DE69428862T2

DE69428862T2 - Linsenförmig pharmazeutische Tablette mit verzögerter Freigabe

Info

Publication number: DE69428862T2
Application number: DE69428862T
Authority: DE
Inventors: Ubaldo Conte; Aldo La Manna; Lauretta Maggi
Original assignee: Jagotec AG
Current assignee: Jagotec AG
Priority date: 1993-11-30
Filing date: 1994-11-28
Publication date: 2002-06-20
Anticipated expiration: 2014-11-29
Also published as: EP0656204B1; CA2137017A1; EP0656204A1; IT1265240B1; ATE207740T1; ITMI932519A1; US5626874A; DK0656204T3; ITMI932519A0; PT656204E; DE69428862D1; CA2137017C; ES2166769T3

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine linsenförmige Tablette mit verzögerter Freigabe, die aus drei übereinandergelagerten und konzentrischen Schichten besteht, von denen die zentrale oder der Kern (a) den aktiven Grundbestandteil enthält und die verbleibenden beiden äußeren Schichten (b) und (c), die in Zusammensetzung und Dicke gleich oder voneinander verschieden sind, auswaschbare polymere Materialien enthalten. Bei der neuen pharmazeutischen Form befindet sich nur ein begrenzter Teil der seitlichen Oberfläche des Kerns, der den aktiven Grundbestandteil enthält, in direktem Kontakt mit dem Auflösungsmittel.

Stand der Technik

In den vergangenen Jahren haben die pharmazeutischen Formen mit verzögerter Freigabe und im allgemeinen die sogenannten therapeutischen Systeme, die in der Lage sind, den aufgenommenen aktiven Grundbestandteil für einen längeren Zeitraum und möglichst durch geeignete In-vitro-Tests vorprogrammierbar freizugeben, mehr und mehr an Bedeutung gewonnen.
Um das Ziel der verzögerten Freigabe zu erreichen, müssen alle in den unterschiedlichen Anwendungsgebieten verwendeten Systeme eine große Menge an aktivem Grundbestandteil aufnehmen, der bei korrekter Arbeitsweise des Systems allmählich aus dem System abgegeben wird, wobei seine Aktivität über einen längeren Zeitraum ausgeübt wird.
Zusammensetzungen mit verzögerter Freigabe werden in der Landwirtschaft (für Insektizide, Insektenabwehrmittel, Schneckenbekämpfungsmittel, Düngemittel), in der Kosmetikindustrie (Raum- und Körperpflege-Desodorantien, Feuchthaltemittel) sowie in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt.
Im pharmazeutischen Bereich ist die Notwendigkeit jedoch ausgeprägter, über "Systeme" zu verfügen, die in der Lage sind, den aktiven Bestandteil über einen längeren Zeitraum mit geeigneter Geschwindigkeit freizugeben, um einen hohen und wirksamen plasmatischen Spiegel festzulegen und aufrechtzuerhalten.
Wie oben angedeutet, benötigen im gesamten Anwendungsbereich, insbesondere jedoch im Pharmabereich, die Systeme für verzögerte Freigabe der aktiven Substanz die Aufnahme umso größerer Mengen an aktiver Substanz je länger die erwartete Wirkdauer ist, in anderen Worten, je länger die Freigabe des aktiven Grundbestandteils anhalten muß, damit wirksame therapeutische Konzentrationen gewährleistet sind.
Die bis heute durchgeführten und kommerziell genutzten Ausführungsformen, um eine längere therapeutische Abdeckung zu erhalten oder therapeutisch wirksame Plasmakonzentrationen der Substanz aufrechtzuerhalten, sind zahlreich.
Beispiele für diese Ausführungsformen sind die sogenannten "Reservoir"-Systeme, die osmotischen Pumpen ("OROS"), die "Zug-Druck"-Systeme.
Diese Systeme zeigen jedoch trotz der unzweifelhaften Vorteile einige Unbequemlichkeiten struktureller und funktioneller Art, die ihre weitverbreitete Verwendung und die allgemeine Nutzung über längere Zeiträume einschränken.
Zu den mit diesen Systemen verbundenen Nachteilen gehört eine versehentliche und zufällige Abweichung von dem festgesetzten Freigabeprogramm. In der Tat führt die Schwierigkeit, die Anfangsfreigabe oder den versehentlichen Abrieb oder das Reißen der polymeren Membran, die im allgemeinen die Freigabe der aktiven Substanz reguliert zu kontrollieren, zur Abgabe von sehr hohen Mengen an aktiver Substanz in sehr kurzen Zeitspannen, was zu einer massiven Adsorption mit demzufolge hohen Blutkonzentrationen führt, die mitunter viel höher als der zu tolerierende Wert liegen, und dies führt zum Auftreten von Vergiftungserscheinungen, die in einigen Fällen sehr schwer verlaufen können.
Die Folgen eines solchen Phänomens können reversibel sein oder nicht, in jedem Fall sind sie jedoch sehr gefährlich und mitunter tödlich.
Die Freigabe des aktiven Grundbestandteils in einem kurzen Zeitraum, besser bekannt als "Dosisdumping" ist, ist bei den Formen mit verzögerter Freigabe im allgemeinen besonders kritisch, weil sie im Vergleich mit den konventionellen Formen große Mengen an aktivem Grundbestandteil enthalten.
Das Phänomen des "Dosisdumpings" ergibt sich hauptsächlich unmittelbar nach der Verabreichung des therapeutischen Systems, und seine Resultate sind bei der oralen Verabreichung pharmazeutischer Formen besonders ausgeprägt. Selbst ohne Erreichen von irreversibel toxischen Wirkungen sind viele pharmazeutische Formen oder therapeutische Systeme zur oralen Verwendung üblicherweise durch eine mehr oder weniger deutliche Anfangsphase des "Dosisdumpings" gekennzeichnet, was zu begleitenden reversiblen Symptomen führt, die den Patienten in jedem Fall schwer leiden lassen.
Es sollte zudem betont werden, daß einige therapeutische Systeme zur oralen Verwendung erhalten werden, indem ein Überzug auf den Kern aufgebracht wird; beispielsweise besteht die osmotische Pumpe OROS aus unlöslichen polymeren Materialien, die im Magen- Darm-Trakt nicht biologisch abbaubar sind, und dies kann, wie unlängst vorkam, bei einigen Patienten zu dem Phänomen der Anreicherung der verbrauchten Hüllen in den Gedärmen führen, was zu schwerwiegenden Folgen und in einigen Fällen auch zu Darmverschlüssen führen kann.
Die Menge des aktiven Grundbestandteils, der in dem OROS-System aufgenommen wird, ist zudem begrenzt, weil der größte Teil desselben aus Arzneimittelträger besteht, der für die relative Aktivierung erforderlich ist: beispielsweise führt die Verabreichung von 90 mg Nifedipin zur Verwendung einer sehr voluminösen pharmazeutischen Form mit einem Durchmesser von etwa 14 mm und einem Gewicht von etwa 1 g, wodurch seine Verabreichung sehr schwierig und problematisch wird, wobei auch in Betracht gezogen werden muß, daß eine solche pharmazeutische Form aus den oben genannten Gründen nicht in zerteilter oder zerbrochener Form verabreicht werden kann.
In der Literatur sind auch andere therapeutische Systeme mit verzögerter Freigabe beschrieben worden, die verschiedene Wirkmechanismen verwenden. Zu diesen gehören die sogenannten hydrophilen gelierbaren Matrizes, die im therapeutischen Bereich großen Nutzen haben und im allgemeinen durch eine hohe Anfangsfreigabe des aktiven Grundbestandteils gekennzeichnet sind, der durch die Freigabe des auf der Oberfläche der pharmazeutischen Form vorhandenen Medikaments (etwa 20 bis 40% in der ersten Stunde) verursacht wird, gefolgt von einer allmählicheren und konstanten Freigabe.
In der ersten Phase kann also das mit dem "Dosisdumping" verwandte Begleitphänomen auftreten.
Um das "Dosisdumping"-Phänomen bei dieser Art von hydrophilen Matrizes zu vermeiden, ist ein Verfahren verwendet worden, um einen undurchlässigen Polymerfilm auf einem Teil der Oberfläche der Matrixsysteme aufzubringen (wie es beispielsweise in dem Patent US-4 839 177 beschrieben ist), oder ein Verfahren zum Pressen und Formen einer für das Medikament für eine bestimmte Zeitspanne undurchlässigen Schranke (wie es beispielsweise in EP-A-0 432 607 beschrieben ist).
Ein anderer Ansatz zur Vermeidung des "Dosisdumping"-Phänomens besteht in der Verwendung von therapeutischen Formen, die in der Lage sind, den in sie aufgenommenen aktiven Grundbestandteil nach einer festgelegten Zeitspanne ("Verzögerungszeit") freizugeben, die basierend auf geeigneten In-vitro-Tests festgelegt werden kann. Unter den verwendbaren Verfahren ist das, was in der italienischen Anmeldung MI92A001174 beschrieben ist, wert zu zitieren, in der ein vollständiges Beschichtungsverfahren von hydrophilen Matrizes durch Pressen unter Verwendung von polymeren Materialien angegeben wird, die in der Lage sind, die Freigabe des in die hydrophile Matrix aufgenommenen Medikaments nur nach einer wohldefinierten Zeitspanne zuzulassen, die von den chemischen und physikalischen Charakteristika der verwendeten polymeren Materialien und von der Dicke der Überzugschicht abhängt. Wenn diese pharmazeutische Form fehlerfrei umgesetzt wird, ist es möglich, korrekte Freigaben von aktivem Grundbestandteil zu erhalten, die den Erwartungen entsprechen.
Aufgrund der verwendeten industriellen Technologie (Trockenbeschichtungs- oder Doppelpreßverfahren) weist die praktische Umsetzung dieser Methode jedoch Nachteile und Grenzen auf. Wenn das Zentrieren des das Medikament enthaltenden Kerns nicht perfekt gesteuert wird, zeigt die Überzugsmaterialschicht, die die Verzögerung der Freigabe bestimmt, keine homogene Dicke um den Kern, und dadurch wird eine unregelmäßige Verzögerung und nicht genau standardisierbare Medikamentenfreigabe hervorgerufen, so daß eine Unsicherheit in der Wirksamkeit der Verabreichung bleibt.

