[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CZ301073B6 - Indolinon substituovaný v poloze 6, jeho výroba a jeho použití pro výrobu farmaceutického prostredku a farmaceutický prostredek s jeho obsahem - Google Patents

Indolinon substituovaný v poloze 6, jeho výroba a jeho použití pro výrobu farmaceutického prostredku a farmaceutický prostredek s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ301073B6
CZ301073B6 CZ20021410A CZ20021410A CZ301073B6 CZ 301073 B6 CZ301073 B6 CZ 301073B6 CZ 20021410 A CZ20021410 A CZ 20021410A CZ 20021410 A CZ20021410 A CZ 20021410A CZ 301073 B6 CZ301073 B6 CZ 301073B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
amino
phenyl
alkylamino
Prior art date
Application number
CZ20021410A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20021410A3 (cs
Inventor
Heckel@Armin
Jürgen Roth@Gerald
Walter@Rainer
Meel@Jacobus Van
Redemann@Norbert
Tontsch-Grunt@Ulrike
Spevak@Walter
Hilberg@Frank
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26006858&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ301073(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19949208A external-priority patent/DE19949208A1/de
Priority claimed from DE2000142696 external-priority patent/DE10042696A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg.
Publication of CZ20021410A3 publication Critical patent/CZ20021410A3/cs
Publication of CZ301073B6 publication Critical patent/CZ301073B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Indolin substituovaný v poloze 6 obecného vzorce I, kde R1 až R5 a X mají specifický význam, jeho izomery a soli, zvlášte jeho fyziologicky prijatelné soli, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zvlášte inhibicní úcinek na ruzné receptory tyrozinkináz a komplexy cyklin/CDK a na proliferaci endotelových bunek a ruzných nádorových bunek; jeho použití pro výrobu farmaceutického prostredku; farmaceutický prostredek s jeho obsahem pro lécení zvýšené nebo anomální proliferace bunek a zpusob jeho výroby.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových indolinonů substituovaných v poloze 6, jejich tautomerů, diastereomerů, enantiomerů, směsi a solí, zejména jejich fyziologicky přijatelných solí, které mají cenné vlastnosti.
io
Dosavadní stav techniky
Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I, kde R) znamená atom vodíku nebo zbytek prekur15 zořu léčiva, mají cenné ťarmakologické vlastnosti, zejména inhibující účinek na různé kinázy, především na receptory tyrosinkináz jako je VEGFR2, POGFRa, POGFRp, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF IR a HGFR, a na komplexy CDK (Cyklin Dependent Kinases) jako je CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 a CDK9 se svými specifickými cykliny (A, Bl, B2, C, Dl, D2, D3, E, F, Gl, G2, Η, 1 a K) a na virový cyklin (viz L. Mengtao v J. Virology
71. (3), 1 984—1 991 (1997)), a na proliferaci kultivovaných lidských buněk, zejména endotelových buněk, např. pri angiogenezi, ale také na proliferaci jiných buněk, zejména nádorových buněk.
Ostatní sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce 1, kde R) neznamená atom vodíku a zbytek prekurzoru léčiva, představují cenné meziprodukty pro výrobu výše uvedených sloučenin.
WO 99/15500 popisuje substituované oxindolové deriváty jako inhibitory proteinové tyrosinkinázy a proteinové serin/threoninkinázy.
US 5 886 020 popisuje 3-fenylmethylen-2~indoliny jako inhibitory proteinové tyrosinkinázy.
DE 198 15 020 popisuje indolinonové deriváty jako inhibitory kinázy a cyklin/CDK.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu jsou tak výše uvedené sloučeniny obecného vzorce f, které mají cenné fannakologické farmaceutické vlastnosti, prostředky obsahující tyto farmakologicky účinné sloučeniny, jejich použití a způsob jejich výroby.
Předmětem vynálezu je tedy sloučenina vzorce I
Ri kde:
X znamená atom kyslíku nebo síry,
Rí znamená atom vodíku nebo skupinu CM-alkoxykarbonyI nebo C2_ralkanoyl,
R2 znamená skupinu karboxy, přímou nebo rozvětvenou skupinu C|_6-alkoxykarbonyl, C^-cykloalkoxytkarbonyl nebo skupinu aryloxykarbonyl, přímou nebo rozvětvenou skupinu C|_6-alkoxykarbonyl, která je v alkylové části koncově substituována skupinou fenyl, heteroaryl, karboxy, C|<-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C]_3—alkyl10 aminkarbonyl nebo di-(Ci_3-alkyl)aminokarbonyl, přímou nebo rozvětvenou skupinu C2^-alkoxykarbonyl, která je v alkylové části koncově substituována atomem chloru nebo skupinou hydroxy, Ci_3-alkoxy, amino, C i_3—alky lamino nebo di-(Ci ;-alkyl)amino, skupinu aminokarbonyl nebo methy lam inokarbonyl, skupinu ethylaminokarbonyl popřípadě substituovanou v poloze 2 ethylové skupiny skupinou hydroxy nebo C(_3-alkoxy,
R3 znamená atom vodíku, skupinu C i_6—alkyl, (J jcykloalkyl, trifluormethyl nebo heteroaiyi, skupinu fenyl nebo naftyl, skupinu fenyl nebo naftyl mono- nebo d i substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jódu, skupinou trifluormethyl, C|_3-alkyl nebo C|_3-alkoxy, přičemž v případě disubstituce mohou být substituenty stejné nebo různé, a kde výše uvedené nesubstituované stejně jako mono- a disubstituované skupiny fenyl a naftyl mohou být navíc substituované skupinou hydroxy, hydroxy-C|_3-alkyl nebo Ct_3-alkoxy~Ci_3-alkyl, skupinou kyano, karboxy, karboxy^Ct_3—alkyl, Ci_3-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C|_3-alkylaminokarbonyl nebo di-(C|_3-alkyl)aminokarbonyl, skupinou nitro, skupinou amino, Ci_3-alkylamino, di-(Ci_3-alkyl)amino nebo amino-Ci i-alkyl, skupinou Ci_3-alkylkarbonylamino, N—{C|_3—alkyl)—Ci_3—alky lkarbony lamino, Cj_3-alkylkarbony lam i no-C]_3-alkyl, N-JC |3—alkyl)—Ci 3—alky lkarbony lam ino-Ci_3-alkyl,
C|,,--alky lsulfony lamino, C|_3-alkylsulfonylamino-C]_3-aIkyl, N-(Ci_3-alkyl)-C|_3- alky Isulfonylamino-C]_3-alkyl nebo aryl-Ci_3-alky lsulfony lamino, skupinou cykloalkylamino, cykloalkylenimino, cykloalkyleniminokarbonyl, cykloalkylenimino-Ci_3-alkyl, cykloalkyieniminokarbonyl-Ci_3-alkyl nebo cykloalkyleniminosulfonylC!_3—alkyl obsahující v každém případě 4 až 7 členů v kruhu, přičemž v každém případě methylenová skupina v poloze 4 6- nebo 7členné skupiny cykloalkylenimino může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH nebo -N(C (_3-alkyl), nebo skupinou heteroaryl nebo heteroaryl—Ci 3—alkyl,
R4 znamená skupinu C3 7—cykloalkyl, přičemž methylenová skupina v poloze 4 6- nebo 7členné skupiny cykloalkyl může být substituována skupinou amino, C|_3-alkylamino nebo di-(Cr3-alkylamino nebo nahrazena skupinou -NH nebo -N(Ci_3-alkyI), nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou R^, která může být navíc mononebo disubstituovaná atomy fluoru, chloru, bromu nebo jódu, skupinami C|_s—alkyl, trifluormethyl, hydroxy,
C)_3-alkoxy, karboxy, Ci_3-alkoxy karbonyl, amino, acetylamino, C|_3-alkylsulfonylamino, aminokarbonyl, C|_3-alkylaminokarbonyl, di-(Ci-3-alkyl)ammokarbonyl, aminosulfonyl,
C^-alkylaminosulfonyl, di-(C^3-alkyl)aminosuIfony 1, nitro nebo kyano, kde substituenty mohou být stejné nebo různé a kde znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jódu, skupinu kyano, nitro, amino, Ci_5-alkyl, C3_7-cykloalkyl, trifluormethyl, fenyl, tetrazolyl nebo heteroaryl, skupinu vzorce
kde atomy vodíku navázané na atom dusíku mohou být v každém případě nahrazeny vzájemně nezávisle skupinou Cj-3-alky 1, skupinu Ci_3-alkoxy, C|_3-alkoxy-Ci_3-alkoxy, fenykCt_3-alkoxy, amino~C23-alkoxy, C | 7-alkylamino-C2-3-alkoxy, di—(C i_3-alkyl)amino-C2_3-alkoxy, fenyl-C i 3-alkylaminoC?-;alkoxy, N-(C i .—alky l)fenyl-Ci _3-aiky lamino-<?2 3-alkoxy, C5<r-cykloalkylenimino_C2-3alkoxy nebo skupinu CJ3—alkyl merkapto, skupinu karboxy, CM-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C[_3-alkylaminokarbonyl, N-(Ci^alkyl)-Ci„3-aIkylaminokarbonyl, feny 1-C ^-alkylaminokarbonyl, N-(Ci_3-alkyl)fenyl-C Italky lam i nokarbonyl, piperazinokarbonyl nebo N-(C|_3-aIkyl)piperazinokarbonyl, skupinu Ci_3-alkylaminokarbonyl nebo N-(C]_5-alkyl)-C|_3-alkylaminokarbonyl, kde alkylová část je substituována skupinou karboxy nebo Ci_3-alkoxykarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou di-(Ci_3-alkyl)amino, piperazino, N-(C|_3-~alkyl)piperazino nebo 4- až 7členný cykloalkylenimino, skupinu C3_7-cykloalkytkarbonyL kde methylenová skupina v poloze 4 6- nebo 7Členné Části cykloalkyl může být substituována skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo di-(Ci_3-alkyl)amino nebo nahrazena skupinou -NH nebo-N(Ci_3-alkyl),
4- to 7člennou skupinu cykloalkylenimino, kde methylenová skupina navázaná na skupinu imino může být nahrazena skupinou karbonyl nebo sulfonyl, nebo část cykloalkylen může být fúzována k fenylovému kruhu, nebo jeden nebo dva atomy vodíku mohou být každý nahrazen skupinou Ct_3-alkyl a/nebo v každém případě methylenová skupina v poloze 4 6- nebo 7členné skupiny cykloalkylenimino může být substituována skupinou karboxy, Ci_3~alkoxykarbonyl, aminokarbonyl,
Ci_3-alkylaminokarbonyl, di-(Ci.3-alkyl)aminokarbonyl, feny 1—C|_3—alky lamino nebo
N—<Ci 3—alkyl)fenyl—C|3—alky lamino, nebo
T může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, NH,
-N(C i_3-alky 1), -N(fenyl), —N(C i_3—alkyl karbonyl) nebo -N(benzoyl), skupinu C|_ralky 1 substituovanou skupinou R7, kde R7 znamená a skupinu C> --cykloalkyl, přičemž methylenová skupina v poloze 4 6- nebo 7členné skupiny cykloalkyl může být substituována skupinou amino, C(_r alkylamino nebo di-(C]_3-alkyÍ)amino nebo nahrazena skupinou -NH nebo -N(C)^-alkyl), nebo v 5- až 7členné skupině cykloalkyl skupina 4CH3)2 může být nahrazena skupinou -CO-NH, skupina -(0η2)3 může být nahrazena skupinou -NH-CO-NH nebo -CO-NH15 CO, nebo skupina -(CH2)4 může být nahrazena skupinou -NH-CO-NH-CO, přičemž v každém případě atom vodíku navázaný na atom dusíku může být nahrazen skupinou a C|_3—alkyl, skupinu aryl nebo heteroaryl, skupinu hydroxy nebo C|_3-alkoxy, skupinu amino, CjA-alky lamino, di-(Ci_7-alkyl)amino, fenylatnino, N-fenyl-Ci_3-al kýlami no, fenyl-C 1 3—alky lamino, N—(C 1-3—alkyl)fenyl—Cb_3—alky lamino nebo di^fenyl-Ci^-alkyljamino, skupinu o-hydroxy Q ;,-alkylamino, N-(C]_3-alkyl)-ců-hydroxy-C2_3-alky lamino, di-(whydroxy-C2_3-alkyl)amino, di-(cn-(C| '-alkoxy)-C2-3-alkyl)amino nebo N-(dioxolan-2-yl)-C]_ -.alky lamino, skupinu Ci_3-alkylkarbonylamino-C2_3-alkylamino nebo C|_3-alkylkarbonylamino-C2_3-alkylN-(Ci_3-alky lamino, skupinu Ct_3-alkylsulfonylamino, N-(C^3-alkyl)-C|„3-alky Isulfony lamino, C|_3-alkylsulfonylamino-C2-3-alkyamino nebo Ci_3-alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl-N-(Ci_3-alkyl)amino, skupinu hydroxykarbonyl-Ci_3-alkylamÍno nebo N~(C|-3-alkyl)hydroxykarbonyl-CK3-alkyl· amino, skupinu guanidino, kde jeden nebo dva atomy vodíku mohou být každý nahrazen skupinou
