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DE1695043C2 - Pharmazeutische Zusammensetzungen mit sedativen und tranquillisierenden Eigenschaften - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzungen mit sedativen und tranquillisierenden Eigenschaften

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Publication number
DE1695043C2
DE1695043C2 DE19671695043 DE1695043A DE1695043C2 DE 1695043 C2 DE1695043 C2 DE 1695043C2 DE 19671695043 DE19671695043 DE 19671695043 DE 1695043 A DE1695043 A DE 1695043A DE 1695043 C2 DE1695043 C2 DE 1695043C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
compounds
properties
sedative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19671695043
Other languages
English (en)
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DE1695043A1 (de
Inventor
Phillipe Gold-Aubert
Diran Genève Melkonian
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Individual
Original Assignee
Individual
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Publication date
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Publication of DE1695043C2 publication Critical patent/DE1695043C2/de
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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62Barbituric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

C CO
R2 CO—N-R3
in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können. Allyl- oder Phenylgruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Äthyl- oder lsopentylgruppen, bedeuten und R1 die Bedeutung von l-CarbamoyloxyO-butoxy-propyl- oder 2-Carbamoyloxy-3-äthoxy-propyIgruppen besitzt, zusammen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1 CO-N—R3
C CO Π
R2 CO-NH
und einer Verbldung der allgemeinen Formel
IO
15
20
R1 CO—NH
C CO
R2 CO-NH
ra
30
35
worin R1, RJ und RJ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in einer Menge von 30 bis 45 Gew.-% einer Verbindung der Formel I, 40 bis 60 Gew.-96 einer Verbindung der Formel II und 10 bis 20 Gew.-% einer Verbindung der Formel HI, enthalten.
2. Arzneimittel mit sedativen und iranquilllslerenden Eigenschaften gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch den Gehalt an den folgenden drei Wirkstof- fen:
a) 35% N,N'*Dl-(2-carbamoyloxy-3-butoxy-propyl)-phenobarbital
b) 50% N-(2-Carbamoyloxy-3-butoxy-propyl)-phenobarbital und so
c) 15% Phenobarbltal.
55
Die vorliegende Erfindung betrifft sedative Arzneimitlei, die bei Störungen psychischen und/oder organischen Ursprungs wirken, und die eine spezifische Wirkung gegen Hyperernotlvltät besitzen.
Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusam- βο mensetzurigeri, die wegen Ihrer Aktivität gegen Tfeitiof und ihrer bemerkenswerten Kombination aus Tranqulllser- und sedativen Eigenschaften von beträchtlichem therapeutischen Interesse sind, die sie geeignet machen zur Behandlung von Hyperemotlvität, beispielsweise nervöser Spannung. Angst- und Schreckzuständen, Hemmungen, Phoblen, Überarbeitung, Labilität aufgrund psychomotorlscher Störungen, Infantile Störungen, Angst vor der Dunkelheit, Stottern, nervöses Zucken, emotlonejie vasomotorische Störungen und Tremor, beispielsweise emotionalen, alkoholischen, medizinischen oder seelischen Ursprungs,
Es sind bereits Verbindungen der welter unten angegebenen Formel I bekannt, in der jedoch eine Gruppe R1 ein WasserstofTatom bedeutet. Ihre Synthese und einige ihrer Eigenschaften sind in Helvetica Chimica Acta, XLIV, Seiten 105 bis 113 (2. November I960) beschrieben. Derartige Verbindungen sind gute Sedativa ohne hypnotische Eigenschaften.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Verbindungen der Formel I, in der beide Gruppen R3 eine aliphatische Gruppe bedeuten, eine sehr ausgeprägte Wirkung gegen Tremor und sogar spasmolytische Wirkung besitzen, die deutlich oberhalb derjenigen der Verbindungen der Formel I mit einer Gruppe R3 = Wasserstoff liegt.
So wurde beispielsweise die Verbindung der Formel I, in der R1 die Gruppe
-CH2-CH-CH2-O-H-C4H9 C-CO-NH2
bedeutet, sehr erfolgreich '.n zahlreichen Fällen von Tremor oder Beben sehr verschiedenen Ursprungs bei abklingendem Alkoholismus und psychischen oder Senilitätsstörungen getestet.
Zusätzlich wurde überraschenderweise gefunden, daß die Vereinigung einer Verbindung der Formel I mit mindestens einer Verbindung ähnlicher Formel, in der jedoch der zweite Rest RJ ein Wasserstoffatom ist, und mit mindestens einem üblichen Malonylhamstoff (d. h. der Formel I und beide Reste RJ = H) ebenfalls außergewöhnliche Tranquiliser-Eigenschaften besitzt.