Zusammenfassung der Erfindung

Es ist nun unerwarteterweise gefunden worden, daß es möglich ist, die Mängel der Zusammensetzungen mit verzögerter Freigabe des Standes der Technik mit der Tablette mit verzögerter Freigabe zu überwinden, die der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine linsenförmige pharmazeutische Tablette mit verzögerter Freigabe, bestehend aus drei übereinandergelagerten und konzentrischen Schichten, von denen die zentrale der Kern (a) ist, welcher den aktiven Grundbestandteil enthält, und die äußeren die Schranken (b) und (c) sind, diese Schrankenschichten gleich oder unterschiedlich voneinander in Zusammensetzung und/oder Dicke sind und in solcher Weise aufgebracht sind, daß sie sich bei direktem Kontakt mit dem Auflösungsmittel von der seitlichen ringförmigen Oberfläche des Kerns (a) entfernen und dadurch gekennzeichnet, daß
- die Schrankenschichten (b) und (c) auswaschbare Polymere aus der Klasse der Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Molekulargewicht zwischen 1000 und 4 000 000 enthalten, diese auswaschbaren Polymere einen Anteil von 50 Gew.-% bis 90 Gew.-% des Gesamtgewichts der Schrankenschichten ausmachen,
- die seitliche(n) freie(n) Kernoberfläche(n) zwischen 10% und 35% der gesamten Oberfläche der Tablette bildet bzw. bilden.
Durch geeignete Auswahl des Prozentsatzes der freiliegenden Kernoberfläche kann in den ersten Minuten oder den ersten Stunden nach der Verabreichung eine Freigabe von Null oder eine extrem begrenzte Freigabe des aktiven Wirkbestandteils erreicht werden.
Mit der erfindungsgemäßen Tablette mit verzögerter Freigabe kann das "Dosisdumping"-Phänomen vollständig vermieden werden, und es ist außerdem möglich, die Tablette zur Behandlung aller Krankheitssymptome zu verwenden, die zirkadianen Rhythmen unterliegen und bei denen es zweckmäßig ist, daß die Freigabe des aktiven Grundbestandteils nach einer festgelegten Zeitspanne von der Verabreichung beginnt.
Mit den erfindungsgemäßen Tabletten können zudem einige Freigabeprofile in Beziehung zu den speziellen therapeutischen Anforderungen und der Löslichkeit eines bestimmten aktiven Grundbestandteils programmiert werden.
Wenn jedenfalls mindestens einer der äußeren Überzüge ausgewaschen wird, haben wir die Freigabe des aktiven Grundbestandteils aus seiner Matrix mit einem Verhalten, das durch In-vitro-Tests programmierbar ist.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die Charakteristika und die Vorteile der Tablette mit verzögerter Freigabe, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet, werden im Verlauf der vorliegenden Beschreibung näher erläutert.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Tablette können aktive Grundbestandteile mit unterschiedlicher Löslichkeit in Wasser oder wäßrigen Medien verwendet werden; falls wir aktive Grundbestandteile mit hoher Löslichkeit verwenden, werden spezielle technologische Prozesse eingesetzt, um die Auflösungsgeschwindigkeit herabzusetzen.
Vorzugsweise werden jedoch in wäßrigen Flüssigkeiten mäßig lösliche aktive Grundbestandteile verwendet, die in ihrer Löslichkeit vom pH-Wert des Auflösungsmittels abhängen können oder nicht und daher im Magen-Darm-Trakt mäßig löslich sind. Wenn die aktiven Grundbestandteile nicht ausreichend löslich sind, können wir auf spezielle Hilfsstoffe zurückgreifen, um die Solubilisierungsgeschwindigkeit zu verändern, die beispielsweise in dem Band "Techniques of Solubilization of Drugs" von S.H. Yalkowsky, Herausgeber M. Dekker, New York 1985, und in EP-A-0 468 392 angegeben sind.
Nichtsteoridale entzündungshemmende Medikamente (DSAID) wie Diclofenac oder dessen pharmazeutisch zulässige Salze und vorzugsweise Natrium-Diclofenac, Indomethacin, Ibuprofen, Ketoprofen, Diflunisal, Piroxicam, Naproxen, Flurbiprofen, Tolmetin oder dessen pharmazeutisch annehmbare Salze und vorzugsweise Natrium-Tolmetin sowie steoridale entzündungshemmende Medikamente wie Prednison, Prednisolon, Hydrocortison, Desametason, Cortison, Methylprednisolon und deren Derivate können in der erfindungsgemäßen Tablette als aktive Grundbestandteile verwendet werden.
Einschlafmittel und Beruhigungsmittel wie Diazepam, Nitrazepam, Flurazepam, Oxazepam, Chlordiazepoxid, Medazepam, Lorazepam, aktive Grundbestandteile zur Verhinderung von Angina-pectoris-Anfällen wie Nifedipin, Nitrendipin, Nicardipin, Antihistamin- und antiasthmatische Medikamente wie Ephedrin, Terfenadin, Theophillin, Chlorpheniramin oder β-Lactam-Antibiotika oder deren Derivate oder deren pharmakologisch annehmbare Salze wie Ampicillin, Amoxicillin, Cefradin, falls erforderlich zusammen mit β-Lactamase- Hemmstoffen, beispielsweise auch die Clavulansäure, können verwendet werden.
Der Kern oder die zentrale Schicht (a) der erfindungsgemäßen Tablette umfaßt zusätzlich zu dem aktiven Grundbestandteil polymere Substanzen, die die Freigabe des aktiven Grundbestandteils modulieren (verlangsamen und/oder beschleunigen) können.
Vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, vernetzte Natrium-Carboxymethylzellulose, Carboxymethylstärke, Acryl- und Methacrylsäurepolymere und -copolymere, Polyester, Polyanhydridcopolymere, Polymethylvinylether/Anhydrid, Kalium-Methacrylat-Divinylbenzol-Copolymer, Polyvinylalkohole, Glucan, Skleroglucan, Mannan, Stärken, Stärkederivate, β-Cyclodextrine und Cyclodextrinderivate, die lineare und/oder verzweigte Polymerketten enthalten, können zu diesem Zweck in einer Menge von 1 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 10 und 45%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Kerns (a), verwendet werden.
Bei jedem oben beschriebenen Polymer gibt es im Handel mehrere Sorten mit unterschiedlichen chemischen und physikalischen Charakteristika, wie Molekulargewicht und demzufolge Viskosität. Daher sind sie möglicherweise in dem Auflösungsmittel löslich oder neigen zum Gelieren oder Aufquellen, was darauf zurückzuführen ist, daß das relative Molekulargewicht (oder die Viskosität) niedrig, mittel oder hoch ist.
Bei der Hydroxypropylmethylzellulose gibt es beispielsweise unterschiedliche Sorten mit unterschiedlichem Molekulargewicht (zwischen 1000 und 4 000 000), und es können unterschiedliche Substitutionsgrade innerhalb der Polymerkette zur Herstellung des erfindungsgemäßen Tablettenkerns (a) verwendet werden. Diese Hydroxypropylmethylzellulosesorten zeigen unterschiedliche Charakteristika, die in Abhängigkeit von Viskosität und dem von der Polymerkette gezeigten Substitutionsgrad eher auswaschbar (löslich) oder eher gelierbar sind. Daher kann der Fachmann unter Polymeren mit gleicher Molekülstruktur, jedoch unterschiedlichem Molekulargewicht und Viskosität, auswählen, je nachdem, wie die Freigabe des aktiven Grundbestandteils aus dem Kern stattfinden muß.
