[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CZ330697A3 - Způsob výroby recemického a enanciomerního 1-(pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu - Google Patents

Způsob výroby recemického a enanciomerního 1-(pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu Download PDF

Info

Publication number
CZ330697A3
CZ330697A3 CZ973306A CZ330697A CZ330697A3 CZ 330697 A3 CZ330697 A3 CZ 330697A3 CZ 973306 A CZ973306 A CZ 973306A CZ 330697 A CZ330697 A CZ 330697A CZ 330697 A3 CZ330697 A3 CZ 330697A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyridyl
cyclohexylethylamine
bromocapro
salt
racemic
Prior art date
Application number
CZ973306A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl Georg Grozinger
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ330697A3 publication Critical patent/CZ330697A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

(57) Anotace:
Řešení se týká výroby racemického a enantiomerního 1 - /pyridyl / - 2-cylkohexylethylaminu a zvláště separace / + /-/S/- nebo /-/-/R/l/2-pyridyl/-2-cyklohexylethylaminu od racemické směsi l-/R,S/-/2-pyridyl/-2-cyklohexylethylaminu. Podle vynálezu se separace racemické směsi l-/pyridyl/-2-cyklohexylethylaminu provádí s použitím kyseliny 3bromkafr-8-sulfonové /BCSA/ a dále se týká způsobu výroby racemické směsi l-/pyridyl/2-cylkohexyethyleminu a volné BCSA ze snadno dostupných výchozích surovin.
y>0b- °il • · · ·· · ···· • · · · · · · * · · · • ······· · ·· ···· · . ··· ···· ···
- J - · · 4 ·· * · ·· ··
Způsob výroby racemického a enantiomerního l-(pyridyl)2-cyklohexylethylaminu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby racemického a enantiomerního 1-(pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu a zvláště separace (+)-(S)- nebo (-)-(R)-1-(2-pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu z racemické směsi 1(R,S)-(2-pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu. Podle vynálezu se separace racemické směsi 1-(pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu provádí s použitím kyseliny 3-bromkafr-8-sulfonové (BCSA). Tento vynález se rovněž týká způsobu výroby racemické směsi 1-(pyridyl)-2cyklohexylethylaminu a volné BCSA ze snadno dostupných výchozích surovin.
Dosavadní stav techniky
1-(pyridyl)-2-cyklohexylethylaminy tvoří třídu důležitých sloučenin. Například 1-(2-pyridyl)-2-cyklohexylethylamin je klíčovým meziproduktem při přípravě inhibitorů biosyntézy leukotrienú, které se popisují v US patentu 5,296,486 z 22. 3. 1994, E. S. Lazer a další.
Jedna cesta přípravy racemických 1-(pyridyl)-2cyklohexylethylaminů se popisuje v: P. L. Pickard a T. L. Tolbert, Journal of Orqanic Chemistrv, 93, str. 4886 (1961). Toto schéma zahrnuje Grignardovu reakci s použitím 2-kyanopyridinu a organokovové sloučeniny, jako je například cyklohexylmethylmagnéziumbromid, pro vytvoření ketiminového meziproduktu, který se redukuje in šitu. Další schéma přípravy Y. Wang a další, popisuje způsob výroby substituovaných 2-pyridylmethylaminú kondenzací 2-(aminomethyl)pyridinu s benzaldehydem, následovanou alkylací alkylhalogenidem v přítomnosti tetrabutylamoniumbromidu >
··· ·· · 9 9 9 9 •••• 99 9 9 999
999999999 9999999 • · · ···· ··« ·* * *· ·* *·· ·· (Synthetic Communications, 22(2), str. 265 - 269 (1992). Jedna metoda rozlišení izomerů se popisuje v US patentu 5, 296,486 a rovněž v Orqanic Preparation and Procedures International, 24, str. 87 (1992), při které se provádí rozdělení racemického 1-(pyridyl)-2cyklohexylethylaminu pomocí diastereomerního amidu. Tento způsob separace je však nešikovný, vyžaduje mnoho kroků zpracování a chromatografického dělení a pro použití pro výrobu ve velkém měřítku je neúnosně nákladný.
Ačkoliv každý z výše uvedených postupů výroby produkuje nebo může být modifikován tak, aby produkoval racemické směsi pyridylcyklohexylethylaminu, mají tyto postupy řadu nevýhod (včetně obtížných reakčních podmínek, drahých a nebezpečných reagencií, nízkých výtěžků a dlouhých dob reakce. Navíc nebyly žádné účinné metody pro získání jediného požadovaného izomeru z těchto racemických směsí. Proto existuje potřeba účinného a ekonomického způsobu výroby racemických směsí z racemického 1-(pyridyl)-2cyklohexylethylaminu a rozdělení těchto směsí.
Podstata vynálezu
Tento vynález předchází výše uvedeným nedostatkům poskytnutím způsobu výroby racemických směsí 1-(pyridyl)-2cyklohexylethylaminu, který zahrnuje kroky:
(a) kondenzaci 2-(pyridylmethyl)aminu s aldehydem nebo ketonem za vytvoření aldiminu nebo ketimidu;
(b) alkylaci aldiminu nebo ketimidu cyklohexylmethylhalogenidem v přítomnosti báze a katalyzátoru s přenosem fází; a (c) hydrolýzu alkylovaného aldiminu nebo ketimidu za vytvoření racemického 1 -(pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu.
• · · · ·
Vynález také poskytuje způsob výroby (+)-S nebo (-)-R-1-(2pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu, který zahrnuje kroky:
(a) smísení 1-(S,R)-(2-pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu s kyselinou (+)- nebo (-)-3-bromkafr-8-sulfonovou za vytvoření krystalického adičního produktu; a (b) smísení roztoku hydroxidu alkalického kovu nebo hydroxidu amonného s krystalickým adíčním produktem za vytvoření (+)-S nebo (-)-R-1-(2-pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu.
V dalším provedení vynález poskytuje způsob výroby kyseliny (+) nebo (-)-3-bromkafr-8-sulfonové zahrnující kroky:
(a) reakci amonné soli racemické kyseliny bromkafrsulfonové s roztokem hydroxidu vápenatého za vytvoření hemivápenaté soli;
(b) působení kyseliny sírové na hemivápenatou sůl za vytvoření nerozpustného síranu vápenatého;
(c) odstranění nerozpustného síranu vápenatého; a (d) získání kyseliny (+) nebo (-)-3-bromkafr-8-sulfonové.