Die Erfindung betrifft daher pharmazeutische Zusammensetzungen mit sedativen und tranquillislerenden Eigenschaften und ist dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1 CO-N —R3
C CO I
R2 CO—N-R3
in der R1 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Allyl- oder Phenylgruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Äthyl- oder Isopentylgruppen, bedeuten, und RJ die Bedeutung von 2-Carbamoylöxy-3-(butoxy)-propyl- oder 2-Carbamoyloxy-3-äthoxy-propylgruppen besitzt, zusammen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1 CO —N-R3
C CO Π
R2 CO —NH
und einer Verbindung der allgemeinen Formel R' CO-NH
CO
CO-NH
worin R1, R* und R1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, In einer Menge von 30 bis 45 Gew,-% einer Verbindung der Formel I, 40 bis GO GewT-% einer Verbindung deF Formel IJ und 10 bis 20 Gew.-% einer Verbindung der Formel III, enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach irgendeinem geeigneten Verfahren hergestellt werden, Em Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemaßen Verbindung der Formel I besteht darin, daß eine Gruppe R3 an das unsubstituierte Stickstoffatom einer Verbindung der Formel II eingeführt wird. Das wird zweckmäßigerweise dadurch bewirkt, daß ein Alkalimetallderivat der Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel HaI-R1, in der Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet, und RJ die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird. Das Alkalimetall Ist vorzugsweise Natrium. Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wird ein Di-alkalimetallderivat, beispielsweise das Dt-nauiumderivai einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung «er Formel HaI-R3, in der Hai ein Halogenatom ist und R3 wie oben definiert ist, umgesetzt. Es ist oft zweckmäßig, eine Mischung der Mono- und Di-alkalimetallderivate, beispielsweise der Natriumderivate, einer Verbindung der Formel III mit einer Ver- bindung der Formel HaI-R3, umzusetzen. Die resultierende Mischung von Verbindungen der Formeln I, II und III kann dann direkt bei der Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen ohne Trennung verwendet werden. Das ist vorteilhaft, da eine derartige Trennung schwierig ist, jedoch nötigenfalls nach Üblichen Methoden, beispielsweise rbromatographlsch und/oder durch wiederholte Ausfällung, erzielt werden kann.
Die Verbindungen der Formel III, die Barbiturate, sind schon lange bekannt; eine wlciitiye Verbindung dieser Klasse ist Phenyl-äthyl-malonyl-harnstoff oder Phenobarbital.
Es wurde bereits erwähnt, daß die Vereinigung der Verbindungen der Formeln I, II und III Eigenschaften besitzt, die sich deutlich nicht nur von denjenigen der allgemein bekannten Verbindungen der Formel III und von denjenigen der gegen Tremor weit weniger aktiven Verbindungen der Formel II, sondern auch von denjenigen der Verbindungen der Formel I, die, obwohl sie sehr wertvolle Eigenschaften gegen Tremor besitzen, keine Schlafmittel-Eigenschaften aufweisen, unterscheiden.
Zum besseren Verständnis der vorstehenden Erfindung wird nun anhand eines Beispiels auf eine besondere Zusammensetzung Bezug genommen, die eingehend untersucht wurde und die deutlich die Natur und das Interesse der Erfindung erläutert.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung, deren Eigenschaften nachfolgend beschrieben wird, Ist durch die folgenden Mengenangaben definiert:
Zusammensetzung A: Verbindung der Formel I Verbindung der Formel II Verbindung der Formel III (Phenobarbltal)
In den Verbindungen I1 II und III sind: R' = Phenyl, R1 =s Äthyl und R3 = R4 = Z-Carbamoyloxy-3-butoxypropyl.