Der Kern oder die zentrale Schicht (a) kann schließlich Hilfsmittelsubstanzen synthetischer oder natürlicher Herkunft enthalten, die die Freigabe des aktiven Grundbestandteils aus dem Kern weiter verlangsamen können.
Der Kern kann normalerweise in der Pharmatechnik verwendete Arzneimittelträger enthalten.
Als hydrophile Verdünnungsmittel können beispielsweise Mannitol, Laktose, Sorbitol, Xylitol und Stärken unterschiedlicher Herkunft verwendet werden, wenn das Eindringen von Wasser oder wäßrigen Flüssigkeiten in die zentrale Schicht oder den Kern begünstigt werden soll.
Oberflächenaktive Mittel, Benetzungsmittel und im allgemeinen Substanzen, die das Eindringen von Wasser in den Kompakt unterstützen, können auch verwendet werden. Arzneimittelträger wie Glycerylmonostearat, hydriertes Castoröl, Wachse, mono-, bi- und trisubstituierte Glyceride werden vorzugsweise als hydrophobe Verdünnungsmittel verwendet, wenn das Eindringen von Wasser oder wäßrigen Flüssigkeiten in den Kern verlangsamt werden soll.
Die Schrankenschichten (b) und (c) sollen die Freigabe des in der zentralen Schicht (a) enthaltenen Medikaments für eine programmierbare Zeitspanne verhindern.
Die Schrankenschichten können, wie bereits gesagt wurde, in Zusammensetzung und Dicke gleich oder voneinander verschieden sein.
Die Schrankenschichten (b) und (c) können Hilfsstoffe und Weichmachersubstanzen enthalten.
Die in der Schrankenschicht enthaltenen auswaschbaren Polymere sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylmethylzellulose und einem Molekulargewicht zwischen 1000 und 4 000 000. Diese Polymere sind in bezug auf das Gesamtgewicht der Schrankenschicht im allgemeinen in Mengen zwischen 50 Gew.-% und 90 Gew.-% vorhanden.
Die Hilfsstoffsubstanzen sind ausgewählt aus Glycerylmonostearat und halbsynthetischen Triglyceridderivaten, halbsynthetischen Glyceriden, hydriertem Castoröl, Glycerylpalmitostearat, Cetylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Glycerin, Ethylzellulose, Methylzellulose, Natrium-Carboxymethylzellulose und anderen natürlichen oder synthetischen Substanzen, die Fachleuten in diesem Bereich wohl bekannt sind. Beispielsweise werden Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Natriumbenzoat, Borsäure, Polyoxyethylenglykole und kolloidales Siliziumdioxid verwendet.
Die Hilfsstoffsubstanzen ermöglichen in Kombination mit auswaschbaren Polymermaterialien eine bessere Einstellung der Widerstandsdauer der Schrankenschichten, wodurch dieser Bereich gemäß dem erforderlichen therapeutischen Profil zwischen 15 Minuten und 6 bis 8 Stunden variabel gestaltet werden kann.
Die weichmachenden Substanzen sind ausgewählt aus hydriertem Castoröl, Cetylalkohol, Cetostearylalkohol, Fettsäuren, Glyceriden und Triglyceriden wie vorliegend oder in unterschiedlich substituierter Form, Polyoxyethylenglykolen oder deren Derivaten mit unterschiedlichem Molekulargewicht, das üblicherweise in einem Bereich zwischen 400 und 60 000 einschließlich gewählt ist. Die weichmachenden Substanzen sollen der Schrankenschicht Preßbarkeit, Haftungsvermögen und Kohäsion verleihen. Die Schrankenschichten (b) und (c) können nach Bedarf zudem Verdünnungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Pufferlösungen, Verklebungsschutzmittel, usw. enthalten. Bevorzugte Ausführungsformen der dreischichtigen linsenförmigen Tablette mit verzögerter Freisetzung, in der die zentrale Schicht den aktiven Grundbestandteil enthält, während die beiden äußeren Schrankenschichten seine Freigabe für einen vorher festgelegten Zeitraum verhindern, sind jeweils in den Fig. 1, 2 und 3 von Tabelle 1 dargestellt. Aus denselben Figuren geht hervor, daß in der linsenförmigen Tablette nur ein sehr begrenzter Teil der zentralen Schicht, die den aktiven Grundbestandteil enthält, direkt dem Auflösungsmittel ausgesetzt ist.
Der Anmelder hat in der Tat gefunden, daß sich das "Dosisdumping"-Phänomen gänzlich vermeiden läßt, wenn die direkt dem Auflösungsmittel ausgesetzte Oberfläche der zentralen Schicht, die den aktiven Grundbestandteil enthält, zwischen 10% und 35% der gesamten Oberfläche der Tablette ausmacht.
Dieser Zweck wird erreicht, wenn der Tablette die spezielle erfindungsgemäße linsenförmige Struktur verliehen wird, bei der die Schrankenschichten auf den Kern derart aufgebracht werden, daß nur ein begrenzter Anteil der seitlichen Kernoberfläche freiliegt.
Die in der ersten Verabreichungsphase freigegebene Menge an aktiver Substanz kann programmiert werden, indem die freiliegende Oberfläche und die Komponenten, welche die Schicht (a)-Matrix bilden, gesteuert werden, die offensichtlich alle von der gleichen Löslichkeit des aktiven Grundbestandteils abhängen.
Die dreischichtige Tablette kann unter Verwendung von Systemen hergestellt werden, die im Pharmabereich weitverbreitet konsolidiert verwendet werden, wodurch eine genaue und sichere Realisierung mit extrem begrenzten Kosten gewährleistet werden kann.
Auf die fertigen Tabletten wird des weiteren ein Film aus Polymermaterial aufgebracht, der die gesamte Tablette überzieht und weiter zur Regulierung der Freilassung des aktiven Grundbestandteiles beiträgt. Dieser Überzug ermöglicht eine weitere Verlangsamung der Freigabe in der Startphase. Er kann in saurem Medium löslich oder für dasselbe durchlässig sein, oder kann magenbeständig und darmlöslich sein, wodurch die Aktivierung der Tablette nur dann ermöglicht wird, wenn sie den Duodenalintestinaltrakt erreicht hat. Der Film kann auch zur Herstellung von Tabletten verwendet werden, die speziell zur Freigabe des aktiven Grundbestandteile ausschließlich in dem letzten Teil des Intestinaltraktes vorgesehen und entworfen sind, also auf Dickdarm-Ebene.
Um die Magenbeständigkeit zu erreichen, können polymere Materialien wie Zelluloseacetophthalat, Zelluloseacetopropionat, Zellulosetrimellitat, Acryl- und Methacrylpolymere und -copolymere mit unterschiedlichem Molekulargewicht und Löslichkeit in Abhängigkeit von unterschiedlichen pH-Werten verwendet werden. Diese Materialien können auf die fertige pharmazeutische Form (dreilagige Tabletten) nach dem klassischen Befilmungsverfahren unter Verwendung von Lösungen in organischen Lösungsmitteln oder wäßrigen Dispersionen und Arbeiten mit Verneblung im Kessel oder Wirbelbett aufgebracht werden. Die einem Befilmungsverfahren unterworfene Tablette kann überdies nach konventionellen Techniken mit zuckerhaltiger Beschichtung, mit Natur- und/oder synthetischen Kautschuken wie Lackiergummi, Sandarakgummi und so weiter oder polymeren Materialien wie Zellulosederivaten überzogen werden, beispielsweise Hydroxypropylmethylzellulose und Derivaten. Die Erfindung wird durch Beispiele näher erläutert, in denen nur Beispiele 3 und 5 erfindungsgemäß sind.