V ještě dalším provedení poskytuje vynález způsob výroby inhibitoru biosyntézy leukotrienů, zahrnující kroky:
(a) reakci (+)-S nebo (-)-R-1-(2-pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu s 2-halogenbenzoxazolem, 2-halogenoxazolpyridinem, 2halogenbenzothiazolem nebo 2-halogenthiazolpyridinem vzorce I:
R.
Hal (I) ·· · ······ · · ·· • · · · · ····· <»··· ·· ····· • ······· · · · ···· · • · · · · · ···· ··« «·»···<·
- 4 kde:
X znamená atom O nebo S;
Y znamená C nebo N;
Z znamená C nebo N;
s podmínkou, že Y a Z nejsou oba současně N;
a R2 jsou každý nezávisle na sobě atom vodíku; Ci - C6 alkyl; halogen; CF3; nitril; Ci - C6 alkoxy;
R3 znamená cyklohexyl;
R4 znamená skupinu 2-, 3- nebo 4-pyridylovou;
R5 a R6 jsou každý nezávisle na sobě atom vodíku nebo methyl;
a n je celé číslo 0, 1 nebo 2 za vytvoření sloučeniny vzorce II:
kde:
X znamená atom O nebo S;
Y znamená C nebo N;
Z znamená C nebo N;
s podmínkou, že Y a Z nejsou oba současně N;
Rt a R2 jsou každý nezávisle na sobě atom vodíku; Ci - C6 alkyl; halogen; CF3; nitril; Ci - C6 alkoxy; a halogen je chlór, bróm nebo jód.
Podle těchto postupů podle vynálezu se z racemického 1(pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu vyrábí enantiomericky čistý nebo obohacený 1-(pyridyl)-2-cyklohexylethylamin. Racemický 1-(pyridyl)-2cyklohexylethylamin může být s výhodou produkován z komerčně • · • · *♦·· ·· · ♦ · · ·
F ······· · · c ··· « · — · · » ···· · · «
- □ - ·* * ·· · · · · ·· dostupných 2-(aminomethyl)pyridinů. Alternativně je možno připravit
2-(aminomethyl)pyridiny známými způsoby z komerčně dostupných výchozích surovin.
Podle jednoho provedení tohoto vynálezu se 2(aminomethyl)pyridin kondenzuje s aldehydem nebo ketonem za vytvoření Schiffovy báze. Kondenzaci je možno provádět v přítomnosti rozpouštědla, jako je methylenchlorid nebo toluen, nebo bez rozpouštědel za vzniku aldiminu nebo ketimidu (Schiffova báze). Ačkoliv je možné používat jakýkoliv aldehyd nebo keton, kterého je možno použít pro přípravu Schiffových bází, v tomto způsobu jsou výhodné aromatické aldehydy. Výhodnými aromatickými aldehydy jsou například benzaldehyd, salicylaldehyd, 3,5-dichlorsalicylaldehyd, pnitrobenzaldehyd a 2-pyridinkarboxaldehyd. Výhodnými ketony jsou aromatické ketony jako je benzofenon, benzofenony substituované rozvětvenými nebo nerozvětvenými Ci - C6 (ale s výhodou Ci - C4) alkylovými skupinami nebo halogeny, a acetofenon. Reakční podmínky jsou obvykle podmínky kondenzace používané při vytváření Schiffových bází, které jsou odborníkům v oboru dobře známy.
Schiffova báze je potom deprotonována bází jako je t-butoxid draselný (s výhodou při pokojové teplotě) a alkylována s použitím cyklohexylmethylhalogenidu, jako je cyklohexylmethylbromid, nebo cyklohexylmethylmethansulfonátu (který se snadno připravuje reakcí cyklohexylmethanolu s methansulfonylchloridem v přítomnosti triethylaminu (J. Org. Chem. 35, str. 3195 (1970). S použitím podmínek katalýzy nepřenášející fáze (non-phase transfer catalysis) by měla být alkylace prováděna v přítomnosti báze, jako je t-butoxid draselný, v přítomnosti aprotického rozpouštědla jako je toluen nebo tetrahydrofuran.
V jiném (a výhodném) provedení tohoto vynálezu se při alkylační reakci používá katalyzátor s přenosem fází (phase transfer catalyst), tj. kvarterní amoniová sloučenina, jako je
-6 tetrabutylamoniumbromid, chlorid nebo jodid. S výhodou také obsahuje reakční směs bázi, jako je hydroxid alkalického kovu (hydroxid sodný nebo výhodnější hydroxid draselný). Reakční směs také může obsahovat rozpouštědla a jiná obvyklá odborníkům v oboru 5 známá alkyiační činidla. Katalyzátory s přenosem fázi s výhodou umožňují odstranit použití vysoce hořlavých rozpouštědel nutných pro Grignardovy reakce. Navíc jsou reakční podmínky schopny zvětšení měřítka výroby a nevyžadují žádné zvláštní vybavení ve výrobním podniku.
Po alkylaci se potom Schiffova báze hydrolyzuje in šitu (například kyselinou jako je kyselina chlorovodíková) za vytvoření racemické směsi 1-(R,S)-(2-pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu. Podmínky hydrolýzy jsou odborníkům v oboru zřejmé.
Podle tohoto vynálezu se rozdělení enantiomerů z racemické 15 směsi 1-(pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu provádí s použitím kyseliny 3-bromkafr-8-sulfonové (BCSA) jako rozlišujícího prostředku. Bylo zjištěno, že BCSA je jediný prostředek, schopný uspokojivě rozdělit 1(pyridyl)-2-cyklohexylethylamin. Pro výrobu kyseliny (+)- nebo (-)-3bromkafr-8-sulfonové z amonné nebo vápenaté soli existují různé 2o komerční metody. Tento vynález poskytuje zlepšený způsob výroby kyseliny (+)- nebo (-)-3-bromkafr-8-sulfonové, který je lacinější než obvyklé způsoby a a vyžaduje kratší doby. Tento způsob zahrnuje kroky:
(a) reakci amonné soli racemické kyseliny bromkafrsulfonové 25 s roztokem hydroxidu vápenatého za vytvoření hemivápenaté soli;
(b) působení kyseliny sírové na hemivápenatou sůl za vytvoření nerozpustného síranu vápenatého;
(c) odstranění nerozpustného síranu vápenatého; a (d) získání kyseliny (+) nebo (-)-3-bromkafr-8-sulfonové.
