[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DD256700A5 - Verfahren zur herstellung von monosulfactamen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von monosulfactamen Download PDF

Info

Publication number
DD256700A5
DD256700A5 DD87299092A DD29909287A DD256700A5 DD 256700 A5 DD256700 A5 DD 256700A5 DD 87299092 A DD87299092 A DD 87299092A DD 29909287 A DD29909287 A DD 29909287A DD 256700 A5 DD256700 A5 DD 256700A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
general formula
amino
compound
tert
solution
Prior art date
Application number
DD87299092A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph E Sundeen
Original Assignee
�K�K@������@P@����k���Kk��
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by �K�K@������@P@����k���Kk�� filed Critical �K�K@������@P@����k���Kk��
Publication of DD256700A5 publication Critical patent/DD256700A5/de

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Verfahren zur Herstellung von monocyclischen b-Lactam-Antibiotika mit antibakterieller Wirksamkeit mit einer 0SO3H-Aktivierungsgruppe in 1-Stellung und einer Acylaminogruppe in 3-Stellung der allgemeinen Formel. R3 und R4 sind unabhaengig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylreste. Formel

Description

und ihrer Salze mit Basen,
gekennzeichnet dadurch, daß man die Schutzgruppen aus der entsprechenden Verbindung der
allgemeinen Formel V
N-O-SCuH
entfernt, wobei
A1 eine Carboxylschutzgruppe ist, A2 ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe ist,
R-I und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest, oder R1 und R2 zusammen den Alkylenrest-(CH2)n-darstellen, wobei η den Wert 2,3,4,5 oder 6 hat, und R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C-i_3-AII<ylrest
darstellen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen.
3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen.
4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß einer der Reste R1 und R2 ein Wasserstoffatom und der andere eine Methyl- oder Äthylgruppe sind.
5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R1 und R2 Methylgruppen sind.
6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R1 und R2 Wasserstoffatome sind.
7. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R1 und R2 zusammen einen Alkylenrest -(CH2)n-darstellen.
8. Verfahren nach Anspruch 1,
9. Verfahren nach Anspruch 1, Wasserstoffatom ist.
10. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R3 und R4C1_3-Alkylrestesind.
11. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß A2 ein Wasserstoffatom ist.
12. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß A2 eine Aminoschutzgruppe ist.
13. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß [3S(Z)]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[z4,4-dimethyl-2-oxo-1-(sulfoxy-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxiy]-2-propencarbonsäure hergestellt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß (±)-(Z)-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-1-Oxo-2-[[2-oxo-1-(sulfoxy)-1-azaspiro[3.3]hept-3-yl]-amino]-äthyliden]-amino]-oxy]-2-propencarbonsäure hergestellt wird.
, gekennzeichnet dadurch, daß R3 und R4 Wasserstoffatome sind. gekennzeichnet dadurch, daß R3 ein Ci_3-Alkylrest und R4 ein
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen dienen der Bekämpfung bakterieller Infektionen bei Säugern.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Fehlmeldung
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe bereitzustellen, die antibakterielle Wirkung haben.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe bereitzustellen, die antibakterielle Wirkung haben. Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Monosulfactamen der allgemeinen Formel I
N-O-SO3H
(I)
und ihren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Schutzgruppen aus der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel V
N-O-SO3H
(V)
entfernt. Hierbei bedeuten
Αι eine Carboxylschutzgruppe,
A2 ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe,
Ri und R2 sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, oder Ri und R2 bedeuten zusammengenommen eine Gruppierung -(CH2In-, in der η den Wert 2,3,4, 5 oder 6 hat, und R3 und R4 sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Ci.3-Alkylrest.
Der Ausdruck „Alkylrest" bedeutet, wenn nicht auf andere Weise definiert, jeweils unverzweigte oder verzweigte Reste. Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen werden bevorzugt.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen bilden Salze mit anorganischen und organischen Basen. Solche Salze sind unter anderem Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze sowie Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin oder Hybrabamin.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind vorstehend als Säuren wiedergegeben. Sie können aber auch Zwitterionen (innere Salze) sein und werden demgemäß unter dem Ausdruck „pharmakologisch verträgliche Salze" im erfindungsgemäßen Rahmen mit erfaßt.
Die Verbindungen können auf die nachstehend geschilderten Verfahrensweisen hergestellt werden.
Die Herstellung kann ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel Il
ff
H2N-O-C-C-O-A1
R3 R4
(II)
erfolgen, wobei Αι eine Carboxylschutzgruppe ist.
Carboxylschutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und werden verwendet, um eine Beteiligung der Carboxylgruppe in Folgereaktionen zu verhindern. Beispiele für Carboxylschutzgruppen werden in der US-PS 41 44333 beschrieben. Bevorzugte Schutzgruppen sind die t-Butyl-, die Diphenylmethyl- und die Phenylmethylgruppe. Die Entfernung der Carboxylschutzgruppe kann nach üblichen Verfahrensweisen erfolgen, welche je nach Art der Schutzgruppe verschieden sind. Zum Beispiel kann eine t-Butyl-Schutzgruppe unter Verwendung von Trifluoressigsäure, Dichlormethan und Anisol, Trifluoressigsäure und Thioanisol oder Trimethylsilyljodid und einem Säureaccentor, wie N-Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid, abgegolten werden. Eine
Diphenylmethyl-Schutzgruppe kann unter Verwendung von Trifluoressigsäure, Dichlormethan und Anisol entfernt werden. Eine PhenyJmethyl-Schutzgruppe kann entfernt werden durch Trifluoressigsäure und Thioanisol oder durch Trimethylsilyljodid und einen Säureacceptor, wie N-Methyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamid.
Die Verbindungen der Formel Il sind neu und als solche ein wesentlicher Bestandteil der Erfindung.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Il mit 2-Amino-4-thiazolylglyoxylsäure (oder dessen an der Aminogruppe geschütztem Derivat) führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III
-C-OH
N-O-C-C-O-A,
(III)
in der A2 ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe ist.
Aminoschutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und werden verwendet, um eine Beteiligung der Aminogruppe in Folgereaktionen zu verhindern. Beispiele für Aminoschutzgruppen sind aromatische Acylreste, wie die p-Nitrobenzyl- und p-tert.-Butylbenzoylgruppe, aliphatische Acylreste, wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Monochloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl- und Trifluoracetylgruppe, veresterte Carboxylgruppen, wie die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, 2-Cyanoäthoxycarbonyl-, 18,/3,/3-Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, Diphenylmethyloxycarbonyl-, Methoxymethyloxycarbonyl-, Acetylmethoxycarbonyl-, Isobornyloxycarbonyl- und Phenyloxycarbonylgruppe, Methylenreste, wie die Gruppe (Hexahydro- *1 H-azepin-1-yl)-methylen, Sulfonylreste, wie die 2-Amino-2-carboxyäthylsulfonylgruppe und andere Aminoschutzgruppen als Acylreste, wie die Trityl-, 2-Nitrophenylthiogruppe, ein Di- oder Trialkylsilylrest oder die Benzyl- und p-Nitrobenzylgruppe. Carbonsäuren der Formel III sind neue Verbindungen und sind damit ein wesentlicher Bestandteil der Erfindung. Die Kondensation einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III mit einem /3-Lactam der allgemeinen Formel IV
CH-C—
L2
-Ci 1' iR. •N-O-
SO. H
führt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel V
s-—ι q
1^ '· I
H /"^N^^^C-C-NH CH-
A2N
•Ciι ι R, -N-0-S0„H
O Il
N-O-C-C-O-An
Die Umsetzung verläuft sehr leicht, wenn sich die Carbonsäure in einer aktivierten Form befindet. Aktivierte Carbonsäuren sind dem Fachmann bekannt und sind z. B. Säurehalogenide, Säureanhydride (auch Mischanhydride), aktivierte Säureamide und aktivierte Säureester. Die Abspaltung der Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel V führt zum entsprechenden Produkt der Formel I
Auf anderem Wege kann eine Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einer Glyoxylsäure der allgemeinen Formel Vl
Ϊ2 " -
-Ci ' ι R-,
i-O-SO.H <VI>
zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt werden, aus der dann das entsprechende Produkt der allgemeinen Formel I freigesetzt werden kann.