Beispiel 1 - Herstellung einer Reihe von 5000 Tabletten wie in Fig. 1 angegeben, die 30 mg Nifedipin enthalten

1-a: Herstellung des Granulats, das den aktiven Grundbestandteil enthält

Gemäß den nachfolgend beschriebenen Verfahren wird ein Granulat hergestellt, das in der Schicht (a) der Zubereitung von Fig. 1 verwendet wird. Die Schicht enthält 30 mg aktiven Grundbestandteil und zeigt die folgende Einheitszusammensetzung:
Nifedipin (Italian Chemical Industries 3671) 30,0 m
Natrium-Carboxymethylzellulose (AcDiSol-FMC) 90,0 m
Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel K 100M Colorcon. Oripington, GB) 52,0 mg
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone® K29-32, Gaf Corporation, Wayne, NY, USA) 20,0 mg
Magnesiumstearat (C. Erba, Mailand, I) 0,8 m
Kolloidales Siliziumdioxid (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0,4 mg
Summe 193,2 m
Das Fertigungsverfahren besteht aus der Herstellung eines Granulats durch Mischen der richtigen Mengen an aktivem Grundbestandteil, Natrium-Carboxymethylzellulose und Hydroxypropylmethylzellulose in einem Mischer vom Typ Sigma Erweka KS (Frankfurt am Main, D). Die homogene Pulvermischung wird mit einer 10% (Gew./Vol.) Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die Masse mit homogener Feuchtigkeit wird auf ein Gitter mit der Maschenweite 25 mesh (710 um) gedrückt, wodurch ein regelmäßiges Granulat erhalten wird, das in einem Umluftofen bei 40 bis 45ºC getrocknet wird. Das auf konstantes Gewicht getrocknete Granulat wurde in einen Pulvermischer Turbula T2A (Bachofen, Basel, CH) gegeben, und es wurden Magnesiumstearat und kolloidales Siliziumdioxid zugegeben und weitere 20 Minuten gemischt.
Das geschmierte Granulat wird auf Gehalt an aktivem Grundbestandteil analysiert und dann der Preßstufe wie nachfolgend beschrieben unterworfen.

1-b: Herstellung des Granulats, das die erste Schrankenschicht bildet (gelierbar)

Eine zum Erhalten von 5000 Schrankenschichten (Schicht (b) in Fig. 1) erforderliche Menge an Granulat wird hergestellt, die jeweils die folgende Zusammensetzung hat:
Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel® K 100M, Colorcon, Oripington, GB) 45,0 mg
Hydriertes Castoröl (Cutina HR, Henkel, Düsseldorf, D) 12,0 m
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone® K29-32, Gaf Corp., Wayne, NY, USA) 2,0 mg
Brauner Lack (Eingemann-Veronelli, Mailand, I) 0,1 m
Magnesiumstearat (USP Sorte C, Erba, Mailand, I) 0,6 m
Kolloidales Siliziumdioxid (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0,3 m
Summe 60,0 m
Das Fertigungsverfahren besteht in der Herstellung eines Granulats durch Mischen der richtigen Mengen an Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel K100M, Viskosität 100 000 cps), hydriertem Castoröl und braunem Lack in einem Mischer vom Typ Erweka K5 (Frankfurt am Main, D). Die homogene Pulvermischung wird mit einer 20% (Gew./Vol) Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die Masse mit homogener Feuchtigkeit wird auf ein Gitter mit der Maschenweite 25 mesh (710 um) gedrückt, wodurch ein regelmäßiges Granulat mit hellbrauner Farbe erhalten wird, das in einem Umluftofen bei 40 bis 45ºC getrocknet wird. Das auf konstantes Gewicht getrocknete Granulat wird in einen Pulvermischer Turbula T2A (Backofen, Basel, CH) gegeben, und es wird Magnesiumstearat und kolloidales Siliziumdioxid zugegeben und 20 Minuten gemischt.
Das geschmierte Granulat wird der Preßstufe wie nachfolgend beschrieben unterworfen.

1-c: Herstellung des Granulats, das die zweite Schranke (auswaschbar) bildet

Eine zum Erhalten von 5000 Schrankenschichten (Schicht (c) in Fig. 1) erforderliche Menge an Granulat wird hergestellt, die jeweils die folgende Zusammensetzung hatte:
Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel® E50 Premium, Colorcon, Orpington, GB) 45,0 mg
Hydriertes Castoröl (Cutina HR, Henkel, Düsseldorf, D) 12,0 m
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone® K29-32, Gaf Co., Wayne, NY, USA) 2,0 m
Oranger Lack (Eingemann-Veronelli, Mailand, I) 0,1 m
Magnesiumstearat (USP Sorte C, Erba, Mailand, I) 0,6 m
Kolloidales Siliziumdioxid (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0,3 m
Summe 60,0 m
Das Fertigungsverfahren besteht in der Herstellung eines Granulats durch Mischen der richtigen Mengen an Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel 50 E, Viskosität 50 cps), hydriertem Castoröl und orangem Lack in einem Mischer vom Typ Erweka K5 (Frankfurt am Main, D). Die homogene Pulvermischung wird mit einer 20% (Gew/Vol.) alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die Masse mit homogener homogener Feuchtigkeit wurde auf ein Gitter mit der Maschenweite 25 mesh (710 um) gedrückt, wodurch ein regelmäßiges Granulat mit oranger Farbe erhalten wird, das in einem Umluftofen bei 40 bis 45ºC getrocknet wurde. Das auf konstantes Gewicht getrocknete Granulat wird in einen Pulvermischer Turbula T2A gegeben, und es werden Magnesiumstearat und kolloidales Siliziumdioxid zugegeben und 20 Minuten gemischt.
Das geschmierte Granulat wird der Preßstufe wie nachfolgend beschrieben unterworfen.

1-d: Herstellung der dreischichtigen Systeme (durch Pressen)

Die gemäß den beschriebenen und Fachleuten wohl bekannten Verfahren erhaltenen Granulate werden in die drei Beschickungstrichter einer Drehtischpresse eingebracht, die zur Herstellung dreischichtiger Tabletten geeignet ist (von Manesty Layer - Press, Liverpool, GB).
Speziell wird in den ersten Trichter das in 1-b beschriebene Granulat eingebracht, in den zweiten Trichter wird das in 1-a beschriebene Granulat eingebracht, während in den dritten Trichter das in 1-c beschriebene Granulat eingebracht wird.
Die Preßmaschine ist mit runden konvexen Stempeln mit 10 mm Durchmesser und einem Biegeradius R = 12 mm ausgestattet.
Die Maschine wird zur Herstellung von Dreischichtsystemen eingestellt, die aus einem ersten Anteil aus 60 mg langsam hydratisierendem Schrankengranulat (gelierbare Schranke), einer zweiten Schicht aus 193,2 mg, die den aktiven Grundbestandteil (entsprechend 30 mg Nifedipin) enthält und einer dritten Schicht aus 60 mg auswaschbarer Schranke (wobei die Mengen der verwendeten Schranken notwendig sind, um die Dicke von etwa 1,0 mm zu erhalten) gebildet werden.

1-e: Vergleichstabletten

Zur Bewertung der Auswirkung der beiden auf den zentralen Kern aufgebrachten Schranken wurden wie zuvor beschrieben
- eine Tablettenreihe (Kerne ohne Schranken) unter Verwendung der in 1-a beschriebenen Formulierung hergestellt, wobei konvexe Tabletten mit 10 mm Durchmesser (R = 12 mm) und 193,2 mg Gewicht erhalten wurden, die 30 mg aktiven Grundbestandteil enthielten, und
- eine Tablettenreihe mit nur einer Schranke hergestellt, wobei genau die in 1-a beschriebenen Granulate (Granulat mit aktivem Grundbestandteil) und in 1-b beschriebenen Granulate (gelierbare Schranke) verwendet wurden, um konvexe Tabletten mit 10 mm Durchmesser (R = 12 mm) und 253,2 g Gewicht (d. h. mit 193,2 mg Granulat entsprechend 30 mg aktivem Grundbestandteil und 60 mg der in 1-b beschriebenen Schranke) herzustellen.

1-f Auflösungstest

Zur Bewertung der Freigabecharakteristika der fertigen Systeme wird das Gerät 2 (Paddel USP XXII) verwendet, das für einen Behälter mit einer Kapazität von 5 L angepaßt wird, um die "Sinkbedingungen" aufrechtzuerhalten, wobei mit 100 UpM und unter Verwendung von 5 L entionisiertem Wasser als Auflösungsflüssigkeit bei 37ºC gearbeitet wird.
Die Freigabe des aktiven Grundbestandteils wird mittels spektrophotometrischer Bestimmung im UV bei 237 nm unter Verwendung eines automatischen Probenentnahme- und -ablesesystems (Spectracomp 602 von Advanced Products, Mailand, I) verfolgt.
Die Ergebnisse der durchgeführten Tests sind in der Tabelle I und die Auflösungsprofile in der Fig. 4 angegeben. Tabelle I
Es kann gezeigt werden, wie die Medikamentenfreigabe aus der Tablette mit zwei Schranken nach einer Startspanne von 3 Stunden, während der der aktive Grundbestandteil praktisch nicht freigegeben wird oder die Freigabe extrem langsam erfolgt, stattfindet. Danach erfolgt eine zweite Phase, die sich von der ersteren stark unterscheidet, während der hier das Medikament mit einer kontrollierten Geschwindigkeit von etwa 6% pro Stunde freigesetzt wird. Die Freigabe des aktiven Grundbestandteils beginnt jedoch sofort, wenn nur der Kern ohne jegliche Schranke oder das System mit nur einer gelierbaren Schranke verwendet wird. Dieses Verhalten entspricht vollkommen den Zielen der Erfindung.
Gesamtfläche 266,6 mm², freiliegende Fläche 54,3 mm², freiliegende Fläche 20,3%

Beispiel 2 - Herstellung einer Serie von 5000 Tabletten wie in Fig. 1 angegeben, die als aktiven Grundbestandteil 30 mg Nifedipin enthalten, mit unterschiedlicher Menge an auswaschbarer Schranke

2-a Herstellung des Granulats, das den aktiven Grundbestandteil enthält

Gemäß den in dem vorhergehenden Beispiel unter 1-a beschriebenen Verfahren wird ein Granulat hergestellt, das in der Schicht (a) der Zubereitung von Fig. 1 verwendet wurde.

