In
dem Bestreben wirksame Verbindungen zur Behandlung von Krebserkrankungen
zu erhalten, wurde nun gefunden, das 1κB-Kinase Inhibitoren in Kombination
mit TRIAL eine überadditive
Wirkung auf die Apoptose von Krebszelllinien ausübt. TRAIL alleine induziert
gering bis moderat die Apoptose von Krebszelllinien und in Kombination
mit einem Inhibitor der IκΒ-Kinase wird
die TRAIL-induzierte Apoptose dramatisch verstärkt.
Durch
eine derartige Kombination wird somit das therapeutische Wirkspektrum
der Einzelkomponenten quantitativ und qualitativ erweitert. Darüber hinaus
ermöglicht
sie über
eine Dosiserniedrigung bei gleichbleibender Wirksamkeit und der
damit verbundenen höheren
Therapiesicherheit die Behandlung auch solcher Krebserkrankungen,
die einer Therapie bislang verschlossen waren. Gleichzeitig werden
die Therapiekosten in nennenswertem Umfang erniedrigt.
Die
Erfindung betrifft daher ein Kombinationspräparat, enthaltend
- A) mindestens ein TRIAL mit der Aminosäuresequenz
von SEQ ID NO: 1 und/oder einem TRAIL-Derivat,
- B) mindestens eine Verbindung der Formel I, und/oder eine stereoisomere
Form der Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz
der Verbindung der Formel I,
zur Herstellung von Arzneimitteln
zur Behandlung von Schmerzen, wobei
E für N-Atom oder den Rest -C(R19)-, steht,
worin R19 für Wasserstoffatom
oder den Rest R9 steht,
einer der Substituenten
R1, R2, R3 und R4 für einen
Rest der Formel II steht, worin D für -C(O)-, -S(O)- oder -S(O)2- steht,
R8 für Wasserstoffatom
oder -(C1-C4)-Alkyl
steht,
R9 für 1) charakteristischen Rest
einer Aminosäure,
2)
Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist,
3) Heteroaryl
mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl unsubstituiert oder
substituiert ist,
4) Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern,
worin Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist,
5)
(C1-C6)-Alkyl, worin
Alkyl gerade oder verzweigt ist und unsubstituiert oder ein-, zwei-
oder dreifach unabhängig
voneinander substituiert ist durch
5)1 Aryl, worin Aryl unsubstituiert
oder substituiert ist,
5)2 Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern,
worin Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist,
5)3
Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert
oder substituiert ist,
5)4 -O-R11,
5)5
=O,
5)6 Halogen,
5)7 -CN,
5)8 -CF3,
5)9
-S(O)x-R11, worin
x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist,
5)10 -C(O)-O-R11,
5)11 -C(O)-N(R11)2,
5)12 -C(O)-R11,
5)13
-N(R11)2,
5)14
-(C3-C6)-Cycloalkyl,
5)15
Rest der Formel oder
5)16 Rest der Formel worin
R11 für a) Wasserstoffatom,
b)
(C1-C6)-Alkyl, worin
Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist
1)
Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist,
2) Heteroaryl
mit 5 bis 14 Ringgliedern,
3) Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern,
4)
Halogen,
5) -N-(C1-C6)n-Alkyl, worin n die ganze Zahl Null, 1 oder
2 bedeutet und Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach
unabhängig
voneinander durch Halogen oder durch -C(O)-OH substituiert ist,
6)
-O-(C1-C6)-Alkyl
oder
7) -C(O)-OH,
c) Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder
substituiert ist,
d) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern oder
e)
Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern steht und
für den Fall
des (R11)2 hat R11 unabhängig
voneinander die Bedeutung von a) bis e)
Z für 1) Aryl, worin Aryl unsubstituiert
oder substituiert ist,
2) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern,
worin Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist,
3) Heterocyclus
mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus unsubstituiert oder
substituiert ist,
4) -(C1-C6)-Alkyl, worin Alkyl substituiert oder unsubstituiert
ist,
5) -C(O)-R11,
6) -C(O)-O-R11 oder
7) -C(O)-N(R11)2, steht, oder
R8 und
R9 bilden zusammen mit dem Stickstoff- und
Kohlenstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, einen
heterocyclischen Ring der Formel IIa,
worin D und Z wie in
Formel II definiert sind,
A für Stickstoffatom oder den Rest
-CH2- steht,
B für Sauerstoffatom, Schwefelatom,
Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht,
X
für Sauerstoffatom,
Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2-
steht,
Y fehlt oder für
Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht, oder
X und Y zusammen einen
Phenyl-, 1,2-Diazin-, 1,3-Diazin oder einen 1,4-Diazinrest bilden,
wobei
das durch N, A, X, Y, B und Kohlenstoffatom gebildete Ringsystem
nicht mehr als ein Sauerstoffatom enthält, X nicht Sauerstoffatom,
Schwefelatom oder Stickstoffatom darstellt, wenn A Stickstoffatom
ist, nicht mehr als ein Schwefelatom enthält, 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome
enthält
und wobei nicht gleichzeitig ein Sauerstoff- und Schwefelatom vorkommen,
wobei
das durch N, A, X, Y, B und Kohlenstoffatom gebildete Ringsystem
unsubstituiert ist oder ein-, zwei oder dreifach unabhängig voneinander
substituiert ist durch (C1-C8)-Alkyl, worin Alkyl
unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert ist durch
1)1)
-ON,
1)2) -(C1-C8)-Akloxy,
1)3)
Halogen,
1)4) -NO2,
1)5) -NH2,
1)6) -CF3,
1)7)
Methylendioxyl,
1)8) -C(O),
1)9) -C(O)-CH3,
1)10)
-(C1-C4)-Alkoxycarbonyl,
1)11)
-CN,
1)12) -C(O)-OH,
1)13) -C(O)-NH2,
1)14)
Tetrazolyl,
1)15) Phenyl,
1)16) Phenoxy,
1)17) Benzyl
oder
1)18) Benzyloxy oder
R9 und
Z bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen an das sie jeweils gebunden
sind einen heterocyclischen Ring der Formel IIc, worin D, R8 und
R11 wie in Formel II definiert sind,
T
für Sauerstoffatom,
Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2-
steht,
W für
Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2- steht,
V fehlt oder für Sauerstoffatom,
Schwefelatom, Stickstoffatom oder den Rest -CH2-
steht, oder
T und V oder V und W zusammen einen Phenyl-, 1,2-Diazin-,
1,3-Diazin oder einen 1,4-Diazinrest bilden,
wobei das durch
N, T, V, W und zwei Kohlenstoffatome gebildete Ringsystem nicht
mehr als ein Sauerstoffatom, nicht mehr als ein Schwefelatom und
1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome enthält, wobei nicht gleichzeitig ein
Sauerstoff- und Schwefelatom vorkommen, und wobei das durch N, T,
V, W und zwei Kohlenstoffatome gebildete Ringsystem unsubstituiert
ist oder ein-, zwei oder dreifach unabhängig voneinander substituiert ist
durch die oben unter 1)1) bis 1)18) definierten Substituenten, und
die
jeweils anderen Substituenten R1, R2, R3 und R4 unabhängig
voneinander für
1)
Wasserstoffatom,
2) Halogen,
3) -(C1-C6)-Alkyl,
4) Heteroaryl mit 5 bis 14
Ringgliedern, worin Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert
ist,
5) Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin Heterocyclus
unsubstituiert oder substituiert ist,
6) -NO2,
7)
-CN,
8) -O-(C0-C4)-Alkyl-Aryl,
9)
-O-(C1-C4)-Alkyl,
10)
-OR11,
11) -N(R11)2,
12) -S(O)r-R11, worin r die ganze Zahl Null, 1 oder 2
ist, oder
13) -CF3 stehen,
R5 für
1) Wasserstoffatom,
2) -OH oder
3) =O steht, und
R6 für
1) Aryl, worin Aryl unsubstituiert oder substituiert ist,
2)
Phenyl, ein- oder zweifach substituiert durch
2)1 -CN,
2)2
-NO2,
2)3 -O-(C1-C4)-Alkyl,
2)4 -N(R11)2,
2)5 -NH-C(O)-R11,
2)6
-S(O)s-R11, worin