Die Eigenschaften und der therapeutische Index von Phenobarbltal - ein hypnotischer und ein sedativer- sind allgemein bekannt, so daß sie hier Im einzelnen nicht aufgeführt werden müssen. Im Gegensatz dazu sind die Eigenschaften der Verbindungen der Formeln I und H und diejenigen der Vereinigung der Verbindungen der
35% 50» 15«
Formeln I, II und Ui völlig unerwartet und voneinander verschieden, so daß es von Interesse ist, sie Im Vergleich mit jenen von einem der besten %, Z, bekannten Tranqui-Hser, nSmllch Meprobamat, zu beschreiben. Dieser Vergleich Ist In der folgenden Tabelle angegeben, In der die Dosis immer In mg/kg Körpergewicht der in üblicher Weise verwendeten Testmethode angegeben ist. In der ersten Zeile der Tabelle ist die LD10 angegeben, während in den anderen Zahlen die EDso aufgezählt Ist:
Test
Meprobamat I
Il
WWII
LDso 1800
Hypnot. Wirkung 800 Cardlazol-
Sch-ck-Test 75
Strychnln-Schock-Test > 1000
Rota-Rod-Test 350
>3000 >3000 1500 >2000 >3000 750
> 500 > 500 40
> 75 > 300 300 (für 25%) (für 0%)
unregelm. unregelm. 350
50
Daraus geht hervor, daß
a) die Vereinigung der Verbindungen der Formeln I, II und III Effekte bewirkt, die in den angegebenen Tests qualitativ analog zu denjenigen von Meprobamat, jedoch in den Dosen, die angewendet werden, wesentlich niedriger Hegen,
b) der Einfluß der kleinen Mengen von Phenobarbital auf die Eigenschaften der Vereinigung der Verbindungen der Formeln I, II und III Insbesondere soweit das die Toxlzltät betrifft, sehr begrenzt ist. Im Hinblick darauf sei bemerkt, daß die Verbindung der Formel I praktisch keine akute Toxizität aufweist.
Die Tabelle zeigt ferner, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen hinsichtlich der hypnotischen Wirkung und beim Rota-Rod-Test mit der Vergleichssubstanz Meprobamat vergleichbare Wirkungen zeigt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen besitzen jedoch eine wesentlich überlegene krampflösende Wirkung, was aus dem Cardiazol-Schock- bzw. Strychnin-Schock-Tests hervorgeht.
Darüber hinaus besitzt die erfindungsgemäße Zusammensetzung A eine ausgeprägte potenzierende Wirkung auf die Pentobarbital-Narkose, wodurch es möglich wird, die hypnotische Dosis (EDS0) von Pentobarbital stärker herabzusetzen, als dies mit Meprobamat möglich ist.
Tabelle
Substanz
verwendete Dosis
EDso mg/kg
Pentobarbital -
55 Zus. A Meprobamat EDso von Pentobarbital + 250 mg/kg Zus. A EDjo von Pentobarbital + 250 mg/kg Meprobamat
Antitremor-Wlfkung
41 12,4
21
Tremorin wurde auf Intraperetonealem Wege mit einer Dosis von 20 mg/kg an Mäuse verabreicht, wodurch ein Tremor-Syndrom und parasympathomimetlsche Anzeichen geschaffen wurden.
Die auf Ihre antagonistische Wirkung zu untersuchenden Substanzen wurden auf oralem Wege 45 Minuten nach der Tremorln-Gabe verabreicht.
Die Tremoi-j-'vsmm-Wirkung ist aus der folgenden Tabelle ersichtlich:
Tabelle
Substanz
ED» mg/kg
Zus. λ
Meprobamat
85
100
Nebenwirkungen auf das vegetative Nervensystem
Auf oralem Wege wurden an Hunde 100 mg/kg der Zusammensetzung A verabreicht. Es zeigten sich keine wesentlichen Veränderungen des arteriellen Blutdrucks und keine Auswirkungen der Injektion von Acetylcholin, Histamin und Adrenalin (Frommel et al, HeIv. Physiol. Actal9, 241, 1961).
Diese pharmakologlsche Untersuchung wurde bestätigt und vervollständigt durch klinische Untersuchungen, die bei einigen zehn Patienten, die unter Störungen psychischen oder organischen Ursprungs und insbesondere Tremor litten, durchgeführt wurden.
Diese Versuche haben tatsächlich gezeigt, daS mit der gleichen Dosierung
a) die Verbindungen der Formel II aHein wirksame Sedative waren, jedoch weniger aktiv im Hinblick auf Tremor waren, unabhängig davon, ob er emotioneilen oder organischen Ursprungs war,
b) die Verbindungen der Formel I allein eine Antitremorwirkung und sogar eine spasmolytlsche Wirkung haben, jedoch weniger aktiv bei der Behandlung emotloneller Störungen sind, sie haben keine hypnotische Aktivität,
c) im Gegensatz dazu die Vereinigung der Verbindungen der Formeln I und II, sogar mit kleinen Mengen Phenobarbltal (III) auffallende und Oberraschende Ergebnisse lieferte, da die Einzelaktivitäten der Verbindungen stark erhöht wurden.
Außerdem wurde die Zusammensetzung A umfangreichen psychiatrischen klinischen Untersuchungen unterzogen. Dabei konnte zusammenfassend festgestellt werden:
1. eine ausgezeichnete Verträglichkeit bei Erwachsenen und Kindern;
2. eine angstvermindernde, sedative, tranquilisierende und schlafeinleitende Wirkung;
3. eine sehr zuverlässige An'ltremorwlrkung bei Tremorerscheinungen und insbesondere permanenten Tremorerschelnungen wie senilem, presenllem, erblichem Tremor und insbesondere bei Tremor durch Vergiftungen.