Auf anderem Wege können Verbindungen der der allgemeinen Formel I durch Abspaltung von Schutzgruppen aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Il gewonnen werden, wobei ein Produkt der allgemeinen Formel VII
(VII)
Il H2N-O-C-C-OH
R3 \
erhalten wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind neu und demgemäß ein wesentlicher Bestandteil der Erfindung.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel VlI kann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, gegebenenfalls nach Abspaltung der Schutzgruppe.
^-Lactame der allgemeinen Formel IV können hergestellt werden durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen FormelVIII
(VIII)
in der A3 eine Aminoschutzgruppe ist, vorzugsweise eine t-Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, mit einem am Sauerstoff geschützten Hydroxylamin der allgemeinen Formel IX
A4-O-NH2
(IX)
in der A4 eine Schutzgruppe, wie die Benzyl-, Trityl- oder Pivaloylgruppe darstellt. Dabei wird die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel X erhalten.
OH
CH-
(X)
ΝΞ-0-Α,
Die Umsetzung findet in Gegenwart eines Kupplungsmittels (z. B. i-Äthyl-S-fdimethylaminopropyll-carbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxybenzotriazol) statt.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel X mit einem Komplex aus Schwefeltrioxid und gegebenenfalls substituierten Pyridin der allgemeinen Formel( Xl
(Xl)
in derm den Wert 0,1,2 oder 3 hat, führt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XII
(XII)
Die Sulfonierungsreaktion kann in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Pyridin, Mono-, Di- oder Trimethylpyridin, Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Acetonitril, Dimethylformamid oder in Dioxan) durchgeführt werden. Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII kann durch Behandlung mit einer Base bewirkt werden und führt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XIII.
-Cl ι I ;?.-, ]
(XIII)
-N-O -A
Die Base ist vorzugsweise eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallcarbonat. Die Umsetzung kann in einem Gemisch aus
Wasser und einem organischen Lösungsmittel (z. B. Äthylacetat, Methylbutylketon, Pyridin oder Mono-, Di- oder Trimethylpyridin) erfolgen.
Die Entfernung der Schutzgruppe A4 aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII führt zu rentsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XIV
(XIV)
K-OH
Wennz. B. A4 eine Benzylgruppe ist, kann deren Abspaltung durch kataiytische Hydrierung erfolgen. Wenn A4 ein Pivaloyl rest ist, kann die Abspaltung durch Behandlung mit einer Base, wie Natriumsulfid oder Natriumhydroxid, bewerkstelligt werden. Wenn A4 eine Tritylgruppe ist, kann die Abspaltung mit Hilfe von 80%iger wäßriger Essigsäure erfolgen
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV kann mit einem Komplex aus Schwefeltrioxid und einem gegebenenfalls substituierten Pyridin der allgemeinen Formel Xl zum Pyridiniumsalz der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XV
(XV)
N-O-SO3H
umgesetzt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Pyridin (gegebenenfalls substituiert), Dichlormethan oder 1,2-Dichloräthan, durchgeführt werden. Unter Verwendung üblicher Methoden (z.B. lonenaustauscherharz) kann das
vorstehend gebildete Pyridiniumsalz in andere Salze oder in die freie Säure überführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen A2 ei η Wasserstoffatom ist, werden durch Abspaltung der Schutzgruppe aus der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XV erhalten. Das Verfahren zur Abspaltung der Schutzgruppe hängt von der jeweiligen Schutzgruppe ab. Wenn z. B. die Schutzgruppe eine t-Butoxycarbonylgruppe ist, verwendet man
Trifluoressigsäure. Wenn die Schutzgruppe eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, hydriert man katalytisch.
/3-Lactame der allgemeinen Formel IV können nach dem in der US-PS 4337197 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Unter Anwendung der dort beschriebenen Acylierungsmethoden kann man auch Verbindungen der allgemeinen Formel Vl
herstellen.
Die Aminosäuren der allgemeinen Formel VIII sind entweder bekannt oder nach üblichen Verfahren leicht erhältlich. Hinweise befinden sich z. B. in J. Org.Chem., 44,3967 (1979), J. Org. Chem., 46,2809 (1981), 2. Chem., 10,393 (1970), Tetrahedron, 39,2085 (1983), Liebigs Annalen der Chem., 763,1 (1972), Synthesis, 216 (1979), Bull. Chem. Soc. Japan, 39, 2287 (1966). Diese
Verfahrensweisen bestehen u. a. in der Umsetzung (Aldolkondensation) von geschütztem Glycin (Amino- und Carboxylgruppen
sind geschützt) mit dem entsprechenden Keton. O
j (R1-C-R2)
und anschließender Entfernung der Carboxylschutzgruppe.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen A1 eine tert.-Butylgruppe und R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom sind, können durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI
(XVI)
mit Hydrazin oder Methylhydrazin gewonnen werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der Ai die tert.-Butylgruppe ist, ist bekannt (vgl. BE-PS 866422). Nach bekannten Verfahren kann die tert.-Butylgruppe entfernt und durch eine andere Schutzgruppe, wie die Diphenylmethyl- oder Phenylmethylgruppe, ersetzt werden
Eine Verbindung der allgemeinen Formel Il kann aus einem Keton oder einem Aldehyd der allgemeinen Formel XVII
~ö~~"
R r ν (XVII)
3 4
erhalten werden. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII mit einem a-Halogenessigsäureester (z. B
Chloressigsäureäthylester) in Gegenwart einer starken Base (z.B. Kalium-tert.-butoxid) und anschließende Hydrolyse des erhaltenen Glycidsäureesters (s. J. Org. Chem., 26, 3176 [1961]) führt zu einem Salz der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XVIII.
(XVlIl)
Auf anderem Wege kann eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII aus einem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX
σ -G=CT=^-C-OH
1 - ~ -|| Uri (XIX)
durch Behandlung mit wäßrigem Wasserstoffperoxid in Gegenwart katalytischer Mengen Natriumwolframat erhalten werden; vgl.J.Org. Chem., 50 [1985], 1979). -
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII mit einem Reagens, wie Acetonoxim, Benzaldehydoxim, p-Methoxybenzaldehydoxim oder N-Hydroxycarbaminsäure-tert.-butylester in Gegenwart einer Base z.B. ein Alkalimetallhydroxid) in einem Lösungsmittel (z. B. Wasser, Wasser/Dioxan, Wasser/Dimethylsulfoxid, Wasser/Äthanol, Äthanol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid) führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XX
OH "~
J I - (XX)
A5=N-O-CH-C-OH ,
0
in der A5 eine Isopropyliden-, Benzyliden- oder p-Methoxybenzylidengruppe ist oder ,,A5=N-" die tert.-Butoxycarbonylaminogruppe darstellt. Wenn A5 eine Isopropyliden-, Benzyliden- oder p-Methoxybenzylidengruppe ist, kann die Überführung der Verbindung der allgemeinen Formel XX in eine Verbindung mit einer anderen Schutzgruppe (in der z. B. A5 eine Phthaloyl- oder die Gruppe ,,A5=N" eine tert.-Butoxycarbonylaminogruppe ist) durch Abspalten der Schutzgruppe mit einer Mineralsäure in Gegenwart von Wasser und Ersatz derselben durch eine andere Schutzgruppe erfolgen. Wenn die Gruppe A5=N- eine tert.-Butoxycarbonylaminogruppe ist, kann die Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel XX ineine Verbindung mit anderer Schutzgruppe erfolgen durch Abspalten der Schutzgruppe mitTrifluoressigsäure und Anisol und durch Ersatz derselben mit der anderen Schutzgruppe.
Veresterung einer Verbindung der allgemeinen Formel XX (oder einer entsprechenden Verbindung mit einer verschiedenen Schutzgruppe) mit einer Carboxylschutzgruppe A1 führt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XXI
"oh""
I R,-C-R,,
3I4 (XXI)
A5=N-O-CH-C-O-A1 .
;0
Die Dehydratisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXI führt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XXII.
" R3i-R4
A5=N-O-S-C-O-A1 . - |XXII|
Zum Beispiel kann die Dehydratisierung durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXI mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart von zwei oder mehr Äquivalenten Triäthylamin erfolgen. Auf anderem Wege führt die Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXI mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart von 1 Äquivalent Triäthylamin, Isolierung des entsprechenden Mesylates und anschließender Eliminierungsreaktion durch Behandlung mit einer anorganischen Base (wie Kaliumcarbonat) in einem organischen Lösungsmittel (wie Dimethylformamid) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXII. Auf anderem Wege kann die Verbindung XXI in eine Verbindung der allgemeinen Formel XXII überführt werden mit Hilfe eines Reagens, wie Thionylchlorid/Pyridin, Phosgen/Pyridin oder Diäthylaminoschwefeltrifluorid/ Pyridin. Selektive Abspaltung der Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XXII zur Zielverbindung der allgemeinen Formel Il kann nach bewährten Verfahrensweisen bewerkstelligt werden. Auf anderem Wege können bewährte Methoden zur Ablösung von Schutzgruppen verwendet werden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel XXII in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VII zu überführen.
Bei den vorstehend beschriebenen Synthesewegen zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Il oder III wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII, in der R4 in trans-Stellung zum Carboxylteil der Verbindung steht, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, in der R4 in cis-Stellung zum Carboxylteil des Moleküls steht.
Nach einem weiteren Syntheseweg wird eine Verbindung der allgemeinen Formel Il oder VII (in der einer der Reste R3 oder R4 ein Wasserstoffatom und der andere ein C^-Alkylrest ist) aus einer Aminosäure der allgemeinen Formel XXIII
NH-,-CH-C-OH
C-OH / \
R3 R4
(XXlIl)
hergestellt. Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIII in den entsprechenden Benzyläther kann nach üblichen Methoden erfolgen und führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIV.
NH2-CH-C-OH
-G-CH
(XXIV)
2 \_
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIV mit salpetriger Säure in Gegenwart von Bromidionen führt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XXV.
Br-CH-C-OH
(XXV)
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XXV kann auf übliche Weise, z.B. mit einer tert.-Butylgruppe, verestert werden zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XXVI..
Il
Br-CH-C-O-C(CH3)
(XXVI)
N-C-C-C-O-C(CH3)3
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVI mit N-Hydroxyphthalimid in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat in Dimethylformamid, führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVII.
(XXVII)
Die Entfernung der Benzyischutzgruppe durch Hydrogenolyse und anschließende Dehydratation führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII.
(XXVIII)
Auf übliche Weise kann die tert.-Butylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII durch eine andere Schutzgruppe ersetzt werden, wie z. B. die Diphenylmethylgruppe, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIX entsteht.
-C-C-C-O-C(CH-)
(XXlX)
Behandlung einer Verbindung der allgemeinen FormelXXlX mit Hydrazin oder Methylhydrazin führt zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel.II, in der Ai die Diphenylmethylgruppe ist. Standardisierte Verfahren zur Einführung und Ablösung von Schutzgruppen überführen diese Verbindung in andere Verbindungen der allgemeinen Formel Il und VII. Auf anderem Wege kann eine Verbindung der allgemeinen Formel XXVI in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel XXX
(CH3)3C-O-C-NH-O-CH-C-O-C(CH3)
, (XXX)
A°-CHrO
R3 R4
überführt werden durch Behandlung mitN-Hydroxycarbaminsäure-tert.-butylesterin Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid.
Entfernung der Benzylschutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XXX durch Hydrogenolyse und anschließende Dehydratation führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXI.
O O
(CH3J3C-O-C-NH-O-C-C-O-C(CH3
-0-C-NH-O-C-C-O-C(CH.
(XXXI)
/N
.λ .,.,.: . - R3 R4
Durch Standardverfahren zur Abspaltung und Einführung von Schutzgruppen wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXI in eine Verbindung der allgemeinen Formel Il überführt, die gegebenenfalls leicht in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VII überführt werden kann
Nach der vorstehenden Verfahrensweise führt eine Verbindung mit der sterischen Konfiguration
. ~"h o
NH-C -C-OH
L (XXXI1)
RR
3 4
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
. ': ~~ö " " "."
I!
NH2-O-C-C-OH
C <XXX1II>
3 R4 Auf anderem Wege kann eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXIV
I HC—C-OH ,
jl (XXXlV)
in der einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom und der andere ein Ci.3-Alkylrest ist, in eine Verbindung der allgemeinen Formel XXVIlI überführt werden mittels Verfahren analog sind denen, die bei der Herstellung von Verbindung der allgemeinen Formel XVI angewandt wurden und in der BE-PS 866422 beschrieben sind.
Eine Verbindung der der sterischen Konfiguration XXXIV, in der R4 in cis-Stellung zur Carboxylgruppesteht, wird in eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXIII überführt, in der R4 in cis-Stellung zur Carboxylgruppe steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten mindestens ein chirales Zentrum: das Kohlenstoffatom in3-Stellung des /3-Lactam-Rings, an welchem die Aminogruppe oder der Acylaminosubstituent steht. Die Erfindung zielt auf solche vorstehend beschriebenen /3-Lactame ab, in welchen die Stereochemie am chiralen Zentrum der 3-Stellung des /3-Lactam-Rings dieselbe ist wie beim Kohlenstoffatom in 6-Stellung der natürlich vorkommenden Penicilline, z. B. Penicillin G.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten die Gruppe ι R ο -C-R
-C- ur)d können, wenn R3und R4 verschieden sind,
als syn- oder anti-Isomere existieren, oder als Gemisch der Isomeren. Alle diese isomeren Formen fallen in den Bereich der Erfindung. _ c
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben die Gruppe lt und können daher in Form des syn- oder anti-lsomers
oder als Gemisch der Isomeren existieren. Alle diese isomeren Formen fallen in den Bereich der Erfindung. Im allgemeinen hat aber das syn-lsomere einer Verbindung von Formel I die größte Aktivität.
Die/3-Lactame der Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Salze sind wirksam gegen gram-positive und gram-negative Mikroorganismen. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können zur Bekämpfung bakterieller Infektionen (auch Infektionen des Harntraktes und des respiratorischen Traktes) bei Säugern, wie domestizierten Tieren (z. B. Hunden, Katzen, Kühen, Pferden u.a.) sowie beim Menschen verwendet werden.
Zur Bekämpfung bakterieller Infektionen bei Säugern kann eine erfindungsgemäß herstellbare Verbindung in Mengen von etwa 1,4mg/kg/Tag bis etwa 350mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 14mg/kg/Tag bis etwa 100mg/kg/Tag, verabreicht werden. Alle Verabreichungsweisen, die in der Vergangenheit angewandt wurden, um Penicilline und Cephalosporine an den Infektionsherd zu bringen, werden auch bei der Verwendung der erfindungsgemäßen/3-Lactame in Betracht gezogen. Dies sind unter anderem die orale, die intravenöse und intramuskuläre Verabreichungsweise sowie die Verabreichung in Form von Suppositorien.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
(±)-(Z)-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[4,4-dimethyl-2-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-propencarbonsäure
A) 2-[(1,3-Dioxo-2H-isoindpl-2-yl)-oxy]-2-propencarbonsäure
Eine Lösung von 1,75g (5,7mMol) 2-[(1,3-Dioxo-2H-isoindol-2-yl)-oxy]-2-propencarbonsäure-tert.-butylester in 10ml Methylenchlorid und 10ml Anisol wurde mit 5ml Trifluoressigsäure verestert. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde Toluol zugegeben und das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit Hexan angerührt und ergab 1,54g der Titelverbindung.
