DE102004045037A1

DE102004045037A1 - Pharmazeutische Darreichungsformen mit erschwerter Extrahierbarkeit eines Sympathomimetikums aus der Darreichungsform

Info

Publication number: DE102004045037A1
Application number: DE102004045037A
Authority: DE
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2004-09-15
Filing date: 2004-09-15
Publication date: 2006-03-16
Also published as: CA2515626A1; US20060062847A1; AU2005211525A1

Abstract

Feste orale pharmazeutische Darreichungsform eines Sympathomimetikums mit erschwerter Extrahierbarkeit des Sympathomimetikums, enthaltend DOLLAR A I) ein Sympathomimetikum (Komponente I) DOLLAR A II) eine Hilfsstoffmischung (Komponente II) aus DOLLAR A a) 5 bis 50 Gew.-% Hydroxyalkylcellulosen oder Alkylcellulosen oder Mischungen davon DOLLAR A b) 5 bis 70 Gew.-% Xanthan DOLLAR A c) 5 bis 50 Gew.-% eines Erdalkalisalzes einer C¶10¶-C¶30¶-Fettsäure DOLLAR A d) 10 bis 70 Gew.-% eines Alkali- oder Erdalkalisalzes einer Mineralsäure, einer Sulfonsäure oder einer C¶2¶-C¶6¶-Carbonsäure oder Mischungen davon, DOLLAR A wobei die Summe der Komponenten a) bis d) 100 Gew.-% beträgt, DOLLAR A wobei das Gewichtsverhältnis Wirkstoff zu Hilfsstoffmischung II) von 1 : 2 bis 3 : 1 beträgt.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft verbesserte pharmazeutische Darreichungsformen zur Erschwerung der Extrahierbarkeit eines Sympathomimetikums aus einer pharmazeutischen Darreichungsform.
Die zur Abhängigkeit führenden Amphetamine und Ephedrone werden in der Rauschgiftszene häufig eingesetzt. Sie lassen sich zum Beispiel aus den gegen Erkältungskrankheiten häufig eingesetzten Wirkstoffen Ephedrin oder Pseudoephedrin oder aus Phenylpropanolaminen auf relativ einfache Weise herstellen. Daher wird häufig versucht, die entsprechenden Wirkstoffe aus den Medikamenten zu isolieren, um diese zu den Rauschmitteln weiterzuverarbeiten.
Es hat daher schon Versuche gegeben, durch Wahl der Tabletteninhaltsstoffe den Missbrauch von Medikamenten zu verhindern.

In der WO 03/105808 ist eine gegen parenteralen Missbrauch gesicherte Darreichungsform von Opiaten, Opioiden, Tranquillantien und weiteren Betäubungsmitteln beschrieben, wobei durch Zugabe eines viskositätserhöhenden Mittels verhindert werden soll, dass ein wässriger Auszug solcher Darreichungsformen parenteral verabreicht werden kann. Die in dieser Schrift beschriebenen Darreichungsformen sind vorzugsweise Retardformen.

Gemäß der US-A 6,197,314 soll die Extraktion von Sympathomimetika durch Verwendung von Mischungen aus pharmakologisch verträglichen Fetten oder Gelbildnern und Tensiden erschwert werden.

Eine Kombination von Gelbildnern und Tensiden wird auch gemäß der US-A 6,359,011 und der US-A 6,136, 864 eingesetzt, um die Extraktion eines Sympathomimetikums zu verhindern.

Allerdings hat sich gezeigt, dass die Verhinderung der Extrahierbarkeit nach den bekannten Verfahren noch Raum für Verbesserungen lässt.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Freisetzung des Sympathomimetikums zu finden, die eine bessere Verhinderung der Extrahierbarkeit eines Sympathomimetikums aus der Darreichungsform erlauben.