s die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist,
2)7 -C(O)-R11 oder
2)8
-(C1-C4)-Alkyl-NH2,
3) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern,
unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach
substituiert
ist, oder
4) Heterocyclus mit 5 bis 12 Ringgliedern, unsubstituiert
oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist, steht, und
- C) einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die
Erfindung betrifft ferner den Einsatz der Verbindung der Formel
I in der erfindungsgemäßenZubereitung,
wobei
E für
N-Atom oder den Rest -C(R
19)-, steht,
worin
R
19 für
Wasserstoffatom oder den Rest R
9 steht,
einer
der Substituenten R
1, R
2,
R
3 und R
4 für einen
Rest der Formel II steht, worin
D für -C(O)-, -S(O)- oder -S(O)
2- steht,
R
8 für Wasserstoffatom
oder (C
1-C
4)-Alkyl
steht,
R
9 für 1) charakteristischen Rest
einer Aminosäure,
der sich von einer natürlich
vorkommenden α-Aminosäuren aus
der Gruppe Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin,
Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin,
Lysin, Histidin, Arginin, Glutaminsäure und Asparaginsäure ableitet,
2)
charakteristischen Rest einer Aminosäure, der sich von einer nicht
natürlich
vorkommenden Aminosäuren wie
2-Aminoadipinsäure,
2-Aminobuttersäure,
2-Aminoisobuttersäure, 2,4-Diaminobuttersäure, 2,3-Diaminopropionsäure, 1,2,3,4-Tetra-hydroisochinolin-1-carbonsäure, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2-Amino-pimelinsäure, 3-(2-Thienyl)-alanin,
3-(3-Thienyl)-alanin, Sarkosin, Pipecolinsäure, 2-Amino-heptansäure, Hydroxylysin,
N-Methylisoleucin, 6-N-Methyllysin, Norleucin, N-Methylvalin, Norvalin,
Ornithin, allo-Isoleucin, 4-Hydroxy-prolin,
allo-Hydroxylysin, allo-Threonin, 3-Hydroxyprolin, 3-(2-Naphtyl)-alanin, 3-(1-Naphtylalanin),
Homocystein, Homophenylalanin, Homocysteinsäure, 2-Amino-3-phenylaminoethylpropionsäure, 2-Amino-3-phenylaminopropionsäure, Homotryptophan,
Cysteinsäure,
3-(2-Pyridyl)-alanin, 3-(3-Pyridyl)-alanin, 3-(4-Pyridyl)-alanin, Phosphinothricin,
4-Fluorphenylalanin, 3-Fluorphenylalanin,
2-Fluorphenylalanin, 4-Chlorphenylalanin, 4-Nitrophenylalanin, Cyclo-hexylalanin,
4-Aminophenylalanin, Citrullin, 5-Fluortryptophan, 5-Methoxytryptophan,
Methionin-Sulfon, Methionin-Sulfoxid oder -NH-NR
11-CON(R
11)
2, worin R
11 wie unten definiert ist, ableitet,
3)
Aryl, aus der Gruppe Anthryl, Biphenylyl, 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl,
4-Biphenylyl, Fluorenyl,
Naphthyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder Phenyl, worin Aryl unsubstituiert
oder einfach, zweifach oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene
Reste substituiert ist aus der Reihe -C(O)-(C
1-C
4)-alkyl, -C(O), =O, -NH-(C
1-C
4)-alkyl, -NH-((C
1-C
4)-alkyl)
2, -(C
1-C
8)-Alkyl, -(C
1-C
8)-Alkoxy, Halogen,
Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, -CF
3,
Hydroxy-(C
1-C
4)-alkyl
wie Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy,
Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl,
-(C
1-C
4)-Alkoxycarbonyl,
Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -S(O)
x-R
11, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2
ist, -O-(C
1-C
4)-Alkyl,
-C(O)-OH, -C(O)-O-(C
1-C
4)-Alkyl,
-NH-C(O)-(C
1-C
4)-Alkyl
oder Tetrazolyl,
4) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin
Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist, und sich als Rest aus
der Gruppe Azepin, Azetidin, Benzimidazol, Benzodioxolan, 2-Benzofuran,
Benzothiazol, Benzothiophen, 2-Benzothiophen, 2-Benzoxazol, β-Carbolin,
Chinoxalin, Chinazolin, Chinolin, 2-Chinoxalin, Cyclohepta[b]-5-pyrrol,
Diazepin, Dihydropyridin, 3-Hydroxypyrro-2,4-dion, Imidazol, 4-Imidazol,
Imidazolidin, Imidazolin, Indazol, Indol, Isochinolin, Isoindol,
Isothiazol, Isothiazolidin, Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin, Isoxazolon,
Methyl-imidazol, 3-(N-Methyl-pyrrolidin), Morpholin, Oxazol, 1,3,4-Oxadiazol, Oxadiazolidindion,
Oxadiazolon, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol, 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazol,
1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxid, 1-Oxo-1,2-dihydro-3-isochinol, Phenylpyrrol,
5-Phenyl-2-pyrrol, Phthalazin, Piperazin, Piperidin, Pyrazin, Pyrazol,
Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyrazolin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyridin,
Pyridyl-N-oxid, 2-Pyrrol, 3-Pyrrol, Pyrrolidin, Pyrrolin, 4,5,6,7-Tetrahydro-2-indol,
Tetrahydrothienyl, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiomorpholin,
Thiophen, Triazol, Triazolon oder Triazol ableitet, worin Heteroaryl
unsubstituiert oder einfach, zweifach oder dreifach, durch gleiche
oder verschiedene Reste substituiert ist, die sich von der Reihe
-C(O)-(C
1-C
4)-alkyl,
-C(O), =O, -NH-(C
1-C
4)-alkyl,
-NH-((C
1-C
4)-alkyl)
2, -(C
1-C
8)-Alkyl, -(C
1-C
8)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl,
Hydroxyl, -CF
3, Hydroxy-(C
1-C
4)-alkyl wie Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl
oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl,
Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, -(C
1-C
4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl,
Benzyloxy, -S(O)
x-R
11,
worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist, -O-(C
1-C
4)-Alkyl, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C
1-C
4)-Alkyl, -NH-C(O)-(C
1-C
4)-Alkyl oder Tetrazolyl, ableiten,
5)
-(C
1-C
6)-Alkyl,
worin Alkyl gerade oder verzweigt ist und unsubstituiert oder ein-,
zwei- oder dreifach unabhängig
voneinander substituiert ist durch
5)1 Aryl, worin Aryl wie
oben definiert ist,
5)2 Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern,
worin Heteroaryl wie oben definiert ist,
5)3 -(C
3-C
6)-Cycloalkyl,
5)4 -O-R
11,
5)5
=O,
5)6 Halogen,
5)7 -CN,
5)8 -CF
3,
5)9
-S(O)
x-R
11, worin
x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist,
5)10 -C(O)-O-R
11,
5)11 -C(O)-N(R
11)
2,
5)12 -C(O)-R
11,
5)13
-N(R
11)
2,
5)14
Rest der Formel
oder
5)15 Rest der Formel
worin
R
11 für
a) Wasserstoffatom,
b) (C
1-C
6)-Alkyl, worin Alkyl unsubstituiert oder
ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist durch
1) Aryl, worin
Aryl wie oben definiert ist,
2) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern,
worin Heteroaryl wie oben definiert ist,
3) Halogen,
4)
-N-(C
1-C
6)
n-Alkyl, worin n die ganze Zahl Null, 1 oder
2 bedeutet und Alkyl unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach
unabhängig
voneinander durch Halogen oder durch -C(O)-OH substituiert ist,
5)
-O-(C
1-C
6)-Alkyl
oder
6) -C(O)-OH,
c) Aryl, worin Aryl wie oben definiert
ist, oder
d) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin Heteroaryl
wie oben definiert ist, steht und
für den Fall des (R
11)
2 hat der Rest R
11 unabhängig voneinander
die Bedeutung von a) bis d),
Z für 1) Aryl, worin Aryl wie oben
definiert ist,
2) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern, worin
Heteroaryl wie oben definiert ist,
3) -(C
1-C
6)-Alkyl, worin Alkyl gerade oder verzweigt
ist und ein- oder zweifach substituiert ist durch Phenyl oder -OH,
4)
-C(O)-O-R
11 oder
5) -C(O)-N(R
11)
2 steht, und
die
jeweils anderen Substituenten R
1, R
2, R
3 und R
4 unabhängig
voneinander für
1)
Wasserstoffatom,