• · · * · • · · · · « ··· ·· · · · · · • · · · · · . ♦ « ··· • ·····♦· · ·· ··· · · • · * · · · · « « ϋ γ ·· · ·· ·· ·· 4 ·
Volná BOSA se pohodlně připraví působením iontoměničové pryskyřice na komerčně dostupnou amonnou sůl. Při použití způsobu podle tohoto vynálezu není použití nákladné iontoměničové pryskyřice nutné. Podle tohoto způsobu se získá hemivápenatá sůl BOSA působením přibližně jedné poloviny ekvivalentu Ca(OH)2 na amonnou nebo vápenatou sůl BOSA (s výhodou sůl amonnou). Smísením vodného roztoku vápenaté soli BCSA s přibližně jednou polovinou ekvivalentu kyseliny sírové vznikne nerozpustný CaSO4, který může být snadno odfiltrován. Filtrát obsahující volnou BCSA může být s výhodou použit bez dalšího čištění.
Postup rozdělování podle předkládaného vynálezu se provádí přidáním volné BCSA (s výhodou vyrobené výše popsaným způsobem) k roztoku racemické směsi 1-(R,S)-(2-pyridyl)-2-cyklohexylethylamin (s výhodou v ethylacetátu) a vytvořením enantiomerně obohaceného krystalického adičního produktu. Pro získání optické čistoty se 2pyridylcyklohexylamin (R nebo S)-BCSA krystalizuje z organického rozpouštědla, jako je izopropylalkohol. V závislosti na reakčních podmínkách sůl jednoho enantiomeru krystalizuje, zatímco druhá sůl zůstává v roztoku. Například za standardních podmínek krystalizace většina S izomeru 1-(2-pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu krystalizuje jako sůl (+)-BCSA, zatímco R izomer zůstává v roztoku.
Pro vytvoření například krystalů 1 -(S)-(2-pyridyl)-2cyklohexylethylaminu se na soli (+)-BCSA působí bází jako je hydroxid amonný pro získání požadovaného 1-(S)-(2-pyridyl)-2cyklohexylethylaminu a rozdělujícího prostředku - amonné soli BCSA ve vysokých výtěžcích. K vodnému roztoku suspenze soli (+)-BCSA může být například přidán hydroxid amonný. Nerozpustný volný 1-(S)(2-pyridyl)-2-cyklohexylethylamin potom může být extrahován s použitím rozpouštědla jako je methylenchlorid nebo ethylacetát. Amonná sůl BCSA zůstává ve vodné fázi a po zakoncentrování se z ní získá zpět.
• · · · • · « · · · · · « · _ g _ ·· · ·· »· ·· ··
S výhodou je možno získat další množství požadovaného optického izomeru působením varu pod zpětným chladičem spolu s katalytickým množstvím aldehydu jako je salicylaldehyd na roztok obsahující R izomer a následnou krystalizací. Tímto způsobem je nežádoucí izomer znovu racemizován za vytvoření dalších množství požadovaného izomeru. Tento postup je možno opakovat s jakýmkoliv odděleným množstvím nežádoucího izomeru a tím produkovat větší množství izomeru požadovaného. Tato tzv. „krystalizací indukovaná asymetrická transformace“ je odborníkům v oboru známa a popisuje se obecně v: P. Reider a další v Journal of Organic Chemistrv, 52, str. 956 (1987).
Důležité je, že postup rozdělování popsaný výše poskytuje jediný izomer 1-(pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu bez potřeby ochrany koncové aminoskupiny. Ochrana aminoskupiny vyžaduje další kroky navíc, použití nákladných a/nebo nebezpečných materiálů a poskytuje produkt, který vyžaduje další purifikaci (typicky chromatografickou). Způsob podle předkládaného vynálezu této nevýhodě zabrání a je tedy velmi vhodný pro výrobu enantiomerně obohaceného nebo enantiomerně čistého 1-(pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu ve velkém měřítku.
Je třeba upozornit, že ačkoliv řada provedení tohoto vynálezu byla ukázána na racemických směsích, tyto reakce fungují stejně dobře při použití směsí se zvýšeným obsahem jednoho nebo druhého enantiomeru. Například ze směsí s poměrem (S)-amin : (R)-amin 50 : 50 je možno získat v podstatě čisté enantiomery (95 % +, s výhodou 97 % + a výhodněji 99 % +) (S)-aminu stejně jako ze směsí s poměrem 75 : 25 nebo 25 : 75. S výhodou se požadovaný izomer čistí z racemické směsi (50 : 50) nebo ze směsi obohacené požadovaným enantiomerem. Způsob rozdělování podle předkládaného vynálezu může být s výhodou použit při výrobě různých substituovaných 2-benzoxazolů, 2-benzthiazolů, 2• · · · oxazolpyridinů a 2-thiazolpyridinů, které mají schopnost inhibovat syntézu leukotrienů. Způsoby výroby těchto sloučenin se popisují v US patentu 5,296,486. Konkrétně mohou být sloučeniny s inhibičními vlastnostmi na syntézu leukotrienů produkovány:
(a) reakcí (+)-S nebo (-)-R-1-(2-pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu s 2-halogenbenzoxazolem, 2-halogenoxazolpyridinem, 2-halogenbenzothiazolem nebo 2-halogenthiazolpyridinem vzorce I:
kde:
X znamená atom O nebo S;
Y znamená C nebo N;
Z znamená C nebo N;
s podmínkou, že Y a Z nejsou oba současně N;
Ri a R2 jsou každý nezávisle na sobě atom vodíku; C/ - C6 alkyl; halogen; CF3; nitril; Ci - C6 alkoxy;
R3 znamená cyklohexyl;
R4 znamená skupinu 2-, 3- nebo 4-pyridylovou;
R5 a R6 jsou každý nezávisle na sobě atom vodíku nebo methyl;
a n je celé číslo 0, 1 nebo 2 za vytvoření sloučeniny vzorce II:
R.
(II) kde:
X znamená atom O nebo S;
Y znamená C nebo N;
Z znamená C nebo N;
s podmínkou, že Y a Z nejsou oba současně N;
Ri a R2 jsou každý nezávisle na sobě atom vodíku; Ci - C6 alkyl; halogen; CF3; nitril; Ci - C6 alkoxy; a halogen je chlór, bróm nebo jód.
Reakce může být prováděna v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, toluen, acetonitril, diizopropylether nebo DMSO a s 10 výhodou v přítomnosti bazického katalyzátoru, jako je triethylamin nebo hydroxid alkalického kovu (například NaOH nebo KOH). Optimální volba obou rozpouštědel a katalyzátoru bude záviset na povaze reaktantů, jak může snadno určit odborník v oboru.
Výhodnými sloučeninami podle vzorce II jsou sloučeniny, kde Ri 15 substituent je v poloze 5 a je jím Ci - C3 alkylová skupina nebo halogen, R4 znamená 2-pyridyl, R5 a R6 znamenají každý atom vodíku a n je 1. Jiné výhodné sloučeniny vzorce II jsou takové sloučeniny, kde X znamená atom kyslíku a Z znamená atom uhlíku a/nebo kde R! a R2 znamenají každý nezávisle atom vodíku nebo C-i - C6 alkyl 2o (a výhodněji, kde Ri znamená atom vodíku a R2 znamená 5-methyl). Výhodné jsou tedy způsoby výroby výše uvedených sloučenin.
Následující příklady ilustrují předkládaný vynález. Tyto příklady však nemají být považovány za limitující rozsah předkládaného vynálezu, který je definován v následujících nárocích. Je rovněž 25 zřejmé, že typické reakčni podmínky popisované v přihlášce (včetně příkladů), mohou být snadno modifikovány, aby vyhovovaly konkrétním požadavkům. Tyto modifikace mohou být prováděny bez odchýlení od podstaty a ducha vynálezu. Tyto modifikace jsou výslovně zahrnuty do rámce tohoto vynálezu.
• · » ·*···· «« · v • · · ·· · «··· • · · · ·· « ···· • ·····♦· · * · ···· · *··«·»· · « · ♦· · ·· » · a· ι» ’ -11Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava racemického 1-(pvridvl)-2-cyklohexylethylaminu (Griqnardova reakce)
K míchané směsi 1,34 kg (55,8 mol) hořčíku v 6 I tbutylmethyletheru (MTBE) a 4 g (0,016 mol) jódu byl za varu pod zpětným chladičem pomalu přidáván roztok 10 kg (55,9 mol) cyklohexylmethylbromidu ve 22 I MTBE. Po přibližně 10 % až 25 % přidaného roztoku se zahřívání přeruší a zbytek roztoku se přidává rychlostí pro udržení teploty varu pod zpětným chladičem. Po ukončení přidávání se reakční směs vaří pod zpětným chladičem dalších 24 hodin, potom se ochladí na 0 °C až 5 °C a při teplotě 0 °C až 10 °C se přidá 3,903 kg (37,1 mol) 2-kyanopyridinu ve 22 I MTBE. Po ukončení přidávání se šedavá hustá suspenze míchá 18 až 24 hod bez chlazení. Grignardova reakční směs se převede za míchání při 10 °C až 15 °C do 40 I methanolu. K čirému roztoku se přidá 1,4 kg (36,8 mol) borohydridu sodného. Směs se míchá při pokojové teplotě 18 hod, a potom se reakce přeruší přídavkem 16 I vody a 36 I 4N kyseliny chlorovodíkové. Organická rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbývající roztok se dále dvakrát promyje 6 I methylenchloridu. Vodná fáze se zalkalizuje 15 I roztoku hydroxidu amonného a třikrát extrahuje 10 I methylenchloridu. Methylenchlorid se suší nad 6,5 kg síranu sodného a koncentruje za získání 5,645 kg (75 %) 1-(R,S)-(2pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu.
Příklad 2
Příprava racemického 1-(pvridyl)-2-cvklohexvlethvlaminu (aldehvdová kondenzační reakce s katalýzou s přenosem fází)
V atmosféře dusíku se za míchání a chlazení přidá k 1,39 kg (12,86 mol) 2-(aminomethyl)pyridinu 1,365 kg (12,86 mol) • · i
• · · ····) ·«« • · · ·· * · ·· «·
-12benzaldehydu a teplota se udržuje na < 50 °C. Po míchání 2 až 4 hod se směs zředí 13 I t-butylmethyletheru (MTBE). K čirému roztoku se přidá 1,05 kg (27,72 mol) hydroxidu sodného ve vločkách a 2,375 kg (6,43 mol) tetrabutylamoniumjodidu. Suspenze se 2 hod míchá a potom se přidá 2,3 kg (12,86 mol) cyklohexylmethylbromidu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem 36 až 48 hod. Po ochlazení se směs zředí 3 I vody a 12 I 3N kyseliny chlorovodíkové a míchá se_2 až 6 hod. Organická fáze se oddělí a odlije. Vodná fáze se promyje čtyřikrát 3 I methylenchloridu, a potom se zalkalizuje 2,5 I 0,5N roztoku hydroxidu amonného. Racemický amin se z vodné fáze třikrát extrahuje 4 I methylenchloridu. Extrakty se suší nad síranem sodným a koncentrují dosucha. Olejovitý produkt se míchá se 2 I hexanu, filtruje a koncentruje za získání 1,14 kg (43,5 %) 1-(R,S)-(2pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu.
Příklad 3
Příprava racemického 1-(pyridvl)-2-cvklohexvlethylaminu (aldehydová kondenzační reakce bez katalýzy s přenosem fází)
Ke 465 g (4,3 mol) 2-(aminomethyl)pyridinu se za míchání přidává 456 g (4,3 mol) benzaldehydu. Teplota se zvyšuje na 70 °C až 80 °C. Směs se zředí 2 I MTBE a voda se odstraní mícháním roztoku s 200 g síranu sodného přes noc. Směs se filtruje a promyje 2 I MTBE. Pro odstranění zbývající vody se přidá 100 g molekulárního síta. Ke směsi se po částech přidá 483 g (4,3 mol) t-butoxidu draselného a potom 842 g (4,38 mol) cyklohexylmethylmethansulfonátu. Po 10 až 20 hod se směs hydrolyzuje přídavkem 5 I vody s obsahem 720 ml kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí a slije. Vodná fáze se promyje 0,5 I methylenchloridu a zalkalizuje 0,5 I hydroxidu amonného. Produkt se extrahuje petroletherem za poskytnutí 452 g surového aminu. Amin se čistí vakuovou destilací při 88 °C a 66 Pa za poskytnutí 353 g (35 %) 1-(R,S)-(2-pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu.
• · • ·
Příklad 4
Příprava racemického 1-(pvridvD-2-cvklohexvlethvlaminu (ketonová kondenzační reakce s katalýzou s přenosem fází)
Ke směsi 21,6 g (0,2 mol) 2-(aminomethyl)pyridinu a 36,4 g (0,2 mol) benzofenonu ve 100 ml toluenu bylo přidáno 5,68 g (0,02 mol) izopropoxidu titaničitého a směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem s použitím Dean-Starkova destilačního nástavce po dobu 2 až 4 hodin. Po oddělení teoretického množství vody byla směs ochlazena a bylo přidáno 16 g (0,4 mol) hydroxidu sodného a potom
36,9 g (0,1 mol) tetrabutylamoniumjodidu a 35,4 g (0,2 mol) cyklohexyimethylbromidu. Směs byla zahřívána 12 až 18 hodin pod zpětným chladičem. Potom byla směs za míchání vlita do 300 ml vody obsahující 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs byla 1 až 2 hod míchána při 30 °C až 50 °C, ochlazena, a organická fáze byla oddělena a odlita. Vodná fáze byla zalkalizována přídavkem 200 ml hydroxidu amonného. Produkt byl extrahován třikrát 100 ml hexanu, sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrován a zakoncentrován za poskytnutí 37 g (90 %) 1-(R,S)-(2-pyridyl)-2cyklohexylethylaminu.
Příklad 5
Příprava racemického 1-(pvridyl)-2-cyklohexvlethylaminu (aldehydová kondenzační reakce s katalýzou s přenosem fází)
Směs 12,6 g 2-pikolylaminu (20 mmol) a 2,12 g benzaldehydu (20 mmol) byla míchána 5 až 20 hod. Reakční směs byla zředěna za míchání 20 ml toluenu, potom bylo přidáno 1,12 g (20 mmol) hydroxidu draselného a potom 3,7 g tetrabutylamoniumjodidu (10 mmol) a 3,55 g cyklohexyimethylbromidu (20 mmol). Směs byla 6 až 24 hod vařena pod zpětným chladičem, potom ochlazena a míchána s 10 mi 2N HCI
• · « · ···· ·· ·· • · • · · • · · · • · • · · » po dobu 2 až 6 hod. Organická fáze byla odlita, vodná kyselá fáze byla promyta methylenchloridem. Vodná fáze byla zalkalizována hydroxidem amonným a racemický amin extrahován methylenchloridem za získání 45 % až 55 % racemického 1-(pyridyl)-2cyklohexylethylaminu jako světle žlutého oleje.
Příklad 6
Rozdělení 1-(2-pvridvl)-2-cyklohexvlethvlaminové soli (+)-BCSA
K roztoku 1,176 kg (5,756 mol) 1-(R,S)-(2-pyridyl)-2cyklohexylethylaminu a 6 I ethylacetátu byla přidána suspenze 5,752 mol (+)-BCSA za míchání. Směs byla míchána přes noc, zfiltrována a promyta 1 I ethylacetátu a dvakrát promyta 0,5 I ethylacetátu. Bílé krystaly (1,22 kg) byly rozpuštěny ve 12 I 2-propanolu při 75 °C a přes noc ochlazeny na pokojovou teplotu. Čirý supernatant byl dekantován a zbývající krystaly rozpuštěny v 8 I horkého 2-propanolu. Roztok byl horký zfiltrován a přes noc ponechán ochladit na pokojovou teplotu. Krystaly byly zfiltrovány a promyty 1,5 I 2-propanolu a sušeny pod vakuem za získání 726 g bílého krystalického produktu (čistota HPLC 99 %).
Původní 2-propanolový filtrát (12 I) byl zakoncentrován na 6 I, výsledná suspenze byla ohřátá na 80 °C a čirý roztok byl ponechán přes noc ochladit na pokojovou teplotu. Krystaly byly zfiltrovány a spojeny s výše získanými 9,5 I 2-propanolového filtrátu a promytými sloučeninami a rozpuštěny při 80 °C. Čirý roztok byl ponechán přes noc ochladit na pokojovou teplotu. Krystaly byly odděleny a sušeny pod vakuem za poskytnutí 294 g (čistota HPLC 91 %) požadované sloučeniny. Krystaly byly rozpuštěny ve 3 I horkého 2-propanolu, ponechány ochladit na pokojovou teplotu, zfiltrovány a promyty 0,5 I 2-propanolu za poskytnutí 246 g (čistota HPLC 99,3 %) bílých krystalů.
- 15 Příklad 7
Získání (+)-S-1-(2-pyridyl)-2-cvklohexvlethvlaminu ze soli aminu s (+)BCSA
Spojené krystaly (+)-BCSA soli (726 g (čistota HPLC 99 %) plus 5 246 g (čistota HPLC 99,3 %) byly suspendovány v 5 I vody. K této suspenzi bylo přidáno 0,5 I hydroxidu amonného a alkalická směs byla míchána 2 hod. (+)-S-1-(2-pyridyl)-2-cyklohexylethylamin byl extrahován 4 I methylenchloridu a potom čtyřikrát extrahován 1 I methylenchloridu. Methylenchloridová fáze byla sušena nad síranem io hořečnatým (bezvodým) a zakoncentrována dosucha za poskytnutí 403 g (+)-S-1-(2-pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu (získáno 34,2 %, vztaženo na racemický amin).
