DD282690A5 - Verfahren zur herstellung von thienopyridinonen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von * der allgemeinen Formel I, in der die Substituenten R und R1 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweisen. Die neuen Verbindungen koennen als Wirkstoffe in Arzneimitteln zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen eingesetzt werden. Formel (I){* Herstellungsverfahren; Arzneimittel; Herz-Kreislauf-Erkrankungen}

Description

Ethoxy, inabeaondere Waaaeratoff. Die bevorzugte Verbindung der Erfindung ist 4-Methyl-7-oxo-4,7-dihydrothieno [3,2-bj pyridin-6-carbamid·

Die Verbindungen der Formel I können in wasaerfreier Form oder als Hydrat exiatieren. Beispielsweise bildet die Verbindung A-Methyl-T-oxo-^T-dihydrothienojJ^-bJpyridin-G-carbamid ein Idonohydrat,

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I eine wertvolle ant!hypertensive Wirkung haben. Die Verbindungen vermindern den Blutdruck bei Verabreichung an Säugetiere mit Bluthochdruck,,

Im folgenden bedeutet der Begriff "aktive Verbindung" ein Thienopyridinon der allgemeinen Formel I. Im therapeutischen Gebrauch kann die aktive Verbindung oral, rektal, parenteral oder topikal, vorzugsweise oral, verabreicht werden. Daher kann die therapeutische Zubereitung die Form jeder bekannten pharmazeutischen Zubereitung zur oralen, rektalen, parenteralen oder topischen Anwendung haben» Pharmazeutisch verträgliche Träger, die zur Verwendung in solchen Zubereitungen geeignet sind, sind in der Pharmazie bekannte Die Zubereitungen enthalten zweckmäßig 0,1-90 Gew.-% aktive Verbindung. Die Zubereitungen der Erfindung werden grundsätzlich in Form von Einzeldosen hergestellte

Bevorzugte Zubereitungen sind solche zur oralen Anwendung. Das sind die bekannten pharmazeutischen Formen für diese Anwendung, wie Tabletten, Kapseln, Sirupe und wäßrige oder öltge Suspensionen,

Die therapeutische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde durch Tests an Standard-Labortieren gezeigt. Solche Tests sind z. B₀ die orale Verabreichung der Verbindungen an einen Stamm spontan hypertensiver Ratten. Danach sind die

Verbindungen der Formel I zur Verminderung dea Blutdrucks hypertensiver Säugetiere verwendbar* Die geeignete Dosis zur enteralen Verabreichung an Säugetieren einschließlich des Menschen liegt grundsätzlich im Bereich von 0,1-25 mg/kg» Tag, üblicherweise 0,5-10 mg/kg« Tag, gegeben in einer Einzeldosis oder mehreren Teildosen_o Zur parenteralen Verabreichung liegen geeignete Dosen grundsätzlich im Bereich von 0,01-5j0 mg/kg₀ Tag, speziell 0,05-2,5 mg/kg,Tag, Die orale Verabreichung wird bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel I besitzen eine vasodilatorische Aktivität mit einer Erweiterungswirkung sowohl arterieller als auch venöser Gefäße. Demzufolge sind die Verbindungen angezeigt zur Anwendung bei der Behandlung von Herzschwäche bei Säugetieren einschließlich Menschen. Geeignete Dosen sind oben angegeben.

Die Verbindungen der Formel I können durch Reaktion von Ammoniak mit einem aus einer Säure der Formel II hergestellten Acylierungsmittel dargestellt werden,

COOH

II

worin R und R wie oben definiert sind«,

Geeignete Acylierungsmittel sind Ester der Verbindungen der Formel II, z. B, niedere Alkylester wie Methylester oder Ethylesterj Säureanhydride} gemischte Anhydride mit anderen Säuren wie Ethoxyameisensäurej Acylhalogenide, z. B. die Säurechlo-

ride. Je nach Reak'jionsbedingungen kann der Ammoniak ζ. Β, als Gas durch eine Lösung des aus der Säure der Formel II hergestellten Aoylierungsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeleitet werden, oder der Ammoniak kann als Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B₀ Wasser oder einem Alkohol wie Ethanol zugegeben werden. Die Reaktion kann nach bekannten Methoden zur Darstellung von Amiden durchgeführt werden, z. B, in einem verschlossenen Gefäß unter Druck»

Geeignete Acylierungsmittel sind z. B. Ester der Formel HA

ILA

worin R und R wie oben definiert sind und A niederes Alkyl ist·

Einige Verbindungen der Formel II und HA, worin R und R wie oben definiert sind, sind neu·

Die Acylierungsmittel können nach bekannten Methoden aus den Säuren der Formel Il dargestellt werden, z. B. durch Reaktion mit Thionylchlorid zu den entsprechenden Säurechloriden_o

Die Säuren der Formel II können durch Hydrolyse niederer Alkylester der Säuren der Formel II dargestellt werden,, Die Säuren der Formel II, die entsprechenden niederen Alkylester und andere davon abgeleitete Acylierungsmittel können nach bekannten

Methoden dargestellt werden. Beiöpielaweise können die niederen Allylester durch N-Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel III

.000R²

III

1 2

worin R wie oben definiert ist und R niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl ist, z. B. durch Reaktion mit einem Alkylhalogenid wie Iodmethan oder einem Dialkylsulfat wie Dimethylsulfat dargestellt werden.