2) Halogen,
3) -(C
1-C
4)-Alkyl,
4) Heteroaryl mit 5 bis 14
Ringgliedern, worin Heteroaryl wie oben definiert ist,
5) -(C
1-C
6)-Alkyl,
6)
-NO
2 7) -CN,
8) -O-(C
0-C
4)-Alkyl-Aryl, worin Aryl wie oben definiert
ist,
9) -O-(C
1-C
4)-Alkyl,
10)
-OR
11,
11) -N(R
11)
2,
12) -S(O)
x-R
11, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2
ist, oder
13) -CF
3 stehen,
R
5 für
1) Wasserstoffatom,
2) -OH oder
3) =O steht, und
R
6 für
1) Aryl, aus der Gruppe Naphthyl,1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Phenyl,
Biphenylyl, 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl, 4-Biphenylyl, Anthryl oder
Fluorenyl, worin Aryl unsubstituiert oder einfach, zweifach oder
dreifach, durch gleiche oder verschiedene Reste substituiert ist
aus der Reihe -C(O)-(C
1-C
4)-alkyl,-C(O),
=O, -NH-(C
1-C
4)-alkyl, -NH-((C
1-C
4)-alkyl)
2, -(C
1-C
4)-Alkyl, -(C
1-C
8)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl,
Hydroxyl, -CF
3, Hydroxy-(C
1-C
4)-alkyl wie Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl
oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl,
Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, -(C
1-C
4)-Alkoxycarbonyl,
Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -S(O)
x-R
11, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2
ist, -O-(C
1-C
4)-Alkyl,
-C(O)-OH, -C(O)-O-(C
1-C
4)-Alkyl,
-NH-C(O)-(C
1-C
4)-Alkyl oder
Tetrazolyl, oder
2) Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern steht,
worin Heteroaryl wie oben definiert ist und worin Heteroaryl unsubstituiert
oder einfach, zweifach oder dreifach, durch gleiche oder verschiedene
Reste substituiert ist aus der Reihe -C(O)-(C
1-C
4)-alkyl,
-C(O), =O, -NH-(C
1-C
4)-alkyl,
-NH-((C
1-C
4)-alkyl)
2, -(C
1-C
8)-Alkyl, -(C
1-C
8)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl,
Hydroxyl, -CF
3, Hydroxy-(C
1-C
4)-alkyl wie Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl
oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl,
Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, -(C
1-C
4)-Alkoxycarbonyl,
Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -S(O)
x-R
11, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2
ist, -O-(C
1-C
4)-Alkyl,
-C(O)-OH, -C(O)-O-(C
1-C
4)-Alkyl,
-NH-C(O)-(C
1-C
4)-Alkyl oder
Tetrazolyl, steht.
Die
Erfindung betrifft ferner den Einsatz der Verbindung der Formel
I in der erfindungsgemäßen Zubereitung,
wobei
E für
N-Atom oder den Rest -C(R19)-, steht,
worin
R19 für
Wasserstoffatom steht,
einer der Substituenten R1,
R2, R3 und R4 für
einen Rest der Formel II steht, worin
R8 für Wasserstoffatom
steht,
R9 für 1). charakteristischen Rest
einer Aminosäure
aus der Gruppe Histidin, Serin, Tryptophan, Threonin, Cystein, Methionin,
Asparagin, Glutamin, Lysin, Arginin, Glutaminsäure und Asparaginsäure oder
2)
-(C1-C6)-Alkyl,
worin Alkyl gerade oder verzweigt ist und unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert ist
durch
a) Phenyl,
b) einen Rest aus der Gruppe Azepin,
Azetidin, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzothiophen, Benzoxazol,
Diazepin, Imidazol, Indol, Isothiazol, Isoxazol, Morpholin, 1,3,4-Oxadiazol,
5-Oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol, Oxazol, Piperidin, Pyrazin,
Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidin, Pyrrolin, Thiazol,
Thiomorpholin, Thiophen oder Triazol,
c) -NH(R11),
d)
-C(O)-R12, worin
R12 Naphthyl,
Phenyl, Morpholinyl oder Pyrimidinyl bedeutet,
e) -O-R11,
f) -N(R12)-Phenyl,
worin R12 wie oben definiert ist,
g)
-S(O)x-R12, worin
x für Null,
1 oder 2 steht und
h) -CN oder
i) -(C3-C6)-Cycloalkyl,
und die oben durch a),
b), d) und i) definierten Reste und R12 unsubstituiert
sind oder ein- oder zweifach substituiert sind durch -OH, -(C1-C4)-Alkyl, -CF3, Halogen, -O-(C1-C4)-Alkyl, -COOH, -C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -NH2 oder
-NH-C(O)-(C1-C4)-Alkyl,
Z
für 1)
einen Heteroarylrest aus der Gruppe 3-Hydroxypyrro-2,4-dion, Imidazol,
Imidazolidin, Imidazolin, Indazol, Isothiazol, Isothiazolidin, Isoxazol,
Isoxazolidin, 2-Isoxazolidin, Isoxazolon, Morpholin, 1,3,4-Oxadiazol, Oxadiazolidindion,
Oxadiazolon, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-oxid, Oxazol, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol, 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazol,
Piperazin, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolidin, Pyrazolin, Pyridazin,
Pyrimidin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiomorpholin, Triazol
oder Triazolon, steht, und der Heteroarylrest unsubstituiert ist
oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert
ist durch
1)1 -C(O)-R15, worin R15 für
Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl
steht,
1)2 -(C1-C4)-Alkyl,
1)3
-O-R15, worin R15 für Wasserstoffatom
oder -(C1-C4)-Alkyl
steht,
1)4 -N(R15)-R16,
worin R15 und R16 unabhängig voneinander
für Wasserstoffatom
oder -(C1-C4)-Alkyl
stehen,
1)5 Halogen oder
1)6 Keto-Rest,
2) -C(O)-R15, worin R15 für Wasserstoffatom
oder -(C1-C4)-Alkyl
steht,
3) -C(O)-OR15, worin R15 für
Wasserstoffatom oder -(C1-C4)-Alkyl
steht, oder
4) -C(O)-N(R15)-R16, worin R15 und
R16 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom
oder -(C1-C4)-Alkyl
stehen,
R11 für 1) -(C1-C4)-Alkyl,
2) R13 oder
3)
-N(R13)2, steht,
worin
R13 unabhängig voneinander
a) Wasserstoffatom,
b)
-(C1-C6)-Alkyl,
c)
-(C1-C4)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl,
d)
-(C1-C6)-Alkyl-N(R15)2, worin R15 wie oben definiert ist, oder
e) -(C0-C4)-Alkyl, ein-
oder zweifach substituiert durch Imidazolyl, Morpholinyl oder Phenyl,
bedeutet, oder
R8 und R9 bilden
zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom an das sie jeweils
gebunden sind einen Ring der Formel IIa aus der Gruppe Pyrrol, Pyrrolin,
Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin, Piperylen, Pyridazin, Pyrimidin,
Pyrazin, Piperazin, Pyrazol, Imidazol, Pyrazolin, Imidazolin, Pyrazolidin,
Imidazolidin, Oxazol, Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin, Morpholin,
Isothiazol, Thiazol, Tetrazol, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Oxadiazolon,
Isoxazolon, Triazolone, Oxadiazolidindion, Triazol, welche durch
F, CN, CF3 oder COO-(C1-C4)-Alkyl substituiert sind, 3-Hydroxypyrro-2,4-dione,
5-Oxo-1,2,4-Thiadiazole, 1,3,4- Oxadiazol,
Isothiazolidin, Thiomorpholin, Indazol, Thiadiazol, Benzimidazol,
Chinolin, Triazol, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, Purin, Pteridin,
Indol, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin und Isochinolin,
oder
R9 und Z bilden zusammen mit den
Kohlenstoffatomen an das sie jeweils gebunden sind einen Ring der
Formel IIc aus der Gruppe Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyridin,
Piperidin, Piperylen, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin,
Pyrazol, Imidazol, Pyrazolin, Imidazolin, Pyrazolidin, Imidazolidin,
Oxazol, Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazol,
Thiazol, Isothiazolidin, Thiomorpholin, Indazol, Thiadiazol, Benzimidazol,
Chinolin, Triazol, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, Purin, Pteridin,
Indol, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, Isochinolin, Tetrazol,
1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Oxadiazolon, Isoxazolon, Triazolone,