Demgemäss wurden pharmazeutische Darreichungsformen gefunden, die neben einem Sympathomimetikum (Komponente I) als Komponente II eine Hilfsstoffmischung aus

a. 5 bis 50 Gew.-% einer Hydroxyalkylcellulose oder einer Allrylcellulose,
b. 5 bis 70 Gew.-% Xanthan
c. 5 bis 50 Gew.-% eines Erdalkalisalzes einer C₁₀-C₃₀-Fettsäure, und
d. 10 bis 70 Gew.-% eins Alkali- oder Erdalkalisalzes einer Mineralsäure, einer Sulfonsäure oder einer C₂-C₆-Carbonsäure, wobei sich die Mengen von a) bis d) zu 100 Gew.% addieren,

sowie gegebenenfalls als Komponenten III Tablettierhilfsstoffe enthalten.

Als Sympathomimetika kommen erfindungsgemäß racemisches Ephedrin, (+)-Ephedrin, (–)-Ephedrin, racemisches Pseudoephedrin, (+)-Pseudoephedrin, (–)-Pseudoephedrin, sowie die entsprechenden an der Aminogruppe unsubstituierten Phenylpropanolamine wie Norephedrin oder Norpseudoephedrin in Betracht. Die Wirkstoffe liegen in der Regel in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren vor, insbesondere als Hydrochloride oder Sulfate. Die Sympathomimetika sind in der Darreichungsform in der Regel in Mengen von 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Darreichungsform, enthalten. Übliche Dosierungen für solche Wirkstoffe sind 30 oder 60 mg pro Darreichungsform.

Zusätzlich können die Darreichungsformen weitere Wirkstoffe enthalten, die häufig mit Sympathomimetika kombiniert werden. Als solche zusätzlichen Wirkstoffe kommen in Betracht: starke Analgetika wir Hydrocodon, Dextromethorphan oder Codeine, schwache Analgetika wie Acetaminophen oder Ibuprofen, Antihistaminika wie Brompheniramin, Chlorpheniramin oder Diphenhydramin.

Als Komponente II enthalten die Darreichungsformen eine Mischung aus den Hilfsstoffen a) bis d), die die Extrahierbarkeit des Sympathomimetikums aus der Darreichungsform verhindern soll.

Als Komponenten a) eignen sich Hydroxyalkylcellulosen wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosen, Alkylcellulosen wie Methylcellulose oder Ethylcellulose. Bevorzugt wird Hydroxypropylcellulose verwendet. Vorzugsweise werden die Hilfsstoffe a) in Mengen von 7,5 bis 40 Gew.-% eingesetzt.

Als Hilfsstoff b) wird Xanthan eingesetzt. Vorzugsweise wir Xanthan in Mengen von 10 bis 60 Gew.-% verwendet.

Als Hilfsstoffe c) eignen sich die Erdalkalisalze von C₁₀-C₃₀-Fettsäuren. Bevorzugt wird Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Calciumbehenat verwendet. Die Inhaltsstoffe c) werden bevorzugt in Mengen von 7,5 bis 40 Gew.-% verwendet.

Als Komponenten d) eignen sich die Alkali- und Erdalkalisalze von Mineralsäuren, physiologisch verträglichen Sulfonsäuren oder von C₂-C₆-Carbonsäuren. In Betracht kommen vor allem Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze. Als Mineralsäuren kommen im Sinne dieser Erfindung Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Kohlensäure in Betracht. Geeignete Salze sind demnach die Chloride, Sulfate, Hydrogensulfate, Phosphate, Hydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Carbonate und Hydrogencarbonate. Als Sulfonsäuren kommen vor allem Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure in Betracht. Als Salze von organischen C₂-C₆-Carbonsäuren eignen sich die entsprechenden Salze der Milchsäure, Weinsäure, Essigsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure. Diese Hilfsstoffe d) werden vorzugsweise in Mengen von 20 bis 70 Gew.-% eingesetzt.

Die Angaben in Gew.-% für die Hilfsstoffe a) bis d) beziehen sich auf die Gesamtmenge der als Komponente II verwendeten Hilfsstoffmischung, wobei sich die Mengen von a) bis d) auf 100 Gew.-% addieren.

Der Anteil der Komponente II an der Darreichungsform wird so gewählt, dass das Gewichtsverhältnis von Sympathomimetikum zu Komponente II 1:2 bis 3:1, vorzugsweise 1 : 1,5 bis 2 : 1 beträgt. Der Anteil der Komponente II am Gesamtgewicht der Darreichungsform kann 7,5 bis 60, vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-% betragen.