Ci_3—alkyl, skupinu vzorce II
-N(Rs)-CCHCH2)n-R9 (II), kde
Rr znamená atom vodíku nebo skupinu C| 3—alkyl, n znamená jedno z čísel 0, 1, 2 nebo 3 a
Rq znamená skupinu amino, C] 4-aiky lamino, di-(Ci_4-alkyl)amino, feny lamino,
N-(Ci-4-alkyl)fenylamino, benzylamino, N-(CM-alkyl),benzy lamino nebo CMalkoxy, 4- to 7člennou skupinu cykloalkylenimino, přičemž v každém případě methyle55 nová skupina v poloze 4 6- nebo 7členné skupiny cykloalkylenimino může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci_3-alkyI), -N(fenyl), -N(Ci_3-alkylkarbonyl) nebo -N(benzoyl), nebo, jestliže n znamená jedno z čísel 1,2 nebo 3, může také znamenat atom vodíku, skupinu vzorce III
-N(R10HCH2)m4CO)o-RH (III), kde
R)0 znamená atom vodíku, skupinu Ci_3—alkyl, skupinu C|_3-alkylkarbonyl, arylkarbonyl, fenyl“C]_3-alkylkarbonyl, C|_3-alkylsulfonyl, arylsulfonyl nebo fenyl-Ci_3—alkylsulfonyl, m znamená jedno z čísel 1,2,3 nebo 4, o znamená číslo 1 nebo, jestliže m znamená jedno z čísel 2, 3 nebo 4, o může také znamenat číslo 0 a
Rn znamená skupinu amino, CM-alkylamino, di-(Ci 4-alkyl)amino, fenylamino,
N-(Ci^-alkyl)fenylamino, benzylamino, N-(Ci^-alkyl)benzylamino, CM-alkoxy nebo Ci_3-alkoxy-Ci_3-alkoxy, skupinu di-ÍCM-alkyljamino-C^-alkylamino popřípadě substituovanou v poloze 1 skupinou C μ3-alky 1 nebo 4- to 7člennou skupinou cykloalkylenimino, kde část cykloalkylen může být fúzována k fenylovému kruhu nebo v každém případě methylenová skupina v poloze 4 6- nebo 7členné skupiny cykloalkylenimino může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, —N(C i 3—alkyI), -N(fenyl), -N(C(_r-alkylkarbonyl) nebo -N(benzoyl), skupinu C4_r-cykloalkylamino, C4_7-cykloalkyl-C|_3-alkylamÍno nebo C4 7-cykloalkenylamino, kde poloha 1 kruhu se neúčastní dvojné vazby a kde výše uvedené skupiny mohou být každá dále substituována na aminovém atomu dusíku skupinou C5_7-cykloalkyI, C2^-alkenyl nebo CM-alkyl,
4- až 7člennou skupinu cykloalkylenimino, kde část cykloalkylen může být fúzována ke skupině fenyl nebo ke skupině oxazolo, imidazolo, thiazolo, pyridino, pyrazino nebo pyrimidino popřípadě substituovaných atomem fluoru, chloru, bromu nebo jódu, skupinou nitro, Ci_3-alky 1, Ci_3-alkoxy nebo amino, a/nebo jeden nebo dva atomy vodíku mohou být každý nahrazen skupinou a Ci_3-alkyl, C5_7-cykloalkyl nebo skupinou fenyl a/nebo methylenová skupina v poloze 3 5členné skupiny cykloalkylenimino může být substituována skupinou hydroxy, hydroxy-Ck3-alkyl, Ci_3-alkoxy nebo Ci 3-alkoxy-C| 3-alkyl, methylenová skupina v poloze 3 nebo 4 6- nebo 7clenné skupiny cykloalkylenimino může být v každém případě substituována skupinou hydroxy, hydroxy-Ci_3-alkyl, C(_3-alkoxy, Cu3-alkoxy-C^3-alkyI, karboxy, C|^-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-3-alkylaminokarbonyl, di-(Ci_3-alkyl)aminokarbonyl, fenyl~Ci_3-alkylamino nebo N—(Ci_3—alkyl)fenyl—
C|_3-alkytamino, nebo může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, —N(C i_3— alkyl-), -N(fenyl), -N(fenyl-Ci_3~alkyl-), -N(Ci.3-alkylkarbonyl-), -N(Ci_4-hydroxykarbonyl-), -N(CM-alkoxykarbonyl-), -N(benzoyl-) nebo -N(fenyl-C|_3-alkylkarbonyl-), kde methylenová skupina navázaná na iminový atom dusíku skupiny cykloalkylenimino může být nahrazena skupinou karbonyl nebo sulfonyl nebo v 5- až 7členné monocyklické skupině cykloalkylenimino nebo skupině cykloalkylenimino fúzované ke skupině fenyl mohou být dvě methylenové skupiny navázané na iminový atom dusíku každá nahrazena skupinou karbonyl, nebo Ró znamená skupinu CM-alkyl, která je substituována skupinou karboxy, C|_3-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ct-3-alkylaminokarbony 1 nebo di-(Ci_3-alkyl)aminokarbonyl nebo 4— až 7člennou skupinou cykloalkyleniminokarbonyl, skupinu N-fCi .í-alkylj-C? 4-alkanoylamino, která je navíc substituována v části alkyl skupinou karboxy nebo Ci_3-alkoxykarbonyl, skupinu vzorce IV
-N(R,2>-CCHCH2)p-R]3 (IV), kde
R12 znamená atom vodíku, skupinu Ci^-alkyl nebo C3_T-cykloalkyl nebo skupinu
C] alkyI koncově substituovanou skupinou fenyl, heteroaryl, trifluormethyl, hydroxy, C| 3-alkoxy, aminokarbonyl, C^-alkylaminokarbonyl, di-(Ci^-alkyl)aminokarbonyI, C[_3-alkyIkarbonyl, C|_3-alkylsulfony lamino, N-(C)_3-aIkyl)-C]_3-alkylsulfonylamino, C i τ-alky lam inosulfony 1 nebo di-(Ci_3-alkyl)aminosulfonyl, a p znamená jedno z čísel 0, 1,2 nebo 3 a
Ri3 nabývá významů výše uvedené skupiny R7, nebo jestliže p znamená jedno z čísel 1, 2 nebo 3, může také znamenat atom vodíku, skupinu vzorce V
-NÍRuHC^jq-ÍCOK-Rn (V), kde
Ru znamená atom vodíku, skupinu alkyl, Ci_3-alkylkarbonyl, arylkarbonyl, fenyl-C|_3-alkyIkarbonyl. heteroaiy Ikarbonyl, heteroarykCj_3-alkyIkarbonyl, CMalkylsulfonyl, arylsulfonyl, fenyl-Ci_3-alkylsulfonyl, heteroarylsulfonyl nebo hetero40 aryl-Ck3-alkylsulfonyl, q znamená jedno z čísel 1, 2, 3 nebo 4, r znamená číslo 1 nebo, jestliže q je jedno z čísel 2, 3 nebo 4. může také znamenat číslo 0 a
Ri 5 nabývá významů výše uvedené skupiny R7, skupinu vzorce VI
-N(R,6)-SO7-R17 (VI), kde
Ri6 znamená atom vodíku nebo skupinu Calkyl popřípadě koncově substituovanou skupinou kyano, trifluormethylkarbonylamino nebo N-(C|-3-a!kyl)trifluormethyIkarbonylamino a
Rn znamená skupinu C|_3—alkyl, skupinu amino substituovanou skupinou di-(Ci-3-alkyl)amino-€|_3-alkylkarbonyl nebo di(C].3-alkyl)amino-Ci_3-alkylsulfonyl skupinu di-(Ci_3-alkyl)aminokarbonyl-C|_3-alkyl5 nebo skupinu N-CC^-alkylj-C^-alkylsulfonylamino nebo N-(C|_3-alkyl)fenylsulfonylamino, kde alkylová část je navíc substituována skupinou kyano nebo karboxy, kde všechny jednoduše navázané nebo fúzované fenylové skupiny obsažené ve skupinách uvedených pod R^, mohou být mono- nebo disubstituované atomy fluoru, chloru, bromu nebo jódu, skupinami Ci_5-alkyl, trifluormethyl, hydroxy, Cj_3-alkoxy, karboxy, Cj_3alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci^-alky lam inokarbony 1, di-(CM-alkyl)aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci_3-alkylaminosulfonyl, di-{Ci_3-alkyl)aminosulfonyl, Ci_3-alkylsulfonylamino, nitro nebo kyano, kde substítuenty mohou být stejné nebo různé, nebo dva sousedící atomy skupiny fenyl mohou být nahrazeny skupinou methylendioxy, a
R5 znamená atom vodíku nebo skupinu C^-alkyl, kde skupinou aryl se míní skupina fenyl nebo naftyl popřípadě mono- nebo disubstituovaná atomem fluoru, chloru, bromu nebo jódu, skupinou kyano, trifluormethyl, nitro, karboxy, aminokarbonyl, C i y—alkyl nebo Ci 3-alkoxy a skupinou heteroaryl se míní monocyklická 5- nebo óčlenná skupina heteroaryl popřípadě substi30 tuovaná v uhlíkové kostře skupinou C13—alkyl, kde óčlenná skupina heteroaryl obsahuje jeden, dva nebo tři atomy dusíku, a
Sčlenná skupina heteroaryl obsahuje skupinu imino popřípadě substituovanou skupinou
Ct_3-alky 1 nebo fenyl-Ci_3-alkyl, nebo atom kyslíku nebo síry, nebo skupinu imino popřípadě substituovanou skupinou Ct_3-alkyl nebo skupinu fenyl-Cj_3-alkyl nebo atom kyslíku nebo síry a navíc atom dusíku, nebo skupinu imino popřípadě substituovanou skupinou Ci_3-alky 1 nebo skupinu fenyl-Q —alky!
a dva atomy dusíku, a navíc může být k výše uvedeným monocyklickým heterocyklickým skupinám přes dva sousedící atomy uhlíku fázovaný fenylový kruh a vazba probíhá přes atom dusíku nebo přes atom uhlíku heterocyklické skupiny nebo fúzovaný fenylový kruh, některé nebo všechny atomy vodíku ve výše uvedených skupinách alkyl a alkoxy nebo v částech alkyl obsazených ve výše definovaných skupinách vzorce I mohou být nahrazeny atomy fluoru, a kde jakákoli skupina karboxy obsažená ve výše uvedených skupinách může být nahrazena prekurzorovou skupinou terc-butoxykarbonyl, a kde atom vodíku navázaný na atom dusíku může být každý nahrazen skupinou hydroxyl, benzoyl, pyridinoyl, formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, allyloxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, _ 7.
terc-butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, hexyloxykarbonyl, oktyloxykarbonyl, n ony loxykarbonyl, decyloxykarbonyl, undecyloxykarbonyl, dodecyloxykarbonyl, hexadecyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, fenylethoxykarbonyl, fenylpropoxykarbonyl, C\ _3-alkyl sul fonyl-C? 4--alkoxy karbonyl, C|_;-alkoxy-C2_j-alkoxy--C2^-a[koxykarbonyl nebo ReCO-O-(RfCRg)-O-C0, kde
Re znamená C]_g-alky 1, C5_7-cykloalkyl, fenyl nebo fenyl- C 1-3-alky 1,
Rf znamená atom vodíku, skupinu Ci_3-alky 1, C5_7-cykloalkyl nebo fenyl a
Rg znamená atom vodíku nebo skupinu C1-3-alkyl, nebo kde aminový dusík může tvořit část skupiny ftalimido, nebo její tautomer nebo sůl.
Zvláště uváděnou podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde
X, Rj a R3 až R5 jsou definované způsobem výše uvedeným způsobem a
R2 znamená přímou nebo rozvětvenou skupinu C^-aIkoxykarbony 1, C4_r-cykloalkoxykarbonyl nebo ary loxykarbonyl, přímou nebo rozvětvenou skupinu C|_6-alkoxykarbonyl, která je v alkylové části koncově substituovaná skupinou fenyl, heteroaryl, karboxy, Ci.3-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl,
C]_3-alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci_3-alkyl)aminokarbony1, přímou nebo rozvětvenou skupinu C2-6~alkoxykarbonyt, která je v alkylové části koncově substituovaná atomem chloru nebo skupinou hydroxy, C]_y-a Ikoxy, amino, C|3—al kýlami no nebo di-(C]_3-alkyl)amino, jejich tautomery, diastereomeiy, enantiomery a soli.