Die Verbindungen der Formel III können durch Cyclisierung der Verbindungen der Formel IV

,COOR²

NH-CH=C " IV

^ COOR⁴

12 3

worin R und R wie oben definiert sind, R Wasserstoff oaer Carboxy ist und R niederes Alkyl ist, dargestellt werden. Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel IV kann z. B. durch Erhitzen der Verbindungen auf 200 - 280 ⁰C erfolgen, z. B. durch Kochen eines Gemisches der Verbindung mit Diphenylether unter Rückfluß.

3 Die Verbindungen der Formel IV, worin Br Carboxy ist, können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel V

worin R wie oben definiert und ¹B? Carboxy ist, mit Verbindungen der Formel VI

R⁵-O-CHnG-0OOR²

I ^VI

GOOR⁴

2 4. R

worin R und K* wie oben definiert sind und R^ niederes Alkyl ist, dargestellt werden» Beispielsweise können Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Toluen, erhitzt werden und liefern Verbindungen der Formel IV₀ Die Verbindungen der Formel IV, in denen R-' Wasserstoff ist, können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel V, in denen R^ Wasserstoff oder Carboxy ist, mit Verbindungen der Formel VI dargestellt werden_e Die Verbindungen der Formel V, in denen R^ Carboxy ist, können als Salz, z. B. als Natriumsalz vorliegen,, In diesem Falle muß die oben beschriebene Reaktion in Gegenwart einer Säure, z. B. Essigsäure, durchgeführt werden«·

Verbindungen der Formel V, in denen Br Wasserstoff ist, können

nach bekannten Methoden dargestellt werden,. Verbindungen der Formel V, in denen R·^ Carboxy ist, können nach bekannten Methoden zur Umwandlung von Carbonaäureesbern in Carbonsäuren aus Verbindungen der Formel VII

COOR⁶

ίη denen R wie oben definiert ist und R niederes Alkyl ist, dargestallt werden, z. B. durch Erhitzen einer Verbindung der Formel VII mit wäßrigem Natriumhydroxid und anachiießende Behandlung mit einer Säure, z. B₀ Salzsäure₀ Die Verbindungen der Formel VII können nach bekannten Methoden dargestellt werden»

Die Verbindungen der Formel VI können nach herkömmlichen Methoden dargestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I können auch durch Alkylierung von Verbindungen der Formel VIII

0-NH₂

-1

worin R wie oben definiert ist, dargestellt werden. Die Alkylierung kann z. B. durch Reaktion mit einem Alkylhalogenid, z. Bo Iodmethan, oder einem Dialkylsulfat, z. B₀ Dimethylsulfat erfolgen.

Die Verbindungen der Formel VIII können durch Umsetzung von Ammoniak mit Verbindungen der Formel III oder mit aus Verbindungen der Formel III erhaltenen Acylierungsmittein dargestellt werden. Die Acylierungsmittel können nach bekannten Methoden aus Verbindungen der Formel III erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel I können auch durch Abspaltung der Gruppe Q aus Verbindungen der Formel IX

GO-NIIQ

in denen R und R wie oben definiert sind und Q eine Amidschutzgruppe, z. B₀ eine gegebenenfalls substituierte Diphenylmethylgruppe, eine tert-Butylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe, z. B. Methoxybenzyl oder Benzyl ist, nach herkömmlichen Methoden dargestellt werden. Wenn z. B. Q substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl ist, kann dieses durch Erhitzen der Verbindung mit Methansulfonsäure abgespalten werden.

Die Verbindungen der Formel IX können aus Verbindungen der Formel II analog zu bekannten Methoden dargestellt werden« Eine Verbindung der Formel IX, in der Q Benzyl ist, kann z. B₀ durch Reaktion von Benzylamin mit einem aus einer Verbindung der Formel II dargestellten Acylierungsmittel oder durch Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einem Benzylamin-Phosphortrichlorid-Komplex dargestellt werden,,

Die Verbindungen der Formel IX können auch durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel X

CO-CH₂-GO-NHQ

worin R, R und Q wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Base, z. B. Natrium-methylat, dargestellt werden« Die Verbindungen der Formel X können durch Formylierung von Verbindungen der Formel XI

-10-

^ 00-0H₂-GO-IiHQ

NHR

worin R, R¹ und Q wie oben definiert sind, mit Hilfe eines Formylierungamittels wie Ameisensäure-essigsäure-anhydrid dargestellt werden.

Die Verbindungen der Formel XI können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XII

GOOR⁶

NHR

worin R, R^ ¹^d R ^wi^e oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel XIII

M⁺ "GH₂OOlTQ M⁺ XIII

worin Q wie oben definiert ist und M ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Lithium ist.

Die Verbindungen der Formel XII können aus Verbindungen der Formel VII nach bekannten Methoden dargestellt werden, z. B. durch Reaktion mit einem Alkylhalogenid, a. B. Iodmethan»

Die Verbindungen der Formel XIII können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XIV

OH₃-OO-NHQ XIV

mit einer geeigneten Base, z, B. Butyllithium, dargestellt werden.