Weiterhin können die Darreichungsformen übliche Tablettierhilfsmittel wie Füllstoffe, Sprengmittel, Schmiermittel, Fließregulierungsmittel oder Bindemittel enthalten.

Als Füllstoffe eignen sich Laktose, Stärken, Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Calciumhydrogenphospate oder mikrokristalline Cellulose.

Die Menge an Füllstoff kann je nach gewünschtem Gesamtgewicht der Darreichungsform eingestellt werden. Üblicherweise liegt sie im Bereich von 0 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Darreichungsform.

Als Sprengmittel kommen Crospovidone, Croscarmellose oder quervernetzte Natriumcarboxymethylstärke in Betracht. Die Sprengmittel werden vorzugsweise in Mengen von 2 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Darreichungsform eingesetzt.

Gewünschtenfalls kann als Tablettierhilfsmittel auch eine geringe Menge eines weiteren Bindemittels wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon dem Füllstoff beigegeben werden.

Auch die Verwendung von basischen Polymeren wie z.B. Aminoalkyl Methacrylate Copolymer Typ E, JP in Mengen von 2 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Darreichungsform ist möglich.

Weiterhin können den Tablettierhilfsstoffen auch pharmazeutisch verträgliche Stoffe wie Aromen, Geschmacksverbesserer oder Antioxidantien in den hierfür üblichen Mengen zugegeben werden. Gegebenenfalls können auch zusätzlich Schmiermittel und Fliessregulierungsmittel zugegeben werden.

Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen sollen schnell freisetzend sein. Schnell freisetzend bedeutet, dass nach einer Stunde mindestens 80 % des Sympathomimetikumsfreigesetzt sind. Die Freisetzung kann mit Hilfe des Paddle-Modells gemäß der Europäischen Pharmakopoeia (PhEur 4.8) bestimmt werden. Die Darreichungsformen sind weiterhin schnell zerfallend, d.h. dass die Darreichungsform nach einer Stunde, vorzugsweise nach 30 Minuten vollständig zerfallen ist.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Darreichungsform können alle Inhaltsstoffe auf übliche Weise zu einer physikalischen Mischung verarbeitet und sodann zu Tabletten verpresst werden. Es ist auch möglich, die Hilfsstoffmischung zur Erschwerung der Extrahierbarkeit (Komponente II) zunächst zu einem Prämix zu verarbeiten und diesen Prämix dann mit den anderen Inhaltsstoffen zu vermischen.

Ein solcher Prämix kann auch mit den üblichen Granuliertechniken als Granulat hergestellt werden oder zu Pellets pelletiert werden. Auch eine Trockengranulierung mittels eines Walzenkompaktors ist möglich.

Ferner kann dieser Prämix gecoatet werden, so dass die Quellung in Wasser verzögert einsetzt. Dadurch werden der Zerfall und die Wirkstofffreisetzung weiter beschleunigt. Geeignete Coatingmaterialien sind magensaftresistente oder retardierende Filmbildner, wie z.B. Methacrylsäure – Ethylacrylat-(1:1)-Copolymer, Polyvinylacetat, Celluloseacatatphthalat, Hydroxypropylmethylcelluoseacatatphthalat

Bevorzugte Darreichungsformen sind erfindungsgemäß Tabletten oder Filmtabletten. In einer besonderen Ausführung können Mehrschichttabletten hergestellt werden, wobei eine Schicht die Komponente I und die andere die Komponente II enthält. Die weiteren üblichen Tablettierhilfsstoffe können je nach Bedarf auf die beiden Schichten verteilt werden.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform können die Inhaltsstoffe aber auch in eine Kapsel abgefüllt werden.

Die im Folgenden beschriebenen Extraktionsmethoden können beispielsweise bei der missbräuchlichen Extraktion des Sympathomimetikums angewandt werden, beziehungsweise zur Überprüfung der Erschwerung der Extrahierbarkeit herangezogen werden.