Oxadiazolidindion, Triazol, welche durch F, CN, CF3 oder
COO-(C1-C4-Alkyl
substituiert sind, 3-Hydroxypyrro-2,4-dione, 1,3,4-Oxadiazol und
5-Oxo-1,2,4-Thiadiazol
und
die jeweils anderen Substituenten R1,
R2, R3 und R4 unabhängig
voneinander für
1)
Wasserstoffatom,
2) Halogen,
3) -(C1-C4)-Alkyl,
4) -CN,
5) -NO2,
6) -O-(C0-C4)-Alkyl-Phenyl,
7) -O-(C1-C4)-Alkyl,
8) -N-(C0-C4)-Alkyl-Phenyl,
9) -N-(C1-C4)-Alkyl oder
10) -CF3 stehen,
R5 für
1) Wasserstoffatom,
2) -OH oder
3) =O steht, und
R6 für
1) Phenyl, ein oder zweifach substituiert durch
1)1 -CN,
1)2
-NO2,
1)3 -O-(C1-C4)-Alkyl, oder
1)4 -NH2 oder
2)
für Pyridin
oder Pyrimidin steht,
wobei Pyridin oder Pyrimidin unsubstituiert
oder ein- zwei- oder dreifach substituiert ist durch gleiche oder
verschiedene Reste aus der Reihe -C(O)-(C1-C4)-alkyl, -C(O), =O, -NH-(C1-C4)-alkyl, -NH-((C1-C4)-alkyl)2, -(C1-C4)-Alkyl, -(C1-C4)-Alkoxy, Halogen,
Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, -CF3,
Hydroxy-(C1-C4)-alkyl
wie Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl
oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formyl, Acetyl,
Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, -(C1-C4)- Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl,
Benzyloxy, -S(O)x-R11, worin
x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 ist, -O-(C1-C4)-Alkyl, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -NH-C(O)-(C1-C4)-Alkyl oder Tetrazolyl.
Die
Erfindung betrifft ferner den Einsatz der Verbindung der Formel
I in der erfindungsgemäßen Zubereitung,
wobei
E für
den Rest -C(R19)-, steht,
worin R19 für
Wasserstoffatom oder R9 steht,
einer
der Substituenten R1, R2,
R3 und R4 für einen
Rest der Formel II steht, worin
D für -C(O)- steht,
R8 für
Wasserstoffatom steht,
Z für
5-Oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol, -C(O)-OH oder -C(O)-NH2 steht,
R9 für 1) -(C1-C4)-Alkyl, worin
Alkyl gerade oder verzweigt ist und ein- oder zweifach unabhängig voneinander substituiert
ist durch
1)1 -S(O)-R11, wobei R11 wie unten definiert ist,
1)2 -N(R11)2, wobei R11 wie unten definiert ist, oder
1)3
Pyrrol, oder
2) für
den charakteristischen Rest eine Aminosäure aus der Gruppe Histidin,
Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin,
Lysin, Arginin, Glutaminsäure
und Asparaginsäure,
steht
R11 für a) Wasserstoffatom,
b)
-(C1-C4)-Alkyl,
worin Alkyl unsubstituiert oder ein bis dreifach unabhängig voneinander
substituiert ist durch Halogen, oder
c) Phenyl, worin Phenyl
unsubstituiert oder ein bis dreifach unabhängig voneinander substituiert
ist durch Halogen oder -(C1-C4)-Alkyl,
die
jeweils anderen Substituenten R1, R2, R3 und R4 für
Wasserstoffatom stehen,
R5 für Wasserstoffatom
steht, und
R6 für Phenyl, Pyridin oder Pyrimidin
steht,
wobei Phenyl, Pyridin oder Pyrimidin unsubstituiert
oder ein- zwei- oder dreifach substituiert ist durch gleiche oder
verschiedene Reste aus der Reihe -C(O)-(C1-C4)-alkyl, -C(O), =O, -NH-(C1-C4)-alkyl, -NH-((C1-C4)-alkyl)2, -(C1-C8)-Alkyl, -(C1-C8)-Alkoxy, Halogen,
Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, -CF3,
Hydroxy -(C1-C4)-alkyl wie
Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy,
Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl,
-(C1-C4)-Alkoxycarbonyl,
Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -S(O)x-R11, worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2
ist, -O-(C1-C4)-Alkyl,
-C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl, -NH-C(O)-(C1-C4)-Alkyl oder
Tetrazolyl.
Die
Erfindung betrifft ferner den Einsatz der Verbindung der Formel
Ia in der erfindungsgemäßen Zubereitung,
und/oder eine stereoisomere
Form der Verbindung der Formel Ia und/oder ein physiologisch verträgliches
Salz der Verbindung der Formel Ia, wobei
E und M gleich oder
verschieden sind und unabhängig
voneinander für
N-Atom oder CH stehen, R21 und R31 gleich oder verschieden sind
und unabhängig
voneinander für
1)
Wasserstoffatom,
2) Halogen,
3) -(C
1-C
4)-Alkyl,
4) -CN,
5) -CF
3,
6) -OR
15,
worin R
15 für Wasserstoffatom oder -(C
1-C
4)-Alkyl steht,
7)
-N(R
15)-R
16, worin
R
15 und R
16 unabhängig voneinander
für Wasserstoffatom
oder -(C
1-C
4)-Alkyl
stehen,
8) -C(O)-R
15, worin R
15 für
Wasserstoffatom oder -(C
1-C
4)-Alkyl
steht, oder
9) -S(O)
xR
15,
worin x die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet und R
15 Wasserstoffatom
oder -(C
1-C
4)-Alkyl
bedeutet, stehen,
R22 für
1) einen Heteroarylrest aus der Gruppe 3-Hydroxypyrro-2,4-dion,
Imidazol, Imidazolidin, Imidazolin, Indazol, Isothiazol, Isothiazolidin,
Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin, Isoxazolon, Morpholin, Oxazol, 1,3,4-Oxadiazol,
Oxadiazolidindion, Oxadiazolon, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-oxid, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol,
5-Oxo-1,2,4-thiadiazol,
Piperazin, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyridazin,
Pyrimidin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiomorpholin, Triazol
oder Triazolon, steht, und
der Heteroarylrest unsubstituiert
ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert
ist durch
1)1 -C(O)-R
15, worin R
15 für
Wasserstoffatom oder -(C
1-C
4)-Alkyl
steht,
1)2 -(C
1-C
4)-Alkyl,
1)3
-O-R
15, worin R
15 für Wasserstoffatom
oder -(C
1-C
4)-Alkyl
steht,
1.4 -N(R
15)-R
16,
worin R
15 und R
16 unabhängig voneinander
für Wasserstoffatom
oder -(C
1-C
4)-Alkyl
stehen,
1.5 Halogen oder
1.6 Keto-Rest,
2) -C(O)-R
15, worin R
15 für Wasserstoffatom
oder -(C
1-C
4)-Alkyl
steht,
3) -C(O)-OR
15, worin R
15 für
Wasserstoffatom oder -(C
1-C
4)-Alkyl
steht, oder
4) -C(O)-N(R
17)-R
18, worin R
17 und
R
18 unabhängig voneinander für Wasserstoffatom,
-(C
1-C
4)-Alkyl-OH, -O-(C
1-C
4)-Alkyl oder
-(C
1-C
4)-Alkyl stehen,
R23
für Wasserstoffatom
oder -(C
1-C
4)-Alkyl
steht,
R24 für
1) einen Heteroarylrest aus der Gruppe Pyrrol, Furan, Thiophen,
Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Tetrazol,
1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Triazolone, Oxadiazolon, Isoxazolon,
Oxadiazolidindion, Triazol, 3-Hydroxypyrro-2,4-dione, 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazole,
Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Indol, Isoindol, Indazol, Phthalazin,
Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, β-Carbolin und benz-anellierte, cyclopenta-,
oder cyclohexa- Derivate dieser Heteroarylreste,
wobei der
Heteroarylrest unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach
unabhängig
voneinander substituiert ist durch -(C
1-C
5)-Alkyl, -(C
1-C
5)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl,
Hydroxyl, Hydroxy-(C
1-C
4)-alkyl, Methylendioxy,
Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl
oder -(C
1-C
4)-Alkoxycarbonyl,
oder
2) einen Arylrest aus der Gruppe Phenyl, Naphthyl,1-Naphthyl,
2-Naphthyl, Biphenylyl, 2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl und 4-Biphenylyl,
Anthryl oder Fluorenyl steht, und
der Arylrest unsubstituiert
ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert
ist durch -(C
1-C
5)-Alkyl,
-(C
1-C
5)-Alkoxy,
Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, Hydroxy-(C
1-C
4)-alkyl, Methylendioxy,
Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl
oder -(C
1-C
4)-Alkoxycarbonyl.