Druhou zvláště uváděnou podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde
X, R, a R3 až R5 jsou definované výše uvedeným způsobem a
R2 znamená skupinu aminokarbonyl nebo methylaminokarbonyl, skupinu ethylaminokarbonyl případně substituovanou v poloze 2 skupiny ethyl skupinou hydroxy nebo C]_3-alkoxy nebo, pokud R4 neznamená skupinu am i nosu Ifony 1-fenyl nebo N-(C μ 5-a lky 1)—CJ 3-al kýlami no40 karbonylfenyl, také skupinu di-(Ci2-alkyl)amÍnokarbonyl, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery a soli.
Třetí zvláště uváděnou podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde
X, R] až R3 a R5 jsou definované výše uvedeným způsobem a R4 znamená skupinu R7-(C|_1-alkyl)-fenyl, kde
R7 znamená skupinu amino, Ct_7-alkylamino, di-(Ci-7-alkyl)-amÍno, fenylamino,
N-fenyl-C|_3-alkyl-amino, fenyl-Ci-3-alkyl-ammo, N-(C1-3-alkyl)~fenyl-Ct_3-alkyl— amino nebo di-(fenyl-C|_3- aíkyl)amino, nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou vzorce IV
-N(R12KO-(CH2)P-R13 (IV), kde Rn, p a Rt3 jsou definované výše uvedeným způsobem, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery a soli.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde
Ri a R3 jsou jak definováno výše, io
X znamená atom kyslíku,
R2 znamená skupinu karboxy, přímou nebo rozvětvenou skupinu C [^-alkoxykarbonyl, skupinu C5_7~cykloalkoxykarbonyl nebo fenoxykarbonyl, přímou nebo rozvětvenou skupinu C(_3-alkoxykarbonyl, která je koncově substituovaná v alkylové části skupinou fenyl, heteroaryl, karboxy, C13-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_3-alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci -3-alkyl)aminokarbonyl, přímou nebo rozvětvenou skupinu C2_3-alkoxykarbonyl, která je v alkylové části koncově substituována atomem chloru, skupinou hydroxy, Cj_3-alkoxy, amino, Ci_3-alkylamino nebo dKCi_3-alkyl)amino, skupinu aminokarbonyl nebo methylaminokarbonyl, skupinu ethy lam inokarbonyl popřípadě substituovanou v poloze 2 ethylové skupiny skupinou hydroxy nebo C[_3-alkoxy,
R4 znamená skupinu C3-r-cykIoaIkyl, přičemž methylenová skupina v poloze 4 6- nebo 7členné skupiny cykloalkyl může být substituovaná skupinou amino, Ci-3-alkylamino nebo dí-(C]_3-aIkyl)amino nebo nahrazena skupinou -NH nebo -N(C]_3-alkyl), nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou R<„ která může být navíc mono- nebo disubstituovaná atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami Ci_3-alkyl, trifluormethyl, hydroxy,
Ci_3-alkoxy, karboxy, Ci^-alkoxykarbonyl, amino, acetylamino, aminokarbonyl, C| 3-alkylaminokarbonyl, dKCi-3-alkyl)aminokarbonyl, nitro nebo kyano, kde substituenty mohou být stejné nebo různé a kde
R6 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jódu, skupinu kyano, nitro, amino, Ci_5-alkyl, C3_7-cykloalkyl, trifluormethyl, fenyl, tetrazolyl nebo heteroaryl, skupinu vzorce
kde atom vodíku navázaný na atom dusíku může být nahrazen skupinou Cóalkyl,
skupinu C|_3-alkoxy, skupinu amino-C2-_3-alkoxy, C|_3-alkylamino-C2^-alkoxy, di--(C|.2alkyl)amino~C2-3-alkoxy, fenyl-Ci_3-alkylamino-C2_3-alkoxy, N-(C|_3-alkyl)fenyl-C|_3-alkylamino-C2_3-alkoxy, pyrrolidÍno-CS-j-alkoxy, pÍperidino-C2-3-alkoxy nebo Ci_3-alkylmerkapto, skupinu karboxy, CM-alkoxvkarbonyl, aminokarbonyl, C] 3—alkylaminokarbonyl, fenyl-Ci_3alkylaminokarbonyl nebo N“(Ct_3-alkyl)fenyl-Ci_3-alkylaminokarbonyl, skupinu Ci_?—cykloalkylkarbonyI, kde methylenová skupina v poloze 4 6- nebo 7ělenné části cykloalkyl může být nahrazena skupinou -NH nebo -N(Ci_3-alkyI),
4- až 7člennou skupinu cykloalkylenimino, kde methylenová skupina navázaná na skupinu imino může být nahrazena skupinou karbonyl nebo sulfonyl, nebo jeden nebo dva atomy vodíku mohou být každý nahrazen skupinou Ci_3-alky 1 a/nebo v každém případě methylenová skupina v poloze 4 6- nebo 7členné skupiny cykloalkylenimino může být substituována skupinou karboxy, Ci_3-atkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_3-alkylaminokarbonyl, di-{Ct-3-alkyl)aminokarbonyl, feny 1-C b_3-alky lam ino nebo N-(Ci_3-alkyl)fenyl-Ci_3-alky lamino, nebo může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH nebo
-NfC^-alkyl), skupinu C |_4-alkyl koncově substituovanou skupinou R?, kde
R7 znamená skupinu C5_7-cykloalkyl, přičemž methylenová skupina v poloze 4 6- nebo 7členné skupiny cykloalkyl může být nahrazena skupinou -NH nebo -N(Ci_3-alkyl), nebo v 5- až 7členné skupině cykloalkyl skupina -(CH2)2 může být nahrazena skupinou
-CO-NH, skupina -CCH2)3 může být nahrazena skupinou -NH-CO-NH- nebo skupina -(CH2)4 může být nahrazena skupinou -NH-CO-NH-CO, přičemž v každém případě atom vodíku navázaný na atom dusíku může být nahrazen skupinou C|_3-alkyl, skupinu fenyl nebo heteroaryl, skupinu hydroxy nebo C]_3-alkoxy, skupinu amino, Ci^-alkylamino, di--<Ci^--alkyl)amino, fenylamino, N-fenyl-Ci_3-alkyl45 amino, feny 1-C i_3-al kyl amino, N-( C i _3-a lky 1 )feny 1-C i_3-al kyl amino nebo d i-( feny 1-C i_3alkyl)amino, skupinu ci)-hydroxy-C2_3-alkylamÍno, N—(C ]_3—alky 1)-ω··hydroxy-C2-3-al kýlami no, di-(o)— hydroxyM2-3-alkyl)amino, di-<(j)-(Ci ;-alkoxy)-C2-3 -alkyl)ainino nebo N-(dioxolan--250 yl)—Ci_3—alky lamino, skupinu C ti—al ky lkarbony lamino-C2_3-alkylamino nebo C|_3-alkylkarbonylamíno-C2_3alky 1-N-(C i _3al ky l)amino, skupinu Ci_3-alkylsulfonylamino, N4Ci_3-alkyl)-Ci-3-alkylsulfonylamino, Ct_3-alkylsulfonyIamino-C2_3-alkylamino nebo Ci_3-alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl-N-(Ci_3~alkyl)amino, skupinu hydroxykarbonyl-Ci_3-alkylamino nebo N-(Ci_3-alkyl)hydroxykarbonyl-Ci,3alkylamino skupinu guanidino, kde atom vodíku může být nahrazen skupinou Ct_3-alkyl, skupinu vzorce II
-N(RsPCCKCH2)n-R9 (II), kde
R8 znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_3-alkyl, n znamená jedno z čísel 0, 1,2 nebo 3 a
Rq znamená skupinu amino, Ci_3-alkylamino, di-(Ci_3-alkyl)amíno, fenylamino, benzylamino nebo Ct^-alkoxy, 5- až 7-člennou skupinu cykloalkylenimino, kde methylenová skupina v poloze 4 skupiny piperidino může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou -NH, -N(C| 3-alkyl), -N(fenyl), -N(Ci_3-alkylkarbonyl) nebo -N(benzoyl), nebo jestliže n znamená jedno z čísel 1, 2 nebo 3, může také znamenat atom vodíku, skupinu vzorce ΙΠ ^(R.oHCH.L-JCOVRn (III), kde
Rio znamená atom vodíku, skupinu Ci_3-alkyl, skupinu C)_3-alkylkarbonyl nebo
C|_3-alkylsulfonyl, m znamená jedno z čísel 1,2 nebo 3, o znamená číslo 1 nebo jestliže m je jedno z čísel 2 nebo 3, o může také znamenat číslo 0 a
Ru znamená skupinu amino, Ct^-alkyiamino, di-(Ci_3-alkyl)amino, CM-alkoxy nebo C|_3-alkoxy-Cl 3-alkoxy nebo 5- až 7člennou skupinu cykloalkylenimino, kde methylenová skupina v poloze 4 skupiny piperidino může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou -NH, -N(Ci_3-alkyl), -N(fenyl), -N(C]„3alkylkarbonyl) nebo -N(benzoyl), skupinu C4_7-cykloalkylamino nebo C4_r-cykloalkenylamino, kde poloha 1 kruhu se neú50 častní dvojné vazby,
4- až 7člennou skupinu cykloalkylenimino, kde část cykloalkylen může být fúzována ke skupině fenyl, nebo i t jeden nebo dva atomy vodíku mohou být každý nahrazen skupinou C i_3-alkyl a/nebo methylenová skupina v poloze 3 skupiny pyrrolidino může být substituována skupinou hydroxy nebo Cr3-alkoxy, v každém případě methylenová skupina v poloze 4 6- nebo 7členné skupiny cykloalkylenimino může být substituovaná skupinou hydroxy, hydroxy^Ci_3-aIkyl, C^3alkoxy, karboxy, C].3-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C|_3-alkylaminokarbonyl, di(Ct^-alkyl)-aminokarbonyl, feny DCt_3-alky lamino nebo N-{Cr3-alkyl)-fenyli() C|_3-alkylamino, nebo může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Cj_3-alkyl), -N(fenyl), -N(fenyl-C|_3-alkyl), -N(C|_3-alkylkarbonyl), -N(Cj_4alkoxykarbonyl), -N(benzoyl) nebo ~N(fenyl-Ct_3-alkylkarbonyl), kde methylenová skupina navázaná na iminový atom dusíku skupiny cykloalkylenimino může být nahrazena skupinou karbonyl nebo sulfonyl nebo v 5- až 6členné monocyklické skupině cykloalkylenimino nebo skupině cykloalkylenimino fúzované k fenylové skupině mohou být dvě methylenové skupiny navázané na iminový atom dusíku každá nahrazena skupinou karbonyl, nebo Ró znamená skupinu C,4-alkyl, která je koncově substituována skupinou karboxy, Ct 3-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_3-alkylaminokarbonyl nebo di-(C|_3-alkyl)aminokarbonyl nebo 4-až 7člennou skupinou cykloalkyleniminokarbonyl, skupinu vzorce IV
-N(R,2)-CO-(CH2)p-Ri3 (IV), kde
Ri2 znamená atom vodíku, skupinu Cμ3-alkyl, Q.i-cykloalkyl, fenyl~C,-3~alkyl nebo heteroaryl-C]_3-alkyl a p znamená jedno z čísel 0, 1, 2 nebo 3 a
Rj3 nabývá významy výše uvedené skupiny R?, nebo jestliže p znamená jedno z čísel 1,2 nebo 3, může také znamenat atom vodíku, skupinu vzorce V
-N(Ri4HCH2V(CO)r-R]5 (V), kde
R]4 znamená atom vodíku, skupinu Ct 4-alkyl, skupinu Ci_3-alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, fenyl-Ci_3-alkylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, heteroaryl-C[ 3--alkylkarbony L CM-aIkylsulfonyl, feny Isulfony I, feny l-C|_3-alkyl sulfonyl-, heteroaryl sulfonyl nebo heteroaryl-Ch3-alkylsulfonyl, q znamená jedno z čísel 1,2, 3 nebo 4, r znamená číslo 1 nebo, jestliže q je jedno z čísel 2, 3 nebo 4, může také znamenat číslo 0 a
Rb nabývá významy výše uvedené skupiny R7, skupinu vzorce VI
-N(R,6)-SO2-Ri7 (VI), kde
Ri6 znamená atom vodíku nebo skupinu CM-alkyl popřípadě koncově substituovanou skupinou kyano, trifluormethylkarbonylamino nebo N-(C|_3-alkyl)trifluormethyl· karbonylamino a Rn znamená skupinu Ci_3—alkyl, skupinu amino substituovanou skupinou di-(Ci_3-alkyl)amino-C(_3-alkyIkarbony 1 nebo di(C|.3-alkyl)amÍno-Ct_3-alkylsulfonyl a skupinu dHCi_3-alkyl)aminokarbonyl-C1_3-alkyl, kde všechny jednoduše vázané nebo fúzované fenylové skupiny obsažené ve skupinách zmíněných pod R^ mohou být mono- nebo di substituované atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami Ci_3-alkyl, trifluormethyl, hydroxy, Ci-3-alkoxy, karboxy,
Ci_3-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C^-alkylaminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci_3alkyl-aminosulfonyl, nitro nebo kyano, kde substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo dva sousedící atomy vodíku skupin fenyl mohou být nahrazeny skupinou methylendioxy, a
R5 znamená atom vodíku nebo skupinu C[ 3—alkyI, přičemž skupina heteroaryl jak je uvedená výše znamená skupinu pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl nebo triazolyl, popřípadě substituovanou v uhlíkové kostře skupinou C1-3—alkyl, kde atom vodíku navázaný na atom dusíku může být nahrazen skupinou Ci_3-alkyl nebo fenyl-Ci_3-alkyl, a kde 5-Členné skupiny heteroaryl obsahující alespoň jednu iminoskupinu jsou navázány přes atom uhlíku nebo dusíku, atom vodíku navázaný na atom dusíku ve výše uvedených skupinách může být nahrazen skupinou hydroxyl, benzoyl, pyrídinoyl, formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, allyloxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, hexyloxykarbonyl, oktyloxykarbonyl, nonyloxykarbonyl, decyloxykarbonyl, undecyloxykarbonyl, dodecyloxykarbonyl, hexadecyloxy40 karbonyl, benzyloxykarbonyl, fenylethoxykarbonyl, fenyl propoxykarbonyl, Ci_3-alkylsulfony 1C2 4-alkoxykarbonyl, C) 3-alkoxy-C2_i-alkoxy-C^-alkoxykarbonyl nebo skupinou R^CO-O(RfCRgXMZO, kde
Re znamená skupinu C1-5-alky 1, C5-7^cykloalkyl, fenyl nebo fenyl- Ct_3-alkyl,
Rf znamená atom vodíku, skupinu C] .3-alkyl, C3_7-cykloalkyl nebo fenyl a Rg znamená atom vodíku nebo skupinu C(_3-alkyl, nebo kde aminový dusík může tvořit část skupiny ftalimido, a kde jakákoli skupina karboxy obsažená ve výše uvedených skupinách může být nahrazena prekurzorovou skupinou terc-butoxykarbonyl,
Ί a kde některé nebo všechny atomy vodíku ve výše uvedených skupinách alkyl a alkoxy nebo v částech alkyl obsažených ve výše definovaných skupinách vzorce I, mohou být nahrazeny atomy fluoru, nebo jej í tautomer nebo sůl.
Zvláště uváděnou podskupinou výhodných sloučenin obecného vzorce 1 jsou sloučeniny, kde
X, Rj a R3 až R5 jsou definované výše uvedeným způsobem a kde znamená io
R2 přímou nebo rozvětvenou skupinu C| 6-alkoxy-karbonyl, C5_7-cykloalkoxykarbonyl nebo fenoxykarbonyl, přímou nebo rozvětvenou skupinu C(_3-aIkoxy-karbonyl, která je v alkylové části koncově 15 substituovaná skupinou fenyl, karboxy, C]_3-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C|_3-alkylaminokarbonyl nebo di-(C|-3-alkyl)aminokarbonyl, přímou nebo rozvětvenou skupinu C2_3-alkoxy karbony 1, která je v alkylové části koncově substituovaná skupinou hydroxy, C|.3-alkoxy, amino, Ci_3-alkylamino nebo di-(C|_320 alkyl)amino, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery a soli.
Druhou zvláště uváděnou podskupinou výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, 25 kde
X, Rt a R3 až Rj jsou definované výše uvedeným způsobem a
R2 znamená skupinu aminokarbonyl nebo methylaminokarbonyl, skupinu ethylaminokarbonyl 30 případně substituovanou v poloze 2 skupiny ethyl skupinou hydroxy nebo C].--alkoxy nebo, pokud R4 neznamená skupinu aminofsulfonylbenyl nebo N-(Ct_5-alkyl)-T3|_3- alkylaminokarbony Ifeny 1, také skupinu di-(Ci_2-alkyl)aminokarbonyl, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery a soli.
Třetí zvláště uváděnou podskupinou výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde
X, R| až R3 a Rs jsou definované výše uvedeným způsobem a 40
R4 znamená skupinu R:-<n--Ct 4—alkyl)ťeny 1, kde
R7 znamená skupinu amino, Ci_ó-alkylamino, di-fC^-alkyljamino, fenylamino, N-fenylC| 3-alky lamino, feny l-C]3—alky lamino, N-(C|-3-alkyl)fenyl-C|_3-alkyl)amÍno nebo di—(fenyl—C1 _3— alkyl)amino, nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou vzorce IV
-N(R]2)-CO-(CH2)P-R13 (IV), kde R12, p a R]3 jsou definované výše uvedeným způsobem, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery a soli.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde znamená
CZ 301073 Bó
X znamená atom kyslíku,
Ri znamená atom vodíku,
R2 znamená skupinu karboxy, přímou nebo rozvětvenou skupinu C]_r-alkoxykarbonyI nebo skupinu fenoxykarbonyl, přímou nebo rozvětvenou skupinu Ci_3-alkoxykarbonyl, která je v alkylové části koncově substituována skupinou fenyl, karboxy, Ci_3-alkoxy karbony 1, aminokarbonyl, Ci_3-alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci-3-alkyl)aminokarbonyl, přímou nebo rozvětvenou skupinu C2_3-aIkoxykarbonyl, která je v alkylové části koncově substituována skupinou hydroxy, Ci_3-alkoxy, amino, Ci_3-alky lamino nebo di-(Cl_3-alkyl)amÍno, skupinu aminokarbonyl nebo methylaminokarbonyl, skupinu ethylaminokarbonyl popřípadě substituovanou v poloze 2 ethylové skupiny skupinou hydroxy nebo Ci_3-alkoxy,
R3 znamená skupinu C|_4-alkyl nebo skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou trifluormethyl, Cj_3-alkyl, hydroxy nebo Ci_3-alkoxy,
R4 znamená skupinu C^-cykloalkyl, kde methylenová skupina v poloze 4 skupiny cyklohexyl může být substituovaná skupinou amino, Ci-y-alkylamino nebo di-{Ci-3-alkyl)amino nebo nahrazena skupinou -NH nebo
-N(Cp3-alkyl), skupinu fenyl, skupinu fenyl disubstítuovanou skupinami Ct_3-alkyl, Ci_3-alkoxy nebo nitro, kde substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou Ré, která může být navíc substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinou amino nebo nitro, kde
Ré znamená atom fluoru, chloru nebo bromu, skupinu Ci_3—alkyl, Ci_3-alkoxy, nitro, amino nebo C56-cykloalkyl, skupinu pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl nebo tetrazolyl navázanou přes atom uhlíku, kde výše uvedené heteroaromatické skupiny v uhlíkové kostře mohou být substituovány skupinou Ci_3-alkyI nebo atom vodíku navázaný na atom dusíku může být nahrazen skupinou Ci_3-alkyl nebo fenyl-Ct_3-alkyl, skupinu vzorce
skupinu karboxy, C|_4-alkoxykarbonyl, fenyl-Ci_3-alkylaminokarbonyl nebo C5_r-cykloalky 1karbonyl,
5-nebo óělennou skupinu cykloalkylenimino, kde c
methylenová skupina v poloze 4 skupiny piperidino může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou -NH nebo -N(C 1-3-alkyl), nerozvětvenou skupinu Ct_3-alky( koncově substituovanou skupinou R7, kde R? znamená skupinu C5_7—cykloaíky 1, kde v 5- nebo óčlenné skupině cykloalkyl skupina -(CH2)2 může být nahrazena skupi10 nou -CO-NH, skupina -{CH^h může být nahrazena skupinou -NH-CO-NH- nebo skupina -(CH2)4 může být nahrazena skupinou -NH-CO-NH-CO, přičemž v každém případě atom vodíku navázaný na atom dusíku může být nahrazen skupinou C|_3-alkyl, skupinu fenyl nebo pyridyl nebo skupinu pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl nebo triazolyl navá15 zanou pres atom uhlíku nebo dusíku, kde výše uvedené heteroaromatické skupiny v uhlíkové kostře mohou být substituovány skupinou Ci_3-alkyl nebo atom vodíku navázaný na atom dusíku může být nahrazen skupinou C t_3-alky1, skupinu hydroxy nebo C(_3-alkoxy, skupinu amino, Ct ^-alkylamino, di-(C] 6-alkyl)amino, fenylamino, N-fenyl-C[_3-alkyIamino, feny I—Ci_3—alky lamino nebo N-(Ci_3-alkyl)fenyl-C[_3-alkylamino, skupinu co-hydroxy-C2-3-alkylamino, N-(Ci~3-alkyl)-<»-hydroxy-C2_3-alkylamino, di-(<D-hydroxy-C2_3-alky])amÍno nebo di-(o>-(Ci_3-alkoxy)-C2_3-alkyI)aminoí skupinu Ci_3-alkylkarbonylamino~€2-3-alkyIamino nebo Ci_3-alkylkarbonylamino-C2-3alky 1-N-{C 1,3-alky l)amino, skupinu Cí _3-alky lsulfony lamino, N-{Ci-3-alkyl)-Ci_3-alky lsulfony lamino, Ct_3-alkylsulfonylamino-C22-alkylatnino nebo C[_3-aIkylsulfonylaminc>-C2-3-alkyl-N-(Ci-3-alkyl)amino, skupinu hy droxy karbony 1—C] 3—alky lamino nebo N-(C| _3-alkyl)-hydroxykarbony 1—C1-3— alkylamino, skupinu guanidino, kde atom vodíku může být nahrazen skupinou C[_3-alky 1, skupinu vzorce II
-N(R8>CCHCH2)n-R9 (II), kde
R8 znamená atom vodíku nebo skupinu Ct _3-alkyl, n znamená jedno z čísel 0, 1,2 nebo 3 a
Rq znamená skupinu amino, C[_3-alkylamino, di-(C|_3-alkyl)amino nebo
C]-4-alkoxy, 5- nebo óčlennou skupinu cykloalkylenimino, kde methylenová skupina v poloze 4 skupiny piperidino může být nahrazena skupinou -NH, -N(Ct_3-alkyl) nebo
-N(C[^-alkylkarbonyl), nebo jestliže n znamená jedno z čísel 1, 2 nebo 3, R9 může také znamenat atom vodíku, skupinu vzorce III
CZ 301073 Bó
-N(RI0HCH2)UCO)o-R„ (III), kde
Rio znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_3-alkyI, m znamená jedno z čísel 1,2 nebo 3, o znamená číslo 1 nebo, jestliže m je jedno z čísel 2 nebo 3, o může také io znamenat číslo 0 a
Rii znamená skupinu amino, C^-alkylamino, di-(C| 3-alkyl)amino, Ci^-alkoxy nebo methoxy-Ci_3-alkoxy nebo 5- nebo óčlennou skupinu cykloalkylenimino, kde methylenová skupina v poloze 4 skupiny piperidino může být nahrazena skupinou -NH, -N(Ci_3-alkyl) nebo -N(C| -alkylkarbonyl), skupinu azetidino, pyrrolidino, piperidino, 2,6-dimethyípiperidino, 3,5-dimethylpiperidino nebo azepino, kde methylenová skupina v poloze 3 skupiny pyrrolidino může být substituována skupinou hydroxy, methylenová skupina v poloze 4 skupiny piperidino může být substituována skupinou hydroxy, hydroxy-Ci_3-alkyl nebo C ^-alkoxy, nebo může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci_3-alkyl), -N(Ci 3-alkylkarbonyl), -N(benzoyl) nebo -N(fenyl-C| 3-alkylkarbonyl), kde methylenová skupina navázaná na iminový atom dusíku skupiny pyrrolidino, piperidino nebo piperazino může být nahrazena skupinou karbonyl, nebo Rb znamená skupinu Ci_3—alkyl s přímým řetězcem, která je koncově substituována skupinou karboxy nebo Ci_3-alkoxylkarbonyl, skupinu vzorce IV
-N(R12bCO-{CH2)p-RI3 (IV), kde
R12 znamená atom vodíku, skupinu Ci-3-alkyl nebo fenyl-Ct_3-alkyl, p znamená jedno z čísel 0, 1 nebo 2 a
R13 znamená skupinu amino, CM-alky lamino, di-(CM-alkyl)amino, benzylamino, N-(Ci_3-alkyl)benzylamino, Ci_3-alkoxy-C^3-alkylamino, N-(C|-r-alkyl}-Ci-3alkoxy-Ci_3-alkylamÍno, di42-methoxyethyl)amino, di-(to-hydroxy-C2-3-alkyl)amino nebo aminokarbonylmethyl-N-(methyl)amino, skupinu pyrrolyl, pyrazolyl nebo imídazolyl navázanou přes atom dusíku a popřípadě substituovanou skupinou Ci_3-alky 1, skupinu pyrrolidino, piperidino, morfolino, thiomorfolino nebo piperazino popřípadě substituovanou v poloze 4 skupinou Ci_3-alkyl, fenyl-Ci_3-alkyl, Cj_3-alkylkarbonyl
- 17.