Methode A:

100 Tabletten werden mit Mörser und Pistill zerkleinert. Aus dem zerkleinerten Produkt wird durch Zugabe von 100 ml Wasser und Rühren mit dem Magnetrührer eine wässrige Lösung hergestellt. Durch Umstellen des pH-Wertes auf größer 12 mittels Zugabe von Natronlauge wird die Wirkstoff-Base gefällt. Durch Zugabe von 100 ml organischem Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan, Ethylacetat, Toluol) und 2 h Rühren mit dem Magnetrührer wird die Wirkstoff-Base extrahiert. Das Zweiphasengemisch wird für mindestens 24 h zur Phasentrennung ruhig stehengelassen. Die oben aufschwimmende Phase wird dekantiert. Durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels aus der organischen Phase wird die Wirkstoff-Base kristallisiert.

Methode B:

1000 Tabletten werden mit Mörser und Pistill zerkleinert. Aus dem zerkleinerten Produkt werden durch Vorwaschen mit Toluol die lipophilen Tablettenbestandteile entfernt. Anschließend wird eine Vakuumfiltration durchgeführt, bei einer Porengröße des Filters von kleiner 25 μm. Durch Zugabe von 350 ml Wasser und Rühren mit dem Magnetrührer für 1 h wird das Wirkstoff-Salz aus dem Rückstand der Filtration extrahiert. Die hydrophilen Bestandteile werden mittels Vakuumfiltration (Porengröße kleiner 25 μm) von dem in der wässrigen Phase gelösten Wirkstoff-Salz abfiltriert. Durch zweimaliges Wiederholen der einphasigen, wässrigen Extraktion und Abfiltration der hydrophilen Tablettenbestandteile mittels Vakuumfiltration wird eine wässrige Lösung an Wirkstoff-Salz erhalten. Nach der Zugabe von einigen Tropfen Salzsäure wird das, aus den drei Vakuumfiltrationen, erhaltene Filtrat auf ca. 200 ml eingedampft. Nachdem die angereicherte, wässrige Wirkstoff-Salz-Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt ist, kann mittels Zugabe von Natronlauge der pH-Wert auf größer 12 umgestellt und so die Wirkstoff-Base gefällt werden. Durch anschließende Zugabe von 100 ml organischem Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan, Ethylacetat, Toluol) und 2 h Rühren mit dem Magnetrührer wird die Wirkstoff-Base extrahiert. Das Zweiphasengemisch wird für mindestens 24 h zur Phasentrennung ruhig stehengelassen. Die oben aufschwimmende Phase wird dekantiert. Durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels aus der organischen Phase wird die Wirkstoff-Base kristallisiert.

Anmerkung: Methode B analog [Uncle Fester/Secrets of Methamphetamine Manufacture/page 155 ff/1997]

Es hat sich gezeigt, dass im Falle der erfindungsgemäßen Darreichungsformen, die Extrahierung mit diesen Methoden nicht mehr möglich ist. Bei Zugabe eines organischen Lösungsmittels (Methode A) bilden sich stabile Emulsionen, von denen die den Wirkstoff enthaltende organische Phase nicht abgetrennt werden kann. Wendet man Methode B an, ist keine Filtration möglich.

Daher erhält man erfindungsgemäß Darreichungsformen, die durch die Erschwerung oder Verhinderung der Extrahierbarkeit des Sympathomimetikums gegen Missbrauch geschützt sind. Überraschenderweise wird durch Einsatz der die Extrahierbarkeit des Wirkstoff verursachenden Hilfsstoffmischung (Komponente II) jedoch die bei bestimmungsgemäßem Gebrauch für solche Wirkstoff erwünschte schnelle Freisetzung und der schnelle Zerfall der Tablette nicht beeinträchtigt.

Beispiel A

Zusammensetzung

Pseudoephedrin-HCl 30,0 mg

HPMC (Methocel K100M Premium) 4,0 mg

Xanthan (Xanthural 75) 12,0 mg

Magnesiumstearat 4,0 mg

Natriumchlorid 10,0 mg

Ludipress 140,0 mg

Σ 200,0 mg

Tablettenherstellung
Es wurden die Bestandteile Hydroxypropylmethylcellulose, Xanthan, Magnesiumstearat und Natriumchlorid in einem Freifallmischer für 10 min gemischt. Der Wirkstoff wurde mit dieser Mischung und dem Tablettierhilfsstoff Ludipress für weitere 10 min in einem Freifallmischer gemischt und anschließend auf einer Rundläuferpresse (Korsch PH 100/6) zu Tabletten mit einem Gewicht von 200 mg und einem Durchmesser von 8,0 mm unter einer Presskraft von 25 kN verpresst.
Beispiel B

Zusammensetzung

Pseudoephedrin-HCl	30,0 mg
HPC (Klucel HF)	12,0 mg
Xanthan (Xanthural 75)	6,0 mg
Magnesiumstearat	6,0 mg
Kaliumchlorid	6,0 mg
Kollidon CL	20,0 mg
MCC (Avicel PH-102)	120,0 mg
	Σ 200,0 mg

Tablettenherstellung
Es wurden die Bestandteile Hydroxypropylcellulose, Xanthan, Magnesiumstearat und Kaliumchlorid in einem Freifallmischer für 10 min gemischt. Der Wirkstoff wurde mit dieser Mischung und den Tablettierhilfsstoffen Kollidon CL und Avicel PH-102 für weitere 10 min in einem Freifallmischer gemischt und anschließend auf einer Rundläuferpresse (Korsch PH 100/6) zu Tabletten mit einem Gewicht von 200 mg und einem Durchmesser von 8,0 mm unter einer Presskraft von 25 kN verpresst.
Beispiel C

Zusammensetzung

Pseudoephedrin-HCl 30,0 mg

HPC (Klucel HF) 5,0 mg

Xanthan (Xanthural 75) 5,0 mg

Magnesiumstearat 15,0 mg

Natriumchlorid 5,0 mg

Ludipress 140,0 mg

Σ 200,0 mg

Tablettenherstellung
Es wurden die Bestandteile Hydroxypropylcellulose, Xanthan, Magnesiumstearat und Natriumchlorid in einem Freifallmischer für 10 min gemischt. Der Wirkstoff wurde mit dieser Mischung und dem Tablettierhilfsstoff Ludipress für weitere 10 min in einem Freifallmischer gemischt und anschließend auf einer Rundläuferpresse (Korsch PH 100/6) zu Tabletten mit einem Gewicht von 200 mg und einem Durchmesser von 8,0 mm unter einer Presskraft von 25 kN verpresst.
Beispiel D

Zusammensetzung

Pseudoephedrin-HCl	60,0 mg
HPMC (Methocel K100M Premium)	3,0 mg
Xanthan (Xanthural 75)	18,0 mg
Magnesiumstearat	3,0 mg
Natriumchlorid	36,0 mg
Kollidon 30	6 mg
Ludipress	80,0 mg
	Σ 206,0 mg

Tablettenherstellung
Es wurden die Bestandteile Hydroxypropylmethylcellulose, Xanthan, und Natriumchlorid in einem Freifallmischer für 10 min gemischt. Diese Mischung wurde mit 10 prozentiger ethanolischer Kollidon 30 Lösung granuliert. Das Granulat wurde mit Magnesiumstearat, dem Wirkstoff und dem Tablettierhilfsstoff Ludipress für weitere 10 min in einem Freifallmischer gemischt und anschließend auf einer Rundläuferpresse (Korsch PH 100/6) zu Tabletten mit einem Gewicht von 206 mg und einem Durchmesser von 8,0 mm unter einer Presskraft von 25 kN verpresst.
Beispiel E

Zusammensetzung

Pseudoephedrin-HCl 60,0 mg

HPC (Klucel HF) 9,0 mg

Xanthan (Xanthural 75) 30,0 mg

Magnesiumstearat 6,0 mg

Kaliumchlorid 18,0 mg

Kollidon CL 25,0 mg

Ludipress 105,0 mg

Σ 253,0 mg

Tablettenherstellung
Es wurden die Bestandteile Hydroxypropylcellulose, Xanthan, Magnesiumstearat und Kaliumchlorid in einem Freifallmischer für 10 min gemischt (Mischung I). Der Wirkstoff wurde mit den Tablettierhilfsstoffen Kollidon CL und Ludipress für 10 min in einem Freifallmischer gemischt (Mischung II). Auf einer Rundläuferpresse wurden Zweischichttabletten mit einem Gewicht von 253 mg und einem Durchmesser von 8,0 mm unter einer Presskraft von 25 kN gepresst, wobei die untere Schicht aus 190 mg Mischung II und die obere aus 63 mg Mischung I bestand.
Beispiel F

Zusammensetzung

Pseudoephedrin-HCl 60,0 mg

HPMC (Methocel K100M Premium) 15,0 mg

Xanthan (Xanthural 75) 7,5 mg

Magnesiumstearat 5,0 mg

Kaliumchlorid 2,5 mg

Kollidon CL 20,0 mg

MCC (Avicel PH-102) 70,0 mg

CaHPO₄·2H₂O (Di-Tab) 70,0 mg

Σ 250,0 mg

Tablettenherstellung
Es wurden die Bestandteile Hydroxypropylmethylcellulose, Xanthan, Magnesiumstearat und Kaliumchlorid in einem Freifallmischer für 10 min gemischt. Der Wirkstoff wurde mit dieser Mischung und den Tablettierhilfsstoffen Kollidon CL, Avicel PH-102 und Di-Tab für weitere 10 min in einem Freifallmischer gemischt und anschließend auf einer Rundläuferpresse (Korsch PH 100/6) zu Tabletten mit einem Gewicht von 250 mg und einem Durchmesser von 8,0 mm unter einer Presskraft von 25 kN verpresst.
Beispiel G

Zusammensetzung

Pseudoephedrin-HCl	60,0 mg
HPMC (Methocel K100M Premium)	6,0 mg
Xanthan (Xanthural 75)	18,0 mg
Magnesiumstearat	6,0 mg
Natriumchlorid	30,0 mg
MCC (Avicel PH-102)	65,0 mg
CaHPO₄·2H₂O (Di-Tab)	65,0 mg
	Σ 250,0 mg

Tablettenherstellung
Es wurden die Bestandteile Hydroxypropylmethylcellulose, Xanthan, Magnesiumstea rat und Natriumchlorid in einem Freifallmischer für 10 min gemischt. Der Wirkstoff wur de mit dieser Mischung und den Tablettierhilfsstoffen Avicel PH-102 und Di-Tab für weitere 10 min in einem Freifallmischer gemischt und anschließend auf einer Rundläuferpresse (Korsch PH 100/6) zu Tabletten mit einem Gewicht von 250 mg und einem Durchmesser von 8,0 mm unter einer Presskraft von 25 kN verpresst.
Beispiel H

Zusammensetzung

Pseudoephedrin-HCl	60,0 mg
HPC (Klucel HF)	15,0 mg
Xanthan (Xanthural 75)	12,0 mg
Magnesiumstearat	6,0 mg
Natriumchlorid	27,0 mg
MCC (Avicel PH-102)	65,0 mg
CaHPO₄·2H₂O (Di-Tab)	65,0 mg
	Σ 250,0 mg

Tablettenherstellung
Es wurden die Bestandteile Hydroxypropylcellulose, Xanthan, Magnesiumstearat und Natriumchlorid in einem Freifallmischer für 10 min gemischt. Der Wirkstoff wurde mit dieser Mischung und den Tablettierhilfsstoffen Avicel PH-102 und Di-Tab für weitere 10 min in einem Freifallmischer gemischt und anschließend auf einer Rundläuferpresse (Korsch PH 100/6) zu Tabletten mit einem Gewicht von 250 mg und einem Durchmesser von 8,0 mm unter einer Presskraft von 25 kN verpresst.
Beispiel J

Zusammensetzung

Pseudoephedrin-HCl 60,0 mg

HPC (Klucel HF) 6,0 mg

Xanthan (Xanthural 75) 18,0 mg

Magnesiumstearat	12,0 mg
Natriumchlorid	24,0 mg
Kollidon CL	25,0 mg
MCC (Avicel PH-102)	52,5 mg
CaHPO₄·2H₂O (Di-Tab)	52,5 mg
	Σ 250,0 mg