Die Zusammensetzung A besitzt daher ein bedeutendes klinisches Interesse zur Behandlung verschiedenster neurotischer Zustände bei Patienten aller Altersstufen.
Die zweckmäßigen Mengen von Verbindungen der Formeln I, II und HI enthaltenden Zusammensetzungen besaßen alle Wirkungen von Tranquilisern (beispielsweise jene des Benzodlazepintyps oder Meprobamats). Die Zusammensetzungen sind Insbesondere nützlich bei der Behandlung aller von Hyperemutivität herrührenden Störungen, beispielsweise nervöser Spannung, Angstund SchreckzMstBnden, Hemmungen, Phoblen, Überarbeitung, Labilität aufgrund psychomotorlscher Störungen, infantilen Störungen, Angst «or der Dunkelheit, Stottern, nervöses Zucken, emotionelle vasomotorische Störungen und Tremor, beispielsweise emotionalen, alkoholischen, medizinischen oder seelischen Ursprungs. SekundSreffekte, wie beispielsweise ständige Schläfrigkeit, intestinale Störungen und Änderungen der Percön-Hchkeltseigenschaften verschiedener anderer Sedative
ίο fehlen praktisch.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken. In jedem Beispiel ist ein Mononatriumsalz eines Barbiturate der Formel NI anfänglich anwesend. Dieses wird disproportioniert und ergibt das Dinatriumsalz im Gleichgewicht mit dem Mononatriumbarbilurat und der freien Barbitursäure der Formel HI, und es ist ersichtlich, daß der molare Prozentsatz des Dlnatriumsalzes immer gleich ist demjenigen der Barbitursäure. Bei Reaktion mit dem I-Chiorpropanreagens werden die entstehenden Verbindungen der Formein I, II und III in im wesentlichen den gleichen Mengenverhältnissen wie die iVatriumsalze anwesend sein. Wo nur der Prozentsatz der Verbindung der Formel I angegeben ist, können die Mengenverhältnisse der anderen Verbindungen leicht errechnet werden.
Beispiel I
25,4 g Natrium-phenobarbital wird in 100 ml Methanol suspendiert und 21 g l-Chlor^-carbamoyloxy-J-buioxypropan zugegeben. Die Mischung wird auf dem Wasserbad erhitzt und das Lösungsmittel fortschreitend abgetrieben bis ein trockener Rückstand erhalten wird, der etwa 35% N,N-Di-2-carbamoyloxy-3-butoxypropyl)-phenobarbital enthält.
Beispiel 2
Das Natriumethylat wird wie in dem vorangegangenen Beispiel aus 23 g Natrium in einem Liter absoluten Methanols hergestellt und 184 g Diäthylbarbitursäure werden dann zugegeben. Das Reaktionsprodukt muß am Rückfluß gekocht werden, um es zu lösen. Nach 30 Minuten wird eine weitere Menge von 300 ml Methanol und dann 209 g l-Chlor^-carbamyloxy-S-butoxy-propan, das vorher geschmolzen worden war, unter Rühren zugegeben. Das Methanol wird dann vollständig entfernt, zuletzt im Vakuum bis zu 92° C puf einen Wasserbad. Wenn die Umsetzung vervollständigt ist, enthält das von Verunreinigungen befreite Rohprodukt 36,4% der Verbindung I, 45,4% der Verbindung II und 18,2% der Verbindung III (nicht umgewandelt).
Beispiel 3
Auf die gleiche Weise wie in den vorausgegangenen Beispielen werden 5,75 g Natrium in 150 ml Methanol gelöst und 56,7 g Amobarbital in 250 ml Methanol dazugegeben. Nach heftigem Rühren werden 50 g l-Chlor-2-carbamyloxy-j-äthoxy-propan zugegeben und die Lösung wird mit Methanol auf 400 ml aufgefüllt. Das Methanol wird abgedampft wie in den vorausgegangenen Beispielen, und es ergibt sich eine Mischung, enthaltend 3OiS N,N'-DI-(2-carbamyloxy-3-äthoxypropyl)-amobarbltal.

Claims (1)

Patentansprüche;
1. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit sedativen und tranquillislerenden Eigenschaften dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1 CO-N—R3
DE19671695043 1966-10-26 1967-10-26 Pharmazeutische Zusammensetzungen mit sedativen und tranquillisierenden Eigenschaften Expired DE1695043C2 (de)

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