Die Verbindungen der Formel IX können auch durch Utnaetaung von Verbindungen der Formel XI mit einem Tri(niederea alkyl)orthoformiat, z. B, Triethyl-orthoformiat, in einem inerten Löaungamittel, ζ. B, Toluen,, in Gegenv/art einer Säure, z. B. Esaigaäure, oder Baae, z. B. Piperidin, dargeatellt werden,,

Die Verbindungen der Formel I können auch durc. Oycliaierung von Verbindungen der Formel XV

00-0H₂-OO-NH₂

XV

worin R und R wie oben definiert aind, in Gegenwart einer Baae, z. B. Natrium-methylat, dargeatellt wenden.

Die Verbindungen dar Formel XV können durch Abapaltung der Gruppe Q aua Verbindungen der Formel X nach herkömmlichen Methoden dargeatellt werden. Wenn z. B. Q unaubstituiertea oder aubatituiertea Benzyl iat, kann dieaea durch Erhitzen der Verbindung mit Methanaulfonaäure abgeapalten werden,.

Die Verbindungen der Formel I können auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XVI

NHR

worin R und R wie oben definiert aind, mit einem Orthoameiaenaäure(niederea Alkyl)trieater, z. B. Orthoameiaenaäuretriethyl-

eater, in einem inerten Löaungamittel, ζ, B. Toluen, in Gegenwart einer Säure, z. B. Esaigaäure, oder Baae, z. B₀ Piperidin, dargeatellt werden_o

Die Verbindungen der Formel XVI können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XII mit Verbindungen der Formel XVII

M⁺ "CH₂OONh" M⁺ XVII

worin M ein Alkalimetall iat, apeziell Natrium oder Lithium, dargeatellt werden. Die Verbindungen der Formel XVII können durch Umsetzung von Acetamid mit einer geeigneten Baae, z. B. Butyllithium, dargeatellt werden,.

Die Verbindungen der Formel XVI können auch aua Verbindungen der Formel XI durch Abspaltung der Gruppe Q nach herkömmlichen Methoden dargestellt werden, z· B. wenn Q (aubstituiertea) Benzyl iat, kann dieses durch Erhitzen der Verbindung mit Methanaulfonsäure abgeapalten werden.

Dio Verbinduagen der Formel XVI können durch Reaktion mit einem geeigneten Formylierungamittel, z. B. Ameiaenaäureessigaäureanhydrid, in Verbindungen der Formel XV UbergefUhrt werden*

Die Verbindungen der Formel I können auch aua Verbindungen der Formel XVIII

XVIIJ

worin R und R^ wie oben definiert aind, nach bekannten Methoden, z. B. durch Hydratiaierung von Verbindungen der Formel

2 8 2 0 9

XVIII, dargestellt werden«. Die Hydratisierung kann z. B₀ durch Erhitzen der Verbindungen der Formel XVIII mit einer Mineralsäure, ζ. B. Schwefelsäure, oder einer geeigneten Base, z. B. wäßriges Natriumhydroxid, erfolgen_o

Die Verbindungen der Formel XVIII können durch Alkylierung von Verbindungen der Formel X2X

Oi

^ ^ cn

XIX

worin R wie oben definiert ist, z. B. durch Reaktion mit einem Alkylhalogenid, z. B, Iodmethan, dargestellt werden«.

Die Verbindungen der Formel XIX können durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel XX

XX NH-CH^=C- OPOR⁷

CN

worin R und R wie oben definiert sind und R' niederes Alkyl ist, z. B₀ durch Erhitzen der Verbindungen auf eine Temperatur zwischen 200 und 280 ⁰C, Z₀ B. durch Kochen eines Gemisches der Verbindungen mit Diphenylether unter Rückfluß, dargestellt werden₀

Die Verbindungen der Formel XIX können in ähnlicher Weise in Verbindungen der Formel VIII umgewandelt werden, wie für die Umwandlung der Verbindungen der Formel XVIII in Verbindungen der Formel I beschrieben.

Die Verbindungen der Formel XX können durch Reaktion von Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel XXI

R⁸-O-CH»G-0OOR⁷

~| XXI

CN

7 8

worin R' wie oben definiert ist und R niederes Alkyl iat, dargestellt werden.

Die Verbindungen der Formel XXI können nach herkömmlichen Methoden dargestellt werden«

Die Verbindungen der Formel XVIII können auch durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel XXII

_Ri^r // XXIi

\n-cho

worin R und R wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Base, Z₀ B₀ Natriummethylat, dargestellt werden«

Die Verbindungen der formel XXII können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XXIII

00-0H₂-X

XXIII X-CHO

R worin R und R¹ wie oben definiert sind und X Halogen, z. B₀

8 2

Ohlor oder Bi'om, ist, mit einem geeigneten Cyanid, das ζ. B₉ durch Natriumcyanid geliefert wird, dargestellt werden₀

Die Verbindungen der Formel XXIII können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XXIV

CO-CH-,

\ N-CHO R

worin R und R wie oben definiert sind, mit einem Halogenierungsmittel, z, B. Sulfurylchlorid, Brom oder N-Brom-succinimid, dargestellt werden_o

Die Verbindungen der Formel XXIV können durch Alkylierung von Verbindungen der Formel XXV

NH-GHO

worin R wie oben definiert ist, z, B. durch Reaktion mit einem Alkylhalogenid, z, B. Iodmethan, in Gegenwart einer geeigneten Base, z. B. Natriumhydrid, dargestellt werden.

Die Verbindungen der Formel XXV können durch Formylierung von Verbindungen der Formel XXVI

^S ^y GO-GH.

^ NH₂

worin R¹ wie oben definiert ist, z. B. durch Reaktion mit Amei-

sensäureessigsäureanhydrid, dargestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I, worin R 2-(niederes Alkoxy) ist, können durch Umsetzung der entsprechenden Halogenverbindung, speziell der Bromverbindung, mit einem geeigneten niederen Alkylat, z. B. Natriummethylat, nach bekannten Methoden für analoge Reaktionen dargestellt werden₀

Die Erfindung wird durch die folgenden nichtlimitierenden Beispiele illustriert, worin unter Teilen und Prozenten Gewichtsteile und Gewichts-Prozente verstanden werden und die Zusammensetzung von Lösungsmittelgemischen nach Volumenteilen angegeben ist ο Die Charakterisierung erfolgte nach einer oder mehreren der nachfolgenden spektroskopischen Verfahren: NMR-, Infrarot- und Massenspektroskopie» Die Temperaturen sind in ⁰G angegeben.

Wie oben erwähnt, wurde die therapeutische Wirksamkeit der Thienopyridinone der vorliegenden Erfindung durch Tests gezeigt, die in der oralen Verabreichung der Verbindungen an einen Stamm spontan hypertensiver Ratten bestand. Dieser Test wurde folgendermaßen durchgeführte

Es wurden weibliche Ratten mit einem Gewicht von 180-240 g des Aoki-Okamoto-Stamms spontan hypertensiver Ratten verwendet. Gruppen von vier Ratten wurden vor Anwendung der Testverbindung Uber Wachii faston gelassen. Der Blutdruck wurde folgendermaßen bestimmt. Die Ratten wurden in einen Behälter bei 38 ⁰O gesetzt, wobei der Schwanz durch ein Loch im Behälter herausragte. Nach 30 Minuten Aufenthalt im Behälter wurde der Blutdruck mit einer Luftdruckmanschette um die Schwanzwurzel gemessen und der arterielle Puls mit einem pneumatischen Pulsüberträger überwacht. Ein Luftdruck, der größer war als der erwartete Blutdruck, wurde auf die Manschette gegeben und dieser Druck langsam vermindert.

Der Druck in der Manschette, bei der der arterielle Puls wiedererschien, wurde als Blutdruck angesehen. Die Ratten wurden aus dem Behälter genommen und jede Gruppe oral mit einer bestimmten Dosis der Testverbindung als Lösung oder Suspension in 0,25-%iger wäßriger Carboxymethylcellulose behandelt. Außer der Messung vor der Verabreichung wurde der Blutdruck 1,5 und 5,0 h nach der Verabreichung gemessen« Eine Verbindung wurde als aktiv bezeichnet, wenn sie bei einer Dosis von 90 mg/kg zu einer BlutdruckSenkung führte, die gleich oder größer war als die minimale signifikante Verminderung (p < 0,01) auf der Basis historischer Vergleichsdaten₀

Die Verbindungen der Formel I, worin R in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben ist, ergaben die minimale signifikante Verminderung bei folgenden Dosen«,

Tabelle 1

R1	Dosis (mg/kg)
Wasserstoff	30
?-Phenyl	3
2-Methyl	30
3-Ethoxy	30
2-Chlor	90
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1

a) Zu einer gerührten Lösung von 4,63 g 7-Hydroxy-thieno£3,2-bjpyridin-6-carbonsäureethylester und 3»5 g Kaiiumhydroxid in 50 ml Wasser werden bei 0-5 ⁰O 3»9 ml Dimethylsulfat zugegeben,, Danach werden weitere 20 ml Wasser zugegeben und das Gemisch 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das feste Produkt wird abfil-

triert und mit Wasser gewaschen und liefert die neue Verbindung 4-Methyl-7-oxo-4,7-dihydrothieno 3,2-b pyridin-6-carbonsäure-· ethylester, P. 122 - 128 ⁰Go

b) Ein Gemisch aus 3»0 g des Produkts von a) und 60 ml wäßriger Ammoniaklösung (Dichte 0,880) wird unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt. Dabei schäumt das Gemisch auf₀ 2 ml Octan-1-ol und weitere 20 ml Ammoniaklösung (Dichte 0,880) werden zugesetzt und das Gemisch über Nacht auf dem Dampfbad erhitzt. Anschließend wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Pestprodukt abfiltriert, getrocknet und aus methanolhaltigem industriellen Alkohol umkristallisiert und liefert die neue Verbindung 4-Methyl-7~oxo-4>7-dihydrothieno[ß,2-bJ pyridin-6-carbonsäureamid, P. 255-258 ⁰O.

Beispiel 2

4-Methyl-7-oxo-4,7-dihydrothieno 3,2-b pyridin-6-carbonsäureamid wird 5 Tage i^ einem Gefäß bei 25 ⁰G und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 86 % gehalten. Bs wird 4-Methyl-7-oxo-4,7-dihydrothieno |3,2-bJ pyridin-6-carbonsäureamid-monohydrat, Po 252-255, erhalten.

Beispiel 3

a) Ein Gemisch von 9,6 g 3-Amino-5-phenyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester und 50 ml 0,9 M wäßriger Natriumhydroxidlösung wird uiter Rühren 4 h unter Rückfluß gekocht und liefert eine Lösung von Natrium-3-amino-5-phenyl-thiophen-2-carbo.^ylat.

b) Die Lösung von a) wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand *n 120 ml Toluen suspendierte Zu dieser Suspension wird eine Lösung von 3,5 ml Eisessig in 8,9 g Ethoxymethylenmalonsäurediethylester zugegeben und die Lösung 4 Stunden unter Rück-

fluß gekocht. Das Gemisch wird abgekühlt und zwischen 600 ml Dichlormethan und 200 ml Wasser verteilt. Der Extrakt in Dichlormethan wird Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und liefert einen öligen Peststoff, der mit Cyclohexan verrieben wird und ein festes Gemisch der neuen Verbindungen (5-Phenyl-thien-3-ylaminomethylen)malonsäurediethylester und 3-|j2,2-Bia(ethoxycarbonyl)vinylaminoj-5-ph3nyl-2-thenoesäure lieferte

c) 85 g des nach b) dargestellten Produktgemisches werden unter Rühren innerhalb von 25 Minuten unter Stickstoff zu 800 ml siedendem Diphenylether zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren weitere 25 min unter Rückfluß gekocht, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit 2,5 1 Diethylether verdünnt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Peststoff wird abgetrennt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet und liefert die neue Verbindung 2-Phenyl-7-hydroxy-thieno |3>2~bjpyridin-6-carbonsäureethylester, P. 286-289.

d) Ein Gemisch aus 39,0 g des Produkts von c), 22,0 g Kaliumcarbonat und 1100 ml trockenem Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Dem Gemisch werden 10 ml Iodmethan zugesetzt und weitere 24 h gerührte Nach Abdestillieren des Dimethylformamids im Vakuum verbleibt ein Rückstand, der nach Verreiben mit 1 1 V/asser die neue Verbindung 4-Methyl-7-oxo-2-phenyl-4,7-dihy drot hieno [3,2-b] pyridin-6-carbonsäureethy3.-ester, P. 189-191 ergibt.

e) Ein Gemisch von 10 g des Produkts aus d) und 100 ml 1 M wäßriger Natriumhydroxidlösung wird 2,5 h bei 95-100 ⁰C gerührt« Das Gemisch wird heiß filtriert und das abgekühlte Piltrat mit 5 M Salzsäure angesäuert und über Nacht gerührte Das Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und liefert die neue Verbindung 4-Methyl-7-oxo-2-phenyl-4,7-dihydrothieno[3,2-bjpyridin-6-carbonsäure, P. 290-292 ⁰G.

f) 4 g des Produkts von e) werden fein gemahlen und mit 2 ml Triethylamin und 400 ml trockenem Tetrahydrofuran gemischt. Das Gemisch wird 15 min bei Raumtemperatur gerlihrt. Die Suspension wird auf 0 ⁰G gekühlt und innerhalb von 10 min eine Lösung von 1,5 ml Ghlorameisensäureethylester in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zu dem Gemisch zugegeben. Bei 0 - 5 ⁰G wird 1 h weiter gerührt und weitere 0,2 ml Ghlorameisenaäureethylester zugegeben. Das Gemisch wird weitere 15 min gerührt und anschließend 30 ml wäßrige Ammoniaklösung (Dichte 0,880) zugegeben. Nach 30 min wird das gerührte Gemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen 100 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan verteilt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten Extrakte über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und liefern die neue Verbindung 4-Methyl-7-oxo-2-phenyl~4,7-dihydrothieno[3»2-bJpyridin-6-carbonsäureamid, P. 266-268,

Beispiel 4

a) Ein Gemisch von 3-Amino-5-methyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester (34 g) und 500 ml 1,2 M wäßriger Natriumhydroxidlösung wird 3 h bei 95-100 ⁰G gerührt, auf 4 ⁰O abgekühlt und mit 5 M Salzsäure angesäuert. Nach 30 min Stehen wird das Produkt, 3-Amino-5-methyl-thiophen-2-carbonsäure, ahgetrennt, sorgfältig mit Wasser ^v-chen und im Vakuum bei 20 ⁰O teilweise getrocknet.

b) Ein Gemisch des teilweise getrockneten Produkts von a), von Ethoxymethylenmalonsäurediethylester (40 ml) und 10 ml Diethylether wird in einem Destillierapparat 2,5 h bei 90-95 ⁰G gerührt, Wenn kein Ethanol und Diethylether mehr übergeht, wird der Rückstand auf Raumtemperatur abgekühlt und in Petrolether (Kp. 40-60 ⁰G, 500 ml) gelöst. Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und auf 200 ml konzentriert, wobei ein Gemisch der neuen Verbindungen (5-Methyl-thien-3-ylamino-

methylen)malonsäurediethylester und 3-[2|2-Bis(ethoxycarbonyl)-vinylaminq]-5-methyl-2-thenoeaäure auskristallisiert₀

o) Das Produktgemisch aus b) (10 g) wird innerhalb von 10 min unter Rühren und unter Stickstoff zu 300 ml siedendem Diphenylether zugegeben. Unter Rühren wird das Gemisch v/eitere 20 min unter Rückfluß gekocht und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Gemisch wird mit 1 1 Diethylether verdünnt und 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Feststoff wird abgetrennt, mit weiterem Diethylether gewaschen und getrocknet und liefert die neue Verbindung 2-Methyl-7-hydroxy-thieno £3»2-b]-pyridin-6-carbonsäureethylester, F, 240-245 ⁰C,

d) Ein Gemisch von 21 g 2-Methyl-7-hydroxy-thieno [?,2-bJpyridin-6-carbonsäureethylester, 12,2 g Kaliumcarbonat und 750 ml trockenem Dio;ethyl formamid wird bei Raumtemperatur gerührt und 6 ml Iodmethan zugesetzt. Das Gemisch wird etwa 3»5 h bei Raumtemperatur, danach 2 h bei 60 ⁰C gerührto Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrennt und liefert einen Rückstand, der bei Behandlung mit 300 ml Wasser die neue Verbindung 2,4-Dimethyl-7-0X0-4,7-dihydrothieno 3»2-b pyridin-6-carbonsäureethylester, P, 143-144 ⁰O, liefert,

e) Das Produkt von d) (3 g) wird mit 30 ml wäßriger Ammoniaklösung (Dichte 0,880) gemischt und 8 h bei 95 ⁰C gerührt» Weitere 20 ml wäßrige Ammoniaklösung werden dem Gemisch zugesetzt, und dieses wird weitere 8 h erhitzte Der Feststoff wird aus dem abgekühlten Gemisch abgetreant und getrocknet und liefert rohös 2,4-Dimethyl-7-oxo-4,7-dihydrothieno 3,2-b pyridin-6-carbonsäureamido Das Filtrat wird mit 5 M Salzsäure angesäuert und 20 min stehengelassen. Ein Feststoff wird abgetrennt und mit Diethylether, welcher ein wenig methanolhalt igen industriellen Alkohol enthält, verrieben und anschließend getrocknet und liefert die neue Verbindung 2,4-Diinethyl-7-oxo-4,7-dihydrothieno £3,2-bJpyri din-6-carbonsäure, F. 305-315 ⁰C,

f) Ein Gemisch von 1,27 g 2,4-Dimet 1^1-7-0X0-4,7-dihydrothieno-[3,2-bJpyridin-6-carbonsäure, 0,6 ml Triethylamin und 120 ml trockenem Tetrahydrofuran wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, Daa Gemisch wird auf 0 ⁰G abgekühlt und innerhalb von 3 min eine Lösung von 0,6 ml Ohlorameisensäureethylester in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben und anschließend auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Es wird v/eitere 18 h gerührt und weitere 0,3 ml Ghlorameisensäureethylester bei Raumtemperatur zugegeben. Nach weiteren 2 h Rühren wird das Gemisch auf 5 ⁰C gekühlt und 10 ml wäßrige Ammoniaklösung (Dichte 0,880) zugegeben. Das Gemisch wird 20 min gerührt und der Feststoff abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet und liefert eine zweite Fraktion rohes 2,4-Dimethyl-7-oxo-4,7-dihydrothienon»2-bJpyridin-6-carbonaäureamid. Die beiden Fraktionen des Carbonsäureamide von e) und f) werden vereinigt und aus industriellem methanolhaltigem Alkohol umkristallisiert und liefern die reine neue Verbindung 2,4-Dimethyl-7-oxo-4,7-dihydrothieno[3,2-oJ-pyridin-6-carbonsäureamid, F, 328-330 ⁰G.

Beispiel 5

a) Ein Gemisch von 10 g 3-Amino-4-ethoxy-thiophen und 15,1 g Ethoxymethyienmalonsäurediethylester wird bei 95 ⁰G in einem Destillationsapparat gerührt. Nach Beendigung der Ethanolen¹;-wicklung (3h) wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der halbfeste Stoff mit 50 ml siedendem Petrolether (Kp, 60-80 ⁰C) verrieben und mit 300 ml weiterem Petrolether (Kp, 60-80 ⁰C) verdünnt» Der Feststoff wird abgetrennt, mit Petrolether (Kp, 60-80 ⁰G) gewaschen und getrocknet und liefert die neue Verbindung (4-Ethoxy-thien-3-ylaminomethylen)malonsäurediethylester, F. 108-109 ⁰G,

b) Eine Lösung von 17,3 g des Produkts von a) in 60 ml Liphenylether bei 40 ⁰G wird innerhalb von 20 min unter Stickstoff zu 160 ml siedendem Diphenylether zugegebsn. Die Mischung wird

weitere 20 min unter Rückfluß gekocht und dann auf Raumtemperatur abgektthit. Das Gemiscu wird mit 200 ml Diethylether verdünnt, der Festatoff abgetrennt, mit 100 ml Diethylether und anachließend mit 50 ml methanolhaltigem industriellem Alkohol gewaechen und im Vakuum bei 100 ⁰O getrocknet und liefert die neue Verbindung 3-Ethoxy-7-hydroxy-thieno [3,2-b]pyridin-6-carbonaäureethylester, F, 223-224.

c) Ein Gemisch von 31»5 g des Produkts von b), 16,3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 500 ml trockenem Dimethylformamid wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Innerhalb von 10 min werden 10 ml Iodmethan zu dem Gemisch zugegeben und weitere 24 h bei Raumtemperatur.gerührte Zur Entfernung von überflüssigem Iodmethan werden to ml wäßrige Ammoniaklösung (Dichte 0,880) zugegeben, das Gemisch eine Stunde gerührt und filtriert. Daß Filtrat wird öingedampft und der Rückstand 2 h mit 700 ml Wasser gerührt. Der Feststoff wird abgetrennt, getrocknet und aus Isopropylalkohol umkristallisiert und liefert die neue Verbindung 3-Ethoxy-4~methyl-7-oxo-4,7-dihydrothieno J3,2-b]pyridin-6-carbonsäureethylester, F. 198-200 ⁰C.

d) 3 g 3-Ethoxy-4-methyl-7-oxo-4,7-dihydrothienoJ3,2-bjpyridin-6-carbonsäureethylester und 70 ml einer gesättigten ethanclisehen Ammoniaklösung werden zusammen in einem verschlossenen Edelstahldruckbehälter bei 130 ⁰O 24 h gerührte Nach AbkUhlenlassen auf Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert und der Feststoff getrocknet und liefert die neue Verbindung 3-Ethoxy-4-methyl-7-üxo-4,7-dihydrothieno 3,2-b pyridin-6-carbonsäureamid, F. 286-287 ⁰C.

Beispiel 6

a) 0,56 g Kaliumcarbonat werden zu einer gerührten Lösung von 1,1 g 2-Ghlor-7-hydroxy-thienob,2-l2]pyridin-6-curbonsäur3-etnylester in 100 ml trockenem Dimethylformamid bei Raumtempera-

1 8 2 6 9

tur zugegeben. Nach 5 min werden 0,3 ml Iodme';han zu der Lösung zugegeben und weitere 18 h gerührt„ Das Gemiach wird 2 h bei 60 ⁰O gerührt und dann zur Trockne eingedampft und liefert einen Rückstand, der in 80 ml Wasaer gelöat wird. Die wäßrige Lösung wird dreimal mit je 15C ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten Extrakte üb'.tr wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und liefern die neue Verbindung 2-Ghlür-4-methyl-7-oze-4,7-dihydrot hieno [3,2-b] pyridin-6-carbonsäureethylester, P. 168-171 ⁰O.

b) Ein Gemisch von 1,6 g 2-Chlor-4-methyl-7-oxo-4,7-dihydrothieno 3,2-b pyridin-6-carbonsäureethylester und 50 nil einer 0,35 M wäßrigen Natriumhydroxidlösung wird 3 h bei 95 ⁰G gerührt. Das Gemiach wird auf 0 ⁰C gekühlt und mit 5 M Salzsäure auf P₁₁ 4 angesäuert. Nach 15 min wird dor Feststoff abgetrennt, mit Waaaer gewaachen und 2 h mit einem Gemiach aus 60 ml Diethylether und 10 ml methanoihaltigem industriellen Alkohol gerührt» Der Feststoff wird abgetrennt und getrocknet and liefert die neue Verbindung 2-Chlor-4--methyl-7~oxo-4,7-dihydrothieno |3,2-b] ->yridin-6-carbonaäure.

c) 1,15 g des Produkts von b) werden mit einer Lösung von 0,7 ml Triethylamin in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gemischt und 20 min bei Raumtemperatur gerührte Das Gemiach wird auf 0-5 ⁰C abgekühlt und innorhilb von 15 min 0,5 ml einer Lösung von Chlorameisensäureethyleater in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Das entstehende Gemisch wird innerhalb von 1 h auf 15 ⁰C erv/ärmen gelassen. Weitere 0,2 ml Chlorameisensäureethylester werden zugegeben und das Gemisch 1 h bei 15-20 ⁰C gerührt. Das Gemiach wird auf 5 ⁰C abgekühlt und 40 ml wäßriger Ammoniaklösung (Dichte 0,880) zugegeben,, Nach 10 min wird das Gemisch auf die Hälfte des Volumens eingeengt und 18 h stehengelassen. Der Feststoff wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und liefert die neue Verbindung 2-0hlor-4-methyl-7-oxo-4,7-dihydrothieno [3,2-bJ pyridin-6-carbonaäureamid, F. (unter Zersetzung) 325-327 0.

? 8 2 6 9

-25-BeJBpiel 7

Zur Have teilung von Kapseln werden 100 Gewichtateile Wirkstoff und 250 Gewichtst eile Lactose entklumpt und gemischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 100 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel 8

Tabletten werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.

	Gewichtsteile
Wirkstoff wie in Beispiel 1	100
Lactose	100
Maisstärke	22
Polyvinylpyrrolidon	10
Magixc.giumstearat	3

Der Wirkstoff, die Lactose und ein Teil der otärice werdon entklumpt, gemischt und das entstehende Gemisch wird mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidona in Ethvtfiol granuliert, ius trockene Granulat wird mit dem Magnesiumstearat und dem Heat der Stärke getischt. Das Gemisch wird dann in einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit 100 mg Wirkstoff gepreßt.

Analog werden Tabletten hergeste.'.lt, die die iu dsn Beispielen 2 bis 6 dargestellten Wirkstoffe enthalten,

Beispiel 9

Nach der Methode von Beispiel 8 werden Tabletten hergestellt. Diese werden in herkömmlicher Weise enterisch überzogen mit einer Lösung von 20 % Gelluloseacetatphthalat und 3 % Diethylphthtlvt in Ethanol jDichlorraethan 1j1.

2 8 2 6 9

Beiapiel 10

Zur Herateilung von Suppoaitorien werden 100 Gewichtateile Wirkatoff in 1300 Gewichtateilen Triglycerid-Suppoaitoriengrundmaase eingebettet und daa Gemisch zu Suppoaitorien mit ^e 100 mg Wirkatoff geformt«

Patentansprliche

1«, Verfahren zur Herstellung von 4,7-Dihydro-thieno[3,2-bJ pyridin-7-onen der allgemeinen Formel I

1 worin R niederes Alkyl ist und R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Phenyl bedeutet, welches mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt werden aus Halogen, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und Trifluormethyl, gekennzeichnet durch

a) Umsetzung von Ammoniak mit einem Acylierungsmittel, das aus Verbindungen der Formel II abgeleitet ist,

^\. 11 Il

oder

b) Alkylierung von Verbindungen der Formel VIII

O-NH_f

VIII

c) Abspaltung der Gruppe Q aus Verbindungen der Formel IX

R¹

worin Q eine Amid-Schutzgruppe ist, oder

d) Cyclisierung von Verbindungen der Formel XV

H¹ -O"

\l-OHO

00-0H₂-CO-NH₂

XV

e) Umsetzung von. Verbindungen der Formel XVI

2690

00-CH₀-CO-NH₀ 2 2

NH-R

XVI

mit einem Orthoameisensäuretri(nieder-Alkyl)ester, oder

f) Hydratisierung von Verbindungen der Formel XVIII

R¹

XVIII

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene Verbindung der Formel I 4-Methyl-7-oxo-4,7-dlhydro-thieno J3,2-bjpyridin-6-carbonsäureaoiid iat.

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung von Thienopyridinonen

   Anwendungsgebiet der Erfindung

   Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herateilung neuer Thienopyridinone, die als Wirkstoff in Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt werden können«,

   Charakteristik des bekannten Standes der Technik

   In der europäischen Patentanmeldung Nr. 126 970 (Beecham Group.) sind ähnliche Verbindungen beschrieben, die eich jedoch nicht auf eine kardiovastenläre Aktivität beziehen.

   Die in der europäischen Patentanmeldung Nr.

   (Boots Comp., DD-AP253823) beschriebenen

   Verbindungen weisen signifikant verschiedene Substituenten im Vergleich zur vorliegenden Erfindung auf.

   Ziel der Erfindung

   Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Arzneimittel mit verbesserten Eigenschaften.

   Darlegung des Wesens der Erfindung

   Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer 4,7-Dihydrothieno [3,2-bJpyridin-7-one der allgemeinen Formel I
2. ² (D

   worin R niederes Alkyl ist und R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Phenyl, welches mit einem oder zwei Substituenten aus der Gruppe Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy und Trifluormethyl substituiert sein kann, bedeutet«

   Der Begriff "nieder" bedeutet eine Gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen« JedeAlkylkette in den obengenannten Gruppen kann unverzweigt oder verzweigt sein. Dor Begriff Halogen bedeutet vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom.

   Der Substituent R ist Methyl, Ethyl, Propyl₉ Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, Isobutyl oder tert-Butyl, Ein speziell bevorzugter Substituent ist Methyl.

   In der Formel I lot R Wasserstoff| niederes Alkyl, ζ. B. Methyl oder Äthyl; niederes Alkoxy, ζ. B. Metnoxy oder Ethoxy; Halogen, z. B. Chlor oder Fluor\ Trifluormethyl oder Phenyl, welches mit einem oder zwei Substituenten, gewählt aus niederem Alkyl, ζ. Β. Methyl, niederem Alkoxy, ζ, B₀ Methoxy, Trifluormethyl und Halogen, z. B, Chlor, substituiert sein kann₀ Die möglichen Substituenten am Phenylring befinden sich vorzugsweise in der o- oder m-Stellung, speziell in der o-Stellung_e R ist vorzugsweise Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Phenylο

   Speziellere Verbindungen der Formel I sind solche, in denen R Methyl ist und R¹ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Chlor, Fluor oder Phenyl ist. Wenn R ein Substituent ist, kann er sich in 2- oder 3-Stellung des Thienopyridinsystems befinden, vorzugsweise in der 2-Stellung,

   In besonders vorteilhaften Verbindungen der Formel I ist R Methyl und R¹ Wasserstoff, 2-Methyl, 2-Chlor, 2-Phenyl oder 3-