Tablettenherstellung
Es wurden die Bestandteile Hydroxypropylcellulose, Xanthan, Magnesiumstearat und Natriumchlorid in einem Freifallmischer für 10 min gemischt. Der Wirkstoff wurde mit dieser Mischung und den Tablettierhilfsstoffen Kollidon CL, Avicel PH-102 und Di-Tab für weitere 10 min in einem Freifallmischer gemischt und anschließend auf einer Rundläuferpresse (Korsch PH 100/6) zu Tabletten mit einem Gewicht von 250 mg und einem Durchmesser von 8,0 mm unter einer Presskraft von 25 kN verpresst.
Beispiel K

Zusammensetzung

Pseudoephedrin-HCl	60,0 mg
HPMC (Methocel K100M Premium)	3,0 mg
Xanthan (Xanthural 75)	30,0 mg
Magnesiumstearat	15,0 mg
Kaliumchlorid	12,0 mg
Kollidon CL	30,0 mg
Ludipress	100,0 mg
	Σ 250,0 mg

Tablettenherstellung
Es wurden die Bestandteile Hydroxypropylmethylcellulose, Xanthan, Magnesiumstearat und Kaliumchlorid in einem Freifallmischer für 10 min gemischt. Der Wirkstoff wurde mit dieser Mischung und den Tablettierhilfsstoffen Kollidon CL und Ludipress für weitere 10 min in einem Freifallmischer gemischt und anschließend auf einer Rundläuferpresse (Korsch PH 100/6) zu Tabletten mit einem Gewicht von 250 mg und einem Durchmesser von 8,0 mm unter einer Presskraft von 25 kN verpresst.
Beispiel L

Zusammensetzung

Pseudoephedrin-HCl	60,0 mg
HPC (Klucel HF)	6,0 mg
Xanthan (Xanthural 75)	18,0 mg
Magnesiumstearat	6,0 mg
Natriumchlorid	24,0 mg
Kaliumchlorid	24,0 mg
MCC (Avicel PH-102)	81,0 mg
CaHPO₄·2H₂O (Di-Tab)	81,0 mg
	Σ 300,0 mg

Tablettenherstellung
Es wurden die Bestandteile Hydroxypropylcellulose, Xanthan, Natriumchlorid und Kaliumchlorid in einem Freifallmischer für 10 min gemischt. Diese Mischung wurde in einem Walzenkompaktor verdichtet. Das durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite gegebene Kompaktat wurde mit Magnesiumstearat, dem Wirkstoff und den Tablettierhilfsstoffen Avicel PH-102 und Di-Tab für 10 min in einem Freifallmischer gemischt und anschließend auf einer Rundläuferpresse (Korsch PH 100/6) zu Tabletten mit einem Gewicht von 300 mg und einem Durchmesser von 10,0 mm unter einer Presskraft von 25 kN verpresst.
Beispiel M

Zusammensetzung

Pseudoephedrin-HCl	60,0 mg
HPMC (Methocel K100M Premium)	6,0 mg
Xanthan (Xanthural 75)	18,0 mg
Magnesiumstearat	6,0 mg
Natriumchlorid	12,0 mg
MCC (Avicel PH-102)	99,0 mg
CaHPO₄·2H₂O (Di-Tab)	99,0 mg
	Σ 300,0 mg

Tablettenherstellung
Es wurden die Bestandteile Hydroxypropylmethylcellulose, Xanthan, Magnesium-Stearat und NaCl in einem Freifallmischer für 10 min gemischt. Diese Mischung wurde mit den Tablettierhilfsstoffen Avicel PH-102 und Di-Tab für weitere 10 min in einem Freifallmischer gemischt und anschließend auf einer Rundläuferpresse (Korsch PH 100/6) zu Tabletten mit einem Gewicht von 300 mg und einem Durchmesser von 10,0 mm unter einer Presskraft von 25 kN verpresst.
Zur Bestimmung der Extrahierbarkeit wurden die gemäß den Beispielen A bis M erhaltenen Tabletten gemäß den Methoden A und B verarbeitet. Es zeigte sich, dass eine Extraktion des Wirkstoffs auf diese Weise nicht möglich war.
Tablettenzerfall und Freisetzung
Die Messung der Zerfallszeit erfolgt nach dem Deutschen Arzneibuch 10, V.5.1.
Freisetzung
Die Freisetzungsrate des Wirkstoffes wird nach der Europäischen Pharmakopoeia (PhEur 4.8) bestimmt.

Claims

Feste orale pharmazeutische Darreichungsform eines Sympathomimetikums mit erschwerter Extrahierbarkeit des Sympathomimetikums, enthaltend I) ein Sympathomimetikum (Komponente I) II) eine Hilfsstoffmischung (Komponente II) aus a) 5 bis 50 Gew.-% Hydroxyalkylcellulosen oder Alkylcellulosen oder Mischungen davon b) 5 bis 70 Gew.-% Xanthan c) 5 bis 50 Gew.- % eines Erdalkalisalzes einer C₁₀-C₃₀-Fettsäure d) 10 bis 70 Gew.- % eines Alkali- oder Erdalkalisalzes einer Mineralsäure, einer Sulfonsäure oder einer C₂-C₆-Carbonsäure oder Mischungen davon. wobei die Summe der Komponenten a) bis d) 100 Gew.-% beträgt, wobei das Gewichtsverhältnis Wirkstoff zu Hilfsstoffmischung II) von 1:2 bis 3:1 beträgt.
Darreichungsformen nach Anspruch 1, enthaltend zusätzlich als Komponente III Tablettierhilfsmittel.
Darreichungsform nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend als Inhaltsstoff a) der Komponente II Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose oder Mischungen davon.
Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend als Inhaltsstoff c) Magnesiumstearat.
Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, enthaltend als Inhaltsstoff d) Alkali- oder Erdalkalisalze der Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Kohlensäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure oder Mischungen solcher Salze.
Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 5, enthaltend als Komponente II eine Hilfsstoffmischung aus a) 7,5 bis 40 Gew.-% Hydroxyalkylcellulosen oder Alkylcellulosen oder Mischungen davon b) 10 bis 60 Gew.-% Xanthan c) 7,5 bis 40 Gew.-% eines Erdalkalisalzes einer C₁₀-C₃₀-Fettsäure d) 20 bis 70 Gew.-% eines Alkali- oder Erdalkalisalzes einer Mineralsäure, einer Sulfonsäure oder einer C₂-C₆-Carbonsäure oder Mischungen davon. wobei die Summe der Komponenten a) bis d) 100 Gew.-% beträgt.
Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend als weitere Tablettierhilfsstoffe mindestens einen Inhaltsstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Füllstoffen, Sprengmitteln, Schmiermitteln, Fließregulierungsmittel, Bindemittel, Aromen, Geschmacksverbesserern und Antioxidantien.
Darreichungsformen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, enthaltend als Füllstoffe mindestens einen Inhaltsstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Laktose, Stärke, Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Calciumhydrogenphosphat und mikrokristalliner Cellulose.
Darreichungsformen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, enthaltend als Sprengmittel einen Inhaltsstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Crospovidon, Croscarmellose und quervernetzter Natriumcarboxymethylstärke.
Verwendung einer Hilfsstoffmischung bestehend aus a) 5 bis 50 Gew.-% Hydroxyalkylcellulosen oder Alkylcellulosen oder Mischungen davon b) 4 bis 70 Gew.-% Xanthan c) 5 bis 50 Gew.-% eines Erdalkalisalzes einer C₁₀-C₃₀-Fettsäure d) 20 bis 70 Gew.-% eines Alkali- oder Erdalkalisalzes einer Mineralsäure, einer Sulfonsäure oder einer C₂-C₆-Carbonsäure oder Mischungen davon. wobei die Summe der Komponenten a) bis d) 100 Gew.-% beträgt, zur Erschwerung der Extrahierbarkeit eines Sympathomimetikums aus einer pharmazeutischen Darreichungsform.