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Die
Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung des
C40-Carotinoids Astaxanthin durch eine doppelte
Wittig-Reaktion eines 3-Methyl-5-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-4-hydroxy-1-cyclohexen-1-yl)-2,4-pentadienyl-triphenylphosphoniumsalzes
(Asta-C15-triphenylphosphoniumsalz)
mit 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien-1,8-dial (C10-Dial).
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Astaxanthin
ist ein zum Färben
von Lebensmitteln, Lachsen und Forellen sehr begehrter natürlicher Farbstoff.
Dementsprechend sind zahlreiche Methoden zur Isolierung oder Synthese
von Astaxanthin bekannt. So ist zum Beispiel die Isolierung von
Astaxanthin durch Extraktion von Crustaceenschalen aus WO 86/6082 bekannt.
Weiterhin kann Astaxanthin durch fermentative Prozesse (vgl. Biotechnol.
Letters 10 (1988), 609-614 oder aus Mikroalgen (vgl. WO 89/1977
und
EP 329 754 ) gewonnen
werden.
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Diese
Methoden haben jedoch entscheidende Nachteile. Zum einen liegt Astaxanthin
in der Natur nur in sehr geringer Konzentration vor und muss daher
durch aufwendige Prozesse isoliert werden. Andererseits werden nur
unbefriedigende Ausbeuten erzielt. Außerdem sind die großen Mengen
an benötigten
Hilfsstoffen und an anfallenden nicht verwertbaren Abfallstoffen ökologisch
und ökonomisch
nicht akzeptabel.
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Von
den Verfahren zur synthetischen Herstellung von Astaxanthin sei
die Oxidation von Canthaxanthin-bis-silyl-enolethern mit Percarbonsäuren und
anschließende
Hydrolyse (vgl.
EP 101 597 )
genannt. Nachteilig an diesem Verfahren sind die nur mäßigen Ausbeuten
und Reinheiten an Astaxanthin, unvollkommene Umsätze und unerwünschte Nebenprodukte,
wie Adonirubin.
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Aus
EP 440 037 ist eine weitere
Methode zur Oxidation von Canthaxanthin-enolaten bekannt. Aber auch
dieses Verfahren ist für
eine technische Herstellung nicht geeignet, da zur Darstellung der
Enolate teure Basen, wie die Salze von Hexamethyldisilazan und sehr
tiefe Temperaturen notwendig sind und als Oxidationsmittel das schlecht
verfügbare
und sicherheitstechnisch brisante Phenylsulfonyloxaziridin eingesetzt
wird. Zudem ist auch bei diesem Verfahren der Umsatz nur unvollständig.
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Aus
EP 005 749 ist ein Verfahren
zur Herstellung von Astaxanthin durch Wittig-Reaktion eines an der Hydroxygruppe
in 4-Stellung des Asta-C
15-Triarylphosphoniumsalzes
acylierten Bausteins mit C
10-dial und anschließende Hydrolyse
bekannt. Als Lösungsmittel
für diese
Wittig-Reaktion wird u.a. Isopropanol genannt. Nachteilig an diesem
Verfahren ist, dass in die C
15-Triphenylphosphoniumsalze
Schutzgruppen eingeführt
und wieder abgespalten werden müssen,
sowie die erzielten mäßigen Ausbeuten.
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In
EP 005 748 wird die Wittig-Reaktion
von Asta-C
15-Triarylphosphoniumsalzen selbst
mit C
10-Dial beschrieben. Als geeignete
Lösungsmittel
werden Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform
genannt. Nachteilig an diesem Verfahren ist, dass man sowohl als
Lösungsmittel
als auch für
die Aufarbeitung durch Extraktion große Mengen an Halogenkohlenwasserstoffen
benötigt,
die bekanntermaßen
bedenkliche toxikologische Eigenschaften aufweisen und eine technisch
aufwendige Rückgewinnung
erfordern.
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EP 0 733 619 betrifft ein
Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin, bei dem die Wittig-Reaktion in Methanol
und/oder Ethanol und die anschließende Isomerisierung des gebildeten
Astaxanthins in einem C
1-bis C
4-Alkanols
durchgeführt
wird. Durch die Verwendung der niedrigsiedenden Alkohole ist es
erforderlich, die Isomerisierung in Druckapparaturen durchzuführen, was
einen erhöhten
technischen Aufwand bei der Synthese von Astaxanthin bedeutet.
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Weiterhin
wird in mehreren Publikationen in Helv. Chim Acta, 64 (1981; vgl.