Příklad 8
Získání (-)-R-1-(2-pyridvD-2-cyklohexvlethvlaminu ze soli aminu s (+)BCSA
Původní ethylacetátový filtrát a veškeré 2-propanolové matečné louhy zbylé z oddělování podle příkladu 6 byly spojeny a zakoncentrovány na olej. Olejovitý zbytek byl míchán se 14 I vody 2o a 500 ml hydroxidu amonného. Obohacená směs (-)-R-1-(2-pyridyl)-2cyklohexylethylaminu byla extrahována čtyřikrát 1 I methylenchloridu. Methylenchloridové extrakty byly sušeny na bezvodým síranem hořečnatým a zakoncentrovány dosucha za poskytnutí 864 g (ne úplně suchého) většinou (R)-(-)-aminu (poměr S/R HPLC = 25 : 75). V 25 případě potřeby může být získaný (-)-R izomer racemizován a použit pro výrobu dalších množství (+)-(S)-izomeru (jak je ukázáno v příkladu 9).
• « • · · · ·« · ···· • · ···· ♦ · » · · ··· · · ······· · · · • · · · · · * · · · »
- - 16 Příklad 9
Získání (+)-S- a (-)-R-1-(2-pvridvl)-2-cvklohexylethylaminu ze soli s (+)-BCSA a racemizace obohacených (-)-(R)-enantiomerních směsí a způsob výroby dalších množství (+)-(S)-izomeru (+)-BCSA použitá v tomto příkladu byla připravena z amonné soli kyseliny [(1R)-(endo, anti)]-(+)-3-bromkafr-8-sulfonové působením iontoměničové pryskyřice Dowex 50 x 4H+ na vodný roztok soli (+)BCSA.
S použitím postupu podle příkladu 6 bylo k roztoku 1,378 kg (6,745 mol) racemického aminu v 7 I ethylacetátu přidáno 3,389 mol (+)-BCSA. Výsledné krystaly soli 1-(2-pyridyl)-2-cyklohexylethylamin BCSA byly odděleny a promyty ethylacetátem za poskytnutí 1,364 kg směsi obohacené o S-izomer, HPLC poměr S : R = 78 : 22. Ethylacetátový supernatant obsahující jako hlavní produkt Renantiomer byl zahřát a vařen pod zpětným chladičem s 3,7 mol plynného HCI a 206 g salicylaldehydu po dobu 24 - 36 hod. Směs byla ochlazena a míchána se 4 I vody a 0,3 I koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze byla oddělena, promyta ethylacetátem a zalkalizována hydroxidem amonným. Racemický amin byl extrahován methylenchloridem, sušen a koncentrován. Olejovitý produkt byl rozpuštěn ve 2,5 I ethylacetátu a bylo přidáno 1,695 mol (+) BCSA. Krystaly byly odděleny a promyty ethylacetátem za poskytnutí dalších 540 g S-obohaceného aminu. Několikanásobným opakováním popsaného postupu bylo získáno přibližně 2,4 kg Sobohaceného aminu (75 až 85 % S-enantiomeru).
Příklad 10
Příprava (+)-BCSA z amonné soli (+J-BCSA
Suspenze 311 g (0,95 mol) amonné soli kyseliny [(1R)-(endo, anti)]-(+)-3-bromkafr-8-sulfonové (CAS [14575-84-9]) v 500 ml vody
- 17 byla přidána k 74,09 g (0,475 mol) hydroxidu vápenatého. Směs byla míchána při pokojové teplotě 6 až 24 hod a potom byl roztok zakoncentrován na sirup. Výsledný neutrální roztok vápenaté soli (+)BCSA byl zředěn 0,5 I vody a bylo přidáno 46,6 g (0,475 mol) kyseliny 5 sírové. Síran vápenatý byl odfiltrován a čirý filtrát zakoncentrován na sirup a použit bez dalšího Čištění v popsaném kroku rozdělování jako zdroj kyseliny (+)-3-bromkafrsulfonové.
Stejného postupu se používá pro přípravu kyseliny [(1S)-(endo, anti)]-(-)-3-bromkafr-8-sulfonové (CAS[55870-50-3j) ve stejných io množstvích.
Příklad 11
Frakční krystalizace S-obohaceného aminu
Obohacený S-amin podle příkladu 9 (S-enantiomer = 75 až 15 85 %, R-enantiomer = 25 až 15 %) a 23 I 2-propanolu bylo zahříváno pod zpětným chladičem až do dosažení čirého roztoku. Roztok byl ponechán ochladit při pokojové teplotě. Supernatant byl odsát a zbylé krystaly byly třikrát rekrystalizovány z 2-propanolu za poskytnutí + 99 % S-aminu.
Příklad 12
Racemizace obohaceného R-aminu a získání dalšího S-aminu
Filtráty z příkladu 11 obsahující < 50 % S-enantiomeru byly racemizovány v ethylacetátu jako (+)-BCSA sůl v přítomnosti 25 salicylaldehydu. Po ochlazení byl S-obohacený amin oddělen filtrací. Krystalizaci indukovaná asymetrická transformace se provádí v přítomnosti (+) BCSA. S-amin (+) BCSA-sůl se odstraní ze systému účinkem její nerozpustnosti ovlivňující rovnováhu (viz J. Jacques, A. Collet, S. Willen v Enantiomers, Racemates and Resolution; Wiley:
··· ····»· ·· · · • · · · · · ···· • · · · · · · · · · · • ······· · · · ···· · • · · ···· ··· ···········
-18NY 1981; str. 369 - 377). Veškeré frakce > 99 % (+) BCSA S-aminové soli získaná po racemizaci a následné krystalizaci v izopropanolu byly spojeny a resuspendovány v 10 I vody a zalkalizovány 0,7 I hydroxidu amonného na pH 9 až 10. Volný čistý S-amin byl extrahován methylenchloridem, promyt vodou, sušen nad síranem sodným, zfiltrován a zakoncentrován za poskytnutí 697 g (45 %) 1-(S)-(2pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu. Z vodné fáze se získá koncentrací, ochlazením, filtrací a sušením (+) BCSA amoniumchloridová sůl s výtěžkem 88 až 100 %.
