CZ302893B6

CZ302893B6 - Farmaceutická kombinace obsahující kyselinu (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R, 5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou a farmaceutická kompozice a jednotková dávková forma obsahující uvedenou kyselinu

Info

Publication number: CZ302893B6
Application number: CZ20110341A
Authority: CZ
Inventors: Eugene Cameron@Norman; Anne Cotter@Mary
Original assignee: Astrazeneca Ab; The University Court Of The University Of Aberdeen
Priority date: 1999-02-06
Filing date: 2000-02-01
Publication date: 2012-01-11
Also published as: WO2000045818A1; ZA200105885B; IL144730A; MXPA01007821A; CA2368186A1; CZ302881B6; CY1106879T1; IL144730A0; EE05621B1; BR0007996A; PT1897546E; NO20013812D0; US20090186908A1; JP2012051898A; SK11102001A3; DK1150678T3; AU2304700A; US20050209128A1; GB0001662D0; US6894058B1

Abstract

Vynález se týká farmaceutické kombinace, farmaceutické kompozice a jednotkové dávkové formy obsahující kyselinu (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R, 5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou použitelné pro zlepšení diabetické neurapatie.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká použití statinových léčiv ke zlepšení diabetické neuropathie, obzvláště ke zlepšení rychlosti nervového vedení a nervového krevního průtoku u pacientů trpí10 cích diabetem, zejména o farmaceutických kombinacích statinového léčiva s jinými známými činidly ke zlepšení diabetické neuropathie, jako je inhibitor aldózareduktázy (ARI), inhibitor angiotenzin konvertuj ícího enzymu (ACE) nebo antagonista angiotenzin u H (AU), přičemž tyto kombinace jsou použitelné k prevenci a léčení komplikací diabetů.

Dosavadní stav techniky

Inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG Co A) reduktázy účinně inhibují syntézu cholesterolu v játrech prostřednictvím stimulace receptorů pro lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL-receptorů). Tato léčiva jsou v současné době upřednostňována v léčení všech hypercholesterolémií, vyjma poměrně řídce se vyskytující homozygótní familiární hypercholesterolémie. Léčení pomocí inhibitorů HMG Co A reduktázy může mít za následek regresi atherosklerotických vaskulámích lézí a několik inhibitorů HMG Co A reduktázy prokazatelně snižuje mortalitu. Na trhu jsou různé inhibitory HMG Co A reduktázy a jsou souhrnně označovány jako „slatiny“.

Dokument EP 0521471 uvádí specifické inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktázy. Patent US 5 1390 333 nárokuje způsob omezení rizika diabetů typu Π u savců podáním účinné látky zvolené ze souboru zahrnujícího mevastatin, lovastatin, pravastatin nebo velostatin a snižující hladinu cholesterolu. Je zde rovněž uvedeno použití kombinací takových účinných látek snižujících hladinu cholesterolu sACE inhibitory pro uvedené použití. Patent EP 0482498 popisuje způsob prevence diabetických komplikací použitím samotných účinných látek snižujících hladinu cholesterolu nebo kombinací těchto účinných látek s ACE inhibitory.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je farmaceutická kombinace, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje kyselinu (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-i$opropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyriinidin-5yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a ACE-inhibitor, nebo inhibitor aldóza-reduktázy nebo ΑΠ-antagonistu.

Výhodně uvedená farmaceutická kombinace obsahuje kyselinu (E)-7-[4-(4—fluorfenyl)-6-iso45 propyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5 Sý3,5-díhydroxyhept-ó-enovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a ΑΠ-antagonistu.

Výhodně je ΑΠ-antagonistou je candesartan.

Výhodně uvedená farmaceutická kombinace obsahuje kyselinu (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept'6-cnovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a ACE-inhibitor.

Výhodně je ACE-inhibitorem je lisinopril.

-1 CZ 302893 B6

Výhodně je každá složka uvedené kombinace dávkována separátně v individuálních dávkových formách podaných společně.

Výhodně je uvedená farmaceutická kombinace vhodná pro orální podání.

Výhodně je uvedená farmaceutická kombinace vhodná pro parenterální podání.

Výhodně uvedená farmaceutická kombinace obsahuje vápenatou sůl kyseliny (E)-7—[4-(4—fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5_yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyio hept-6-enové.

Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje kyselinu (E)-7-[4-(4-f!uorfenyl)-6-isopropyl“2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-vl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6—enovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a ACE15 inhibitor nebo inhibitor aldóza-reduktázy nebo AII—antagonistů společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Výhodně uvedená farmaceutická kompozice obsahuje kyselinu (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-ó-enovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, All-antagonistu a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.

Výhodně je AII-antagonistou candesartan.

Výhodně uvedená farmaceutická kompozice obsahuje kyselinu (E)-7-[4—(4-fluorfenyl)—6-isopropyl-2—[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ACE-inhibitor a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.

Výhodně je ACE-inhibitorem je lisinopril.

Výhodně uvedená farmaceutická kompozice obsahuje vápenatou sůl kyseliny (E)-7-[4-(4—fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové.

Předmětem vynálezu je rovněž jednotková dávková forma, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje uvedenou farmaceutickou kombinaci.

Výhodně uvedená jednotková dávková forma obsahuje 5 až 80 mg kyseliny (E)-7-[4~(4—fluor40 fenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)ammo]pyrimidin-5-yl](3R,5S}-3,5-dihydroxyhept-6-enové a 0,1 až 100 mg inhibitoru aldóza-reduktázy nebo 0,1 až 100 mg ΑΠ-antagonisty nebo 0,1 až 100 mg ACE-inhibitoru.

Výhodně je uvedená jednotková dávková forma ve formě tablety nebo kapsle.

Použití inhibitorů aldózareduktázy nebo ACE inhibitorů ke zlepšení rychlosti nervového vedení a k léčení diabetické neuropathie je popsáno v PCT/GB98/01959. Použití antagonistů angiotenzinu II ke zlepšení nervového vedení a k léčení diabetické neuropathie je popsáno v WO93/20816.

Mezi vhodné inhibitory aldózareduktázy patří například epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat, AD-5467, SNK-860, ADN-138, AS-3201, zenarestaf sorbinil, methosorbinil, imirestat a minalrestat (WAY-121509).

-2CZ 302893 B6

Mezi vhodné ACE inhibitory patří například benazepril, benazeprilat, captopril, delapril, fentiapril, fosinopril, inidopril, libenzapril, moexipril, pentopril, perindopril, pivopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, spirapril, spiraprilat, trandolapril, zofenopril, ceronapril, enalapril, indolapril, lisinopril, alacepril a cilazapril. Mezi výhodné ACE inhibitory patří například lisinopril nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Vhodné antagonisty angiotenzin u II představují například losartan, irbesartan, valsartan a candesartan. Výhodným antagonistou angiotenzin u lije candesartan.

„Farmaceutické kombinace“ může být dosaženo dávkování každého léčiva, představujícího komponentu kombinace, pacientovi odděleně v samostatným dávkovačích formách podávaných společně nebo postupně. Alternativně může být „farmaceutická kombinace“ společně v té samé jednotkové dávkovači formě.

Proto další provedení vynálezu představuje farmaceutická kompozice obsahující farmaceutickou kombinaci, jak je popsána výše, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo ředidlem.

Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu lze podávat běžnými způsoby, například orální nebo parenterální cestou, za použití konvenčních systémových dávkovačích forem, jakojsou tablety, kapsle, pilulky, prášky, vodné či olejové roztoky nebo suspenze, emulze, sterilní injikovatelné vodné nebo olejové roztoky čí suspenze. Tyto dávkovači formy obsahují dále nezbytné látky jako nosič, excipient, lubrikant, pufr, bobtnavé činidlo, antioxidant, dispergační činidlo apod. Obzvláště výhodné jsou kompozice pro orální podávání.

Dávka slatinového léčiva, inhibitoru aldózareduktázy, antagonisty angiotenzin u II či ACE inhibitoru, kterou lze podávat v souhlasu s předkládaným vynálezem, závisí na různých faktorech, jakojsou například věk, hmotnost pacienta a vážnost léčeného stavu, tak jako na způsobu podávání, dávkovači formě, životosprávě a žádoucím výsledku, a dále na síle v kompozici použitého statinového léčiva, inhibitoru aldózareduktázy, antagonisty angiotenzin u II a ACE inhibitoru.