Die
Erfindung betrifft ferner den Einsatz der Verbindung der Formel
Ia in der erfindungsgemäßen Zubereitung,
wobei
E und M gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für N-Atom
oder CH stehen, R21 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für wie
oben unter 1) bis 9) definiert sind,
R22 für 1) einen Heteroarylrest aus
der Gruppe Imidazol, Isothiazol, Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin,
Isoxazolon, 1,3,4-Oxadiazol, Oxadiazolidindion, 1,2,3,5- Oxadiazolon,
Oxazol, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol, Tetrazol, Thiadiazol,
Thiazol, Triazol oder Triazolon steht, und der Heteroarylrest unsubstituiert
ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander substituiert
ist durch
1)1 Keto-Rest,
1)2 Halogen oder
1)3 -(C1-C2)-Alkyl, oder
2)
-C(O)-N(R17)-R18,
worin R17 und R18 unabhängig voneinander
für Wasserstoffatom,
-(C1-C4)-Alkyl-OH, -O-(C1-C4)-Alkyl oder
-(C1-C4)-Alkyl stehen,
R23
für Wasserstoffatom,
Methyl oder Ethyl steht,
R24 für 1) einen Heteroarylrest aus
der Gruppe der ungesättigten,
teilweise gesättigten oder
vollständig
gesättigte
Ringe steht, die sich von Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin,
Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol,
Triazol oder Isothiazol ableiten,
wobei der Heteroarylrest
unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander
substituiert ist durch -(C1-C4)-Alkyl,
-(C1-C4)-Alkoxy,
F, Cl, J, Br, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, Methylendioxy,
Ethylendioxy, Formyl, Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl
oder -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl,
oder
2) Phenyl steht, und Phenyl unsubstituiert ist oder ein-,
zwei- oder dreifach unabhängig
voneinander substituiert ist durch F, Cl, J, Br, CF3,
-OH, -(C1-C4)-Alkyl
oder -(C1-C4)-Alkoxy.
Die
Erfindung betrifft ferner den Einsatz der Verbindung 2-(2-Methylamino-pyrimidin-4-yl)-1
Hindol-5-carbonsäure
[(S)-2-diphenylamino-1-(5-oxo- 4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-ethyl]-amid oder 2-(2-Methylamino-pyrimidin-4-yl)-1H-benzoimidazol-5-carbonsäure ((S)1-carbamoyl-2-diphenylamin-ethyl)-amid
in der erfindungsgemäßen Zubereitung.
Die
Erfindung betrifft ferner den Einsatz von mindestens einem TRIAL-Derivat
in der erfindungsgemäßen Zubereitung,
worin mehr als 70% der Aminosäuren
identisch sind mit der Aminosäuresequenz
SEQ ID NO: 1 und das TRIAL-Derivat eine Caspase-Aktivität von mehr
als 0,01 μmol
pro mg Protein aufweist, bezogen auf die Umsetzung von der Verbindung
N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-p-nitroanilin
oder N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-7-amido-4-methylcoumarin.
Die
Erfindung betrifft ferner den Einsatz von mindestens einem TRIAL-Derivat
in der erfindungsgemäßen Zubereitung,
worin von 80% bis 99,5%, insbesondere 90% bis 99,5%, insbesondere
bevorzugt 99% bis 99,5% der Aminosäuren identisch sind mit der
Aminosäuresequenz
von SEQ ID NO: 1 und das TRIAL-Derivat eine Caspase-Aktivität von mehr
als 0,01 μmol
pro mg Protein aufweist, bezogen auf die Umsetzung von der Verbindung
N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-p-nitroanilin
oder N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-7-amido-4-methylcoumarin.
Die
Erfindung betrifft ferner den Einsatz von mindestens einem TRIAL-Derivat
in der erfindungsgemäßen Zubereitung,
worin von 1 bis 40 Aminosäuren
zusätzlich
oder 1 bis 40 Aminosäuren
weniger aufweist als TRIAL mit der Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 1 und
das TRIAL-Derivat eine Caspase-Aktivität von mehr als 0,01 μmol pro mg
Protein aufweist, bezogen auf die Umsetzung von der Verbindung N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-p-nitroanilin
oder N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-7-amido-4-methylcoumarin.
Die
Erfindung betrifft ferner den Einsatz von mindestens einem TRIAL-Derivat
in der erfindungsgemäßen Zubereitung,
worin ein TRIAL-Derivat verwendet wird, das 1 bis 25 Aminosäuren, insbesondere
2 bis 20 Aminosäuren,
insbesondere bevorzugt 3 bis 10 Aminosäuren mehr oder weniger aufweist
als in der Aminosäuresequenz
von SEQ ID NO: 1 vorkommen und das TRIAL-Derivat eine Aktivität von mehr
als 0,01 μmol
pro mg Protein aufweist, bezogen auf die Umsetzung von der Verbindung
N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-p-nitroanilin oder N-acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-7-amido-4-methylcoumarin.
TRIAL
ist herstellbar gemäß Nesterov
et al. (Elevated AKT activity protects the prostate cancer cell
line LNCaP from TRAIL-induced apoptosis. J Biol Chem. 2001 276:10767-74.,
Nesterov A, Lu X, Johnson M, Miller GJ, Ivashchenko Y, Kraft AS).
Unter
dem Begriff "Halogen" wird Fluor, Chlor,
Brom oder Jod verstanden. Unter den Begriffen "-(C1-C8)-Alkyl", "-(C1-C6)-Alkyl" oder "-(C1-C4)-Alkyl" werden
Kohlenwasserstoffreste verstanden, deren Kohlenstoffkette geradkettig
oder verzweigt ist und 1 bis 8,1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome
enthält
wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Tertiär-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl
oder Octyl. Unter dem Begriff "-(C0)-Alkyl" wird
eine kovalente Bindung verstanden.
Cyclische
Alkylreste sind beispielsweise 3- bis 6-gliedrige Monocyclen wie
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Unter
dem Begriffen „Keto-Rest" oder „=O" wird ein Carbonylrest
verstanden.
Unter
dem Begriff "R8 und R9 bilden zusammen
mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom an das sie jeweils gebunden
sind einen heterocyclischen Ring der Formel IIa" werden Reste verstanden die sich von
Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol,
Tetrazol, Isoxazolin, Isoxazolidin, Morpholin, Thiazol, Isothiazol,
Isothiazolin, Purin, Isothiazolidin, Thiomorpholin, Pyridin, Piperidin,
Pyrazin, Piperazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indol, Isoindol, Indazol,
Benzimidazol, Phthalazin, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin,
Pteridin, Triazolone, Tetrazol, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Oxadiazolon,
Isoxazolon, Oxadiazolidindion, Triazol, welche durch F, -CN, -CF3 oder -C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl substituiert sind, 3-Hydroxypyrro-2,4-dione,
5-Oxo-1,2,4-Thiadiazole, Imidazolidin, -Carbolin und benz-anellierte
Derivate dieser Heterocyclen ableiten.