CZ 301073 Bó nebo C| ^-alkoxykarbonyl, nebo jestliže n znamená číslo 1 nebo 2, může také znamenat atom vodíku, skupinu vzorce V
-N(RuHCH,)q4CO)r-R15 (V), kde io R[4 znamená atom vodíku, skupinu CM-alkyl, Ci_3-alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, fenyl-C]_3-alkylkarbonyl, furylkarbonyl, pyridylkarbonyl, fůry 1—C1-.3—alky lkarbony 1, pyridyl^Ct_3-alkylkarbony], C^-alkylsulfonyI, fenylsulfonyl nebo fenyl-C|;-alkylsulfonyl, q znamená jedno z čísel 1,2 nebo 3, r znamená číslo 1 nebo, jestliže q je jedno z čísel 2 nebo 3, může také znamenat číslo 0 a
R[5 znamená skupinu amino, Ci.4-alkylamino, di-(Ci-4-alkyl)amino, fenylamino,
N-(C|_4-alkyl)fenylamino, benzylamino nebo N-(Cj 4-alkyl)benzylamino, nebo skupinu vzorce VI
-NřR^SCb-Rn (VI), kde
R)ň znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_3-alky 1 popřípadě koncově substituovanou
3o skupinou kyano, trifluormethy lkarbony lamino nebo N-(Ci_3-alkyl)trifluormethylkarbonylamino a Rt7 znamená skupinu Cj_3-alky 1, kde všechny jednotlivě navázané nebo fúzované skupiny fenyl obsažené ve skupinách zmíněných pod R6, mohou být substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, trifluormethyl, methoxy, nitro nebo kyano, a
R5 znamená atom vodíku, kde atom vodíku navázaný na atom dusíku ve výše uvedených skupinách může být nahrazen skupinou acetyl nebo terc-butoxykarbonyl, skupiny karboxy obsažené ve výše uvedených skupinách mohou být také přítomné ve formě prekurzorové skupiny terc-butoxykarbonyl, nebo její tautomer nebo sůl.
Výhodnou podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde
X znamená atom kyslíku,
Ri a R5 každá znamená atom vodíku,
R2 znamená skupinu methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl nebo aminokarbonyl,
R3 znamená skupinu fenyl a
R, znamená skupinu fenyl monosubstituovanou skupinou R«, kde
Ré znamená skupinu N-methyl-imidazol-2-yl, nerozvětvenou skupinu Ct_3-alkyl, která je koncově substituovaná skupinou Ci ^-alkylamino, di-(Ci_4-alkyl)amino, piperidino nebo 2,6-dimethylpiperidino, skupinu vzorce IV
-N(R12bCO4CH2)p-RI3 (IV), kde
Rt2 znamená skupinu C13—alkyl, p znamená jedno z čísel 1 nebo 2 a
R]3 znamená skupinu di-(Ci_3-alkyl)amino, nebo skupinu vzorce V
-N(R14HCH2)q4CO)r-RI5 (V), kde
R14 znamená skupinu Ci_3-alkylkarbonyl nebo C ]_ 3—alkylsulfony 1, q znamená jedno z čísel 1, 2 nebo 3, r znamená číslo 1 nebo, jestliže q je jedno z čísel 2 nebo 3, r může také znamenat číslo 0 a
Rb znamená skupinu di-(Ci_3-alkyl)amino, nebo její tautomer nebo sůl.
Zvláště uváděnou podskupinou zvláště výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde
X, Ri, R3 a R5 jsou definované výše uvedeným způsobem a
R2 znamená přímou nebo rozvětvenou skupinu Ci-4-alkoxykarbonyl nebo fenoxykarbonyl, přímou nebo rozvětvenou skupinu Ci_3-alkoxy, která je v alkylové části koncově substituovaná skupinou fenyl, karboxy, Ci_3-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C|_3-alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci_3-alkyl)aminokarbonyl, nebo přímou nebo rozvětvenou skupinu C2_3-alkoxy, která je v alkylové části koncově substituovaná skupinou hydroxy, C^-alkoxy, amino, C^-alkylamino nebo di-(Ci_3-aIkyl)amino, a
R4 znamená skupinu R7(n-C1_3-alkyl)fenyl, kde in
R7 znamená skupinu amino, C|_6—alky lamino, di—(Cf4-alkvf)amino, ω-hydro XY-C2-5alky lamino, N-(C| 3-alkyl)-ai-hydroxy-C2 3-alkylamino, di-(co-hydroxy-C2-3-alkyl)amino nebo di-(oHCi'-alkoxy)-C2-3-alky lamino, nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou vzorce IV
-N(R12)-CO4CH2)p-R13 (IV), kde R12, p a Rp jsou definované výše uvedeným způsobem, jejich tautomery, diastereomeiy, enantiomery a soli.
Druhou, zvláště uváděnou podskupinou zvláště výhodných sloučenin obecného vzorce 1 jsou sloučeniny, kde
X, Rb R3 a R5 jsou definované výše uvedeným způsobem a
R2 znamená skupinu aminokarbonyl nebo methylaminokarbonyl, skupinu ethylaminokarbonyl případně substituovanou v poloze 2 skupiny ethyl skupinou hydroxy nebo C ^-alkoxy a
R4 skupinu R7(n-C|_3-alkyl)fenyl, kde
R7 znamená skupinu amino, C]_6-alkylamino, di-(C] 4-alkyl)amino, co-hydroxy-C? 3alkylamino, N-(Ci_3-alkyl)-ío-hydroxy-C2_3-alky lamino, di-(co-hydroxy-C2-3-alkyI)amino nebo di-(aHCi_3-alkoxy)C2-3-alkyl)amino, nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou vzorce IV
-N(R,2bCCKCH2)p-R,3 (IV), kde R12, p a R]3 jsou definované výše uvedeným způsobem, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery a soli.
Nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde znamená X atom kyslíku,
Ri a R5 atom vodíku,
R2 skupinu methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl nebo aminokarbonyl,
R3 skupinu fenyl a
R4 skupinu fenyl monosubstituovanou skupinou Rň, přičemž
R6 znamená skupinu N-methyIimidazol-2-yl, nerozvětvenou skupinu C|_3-alkyl, která je koncově substituovaná skupinou CM-alkyl50 amino, di—(C14-alkyl)amino, piperidino nebo 2,6-dimethylpiperidino, skupinu vzorce IV
-N(R12PCO4CH2)p-R,3 (IV),
Cl 301073 B6 kde znamená
R12 skupinu C i_3-alkyl, p jedno z čísel 1 nebo 2 a
Rt3 skupinu di-(C|-3-alkyl)amino, nebo skupinu vzorce V
-N(R,4HCH2)q-(CO)r-R,5 (V), kde znamená
R]4 skupinu Ci_3-alkylkarbonyl nebo Ci_3-alkylsulfonyl, q jedno z Čísel 1,2 nebo 3, r číslo 1 nebo, pokud q je jedno z čísel 2 nebo 3, také znamená číslo 0 a
Ru skupinu di^Cj^-alkyljamino, přičemž nasycené alkylové části obsažené ve výše uvedených zbytcích, které obsahují více než 2 atomy uhlíku, mohou být přímé nebo rozvětvené, pokud nebylo uvedeno jinak, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery a soli.
Zvláště uváděnou podskupinou nejvýhodnějších sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde
X, Ri, R3 a R5 jsou definované výše uvedeným způsobem,
R2 znamená skupinu methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl a
R4 znamená skupinu di-(C^3-alkyl)amino-CM-alkylfenyl nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou vzorce IV
-N(R12bCO4CH2)p-R13 (IV), kde R12, p a R(3 jsou definované výše uvedeným způsobem, jejich tautomery, diastereomery, enantiomery a soli.
Jako nej výhodnější sloučeniny jsou zvláště uvedeny sloučeniny:
(a) 3-Z-[l-(4-(Piperid-l-ylmethyl)anilino)-l-fenylmethyIen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon, (b) 3-Z-[(l-(4-{Piperid-l-ylmethyl)anilino)“l-fenylmethylen]-6-karbamoyl-2“-indolinon, (c) 3-Z-[l-(4_(piperid-I-ylmethyl)anilÍno)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon,
Ί1
CZ JU1U73 B6 (d) 3 -Z-[l-{4-(dimethylaminomethyl)anilino}™l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon, (e) 3—Z—[ 1-(4-((2,6—dimethy lpiperid— 1-y l)methyl)anil ino)- 1-feny (methylen ]-6-ethoxykarbo5 nyl-2-indolinon, (f) 3-Z-[l-(4-(N-(2-<iimethylaminoethyl)-N-acetylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon, ío (g) 3-Z-[l-(4-(N-(3-dímethylaminopropyl)-N-acetyÍamÍno)anílmo)-l-fenylmethylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon, (h) 3-Z-[ l-(4-(N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylsulfonytamino)anilino)-1-ťenyIrnethylenJ-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon, (i) 3-Z-[l-(4-(dimethylaininomethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon, (j) 3~Z-[l~(4-(N-acetyl-N-dimethy laminokarbony lmethy lamino)anil ino)-1-feny lmethy len]20 6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (k) 3-Z-[l-(4-ethylaminomethylanilino)-l-fenylmethylen]^6-methoxykarb0nyl-2-indolinon, (l) 3 -Z—[ 1-(4-( 1 -methy Iimidazolyl-2-y l)ani 1 ino)- 1-feny lmethy len]-ó-meth oxy karbony 1-225 indolinon, (m) 3-Z-[ l-(4~(N-dimethylaminomethylkarbonyl-N-methylamino)ani 1 ino)- 1-feny 1methyIen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (n) 3-Z-[l-(4-(N42-dimethylaminoethyl)-N-methytsulfonylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (o) 3—Z—[ 1 ~(4-(N-(3-dimethylaminopropyI)-N-methylsulfonylamino)anilino)-1 -fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (p) 3-Z-[l-(4-(N-dimethy laminokarbony lmethy l-N-methylsulfonylamino)anil ino)-1-feny 1methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indo!inon, (q) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((2-dÍmethylaminoethyl)karbonyl)-N-methylamino)ani 1 ino)-1 -feny 140 methyIen]-ó~methoxykarbonyl-2-indolinon, (r) 3-Z-[ 1-(4-(N-(2-d imethylaminoethy 1)-N~acetylamino)anilino)-1 -fenylmethylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon a (s) 3-Z-[ 1 (4-methylaminomethylanilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, jejich tautomery a soli.