2-b: Herstellung des Granulats, das die erste Schrankenschicht bildet

Eine zum Erhalten von 5000 Schrankenschichten (Schicht (b) in Fig. 1) erforderliche Menge an Granulat wird wie in dem vorhergehenden Beispiel unter 1-b beschrieben hergestellt.

2-c: Herstellung des Granulats, das die zweite Schranke bildet

Eine zum Erhalten von 5000 Schrankenschichten (Schicht (c) in Fig. 1) erforderliche Menge an Granulat wird hergestellt, die jeweils die folgende Zusammensetzung hatte:
Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel® E50 Premium, Colorcon, Orpington, GB) 90 mg
Hydriertes Castoröl (Cutina HR, Henkel, Düsseldorf, D) 24,0 m
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone® K29-32, Gaf Co., Wayne, NY, USA) 4,1 m
Oranger Lack (Eingemann-Veronelli, Mailand, I) 0,1 m
Magnesiumstearat (USP Sorte C, Erba, Mailand, I) 1,2 m
Kolloidales Siliziumdioxid (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0,6 m
Summe 120,0 m
Das Fertigungsverfahren besteht in der Herstellung eines Granulats durch Mischen der richtigen Mengen an Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel 50 E, scheinbare Viskosität 50 cps), hydriertem Castoröl und orangem Lack in einem Mischer vom Typ Erweka K5 (Frankfurt am Main, D). Die homogene Pulvermischung wird mit einer 20% (Gew./Vol.) Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die Masse mit homogener Feuchtigkeit wird auf ein Gitter mit der Maschenweite 25 mesh (710 um) gedrückt, wodurch ein regelmäßiges Granulat mit helloranger Farbe erhalten wird, das in einem Umluftofen bei 40 bis 45ºC getrocknet wird. Das auf konstantes Gewicht getrocknete Granulat wird in einen Pulvermischer Turbula T2A gegeben, und es werden Magnesiumstearat und kolloidales Siliziumdioxid zugegeben und 20 Minuten gemischt.
Das geschmierte Granulat wird der Preßstufe wie nachfolgend beschrieben unterworfen.

2-d: Herstellung der dreischichtigen Systeme (durch Pressen)

Die wie zuvor beschriebenen erhaltenen Granulate werden in die drei Beschickungstrichter einer Drehtischpresse eingebracht, die zur Herstellung dreischichtiger Tabletten geeignet ist (von Manesty Layer - Press, Liverpool, GB).
Speziell wird in den ersten Trichter das in 2-b beschriebene Granulat eingebracht, in den zweiten Trichter wird das in 2-a beschriebene Granulat eingebracht, während in den dritten Trichter das in 2-c beschriebene Granulat eingebracht wird.
Die Preßmaschine ist mit runden konvexen Stempeln mit 10 mm Durchmesser und einem Biegeradius R = 12 mm ausgestattet.
Die Maschine wird zur Herstellung von Dreischichtsystemen eingestellt, die aus einem ersten Anteil aus 60 mg langsam hydratisierendem Schrankengranulat (gelierbare Schranke), einer zweiten Schicht aus 193,2 mg, die den aktiven Grundbestandteil (entsprechend 30 mg Nifedipin) enthält und einer dritten Schicht aus 120 mg auswaschbarer Schranke (wobei die Mengen der verwendeten Schranken notwendig sind, um die Dicke von etwa 2,0 mm zu erhalten) gebildet werden.
Es werden dreischichtige Tabletten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 343,2 mg erhalten, die jeweils 30 mg aktiven Grundbestandteil enthielten, wobei wie zuvor beschrieben gearbeitet wird.

2-e: Auflösungstest

Zur Bewertung der Freigabecharakteristika der fertigen Systeme werden Geräte und Verfahren wie in dem vorhergehenden Beispiel unter 1-e beschrieben verwendet. Die Ergebnisse der durchgeführten Tests sind in der Tabelle II und die Auflösungsprofile in der Fig. 5 angegeben. Tabelle II
Es kann gezeigt werden, daß das hergestellte System lediglich nach einer Spanne von etwa 3 Stunden aktiviert wird, während der das Medikament praktisch nicht freigegeben wird oder die Freigabe extrem verlangsamt ist, und daß eine zweite Phase stattfindet, die sich von der ersteren stark unterscheidet und während der das Medikament mit einer kontrollierten Geschwindigkeit von etwa 7% pro Stunde freigegeben wird.
Das Ergebnis bestätigt, daß die auswaschbare Schranke, die auf einen Tablettengrundstoff aufgebracht wird, unabhängig von der aufgebrachten Menge in einer vorher festgelegten Zeitspanne ausgewaschen und/oder solubilisiert wird, wodurch zur Freigabe des aktiven Grundbestandteils eine wohldefinierte Oberfläche des Kerns freigegeben wird, auf den die Schrankenschichten aufgebracht sind.
Gesamte Fläche 287,3 mm², freigelegte Fläche 53,9 mm², freigelegte Fläche 18,7%

Beispiel 3 - Herstellung einer Serie von 5000 Tabletten wie in Fig. 1 angegeben, die als aktiven Grundbestandteil 60 mg Nicardipin HCl enthalten

3-a Herstellung des Granulats, das den aktiven Grundbestandteil enthält. Gemäß den zuvor beschriebenen Verfahren wird ein Granulat hergestellt, das in der Schicht (a) der Zubereitung von Fig. 1 verwendet wird. Die Schicht enthält 60 mg aktiven Grundbestandteil und zeigt die folgende Einheitszusammensetzung:
Nicardipin HCl (Medioplast B, 5/91) 60,0 m
Mannitol (C. Erba, Mailand, I) 120,0 m
Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel K 15 M, Colorcon, Orpington, GB) 30,0 mg
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone® K29-32, Gaf Corp., Wayne, NY, USA) 14,0 mg
Magnesiumstearat (C. Erba, Mailand, I) 4,0 m
Kolloidales Siliziumdioxid (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 2,0 mg
Summe 240 m
Das Fertigungsverfahren besteht in der Herstellung eines Granulats durch Mischen der richtigen Mengen an aktivem Grundbestandteil, Mannitol und Hydroxypropylmethylzellulose in einem Mischer vom Typ Erweka K5 (Frankfurt am Main, D). Die homogene Pulvermischung wird mit einer 10% (Gew./Vol.) alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die Masse mit homogener Feuchtigkeit wird auf ein Gitter mit der Maschenweite 25 mesh (710 um) gedrückt, wodurch ein regelmäßiges Granulat erhalten wird, das in einem Umluftofen bei 40 bis 45ºC getrocknet wird. Das auf konstantes Gewicht getrocknete Granulat wird in einen Pulvermischer Turbula T2A (Bachofen - Basel - CH) gegeben, und es werden Magnesiumstearat und kolloidales Siliziumdioxid zugegeben und 20 Minuten gemischt.
Das geschmierte und auf Gehalt an aktivem Grundbestandteil analysierte Granulat wird der Preßstufe wie nachfolgend beschrieben unterworfen.

3-b: Herstellung des Granulats, das zwei gleiche Schrankenschichten (auswaschbar) bildet.