Unter
dem Begriff "R9 und Z bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen
an das sie jeweils gebunden sind einen heterocyclischen Ring der
Formel IIc'' werden Reste verstanden,
die sich von der Gruppe Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin,
Piperylen, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Pyrazol, Imidazol, Pyrazolin,
Imidazolin, Pyrazolidin, Imidazolidin, Oxazol, Isoxazol, 2-Isoxazolidin,
Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazol, Thiazol, Isothiazolidin, Thiomorpholin,
Indazol, Thiadiazol, Benzimidazol, Chinolin, Triazol, Phthalazin, Chinazolin,
Chinoxalin, Purin, Pteridin, Indol, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin,
Isochinolin, Tetrazol, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Oxadiazolon,
Isoxazolon, Triazolon, 3-Hydroxypyrro-2,4-dione, 1,3,4-Oxadiazol und 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazol,
Oxadiazolidindion, Triazol, welche unsubstituiert oder durch F,
CN, CF3 oder C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl substituiert sind.
Unter
dem Begriff „Heteroarylrest
aus der Gruppe der ungesättigten,
teilweise gesättigten
oder vollständig
gesättigten
Ringe, die sich von Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrrol,
Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol
ableiten" werden
beispielsweise Verbindungen verstanden wie Piperazin, Pyrazolin,
Imidazolin, Pyrazolidin, Imidazolidin, Tetrahydropyridin, Isoxazolin,
Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazolin, Isothiazolidin, Tetrahydro-1,4-thiazin
oder Piperidin.
Unter
dem Begriff Aryl werden aromatische Kohlenstoffreste verstanden
mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen im Ring. -(C6-C14)-Arylreste sind beispielsweise Phenyl,
Naphthyl, zum Beispiel 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, Biphenylyl, zum Beispiel
2-Biphenylyl, 3-Biphenylyl und 4-Biphenylyl,
Anthryl oder Fluorenyl. Biphenylylreste, Naphthylreste und insbesondere
Phenylreste sind bevorzugte Arylreste. Arylreste, insbesondere Phenylreste, können einfach
oder mehrfach, bevorzugt einfach, zweifach oder dreifach, durch
gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein, bevorzugt durch
Reste aus der Reihe -(C1-C8)-Alkyl,
insbesondere -(C1-C4)-Alkyl, -(C1-C8)-Alkoxy, insbesondere
-(C1-C4)-Alkoxy,
Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl wie Hydroxymethyl
oder 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Formel,
Acetyl, Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl,
Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Tetrazolyl substituiert sein.
Entsprechendes gilt beispielsweise für Reste wie Arylalkyl oder
Arylcarbonyl. Arylalkylreste sind insbesondere Benzyl sowie 1- und
2-Naphthylmethyl, 2-, 3- und 4-Biphenylylmethyl und 9-Fluorenylmethyl.
Substituierte Arylalkylreste sind beispielsweise durch einen oder
mehrere -(C1-C8)-Alkylreste, insbesondere
-(C1-C4)-Alkylreste,
im Arylteil substituierte Benzylreste und Naphthylmethylreste, zum Beispiel
2-, 3- und 4-Methylbenzyl, 4-Isobutylbenzyl, 4-tert-Butylbenzyl,
4-Octylbenzyl, 3,5-Dimethylbenzyl, Pentamethyl-benzyl,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- und 8-Methyl-1-naphthylmethyl, 1-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- und 8-Methyl-2-naphthylmethyl, durch einen oder mehrere
-(C1-C8)-Alkoxyreste,
insbesondere -(C1-C4)-Alkoxyreste,
im Arylteil substituierte Benzylreste und Naphthylmethylreste, zum
Beispiel 4-Methoxybenzyl, 4-Neopentyloxybenzyl, 3,5-Dimethoxybenzyl,
3,4-Methylendioxybenzyl, 2,3,4-Trimethoxybenzyl, Nitrobenzylreste,
zum Beispiel 2-, 3- und 4-Nitrobenzyl, Halobenzylreste, zum Beispiel
2-, 3- und 4-Chlor- und 2-, 3-, und 4-Fluorbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, Pentafluorbenzyl,
Trifluormethylbenzyl-Reste, zum Beispiel 3- und 4-Trifluormethylbenzyl oder
3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl.
In
monosubstituierten Phenylresten kann sich der Substituent in der
2-Position, der 3-Position oder der 4-Position befinden. Zweifach
substituiertes Phenyl kann in der 2,3-Position, der 2,4-Position, der 2,5-Position, der
2,6-Position, der 3,4-Position oder der 3,5-Position substituiert
sein. In dreifach substituierten Phenylresten können sich die Substituenten
in der 2,3,4-Position, der 2,3,5-Position, der 2,4,5-Position, der
2,4,6-Position, der 2,3,6-Position oder der 3,4,5-Position befinden.
Die
Erläuterungen
zu den Arylresten gelten entsprechend für zweiwertige Arylenreste;
zum Beispiel für
Phenylenreste, die beispielsweise als 1,4-Phenylen oder als 1,3-Phenylen
vorliegen können.
Phenylen-(C1-C6)-alkyl
ist insbesondere Phenylenmethyl (-C6H4-CH2-) und Phenylenethyl,
(C1-C6)-Alkylen-phenyl insbesondere
Methylenphenyl (-CH2-C6H4-). Phenylen-(C2-C6)-alkenyl ist insbesondere Phenylenethenyl
und Phenylenpropenyl.
Der
Begriff "Heteroaryl
mit 5 bis 14 Ringgliedern" steht
für einen
Rest eines monocyclischen oder polycyclischen aromatischen Systems
mit 5 bis 14 Ringgliedern, das 1, 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome als
Ringglieder enthält.
Beispiele für
Heteroatome sind N, 0 und S. Sind mehrere Heteroatome enthalten,
können
diese gleich oder verschieden sein. Heteroarylreste können ebenfalls
einfach oder mehrfach, bevorzugt einfach, zweifach oder dreifach,
durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe -(C1-C8)-Alkyl, insbesondere -(C1-C4)-Alkyl, -(C1-C8)-Alkoxy, insbesondere -(C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Nitro, -N(R10)2, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl wie Hydroxymethyl
oder 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl, Methylendioxy, Formyl, Acetyl,
Cyano, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl,
Benzyloxy, Tetrazolyl substituiert sein. Bevorzugt steht Heteroaryl
mit 5 bis 14 Ringgliedern für
einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Rest, der 1,
2, 3 oder 4, insbesondere 1, 2 oder 3, gleiche oder verschiedene Heteroatome
aus der Reihe N, 0 und S enthält
und der durch 1, 2, 3 oder 4, insbesondere 1 bis 3, gleiche oder verschiedene
Substituenten aus der Reihe -(C1-C6)-Alkyl, -(C1-C6)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro, -N(R1 0)2,
Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, -(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy
und Benzyl substituiert sein kann. Besonders bevorzugt steht Heteroaryl
für einen
monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Rest mit 5 bis 10
Ringgliedern, insbesondere für
einen 5-gliedrigen bis 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen
Rest, der 1, 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2, gleiche oder verschiedene
Heteroatome aus der Reihe N, 0 und S enthält und durch 1 oder 2 gleiche
oder verschiedene Substituenten aus der Reihe -(C1-C4)-Alkyl, Halogen, Hydroxy, -N(R1 0)2, -(C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy und
Benzyl substituiert sein kann.
Der
Begriff "Heterocyclus
mit 5 bis 12 Ringgliedern" steht
für einen
monocyclischen oder bicyclischen 5-gliedrigen bis 12-gliedrigen
heterocyclischen Ring, der teilweise gesättigt oder vollständig gesättigt ist.
Beispiele für
Heteroatome sind N, 0 und S. Der Herterocyclus ist unsubstituiert
oder an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen oder an einem oder
mehreren Heteroatomen durch gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert.
Diese Substituenten sind oben beim Rest Heteroaryl definiert worden.