B) 2-[(1,3-Dioxo-2H-isoindol-2-yl)-oxy]-2-propencarbonsäurediphenylmethylester
1,54g (4,8mMol) 2-[(1,3-Dioxo-2H-isoindol-2-yl)-oxy]-2-propencarbonsäure wurde in 25ml Acetonitril gelöst und eine Lösung von 1,17g (5,94mMol) Diphenyldiazomethan in 50ml Acetonitril tropfenweise zugegeben. Nach Zugabe von etwa 1,1 Äquivalenten Diphenyldiazomethan zeigte die Dünnschichtchromatographie kein nicht umgesetztes Ausgangsmaterial mehr. Der Überschuß Diphenyldiazomethan wurde durch Zugabe einer kleinen Menge Essigsäure zersetzt. Die Reaktionslösung wurde auf einen Rückstand eingedampft, dieser in Äthylacetat gelöst, nacheinander mit 1 N Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft zu einem Feststoff. Nach Anrühren mit Hexan wurden 1,9g der Titelverbindung erhalten.
C) 2-Amino-a-[[[1-(diphenylmethoxy)-carbonyl]-äthenyl]-oxy]-imino|-4-thiazolessigsäure
Eine Lösung von 0,8g (2mMol) 2-[(1,3-Dioxo-2H-isoindol-2-yl)-oxy]-2-propencarbonsäure-diphenylmethylester in 50ml Methylenchlorid wurde bei 0°C unter Argonatmosphäre mit 100 mg (2 mMoDHydrazinhydrat in 1 ml absolutem Äthanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während 1 Stunde langsam von 00C auf Raumtemperatur erwärmt und dann weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und die Lösung mit Diäthy lather verdünnt und erneut filtriert. Flüchtige Bestandteile wurden dann aus dem Filtrat entfernt und ergaben als Rückstand die 2-Aminooxy-2-propencarbonsäure. Die 2-Aminooxy-2-propencarbonsäure wurde dann in 6ml Äthanol und 4ml Wasser gelöst und zur Lösung 0,31 g (1,8mMol) 2-Aminothiazol-4-glyoxylsäure gegeben. Nach 17stündigem Rühren bei Raumtemperatur zeigte die Dünnschichtchromatographie noch eine unvollständige Umsetzung an. Es wurde eine weitere Menge Äthanol und Wasser und eine kleine Menge Dimethylformamid zugegeben, um die Reaktionsteilnehmer in Lösung zu bringen. Nach 72stündigem Rühren zeigte die Dünnschichtchromatographie keine nichtumgesetzte 2-Aminooxy-2-propencarbonsäure an. Beim Eindampfen erhielt man die rohe Titelverbindung, welche an einer HP-20-Säule durch Elution mit einem Acetonitril/Wassergradienten (0 bis 80%) Chromatographien wurde. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zur Entfernung des Acetonitrils eingedampft. Beim Filtrieren der entstandenen wäßrigen Aufschlämmung wurde die Titelverbindung als ein Niederschlag erhalten. Nach dem Trocknen im Vakuum über Nacht wurden 167 mg der Titelverbindung erhalten.
D) N-ltert.-ButyloxycarbonylJ-N^lphenylmethoxyl-D^-S-hydroxyvalinamid
Eine Lösung von 24,84g (106,6mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-D^-S-hydroxyvalin und 16,33g (106,6mMol) Hydroxybenzotriazol-monohydrat in 500ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf -10°C abgekühlt und mit 22g (106,6mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 00C unter Stickstoff gerührt. Anschließend wurde während 15 Minuten das Gemisch mit dem aktivierten Ester mit einer Lösung von 13,13g (106,6mMol) 0-Benzylhydroxylamin in 250ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt und das erhaltene Gemisch 1 Stunde bei 00C unter Stickstoff gerührt. Unlösliches wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu einbr Schaummasse eingedampft. Der Schaum wurde mit Äthylacetat extrahiert und weiteres unlösliches Material durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde zweimal mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Sirup eingedampft, welcher aus 130 ml Isopropyläther umkristallisiert wurde zu 24,7 g der Titelverbindung vom F. 76°C bis 78°C.
E) Pyridiniumsalz von N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N2-(phenylmethoxy)-D.L-3-(sulfoxy)-valinamid
In einen 500 ml Rundkolben wurden 8,08 ml (0,10 Mol) wasserfreies Pyridin gegeben und unter Stickstoff auf-10°C abgekühlt. 15,6ml (0,10 Mol) Chlorsulfonsäuretrimethylsilylester wurden unter heftigem magnetischen Rühren tropfenweise zugegeben, darauf wurde das infolge der Ausbildung eines Niederschlags sehr dickflüssige Reaktionsgemisch V2 Stunde bei 00C gerührt. Das Chlortrimethylsilan wurde im Vakuum entfernt. Es wurden 15g des Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplexes erhalten. 16,92g (5OmMoI) N-ftert.-ButyloxycarbonylJ-NMphenylmethoxyl-D^-S-hydroxyvalinamid wurden in 200ml wasserfreiem Pyridin gelöst und 9,87g (62,5mMol) Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Stickstoff bei 55°C gerührt. Eine weitere Menge von 790 mg (5mMol) Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex wurde zugegeben und das Rühren eine Stunde lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde dreimal mit Acetonitril im Vakuum abgedampft, wobei die rohe Titelverbindung als schaumförmige Masse erhalten wurden. Die Ausbeute wurde als quantitativ angenommen.
F) (±)-3-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-4,4-dimethyl-1-(phenylmethoxy)-2-azetidinon
Der das rohe Pyridiniumsalz (etwa 5OmMoI) von N-ftert.-Butyloxycarbonyll-N^lphenylmethoxyJ-D.L-S-tsulfoxyi-valinamid enthaltende Kolben wurde in ein Eisbad gestellt und unter heftigem Rühren mit 400ml Äthylacetat und anschließend einer Lösung von 42,8g (0,31 Mol) Kaliumcarbonat in 90 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden unter Stickstoff und Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die Phasen getrennt. Die Wasserphase wurde zweimal mit 200ml Äthylacetat extrahiert und alle organischen Phasen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Öl wurde in 125ml 40%igem Äthylacetat in Hexan aufgenommen und schnell durch eine Säule (10cm, 350 ml) mit Mallinkrodt SiIiCAR CC-7 gegeben unter Verwendung von 3 bis 4 Liter 40%igem Äthylacetat in Hexan. Das Filtrat wurde im Vakuum zu 12,2g eines Feststoffs eingedampft. Umkristallisieren aus 50 ml Isopropyläther ergab 7,15g der Titelverbindung mit F. 1100C.
G) (IJ-S-Ktert.-ButyloxycarbönylJ-aminol-i-hydroxyA^dimethyl^-azetidinon
8,07g (25mMol) (IJ-S-Ktert.-ButyloxycarbonyO-aminol^^-dimethyl-i-fphenylmethoxyJ^-azetidino^wurde bei Atmosphärendruck und Umgebungstemperatur in 40ml Methanol mit 0,6g 10%igem Palladium-Kohle-Katalysator 2 Stunden lang hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch einen Bausch Celit filtriert und das Filtrat eingedampft zu 5,78g der Titelverbindung als Feststoff.
H) Tetrabutylammoniumsalzvon (±)-3-[(tert.Butyloxycarbonyl)-amino]-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidinylsulfat Eine Lösung von 12,27g (0,105 Mol) Chlorsulfonsäure in 210ml Dichlormethan wurde während 10 Minuten bei -4O0C unter Argonatmosphäre tropfenweise mit 20,5g (0,26 Mol) Pyridin versetzt. Das Gemisch wurde weitere 10 Minuten bei O0C und dann 10 Minuten bei 25°C gerührt. Eine Aufschlämmung von (±)-3-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-1-hydroxy-4,4-di-methyl-2-azetidinon in 20 ml Dichlormethan wurde zugegeben und das Gemisch 3 V2 Stunden bei 250C gerührt. Die fast homogene Lösung wurde dann mit 250 ml Wasser und 17 g (0,25 Mol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat versetzt. Das Gemisch wurde ausgiebig geschüttelt und die organische Schicht abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen in Vakuum führte zu einer Schaummasse, welche weiter gereinigt wurde durch Auflösung in Äthylacetat, Entfernung von Unlöslichem und Eindampfen zu 30g der Titelverbindung als Schaummasse.
I) (±)-3-Amino-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidinylsulfat
Eine Lösung von 30g (0,05 Mol) des Tetrabutylammoniumsalzes von (±)-3-[(tert.-Butyloxycarbony.l)-amino]-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidinylsulfat in 125ml Dichlormethan und 10mol Anisol wurde während 10 Minuten bei -5°C unter Argonatmosphäre mit 50mi Trifluoressigsäure tropfenweise versetzt. Nach 2V2Stündigem Rühren bei -5°C bis 00C wurde das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Dichlormethan und dann mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet zu 9,4g der Titelverbindung als weiße körnige Masse.
J) (±)-(Z)-2-[[E1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[4,4-dimethyl-2-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-propencarbonsäure-diphenylmethylester
Eine Lösung von 167 mg (0,4mMol) 2-Amino-a-[[[1-(diphenylmethoxy)-carbonyl]-äthenyl]-oxy]-imino]-4-thiazolessigsäure und 56μ.Ι (1,0 Äquivalente) Triethylamin wurde unter Argon bei -3O0C mit 107 mg (0,4mMol)Chlorphosphonsäurediphenylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei -3O0C zur Bildung des Mischanhydrids gerührt. 126mg (0,6mMol) (±)-3-Amino-4,4-Dimethyl-2-oxo-1-azetidinylsulfat wurden bei 0°Cin Dimethylformamid gelöst und diese Lösung sowie 71 μΙ (0,85 Äquivalente) Triethylamin gleichzeitig zu der Lösung des Mischanhydrids bei -3O0C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1/2Stunde bei -3O0C gerührt, dann während 1 Stunde langsam auf 00C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, in Aceton/Wasser aufgenommen und mit 1 N Kaliumcarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt. Unter Elution mit 30%igem Aceton in Wasser wurde die Chromatographie an Dowex AG 50 (K+)-Form durchgeführt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und die verbleibende wäßrige Lösung auf eine HP-20-Säule gegeben. Die Säule wurde mit Wasser und dann mit einem Aceton/Wassergradienten (0 bis 100%) eluiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert zur Titelverbindung, welche im nächsten Verfahrensgang verwendet wurde. K) (±)-(Z)-2-[[[1-{2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[4,4-dimethyI)-2-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-pxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-propencarbonsäure
In den Kolben, der den (±)-(Z)-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[4,4-dimethyl-2-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-propencarbonsäure-diphenylmethylester enthielt, wurden 10ml Methylenchloridund 10ml Anisol gegeben. Nach Abkühlen auf —5°C wurden 8ml Trifluoressigsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch 45 Minuten unter Argon bei -50C bis O0C gerührt. Es wurde Toluol zugegeben und das Reaktionsgemisch zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser und Hexan versetzt und die Schichten getrennt. Die Wasserschicht wurde mit 10%iger Kaliumbicarbonatlösung auf pH2,5 eingestellt. Unter Elution mit Wasser und anschließend einem Aceton/ Wassergradientensystem wurde die Chromatographie an einer HP-20-Säule durchgeführt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert zur Titelverbindung als weißer Feststoff
1H-NMR(IiI D2OZCD3CN): δ1,57 (s, 3H); 1,75 (s, 3H); 5,09 (s, 1 H); 5,75 (d, J = 2,3Hz, 1 H); 5,86 (d, J2,3Hz, 1 H); 7,42 (s, 1 H).
Beispiel 2
[3S(Z)]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[4,4-dimethyl-2-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-propencarbonsäure
A) 2-[(1,3-Dioxo-2H-isoindoi-2-yl)-oxy]-2-propencarbonsäure
Eine Lösung von 49,9g (0,173 Mol) 2-[(1,3-Dioxo-2H-isoindol-2-yl)-oxy]-2-propencarbonsäure-tert.-butylester in 300ml Methylenchlorid und 150ml Anisol wurde mit 300ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurden 800 ml wasserfreies Toluol zugegeben und das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit Hexan behandelt und ergab 39,6g der Titelverbindung.
B> 2-[(1,3-Dioxo-2H-isoindol-2-yl)-oxy]-2-propencarbonsäure-diphenylmethylester 39,6g (0,17 Mol) 2-[(1,3-Dioxo-2H-isoindol-2-yl)-oxy]-2-propencarbonsäure wurde in 800ml Acetonitril gelöst und während 3Stunden bei 00Ctropfenweise mit 43,4g (0,224 Mol) Diphenyldiazomethan in 1 000 ml Acetonitril versetzt. Die Reaktionslösung wurde zu einem Feststoff eingedampft, der mit Hexan angetrieben wurden. Der erhaltene Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst und durch einen Bausch Kieselgel 60 filtriert. Beim Versetzen mit Hexan wurden 47,7 g der Titelverbindung erhalten.
C) ^-Amino-a-tlli-ldiphenylmethoxyl-carbonyll-äthenyll-oxyl-iminol^-thiazolessigsäure
Eine Lösung von 6,07g (15,2mMol) 2-[(1,3-Dioxo-2H-isoindol-2-yl)-oxy]-2-propencarbonsäure-diphenylmethylester in 375ml Methylenchlorid wurde bei 0°C unter Argon mit 0,76g (15,2mMoi) Hydrazinhydrat in 4ml absolutem Äthanol versetzt. Nach 1 Stunde bei 0°C wurde das Gemisch bei +100C zur Trockene eingedampft und mit Äthyläther angerührt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen der Filtrate wurde 2-Aminooxy-2-propencarbonsäure-diphenylmethyiester als Rückstand erhalten. Diese Verbindung wurde dann bei 20°C mit einer Lösung von 2,61 g (15,2mMol) 2-Amino-4-thiazolglyoxylsäure in 50ml Dimethylformamid und dann mit 5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei 200C gerührt und dann abgekühlt und mit 250 ml Wasser verdünnt. Beim Rühren der erhaltenen gummiartigen Masse entstand eine körnige Masse, welche filtriert, mit Wasser gewaschen und dann mit Acetonitril azeotrop zur Trockene eingedampft wurde. Die trockene Masse wurde mit 100 ml Acetonitril angerührt, filtriert und schließlich nacheinander mit Acetonitril, Äthyläther und Hexan gewaschen. Lufttrocknung ergab 1,97g der Titelverbindung.
D) a-Methylbenzylaminsalzvon N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-3-hydroxyvalin
Eine Lösung von 7,02g (3OmMoI) N-tert.-Butyloxycarbonyl-DjL-S-hydroxyvalin in 250ml Äthyläther wurde mit 3,63g (3OmMoI) S-(-)-a-Methylbenzylamin versetzt. Nach 8 Stunden wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert. Dreimaliges Umkristallisieren aus Acetonitril ergab 5,80g der Titelverbindung mit F. 146 bis 147°C, [a]D = -4,5° (c = 2,0, Methanol).
E) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-3-hydroxyvalin
Ein Gemisch von 204,6g (0,577 Mol) des a-Methylbenzylaminsalzes von N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-2-hydroxyvalin, 3 Liter Äthylacetat und eine Lösung von 100g Kaliumbisulfat und 150g Natriumchlorid in 1 Liter Wasser wurde geschüttelt, die Schichten getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen der organischen Lösung und Anrühren mit 800 ml Hexan ergab 136g der Titelverbindung, F. 120 bis 1210C, [a]D = +7,81°.
F) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N2-(phenylmethoxy)-L-3-hydroxyvalinamid
Nach der Verfahrensweise gemäß Beispiel 1, Teil D), Ersatz von N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-D,L-3-hydroxyvalin durch N-(tert-Butylcarbonyl)-L-3-hydroxyvalin wurde die Titelverbindung erhalten.
G) (SSj-S-Ktert.-ButyloxycarbonyO-aminoJ^^-dimethyl-i-fphenylmethoxyl^-azetidinon
Eine Lösung von 296ml (3,0 Mol) 2-Methylpyridin in 2700ml Methylisobutylketon wurde bei -78°C unter Argon während 30Minuten tropfenweise mit 80ml (1,2 Mol) Chlorsulfonsäure versetzt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch während 30 Minuten auf 250C gebracht und weitere 30 Minuten dabei belassen. Die Aufschlämmung wurde mit 338,4g (1,0 Mol) N-(tert.-Butyloxycarbonyl)-N2-(phenylmethoxy)-L-3-hydroxyvalinamid versetzt und das Rühren 2 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit 800ml Methylisobutylketon, 1222g (4,0 Mol) K2B2O7 · 4H2O und 2700ml Wasser versetzt und das Gemisch auf 700C erhitzt. Während des Erhitzens wurden 1 000ml (2 Mol) 2 N Kaliumhydroxidlösung während 45 Minuten tropfenweise zum Gemisch gegeben und das Gemisch weitere 55 Minuten erhitzt. Die Schichten wurden getrennt und die Wasserphase mit 500 ml Methylisobutylketon extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden auf 00C gekühlt, mit 3 Liter klarer 20%iger Kaliumbisulfatlösung, 1 Liter Eiswasser und einer Lösung von 50 g Natriumcarbonat und 100g Natriumchlorid in 1 Liter Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus 1,75 Liter Isopropyläther umkristallisiert und ergab 161g der Titelverbindung, F. 121 bis 122°C, [a]D = +21,06° (c = 2,55, CH2CI2).
H) ßSJ-S-Ktert.-ButyloxycarbonyO-aminol-i-hydroxy^Adimethyl^-azetidinon Eine Lösung von 14,77g (0,0461 Mol) (SSJ-S-Ktert.-Butyloxycarbonyll-aminoJ^^-dimethyl-i-lphenylmethoxyl^-azetidinon in 15ml Äthanol und 85ml Äthylacetat wurde 90 Minuten bei 1 Atmosphäre über 0,75g 5%igem Palladium-Kohle-Katalysator hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und eingedampft zu einem weißen Feststoff. Umkristallisieren aus Äthylacetat ergab 8,82g der Titelverbindung, F. 148 bis 149°C, [a]D = +31° (c = 1, Äthylacetat).
I) Tetrabutylammoniumsalz von (3S)-3-t(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-4,4-dimethyl-2-oxy-1-azetidinylsulfat Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 wurde unter Ersatz von (ll-S-Htert.-ButyloxycarbonylJ-aminol-i-hydroxy^Adimethyl-2^azetidinon durch (3S)-3-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-1-hydroxy-4,4-dimethyl-2-azetidinon die Titelverbindung als schaumförmige Masse erhalten.
J) (3S)-3-Amino-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidinylsulfat
Nach der Verfahrensweise von Beispiel I.Teil I), wurded unter Ersatz des Tetrabutylammoniumsalzes von (±)-3-[(tert-Butyloxycarbonyl)-amino]-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidinylsulfat durch das Tetrabutylammoniumsalz von (3S)-3-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidinylsulfat die Titelverbindung erhalten. Umkristallisieren aus einer kleinen MengeÄthanol/WasserergabdieTitelverbindung als kristalline Masse,F. 140 bis142°C(Zers.),[a]D = 74,8°(c = 1,H2=).
K) Tetrabutylammoniumsalz von [3S(Z)]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[4,4-dimethyl-2-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-propencarbonsäure-diphenylmethylester
Eine Lösung von 1,423g (3,36mMol) 2-Amino-a-[[[1-(diphenylmethoxy)-carbonyl]-äthenyl]-oxy]-imino]-4-thiazol-essigsäure und 0,404g (3,88mMol) Triäthylamin wurde unter Argon bei -300C mit 0,902g (3,36mMol) Diphenylchlorphosphonsäureester versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei -300C1 Stunde zur Bildung des Mischanhydrids gerührt. 0,706 g (3,36 mMol) (3S)-3-Amino-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidinylsulfat wurde in 4ml Dimethylformamid bei 00C gelöst und diese Lösung sowie 0,404g (<3,88mMol) Triäthylamin gleichzeitig bei -300C zur Lösung des Mischanhydrids gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 1 Stunde langsam auf 00C angewärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,338 g (3,36 mMol (Triäthylamin versetzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und ergab eine gummiartige Masse, welche von der Wasserschicht abgetrennt und mit weiterem Wasser gewaschen wurde. Die gummiähnliche Masse wurde in
100 ml Methylenchlorid gelöstz und mit einer Lösung von 1,14g (3,36 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 30 ml Wasser geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einer schaumförmigen Masse eingedampft. Dieser Schaum wurde in 30 ml Methylenchlorid gelöst und mit 120 ml Äthylacetat verdünnt. Die Titelverbindung kristallisierte zu 1,73g eines weißen Feststoffes, F. 170 bis 1720C. L) [3S(Z)]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[4,4-dimethyl-2-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-propencarbonsäure
Eine Lösung von 2,17 g (2,54mMol) des Tetrabutylammoniumsalzes von [3S(Z)]-2-[[[1-2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[4,4-dimethyl-2-oxo-1 -(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-propencarbonsäure-diphenylester in 24ml Methylenchlorid und 1 ml Anisol wurde bei -12°C mit8mlTrifluoressigsäure versetzt und das Reaktionsgemisch unter Argon 1 Stunde bei -100C gerührt. Das Gemisch wird tropfenweise mit 60 ml Äthylacetat versetzt und die erhaltene Aufschlämmung 20 Minuten gerührt, dann filtriert und mit Äthylacetat und Hexan gewaschen. Nach Trocknen in der Luft wurde der Feststoff mit 50ml Wasser bei 200C angerührt, wobei innerhalb weniger Minuten gebildet wurden. Nach dem Auskristallisieren wurde die Lösung abfiltriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet zu 0,9 g der Titelverbindung, F. 140 bis 17O0C unter Zersetzung.
Beispiel 3
(±)-(Z)-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-oxo-2-[[2-oxo-1-(sulfoxy)-1-azaspiro[3.3]hept-3-yl]-amino]-äthyliden]-amino]-oxy]-2-propencarbonsäure
A) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-a-(1-hydroxycyclobutyl)-glycinbenzylester
Eine Lösung von 9,7 ml (7OmMoI) Diisopropylamin in 150ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -4O0C mit 39 ml (64,5 mMol) einer 1,71 N n-Butyllithium-Lösung in Hexan versetzt und die blaßgelbe Lösung 20 Minuten bei -4O0C gerührt. Die Lösung wurde auf -780C abgekühlt und während 5 Minuten eine Lösung von 7,95 g (3OmMoI) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-glycin-benzylester in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft, wobei eine dunkelgelbe Lösung und nach 20 Minuten eine leiche Trübung auftrat. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von 2,42g (2,0ml, 34,5mMol) Cyclobutanon in 30ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das erhaltene gelbe trübe Gemisch wurde 15 Minuten bei -780C gerührt, dann 2 Stunden in ein Eisbad von 00C gestellt. Bei einer Innentemperatur von -250C nach 1 Stunde wurde die Lösung klar und bei — 15°C dunkelpurpurfarben. Sie wurde 30 Minuten bei O0C gerührt, dann mit 3,96g (66, mMol) Eisessig in 15ml Tetrahydrofuran versetzt. Es entstand ein trübes leicht gelbes Gemisch. Dieses wurde in 500 ml kaltes Wasser gegossen und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit 2%iger Kaliumbisulfatlösung, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem dickflüssigen Öl eingedampft. Chromatographie an 800ml LPS-I in Hexan:Äthylacetat 2:1 und Vereinigung der Produktfraktionen (Rf = 0,29) ergab 7,8g öliges Produkt.
B) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-a-(1-hydroxycyclobutyl)-glycin
7,8g (23,3mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-a-(1-hydroxycyclobutyl)-glycin-benzylester wurde bei 1 Atmosphäre 4 Stunden bei 25°C über 1,0 g 10%igen Palladium-Kohle-Katalysator in 150 ml absolutem Äthanol hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Benzol wurde zugegeben und zweimal eingedampft, dabei wurden 5,0 g Produkt als harte schaumige Masse erhalten.
C) N-(Benzyloxy)-N2-(tert.-butoxy,carbonyl)-a-(1-hydroxycyclobutyl)-glycinamid ' 5,0g (20,4mMol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-a-(1-hydroxycyclobutyl)-glycin wurden in 150ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Argon gelöst. 3,12 g (20,4 mMol) Hydroxybenzotriazolhydrat wurden zugegebenund das Gemisch auf 00C abgekühlt, dann mit 4,20g (20,4mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 1,75 Stunden bei 00C wurde eine Lösung von O-Benzylhydroxylamin in 15ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch 17 Stunden bei 0 bis 250C gerührt, Das Tetrahydrofuran-Gemisch wurde dann während 20 Minuten auf —100C abgekühlt und die erhaltenen Feststoffe abfiltriert und mit wasserfreiem Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und schnell mit 2%iger Kaliumbisulfatlösung, Kochsalzlösung, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und zu einer schaumigen Masse eingedampft. Anrühren mit Isopropyläther ergab 4,69g Produkt als weißen Feststoff, F. 95 bis 97°C.
D) 1-(Benzyloxy)-3-[(tert.-butoxycarbonyl)-amino]-2-oxo-1-azaspiro[3.3]heptan 3,50g (1OmMoI) N-(Benzyloxy)-N2-(tert.-butoxycarbonyl)-a-(1-hydroxycyclobutyl)-glycinamid in 200ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei 00C unter Argon mit 2,4 ml (15mMol) Azodicarbonsäurediäthylester versetzt, anschließend während 10 Minuten mit einer Lösung von 5,2 g (20 mMol) Triphenylphosphin in 50 ml Tetrahydrofuran, und das Gemisch bei 0°C 1 Stunde gerührt. Da die Farbe gelb blieb, wurden zusätzliche 0,52g (2 mMol) Triphenylphosphin zugegeben. Nach 15 Minuten wurde im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Anrühren mit 100 ml Hexan/Äthylacetat 2:1 führte zu einem weißen Feststoff, der abfiltriert wurde. Chromatographie des Filtratsan 800 ml LPS-1 ergab Produktfraktionen (Rf = 0,8 in Hexan/Äthylacetat 1:1), die mit einergleich schnell laufenden Verunreinigung behaftet waren, welchedurch Anrühren mit Isopropyläther entferntwurde. Es wurden 1,07g Produkt als weißer Feststoff vom F. 156 bis 1570C erhalten.
E) Natriumsalz von 3-[(tert.-Butoxycarbonyl)-amino]-2-oxo-1-(sulfoxy)-1-azaspiro[3.3]heptan
1,07g (3,22mMol) 1-(Benzyloxy)-3-[(tert.-butoxycarbonyl)-amino]-2-oxo-1-azaspiro[3.3]heptan wurde 3 Stunden bei 25°C in 30ml absolutem Äthanol bei einer Atmosphäre überO,4g 10%igem Palladium-Kohle-Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum bei 1O0C abgedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde in 19 ml wasserfreiem Pyridin aufgenommen und mit 1,44g (9 mMol) Pyridinschwefeltrioxid bei 25°C unter Argon versetzt..Nach 4 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile im vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und der pH-Wert von 5,40 mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung auf 6,45 eingestellt. Die Lösung wurde durch eien 40 ml DowexAG50 (K+)-Form Säule gegeben und das Produkt wurde innerhalb 300 ml mit Wasser eluiert. Lyophilisieren ergab einen weißen Feststoff, welcher an HP-20 chromatographiert und zuerst mit Wasser, dann mit einem Aceton-Gradienten (bis 20%) eluiert wurde. Die Produktfraktionen wurden lyophilisiert zu 0,75g des Produkts als weißes Pulver.
F) 3-Amino-2-oxo-1-(sulfoxy)-1-azaspiro[3.3]heptan
0,3g (0,87mMol) 3-([tert.-Butoxycarbonyl)-amin]-2-oxo-1-(sulfoxy)-1-azaspiro[3.3]heptan-mononatriumsalz wurden in 2,5ml wasserfreiem Dichlormethan und 1,0 ml Anisol bei -1O0C unter Argon aufgeschlämmt und dann mit4,0mlTrifluoressigsäure versetzt. Nach 30 Minuten hatte sich ein Feststoff gebildet. Nach 90 Minuten wurden 4ml wasserfreies Toluol zugegeben und das
Gemisch im Vakuum zu 3-Amino-2-oxo-1-(sulfoxy)-1-azaspiro[3.3] heptan als Feststoff eingedampft, welcher zwei mal mit Hexan angerührt und im Vakuum 1 Stunde bei 250C getrocknet wurde.
G) Tetrabutylammoniumsalz von (±)-(Z)-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-oxo-2-[[2-oxo-1-(sulfoxy)-1-azaspiro[3.3]hept-3-yl]-amino]-äthyliden]-amino]-oxy]-2-propencarbonsäurediphenylrnethylester
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 2, Teil K), wurde unter Ersatz des (3S)-3-Amino-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidinylsulfats durch 3-Amino-2-oxo-1-(sulfoxy)-1-azaspiro[3.3]-heptan die Titelverbindung erhalten. H) (±)-(Z)-[[[l-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-oxo-2-[[2-oxo-1-(sulfoxy)-1-azaspiro[3.3]hept-3-yl]-amino]-äthyliden]-amino]-oxy-2-propencarbonsäure
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 2, Teil L), wurde unter Ersatz des Tetrabutylammoniumsalzes von [3S(Z)]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[4,4-dimethyl-2-oxo-1-(sulfoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-propencarbonsäurediphenylmethylester durch das Tetrabutylammoniumsalz von (±)-(Z)-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-oxo-2-[[2-oxo-1-(sulfoxy)-1-azaspirotS.SJhept-S-ylJ-amino-äthylidenl-aminol-oxyl^-propencarbonsäure-diphenylmethylester und Chromatographie des Niederschlags aus der Athylacetatverdünnung an HP-20 Harz anstatt Umkristallisieren aus Wasser die Titelverbindung erhalten, F. 1'70 bis 2000C unter Zersetzung.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung von Monosulfactamen der allgemeinen Formel I
    ο R
    -C-C-NH
    C111R-,
    N-O-C—C-OH
    N-O-SO3H
DD87299092A 1986-01-06 1987-01-05 Verfahren zur herstellung von monosulfactamen DD256700A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/816,475 US4684722A (en) 1986-01-06 1986-01-06 Monosulfactams

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD256700A5 true DD256700A5 (de) 1988-05-18

Family

ID=25220721

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD87299092A DD256700A5 (de) 1986-01-06 1987-01-05 Verfahren zur herstellung von monosulfactamen
DD88312098A DD267035A5 (de) 1986-01-06 1988-01-05 Verfahren zur herstellung von 2-aminooxy-2-propencarbonsaeure-verbindungen
DD88312099A DD267039A5 (de) 1986-01-06 1988-01-05 Verfahren zur herstellung von 2-amino-4-thiazolylglyoxylsaeure-derivaten

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD88312098A DD267035A5 (de) 1986-01-06 1988-01-05 Verfahren zur herstellung von 2-aminooxy-2-propencarbonsaeure-verbindungen
DD88312099A DD267039A5 (de) 1986-01-06 1988-01-05 Verfahren zur herstellung von 2-amino-4-thiazolylglyoxylsaeure-derivaten

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4684722A (de)
EP (1) EP0229012B1 (de)
JP (1) JPS62158278A (de)
KR (1) KR900002244B1 (de)
AT (1) ATE64393T1 (de)
AU (3) AU602133B2 (de)
CA (1) CA1308107C (de)
DD (3) DD256700A5 (de)
DE (1) DE3770644D1 (de)
DK (1) DK3087A (de)
ES (1) ES2038127T3 (de)
FI (1) FI870030L (de)
GR (1) GR3002312T3 (de)
HU (2) HU198700B (de)
IL (1) IL81153A (de)
NO (1) NO166860C (de)
NZ (1) NZ218682A (de)