Seiten 2405-18; Seiten 2436-46 und Seiten 2447-62) die Umsetzung
von Asta-C15-Triarylphosphoniumhalogeniden mit dem
C10-Dial nach Wittig beschrieben. In allen
beschriebenen Wittig-Reaktionen wird Methylenchlorid als Lösungsmittel
für die
Phosphoniumsalze und den C10-Dialdehyd eingesetzt
und Methylenchlorid bei der Aufarbeitung und Reinigung eingesetzt.
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Es
war daher die Aufgabe der Erfindung, das Verfahren zur Herstellung
von Astaxanthin aus einem Asta-C15-Triarylphosphoniumsalz
und dem C10-Dialdehyd in einer Wittig-Reaktion
so zu verbessern, dass man die Umsetzung auf technisch einfache
Weise auch ohne Einsatz schwierig aufzuarbeitender Lösungsmittelgemische
durchführen
kann.
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Es
wurde nun überraschenderweise
gefunden, dass man Astaxanthin auf technisch einfache Weise und
in sehr guten Ausbeuten herstellen kann, wenn man sowohl für die Wittig-Reaktion
als auch für
die anschließende
Isomerisierung/Aufarbeitung die in Anspruch 1 genannten Lösungsmittel
verwendet.
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Gegenstand
der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin
der Formel I
durch
Umsetzen von 2 Mol des Triphenylphosphoniumsalzes der allgemeinen
Formel II
in der X für Chlor,
Brom oder den (HS04)
--Rest, vorzugsweise
für Brom
steht, in einer Wittig-Reaktion mit einem Mol des C
10-Dialdehyds
der Formel III,
das dadurch gekennzeichnet
ist, dass man
- A. die Ausgangsverbindungen der
Formeln II und III in einem oder mehreren Lösungsmitteln, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Ethylenglykolmonomethylether, 1-Methoxy-propanol-2
und Verbindungen der allgemeinen Formel IV R1-O-(CH2)2-O-(CH2)2-O-R2 IV,in denen
die Substituenten unabhängig
voneinander folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff,
C1-C4-Alkyl;
R2 C1-C4-Alkyl,
C(=O)-C1-C4-Alkyl,
suspendiert,
die Suspension auf Temperaturen von 30 bis 90°C erwärmt bis sich eine homogene
Lösung gebildet
hat,
- B. die erhaltene homogene Lösung
bei Temperaturen von 0 bis 40°C
mit 1 bis 1,2 Mol pro Mol Triphenylphosphoniumsalz einer für Wittig-Reaktionen üblichen
Base versetzt und
- C. das im Verfahrensschritt B. ausgefallene Astaxanthin bei
Temperaturen von 90 bis 130°C,
vorzugsweise 80 bis 100°C
unter Normaldruck in einem oder mehreren der unter A. genannten
Lösungsmittel
isomerisiert und anschließend
isoliert.
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Unter
C1-C4-Alkyl-Reste
für R1 und R2 sind Methyl,
Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl und tert. Butyl zu verstehen.
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Der
Rest C(=O)-C1-C4-Alkyl
steht für
Acylreste, beispielsweise Acetyl oder Propionyl. Typische Vertreter
aus dieser Stoffklasse sind C2H5O-(CH2)2-O-(CH2)2-OC(=O)CH3 oder C4H9O-(CH2)2-O-(CH2)2-OC(=O)CH3.
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Bevorzugte
Lösungsmittel
sind Ethylenglykolmonomethylether, 1-Methoxy-propanol-2 und/oder
Methyldiglykol der Formel CH3O-(CH2)2-O-(CH2)2-OH.
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Zur
Durchführung
der erfindungsgemäßen Umsetzung
verwendet man im allgemeinen soviel Lösungsmittel, dass die Konzentration
der Triphenylphosphoniumhalogenide im Alkanol 0,1 bis 3 Mol, vorzugsweise
0,3 bis 1 Mol pro Liter Lösungsmittel
beträgt.
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Zur
vollständigen
Auflösung
der Edukte der Formeln II und III wird im allgemeinen so vorgegangen, dass
man sie in beliebiger Reihenfolge in das Lösungsmittel einträgt und die
Suspension auf 30 bis 90°C,
vorzugsweise 40 bis 80°C
erhitzt.
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In
manchen Fällen
kann es vorteilhaft sein, wenn man die oben genannten Lösungsmittel
in einem Gemisch mit Halogenkohlenwasserstoffen, beispielsweise
mit Dichlormethan oder Chloroform einsetzt.
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In
die entstandene Lösung
wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0 bis 40°C, vorzugsweise
20 bis 40°C
langsam die Base eingetragen und das Reaktionsgemisch bei dieser
Temperatur gerührt.
Im Falle einer Mischung der erfindungsgemäß verwendeten Lösungsmitteln
mit Halogenkohlenwasserstoffen liegt der bevorzugte Temperaturbereich
bei 0 bis 20°C.
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Als
für Wittig-Reaktionen
geeignete Basen seien genannt: Lösungen
von Alkali- oder Erdalkalialkoxiden oder Alkali- oder Erdalkalihydroxiden
in Methanol oder Ethanol, Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Ammoniak,
Triethylamin sowie Alkali- oder Erdalkali-Carbonate. Besonders vorteilhaft gestaltet
sich das Verfahren, wenn man eine wässrige Lösung von NaOH oder KOH, eine
methanolische Natriummethoxidlösung
oder eine ethanolische Natriumethoxidlösung verwendet.
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Die
Reaktionszeiten für
das Lösen
der Edukte sowie Eintragen der Basen und Umsetzung betragen im allgemeinen
0,5 bis 12 Stunden, bevorzugt 1 bis 8 Stunden, besonders bevorzugt
1,5 bis 4 Stunden.
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Die
im Anschluss an die Wittig-Reaktion durchgeführte Isomerisierung des Astaxanthins
erfolgt bei Temperaturen von 90 bis 130°C, vorzugsweise 80 bis 100°C unter Normaldruck.
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Die
Isomerisierungszeiten betragen je nach Reaktionstemperatur 0,5 bis
16 Stunden, bevorzugt 1 bis 10 Stunden, besonders bevorzugt 2 bis
5 Stunden.
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Mit
besonderem Vorteil gelingt das erfindungsgemäße Verfahren, wenn man das
Astaxanthin enthaltende Reaktionsgemisch vor der thermischen Isomersierung
mit Essigsäure
neutralisiert, da die Sauerstoff Funktionen im Ring des Astaxanthins
in alkalischem Medium empfindlicher sind.
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Nach
der Isomerisierung wird das Reaktionsgemisch auf Temperaturen von
10 bis 50°C,
vorzugsweise 20 bis 40°C
abgekühlt.
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Das
auskristallisierte Astaxanthin wird durch Filtration oder Zentrifugation
isoliert und mit Methanol, Ethanol und/oder Gemischen dieser Alkanole
und mit Wasser gewaschen.
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Mit
Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens
kann das als Nahrungsmittelfarbstoff begehrte Astaxanthin in Ausbeuten
von bis zu 85 % der Theorie und mit Selektivitäten in bezug auf die all-(E)-Konfiguration
von bis zu 99 % erhalten werden.
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Das
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
erhaltene Astaxanthin zeichnet sich unter anderem dadurch aus, dass
es in grobkristalliner Form mit niedrigem Filtrationswiderstand
anfällt.
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Anhand
der folgenden Beispiele soll das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert werden.
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Beispiel 1
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60
g (0,104 mol) 3-Methyl-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-4-hydroxy-1-cyclohexen-1-yl)-2,4-pentadienyl-triphenylphosphoniumbromid
(Asta-C15-triphenylphosphoniumbromid) und
7,8 g (0,0476 mol) 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien-1,8-dial (99 gew.-%ig;
all-E/4Z=2/1) wurden bei 25°C
in 190 ml Ethylenglykolmonomethylether unter Schutzgas suspendiert.
Es wurde auf 45°C
erhitzt, wobei eine homogene Lösung
entstand. Nach 30 mi nütigem
Rühren
bei 45°C
wurde auf etwa 25°C
abgekühlt
und innerhalb von 20 Minuten 7,5 g (0,11 mol) Natriumethylat in
22,5 g Methanol zugefügt.
Anschließend
wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 30°C gerührt.
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Nach
Zugabe von 3 g (0,05 mol) Eisessig wurde das Reaktionsgemisch auf
100°C erwärmt und
bei dieser Temperatur 4 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlung auf
Raumtemperatur (23°C)
wurde das ausgefallene Astaxanthin abfiltriert, mit ca. 800 ml 40°C warmen
Methanol und 400 ml 70°C
warmen Wasser gewaschen und bei 50°C im Trockenschrank unter Schutzgas
getrocknet.
Ausbeute: 23,3 g (82,2% d.Th.), Reinheit 97% (bestimmt
durch HPLC).
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Beispiel 2
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60
g (0,104 mol) 3-Methyl- (2,6,6-timethyl-3-oxo-4-hydroxy-1-cyclohexen-1-yl)-2,4-pentadienyl-triphenylphosphoniumbromid
(Asta-C15-triphenylphosphoniumbromid) wurde
bei 25°C
in 500 ml 1-Methoxy-propanol-2 suspendiert. Unter Stickstoff wurde
auf 80°C
erhitzt, wobei eine homogene Lösung
entstand. Anschließend
wurde auf 40°C
abgekühlt
und 7,8 g (0,0476 mol) 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien-1,8-dial (99
gew.-%ig; all-E/4Z=2/1) zugegeben. Nach 30 minütigem Rühren bei 40°C wurde die Lösung auf
etwa 25°C
abgekühlt
und innerhalb von 10 Minuten 20 g (0,11 mol) einer 30%igen Natriummethylatlösung zugetropft.
Anschließend
wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 30°C gerührt.
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Nach
Zugabe von 2 ml Eisessig wurde das Reaktionsgemisch auf 100°C erwärmt und
bei dieser Temperatur 4 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlung auf
Raumtemperatur (23°C)
wurde das ausgefallene Astaxanthin abfiltriert, mit ca. 800 ml 40°C warmen
Methanol und 400 ml 70°C
warmen Wasser gewaschen und bei 50°C im Trockenschrank unter Schutzgas
getrocknet.
Ausbeute: 20 g (70,57% d.Th.) Reinheit 97% (bestimmt
durch HPLC)..
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Beispiel 3
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60
g (0,104 mol) 3-Methyl- (2,6,6-timethyl-3-oxo-4-hydroxy-1-cyclohexen-1-yl)-2,4-pentadienyl-triphenylphosphoniumbromid
(Asta-C15-triphenylphosphoniumbromid) wurden
unter Stickstoff bei 25°C
in 200 ml Diethylenglykolmonomethylether suspendiert. Es wurde auf
80°C erhitzt,
wobei eine homogene Lösung
entstand. Anschließend
wurde auf 40°C
abgekühlt
und 7,8 g (0,0476 mol) 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien-1,8-dial (99
gew.-%ig; all-E/4Z=2/1) zugegeben. Nach 30 minütigem Rühren bei 40°C wurde die Lösung auf
etwa 25°C abgekühlt und
innerhalb von 30 Minuten 20 g einer 30%igen Natriummethylatlösung zugetropft.
Anschließend wurde
das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 30°C gerührt.
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Danach
wurde das Reaktionsgemisch auf 100°C erwärmt und bei dieser Temperatur
4 Stunden lang gerührt.
Nach Abkühlung
auf Raumtemperatur (23°C)
wurde das ausgefallene Astaxanthin abfiltriert, mit ca. 800 ml 40°C warmen
Methanol und 400 ml 70°C
warmen Wasser gewaschen und bei 50°C im Trockenschrank unter Schutzgas
getrocknet.
Ausbeute: 21,3 g (75,2% d.Th.) Reinheit 96% (bestimmt
durch HPLC).
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Beispiel 4
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60
g (0,104 mol) 3-Methyl-(2,6,6-trimethyl-3-oxo-4-hydroxy-1-cyclohexen-1-yl)-2,4-pentadienyl-triphenylphosphoniumbromid
(Asta-C15-triphenylphosphoniumbromid) und
7,8g (0,0476 mol) 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien-1,8-dial (99 gew.%ig;
all-E/4Z=2/1) wurden in 180 ml Metylenchlorid bei Raumtemperatur
(21 °C)
gelöst und
danach mit 180 ml Diethylenglykolmonomethylether (Methyldiglykol)
versetzt. Die Lösung
wurde auf 0 bis 3°C
abgekühlt
und bei der Temperatur innerhalb 1 Stunde mit 6 g (0,11 mol) Natriummethylat
in 24 g Methanol versetzt. Nach 1,5 Stunden fügte man 2 ml Eisessig hinzu
und heizte langsam auf 105-107°C.
Dabei wurde Methylenchlorid/Methanol abdestilliert. Nach Erreichen
der Isomerisierungstemperatur rührte
man 4 Stunden nach. Danach ließ man
auf Raumtemperatur (24°C)
abkühlen,
saugte über
eine G3-Glasfritte ab und wusch den Filterrückstand mit: 200 ml Methanol
(50°C),
300 ml VE-Wasser (ca.80°C)
und danach nochmals mit 200 ml Methanol (40°C). Getrocknet wurde bei 50°C unter Schutzgas.
Ausbeute:
23,8 g (84% d.Th.); Reinheit: 97,7 % (bestimmt durch HPLC).