Insbesondere ist der heterocyclische Ring einfach oder mehrfach,
zum Beispiel einfach, zweifach, dreifach oder vierfach, an Kohlenstoffatomen
durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe -(C1-C8)-Alkyl, zum Beispiel -(C1-C4)-Alkyl, -(C1-C8)-Alkoxy, zum Beispiel -(C1-C4)-Alkoxy wie Methoxy, Phenyl-(C1-C4)-alkoxy,
zum Beispiel Benzyloxy, Hydroxy, Oxo, Halogen, Nitro, Amino oder
Trifluormethyl substituiert und/oder er ist an den Ring-Stickstoffatome/en
im heterocyclischen Ring durch -(C1-C8)-Alkyl,
zum Beispiel -(C1-C4)-Alkyl
wie Methyl oder Ethyl, durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl
oder Phenyl-(C1-C4)-alkyl,
zum Beispiel Benzyl, substituiert. Stickstoffheterocyclen können auch
als N-Oxide vorliegen oder als Quartärsalze.
Beispiele
für die
Begriffe Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern oder Heterocyclus
mit 5 bis 12 Ringgliedern sind Reste, die sich von Azepin, Azetidin,
Benzimidazol, Benzodioxolan, 2-Benzofuran,
Benzothiazol, Benzothiophen, 2-Benzothiophen, 2-Benzoxazol, β-Carbolin,
Chinoxalin, Chinazolin, Chinolin, 2-Chinoxalin, Cyclohepta[b]-5-pyrrol,
Diazepin, Dihydropyridin, 3-Hydroxypyrro-2,4-dion, Imidazol, 4-Imidazol,
Imidazolidin, Imidazolin, Indazol, Indol, Isochinolin, Isoindol,
Isothiazol, Isothiazolidin, Isoxazol, 2-Isoxazolidin, Isoxazolidin, Isoxazolon,
Methyl-imidazol, 3-(N-Methyl-pyrrolidin), Morpholin, Oxazol, 1,3,4-Oxadiazol,
Oxadiazolidindion, Oxadiazolon, 5-Oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol,
5-Oxo-1,2,4-Thiadiazol, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxid, 1-Oxo-1,2-dihydro-3-isochinol,
Phenylpyrrol, 5-Phenyl-2-pyrrol, Phthalazin, Piperazin, Piperidin,
Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyrazolin, Pyridazin,
Pyrimidin, Pyridin, Pyridyl-N-oxid, 2-Pyrrol, 3-Pyrrol, Pyrrolidin,
Pyrrolin, 4,5,6,7-Tetrahydro-2-indol, Tetrahydrothienyl, Tetrazol,
Thiadiazol, Thiazol, Thiomorpholin, Thiophen, Triazol, Triazolon
oder Triazol ableiten.
Weitere
Beispiele für
die Begriffe Heteroaryl mit 5 bis 14 Ringgliedern oder Heterocyclus
mit 5 bis 12 Ringgliedern sind Reste, die sich von Pyrrol, Furan,
Thiophen, Imidazol, Pyrazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol,
Tetrazol, 1,2,3,5-Oxathiadiazol-2-Oxide, Triazolone, Oxadiazolone,
Isoxazolon, Oxadiazolidindion, Triazol, welche durch F, -CN, -CF3 oder -C(O)-O-(C1-C4)-Alkyl substituiert sind, 3-Hydroxypyrro-2,4-dione, 5-Oxo-1,2,4-Thiadiazole,
Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Indol, Isoindol, Indazol, Phthalazin,
Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, -Carbolin
und benz-anellierte, cyclopenta-, cyclohexa- oder cyclohepta-anellierte
Derivate dieser Heterocyclen ableiten. Insbesondere bevorzugt sind
die Reste 2- oder 3-Pyrrolyl, Phenylpyrrolyl wie 4- oder 5-Phenyl-2-pyrrolyl,
2-Furyl, 2-Thienyl, 4-Imidazolyl, Methyl-imidazolyl, zum Beispiel
1-Methyl-2-, -4- oder -5-imidazolyl, 1,3-Thiazol-2-yl, 2-Pyridyl,
3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-N-oxid, 2-Pyrazinyl, 2-, 4-
oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3- oder 5-Indolyl, substituiertes 2-Indolyl, zum Beispiel
1-Methyl-, 5-Methyl-, 5-Methoxy-, 5-Benzyloxy-, 5-Chlor- oder 4,5-Dimethyl-2-indolyl,1-Benzyl-2-
oder -3-indolyl, 4,5,6,7-Tetrahydro-2-indolyl, Cyclohepta[b]-5-pyrrolyl,
2-, 3- oder 4-Chinolyl, 1-, 3- oder 4-Isochinolyl, 1-Oxo-1,2-dihydro-3-isochinolyl,
2-Chinoxalinyl, 2-Benzofuranyl,
2-Benzo-thienyl, 2-Benzoxazolyl oder Benzothiazolyl oder Dihydropyridinyl,
Pyrrolidinyl, zum Beispiel 2- oder 3-(N-Methylpyrrolidinyl), Piperazinyl,
Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Tetrahydrothienyl oder Benzodioxolanyl.
Unter
dem Begriff "überadditive
Wirkungen" werden
Effekte verstanden, die größer als
die Summe der Wirkungen der Einzelkomponenten sind.
Die
allgemeine Strukturformel von α-Aminosäuren ist
wie folgt:
Die α-Aminosäuren unterscheiden
sich untereinander durch den Rest R, der im Rahmen der vorliegenden
Anmeldung als "charakteristischer
Rest " einer Aminosäure bezeichnet
wird. Für
den Fall, dass R9 den charakteristischen
Rest einer Aminosäure
bedeutet, werden vorzugsweise die charakteristischen Reste der folgenden
natürlich
vorkommenden α-Aminosäuren Glycin,
Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan,
Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin, Lysin,
Histidin, Arginin, Glutaminsäure
und Asparaginsäure
eingesetzt. Insbesondere bevorzugt sind Histidin, Tryptophan, Serin,
Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Arginin,
Glutaminsäure
und Asparaginsäure.
Ferner sind bevorzugte charakteristische Reste einer Aminosäure die
eingesetzt werden als Rest R9 auch nicht
natürlich
vorkommenden Aminosäuren
wie 2-Aminoadipinsäure,
2-Aminobuttersäure, 2-Aminoisobuttersäure, 2,3-Diamino-propionsäure, 2,4-Diaminobuttersäure, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2-Aminopimelinsäure, Phenylglycin,
3-(2-Thienyl)-alanin, 3-(3-Thienyl)-alanin, 2-(2-Thienyl)-glycin,
2-Amino-heptansäure,
Pipecolinsäure,
Hydroxylysin, Sarkosin, N-Methylisoleucin, 6-N-Methyllysin, N-Methylvalin,
Norvalin, Norleucin, Ornithin, allo-Isoleucin, allo-Threonin, allo-Hydroxylysin, 4-Hydroxyprolin,
3-Hydroxyprolin, 3-(2-Naphtyl)-alanin, 3-(1-Naphtyl-alanin), Homophenylalanin,
Homocystein, Homocysteinsäure,
Homotryptophan, Cysteinsäure,
3-(2-Pyridyl)-alanin,
3-(3-Pyridyl)-alanin, 3-(4-Pyridyl)-alanin, 2-Amino-3-phenylaminopropionsäure, 2-Amino-3-phenylaminoethylpropionsäure, Phosphinothricin,
4-Fluorphenylalanin, 3-Fluorphenylalanin,
4-Fluorphenylalanin, 3-Fluorphenylalanin, 3-Fluorphenylalanin, 2-Fluorphenylalanin,
4-Chlorphenylalanin, 4-Nitrophenylalanin, 4-Aminophenylalanin, Cyclohexylalanin,
Citrullin, 5-Fluortryptophan, 5-Methoxytryptophan, Methionin-Sulfon,
Methionin-Sulfoxid oder -NH-NR11-C(O)N(R11)2, die gegebenenfalls
auch substituiert sind. Bei natürlichen
aber auch nicht natürlichen vorkommenden
Aminosäuren,
die eine funktionelle Gruppe wie Amino, Hydroxy, Carboxy, Mercapto,
Guanidyl, Imidazolyl oder Indolyl haben, kann diese Gruppe auch
geschützt
sein.