PH (1) PH23052A (de)
SU (1) SU1517762A3 (de)
YU (2) YU227886A (de)
ZA (1) ZA8771B (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6452767A (en) * 1986-03-19 1989-02-28 Banyu Pharma Co Ltd 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-vinyloxyimino)acetic acid derivative and production thereof
JPS6393796A (ja) * 1986-10-09 1988-04-25 Shin Etsu Chem Co Ltd ペプチド合成の脱保護基用薬剤
US5143913A (en) * 1988-04-04 1992-09-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2,2-dimethyl-4-oxo-1-azetidinyl sulfate
JPH07165740A (ja) * 1994-11-07 1995-06-27 Banyu Pharmaceut Co Ltd 2−(2−アミノチアゾリル)−2−(1−カルボキシ−1−ビニルオキシイミノ)酢酸及びその製法
AU713676B2 (en) * 1996-01-16 1999-12-09 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US9120796B2 (en) 2013-10-02 2015-09-01 Cubist Pharmaceuticals, Inc. B-lactamase inhibitor picoline salt
EP3390357B1 (de) 2015-12-15 2021-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl-monobactam-verbindungen für die behandlung von bakteriellen infektionen
BR112018067930B1 (pt) 2016-03-07 2024-02-15 Merck Sharp & Dohme Llc Composto, sal de ácido trifluoroacético, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US10002721B1 (en) * 2017-02-27 2018-06-19 Carling Technologies, Inc. Multiple contact circuit breaker
SG11202002575UA (en) 2017-10-02 2020-04-29 Merck Sharp & Dohme Chromane monobactam compounds for the treatment of bacterial infections
CN113754651B (zh) * 2020-06-02 2023-04-18 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种β-内酰胺化合物、其用途及其制备方法
CN118255695B (zh) * 2024-02-26 2025-03-14 广州艾奇西医药科技有限公司 一种β-内酰胺类化合物的中间体的纯化方法和制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU526540B2 (en) * 1976-04-12 1983-01-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oximes of substituted phenyl, thiazolyl - glyoxylic acids
DE2716677C2 (de) * 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB1602725A (en) * 1977-04-27 1981-11-18 Glaxo Operations Ltd 7-(a-oxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives
US4409214A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4533660A (en) * 1980-10-31 1985-08-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antibacterial O-sulfated β-lactam hydroxamic acids
JPS58113174A (ja) * 1981-12-26 1983-07-05 Toyama Chem Co Ltd 新規なアゼチジン誘導体またはその塩類を含有する抗菌剤
US4443374A (en) * 1982-02-01 1984-04-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (3S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]-acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, and 4-substituted derivatives
AU564150B2 (en) * 1982-04-30 1987-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-sulfo-2-azetidinone derivatives
JPS58206589A (ja) * 1982-05-26 1983-12-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 2−アゼチジノン誘導体
JPS58210060A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd 2−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
KR900005112B1 (ko) * 1982-05-31 1990-07-19 반유세이야꾸 가부시끼가이샤 2-옥소-1-아제티딘술폰산 유도체의 제조방법
DE3377061D1 (en) * 1982-06-03 1988-07-21 Hoffmann La Roche Process for the preparation of 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives
DE3372768D1 (de) * 1982-06-03 1987-09-03 Hoffmann La Roche 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives
US4704457A (en) * 1982-06-21 1987-11-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of (3S)-3-[[[2-(protected amino)-4-thiazolyl]-oxoacetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives thereof
GB8413152D0 (en) * 1983-06-03 1984-06-27 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
DE3342929A1 (de) * 1983-11-26 1985-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
KR870007164A (ko) 1987-08-17
DD267039A5 (de) 1989-04-19
KR900002244B1 (ko) 1990-04-07
DK3087A (da) 1987-07-07
YU227886A (en) 1988-02-29
YU127887A (en) 1988-04-30
AU617059B2 (en) 1991-11-14
NO166860B (no) 1991-06-03
CA1308107C (en) 1992-09-29
GR3002312T3 (en) 1992-12-30
ES2038127T3 (es) 1993-07-16
ATE64393T1 (de) 1991-06-15
NO870031D0 (no) 1987-01-05
HU198926B (en) 1989-12-28
IL81153A (en) 1991-06-10
NO870031L (no) 1987-07-07
DD267035A5 (de) 1989-04-19
AU5885190A (en) 1990-10-25
FI870030A7 (fi) 1987-07-07
NO166860C (no) 1991-09-11
AU5885090A (en) 1990-11-15
DK3087D0 (da) 1987-01-05
HUT44540A (en) 1988-03-28
HUT48876A (en) 1989-07-28
EP0229012B1 (de) 1991-06-12
NZ218682A (en) 1990-05-28
ZA8771B (en) 1987-08-26
SU1517762A3 (ru) 1989-10-23
FI870030A0 (fi) 1987-01-05
EP0229012A1 (de) 1987-07-15
PH23052A (en) 1989-03-10
FI870030L (fi) 1987-07-07
AU6680886A (en) 1987-07-09
DE3770644D1 (de) 1991-07-18
HU198700B (en) 1989-11-28
AU602133B2 (en) 1990-10-04
JPS62158278A (ja) 1987-07-14
IL81153A0 (en) 1987-08-31
US4684722A (en) 1987-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT381089B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3-amino-beta-lactam-1-sulfonsaeuren und ihren salzen
DE3781980T2 (de) Carbapenem-verbindung in kristalliner form und ihre herstellung und verwendung.
Gordon et al. O-Sulfated. beta.-lactam hydroxamic acids (monosulfactams). Novel monocyclic. beta.-lactam antibiotics of synthetic origin
DE3104145A1 (de) &#34;3-amino-(beta)-lactam-1-sulfonsaeuren und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel&#34;
DD256700A5 (de) Verfahren zur herstellung von monosulfactamen
CH630073A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-azetidinonverbindungen.
DE2529941A1 (de) Azetidinonderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2600039A1 (de) Antibakterielle verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel
EP0096296A2 (de) 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate
DD213919A5 (de) Verfahren zur herstellung von beta-lactam derivaten
DE1670600A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinverbindungen mit antibiotischer Wirksamkeit
DE3781337T2 (de) 2-oxo-1-(((substituiertes sulfonyl)amino)-carbonyl)-azetidine.
DE2619458A1 (de) 7 beta -acylamino-6 alpha h-8-oxo-4thia-1-azabicyclo eckige klammer auf 4.2.0 eckige klammer zu oct-2-en-2- carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel und zwischenprodukte
DE2312041A1 (de) Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE2333256A1 (de) Halogenpenam- und halogencephamderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3602347A1 (de) Verfahren zur herstellung von 4,4-dialkyl-2-azetidinon-verbindungen
EP0863139A1 (de) Neue Benzoxazindionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DD253616A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen pleunromutilinderivaten
AT378367B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3-amino-beta-lactam-1-sulfonsaeuren und ihren salzen
DD222016A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen beta-lactam-antibiotika
DE3614317A1 (de) O-sulfatierte ss-lactam-hydroxamsaeuren
DE2751041A1 (de) Beta-lactame, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung bakterieller infektionen
DE2657079A1 (de) Acetidinonderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2841706C2 (de) N,N-Dimethylacetamid-Addukt der 7-[D(-)-&amp;alpha;-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-&amp;alpha;-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-&amp;Delta;&amp;uarr;3&amp;uarr;-cephem--4-carbonsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
DE2066157C2 (de) Acylureidopenicilline