Eine zum Erhalten von 10 000 Schrankenschichten erforderliche Menge an Granulat wird hergestellt, die jeweils die folgende Zusammensetzung hat:
Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel® E5 Premium, Colorcon, Orpington, GB) 45,0 mg
Hydriertes Castoröl Cutina HR, Henkel, Düsseldorf, D 12,0 m
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone® K29-32, Gaf Co., Wayne, NY, USA) 2,0 m
Oranger Lack (Eingemann-Veronelli, Mailand, I) 0,1 mg
Magnesiumstearat (USP Sorte C, Erba, Mailand, I) 0,6 m
Kolloidales Siliziumdioxid (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0,3 m
Summe 60,0 m
Das Fertigungsverfahren bestand in der Herstellung eines Granulats durch Mischen der richtigen Mengen an Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel E5, scheinbare Viskosität 5 cps), hydriertem Castoröl und orangem Lack in einem Mischer vom Typ Erweka K5 (Frankfurt am Main, D). Die homogene Pulvermischung wird mit einer 20% (Gew./Vol.) alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die Masse mit homogener Feuchtigkeit wird auf ein Gitter mit der Maschenweite 25 mesh (710 um) gedrückt, wodurch ein regelmäßiges Granulat mit helloranger Farbe erhalten wird, das in einem Umluftofen bei 40 bis 45ºC getrocknet wird. Das auf konstantes Gewicht getrocknete Granulat wird in einen Pulvermischer Turbula T2A gegeben, und es werden Magnesiumstearat und kolloidales Siliziumdioxid zugegeben und 20 Minuten gemischt.
Das geschmierte Granulat wird der Preßstufe wie nachfolgend beschrieben unterworfen.

3-c: Herstellung der dreischichtigen Systeme (durch Pressen)

Die gemäß zuvor beschriebenen und Fachleuten wohl bekannten Verfahren erhaltenen Granulate werden in die drei Beschickungstrichter einer Drehtischpresse eingebracht, die zur Herstellung dreischichtiger Tabletten geeignet ist (von Manesty Layer - Press, Liverpool, GB).
Speziell wird in den ersten und dritten Trichter das in 3-b beschriebene Granulat eingebracht, während in den zweiten Trichter das in 3-a beschriebene Granulat eingebracht wird.
Die Preßmaschine ist mit runden konvexen Stempeln mit 10 mm Durchmesser und einem Biegeradius R = 12 mm ausgestattet.
Die Maschine wird zur Herstellung von Dreischichtsystemen eingestellt, die aus einem ersten Anteil aus 60 mg auswaschbarem Schrankengranulat, einer zweiten Schicht aus 240 mg, die den aktiven Grundbestandteil (entsprechend 60 mg Nicardipin HCl) enthält, und einer dritten Schicht aus 60 mg auswaschbarer Schranke bestehen.
Es werden dreischichtige Tabletten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 360 mg erhalten, die jeweils 60 mg aktiven Grundbestandteil enthalten, wobei wie zuvor beschrieben gearbeitet wird.

3-d: Auflösungstest

Zur Bewertung der Freigabecharakteristika der fertigen Systeme wird das Gerät 2 (Paddel USP XXII) mit 100 UpM und unter Verwendung von 1 L simulierter Magensaftflüssigkeit mit einem pH-Wert von 1, 2 (gemäß USP XXII, ohne Enzyme) bei 37ºC als Auflösungsflüssigkeit verwendet. Die Freigabe des aktiven Grundbestandteils wird mittels spektrophotometrischer Bestimmung im UV bei 240 nm unter Verwendung eines automatischen Probenentnahme- und -ablesesystems (Spectracomp 602 von Advanced Products, Mailand, I) verfolgt.
Die Ergebnisse der durchgeführten Tests sind in der Tabelle III angegeben.

Tabelle III

Zeit (h) freigesetzt %

1 2,3
2 4,8
3 6,8
4 9,4
5 16,6
6 30,0
8 48,0
10 64,1
12 84,3
16 97,6
18 99,8
Es kann gezeigt werden, daß aus den hergestellten Systemen eine Spanne, während der die Medikamentenfreigabe für mindestens eine dreiviertel Stunde extrem verlangsamt erfolgt, und eine zweite Phase erhalten werden, die sich von ersterer deutlich unterscheidet, während der das Medikament mit einer kontrollierten Geschwindigkeit von 8 bis 10% pro Stunde freigegeben wird.
Dieses Verhalten entspricht vollkommen den Zielen der Erfindung.
Gesamte Fläche 253,6 mm², freigelegte Fläche 62,7 mm², freigelegte Fläche 24,7%

Beispiel 4 - Herstellung einer Reihe von 5000 Tabletten wie in Fig. 1 angegeben, die 500 mg Diflunisal als aktiven Grundbestandteil enthalten

4-a: Herstellung des Granulats, das den aktiven Grundbestandteil enthält

Gemäß den zuvor beschriebenen Verfahren wird ein Granulat hergestellt, das in der Schicht (a) der Zubereitung von Fig. 1 verwendet wird. Die Schicht enthält 500 mg aktiven Grundbestandteil und zeigt die folgende Einheitszusammensetzung:
Diflunisal (Morson's Lot 008H152) 500,0 m
Mannitol (C. Erba, Mailand, I) 100,0 m
Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel K 15 M Colorcon. Oripington, GB) 120,0 mg
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone® K29-32, ISP USP) 30,0 m
Magnesiumstearat (C. Erba, Mailand, I) 8,0 m
Kolloidales Siliziumdioxid (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 2,0 mg
Summe 760 m
Das Fertigungsverfahren besteht aus der Herstellung eines Granulats durch Mischen der richtigen Mengen an aktivem Grundbestandteil, Mannitol und Hydroxypropylmethylzellulose in einem Mischer vom Typ Sigma Erweka K5 (Frankfurt am Main, D). Die homogene Pulvermischung wird mit einer 10% (Gew./Vol.) alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die Masse mit homogener Feuchtigkeit wird auf ein Gitter mit der Maschenweite 25 mesh (710 um) gedrückt, wodurch ein regelmäßiges Granulat erhalten wird, das in einem Umluftofen bei 40 bis 45ºC getrocknet wurde. Das auf konstantes Gewicht getrocknete Granulat wird in einen Pulvermischer Turbula T2A (Bachofen, Basel, CH) gegeben, und es werden Magnesiumstearat und kolloidales Siliziumdioxid zugegeben und weitere 20 Minuten gemischt.
Das geschmierte und auf Gehalt an aktivem Grundbestandteil analysierte Granulat wird der Preßstufe wie zuvor beschrieben unterworfen.

4-b: Herstellung des Granulats, das zwei gleiche Schrankenschichten bildet

Eine zum Erhalten von 10 000 Schrankenschichten (Schichten (b) und (c) in Fig. 1) erforderliche Menge an Granulat wird hergestellt, die jeweils die folgende Zusammensetzung hat:
Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel® K 100M, Colorcon, Orpington, GB) 82,5 mg
Hydriertes Castoröl (Cutina HR, Henkel, Düsseldorf, D) 22,0 m
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone® K29-32, Gaf Co., Wayne, NY, USA) 3,8 m
Oranger Lack (Ein emann-Veronelli, Mailand, I) 0,1 m
Magnesiumstearat (USP Sorte C, Erba, Mailand, I) 1,1 m
Kolloidales Siliziumdioxid (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0,5 m
Summe 110,0 m
Das Fertigungsverfahren besteht in der Herstellung eines Granulats durch Mischen der richtigen Mengen an Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel K100M, Viskosität 100 000 cps), hydriertem Castoröl und orangem Lack in einem Mischer vom Typ Erweka K5 (Frankfurt am Main, D). Die homogene Pulvermischung wird mit einer 20% (Gew./Vol.) alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die Masse mit homogener Feuchtigkeit wird auf ein Gitter mit der Maschenweite 25 mesh (710 um) gedrückt, wodurch ein regelmäßiges Granulat mit helloranger Farbe erhalten wird, das in einem Umluftofen bei 40 bis 45ºC getrocknet wird. Das auf konstantes Gewicht getrocknete Granulat wird in einen Pulvermischer Turbula T2A (Backofen, Basel, CH) gegeben, und es werden Magnesiumstearat und kolloidales Siliziumdioxid zugegeben und 20 Minuten gemischt. Das geschmierte Granulat wird der Preßstufe wie nachfolgend beschrieben unterworfen.

4-c: Herstellung der dreischichtigen Systeme (durch Pressen)

Die gemäß den zuvor beschriebenen und Fachleuten wohl bekannten Verfahren erhaltenen Granulate werden in die drei Beschickungstrichter einer Drehtischpresse eingebracht, die zur Herstellung dreischichtiger Tabletten geeignet ist (von Manesty Layer - Press, Liverpool, GB).
In den ersten und dritten Trichter wird das in 4-b beschriebene Granulat eingebracht, während in den zweiten Trichter das zuvor in 4-a beschriebene Granulat eingebracht wird.
Die Preßmaschine ist mit ovalen konvexen Stempeln mit den Abmessungen 9 · 19 mm ausgestattet.
Die Maschine wird zur Herstellung von Dreischichtsystemen eingestellt, die aus einem ersten Anteil aus 110 mg langsam hydratisierendem Schrankengranulat, einer zweiten Schicht aus 760 mg, die den aktiven Grundbestandteil (entsprechend 500 mg Diflunisal) enthält, und einer dritten Schicht aus 110 mg langsam hydratisierender Schranke gebildet werden.
Dreischichtige Tabletten mit einem mittleren Gewicht von 980 mg, die jeweils 500 mg aktiven Grundbestandteil enthalten, werden erhalten, wobei wie zuvor beschrieben gearbeitet wird.

4-d: Auflösungstest

Zur Bewertung der Freigabecharakteristika der fertigen Systeme wird das Gerät 2 (Paddel USP XXII) mit 100 UpM und unter Verwendung von 1 L simulierter Intestinalflüssigkeit mit einem pH-Wert von 7,5 (gemäß USP XXII, ohne Enzyme) als Auflösungsflüssigkeit bei 37ºC verwendet. Die Freigabe des aktiven Grundbestandteils wird mittels spektrophotometrischer Bestimmung im UV bei 360 nm unter Verwendung eines automatischen Probenentnahme- und -ablesesystems (Spectracomp 602 von Advanced Products, Mailand, I) gemessen.
Die Ergebnisse der durchgeführten Tests sind in der Tabelle IV angegeben.

Tabelle IV

Zeit (Min) %freigesetzt
15 0,9
30 1,7
60 4,8
90 12,9
120 24,1
150 44,4
180 76,4
240 99,0
300 100,0
Es kann gezeigt werden, daß mit den hergestellten Systemen eine Spanne, während der das Medikament mindestens eine Stunde lang praktisch nicht freigesetzt wird, und eine zweite Phase erhalten werden, die sich von der ersteren deutlich unterscheidet, während der das Medikament mit einer kontrollierten Geschwindigkeit in etwa 4 Stunden abgegeben wird.
Gesamtfläche 483,2 mm², freiliegende Fläche 154,0 mm², freiliegende Fläche 31,9%.

Beispiel 5 - Herstellung einer Serie von 5000 Tabletten wie in Fig. 1 angegeben, die als aktiven Grundbestandteil 500 mg Diflunisal enthalten

5-a Herstellung des Granulats, das den aktiven Grundbestandteil enthält

Gemäß dem in Beispiel 4-a beschriebenen Verfahren wird ein Granulat hergestellt.

5-b: Herstellung des Granulats, das die beiden gleichen Schrankenschichten bildet

Eine zum Erhalten von 10 000 Schrankenschichten erforderliche Menge an Granulat wird hergestellt, die jeweils die folgende Zusammensetzung hat:
Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel® Es Premium, Colorcon, Orpington, GB) 82,5 mg
Hydriertes Castoröl (Cutina HR, Henkel, Düsseldorf, D) 22,0 m
Polyvinylpyrrolidon (Plasdone® K29-32, Gaf Corp., Wayne, NY, USA) 3,8 m
Grüner Lack (Ein emann-Veronelli, Mailand, I) 0,1 m
Magnesiumstearat (USP Sorte C, Erba, Mailand, I) 1,1 m
Kolloidales Siliziumdioxid (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0,5 m
Summe 110,0 mg
Das Fertigungsverfahren besteht in der Herstellung eines Granulats durch Mischen der richtigen Mengen an Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel E5, Viskosität 5 cps), hydriertem Castoröl und grünem Lack in einem Mischer vom Typ Erweka K5 (Frankfurt am Main, D). Die homogene Pulvermischung wird mit einer 20% (Gew./Vol.) alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die Masse mit homogener Feuchtigkeit wird auf ein Gitter mit der Maschenweite 25 mesh (710 um) gedrückt, wodurch ein regelmäßiges Granulat mit hellgrüner Farbe erhalten wird, das in einem Umluftofen bei 40 bis 45ºC getrocknet wird. Das auf konstantes Gewicht getrocknete Granulat wird in einen Pulvermischer Turbula T2A gegeben, und es werden Magnesiumstearat und kolloidales Siliziumdioxid zugegeben und 20 Minuten gemischt.
Das geschmierte Granulat wird der Preßstufe wie nachfolgend beschrieben unterworfen.

5-c: Herstellung der dreischichtigen Systeme (durch Pressen)

Die wie zuvor beschriebenen und gemäß Fachleuten wohl bekannten Verfahren erhaltenen Granulate werden in die drei Beschickungstrichter einer Drehtischpresse eingebracht, die zur Herstellung dreischichtiger Tabletten geeignet ist (von Manesty Layer - Press, Liverpool, GB).
Speziell wird in den ersten und dritten Trichter das in 5-b beschriebene Granulat eingebracht, während in den zweiten Trichter das in 5-a beschriebene Granulat eingebracht wird.
Die Preßmaschine ist mit ovalen konvexen Stempeln mit den Abmessungen 9 · 19 mm ausgestattet.
Die Maschine wird zur Herstellung von Dreischichtsystemen eingestellt, die aus einem ersten Anteil aus 110 mg auswaschbarem Schrankengranulat, einer zweiten Schicht aus 760 mg, die den aktiven Grundbestandteil (entsprechend S00 mg Diflunisal) enthält, und einer dritten Schicht aus 110 mg der gleichen auswaschbaren Schranke gebildet werden.
Es werden dreischichtige Tabletten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 980 mg erhalten, die jeweils 500 mg aktiven Grundbestandteil enthalten, wobei wie zuvor beschrieben gearbeitet wird.

5-d: Auflösungstest

Zur Bewertung der Freigabecharakteristika der fertigen Systeme werden Geräte und Verfahren wie in dem vorhergehenden Beispiel 4 unter 4-d beschrieben verwendet.
Die Ergebnisse der durchgeführten Tests sind in der Tabelle V angegeben.

Tabelle V

Zeit (Min) freigesetzt, %

15 1,7
30 5,7
60 17,8
90 34,9
120 52,8
150 72,9
180 90,8
240 100,8
Es kann gezeigt werden, daß in dem hergestellten System eine Spanne von 30 Minuten, während der das Medikament extrem langsam freigesetzt wird, und eine zweite Phase erhalten werden, die sich von der ersteren eindeutig unterscheidet, während der das Medikament in einer kontrollierten Geschwindigkeit in etwa 4 Stunden freigegeben wird.
Dieses Verhalten entspricht vollkommen den Zielen der Erfindung.
Gesamte Fläche 480,2 mm², freigelegte Fläche 151,0 mm², freigelegte Fläche 32,0%

Beispiel 6 - Herstellung einer Serie von 5000 Tabletten wie in Fig. 1 angegeben, die als aktiven Grundbestandteil 100 mg Ketoprofen enthalten

6-a Herstellung des Granulats, das den aktiven Grundbestandteil enthält

Gemäß den zuvor beschriebenen Verfahren wird ein Granulat hergestellt, das in der Schicht (a) der Zubereitung von Fig. 1 verwendet wird. Die Schicht enthält 100 mg aktiven Grundbestandteil und zeigt die folgende Einheitszusammensetzung:
Ketoprofen (Sims, Charge Nr. 16577) 100,0 m
Mannitol (C. Erba, Mailand, I) 40,0 m
Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel K 4 M, Colorcon, Orpington, GB) 75,0 mg
Polyvinylpyrrolidon (USP-Sorte) 15,0 m
Magnesiumstearat (C. Erba, Mailand, I) 1,0 m
Kolloidales Siliziumdioxid (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0,5 mg
Summe 231,5 m
Das Fertigungsverfahren besteht in der Herstellung eines Granulats durch Mischen der richtigen Mengen an aktivem Grundbestandteil, Mannitol und Hydroxypropylmethylzellulose in einem Mischer vom Typ Erweka KS (Frankfurt am Main, D). Die homogene Pulvermischung wird mit einer 10% (Gew./Vol.) alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die Masse mit homogener Feuchtigkeit wird auf ein Gitter mit der Maschenweite 25 mesh (710 um) gedrückt, wodurch ein regelmäßiges Granulat erhalten wird, das in einem Umluftofen bei 40 bis 45ºC getrocknet wird. Das auf konstantes Gewicht getrocknete Granulat wird in einen Pulvermischer Turbula T2A (Bachofen - Basel - CH) gegeben, und es werden Magnesiumstearat und kolloidales Siliziumdioxid zugegeben und 20 Minuten gemischt.
Das geschmierte und auf Gehalt an aktivem Grundbestandteil analysierte Granulat wird der Preßstufe wie zuvor beschrieben unterworfen.