Als
geeignete Schutzgruppe werden dafür vorzugsweise die in der Peptidchemie
gebräuchlichen N-Schutzgruppen
verwendet, beispielsweise Schutzgruppen vom Urethan-Typ, Benzyloxycarbonyl
(Z), t-Butyloxycarbonyl (Boc), 9-Fluorenyloxycarbonyl (Fmoc), Allyloxycarbonyl
(Aloc) oder vom Säureamid-Typ
insbesondere Formyl, Acetyl oder Trifluoracetyl sowie vom Alkyl-Typ beispielsweise
Benzyl. Für
den Fall eines Imidazols-Restes in R8 dient
beispielsweise das für
die Sulfonamidbildung eingesetzte Sulfonsäurederivat der Formel IV als
Schutzgruppe des Imidazol-Stickstoffs, die sich insbesondere in
Gegenwart von Basen wie Natronlauge wieder abspalten lässt.
Die
Herstellung der Verbindungen der Formeln I und Ia erfolgt wie beschrieben
in den Patentanmeldungen WO 01/00610, WO 01/30774 und WO2004/022553.
Die Ausgangsstoffe der chemischen Umsetzungen sind bekannt oder
lassen sich nach Literatur bekannten Methoden leicht herstellen.
Das
Gewichtsverhältnis
von Komponente A) (TRIAL) zur Komponente B) (IkappaB-Kinase-Inhibitor) beträgt im allgemeinen
von 10 bis 500 ng/ml (TRAIL) und von 2 μM bis 10 μM (IKK-Kinase Inhibitor, IC50 zellulär etwa 3 μM).
Das
erfindungsgemäße Kombinationspräparat kann
als Dosiereinheit in Form von Arzneiformen wie Kapseln (einschließlich Mikrokapseln),
Tabletten (einschließlich
Dragees und Pillen) oder Zäpfchen
vorliegen, wobei bei Verwendung von Kapseln das Kapselmaterial die
Funktion des Trägers
wahrnehmen und der Inhalt beispielsweise als Pulver, Gel, Emulsion,
Dispersion oder Lösung
vorliegen kann. Besonders vorteilhaft und einfach ist es jedoch
die Komponente A) zu injizieren und die Komponente B) als orale
(perorale) Formulierungen herzustellen, die die berechneten Mengen
der Wirkstoffe zusammen mit jedem gewünschten pharmazeutischen Träger enthalten.
Auch eine entsprechende Formulierung (Zäpfchen) für die rektale Therapie kann
angewandt werden. Ebenso ist die transdermale und parenterale (intraperitoneale,
subkutane, intramuskuläre) Injektion
von Lösungen
möglich.
Die
Tabletten, Pillen oder Granulatkörper
können
nach üblichen
Verfahren wie Preß-,
Tauch- oder Wirbelbettverfahren
oder Kesseldragierung hergestellt werden und enthalten Trägermittel
und andere übliche Hilfsstoffe,
wie Gelatine, Agarose, Stärke
wie Kartoffel-, Mais- oder Weizenstärke, Zellulose wie Ethylzellulose, Siliziumdioxid,
verschiedene Zucker wie Milchzucker, Magnesiumcarbonat und/oder
Kalziumphosphate. Die Dragierlösung
besteht gewöhnlich
aus Zucker und/oder Stärkesirup
und enthält
meistens noch Gelatine, Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon, synthetische
Zelluloseester, oberflächenaktive
Substanzen, Weichmacher, Pigmente und ähnliche Zusätze entsprechend dem Stand
der Technik. Zur Herstellung der Arzneiformen kann jedes übliche Fließregulierungs-,
Schmier- oder Gleitmittel wie Magnesiumstearat und Trennmittel verwendet werden.
Die
anzuwendende Dosierung ist selbstverständlich abhängig von verschiedenen Faktoren
wie dem zu behandelnden Lebewesen (d.h. Mensch oder Tier, Alter,
Gewicht, allgemeiner Gesundheitszustand), der Schwere der Symptome,
der zu behandelnden Erkrankung, eventuellen Begleiterkrankungen
(falls vorhanden), der Art der begleitenden Behandlung mit anderen
Arzneimitteln oder der Häufigkeit
der Behandlung. Die Dosierungen werden im allgemeinen mehrfach pro
Tag und vorzugsweise einmal bis dreimal pro Tag verabreicht. Die
Mengen der Einzelwirkstoffe sollen innerhalb des unten angegebenen
Bereiches liegen beispielsweise innerhalb des für das zu behandelnde Lebewesen
verträglichen,
wirksamen Dosierungsbereiches.
Die
geeignete Therapie mit den erfindungsgemäßen Kombinationen besteht somit
beispielsweise in der Verabreichung von einer, zwei oder 3 bis 8
Einzeldosierungen der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate von
Komponente A je 10 ng/ml bis 500 ng/ml, vorzugsweise von 10 ng/ml
bis 100 ng/ml TRAIL und von Komponente B) 2 μM bis 10 μM, der Verbindung der Formel
I, wobei die Menge naturgemäß von der
Zahl der Einzeldosierungen und auch der zu behandelnden Krankheit
abhäcygig
ist und eine Einzeldosierung auch aus mehreren, gleichzeitig verabreichten
Dosiereinheiten bestehen kann. Die Dosis beträgt bei intravenöser (i.v.) oder
intraperitonealer (i.p.) Applikation im allgemeinen höchstens
1 μg/kg
bis 100 μg/kg/Tag
von Komponente A), und höchstens
von 3 mikro g/kg bis 30 mg/kg/Tag der Verbindung der Formel I, insbesondere
bei oraler oder rektaler Verabreichung. Bei i.v.- oder i.p.-Verabreichung
liegt die obere Tagesdosis der Wirkstoffe im allgemeinen um 40%
bis 50 niedriger.
Die
anzuwendende Dosierung ist selbstverständlich abhängig von verschiedenen Faktoren
wie dem zu behandelnden Lebewesen (beispielsweise Mensch oder Tier),
Alter, Gewicht, allgemeiner Gesundheitszustand, dem Schweregrad
der Symptome, der zu behandelnden Krebserkrankung, eventuellen Begleiterkrankungen,
(falls vorhanden) der Art der begleitenden Behandlung mit anderen
Arzneimitteln, oder der Häufigkeit der
Behandlung. Die Dosierungen werden beispielsweise einmal bis dreimal
pro Woche (intravenös,
i.v.) verabreicht.
Die
Menge der Wirkkomponenten hängt
naturgemäß von der
Zahl der Einzeldosierungen und auch von der zu behandelnden Krankheit
ab. Die Einzeldosierung kann auch aus mehreren, gleichzeitig verabreichten
Dosiereinheiten bestehen.
Das
erfindungsgemäße Kombinationspräparat kann
auch Kombinationspackungen oder Kompositionen umfassen, in denen
die Bestandteile nebeneinandergestellt sind und deshalb gleichzeitig,
getrennt oder zeitlich abgestuft an ein und demselben menschlichen
oder tierischen Körper
angewendet werden können.
Aufgrund
der pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäß eingesetzten
Wirkstoffkombination, die sich in den benutzten Modellen zeigt,
eignen sich die genannten Inhibitoren zum Einsatz in allen Krebserkrankungen,
insbesondere bei Krebserkrankungen wie Lungenkrebs, Leukämien beispielsweise
B- und T-Zellen-, akute myeloische- oder lymphatische Leukämien, Eierstockkrebs,
Sarkome, Kaposi's
Sarkom, Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs,
Pankreaskrebs, Hepatom, Prostatakrebs oder Hautkrebs.
Die
Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels,
das dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung
der Formeln I oder Ia und TRIAL mit einem pharmazeutisch geeigneten
und physiologisch verträglichen
Träger
und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen
in eine geeignete Darreichungsform bringt.
Endprodukte
werden in der Regel durch massenspektroskopische Methoden (FAB-,
ESI-MS) bestimmt. Temperaturangaben in Grad Celsius, RT bedeutet
Raumtemperatur (22°C
bis 26°C).
Verwendete Abkürzungen
sind entweder erläutert
oder entsprechen den üblichen
Konventionen.
Nachfolgend
ist die Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert.