DD279406A5 - Verfahren zur herstellung von arzneipraeparaten fuer die perkutane resorption - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneipraeparats fuer die perkutane Resorption, enthaltend ein Grundmaterial und feine Kristalle von Nicorandil und/oder Salzen von Nicorandil, die im gesamten Grundmaterial gleichmaessig dispergiert sind, wobei man- Nicorandil und/oder dessen Salze in einem Loesungsmittel, das ein gutes Loesungsmittel fuer Nicorandil darstellt, loest,-das Grundmaterial in einem Loesungsmittel, das ein schlechtes Loesungsmittel fuer Nicorandil darstellt, loest,-die beiden Loesungen unter Bildung eines Loesungsgemisches, das ausgefaellte Kristalle von Nicorandil und/oder dessen Salzen mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 2 bis 30 mm enthaelt, vermischt, und-aus dem Loesungsmittel im wesentlichen das gute und das schlechte Loesungsmittel fuer Nicorandil entfernt.Die erfindungsgemaessen Arzneipraeparate liegen insbesondere in Form eines Pflasters oder einer Salbe vor und eignen sich vorzugsweise zur Behandlung von Angina pectoris.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Anwendung der Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel für die perkutane Resorption.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Nicorandil (oder N-(2-Hydroxyäthyl)-nicotinamid-nitrat) ist ein wirksamer Arzneistoff für die Behandlung von durch verschiedenartige Störungen verursachter Angina pectoris, da es eine Erweiterung der koronaren Gefäße bewirkt und die Kontraktion der koronaren Venen hemmt, ohne daß es einen starken Einfluß auf die Durchblutung des Herzens oder auf die Herzfunktion ausübt (JP-AS 58-17463). Nicorandil ist im Handel als Arzneipräparat für die orale Verabreichung erhältlich. Jedoch variiert bei oral einzunehmenden Arzneistoffen die Resorptionsgeschwindigkeit im allgemeinen je nach den Bedingungen im Magen und im Darm, wie pH-Wert, Anwesenheit oder Abwesenheit von anderen Bestandteilen und dergl., so daß es schwierig ist, über längere Zeiträume hinweg eine allmähliche Resorption des Arzneistoffes mit konstanter Geschwindigkeit zu gewährleisten. Bei oraler Verabreichung des vorerwähnten Nicorandils werden gelegentlich Nebenwirkungen, wie orthostatische Hypotonie und Kopfschmerzen hervorgerufen, wenn es zu einem raschen Anstieg der Konzentration des Arzneistoffs im Blut kommt.

Es ist bekannt, daß manche Arzneistoffe, für die eine gleichmäßige Resorptionsgeschwindigkeit bei oraler Verabreichung schwierig zu erzielen ist, in Form von Arzneimitteln für die perkutane Resorption verabreicht werden können. Ein typisches Präparat zur Behandlung von Angina pectoris stellt ein in Streifen- bzw. Pflasterform vorliegendes Nitroglycerinpräparat gemäß JP-OS 56-133381 dar. Auch für Nicorandil wurde ein Präparat in Pflasterform vorgeschlagen. Beispielsweise wurde in der JP-OS 59-10513 vorgeschlagen, ein Polymerisat mit einer Glasumwandlungstemperatur T_a von -70 bis -10⁰C, das bei Normaltemperaturen unter Druck haftet, mit Nicorandil zu versetzen und dieses Arzneimittel durch schichtförmiges Aufbringen auf einen Träger in die Form eines Pflasters zu bringen.

In der vorgenannten JP-OS 59-10513 wird ausgeführt, daß für das pflasterförmige Arzneimittel folgende Grundbedingungen erfüllt sein müssen: Die Struktur des das Grundmaterial bildenden Polymerisats muß so beschaffen sein, daß es mit Nicorandil verträglich ist; der überwiegende Teil des Nicorandils darf im Grundmaterial nicht kristallisieren; und das Nicorandil muß aus dem Grundmaterial mit einer für die Hauptresorption geeigneten Geschwindigkeit bereitgestellt werden. Jedoch ist Nicorandil bei hohen Temperaturen oder hoher Feuchtigkeit oder in Lösung relativ instabil (vgl. lyakuhin Kenkyu, Bd. 14 [Ausgabe 6], S. 968-973,1983). Unter den perkutan resorbierbaren Mitteln, die den im genannten Bericht erwähnten Bedingungen genügen, ist Nicorandil äußerst instabil. Eine Stabilität dieser Verbindung während der für pharmazeutische Präparate erforderlichen langen Lagerzeiten ist nicht gewährleistet.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneipräparate mit einem Gehalt an Nicorandil für die perkutane Resorption bereitzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneipräparate mit einem Gehalt an Nicorandil für die perkutane Resorption bereitzustellen, wobei eine lang anhaltende Lagerstabilität dss Arzneipräparates gewährleistet werden soll. Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneipräparats für die perkutane Resorption bereitgestellt, wooei das

Arzneipräparat ein Grundmaterial und fei ie Kristalle von Nicorandil und/oder Salzen von Nicorandil, die im gesamten Grundmaterial gleichmäßig verteilt sind, jnthält. Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man

- Nicorandil und/oder dessen Salze Ir, einem Lösungsmittel, das ein gutes Lösungsmittel für Nicorandil darstellt, lös'.,

- das Grundmaterial in einem Lösungsmittel, das ein schlechtes Lösungsmittel für Nicorandil darstellt, löst,

- die beiden Lösungen unter Bildung eines Lösungsgemisches, das ausgefällte Kristalle von Nicorandil und/oder dessen Salzen mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 2 bis 30μηι enthält, vermischt und

- aus dem Lösungsgemisch im wesentlichen das gute und das schlechte Lösungsmittel für Nicorandil entfernt.

Mit den erfindungsgemäß hergestellten Arzneipräparaten werden sowohl die vorstehend erörterten als auch zahlreiche andere Nachteile von entsprechenden herkömmlichen Präparaten überwunden. Wie bereits erwähnt, enthält das erfindungsgemäß hergestellte Präparat ein Grundmaterial und feine Kristalle von Nicorandil und/oder Nicorandilsalzen, die gleichmäßig im gesamten Grundmaterial verteilt sind und einen durchschnittlichen Durchmesser von 2 pm oder mehr aufweisen.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäß hergestellte Arzneipräparat ein Resorptionshilfsmittel für die perkutane Resorption.

Vorzugsweise beträgt der durchschnittliche Durchmesser des vorerwähnten Granulats von Nicorandil und/oder dessen Salzen 4bis30Mm.

Vorzugsweise wird das Arzneipräparat in Form eines Pflasters oder einer Salbe bereitgestellt.

Ferner ist es bevorzugt, daß das vorerwähnte Lösungsgemisch ein Resorptionshilfsmittel für die perkutane Resorption enthält.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das genannte Lösungsgemisch auf einen Träger aufgebracht, und anschließend werden die Lösungsmittel durch Trocknen im wesentlichen entfernt, wodurch man ein Band bzw. ein Pflaster mit einer adhäsiven Schicht erhält, die Nicorandil auf dem flexiblen Träger enthält.

Vorzugsweise handelt es sich bei dem vorerwähnten Grundmaterial um ein hydrophobes Material.

Ferner handelt es sich bei dem Grundmaterial vorzugsweise um ein adhäsives Kautschukmaterial. Als adhäsives Kautschukmaterial wird 1,4-cis-Polybutadien bevorzugt. Ein weiteres bevorzugtes adhäsives Kautschukmaterial ist adhäsiver Siliconkautschuk.

Vorzugsweise leiten sich die Salze von Nicorandil von mindestens einer organischen Säure aus der Gruppe Fumarsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Glutarsäure, Maleinsäure und p-Toluolsulfonsäure ab.

Vorzugsweise handelt es sich beim Resorptionshilfsmittel für die perkutane Resorption um i-Dodecylazacycloheptan-2-on.

Als Resorptionshilfsmittel für die perkutane Resorption wird ferner eine Kombination von Fettsäureestern und Verbindungen mit einer Amidbindung bevorzugt, wobei die Verbindungen mit einer Amidbindung mindestens einen Bestandteil aus der Gruppe N-Acylsarcosin, von Fettsäuren abgeleitete Monoäthanolamide, von Fettsäuren abgeleitete Diäthanolamide, Alkylenoxidaddukte von von Fettsäuren abgeleiteten Monoäthanolamiden und Alkylenoxidaddukte von von Fettsäuren abgeleiteten Diäthanolamiden umfassen.

Vorzugsweise handelt es sich beim guten Lösungsmittel für Nicorandil um mindestens ein Lösungsmittel aus der Gruppe Tetrahydrofuran, Dichlormethan und Chloroform und beim schlechten Lösungsmittel für Nicorandil um mindestens ein Lösungsmittel aus der Gruppe η-Hexan. Cyclohexan, n-Pentan, Cyclopentan, n-Haptan, Cycloheptan, Toluol und Freon.

Somit ist es erf'ndungsemäß möglich, folgende Ziele zu erreichen: (1) Bereitstellung eines Arzneipräparates zur Verabreichung durch perkutane Resorption, bei dem die Stabilität des als Arzneistoff verwendeten Nicorandils und/oder der Nicorandilsalze ausgezeichnet ist, so daß es möglich ist, das Präparat über längere Zeiträume hinweg zu lagern, und bei dem die Freisetzung und/oder Resorbierbarkeit des Arzneistoffs durch die Haut zum Anwendungszeitpunkt hervorragend ist; (2) Bereitstellung eines Streifens (Pflaster) oder einer Salbe, die die vorstehend unter (1) erwähnten ausgezeichneten Eigenschaften besitzen; und (3) Bereitstellung eines Verfahrens zur einfachen Herstellung des Präparats mit den vorstehend unter (1) erwähnten hervorragenden Eigenschaften.

Als Grundmaterial zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneipräparates können beliebige Materialien verwendet werden, die üblicnerweise in Pflastern oder Salben zum Einsatz kommen, wobei der jeweilige Typ des Grundmaterials in Übereinstimmung mit dem Verwendungszweck des Arzneipräparates ausgewählt wird. Im allgemeinen werden hydrophobe Grundmaterialien in Hinblick auf die Haftung auf der Haut, die Zufuhrgeschwindigkeit des Arzneistoffs aus dem Arzneipräparat und die Stabilität der enthaltenen Arzneistoffe gewählt.

Als Grundmaterial für Salben werden Piastibase, weißes Petrolatum (weiße Vaseline), flüssiges Paraffin oder Fettsäuretriglyceride mit 3 Alkylketten mittlerer Länge und vorzugsweise Piastibase, weißes Petrolatum und flüssiges Paraffin verwendet.

Als Grundmaterial für Streifen bzw. Pflaster werden im allgemeinen solche Materialien verwendet, die bei Normaltemperaturen Haftklebereigenschaften besitzen. Dazu gehören Polyvinylalkyläther, Poly(meth)acrylate, Polyurethane, Polyamide, Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisate, Alkylacrylat-Acrylsäure-Copolymerisate, Polyisoprenkautschuk, SIS (Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymerisate), Styrol-Butadien-Kautschuk, Polyisobutylenkautschuk, Isobutylen-Isopren-Kaulschuk, natürlicher Kautschuk, 1,4-cis-Polybutadien und Siliconkautschuk. Polyisnprenkautschuk, Polyisobutylenkautschuk, Isobutylen-Isopren-Kautschuk, 1,4-cis-Polybutadien, Siliconkautschuk und dergl., die zu Nicorandil praktisch keine Affinität (Verträglichkeit) aufweisen, werden besonders bevorzugt. Ferner werden von den vorerwähnten Grundmaterialien kautschukartige Materialien udn insbesondere solche, die 1,4-cis-Polybutadien oder Siliconkautschuk enthalten, bevorzugt. Das vorerwähnte 1,4-cis-Polybutadien wird vorzugsweise in einer Menge von 20 bis 80 Gew.-% im Grundmaterial verwendet. Die Einverleibung von 1,4-cis-Polybutadien erhöht die Stabilität und die Freisetzung von Nicorandil. Liegt der Anteil von 1,4-cis-Polybutadien über 80Gew-.%, so nimmt die Haftung des Präparates etwas ab.

Die vorerwähnten Grundmaterialien können auch im Gemisch von zwei oder mehr dieser Bestandteile eingesetzt werden. Je nach Bedarf können Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Dispergiermittel, Klebrigmacher, Weichmacher, Füllstoffe, Antioxidantien und dergl. zugesetzt werden.

Das im Arzneipräparat enthaltene Nicorandil kann, wie erwähnt, auch in Form von Nicorandilsalzen vorliegen. Als ι

Nicorandilsalze kommen Salze mit organischen und/oder anorganischen Säuren in Frage, die pharmakologisch verträglich sind.

Beispiele für in Frage kommende Säuren sind Salzsäure, Oxalsäure, p-Toluolsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Glutarsäure und dergl. Durch die Salzbildung wird die Stabilität von Nicorandil erhöht. Die Salze können entweder

vorher durch Zugabe einer der vorgenannten Säuren zu Nicorandil gebildet werden oder sie können während der Herstellung des Arzneipräparats, die nachstehend näher beschrieben wird, entstehen. In letzterem Fall wird das Salz durch Zugabe einer Säure aus der vorstehenden Aufzählung zu dem Gemisch mit dem Grundmaterial gebildet. Bei der Säurezugabe im letztgenannten Fall kann die zugesetzte Säuremenge 0,1 Gew.-% oder mehr des gesamten Gemisches und vorzugsweise 0,1 bis 20 Gew.-% betragen. Bei diesen Mengenangaben ist im Foil einer Salbe das gesamte Arzneimittel zu verstehen, während im Fall eines Pflasters der Anteil des Trägers nicht eingeschlossen ist. Auch in bezug auf die Mengenangaben des Resorptionshilfsmittels und anderer Bestandteile gelten die gleichen Überlegungen.

Der Anteil des Nicorandils und/oder von dessen Salzen (nachstehend als Nicorandil(salz) bezeichnet) kann 0,1 bis 30Gow.-% und vorzugsweise 2 bis 15Gew.-% des Arzneipräparats betragen. Da die erfindungsemäß verwendeten Grundmaterialien eine geringe Affinität (Kompatibilität) zum Nicorandil(salz) haben, wird ein Großteil des im Arzneipräparat in den vorstehend erwähnten Mengen enthaltenen Nicorandil(salzes) in der gesamten Grundlage dispergiert. Die Korngröße des Arzneistoffs beträgt dabei 2μΐη oder mehr. Liegt der durchschnittliche Durchmesser unter 2 μηι, so nimmt die Stabilität ab. Es gibt keine spezielle Obergrenze für den Durchmesser des Granulats, jedoch sind Durchmesser von 50Mm oder mehr für eine zufriedenstellende Freisetzung des Arzneistoffs weniger erwünscht. Durchmesser des A.vneictoffs von 4 bis 30μιτι sind besonders bevorzugt. Unter dem Durchmesser des Granulats sind die unter einem Mikroskop ermittelten Feret-Durchmesser zu verstehen (Powders Engineering, Shigeo Miwa, Asakura Books).

Es kommen beispielsweise folgende Verfahren in Frage, um das Nicorandil(salz) auf die vorerwähnte Korngröße zu bringen: Pulverisieren des Arzneistoffs in einer Kugelmühle, in einer Strahlmühle und dergl. und anschließendes Sieben zur Erzielung der bevorzugten Größe; Fällung des Nicorandil(salzes) in Form von feinen Teilchen unter Verwendung eines schlechten Lösungsmittels für Nicorandil aus einer das Nicorandil(salz) enthaltenden Lösung.

Das erfindungsgemäße Arzneipräparat kann ein Resorptionshilfsmittel für die perkutane Resorption enthalten, so daß die Resorbierbarkeit des Arzneistoffs erhöht wird. Es gibt keine speziellen Beschränkungen hinsichtlich der Art der verwendeten Resorptionshilfsmittel für die perkutane Resorption, jedoch sind i-Dodecylazacycloheptan-2-on und/oder Gemische aus Verbindungen mit einer Amidbindung und Fettsäureestern besonders geeignet. Zu den Verbindungen mit einer Amidbindung gehören N-Acylsarcosin, von Fettsäuren abgeleitete Monoäthanolamide, von Fettsäuren abgeleitete Diäthanolamide, Alkylenoxidaddukte von von Fettsäuren abgeleiteten Monoäthanolamiden und Alkylenoxidaddukte von von Fettsäuren abgeleiteten Diäthanolamiden. Selbstverständlich können neben der, vorerwähnten Resorptionshilfsmitteln auch andere Produkte verwendet werden.

Das vorerwähnte Resorptionshilfsmittel 1 -Dodecylazacycloheptan-2-on wird von der Firma Nelson Research and Development Co., V.St. A. unter der Handelsbezeichnung AZONE® vertrieben. Diese Verbindung wird als Resorptionshilfsmittel für die genannten Arzneistoffe zur Resorptionshilfsmittel für die perkutane Resorption zu Arzneistoffen, wie entzündungshemmenden Mitteln, fungiziden Mitteln und dergl. zugesetzt (J°-OSen 52-1035, 57-142918, 58-210026, 58-208216 und 61-27966). Ferner ist diese Verbindung als Resorptionshilfsmittel für die genannten Arzneistoffe zur Resorption durch Schleimhäute bekannt (JP-OS 61-109738). Bisher ist es jedoch noch nicht bekannt, sie als Resorptionshilfsmittel für die Resorption von Nicorandii zu verwenden. Das Resorptionshilfsmittel kann dem Arzneipräparat in einem Anteil von 10 Gew.-% oder weniger, bezogen auf das Gesamtgewicht, und vorzugsweise von 2 bis 6 Gew.-% zugesetzt werden.

Die vorerwähnten Fettsäureester können in Kombination mit einer Verbindung mit einer Amidbindung verwendet werden. Diese Fettsäureester werden durch Umsetzung von Fettsäuren mit Alkoholen gebildet. Vorzugsweise beträgt die Anzahl der Kohlenstoffatome in den Fettsäuren 10 bis 18 und in den Alkoholen 1 bis 20. Beispiele für entsprechende Fettsäuren sind Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Sebacinsäure, Adipinsäure und dergl. Beispiele für Alkohole sind Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Glycerin und dergl. Beispiele für aus den vorstehend erwähnten Fettsäuren und Alkoholen gebildete Fettsäureester sind Isopropylcaprat, Propyllaurat, Octyldodecylmyristat, Myristylmyristat, Isopropylmyristat, Isoprcpylpalmitat, Äthylstearat und Methylsebacat. Besonders geeignet ist Isopropylmyristat und Isopropylpalmitat. Die Fettsäureester können in Anteilen von 80Gew.-% oder weniger, vorzugsweise 1 bis 80Gew.-% und insbesondere 10 bis 60Gew.-% pro 100 Gewichtsteile des Grundmaterials vorhanden sein. Das Vermischen dieser Fettsäureester mit Propylonglykol zur Verwendung als Resorptionshilfsmittel für die Resorption von Nicorandil ist bekannt (107th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan, Proceedings, S.841,10.März 1987).

Unter N-Acylsarcosinen sind Sarcosinverbindungen (N-Methylglycin) zu verstehen, bei denen das Aminstickstoffatom durch einen Acrylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen substituiert ist. Diese Verbindungen weisen die allgemeine Formel I auf.

0 CH₃ 0

R¹ - C - N - CH₂ - C - OH (»

wobei R' einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 17 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Bei der vorstehenden Verbindung I, d. h. N-Acylsarcosin, handelt es sich um ein Sarcosinderivat von Fettsäuren mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen. Als Fettsäuren für die Bildung von N-Acylsarcosin kommen u.a. Capronsäure, Oenanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Margarinsäure, Stearinsäure, Hexadecensäure, Ölsäure und Linolsäure in Frage. Es können auch Salze von N-Ai-ylsarcosin verwendet werden. Von den verschiedenen N-Acylsarcosinderivaten ergeben das Laurinsäurederivat, d.h. Lauroylsarrosin, und dessen Salze besonders gute Ergebnisse. Der Anteil an N-Acylsarcosin beträgt höchstei.. "¹O Gewichtsteile, vorzugsweise 0,01 bis 30 Gewichtsteile und insbesondere 0,5 bis 10 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile des Grundmaterials.

Nachstehend sind die Strukturformeln für von Fettsäuren abgeleitete Monoäthanolamide (II) und von Fettsäuren abgeleitete Diäthanolamide (III) angegeben.

R²CONHCH₂CH₂OH (II)

R³CON(CH₂CH₂OH)₂ (III)

worin R² und R³ aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 5 bis 17 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Von Fettsäuren abgeleitete Monoäthanolamide (II) werden durch Umsetzung von Fettsäuren mit Monoäthanolamin gebildet. Von Fettsäuren abgeleitete Diäthanolamide (III) werden durch Umsetzung von Fettsäuren mit Diäthanolamin gebildet. Die Fettsäuren, aus denen sich die Verbindungen (II) und (ill) bilden lassen, weisen 6 bis 18 Kohlenstoffatome auf (entsprechend einem Rest R² oder R³ mit 5 bis 17 Kohienstoffatomen).

Beispiele für derartige Fettsäuren sind Octansäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure und dergl. Geeignet ist auch die Verwendung von Fettsäuren, die sich von Kokosöl ableiten. Kokosöl ist ein Gemisch aus den vorerwähnten Verbindungen. Besonders bevorzugt unter den Verbindungen der Formeln (II) und (III) sind Lauroylmonoäthanolamid und Lauroyldiäthanolamid.

Als Verbindungen mit einer Amidbindung können auch die vorerwähnten Verbindungen der Formeln (II) oder (III) verwendet werden, an die Alkylenoxid addiert ist, d. h. von Fettsäuren abgeleitete Polyoxyalkylen-monoäthanolamide und Polyoxyalkylendiäthanolamide. Es können 1 bis 40 und vorzugsweise 2 bis 20 Mol Alkylenoxid addiert werden. Unter einer Addition von 1 Mol ist zu verstehen, daß an die von Fettsäuren abgeleiteten Monoäthanolamide 1 Molekül Alkylenoxid an die Hydroxylgruppe des Moleküls addiert ist. Im Fall von von Fettsäuren abgeleiteten Diäthanolamiden ist darunter zu verstehen, daß an jede der beiden Hydroxylgruppen in den Molekülen jeweils 1 Mol Alkylenoxid addiert ist. Als Alkylenoxid ist Äthylenoxid besonders geeignet.

Die vorerwähnten N-Acylsarcosine, von Fettsäuren abgeleiteten Monoäthanolamide, von Fettsäuren abgeleiteten Diäthanolamide, Alkylenoxidaddukte von von Fettsäuren abgeleiteten Monoäthanolamiden und Alkylenoxidaddukte von von Fettsäuren abgeleiteten Diäthanolamiden können im Gemisch aus zwei oder mehr dieser Verbindungen vorliegen. Sie können auch im Gemisch mit den vorerwähnten Fettsäureestern vorliegen. Die Verbindungen mit einer Amidbindung können in einem Anteil von höchstens 30 Gewichtsteilen, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gewichtsteilen und insbesondere 0,5 bis 10 Gewichtsteilsn pro 100 Gewichtsteile des Grundmaterials vorliegen, wobei nur einer dieser Bestandteile oder ein Gemisch davon verwendet wird. Aufgrund der Zugabe eines Resorptionshilfsmittels wird das Nicorandil(salz) rascher durch die Haut resorbiert. Das Resorptionshilfsmittel kann in einem Anteil von 100 Gewichtsteilen oder weniger vorzugsweise 1 bis 100 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile des Grundmaterials vorliegen. Übersteigt dieser Anteil die angegebene Obergrenze, so kann die Verträglichkeit mit dem Grundmaterial beeinträchtigt werden, und die Klebeeigenschaften des Arzneipräparats in Form eines Pflasters können vermindert werden.

Liegt das erfindungsgemäße Arzneipräparat in Form eines Pflasters vor, ist auf einem Träger eine Schicht des Grundmaterials ausgebildet. Hinsichtlich der Trägermaterialien gibt es keine speziellen Beschränkungen, sofern sie ausreichend flexibel sind, so daß beim Aufbringen auf die Hautoberfläche kein unangenehmmes Gefühl entsteht. Beispielsweise lassen sich Filme, Folien, Faservliese, Gewebe und dgl. aus Polyolefin, Polyurethan, Polyvinylalkohol, Polyvinylidenchlorid, Polyamid, Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisaten, Kautschuk und dergl. verwenden.

Das erfindungsgemäße Arzneipräparat läßt sich beispielsweise nach folgendem Verfahren erhalten. Zunächst wird pulverisiertes oder festes Nicorandil(salz) in einer Kugelmühle, Strahlmühle oder dergl. auf eine gewünschte Korngröße zerkleinert. Anschließend wird das Grundmaterial in einem Lösungsmittel, das ein schlechtes Lösungsmittel für Nicorandil(salz) und ein gutes Lösungsmittel für das Grundmaterial darstellt, gelöst. Anschließend wird das vorstehend erhaltene Nicorandil(salz) der gewünschten Korngröße gleichmäßig in der Lösung dispergiert. Die Art des Grundmaterials wird so gewählt, daß es für den beabsichtigten Verwendungszweck (Pflaster oder Salbe) geeignet ist. Zur Herstellung eines Pflasters kann diese Suspension auf die Oberseite eines Trägers gestrichen und unter Bildung einer adhäsiven Schicht getrocknet werden. Die Herstellung eines Pflasters ist auch möglich, indem man die vorerwähnte Suspension auf ein geeignetes Trennpapier aufbringt und die nach dem Trocki en gebildete adhäsive Schicht auf die Oberseite des Trägers aufbringt. Eine Salbe läßt sich nach einem Mischverfahren erhalten, bei dem das Granulat von Nicorandil(salz) der gewünschten Größe direkt mit dem Grundmaterial und zusammen mit ggf. anderen vorhandenen Bestandteilen, wie einem Resorptionshilfsmittel, vermischt wird. Oder es können andere Verfahren angewandt werden, bei denen beispielsweise fast das gesamte Lösungsmittel aus der Suspension entfernt wird, wie vorstehend erwähnt.

Ein Arzneipräparat, das in einem Grundmaterial dispergierte Kristalle von Nicorandil(salz) enthält, läßt sich beispielsweise in Form eines Pflasters erhalten, indem man das Nicorandil(salz), das Grundmaterial und dergl. vollständig in gelöster Form auf einen Träger aufbringt und anschließend das Lösungsmittel entfernt. Jedoch ist dieses Verfahren mit verschiedenen Nachteilen behaftet, z. B. insofern, als Nicorandil(salz) in starkem Umfang von einer adhäsiven Matrix auf die Oberfläche der adhäsiven Schicht aogeschieden werden kann, was zu einer verringerten Haftung der adhäsiven Schicht führt. Ferner kann die Resorption des Nicorandil(salzes) abnehmen, da große Kristalle von Nicorandil(salz) allmählich ausfallen.

Bei sämtlichen vorerwähnten Verfahren, bei denen ein feines Pulver von Nicorandil(salz) verwendet wird, können je nach den Herstellungsbedingungen die Pulverteilchen von Nicorandil(salz) während der Lagerung aneinander haften. Ferner können die Teilchen auch in der dispergieren Lösung aneinander haften. Beide Vorschläge sind unzweckmäßig. Um dies zn vermeiden, wird folgendes Herstellungsverfahren empfohlen. Zunächst wird beispielsweise Nicorandil(salz) in einem geeigneten guten Lösungsmittel für Nicorandil gelöst. Als gutes Lösungsmittel können Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform und dergl. verwendet werden. Die Konzentration des Nicorandil(salzes) beträgt etwa 1 bis 40Gew.-%. Anschließend wird das vorerwähnte Grundmaterial in einem Lösungsmittel gelöst, das ein schlechtes Lösungsmittel für Nicorandil(salz) und ein gutes Lösungsmittel für das Grundmaterial darstellt. Als ein derartiges Lösungsmittel können η Hexan, Cyclohexan, n-Pentan, Cyclopentan, n-Heptan, Cycloheptan, Toluol, Freon und dergl. verwendet werden. Die Konzentration des Grundmaterials beträgt etwa 5 bis 50Gew.-%. 100 Gewichtsteile dieser Lösung des Grundmaterials werden mit 0,5 bis 150 Gewichtsteilen der Lösung von Nicorandil(salz) vermischt und bewegt, wobei feine Kristalle von Nicorandil(salz) aus der Lösung ausfallen. Die durchschnittliche Teilchengröße des ausgefällten Nicorandil(salzes) hängt von der Konzentration des Nicorandil(salzes), der Art des Lösungsmittels, derTemperatur und dergl. ab, beträgt aber im allgemeinen 2 bis 30 pm. Bei der Herstellung eines Pflasters ist es möglich, diese Suspension von Nicorandil(salz) auf den vorerwähnten Träger aufzubringen, zu trocknen und praktisch das gesamte Lösungsmittel (sowohl das gute als auch das schlechte Lösungsmittel für Nicorandil! zu entfernen. Auf diese Weise ist es möglich, ein Pflaster herzustellen, bei dem feine Kristalle von Nicorandil(salz) in einer Schicht des Grundmaterials enthalten sind. Wird die vorerwähnte Suspension auf ein geeignetes Trennpapier aufgebracht und getrocknet, kann anschließend"^ gebildete Schicht des Grundmaterials auf den vorerwähnten Träger übertragen werden, wodurch man ebenfalls ein Pflaster erhält. Eine Salbe läßt sich durch Entfernung der Lösungsmittel unter Einengen der

Suspension des vorerwähnten Nicorandil(salzes) erhalten. Der Durchmesser der erhaltenen Teilchen von Nicorandil(salz) beträgt 2μηι oder mehr, im allgemeinen 2 bis 50pm vorzugsweise 4 bis 30pm.

Das nach aen vorstehenden Herstellungsverfahren erhaltene, ausgefällte Nicorandil(salz) liegt üblicherweise im Lösungsmittel in gleichmäßig dispergierter Form im gesamten Grundmaterial vor. Aus diesem Grund ist es möglich, ein Arzneipräparat mit Nicorandil(salz) zu erhalten, das einen gleichmäßigen Durchmesser aufweist und überdies gleichmäßig im Grundmaterial verteilt ist. Bei Anwendung eines derartigen Arzneipräparates ergeben sich insofern Vorteile, als das Nicorandil(salz) ohne Zersetzung stabil bleibt und in wirksamer Weise mit einer festgelegten Geschwindigkeit durch die Haut resorbiert wird, da der überwiegende Teil des Nicorandil(salzes) gleichmäßig im Arzneipräparat in Form von feinen Teilchen dispergiert ist. Bei diesen Verfahren besteht keine Notwendigkeit zur Durchführung einer Verfahrensstufe, bei dem das pulverisierte Nicorandil(salz) gesiebt wird.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1.1

Siliconkautschuk 100 Gewichtsteile

Nicorandil (durchschnittlicher Durchmesser 12 pm) 3 Gewichtsteile

200 Gewichtsteile einer 50gewichtsprozentigen Lösung von Siliconkautschuk (Handelsbezeichnung Silascon 355 Medical Adhesive; Dow Corning Corp.) in Freon wurde mit 3 Gewichtsteilen in Cyclohexan suspendiertem Nicorandil versetzt. Das Gemisch wurde in einer Lösungsvorrichtung bewegt, wodurch man eine Suspension erhielt, in dem das Nicorandil fast vollkommen gleichmäßig dispergiert war. Die Suspension wurde auf eine Trennlage von Polyäthylenterephthalat so aufgebracht, daß die Dicke der gebildeten adhäsiven Schicht nach dem Trocknen ΙΟΟμητι betrug. Diese adhäsive Schicht wurde auf eine Polyäthylenträgerfolie unter Bildung eines Pflasters aufgebracht. Dieses Pflaster wies eine adhäsive Schicht auf, in der das Nicorandil gleichmäßig verteilt war und das Nicorandil einen durchschnittlichen Durchmesser von 12 pm aufwies. Die Menge an enthaltenem Nicorandil betrug 0,29mg/cm².

Dieses Pflaster wurde zusammen mit einem Trocknungsmittel in eine Aluminiumverpackung gebracht. Nach dem Verschließen der Packung wurde das Produkt 1 Woche bei 5O⁰C gelagert. Die Menge an Nicorandil im Pflaster wurde gemessen. Der prozentuale Anteil an verbliebenem Nicorandil wurde berechnet. Getrennt davon wurde ein frisches Pflaster der Abmessungen 3cm χ 3cm hergestellt und auf den Rücken einer Ratte, deren Haare mit einem Rasiergerät entfernt worden waren, aufgeklebt und 48 Stunden belassen. Anschließend wurde die Fläche unter der Kurve, die sich aus einer Auftragung des Blutspiegels gegen dieZeitergab, d.h. der AUC^-Wert (ng χ h/ml) ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt. Beiden Beispielen 1.1-1.8 und den Vergleichsbeispielen 1.1-1.3 wurden ebenfalls die gleichen Messungen durchgeführt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle I aufgeführt.

Beispiel 1.2

SIS 25 Gewichtsteile Polyisoprenkautschuk 25 Gewichtsteile Terpenharz 50 Gewichtsteile Nicorandil (durchschnittlicher Di irchrnesser 5,6 pm) 3 Gewichtsteile

Anstelle des Siliconkautschuks wurde ein Grundmaterial aus 25 Gewichtsteilen SIS, 25 Gewichtsteilen Polyisoprenkautschuk und 50 Gewichtsteilen Terpenharz verwendet. Dieses Grundmaterial wurde in einer Konzentration von 20 Gew.-% in Cyclohexan gelöst. Abgesehen von der Verwendung dieser Lösung anstelle der Freonlösung wurde das Verfahren gemäß Beispiel 1.1 durchgeführt. Das erhaltene Pflaster wies Nicorandil mit einem durchschnittlichen Durchmesser 5,6 pm, das gleichmäßig auf der gesamten adhäsiven Schicht dispergiert war, auf. Die Nicorandilmenge betrug 0,29mg/cm².

Beispiel 1.3

SIS 25 Gewichtsteile Polyisoprenkautschuk 25 Gewichtsteile Terpenharz 50 Gewichtsteile Nicorandil (durchschnittlicher Durchmesser 25 μιη) 3 Gewichtsteile

Abgesehen davon, daß der durchschnittliche Durchmesser des Nicorandils 25pm betrug, entsprachen die übrigen Bedingungen und Verfahrensmaßnahmen denen von Beispiel 1.2. Das erhaltene Pflaster wies Nicorandil mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 25 pm, das gleichmäßig in der gesamten adhäsiven Schicht dispergiert war, auf. Die Nicorandilmenge betrug 0,29 mg/cm².

Beispiel 1.4

SIS 25 Gewichtsteile

Polyisoprenkautschuk 25 Gewichtsteile

Terpenharz 50Gewichtstei!e

Nicorandil (durchschnitt- Ί

licher Durchmesser 35 pm) 3 Gewichtsteile

Abgesehen davon, daß der durchschnittliche Durchmesser des Nicorandils 35 pm betrug, entsprachen die übrigen Bedingungen und Verfahrensmaßnahmen denen von Beispiel 1.2, Das erhaltene Pflaster wies Nicorandil mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 35 /Lim auf, das gleichmäßig in der gesamten adhäsiven Schicht dispeigiert war. Die Menge an Nicorandil betrug 0,29 mg/cm².

Beispiel 1.5

1,4-cis-Polybutadien 55 Gewichtsteile Naturkautschuk 15 Gewichtsteile Terpenharz 30 Gewichtsteile Nicorandil (durchschnittlicher Durchmesser 12 pm) 3 Gewichtsteile

Anstelle des Siliconkautschuks wurde ein Grundmaterial aus 55 Gewichtsteilen 1,4-cis-Polybutadien, 15 Gewichtsteilon Naturkautschuk und 30 Gewichtsteilen Terpenharz verwendet. Dieses Grundmaterial wurde in Cyclohexan in einer Konzentration von 20Gew.-% gelöst. Mit Ausnahme der Verwendung dieser Lösung anstelle der Freonlösung entsprachen die Verfahrensmaßnahmen denen von Beispiel 1.1. Das erhaltene Pflaster wies Nicorandil mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 12pm, das gleichmäßig in der gesamten adhäsiven Schicht dispergiert war, auf. Die Menge an Nicorandil betrug 0,29 mg/cm².

Beispiel 1.6

1,4-cis-Polybutadien 55 Gewichtsteile Naturkautschuk 15 Gewichtsteile Terpenharz 30 Gewichtsteile Nicorandil (durchschnittlicher Durchmesser 4,3 pm) 3 Gewichtsteile

Abgesehen davon, daß der durchschnittliche Durchmesser des Nicorandils 4,3pm betrug, entsprachen die übrigen Bedingungen und Verfahrensmaßnahmen denen von Beispiel 1.5. Das erhaltene Pflaster wies Nicorandil mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 4,3pm auf, das gleichmäßig in der gesamten adhäsiven Schicht dispergiert war. Die Menge an Nicorandil betrug 0,29 mg/cm².

Beispiel 1.7

1,4-cis-Polybutadien 55 Gewichtsteile Naturkautschuk 15 Gewichtsteile Terpenharz 30 Gewichtsteile Nicorandil (durchschnittlicher Durchmesser 27 pm) 3 Gewichtsteile

Abgesehen davon, daß der durchschnittliche Durchmesser des Nicorandils 27 pm betrug, entsprachen die übrigen Bedingungen und Verfahrensmaßnahmen denen von Beispiel 1.5. Das erhaltene Pflaster wies Nicorandil mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 27 pm auf, das gleichmäßig in der gesamten adhäsiven Schicht dispergiert war. Die Menge an Nicorandil betrug 0,29 mg/cm².

Verglaichsbeispiol 1.1

SIS 25 Gewichtsteile Polyisoprenkautschuk 25 Gewichtsteile Terpenharz 50 Gewichtsteile Nicorandil (durchschnittlicher Durchmesser 1,5 pm) 3 Gewichtsteile

Abgesehen davon, daß der durschnittliche Durchmesser des Nicorandils 1,5pm betrug, entsprachen die übrigen Bedingungen und Verfahrensmaßnahmen denen von Beispiel 1.2. Das erhaltene Pflaster wies Nicorandil mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 1,5μπι auf, das gleichmäßig in der gesamten Haftschicht dispergiert war. Die Menge an Nicorandil betrug 0,29 mg/cm².

Vergleichsbeispiel 1.2

Polybutylacrylat 100 Gewichtsteile

Nicorandil (durchschnittlicher Durchmesser 12 pm) 3 Gewichtsteile

Die Verfahrensmaßnahmen entsprachen denen von Beispiel 1.1, mit der Ausnahme, daß Polybutylacrylat anstelle von Siliconkautschuk, der in eine 20gew.-%ige Lösung in Essigsäureethylester gebracht wurde, verwendet wurde. Das erhaltene Pilaster wies Nicorandil auf, das in der gesamten adhäsiven Schicht gelöst war. Die Menge an Nicorandil betrug 0,29 mg/cm².

Beispiel 1.0

1,4-cis-Polybutadien 55 Gewichtsteile Naturkautschuk 15 Gewichtsteile Terpenharz 30 Gewichtsteile Nicorandil-furmat (durchschnittlicher Durchmesser 13 pm) 7,75 Gewichtsteile

Die Verfahrensmaßnahmen von Beispiel 1.5 wurden wiederholt, mit der Ausnahme, daß 7,75 Gewichtsteile Nicorandil-fumarat (durchschnittlicher Durchmesser 13Mm) anstelle von Nicorandil verwendet wurden. Das erhaltene Pflaster wies Nicorandilfumarat mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 13μηι auf, das gleichmäßig in der gesamten adhäsiven Schicht dispergiert war. Die Menge an Nicorandil betrug 0,464mg/cm².

Vergleichsbeispiel 1.3

1,4-cis-Polybutadien 55 Gewichtsteile

Naturkautschuk 15 Gewichtsteile

Terpenharz 30 Gewichtsteile

Nicorandil-fumarat (durchschnittlicher Durchmesser 1,5 pm) 7,75Gewichtstoile

Abgesehen davon, daß der durchschnittliche Durchmesser des Nicorandil-fumarats 1,5 pm betrug, entsprechen die übrigen Bedingungen und Verfahrensmaßnahmen denen von Beispiel 1.8. Das erhaltene Pflaster wies Nicorandil- umarat mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 1,5 pm auf, das gleichmäßig in der gesamten Haftschicht dispergiert war. Die Menge an Nicorandil betrug 0,464mg/cm².

Tabelle 1

	verbliebenes	AUC48	(500C χ 1 Woche)	795
	Nicorandil		85,3	891
	lsalz) (%)	(ng.h/ml)	66,2	632
	86,2	387
Beispiel 1.1	90,5	867
Beispiel 1.2	87,1	926
Beispiel 1.3	83,2	922
Beispiel 1.4	60,1	924
Beispiel 1.5	1,2	851
Beispiel 1.6	0,8	1022
Beispiel 1.7	99,7	1124
Vergleichsbeispiel 1.1	7,1
Vergleichsbeispiel 1.2		100 Gewichtsteile
Beispiel 1.8		3 Gewichtsteile
Vergleichsbeispiel 1.3		3Gewichtsteile
Beispiel 1.9
Siliconkautschuk
Nicorandil
Salicylsäure

200 Gewichtsteile einer 50gew.-%igen Lösung von Siliconkautschuk (Handelsbezeichnung Silascon 355, Medical Adhesive; Dow Corning Corp.) in Freon wurden mit 3 Gewichtsteilen Nicorandil, das in 75 Gewichtsteilen Tetrahydrofuran gelöst war, und mit 3 Teilen in Cyciohexan dispergierter Salicylsäure versetzt. Das Gemisch wurde in einer Lösungsvorrichtung bewegt, wodurch man eine Suspension erhielt, in der die Arzneistoffe (Nicorandil, Nicorandil-salicylat und Salicylsäure) fast vollständig gleichmäßig dispergiert waren. Diese Suspension wurde auf eine Ablöselage aus Polyethylenterephthalat so aufgebracht, daß sich nach dem Trocknen eine adhäsive Schicht mit einer Dicken von 100pm ergab. Diese adhäsive Schicht wurde unter Bildung eines Pflasters auf eine Polyäthylenträgerfolie aufgebracht. Dieses Pflaster wies eine adhäsive Schicht auf, in der die Arzneistoffe gleichmäßig dispergiert waren und einen durchschnittlichen Durchmesser von 13pm aufwiesen. Die Menge an Nicorandil betrug 0,283mg/cm'. Dieses Pflaster wurde zur Durchführung der Messung von Beispiel 1.1 verwendet. Die Lagerungsdauer des Pflasters betrug jedoch 3 Wochen. Die Ergebnisse sind in Tabelle Il zusammengestellt. In den Beispielen 1.10 bis 1.14 und den Vergleichsbeispielen 1.4 und 1.5 wurden die gleichen Messungen durchgeführt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle Il zusammengestellt.

Beispiel 1.10

SIS 25 Gewichtsteile

Polyisoprenkautschuk 25 Gewichtsteile

Terpenkautschuk 50 Gewichtsteile

Nicorandil 3 Gewichtsteile

Oxalsäure 3 Gewichtsteile

Ein Grundmaterial aus 25 Gewichtsteilen SIS, 25 Gewichtsteilen Polyisoprenkautschuk und 50 Gewichtsteilen Terpenharz wurde hergestellt. In einer Lösung von 20Gew.-% des Grundmaterials in Cyclohexari wurden 75 Gewichtsteile Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Die Lösung wurde mit in Cyclohexan suspendierter Oxalsäure versetz. Das Gemisch wurde in einer Lösungsvorrichtung bewegt. Eine Suspension, in der die Teilchen der Arznoistoffe (Nicorandil, Nicorandil-oxalat und Oxalsäure) fast vollkommen gleichmäßig dispergiert waren, wurde erhalten. Unter Verwendung dieser Suspension wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1.9 ein Pflaster hergestellt. Dieses Pflaster wies eine adhäsive Schicht auf, in der die Arzneistoffe gleichmäßig verteilt waren und einen durchschnittlichen Durchmesser von 4,1 μπι aufwiesen. Die Menge an Nicorandil betrug 0,283 mg/cm².

Beispiel 1.11

SIS 25 Gewichtsteile

Polyisopronkautschuk 25 Gewichtsteile

Terpenharz 50 Gewichtsteile

Nicorandil (durchschnitt- 3 Gewichtsteile licher Durchmesser 38 pm)

Oxalsäure 3 Gewichtsteile

Abgesehen von der Verwendung einer Suspension von Nicorandil in Cyciohexan anstelle der Lösung von Nicorandil in THF und abgesehen von der Verwendung einer Lösung von Oxalsäure in THF (75 Gewichtsteile) anstelle der Suspension von Oxalsäure in Cyclohexan entsprachen die Verfahrensmaßnahmen denen von Beispel 1.9. Das erhaltene Pflaster wies Arzneistoffe (Nicorandil, Nicorandil-oxalat und Oxalsäure) auf, deren durchschnittliche Teilchengröße 36pm betrug. Die Teilchen waren gleichmäßig dispergiert. Die Menge an Nicorandil im Pflaster betrug 0,283mg/cm².

Beispiel 1.12

SIS 25 Gewichtsteile

Polyisoprenkautschuk 25 Gewichtsteile

Terpenharz 50 Gewichtsteile Nicorandil (durchschnittlicher

Durchmesser 24 pm) 3 Gewichtsteile

Oxalsäure 3 Gewichtsteile

Abgesehen davon, daß der durchschnittliche Durchmesser des Nicorandils 24μηι betrug, entsprachen die übrigen Bedingungen und Verfahrensmaßnahmen denen von Beispiel 1.11. Das erhaltene Pflaster wies die Arzneistoffe (Nicorandil, Nicorandil-oxalat und Oxalsäure) mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 22\im auf, die gleichmäßig in der adhäsiven Schicht dispergiert waren. Die Menge an Nicorandil betrug 0,283mg/cm².

Beispiel 1.13

1,4-cis-Polybutadien 55 Gewichtsteile

Naturkautschuk 15 Gewichtsteile

Terpenharz 30 Gewichtsteile

Nicorandil 3 Gewichtsteile

Fumarsäure 3 Gewichtsteile

Ein Grundmaterial bestand aus 55 Gewichtsteilen 1,4-cis-Polybutadien, 15 Gewichtsteilen Naturkautschuk und 30 Teilen Terpenharz. Eine 20gew.-%ige Lösung des Grundmaterials in Cyclohexan wurde mit einer Lösung von Nicorandil in THF (75 Gewichtsteile) und einer Suspension von Fumarsäure in Cyclohexan versetzt. Das Gemisch wurde in einer Lösungsvorrichtung bewegt. Man erhielt eine Suspension, in der Teilchen der Arzneistoffe (Nicorandil, Nicorandil-fumarat und Fumarsäure) fast vollkommen gleichmäßig dispergiert waren. Unter Verwendung dieser Suspension wurde ein Pflaster gemäß den Verfahrensmaßnahmen von Beispiel 1.9 hergestellt. Dieses Pflaster wies eine adhäsive Schicht auf, in der die Arzneistoffe gleichmäßig verteilt waren und einen durchschnittlichen Durchmesser von 12μηι aufwiesen. Die Menge an Nicorandil im Pflaster betrug 0,283 mg/cm².

Beispiel 1.14

1,4-cis-Polybutadien 55 Gewichtsteile

Naturkautschuk 15 Gewichtriteile

Terpenharz 30 Gewichtsteile

Nicorandil 3 Gewichtsteile

Fumarsäure 3 Gewichtsteile

Abgesehen von der Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan:THF (1:1), in dem das Grundmaterial gelöst war, entsprachen die Verfahrensmaßnahmen denen von Beispiel 1.13. Man erhielt ein Pflaster, in dem die Arzneistoffteilchen mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 4,2pm gleichmäßig in der gesamte adhäsiven Schicht dispergiert waren. Die Menge an Nicorandil betrug 0,283mg/cm².

Vergleichsbeispiel 1.4

Polybutylacrylat 100 Gewichtsteile

Nicorandil 3 Gewichtsteile

Salicylsäure 3 Gewichtsteile

Abgesehen von der Verwendung einer ^. gew.-%igen Lösung von Polybutylacrylat in Essigsäureäthylester anstelle der Lösung von Siliconkautschuk in Freon, entsprachen die Verfahrensmaßnahmen denen von Beispiel 1.9. Man erhielt ein Pflaster, in dem der Arzneistoff in der gesamten adhäsiven Schicht gelöst war. Die Menge an Nicorandii betrug 0,283 mg/cm².

Vergleichsbeispiel 1.5

1,4-CiS-PoIy butadien 55Gewichtst3ile

Naturkautschuk 1.S Gewichtsteile

Terpenharz 30 Gewichtsteile

Nicorandil 3 Gewichtsteile

Fumarsäure 3 Gewichtsteile

Abgesehen von der Verwendung von THF, in dem das Grundmaterial gelöst Wc,', entsprachen die Verfahrensmaßnahmen denen von Beispiel 1.13. Man erhielt ein Pflaster, in dem die Arzneistoffteilchen mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 1,7 μπι gleichmäßig in der gesamten Klebstoffschicht dispergiert waren. Die Menge an Nicorandil betrug 0,283 mg/cm².

Tabelle Il

	verbliebene	AUC48	731
	Menge(%)		851
	(500C χ 1 Woche) (ng. h/ml)	381
Beispiel 1.9	99,4	607
Beispiel 1.10	91,5	893
Beispiel 1.11	99,3	1002
Beispiel 1.12	99,1	893
Beispiel 1.13	99,7	1080
Beispiel 1.14	96,8
Vergleichsbeispiel 1.4	2,1	2 Gewichtsteile
Vergleichsbeispiel 1.5	3,2
Beispiel 2.1 (Salbe)		5 Gewichtsteile
Nicorandil		93 Gewichtsteile
1-Dodecy laracycloheptan-2-on
(AZONE)
Piastibase

2 Gewichtsteile Nicorandil und 5 Gewichtsteile AZONE wurden in einer Misch- und Mahlvorrichtung vereinigt und untar vermindertem Druck unter all.nählicher Zugabe von Piastibase vermischt, bis eine homogene Salbe erhalten wurde. Der durchschnittliche Durchmesser des Nicorandils der Salbe betrug 25pm.

Die erhaltene Salbe wurde in einen luftdichten Kunststoffbehälter gebracht und 2 Wochen bei 50°C gelagert. Nach der Lagerung wurde die Menge an Nicorandil in der Salbe ermittelt.

Der verbleibende prozentuale Anteil wurde berechnet. Getrennt davon wurden 0,5g frisch hergestellte Salben gleichmäßig in einer Fläche von 4 x 4cm auf den rasierten Rücken einer Ratte aufgebracht. Nach 48 Stunden wurde die Fläche unter der bei Auftragung des Blutspiegels gegen die Zeit erhaltenen Kurve, d. h. der AUC₄₈-WeFi, ausgedrückt in ng · h/ml, berechnet. Die Berechnung VOnAUC₄₈ χ (Prozent verbliebenes Nocorandil/100) wurde durchgeführt. Dieser Wert wurde als „Stabilitätsparameter" bezeichnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt. Die gleichen Messungen wurden in den Beispielen 2.2 und 2.3 sowie in den Vergleichsbeispielen 2.1 und 2.3 durchgeführt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle III zusammengestellt.

Vergleichsbeispiel 2.1

Abgesehen von dur Verwendung gleicher Mengen an Poly-(oxyäthylen)(9)-lauryläther anstelle von AZONE entsprachen die Verfahrensmaßnahmen denen von Beispiel 2.1.

Beispiel 2.2 (Salbe)

Nicorandil-fumarat 3,1 Gewichtsteile

AZONE 8 Gewichtsteile

Piastibase 88,9 Gewichtsteile

8 Gewichtsteile AZONE und 3,1 Gewichtsteile Nicorandil wurden in eine Misch- und Mahlvorrichtung gebracht und unter vermindertem Druck und unter allmählicher Zugabe der Piastibase vermischt. Man erhielt eine homogene Salbe. Der '( durchschnittliche Durchmesser des Nicorandils in dor Salbe betrug 30μιτι.

Vergleichsbeispiel 2.2

Abgesehen von der Verwendung von Poly-(oxyäthylen)(6)-sorbitanmonooleat anstelle von AZONE entsprachen die Verfahrensmaßnahmen denen von Beispiel 2.2.

Beispiel 2.3 (Salbe) Nicorandil AZONE Fumaisäure Piastibase

2 Gewichtsteile 5 Gewichtsteile 2 Gewichtsteile 91 Gewichtsteile

2 Gewichtsteile Nicorar JiI, 5 Gewichtsteile AZONE und 2 Gewichtsteile Fumarsäure wurden in eine Misch- und Mahlvorrichtung gebracht und unter vei mindertem Druck und unter allmählicher Zugabe der Piastibase vermischt. Man erhiolt eine homogene Salbe. Der durchschnittliche Durchmesser der Arzneistoffe (Nicorandil, Nicorandil-fumarat und Fumarsäure) in der Salbe betrug 15μπι.

Vergleichsbeispiel 2.3

Abgesehen von der Verwendung von Lauroyldiäthanolamid anstelle von AZONE entsprachen die Verfahrensmaßnahmen

denen von Beispiel 2.3.

Tabelle III

	verbliebene	AUC48	Stabilitäts
	Menge\%)	(ng-h/ml)	parameter
	(500C χ 2 Wochen)	23400	14742
Beispiel 2.1	63,0	17 200	2 288
Vergleichsbeispiel 2.1	3,3	26842	24748
Beispiel 2.2	92,2	13310	3500
Vergleichsbeispiel 2.2	26,3	24760	22433
Beispiel 2.3	90,6	27918	1089
Vergleichsbeispiel 2.3	3,9

Beispiel 2.4

Polyvinylisobutyläther Polyvinyläthyläther Nicorandil (durchschnittlicher Durchmesser 13 pm) AZONE

70 Gewichtsteile 30 Gewichtsteile

5 Gewichtsteile 5,53 Gewichtsteile

Eine Cyclohexanlösung mit einem Gehalt an einem Gemisch aus 70 Gewichtsteilen Polyvinylisobutyläther (Handelsbezeichnung Lutonal IC 125; BASF Co.) und 30 Gewichtsteilen Polyvinyläthyläther (Handalsbezeichnung Lutonal A50; BASF Co.) in einer Konzentration von 15% wurde mit einer Suspension von 5 Gewichtsteilen Nicorandil in Cyclohexan und 5,53 Gewichtsteilen AZONE versetzt. Dieses Gemisch wurde in einer Lösungsverrichtung bewegt. Man s'hiolt eine Suspension, in der das Nicorandil fast vollkommen gleichmäßig dispergiert war. Diese Suspension wurde auf eine Trenniage aus Folyäthylenterephthalat so aufgebracht, daß sich nach dem Trocknen eine Dicke von 100pm ergab. Die auf lipso Weise gebildete Haftschicht wurde auf einen Polyäthylenträger unter Bildung eines Pflasters aufgebracht. Der durchschnittliche Durchmesser des Niccrandils betrug 13pm. Das Nicorandil war in der Haftschicht des Pflasters gleichmäßig dispersal'«. Die Menge an Nicorandil betrug 0,45mg/ cm².

Das gleiche Testverfahren wie in Boispiel 1 wurde an diesem Pflaster wiederholt. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt. Das Beispiel 2.5 und die Verglaichsbeispiele 2.4 und 2.5 wurden nach dem gleichen Verfahren durchgeführt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle IV aufgeführt.

Vergleichsbeispiel 2.4

Abgesehen von der Verwendung gleicher Mengen an Oleoylsarcosin anstelle von AZONE entsprachen die Verfahrensmaßnahmen denen von Beispiel 2.4.

Beispiel 2.5

Polyvinylisobutyläther Polyvinyläthyläther Nicorandil-fumarat AZONE

70 Gewichtsteile 30 Gewichtsteile 7.75 Gewichtsteile 5,53 Gewichtsteile

Abgesehen von der Verwendung von 7,75 Gewichtsteilen Nicorandil-fumarat (durchschnittlicher Durchmesser 12p)m anstellp von 5 Gewichtsteilen Nicorandil er .sprachen die Verfahrensmaßnahmen denen von Beispiel 2.4. Man erhielt ein Band mit einem Gehalt an 0,44mg Nicorandil pro cm².

Vergleichsbeispiel 2.5

Abgesehen von der Verwendung gleicher Mengen an Lauroyldiäthanoiamid anstelle von AZOME entsprachen nie Verfahrensmaßnahmen denen von Beispiel 2.5.

Tabelle IV

	verbliebene	AUC48	Stabilitäts
	Menge(%)		parameter
	(500C χ 1 Woche)	(ng-h/ml)
Beispiel 2.4	58,3	8870	5171
Vergleichsboispiel 2.4	1.2	9182	110
Beispiel 2.5	90,7	7920	7183
Vergleichsbeispiel 2.5	4,0	8497	340

Aus den Tabellen III und IV geht hervor, daß die Stabilitätsparameterwerte für die erfindungsgemäßen Präparate, d. h. das Produkt aus Vioo des Restverhältnisses (Index der Arzneistoffstabilität) und AUC₄₈-WeTt (Index der Arzneistoffresorption) groß sind. Die Ergebnisse zeigen, daß die Resorbierbarkeit der Arzneistoffe (Nicorandil(salz)) des erfindungogemäßen Präparats gut ist und daß sich eine hervorragende Stabilität der Arzneistoffe ergibt.

Beispiol 3.1

1,4-cis-Poly butadien 80 Gewichtsteile

Naturkautschuk 20 Gewichtsteile

Terpenharz 20 Gewichtsteile

Nicorandil 10 Gewichtsteile

Fumarsäure 10 Gewichtsteile

Isopropylmyristat 53,7 Gewichtsteile

N-Lauroylsarcosin 5,37 Gewichtsteile

Ein aus 80 Gewichtsteilen 1,4-cis-Polybutadien, 20 Gewichtsteilen Naturkautschuk und 20 Gewichtsteilen Terpenharz zusammengesetztes Grundmaterial wurde in Cyclohexan in einer Konzentration von 15Gew.-% gelöst. 100 Gewichtsteile der Polymerbestandteile in der Lösung wurden mit einer THF-Lösung mit einem Gehalt an 10 Gewichtsteilen Nicorandil, 10 Gewichtsteilen Fumarsäure, 5,37 Gewichtstoilen N-Lauroylsarcosin (Resorptionshilfsmittel) und 53,7 Gewichtsteilen Isopropylmyristat (Resorptionshilfsmittel und Stabilisator) versetzt. Das Gemisch wurde in einer Lösungsvorrichtung bewegt. Man erhielt eine Suspension, die die Arzneistoffe (Nicorandil, Nicorandil-fumarat und Fumarsäure) in gleichmäßiger Suspension enthielt. Diese Suspension wurde auf eine Trennlage aus Polyäthylenterephthalat so aufgebracht, daß die Dicke nach dem Trocknen 100μηι betrug. Die Oberfläche der gebildeten Haftschicht wurde auf eine Polyäthylenträgerfolie aufgebracht. Man erhielt ein Arzneipräparat in Form eines Pflasters. Dieses Pflaster wies eine adhäsive Schicht auf, in der der durchschnittliche Durchmesser der Arzneistoffe /pm betrug. Die Menge an Nicorandil betrug 0,56mg/cm².

Das gleicheTestverfahren wie in Beispiel 1.1 zur Ermittlung der verbliebenen Arzneistoffmenge und des AUC₄₃-We(Is wurde mit diesem Pflaster wiederholt. Die Stabilitätsparameter wurden berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt. In den Vergleichsbeispielen 3.1 und 3.2 wurden die gleichen Messungen durchgeführt. Diese Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle V angegeben.

Vergleichsbeispiel 3.1

Die Verfahrensmaßnahmen entsprachen denen von Beispiel 3.1, mit der Abänderung, daß kein N-Lauroylsarcosin (als Resorptionshilfsmittel) zugesetzt wurde.

Vergleichsbeispiel 3.2

Die Verfahrensmaßnahmen entsprachen denen von Beispiel 3.1, mit der Abänderung, daß kein Isopropylmyristat und N-Lauroylsarcosin zugesetzt wurden.

Tabelle V

	Resorptions	AUC48	verbliebene	Stabilitäts
	hilfsmittel		Menge(%)	parameter
Beispiel 3.1	Isopropyl	9125	95,2	8687
	myristat +
	N-Lauroyisarcosin
Vergleichsbeispiel 3.1	Isopropylmyristat	1850	99,2	1835
Vergleichsbeispiel 3.2	-	1205	97,2	1171

Beispiel 3.2 (Salbe)

Nicorandil 5 Gewichtsteile

Isopropylpalmitat 25 Gewichtsteile Lauroyldiäthanolamid 2,5 Gewichtsteile

Piastibase 67,5 Gewichtsteile

5 Gewichtsteile Nicorandil, 25 Gewichtsteile Isopropylpalmitat und 2,5 Gewichtsteile Lauroyldiäthanolamid wurden in eine Misch- und Mahlvorrichtung gegeben und unter vermindertem Druck und unter allmählicher Zugabe von 67,5 Gewichtsteilen Piastibase vermischt. Man erhielt eine Salbe. Der durchschnittliche Durchmesser des Nicorandüs in der Salbe betrug 17 μητι. Die Nicorandilteilchen waren gleilchm jßig dispergiert.

Mit der Salbe wurde das gleiche Testverfahren wie In Beispiel 2.1 zur Ermittlung der verbliebenen Arzneistoffmenge und des AUC₄₈-WeHs wiederholt. Der Stabilitätsparameter wurde berechnet. Die Lagerungszeit für die Salbe betrug 1 Woche. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV angegeben. Entsprechende Messungen wurden auch in den Vergleichsbeispielen 3.3 bis 3.5 durchgeführt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle Vl angegeben.

Vergleichsbeispiel 3.3 (Salbe)

Die Verfahrensmaßnahmen entsprachen denen von Beispiel 3.2, mit der Abänderung, daß kein Isopropylpalmitat (als Resorptionshilfsmittel und Stabilisator) zugesetzt wurde.

Vergleichsbaispiel 3.4

Die Verfahrensmaßnahmen entsprachen denen von Beispiel 3.2, mit der Abänderung, daß kein Lauroyldiäthanolamid (als Resorptionshilfsmittel) zugesetzt wurde.

Vergleichsbeispiel 3.5

Die Verfahrensmaßnahmen entsprachen denen von Beispiel 3.2, mit der Abänderung, daß kein Isopropylpalmitat und Lauroyldiäthanolamid zugesetzt wurden.

Tabelle Vl	Resorptions	AUC48 verbliebene	Stabilitäts
hilfsmittel	Menge(%)	parameter
Beispiel 3.2 Isopropylpalmitat +
Lauroyldiäthanolamid	22180 79,0	17 522
Vergleichsbeispiel 3.3 Lauroyldiätha
nolamid	20300 8,2	1665
Vergleichsbeispiel 3.4 Isopropylpalmitat	2300 87,2	2006
Vergleichsbeispiel 3.5 -	2020 85,2	1721
Beispiel 3.3
Polyvinylisobutyläther	70 Gewichtsteile
Polyvinyläthyläther	30 Gewichtsteile
Nicorandil-oxalat	15 Gewichtsteile
Isopropylmyristat	30 Gewichtsteile
Lauroyldiäthanolamid	3 Gewichtsteile

Eine Cyclohexanlösung mit einem Gehalt an einem Gemisch aus 70 Gewichtsteilen Polyvinylisobutyläther (Handelsb szeichnung LutonallC 125; BASF Co.) und 30 Gewichtsteilen Polyvinyläthyläther (Handelsbezeichnung Lutonal A50; BASFCo.) ii: einer Konzentration von 15Gew.-% wurde hergestellt. Pro jeweils 100 Gewichtsteile Polymerbestandteilo in der Lösung wurde eine THF-Lösiing mit einem Gehalt an 15 Gewichtsteilen Nicorandil-oxalat, 3 Gewichtsteilen Lauroyldiäthanolamid (Resorptionshilfsmittel) und 30 Gewichtsteilen Isopropylmyristat (Resorptionshilfsmittel und Stabilisator) zugesetzt. Das Gemisch wurde in einer Lösungsvorrichtung bewegt. Man erhielt eine Suspension, in der die Arzneistoffe gleichmäßig dispergiert waren. Diese Suspension wurde auf eine Trennlage aus Polyethylenterephthalat so aufgebracht, daß die Dicke nach dem Trocknen 1ΟΟμπι betrug. Die Oberfläche der auf diese Weise gebildeten Schicht wurde auf eine Polyäthylenträgerfolie aufgebracht. Man erhielt ein Arzneipräparat in Form eines Pflasters. Dieses Pflaster wies eine adhäsive Schicht auf, in der der durchschnittliche Durchmesser des Nicorandil-oxalats 11 μ betrug und das Nicorandil-oxalat gleichmäßig dispergiert war. Gemäß dem Testverfahren von Beispiel 1.1 wurden die verbliebene Arzneistoffmenge und der AUC₄₈-WBrI an diesem Pflaster bestimmt. Der Stabilitätsparameter wurde berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle VII angegeben. In den Vergleichsbeispielen 3.6 bis 3.8 wurden die gleichet: Messungen durchgeführt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle VII angegeben.

Vergleichsbeispiel 3.6

Die Verfahrensmaßnahmen entsprachen denen von Beispiel 3.3, mit der Abänderung, daß kein Isopropylmyristat (Resorptionshilfsmittel und Stabilisator) zugesetzt wurde.

Vergleichsbeispiel 3.7

Die Verfahrensmaßnahmen entsprachen denen von Beispiel 3.3, mit der Abänderung, daß kein Lauroyldiäthanolamid (als Resorptionshilfsmittel) zugesetzt wurde.

VerglelcSisbeispiel 3.8

Die Verfahrensmaßnahmen entsprachen donen von Beispiel 3.3, mit der Abänderung, daß kein Isopropylmyristat und Lauroyldiäthanolamid zugesetzt wurde.

Tabelle VII

	Resorptions- AUC48	verbliebene	Stabilitäts
	hilfsmittel	Menge(%)	parameter
Beispiel 3.3	Isopropylmyristat +
	Lauroyldiäthanolamid 9540	92,1	8786
Vergleichsbeispiel 3.6	Lauroyldiäthanolamid 8870	18,3	1623
Vergleichsbeispiel 3.7	Isopropylmyristat 1750	99,4	1739
Vergleichsbeispiel 3.8	1150	96,3	1 113

Beispiel 4

1,4-cis-Polybutadien 55 Gewichtsteile

Naturkautschuk 15 Gewichtsteile

Terpenharz 30 Gewichtsteile

Nicorandil 3 Gewichtsteile

Ein Grundmaterial aus 55 Gewichtsteilen 1,4-cis-Polybutadien, 15 Gewichtsteilen Naturkautschuk und 30 Gewichtsteilen Terpenharz wurde in einer Konzentration von 20Gew.-% in Cyclohexan gelöst. Diese Lösung wurde mit 75 Gewichtsteilen THF-Lösung mit einem Gehalt an Nicorandil in einer Konzentration von 3Gew.-% versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde in einer Lösungsvorrichtung bewegt, so daß Teilchen von Nicorandil ausfielen. Auf diese Weise erhielt man eine Suspension, in der feine Kristalle von Nicorandil fast gleichmäßig dispergiert waren. Diese Suspension wurde auf eine Trennlage aus Pülyäthylenterephthalat so aufgebracht, daß die Dicke nach dem Trocknen 100pm betrug. Somit erhielt man nach dem Trocknen eine adhäsive Schicht. Die Oberfläche der adhäsiven Schicht wurde auf eine Polyäthylenträgerfolie aufgebracht. Man erhielt ein Arzneipräparat in Form eines Pflasters. Dieses Pflaster wies eine adhäsive Schicht auf, in der der durchschnittliche Durchmesser des Nicorandils 14pm betrug und das Nicorandil gleichmäßig dispergiert war. Die Menge an Nicorandil betrug 0,29mg/cm². Das gleiche Testverfahren wie in Beispiel 1.1 zur Ermittlung der verbliebenen Arzneistoff menge und des AUC₄₈-WeIIs wurde mit diesem Pflaster wiederholt. Der Stabilitätsparameter wurde berechnet. Die Menge des verbliebonen Arzneistoffs betrug 90,2% und der AUC₄₈We(I etwa 873ng h/ml.

Claims (21)

1. Verfahren ι. jr Herstellung eines Arzneipräparates für die perkutane Resorption, enthaltend ein Grundmaterial und feine Kristalle vjnNicorandil und/oder Salzen von Nicorandil, die im gesamten Grundmaterial gleichmäßig verteilt sind, dadurch gekennzeichnet, daß man

- Nicorandil und/oder dessen Salze in einem Lösungsmittel, das ein gutes Lösungsmittel für Nicorandil darstellt, löst,

- das Grundmaterial in einem Lösungsmittel, das ein schlechtes Lösungsmittel für Nicorandil darstellt, löst,

- die beiden Lösungen unter Bildung eines Lösungsgemisches, das ausgefällte Kristalle von Nicorandil und/oder dessen Salzen mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 2 bis 30 pm enthält, vermischt und

- aus dem Lösungsgemisch im wesentlichen das gute und das schlechte Lösungsmittel für Nicorandil entfernt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsgemisch Resorptionshilfsmittel für die perkutane Resorption enthält.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Grundmaterial hydrophob ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Grundmaterial um ein adhäsives Kautschukmaterial handelt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim adhäsiven Kautschukmaterial um 1,4-cis-Polybutadien handelt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das 1,4-cis-Polybutadien in einer Menge von 20 bis 80Gew.-% im adhäsiven Kautschukmaterial einsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem adhäsiven Kautschukmaterial um einen adhäsiven Siliconkautschuk handelt.

8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim guten Lösungsmittel für Nicorandil um mindestens ein Lösungsmittel aus der Gruppe Tetrahydrofuran, Dichlormethan und Chloroform und beim schlechten Lösungsmittel für Nicorandil urn mindestens ein Lösungsmittel aus der Gruppe η-Hexan, Cyclohexan, n-Pentan, Cyclopentan, n-Heptan, Cycloheptan, Toluol unci Freon handelt.

9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Salzen von Nisorandil um organische Salze handelt, die sich von mindestens einer der organischen Säuren Fumarsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Glutarsäure, Maleinsäure und p-Toluolsulfonsäure ableiten.

10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsgemisch mindestens eine Säure aus der Gruppe Fumarsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure, Glutarsäure, Maleinsäure und p-Toluolsulfonsäure enthält.

11. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Resorptionshilfsmittel für die perkutane Resorption um i-Dodecylazacycloheptan-2-on handelt.

12. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Resorptionshilfsmittel für die perkutane Resorption um eine Kombination von Fettsäureestern und Verbindungen mit einer Amidbindung handelt, wobei es sich bei den Verbindungen mit einer Amidbindung um mindestens eine Verbindung aus der Gruppe N-Acylsarcosin, von Fettsäuren abgeleitete Monoäthanolamide, von Fettsäuren abgeleitete Diäthanolamide, Alkyloxidaddukte von von Fettsäuren abgeleiteten Diäthanolamiden abgeleiteten Fettsäuren handelt.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäureester aus Fettsäuren mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen und Alkoholen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen gebildet sind.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Fettsäureestern um Isopropylmyristat und/oder Isopropylpalmitat handelt.

15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Anzahl der Kohlenstoffatome im Acylrest von N-Acylsarcosin 6 bis 18 beträgt.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim N-Acylsarcosin um N-Lauroylsarcosin handelt.

17. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den von Fettsäuren abgeleiteten Monoäthanolamiden um Lauroylmonoäthanolamid und/oder Monoäthanolamide von von Kokosöl abgeleiteten Fettsäuren und bei den Alkylenoxidaddukten von von Fettsäuren abgeleiteten Monoäthanolamiden um Polyoxyäthylenaddukte von Kokosöl abgeleiteten Monoäthanolamiden handelt.

18. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den von Fettsäuren abgeleiteten Diäthanolamiden um Lauroyldiäthanolamid und/oder Diäthanolamide von von Kokosöl abgeleiteten Fettsäuren handelt.

19. Verfahren nach Anspruch 2,11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Resorptionshilfsmittel für die perkutane Resorption in einer Menge von 1 bis 100 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile des Grundmaterials vorhanden ist.

20. Verfahren nach Anspruch 2 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettsäureester in einem Anteil von 1 bis 80 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile des Grundmaterials vorhanden sind, wobei die eine Amidbindung enthaltenden Verbindungen in einem Anteil von 0,01 bis 30 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile des Grundmaterials vorliegen.

21. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Lösungsgemisch auf einen Träger aufbringt und die Lösungsmittel durch Trocknen im wesentlichen entfernt, wodurch man ein Pflaster (Band) mit einer Klebeschicht erhält, die Nicorandil und/oder dessen Salze auf dem flexiblen Träger enthält.