Dále by se měl brát ohled na doporučené maximální denní dávky ACE inhibitorů.

Prolongované podávání ACE inhibitoru v terapeuticky účinné dávce může být pro některé pacienty škodlivé nebo u nich může vyvolat vedlejší účinky, například může vést ke značnému zhoršení renálních funkcí, způsobovat hyperkalcemii, neutropenii, angioneurotický edém, vyrážku či průjem nebo může být příčinou suchého kašle. Podávání inhibitoru aldózareduktázy může také vést ke škodlivým nebo nežádoucím účinkům při dávce potřebné k inhibici enzymu aldózareduktázy, která postačuje ke znatelně prospěšnému léčebnému účinku. Předkládaný vynález snižuje komplikace spojené s podáváním inhibitoru aldózareduktázy nebo ACE inhibitoru samotných a poskytuje prostředky pro zisk léčebného účinku, který je znatelně větší než léčebný úči40 nek získaný pomocí jednotlivých činidel, podávaných samostatně. Dále diabetická neuropathie zahrnuje složitý mechanismus nebo radu mechanismů, které podněcují kaskádu biochemických změn, jež zase vedou ke změnám strukturálním. Tyto mohou vést k rozdělení pacientů na různorodé skupiny. Předkládaný vynález přináší další výhody tím, že umožňuje přizpůsobení léčení potřebám jednotlivých skupin pacientů.

Při léčení diabetické neuropathie se terapeuticky účinná množství slatinových léčiv v kombinaci s inhibitorem aldózareduktázy nebo antagonistou angiotenzin u II nebo ACE inhibitorem mohou podávat systémově, například orálně nebo parenterálně. Pokud má léčený pacient normální hodnoty krevního tlaku, podává se ACE inhibitor nebo antagonista angiotenzin u II výhodně v množstvích nižších než jaká jsou potřebná v případě snižování krevního tlaku. Pokud má pacient vysoký krevní tlak, podává se ACE inhibitor nebo antagonista angiotenzin u II výhodně v množstvích obvykle používaných k léčení hypertenze.

Účinek farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu lze vyzkoušet použitím jednoho nebo více z publikovaných modelů diabetické neuropathie, dobře známých v oboru. Farmaceu-3CZ 302893 B6 tické kompozice pro použití podle vynálezu jsou použitelné zejména k prevenci, potlačení rozvoje nebo zvratu, výpadků nervových funkcí nacházejících se u diabetických pacientů, a proto jsou použitelné zejména k léčení diabetické neuropathie. Toto lze předvést například měřením ukazatelů, jako například rychlosti nervového vedení, nervového krevního průtoku, amplitudy evokovaného nervového potenciálu, kvantitativním senzorickým testováním, testováním autonomních funkcí a morfometrických změn. Experimentálně lze provést studie analogické ke studiím popsaným v Diabetologia, 1992, svazek 35, str. 12 až 18 a 1994, svazek 37, str. 651 až 663.

Terapeuticky účinná množství farmaceutické kombinace či kompozice, jak jsou popsány výše se io mohou podávat teplokrevným živočichům za účelem léčení či prevence rozvoje chorobných stavů spojených s poruchou rychlosti neuronálního vedení u teplokrevných živočichů, což zahrnuje i lidské bytosti, vyžadujících takové léčení či prevenci.

Terapeuticky účinná množství farmaceutické kombinace či kompozice, jak jsou popsány výše se mohou podávat teplokrevným živočichům za účelem zvrácení poruchy rychlosti neuronálního vedení u teplokrevných živočichů, což zahrnuje i lidské bytosti, vyžadujících takové léčení či prevenci.

Vhodné dávky statinů, ACE inhibitorů, inhibitorů aldózareduktázy nebo antagonistů angiotenzin u II, zde zmíněných, jsou takové, jaké jsou komerčně dostupné, přičemž je lze dále snížit, jak je zde naznačeno, nebo jak je popsáno v takových publikacích, jako je Monthly Index of Medical Specialities (P.O.BOX 43, Ruislip, Middlesex, GB).

Následující příklady, nijak neomezující rozsah předkládaného vynálezu, slouží k ilustraci před25 kládaného vynálezu.

V těchto příkladech je vápenatá sůl kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové uváděna jako „ČINIDLO“.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Vhodné farmaceutické kompozice inhibitoru aldózareduktázy obsahují následující složky:

Tableta 1 mg/tableta

Inhibitor aldózareduktázy 100

Laktóza farm. čistá 182,75

Natrium-kroskarmelóza 12,0

Pasta z kukuřičného škrobu (5 % hmotn./obj. pasta) 2,25

Stearát hořečnatý 3,0

Tableta 2 mg/tableta

Inhibitor aldózareduktázy 50

Laktóza farm. čistá 223,75

Natrium-kroskarmelóza 6,0

Kukuřičný škrob 15,0

Polyvinylpyrrolidon (5 % hmotn./obj. pasta) 2,25

-4CZ 302893 B6

Stearát hořečnatý	3,0
Tableta 3	mg/tableta
5 Inhibitor aldózareduktázy Laktóza farm. Čistá Natři um-kroskarmelóza Pasta z kukuřičného škrobu (5 % hmotn./obj. pasta) io Stearát hořečnatý	1,0 93,25 4,0 0,75 1,0
Kapsle l	me/tableta
Inhibitor aldózareduktázy 15 Laktóza farm. Čistá Stearát hořečnatý	10 488.5 1.5
Příklad 2

Vhodné farmaceutické kompozice ACE inhibitoru obsahují následující složky:

Tableta 1
25 ACE inhibitor Kukuřičný Škrob Želatina Mikrokrystalická celulóza Stearát hořečnatý 30 Tableta 2	mg/tableta 100 50 7.5 25 2.5
ACE inhibitor Předželatinovaný škrob 35 Mikrokrystalická celulóza Stearát hořečnatý	ma/tableta 20 82 82 1

Příklad 3 40 Kapsle
ČINIDLO Laktóza 45 Kukuřičný škrob Mikrokrystalická celulóza Předželatinovaný škrob Hydrotalcit Stearát hořečnatý	mg 5,0 42,5 20,0 32,0 3,3 1,1 1,1

Kapsle obsahující 1, 2,5 nebo 10 mg ČINIDLA lze získat podobně, použitím většího či menšího množství laktózy, přiměřeně tak, že se docílí 105 mg hmotnosti náplně.

-5CZ 302893 B6

Příklad 4

Vhodné farmaceutické kompozice obsahující ČINIDLO a ACE inhibitor v jednotlivých dávkovačích formách obsahují následující složky:

Kapsle mg

ČINIDLO 5,0

Lisinopril 10,0 io Laktóza 42,5

Kukuřičný škrob 20,0

Mikrokrystalická celulóza 32,0

Předželatinovaný škrob 3,3

Hydrotalcit 1,1

Stearát hořečnatý 1,1

Příklad 5

Pacient vyžadující léčení pro diabetickou neuropathii je léčen za pomoci ČINIDLA (10 mg) a lisinoprilu (10 mg). Lisinopril se podává dvakrát denně a ČINIDLO se podává jednou denně.

Příklad 6

Krysy Sprague-Dawley samčího pohlaví, staré 19 týdnů byly na začátku studie rozděleny na ned i abetická zvířata, normální kontrolní skupinu, a zvířata, u nichž byl diabetes vyvolán intraperitoneáíním podáváním streptozotocinu v dávce 40 až 45 mg/kg, Čerstvě rozpuštěného ve sterilním fyziologickém roztoku. Diabetes byl ověřován po 24 hodinách zjištěním hyperglykémie a glykosurie (Visidex II a Diastix; Ames, Slough, GB). Diabetické krysy byly testovány týdně a váženy denně. Zvířata byla vyřazena v případě, že koncentrace glukózy v plazmě byla nižší než 20 mmol nebo když se tělesná hmotnost zvyšovala shodně po 3 dny. Vzorky byly odebrány z ocasní žíly nebo krční tepny po posledních pokusech ke stanovení plazmatické glukózy (metoda GOD-Perid; Boehringer Mannheim, Německo). Po šesti týdnech neléčeného diabetů byly skupiny krys léčeny po další dva týdny za pomoci ČINIDLA rozpuštěného v pitné vodě.

Na konci léčebného období byly krysy znecitlivěny intraperitoneální injekcí thiobutabarbitonu v dávce 50 až 100 mg/kg. Do trachey byla zavedena kanyla kvůli umělé ventilaci a dále byla použita karotidová kanyla k monitorování středního systémového krevního tlaku.

Rychlost motorického vedení nervů byla měřena, jak bylo drive popsáno v Catneron et al., Diabetologia, 1993, svazek 36, str. 299 až 304, mezi ischiatickým zářezem a kolenem na nervové větvi inervující přední holenní sval, která může, pokud se týká citlivosti vůči diabetů a léčebným účinkům, reprezentovat celý sedací nerv.

Rychlost senzorického vedení ve skrytém nervu byla měřena mezí tříslem a kotníkem, jak bylo drive popsáno v Cameron et al., Quarterly Journal of Experimental Physiology, 1989, svazek 74, str. 917 až 926.

Krevní průtok sedacím nervem byl měřen mikroelektrodovou polarografií vodíkové clearance, jak bylo popsáno v Cameron et al., Diabetologia, 1994, svazek 37, str. 651 až 663. Nerv byl obnažen mezi ischiatickým zářezem a kolenem a kůže okolo incize byla přišita ke kovovému kruhu tak, že tvořila nádržku naplněnou parafínovým olejem, který byl udržován na 35 až 37 °C pomocí sálajícího tepla. Sklem izolovaná platinová mikroelektroda byla zavedena do střední části sedacího nervu a polarizována na 250 mV vzhledem k podkožní referenční mikroelektrodě. Ke

-6CZ 302893 B6 vdechovanému vzduchu bylo přidáno 10% vodíku, podíly dusíku a kyslíku byly upraveny na 70 respektive 20 %. Když se vodíkový proud zaznamenávaný elektrodou stabilizoval, což nepřímo ukazuje rovnováhu s tepennou krví, přívod vodíku byl zastaven a přívod dusíku byl přiměřeně zvýšen. Křivka vodíkové clearance byla zaznamenávána až do základny, definované jako stav, při němž nedochází k systematickému poklesu proudu na elektrodě po dobu pěti minut. K určení krevního průtoku byly křivky clearance digitalizovány a pomocí nelineární regrese byly počítačem vytvořeny exponenciální křivky odpovídající těmto datům. Nejvíce odpovídající exponent udával míru nervového krevního průtoku.

Data

Všechna data jsou vyjádřena jako průměr skupiny ± standardní odchylka měření, přičemž Číslo v závorce znamená počet použitých krys ve skupině.

Rychlost motorického vedení sedacím nervem

Kontrolní hodnoty

Nediabetická kontrola 8 týdnů diabetů + vehikulum

64,04 m/s ±0,46 (10) 50,35 m/s ± 0,93 (6)

Atorvastatin

Diabetes + 2 týdny dávkování 20 mg/kg Diabetes + 2 týdny dávkování 50 mg/kg ČINIDLO

61,53 m/s ±0,76 (6) 63,59 m/s ±0,69 (6)

Diabetes + 2 týdny dávkování 20 mg/kg 63,34 m/s ± 0,61 (8)

Stanovení reakční dávky v 5 skupinách po 8 krysách - dávka se pohybuje mezi 0,3 až 20 mg/kg - ED₅₀ = 2,3 mg/kg

Rychlost senzorického vedení ve skrytém nervu

Kontrolní hodnoty

Nediabetická kontrola 8 týdnů diabetů + vehikulum

61,09 m/s ±0,67 (10) 52,77 m/s ±0,79 (6)

Atorvastatin

59,77 m/s ±0,93 (6) 60,72 m/s ±0,94 (6)

Diabetes + 2 týdny dávkování 20 mg/kg 60,57 m/s ± 0,83 (8)

Stanovení reakční dávky v 5 skupinách po 8 krysách - dávka se pohybuje mezi 0,3 až 20 mg/kg - ED₅₀ = 0,9 mg/kg

Krevní průtok sedacím nervem

Kontrolní hodnoty

Nediabetická kontrola

17,89 ml/min/lOOg

-7CZ 302893 B6 týdnů diabetů + vehikulum

Atorvastatin

Diabetes + 2 týdny dávkování 50 mg/kg ČINIDLO

Diabetes + 2 týdny dávkování 20 mg/kg (nervové tkáně) ± 0,65 (10) 8,82 ml/min/lOOg ± 0,56 (10)

16,96 ± 1,39 ml/min/lOOg (6)

16,19 ±0,51 ml/min/lOOg (8)

Přehled vzorců

.Ca

2+

-8CZ 302893 B6

Simvastatin

-9CZ 302893 B6

Cerivastatín

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kombinace, vyznačená tím, že obsahuje kyselinu (E)-7-[4-(410 fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a ACE-inhibitor nebo inhibitor aldóza-reduktázy nebo AII-antagonistu.
2. Farmaceutická kombinace podle nároku 1, vyznačená tím, že obsahuje kyselinu 15 (E)-7-[4-(4—fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yI](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a ÁH-antagonistu.

- 10CZ 302893 B6
3. Farmaceutická kombinace podle nároku 2, vyznačená tím, že ΑΙΙ-antagonistou je candesartan.
4. Farmaceutická kombinace podle nároku 1, vyznačená tím, že je farmaceutickou kombinací obsahující kyselinu (E}-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-'isopropyl-2-[methyl(methyl· sulfonyl)amino]pyrimÍdin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a ACE-inhibitor.
5. Farmaceutická kombinace podle nároku 4, vyznačená tím, že ACE-inhibitorem je lisinopril.
6. Farmaceutická kombinace podle některého z nároků 1 až 5, vyznačená tím, že každá složka kombinace je dávkována separátně v individuálních dávkových formách podaných společně.
7. Farmaceutická kombinace podle některého z nároků laž5, vyznačená tím, že je vhodná pro orální podání.
8. Farmaceutická kombinace podle některého z nároků 1 až 5, vyznačená tím, že je vhodná pro parenterální podání.
9. Farmaceutická kombinace podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že obsahuje vápenatou sůl kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)aminoJpyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové.
10. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje kyselinu (E)-7-(4-(4— fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a ACE-inhibitor nebo inhibitor aldóza-reduktázy nebo ΑΙΙ-antagonistu společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačená tím, že obsahuje kyselinu (E)-7-[4-(4-fluorfenyl}-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a AII-antagonistu a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
12. Farmaceutická kombinace podle nároku 11, vyznačená tím, že ΑΙΙ-antagonistou je candesartan.
13. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačená tím, že obsahuje kyselinu (E)-7-[4-(4-fluorfenyl>-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ACE-inhibitor a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
14. Farmaceutická kompozice podle nároku 13, vyznačená tím, že ACE-inhibitorem je lisinopril.
15. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 10 až 14, vyznačená tím, že obsahuje vápenatou sůl kyseliny (E)-7-[4-(4—fluorfenyl}-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)aminoJpyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept--6—enové.
16. Jednotková dávková forma, vyznačená tím, že obsahuje farmaceutickou kombinaci podle některého z nároků 1 až 5.

- 11CZ 302893 B6
17. Jednotková dávková forma podle nároku 16, vyznačená tím, že obsahuje 5 až 80 mg kyseliny (E)-7-[4~(4-fluorfenyl)-6~isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidÍn-5-yl](3R,5S)-3,5-<iihydroxyhept-6-enové a 0,1 až 100 mg inhibitoru aldóza-reduktázy nebo 0,1 až 100 mg ΑΙΙ-antagonisty nebo 0,1 až 100 mg ACE-inhibitoru.
18. Jednotková dávková forma podle nároku 17, vyznačená tím, že je ve formě tablety nebo kapsle.