Příklad 13
Výroba í(2-cvklohexyl-1-(2-pyridvl)ethylaminol-5-methylbenzoxazolu
K roztoku 132,8 g (0,65 mol) 1-(+)-(S)-(2-pyridyl)-2cyklohexylethylaminu v 550 ml methylenchloridu bylo přidáno 109 g (0,65 mol) 2-chloro-5-methylbenzoxazolu a potom 168 g (1,3 mol) diizopropylethylaminu. Reakční směs byla zahřívána 5 až 40 hod pod zpětným chladičem, ochlazena a zakoncentrována za sníženého tlaku. Směs byla rozpuštěna ve 2 I ethanolu. Přídavkem 2 až 3 I vody vznikl surový [(2-cyklohexyl-1-(2-pyridyl)ethylamino]-5-methylbenzoxazol. Rekrystalizací ze směsi ethanol/voda bylo získáno 190 g (83 %) sloučeniny jako hydrátu; teplota tání 80 až 86 °C.
Předkládaný vynález byl popisován s ohledem na jeho výhodná provedení a popis slouží pouze pro ilustrativní účely a nemá být pokládán za limitující předmět vynálezu. Odborníky v oboru mohou být provedeny různé změny a modifikace, aniž by došlo k odchýlení od myšlenky a předmětu vynálezu, jak je definován v přiložených nárocích.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby 1-(S,R)-(2-pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:
    (a) kondenzaci 2-(pyridylmethyl)aminu s aldehydem nebo ketonem za vytvoření aldiminu nebo ketimidu;
    (b) - alkylaci aldiminu nebo ketimidu cyklohexylmethylhalogenidem v přítomnosti báze a katalyzátoru s přenosem fází; a (c) hydroiýzu alkylovaného aldiminu nebo ketimidu za vytvoření racemického 1-(2-pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu.
  2. 2. Způsob výroby (+)-S nebo (-)-R-1-(2-pyridyi)-2cyklohexylethylaminu, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:
    (a) smísení 1-(S,R)-(2-pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu s kyselinou (+)- nebo (-)-3-bromkafr-8-sulfonovou za vytvoření krystalického adičního produktu; a (b) smísení roztoku hydroxidu alkalického kovu nebo hydroxidu amonného s krystalickým adičním produktem za vytvoření (+)-S nebo (-)-R-1 -(2-pyridyl)-2-cyklohexylethyiaminu.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, ž e roztokem je roztok hydroxidu amonného.
  4. 4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, ž e 1-(S,R)-(2-pyridyl)-2-cyklohexylethylamin se vyrábí reakcí 2-(aminomethyl)pyridinu s aromatickým aldehydem nebo • · · · • · v·· · · · · · · · ···· ·· · ···· • ······· · ·· ···· · • · · ···· ··· • · · * · · · · · · ·
    -20 ketonem, následovanou přídavkem cyklohexylmethylhalogenidu.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, ž e cyklohexylmethylhalogenidem je cyklohexylmethylbromid.
  6. 6. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, ž e dále obsahuje kroky:
    (a) racemizace nežádoucího enantiomeru 1-(2-pyridyl)-2cyklohexylethylaminu za vytvoření 1-(S,R)-(2-pyridyl)-2cyklohexylethylaminu;
    (b) smísení 1-(S,R)-(2-pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu s kyselinou (+)- nebo (-)-3-bromkafr-8-sulfonovou za vytvoření krystalického adičního produktu; a (c) smísení roztoku hydroxidu alkalického kovu nebo hydroxidu amonného s krystalickým adičním produktem za vytvoření (+)-S nebo (-)-R-1 -(2-pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu.
  7. 7. Způsob podle některého z nároků 1až6, vyznačující se tím, ž e se vyrábí (+)-S-1-(2-pyridyl)-2cyklohexylethylamin.
  8. 8. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, ž e dále zahrnuje kroky:
    (a) reakci (+)-S nebo (-)-R-1-(2-pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu s 2-halogenbenzoxazolem, 2-halogenoxazolpyridinem, 2halogenbenzothiazolem nebo 2-halogenthiazolpyridinem vzorce I:
    ·· ····
    X znamená atom O nebo S;
    Y znamená C nebo N;
    Z znamená C nebo N;
    s podmínkou, že Y a Z nejsou oba současně N;
    R, a R2 jsou každý nezávisle na sobě atom vodíku; Ct - C6 alkyl; halogen; CF3; nitril; C-ι - C6 alkoxy;
    R3 znamená cyklohexyl;
    R4 znamená skupinu 2-, 3- nebo 4-pyridylovou;
    R5 a R6 jsou každý nezávisle na sobě atom vodíku nebo methyl; a n je celé číslo 0, 1 nebo 2 za vytvoření sloučeniny vzorce II:
    kde;
    X znamená atom O nebo S;
    Y znamená C nebo N;
    Z znamená C nebo N;
    s podmínkou, že Y a Z nejsou oba současně N;
    • · • 4 ··· · « · · · · 4 ·»444 • ······♦ · · · · · e ·» • 4« · · · · · ·· • · 4 · · · 4 · · ·«
    -22 Ri a R2 jsou každý nezávisle na sobě atom vodíku; Ci - C6 alkyl; halogen; CF3; nitril; Ci - C6 alkoxy; a halogen je chlór, bróm nebo jód.
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že X znamená atom kyslíku a Z znamená atom uhlíku.
  10. 10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že Rt a R2 znamenají každý nezávisle na sobě atom vodíku nebo Ci - C6 alkyl.
  11. 11. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že Ri znamená atom vodíku a R2 znamená 5-methyl.
  12. 12. Způsob výroby kyseliny (+) nebo (-)-3-bromkafr-8-sulfonové vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:
    (a) reakci amonné soli racemické kyseliny bromkafrsulfonové s roztokem hydroxidu vápenatého za vytvoření hemivápenaté soli;
    (b) působení kyseliny sírové na hemivápenatou sůl za vytvoření nerozpustného síranu vápenatého;
    (c) odstranění nerozpustného síranu vápenatého; a (d) získání kyseliny (+) nebo (-)-3-bromkafr-8-sulfonové.