6-b: Herstellung des Granulats, das eine erste langsam hydratisierende Schrankenschicht bildet

Eine zum Erhalten von 5000 Schrankenschichten (Schicht (b) aus Fig. 1) erforderliche Menge an Granulat wird hergestellt, die jeweils die folgende Zusammensetzung hat:
Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel® K 4M, Colorcon, Orpington, GB) 40,5 mg
Mannitol (C. Erba, Mailand, I) 40,5 m
Polyvinylpyrrolidon Plasdone® (K29-32, Gaf Co., Wayne, NY, USA) 7,6 m
Roter Lack (Eingemann-Veronelli, Mailand, I) 0,1 m
Magnesiumstearat (USP Sorte C, Erba, Mailand, I) 0,9 m
Kolloidales Siliziumdioxid (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0,4 m
Summe 90,0 m
Das Fertigungsverfahren besteht in der Herstellung eines Granulats durch Mischen der richtigen Mengen an Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel K 4M, Viskosität 4000 cps), Mannitol und rotem Lack in einem Mischer vom Typ Erweka K5 (Frankfurt am Main, D) . Die homogene Pulvermischung wird mit einer 20% (Gew./Vol.) alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die Masse mit homogener Feuchtigkeit wird auf ein Gitter mit der Maschenweite 25 mesh (710 um) gedrückt, wodurch ein regelmäßiges Granulat mit rosa Farbe erhalten wird, das in einem Umluftofen bei 40 bis 45ºC getrocknet wird.
Das auf konstantes Gewicht getrocknete Granulat wird in einen Pulvermischer Turbula T2A gegeben, und es werden Magnesiumstearat und kolloidales Siliziumdioxid zugegeben und 20 Minuten gemischt.
Das geschmierte Granulat wird der Preßstufe wie nachfolgend beschrieben unterworfen.

6-c: Herstellung des Granulats, das die zweite Schrankenschicht bildet

Eine zum Erhalten von 5000 Schrankenschichten (Schicht (c) aus Fig. 1) erforderliche Menge an Granulat wird hergestellt, die jeweils die folgende Zusammensetzung hat:
Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel® E50, Colorcon, Orpington, 67,5 mg GB)
Hydriertes Castoröl (Cutina HR, Henkel, Düsseldorf, D)18,0 m
Polyvinylpyrrolidon Plasdone® K29-32, Gaf Co., Wayne, NY, USA) 3,1 m
Oranger Lack (Ein emann-Veronelli, Mailand, I) 0,1 m
Magnesiumstearat (USP Sorte C, Erba, Mailand, I) 0,9 m
Kolloidales Siliziumdioxid (Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0,5 m
Summe 90,0 m
Das Fertigungsverfahren besteht in der Herstellung eines Granulats durch Mischen der richtigen Mengen an Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel 50E, scheinbare Viskosität 50 cps), hydriertem Castoröl und orangem Lack in einem Mischer vom Typ Erweka K5 (Frankfurt am Main, D). Die homogene Pulvermischung wird mit einer 20% (Gew./ Vol.) alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet, und die Masse mit homogener Feuchtigkeit wird auf ein Gitter mit der Maschenweite 25 mesh (710 um) gedrückt, wodurch ein regelmäßiges Granulat mit helloranger Farbe erhalten wird, das in einem Umluftofen bei 40 bis 45ºC getrocknet wird. Das auf konstantes Gewicht getrocknete Granulat wird in einen Pulvermischer Turbula T2A gegeben, und es werden Magnesiumstearat und kolloidales Siliziumdioxid zugegeben und 20 Minuten gemischt.
Das geschmierte Granulat wird der Preßstufe wie nachfolgend beschrieben unterworfen.

6-d: Herstellung der dreischichtigen Systeme (durch Pressen)

Die wie zuvor beschrieben erhaltenen Granulate werden in die drei Beschickungstrichter einer Drehtischpresse eingebracht, die zur Herstellung dreischichtiger Tabletten geeignet ist (von Manesty Layer - Press, Liverpool, GB).
Speziell wird in den ersten Trichter das in 6-b beschriebene Granulat eingebracht, in den zweiten Trichter das in 6-a zuvor beschriebene Granulat eingebracht, während in den dritten Trichter das in 6-c beschriebene Granulat eingebracht wird. Die Preßmaschine ist mit runden konvexen Stempeln mit 12 mm Durchmesser und R = 12 mm ausgestattet.
Die Maschine wird zur Herstellung von Dreischichtsystemen eingestellt, die aus einem ersten Anteil aus 90 mg langsam hydratisierendem Schrankengranulat, einer zweiten Schicht aus 231 mg, die den aktiven Grundbestandteil (entsprechend 100 mg Ketoprofen) enthielt, und einer dritten Schicht aus 90 mg auswaschbarer Schranke bestehen. Es werden dreischichtige Tabletten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 411,5 mg erhalten, die jeweils 100 mg aktiven Grundbestandteil enthalten, wobei wie zuvor beschrieben gearbeitet wird.

6-e: Auflösungstest

Zur Bewertung der Freigabecharakteristika der fertigen Systeme wird das Gerät 2 (Paddel USP XXII) mit 100 UpM und unter Verwendung von 1 L simulierter Intestinalflüssigkeit mit einem pH-Wert von 7,5 (gemäß USP XXII, ohne Enzyme) als Auflösungsflüssigkeit bei 37ºC verwendet. Die Freigabe des aktiven Grundbestandteils wird mittels spektrophotometrischer Bestimmung im UV bei 262 nm unter Verwendung eines automatischen Probenentnahme- und -ablesesystems (Spectracomp 602 von Advanced Products, Mailand, I) gemessen.
Die Ergebnisse der durchgeführten Tests sind in der Tabelle VI angegeben.

Tabelle VI

Zeit (h) freigesetzt %

1 0,9
2 2,4
3 7,5
4 12,9
6 23,8
8 42,9
10 72,0
12 90,5
14 100,9
Es kann gezeigt werden, daß aus den hergestellten Systemen eine Spanne von 3 bis 4 Stunden, während der das Medikament praktisch nicht freigesetzt wird oder die Freigabe extrem langsam erfolgt, und eine zweite Phase erhalten werden, die sich von ersterer deutlich unterscheidet, während der das Medikament in einer kontrollierten Geschwindigkeit in etwa 14 Stunden freigegeben wird.
Gesamte Fläche 309,8 mm², freigelegte Fläche 37,9 mm², freigelegte Fläche 12,2% Wir zeigen hier zur Erläuterung eine Zusammenfassungstabelle der gesamten Oberflächen der erfindungsgemäßen linsenförmigen Tabletten, die gemäß den zuvor detailliert beschriebenen Beispielen 1 bis 6 hergestellt sind, und von der freigelegten Oberfläche des Kerns, der den aktiven Grundbestandteil enthält.
Eindeutig wird das Medikamentenfreigabeprofil und insbesondere die Freigabestartzeit von Null oder praktisch Null durch den Prozentsatz der Oberfläche kontrolliert, der den physiologischen Flüssigkeiten ausgesetzt ist und den aktiven Grundbestandteil freigeben kann. Diese Profile sind in der Tabelle 2 und den Fig. 4 und 5 für die Beispiele 1 beziehungsweise 2 angegeben, während sie in Tabelle 3 beziehungsweise den Fig. 6, 7, 8, 9 für die Beispiele 3, 4, 5, 6 angegeben sind. Zusammenfassungstabelle Für die Freigabe freiliegende Kernoberfläche

Claims

1. Eine linsenförmige pharmazeutische Tablette mit verzögerter Freigabe, bestehend aus drei übereinandergelagerten und konzentrischen Schichten, von denen die zentrale der Kern (a) ist, welcher den aktiven Grundbestandteil enthält, und die äußeren die Schranken (b) und (c) sind, diese Schrankenschichten gleich oder unterschiedlich voneinander in Zusammensetzung und/oder Dicke sind und in solcher Weise aufgebracht sind, daß sie sich bei direktem Kontakt mit dem Auflösungsmittel von der seitlichen ringförmigen Oberfläche des Kerns (a) entfernen und dadurch gekennzeichnet daß:

- die Schrankenschichten (b) und (c) auswaschbare Polymere aus der Klasse der Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Molekulargewicht zwischen 1.000 und 4.000.000 enthalten, diese auswaschbaren Polymere einen Anteil von 50 Gew.-% bis 90 Gew.-% des Gesamtgewichts der Schrankenschichten ausmachen,

- die seitliche freie Kernoberfläche zwischen 10% und 35% der gesamten Oberfläche der Tablette bildet.

2. Die Tablette nach Anspruch 1, wobei ein weiterer äußerer Polymerfilm aufgebracht ist, der die ganze Tablette umhüllt und weiter zur Regulation der Freigabe des aktiven Grundbestandteils beiträgt.

3. Die Tablette nach Anspruch 2, wobei der äußere Polymerfilm magenresistent und darmlöslich ist.

4. Die Tablette nach Anspruch 3, wobei der äußere Polymerfilm so sein kann, dass er die Aktivierung der Tablette mit der Freigabe des aktiven Grundbestandteils erst im letzten Teil des Intestinaltraktes oder auf Dickdarm-Ebene zulässt.