so Jako další podskupinou sloučenin obecného vzorce I se uvádějí sloučeniny, kde znamená X atom kyslíku nebo síry,
Ri atom vodíku nebo prekurzorový zbytek jako je skupina C|^-alkoxykarbonyl nebo
C^-alkanoyl,
-22juiu/j υυ
R2 skupinu karboxy, přímou nebo rozvětvenou skupinu Ci <,-alkoxykarbonyl, skupinu
C5_7-cykloalkoxykarbonyl nebo fenyl-C[_3-alkoxykarbonyl, skupinu aminokarbonyl nebo
Ci_2-alkylaminokarbonyl nebo, pokud R4 neznamená skupinu aminosulfonylfenyl nebo
N4Ci-s-alkyl)-Ct_3-alkylaminokarbonylfenyl, také skupinu di-(C|-r-alkyl)aminokarbonyl,
R3 atom vodíku, skupinu C^-alkyl, C3_7-cykloalkyl, trifluormethyl nebo heteroaryl, skupinu fenyl nebo naftyl, skupinu fenyl nebo naftyl mono- nebo disubstituovanou atomem 10 fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou trifluormethyl, Cp3-alkyl nebo C|_3-alkoxy, přičemž v případě disubstituce mohou být substituenty stejné nebo rozdílné a přičemž výše uvedené ne substituované a mono- nebo disubstituované skupiny fenyl a naftyl mohou být navíc substituované skupinou hydroxy, hydroxy-Ci_3-alkyl nebo C[ 3-alkoxy-C13alkyl, skupinou kyano, karboxy, karboxy-C i_3-alky 1, Ci_3-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_3-alkylaminokarbonyl nebo di(Ci_3-alkyl)aminokarbonyl, skupinou nitro, skupinou amino, C^-alkylamino, di-(Ci_3-alkyl)aniino nebo amino-Ci_3-aÍkyl, skupinou C!_3-alkylkarbonylamino, N-CCi^-alkylj-C^-alkylkarbonylamino, Ci_325 alkyl karbony lamino-Cj_3-alkyl, N-(Ci_3-alkyl)-C|_3-alkylkarbonylamino-Ci3-alkyl,
Ci_3-alky Isulfony lamino, Ci_3-alkylsulfonylamino-Ci_3-alkyl, N-<Ci-3-alkylj-C^s— alkylsulťonylamino-Ci_3-alkyl nebo ary K|_3-alky Isulfony lamí no, skupinou cykloalkylamino, cykloalkylenimino, cykloalkyleniminokarbonyl, cyklo30 alkylenimino-C)_3-alkyl, cykloalkyleniminokarbonyl-Ci_3-alkyl nebo cykloalkylenaminosulfonyl-Ci-3-alkyl se 4 až 7 členy kruhu, přičemž methylenová skupina v 6- nebo 7členné skupině cykloalkylenimino může být v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, -NH nebo-N(C|_3-alkyl), nebo substituovaná skupinou heteroaryl nebo heteroaryl-Ci_3-alkyl,
R4 znamená skupinu C3_r-cykloalkyl, přičemž methylenová skupina 6- nebo 7členné skupiny cykloalkyl může být v poloze 4 40 substituovaná skupinou amino, C|_3-alkylamino nebo di-(Ci^-alkyl)-amino nebo nahrazena skupinou -NH nebo -N(Ci_3-alkyl), nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou R$, která může být navíc substituovaná atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou Ck5-alkyl, trifluormethyl, Ci_3-alkoxy, karboxy,
C|_3-alkoxykarbonyl, aminosulfonyl, nitro nebo kyano, přičemž
Rs znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu kyano, nitro, Ci_5-alkyl, cykloalkyl, trifluormethyl, fenyl, tetrazolyl nebo 50 heteroaryl, skupinu Cj_3-alkoxy případně substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, skupinu Ci_3-alkoxyC]_3-alkoxy, fenyl-Ci3-alkoxy, amino-C2_3-alkoxy, Ci.3-alkylamino-C2_3-alkoxy, di-(C i_3-alkyl)amino-C2_3-alkoxy, fenyl-Ci_3-alkvlamino-C2 3 alkoxy, N—(C1 alky 1)-23CZ 301073 B6 fenyl-Ci-3-aIkylamino-C2-3-alkoxy, C5_7-cykloalkylenimino-C2_3-alkoxy nebo Cf i—alkylmerkapto, skupinu karboxy, CM-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C] 3-aIkylaminokarbonyl. N—(C|_s— alkyl)-Ci_3-alkylaminokarbonyl, fenyI-C]_3~alkylaminokarbonyl, N-(C i_3—alkyl feny 1-C i_3alkylaminokarbonyl, piperazinokarbonyl nebo N-(C|_3-aikyl)piperazinokarbonyl, skupinu C|.3-alkylaminokarbonvl nebo N-fCi^-alkyl^FC^-alkylaminokarbonyl, kde je alkylová část substituovaná skupinou karboxy nebo C(_3-alkoxykarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou di-(C^3-alkyl)amino, piperazino, N-(C| .3-alkyl)piperazino nebo 4— až
7člennou skupinou cykloalkylenimino,
4- až 7člennou skupinu cykloalkylenimino, kde methylenová skupina vázaná skupinou imino může být nahrazena skupinou karbonyl nebo sulfonyl nebo cykloalkylenová část může být kondenzovaná fenylovým kruhem nebo jeden nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny skupinou Cj_3—alkyI a/nebo methylenová skupina 6- nebo 7Členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 4 substituovaná skupinou karboxy, C|_3-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C]_3-alkylaminokarbonyl, di-CC^-alkylJaminokarbonyl, feny 1-Ci_3~alkylamino nebo N-(Ci_325 alkyI)fenykC] 3-alkylamino nebo nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfiny 1, sulfonyl, -NH, -N(Ci_3-alkyl), -N(fenyl), -N(C^3-alky Ikarbony 1) nebo -N(benzoyl), skupinu CM-alkyl, která je substituovaná skupinou hydroxy nebo Ci_3-alkoxy, skupinou amino, Ci_7~alkylamino, di-(C]_7-alkyl)amino, di-N~(Ci_3-alkyl)amino35 C2_3-alky lamino, tri-N,N,N'-(Ci_3-alkyl)amino~C2_3-alky lamino, fenylamino, NfenyI-C]_3-alkylamino, fenyl-C ^-alkylamino, N-(Ci_3-alkyl)fenyl-Ct_3-alkylamino nebo di-(fenyl-Ci-3-alkyl)amino, skupinou Ct_3-alky Ikarbony lamino, N-(C|_3-alkyl)-Ci_3-alky Ikarbony lamino, Ci_340 alkoxykarbonyl-C|3-alky lamino nebo N-fC^-alkylj-C^-alkoxykarbonyl-C^alkylamino, skupinou C4_7-cykIoalkylamino, C4-?H:y kloal ky 1-C i<-alkv lamino nebo C4-r-cykloalkenylamino, kde se poloha 1 kruhu nepodílí na dvojné vazbě a přičemž výše uvedené skupiny mohou být navíc na atomu dusíku substituované skupinou Ci_3-alkyl, kde atomy vodíku jsou částečně nebo zcela nahrazeny atomy fluoru, skupinou C57-cykloalkyl, €3.4- alkenyl nebo CM-alkyl,
4- až 7člennou skupinou cykloalkylenimino, kde methylenová skupina vázaná skupinou imino může být nahrazena skupinou karbonyl nebo sulfonyl nebo cykloalkylenová část může být kondenzovaná skupinou fenyl nebo skupinou oxazolo, imidazolo, thiazolo, pyridino, pyrazino nebo pyrimidino případné substi.74.
CL JU1V/J DO tuované atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou nitro, C|_3-alkyl,
Ci_3-alkoxy nebo amino nebo jeden nebo dva atomy vodíku mohou být nahrazeny skupinou C1-3-alkyl, Cj-r-cykloalkyl nebo fenyl a/nebo methylenová skupina 6- nebo 7členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 4 substituovaná skupinou hydroxy, karboxy, Ci ^-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_3-alkylaminokarbonyl, di-{C|_3-alkyl)aminokarbonyl, fenylCi_3-alkylamino nebo N4Ci_3-alkyl)fenyl-Ci_3-alkylamino nebo nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci_3alkyl), -N(fenyl), -N(C[_3-alkylkarbonyl) nebo -N(benzoyl), skupinou karboxy, Ci ^-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci _3—alky lamí nokarbonyl nebo di-(C]_3-alkyl)am i nokarbonyl nebo
4- až -7člennou skupinou cykloalkyleniminokarbonyl, skupinu amino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, benzoylamino nebo N-(C1-3-alkyl)benzoy lamino, skupinu N-(Ci 3-alkyl)-C2 4-alkanoylamino, která je v alkylové části navíc substituovaná skupinou karboxy nebo Ck3-alkoxykarbonyl, skupinu vzorce ÍI
-N(R8pCO-(CH2)n-R9 (II), kde znamená
R8 atom vodíku nebo skupinu C1-3-alkyI, n jedno z čísel 0, 1, 2 nebo 3 a
R9 skupinu amino, C|.4-alkylamino, fenylamino, N-(Ci_4-alkyI)fenylamino, benzylamino, N-(CM-alkyl)benzylamino nebo di-(CM-alkyl)amino, 4- až 7člennou skupinu cykloalkylenimino, přičemž methylenová skupina 6- nebo 7členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(C|-3~alkyl), -N(fenyl), -N(Ci_3-alkyIkarbonyl) nebo -N(benzoyl) nebo, pokud n znamená jedno z čísel 1, 2 nebo 3, také atom vodíku, skupinu vzorce III
-N(R!0HCH2)m4CO)o-R,i (ΙΠ), kde znamená
R10 atom vodíku, skupinu Ci_3—alkyl, Ci_3-alkylkarbortyl, arylkarbonyl, fenyl-CJ 3—alkylkarbonyl, Ci_3-alkyIsulfony 1, arylsulfonyl nebo fenyl-Ci_3-alkylsulťonyk m jedno z čísel 1, 2, 3 nebo 4, o jedno z čísel 0 nebo 1 a
-25CZ 301073 B6
Rn skupinu amino, Cj 4 -alkylamino, fenylamino, N-(Ci_4-alkyl)fenylamino, benzylamino,
N- {Ci _4-alkyl)benzylamino nebo di-(C|_4-alkyl)amino, 4- až 7člennou skupinu cykloalkylenimino, přičemž cykloalkylenová část může být kondenzovaná fenylovým kruhem nebo methylenová skupina 6- nebo 7členné skupiny cykloalkylenimino může být v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl,
-NH, -N(C]_3-alkyl), N(fenyf), -N(Ci_3—alkylkarbony 1) nebo -N(benzoyl), skupinu alkoxy nebo skupinu di-(CM-alkyl)amino-C|_3-alkylamino případně substituovanou v poloze 1 skupinou C i_3—alkyl, io nebo skupinu N-(Ci_3-alkyl)-Ci^-alky lsulfony lamino nebo N-(C j_3—alkyl)feny lsulfony 1amino, kde je alkylová část substituovaná navíc skupinou kyano nebo karboxy, přičemž všechny jednoduše vázané nebo nakondenzované fenylové skupiny obsažené ve zbytcích uvedených pod R$ mohou být mono- nebo disubstituované atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou Ci_5-alkyl, trifluormethyl, Ci_3-alkoxy, karboxy,
C( 3-alkoxykarbonyl, aminosulfonyl, nitro nebo kyano, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, nebo dva sousední atomy vodíku fenylových skupin mohou být nahrazeny skupinou methylendioxy, a
R5 atom vodíku nebo skupinu C i_3—alkyl, přičemž se výrazem arylová skupina rozumí skupina fenyl nebo naftyl případně mono- nebo disubstituovaná atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou trifluormethyl, C|_3—alkyl nebo Ci.3-alkoxy a výrazem heteroarylová skupina se rozumí monocyklická 5'-nebo óčlenná heteroarylová skupina případně substituovaná skupinou Cj-3—·alkyl, přičemž 6-členná heteroarylová skupina obsahuje jeden, dva nebo tri atomy dusíku a 5-členná heteroarylová skupina obsahuje skupinu imino případně substituovanou skupinou C]_3—alkyl, atom kyslíku nebo síry nebo skupinu imino případně substituovanou skupinou Ci_3 alkyl a atom kyslíku nebo síry nebo jeden nebo dva atomy dusíku, a kromě toho na výše uvedených monocyklických heterocyklic30 kých skupinách může být dvěma sousedními atomy uhlíku nakondenzován fenylový kruh, nasycené Části alkyl a alkoxy definované ve výše uvedených skupinách, které obsahují více než 2 atomy uhlíku, také zahrnují své rozvětvené izomery, jako například skupinu isopropyl, terc-buty 1, isobutyl, pokud nebylo uvedeno jinak, a navíc skupina karboxy, amino nebo imino může být substituovaná ίη-vivo odštěpitelným zbytkem, jejich izomery a jejich soli.
Podle vynálezu se nové sloučeniny například získají podle následujícího způsobu, v principu známého z literatury:
a. Sloučenina obecného vzorce VII
-76CL· Jvm/J du kde
X a R3 jsou definovány výše uvedeným způsobem,
R2 má významy uvedené výše,
Ris znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu atomu dusíku laktamové skupiny, kde jedna ze skupin R2 a R18 může také znamenat vazbu na pevnou fázi popřípadě tvořenou mezem íkovou skupinou a další ze skupin R2 a R)S má výše uvedené významy, a Z! znamená atom halogenu, skupinu hydroxy, alkoxy nebo arylakoxy, se ponechá reagovat s aminem obecného vzorce VIII
Η - N (VIII), kde
R4 a R3 jsou definovány výše uvedeným způsobem, a následně, v případě potřeby, se jakákoli ochranná skupina použitá pro atom dusíku laktamové skupiny odštěpí nebo se takto získaná sloučenina odštěpí z pevné fáze.
Jako ochranná skupina atomu dusíku laktamové skupiny přichází v úvahu například skupina acetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, terc-butyloxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl a jako pevná fáze přichází v úvahu pryskyřice jako je 4-(2',4'~dimethoxyfenylaminomethyl)feno25 lová pryskyřice, přičemž vazba vznikne podle účelu skupinou amino, nebo p-benzyloxybenzylalkoholová pryskyřice, přičemž vazba vznikne podle účelu mezičlenem jako je 2,5-dimethoxy4-hydroxybenzylový derivát.
Reakce se podle účelu provede v rozpouštědle jako je dimethylformamid, toluen, acetonitril, 30 tetrahydrofuran, d imethy lsulfoxid, methy lenchlorid nebo jejich směsi případně za přítomnosti inertní baze jako je triethylami Ν,Ν-ethyldiisopropy lamin nebo hydrogenuhličitan sodný při teplotách mezi 20 a 175 °C, přičemž se použitá ochranná skupina může v důsledku preamidace zároveň odštěpit.
Znamená-li Zl ve sloučenině obecného vzorce VII atom halogenu, potom se reakce výhodně provede za přítomnosti inertní báze při teplotách mezí 20 a 120 °C.
Znamená-li Z\ ve sloučenině obecného vzorce VII skupinu hydroxy, alkoxy nebo arylalkoxy, potom se reakce výhodně provede při teplotách mezi 20 a 200 °C.
Případně požadované následné odštěpeni použité ochranné skupiny se podle účelu provede buď hydrolyticky ve vodném nebo alkoholickém rozpouštědle, např. ve směsi methanol/voda, ethanol/voda, isopropanol/voda, tetrahydrofuran/voda, dioxan/voda, dimethylformamid/voda, v methanolu nebo ethanolu za přítomnosti alkalické baze jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně při teplotách mezi 10 a 50 °C, nebo výhodně přeamidací organickou bází jako je amoniak, butylamin, diethylamin nebo piperidin v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, dimethylformamid ajejich směsi nebo v přebytku použitého aminu při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně při teplotách mezi 10 a 50 °C.
-27CZ 301073 B6
Odštěpení od použité pevné fáze probíhá výhodně pomocí kyseliny trifluoroctové a vody při teplotách mezi 0 a 35 °C, výhodně pri pokojové teplotě, b. Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce 1, kde R2 má významy uvedené výše, s výjimkou skupiny karboxy, sloučenina obecného vzorce IX
io kde
Ri a R3 až R5 jsou definovány výše, nebo její reaktivní derivát, se ponechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce X
H-Rt9 (X), kde
R]9 znamená Ci_6-alkanol, C4_7-cykIoalkanol nebo aromatický alkohol,
CM-alkanol, který je v alkylové části koncově substituován skupinou fenyl, heteroaryl, karboxy,
Ci_3-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_3-alky (aminokarbonyl nebo di-(C]_3-alkyl)aminokarbony 1,
C2 6-alkanol, který je v alkylové části koncově substituován atomem chloru nebo skupinou hydroxy, C].3-alkoxy, amino, Ci_3-alkylamino nebo di-(Ci -alkyl)amino, skupinu amino nebo methylamino, skupinu ethylamino popřípadě substituovanou v poloze 2 ethylové skupiny skupinou hydroxy nebo C] _3-alkoxy nebo skupinu di-(C| 2-alkyl)amino.
Esterifikace nebo amidace se výhodně provede vrozpouštědle jako je methylenchlorid, diethyl35 ether, tetrahydrofuran, toluen, dioxan, acetonitril, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid případně za přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze, výhodně při teplotách mezi 20 °C a teplotou varu používaného rozpouštědla. Přitom se reakce provede s odpovídající kyselinou výhodně za přítomnosti prostředku odnímajícího vodu, např. za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, tetraethylesteru kyseliny o—uhličité, trimethylester kyseliny o-octové,
2,2-dimethoxypropan, tetramethoxysilan, thionylchlorid, trimethylchlorsilan, chlorid fosforitý, oxid fosforečný, Ν,Ν'-di-cyklohexylkarbodiiinÍd, N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxysukcinimid, N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/l-hydroxy-benztriazol, 2-<lH-benztriazol-l-yl>1,1,3,3-tetramethyluronÍum-tetrafluorborát, 2-(lH-benzotriazol-l-yl)~l,l,3,3-tetramethyl· uronium-tetrafluorborát/l-hydroxylbenztriazol, N,N -karbonyldiimidazol nebo trifenylfosfin/-?Rtetrachlormethan a případně za přídavku báze jako je pyridin, 4-dimethylaminopyridin,
N-methylmorfolin nebo triethylamin podle účelu při teplotách mezi Oa 150 °C, výhodně při teplotách mezi 0 a 100 °C, a acylace s odpovídající reakční sloučeninou jako je její anhydrid, ester, imidazolid nebo halogenid případně za přítomnosti terciární organické báze jako je triethylami Ν,Ν-ethyldiisopropyIamin nebo N-methylmorfolin při teplotách mezi 0 a 150 °C, výhodně při teplotách mezi 50 a 100 ŮC.
c. Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 znamená skupinu CM~aIkyl substituovanou skupinou R7, kde
R7 znamená skupinu amino, Ci_7-alkylamino, di-^.r-alkyl)amino, fenylamino, N-fenyl-C^-alkylamino, fenyl-Ci_3-alkylamino, N-(C|.3-alkyl)fenyl-Ci 3-alkylamino nebo Di-(fenyl-Ci_3-alkyl)amino, skupinu co-hydroxy-C2-3-alky lamino, N-(Ci-3-alkyl>-to-hydroxy-C2_3-alkylamino, di-(tt>-hydroxy-C2-3-alkyl)amino, di-(a>-(Ci-3-alkoxy)-C2-;j-alkyl)amino nebo N-(dioxolan-2-yl)-Ci-3-alkylamino, skupinu C i_3—alky lkarbony lam ino-C2-3-alky lamino nebo Cl3-alky lkarbony lam i no-C 2-320 alkyl-N-(Ci-3-alkyl)amino, skupinu C!_3-alky lsulfony lamino, N-(Ci-3-alkyl)-Ct_3-alky lsulfony lamino, C1 .'-alkylsuÍfonylamino-C2-3-alkyl-amino nebo C i_3-alky lsulfony lamino-O2_3-alky 1—N—(C|_3—alkyl )amino, skupinu vzorce III
-NÍRwHCH^COVR, j (III), kde
R10 znamená atom vodíku, skupinu C1.3—alkyl, skupinu C|3-alky lkarbony I, ary lkarbony 1, fenyl-C13-alkyl karbony 1, Ci_3-alkylsulfonyl, arylsulfonyl nebo feny í-Cii-alkylsu Ifony 1, m znamená jedno z čísel 1,2,3 nebo 4, o znamená Číslo 1 a
Rj 1 znamená skupinu amino, CM-alky lamino, dHCi^-alkyl)amino, fenylamino,
N-(Ci^-alkyl)fenylamino, benzylamino, N-(CM-alkyl)benzy lamino, CM-alkoxy nebo Ci^-alkoxy-C^-alkoxy, skupinu di-(Ci^-alkyl)-amino-Ci-3-alkylamino popřípadě substituovanou v poloze 1 skupinou Cj^-alkyl, nebo 4- až 7člennou skupinu cykloalkylenimino, kde část cykloalkylen může být fúzována k fenylo45 vétnu kruhu nebo v každém případě methylenová skupina v poloze 4 6- nebo
7členné skupiny cykloalkylenimino může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulťínyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci_3-alkyl), -N(fenyl), -N(Ci_3-alkylkarbonyl) nebo -N(benzoyl), skupinu C4_r-cykloalkylamino, C4 r-cykloalkyl-Ci_3-alkylamino nebo C^r^ykloalkenylamino, kde poloha 1 kruhu se neúčastní dvojné vazby a kde výše uvedené skupiny mohou být každá navíc substituována na aminovém atomu dusíku skupinou Cs-r-cykíoalkyl, C2 4-alkenyl nebo Ci^-alkyl, nebo 4- až 7člennou skupinu cykloalkylenimino, kde
-29CZ 301073 B6 část cykloalkylen může být fúzována ke skupině fenyl nebo ke skupině oxazolo, imidazolo, thiazolo, pyridino, pyrazino nebo pyrimidino popřípadě substituované atomem fluoru, chloru, bromu nebo jódu, skupinou nitro, Ci_3-alkyl, C13-alkoxy nebo amino, a/nebo jeden nebo dva atomy vodíku mohou být každý nahrazen skupinou Ci_3-alkyl, C5 --cykloalkyl nebo fenyl a/nebo methylenová skupina v poloze 3 Sčlenné skupiny cykloalkylenimino může být substituována skupinou hydroxy, hydroxy-C]_3-alkyl, C|_3-alkoxy nebo Ci^-alkoxy-CK,alkyl, v každém případě může být methylenová skupina v poloze 3 nebo 4 6- nebo 7členné skupiny cykloalkylenimino substituována skupinou hydroxy, hydroxy-Ci^-alkyl,
Ci..3-alkoxy, C]_3-alkoxy-C]_3-alkyl, Ct_4-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_3-alkylaminokarbonyl, di-(Ci_3-alkyl)aminokarbonyl, fenyl-Ci_3-alkylamino nebo N-(Ci_3-alkyl)fenyl-C,_3-alkylamino, nebo může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH,
-N(Ci_3-alkyl-), -N(fenyl), -N(ťenyl-C|.3-alkyl-), -N(C i_3-alky lkarbony 1-),
-N(Ci_4-alkoxykarbonyl-), -N(benzoyl-) nebo -N(fenyl-C| _3-alkylkarbony 1-), kde methylenová skupina navázaná na iminový atom dusíku skupiny cyklo25 alkylenimino může být nahrazena skupinou karbonyl nebo sulfonyl nebo v 5- až
7členné monocyklické skupině cykloalkylenimino nebo skupině cykloalkylenimino fúzované ke skupině fenyl mohou být dvě methylenové skupiny navázané na iminový atom dusíku každá nahrazena skupinou karbonyl, sloučenina obecného vzorce XI
kde
R3, R5 a X jsou jak definováno výše,
R2 má výše uvedené významy,
R18 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu atomu dusíku laktamové skupiny, kde jedna ze skupin R2 a R18 může také znamenat vazbu na pevnou fázi popřípadě vytvořenou přes mezer40 níkovou skupinu a další ze skupin R2 a Rjg má výše uvedené významy, A znamená skupinu C^-alkyl a Z2 znamená skupinu alkyl nebo aiylsulfonyloxy, se ponechá reagovat s aminem obecného vzorce XII
H—R7 (XII),
kde
R? má významy uvedené výše pro R7, a následně, pokud je to nutné, se odštěpí jakákoli ochranná skupina použitá pro atom dusíku laktamové skupiny, nebo se takto získaná sloučenina odštěpí z pevné fáze.
Reakce se provede podle účelu v rozpouštědle jako je methylenchlorid, tetrahydrofúran, 1,4-dioxan, toluen, acetonitril, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid,
N-methylpyrrolidon nebo jejich směsi, případně za přídavku vody jako pomocného rozpouštědla a/nebo za přídavku inertní pomocné báze, například hydrogenuhličitanu sodného, pyridinu, 2,4,6-trimethylpyridinu, chinolinu, triethylaminu, N-ethyldi isopropy laminu, N-ethyídicyklohexylaminu, l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu nebo l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu, při teplotách mezi -50 a +100 °C, výhodně mezi -10 a +50 °C, přičemž se použitá ochranná skupina může následkem přeamidace zároveň odštěpit.
Případně požadované odštěpení ochranné skupiny použité pro atom dusíku laktamové skupiny nebo pevné fáze probíhá výše uvedeným způsobem (a).
Získá—li se podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu alkoxykarbonyl, lze tuto sloučeninu hydrolýzou převést na odpovídající karboxylovou sloučeninu, nebo sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu amino nebo alkyíamino, lze tuto sloučeninu reduktivní alkylací převést na odpovídající alkylaminovou nebo dialkylaminovou slouče25 ninu, nebo sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu amino nebo alkyíamino, lze tuto sloučeninu acylací nebo sulfonylací převést na odpovídající acylovou nebo sulfonylovou sloučeninu, nebo sloučenina obecného vzorce 1, která obsahuje skupinu karboxy, lze tuto sloučeninu esterifikací nebo amidací převést na odpovídající esterovou nebo aminokarbony lovou sloučeninu, nebo sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu cykloalkylenimino, kde je methylenová skupina nahrazena atomem síry, lze tuto sloučeninu oxidací převést na odpovídající sulfinylovou nebo sulfonylovou sloučeninu, nebo sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu nitro, lze tuto sloučeninu redukcí převést na odpovídající aminovou sloučeninu, nebo sloučenina obecného vzorce I, kde R4 znamená skupinu fenyl, substituovanou skupinou amino, alkyíamino, aminoalkyl nebo N-alkylamino, může se následně provést reakce této sloučeniny s odpovídajícím kyanátem, isokyanátem nebo karbamoylhalogenidem a převést na odpovídající sloučeninu močoviny obecného vzorce 1, nebo sloučenina obecného vzorce I, kde R, znamená skupinu fenyl substituovanou skupinou amino, alkyíamino, aminoalkyl nebo N-alkylamino, může se následně provést reakce této sloučeniny s odpovídající sloučeninou přenášející skupinu amidino nebo reakce s odpovídající skupinou nitril a převést na odpovídající guanidinovou sloučeninu obecného vzorce I.
Následná hydrolýza probíhá výhodně ve vodném rozpouštědle, např. ve vodě, směsi methanol/voda, ethanol/voda, isopropanol/voda, tetrahydrofuran/voda nebo dioxan/voda, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina trifluoroctová, chlorovodíková nebo sírová nebo za přítomnosti báze alkalický kovů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně při teplotách mezi 10 a 50 °C.