  13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že kyselinou (+) nebo (-)-3-bromkafr-8-anorganickou je kyselina (+) nebo (-)-3bromkafr-8-sulfonová.
    *· · ······ ·· ·· • * · ·· · · · · · ···· · · · ···· • · »··· ♦ 9 · · · ··· · · ·· · · · · 9 ··· • · · · ♦ 9 9 9 9 9 9
  14. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že anorganickou solí je amonná sůl nebo vápenatá sůl a roztokem hydroxidu je roztok hydroxidu vápenatého.
CZ973306A 1995-04-20 1996-03-18 Způsob výroby recemického a enanciomerního 1-(pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu CZ330697A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/425,526 US5616717A (en) 1995-04-20 1995-04-20 Process for the preparation of pure enantiomers of 1-(2-pyridyl)-2-cyclohexylethylamine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ330697A3 true CZ330697A3 (cs) 1998-06-17

Family

ID=23686941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973306A CZ330697A3 (cs) 1995-04-20 1996-03-18 Způsob výroby recemického a enanciomerního 1-(pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5616717A (cs)
EP (1) EP0821672A2 (cs)
JP (1) JPH11503756A (cs)
KR (1) KR19990007877A (cs)
CN (1) CN1183771A (cs)
AU (1) AU5306896A (cs)
BG (1) BG101969A (cs)
BR (1) BR9608237A (cs)
CA (1) CA2218480A1 (cs)
CO (2) CO4480023A1 (cs)
CZ (1) CZ330697A3 (cs)
EE (1) EE9700268A (cs)
HU (1) HUP9801583A3 (cs)
MX (1) MX9708013A (cs)
NO (1) NO974826L (cs)
PL (1) PL322908A1 (cs)
SK (1) SK139397A3 (cs)
TR (1) TR199701206T1 (cs)
WO (1) WO1996033173A2 (cs)
ZA (1) ZA963132B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7790757B2 (en) * 1998-06-16 2010-09-07 Targacept, Inc. Compounds capable of activating cholinergic receptors
US20050131034A1 (en) * 1998-06-16 2005-06-16 Caldwell William S. Compounds capable of activating cholinergic receptors
KR101098267B1 (ko) * 2004-04-02 2011-12-26 아티어리얼 리모델링 테크놀로지스 인코포레이티드 폴리머 계열 스텐트 어셈블리
US9437974B2 (en) 2012-10-19 2016-09-06 Lear Corporation Electrical terminal
US9293852B2 (en) 2013-06-21 2016-03-22 Lear Corporation Electrical terminal assembly
US9444205B2 (en) 2014-03-25 2016-09-13 Lear Corporation Electric connector with contact protection
US10128602B2 (en) 2014-05-13 2018-11-13 Lear Corporation Electric connector with a terminal interface
US9847591B2 (en) 2014-07-22 2017-12-19 Lear Corporation Electric terminal assembly
CN112174763B (zh) * 2020-11-27 2021-04-27 北京邦克凯姆医药科技有限公司 一种吡啶衍生物的消旋方法及应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5296486A (en) * 1991-09-24 1994-03-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Leukotriene biosynthesis inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2218480A1 (en) 1996-10-24
CN1183771A (zh) 1998-06-03
BR9608237A (pt) 1999-11-30
ZA963132B (en) 1997-11-06
JPH11503756A (ja) 1999-03-30
EE9700268A (et) 1998-06-15
EP0821672A2 (en) 1998-02-04
AU5306896A (en) 1996-11-07
SK139397A3 (en) 1998-08-05
CO4480023A1 (es) 1997-07-09
NO974826L (no) 1997-12-17
PL322908A1 (en) 1998-03-02
MX9708013A (es) 1997-12-31
HUP9801583A2 (hu) 1998-11-30
BG101969A (en) 1998-05-29
NO974826D0 (no) 1997-10-17
TR199701206T1 (xx) 1998-03-21
KR19990007877A (ko) 1999-01-25
WO1996033173A3 (en) 1996-12-05
US5616717A (en) 1997-04-01
WO1996033173A2 (en) 1996-10-24
CO4480022A1 (es) 1997-07-09
HUP9801583A3 (en) 1998-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2753548C1 (ru) Способ производства никотина
AU2006345861B2 (en) Process for the preparation of optically pure or optically enriched enantiomers of sulphoxide compounds
CZ330697A3 (cs) Způsob výroby recemického a enanciomerního 1-(pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu
WO2016174685A1 (en) Process for the enantiomeric resolution of apremilast intermediates
US5051424A (en) Substituted aromatic compounds having an action on the central nervous system
CN113348163B (zh) 方法和化合物
JP4538114B2 (ja) ４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの誘導体の新規の製造方法及び用いられる中間体
WO2018075598A1 (en) Synthesis of inhibitors of ezh2
CN103848757B (zh) 合成3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈的方法及其在合成伊伐布雷定中的应用
JP2004525927A (ja) ランソプラゾール及びその中間体の製造方法
EP1756085B1 (en) Diastereoselective synthesis process with 6-bromo-4-(3-chlorophenyl)-2-methoxy-quinoline
JP5008554B2 (ja) イミダゾール化合物の製造用のジアステレオ選択的合成方法
JP4416945B2 (ja) オキシム化合物の製造法
KR101478597B1 (ko) 질소 치환 아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨의 공업화 제조방법
US4727149A (en) Preparation of nitriles of fused ring pyridine derivatives
JP4480802B2 (ja) 臭素化剤
JP4212123B2 (ja) ２，４′―ジピリジル誘導体の製造方法、分離方法並びにベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩の製造方法
JPH02235865A (ja) 環状イミド誘導体の製造方法
JP4287083B2 (ja) ２−または４−モノ置換ピリジンの製造方法並びに４−モノ置換ピリジンまたはその塩の選択的製造方法および分離方法
TW201823210A (zh) 製備4-胺基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸甲酯之方法
JPS61186350A (ja) 光学活性アミノアルコ−ルおよびその製造法
JP2004538284A (ja) ４−アミノ−４−フェニルピペリジン類の製造方法
JPS60243066A (ja) インドリン類の工業的製造方法