-31CZ 301073 Bó
Následná reduktivní alky láce se výhodně provede ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, směs methanol/voda, methanol/voda/amoniak, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid případně za přídavku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková za přítomnosti vybuzeného vodíku, např. vodíku za přítomnosti Raneyova niklu, platiny nebo paládia (aktivní uhlí, nebo za přítomnosti hydridu kovu jako je borohydrid sodný, borohydrid lithný, kyanoborhydrid sodný nebo aluminiumhydrid lithný při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně při teplotách mezi 20 a 80 °C.
io Následná acylace nebo sulfony láce se podle účelu provede odpovídající volnou kyselinou nebo odpovídající reakční sloučeninou jako je její anhydrid, ester, imidazolid nebo halogenid výhodně v rozpouštědle jako je methylenchlorid, diethylether, tetrahydrofuran, toluen, dioxan, acetonitril, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid případně za přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze pří teplotách mezi -20 a 200 °C, výhodně při teplotách mezi 20 °C a teplotou i5 varu použitého rozpouštědla. Reakce s volnou kyselinou může případně probíhat za přítomnosti prostředku aktivujícího kyselinu nebo prostředku odvádějícího vodu, např. za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, tetraethylesteru kyseliny o-uhlíčité, trimethylesteru kyseliny o-octové, 2,2-dimethoxypropanu, tetramethoxysilanu, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, N,Nr-dicyklohexy 120 karbodiÍmid/N-hydroxysukcinimid, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimíd/l-hydroxy-benztriazol, 2(1 H-benzotriazol-l-y I)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafIuoroborát, 2-( 1 H-benzotriazol-1yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborát/l-hydroxybenzotriazol, N,N -karbonyIdiimidazol nebo trifenylfosfin/tetrachlormethan a případně za přídavku báze jako je pyridin, 4dimethylaminopyridin. N-methylmorfolín nebo triethylamin podle účelu při teplotách mezi 0 a 150°C, výhodně při teplotách mezi 0 a 100 °C. Reakce s odpovídající reakční sloučeninou může případně probíhat za přítomnosti terciární organické báze jako je triethylamin, N-ethyldiisopropylamin, N-methylmorfolin nebo pyridin nebo při použití anhydridu za přítomnosti odpovídající kyseliny při teplotách mezi 0 a 150 °C, výhodně při teplotách mezi 50 a 100 °C.
Následná esterifikace nebo amidace se podle účelu provede výše uvedenou reakcí odpovídajícího reakčního derivátu karboxylové sloučeniny s odpovídajícím alkoholem nebo aminem.
Následná oxidace atomu síry se výhodně provede v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, např. ve vodě, směsi vada/pyridin, aceton, methylenchlorid, kyselina octová, směsi kyselina octová/35 acetanhydrid, ve zředěné kyselině sírové nebo kyselině triflouroctové podle použitého oxidačního činidla podle účelu při teplotách mezi -80 a 100 °C.
Pro výrobu odpovídající sulfinylové sloučeniny obecného vzorce 1 se provede oxidace podle účelu ekvivalentem použitého oxidačního činidla, např. peroxidem vodíku v kyselině octové, kyselině trifluoroctové nebo kyselině mravenčí pri teplotě 0 až 20 °C nebo v acetonu při teplotě 0 až 60 °C, peroxokyselinou jako je kyselina peroxomravenčí v ledové kyselině octové nebo kyselině trifluoroctové při teplotách 0 až 50 °C nebo kyselinou m-chlorperoxobenzoovou v methylenchloridu, chloroformu nebo dioxanu při teplotě -20 až 80 °C, m-peroxojodičnanem sodným ve vodném methanolu nebo ethanolu při teplotě -15 až 25 °C, bromem v ledové kyselině octové nebo vodné kyselině octové případně za přítomnosti slabé báze jako je octan sodný, N-bromsukcinimidem v ethanolu, terc-buty lehl omanem v methanolu při teplotě -80 až -30 °C, jodbenzodichloridem ve vodném pyridinu při teplotě 0 až 50 °C, kyselinou dusičnou v ledové kyselině octové pri teplotě 0 až 20 °C, kyselinou chromovou v ledové kyselině octové nebo v acetonu při teplotě 0 až 20 °C a sulfuiylchloridem v methylenchloridu pri teplotě -70 °C, přičemž získaný thioetherchlorový komplex se podle účelu hydrolyzuje vodným ethanolem.
Pro výrobu sulfonylové sloučeniny obecného vzorce I se vycházeje zodpovídající sulfinylové sloučeniny podle účelu provede jedním nebo více ekvivalenty použitého oxidačního činidla nebo se vycházeje z odpovídající merkapto-sloučeniny podle účelu provede dvěma nebo více ekviva55 lenty použitého oxidačního činidla, např. peroxidem vodíku ve směsi ledová kyselina octová/-32uz. jvivij dv acetanhydrid, kyselina trifluoroctová nebo v kyselině mravenčí při teplotě 20 až 100 °C nebo v acetonu při teplotě 0 až 60 °C, peroxoky se línou jako je kyselina peroxomravenčí nebo kyselina m-chlorperoxobenzoová v ledové kyselině octové, trifluoroctové, methylen-chloridu nebo chloroformu při teplotách mezi 0 a 60 °C, kyselinou dusičnou v ledové kyselině octové při teplo5 tě 0 až 20 °C, kyselinou chromovou, peroxojodiěnanem sodným nebo manganistanem draselným v kyselině octové, směsi voda/kyselina sírová nebo v acetonu při teplotě 0 až 20 °C.
Následná redukce nitroskupiny probíhá výhodně hydrogenolyticky, např. vodíkem za přítomnosti katalyzátoru jako je paládium/aktivní uhlí nebo Raneyova niklu v rozpouštědle jako je methanol, io ethanol, ethylester kyseliny octové, dimethylformamid, směs dimethylformamid/aceton nebo ledová kyselina octová případně za přídavku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo ledová kyselina octová při teplotách mezi 0 a 50 °C, výhodně však při pokojové teplotě, a při tlaku vodíku 1 až 7 bar (1 bar = 0,1 MPa), výhodně však při 3 až 5 bar (1 bar = 0,1 MPa).
Následná výroba odpovídající moěovinové sloučeniny obecného vzorce I se podle účelu provede s anorganickým kyanátem nebo s odpovídajícím ísokyanátem nebo karbamoylchloridem, výhodně v rozpouštědle jako je dimethylformamid, a případně za přítomnosti terciární organické baze jako je triethylamin při teplotách mezi 0 a 50 °C, výhodně při pokojové teplotě,
Následná výroba odpovídající guanidinové sloučeniny obecného vzorce I se podle účelu provede reakcí se sloučeninou přenášející amidinovou skupinu, jako je 3,5-dÍmethylpyrazol-l-amidin karboxylové kyseliny, výhodně v rozpouštědle jako je dimethylformamid a případně za přítomnosti terciární organické báze jako je triethylamin při teplotách mezi 0 a 50 °C, výhodně při pokojové teplotě.
U výše uvedených reakcí se mohou případně během reakce chránit existující reaktivní skupiny, jako je skupina karboxy, hydroxy, amino, alkylamino nebo imino, obvyklými ochrannými skupinami, které se opět po reakci odštěpí.
Například jako ochranný zbytek skupiny karboxy přichází v úvahu skupina trimethylsilyl, methyl, ethyl, terc-butyl, benzyl nebo tetrahydropyranyl a jako ochranný zbytek skupiny hydroxy, amino, alkylamino nebo imino přichází v úvahu skupina acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, methoxybenzyl nebo 2,4-dimethoxybenzyl a u skupiny amino navíc skupina ftalyl.
Případně následné odštěpení použitého ochranného zbytku probíhá například hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, např. ve vodě, směsi isopropanollvoda, tetrahydrofuran/voda nebo dioxan/voda, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková nebo sírová, nebo za přítomnosti báze alkalických kovů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně při teplotách mezi 10 a 50 °C.
Odštěpení zbytku benzyl, methoxybenzyl nebo benzyloxykarbonyl však probíhá například hydrogenolyticky, např. vodíkem za přítomnosti katalyzátoru jako je paládium/aktivní uhlí v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, ethylester kyseliny octové, dimethylformamid, směs dimethyl-formamid/aceton nebo ledová kyselina octová případně za přídavku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo ledová kyselina octová při teplotách mezi 0 a 50 °C, výhodně však při pokojové teplotě, a při tlaku vodíku 1 až 7 bar (1 bar = 0,1 MPa), výhodně však při 3 až 5 bar (1 bar = 0,1 MPa).
Odštěpení methoxybenzylové skupiny může také probíhat za přítomnosti oxidačního činidla jako je dusičnan ceričitoamonný v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, acetonitril nebo směs acetonitril/voda, při teplotách mezi 0 a 50 °C, výhodně však při pokojové teplotě.
-33CZ 301073 B6
Odštěpení zbytku 2,4-dimetoxybenzyl však probíhá výhodně v kyselině trifluoroctové za přítomnosti anisolu.
Odštěpení zbytku terc-buty I- nebo terc-buty loxykarbony] probíhá výhodně působením kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, případně při použití rozpouštědla, jako je methylenchlorid, dioxan, ethylacetát nebo ether.
Odštěpení zbytku ftalyl probíhá výhodně za přítomnosti hydrazinu nebo primárního aminu, jako je methylamin, ethylamin nebo n-butylamin v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, isopropaio nol, směs toluen/voda nebo dioxan, při teplotách'mezi 20 a 50 °C.
Dále se mohou získané chirální sloučeniny obecného vzorce I rozdělit na své enantiomery a/nebo diastereomery.
Tak se mohou například získané sloučeniny obecného vzorce I, které se vyskytují v racemátech, rozdělit podle známých metod (viz Allinoer N. L. a Eliel E. L. v „Topics in Stereochemistry“, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) na své optické antipody a sloučeniny obecného vzorce I s alespoft 2 asymetrickými atomy uhlíku na základě svých fyzikálně-chemických rozdílů podle známých metod, např. chromatograficky a/nebo frakční krystalizací, na své diastereomery, které, pokud se vysrážejí v racemické formě, mohou se následně dělit na enantiomery, jak bylo uvedeno výše.
Enantiomemí dělení probíhá výhodně kolonovým dělením na chirální fázi nebo překrystalizací z opticky aktivních roztoků nebo reakcí s opticky aktivní látkou, která s racemickou sloučeninou tvoří soli nebo deriváty, jako např. estery nebo amidy, zejména kyseliny a její aktivované deriváty nebo alkoholy, a dělení směsi diastereomemí solí nebo derivátů získané tímto způsobem, např. na základě rozdílných rozpustností, přičemž se z čistých diastereomemích solí nebo derivátů mohou působením vhodných prostředků uvolňovat volné antipody. Zvláště výhodné opticky aktivní kyseliny jsou např. formy D a L kyseliny vinné, kyseliny dibenzoylvinné, kyse30 líny di-o-tolylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny karfsulfonové, kyseliny glutaminové, kyseliny Ň-acetylglutaminové, kyseliny asparaginové, kyseliny N-acetylasparaginové nebo kyseliny chinové. Jako opticky aktivní alkohol přichází například v úvahu (+)- nebo (-)-mentol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech například (+)- nebo (-)-methyloxykarbonylový zbytek.
Dále se mohou získané sloučeniny vzorce I převést anorganickými nebo organickými kyselinami na své soli, zejména pro farmaceutické použití, na své fyziologicky přijatelné soli. Jako kyseliny proto přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina maleinová nebo kyselina methansulfonová.
Kromě toho se takto získané nové sloučeniny obecného vzorce I, pokud tyto sloučeniny obsahují skupinu karboxy, mohou anorganickými nebo organickými bázemi podle potřeby následně převést na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli. Jako báze proto přicházejí například v úvahu hydroxid sodný, hydroxid draselný, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
Sloučeniny obecného vzorce VII až XII používané jako výchozí produkty jsou částečně známé z literatury nebo se získají způsobem známým z literatury nebo se mohou získat podle výše uvedených nebo v příkladech popsaných způsobů. Sloučeniny obecného vzorce IX jsou například popsané v německé patentové přihlášce DE 198 24 922. Dále jsou sloučeniny obecného vzorce XI dostupné ze sloučenin obecného vzorce I, kde R4 znamená skupinu CM-alkylfenyl substituovanou v alkylové části skupinou hydroxy, například reakcí s alkyl- nebo arylsulfonylchloridem.
Jak již bylo uvedeno, mají nové sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri znamená atom vodíku nebo prekurzorový zbytek, cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibující účinek na různé kinázy, především na receptory tyrosinkináz jako je VEGFR2, PDGFRa, ΡΕΚ^β, FGFR1,
FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R a HGFR, a na komplexy CDK (Cyklin Dependent Kinases) jako je CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 a CDK9 se svými specifickými cykliny (A, Bl, B2, C, Dl, D2, D3, E, F, Gl, G2, Η, I a k) a na virový cyklin, na proliferaci kultivovaných lidských buněk, zvláště endotelových buněk, např. při angiogenezi, ale také na proliferaci jiných buněk, zvláště nádorových buněk.
Biologické vlastnosti nových sloučenin byly zkoumány podle následujících standardních způsobů:
Lidské endotelové buňky pupeční šňůry (HUVEC) byly v IMDM (Gibco BRL) suplementovány (doplněny) 10% fetálním hovězím sérem (FBS) (Sigma), 50 μΜ β-merkaptoethanolem (Fluka), standardním antibiotikem, 15μg/ml růstovým faktorem endotelových buněk (ECGS, Collaborative Biomedical products) a 100 μgZml heparinem (Sigma) do kultivačních lahví potažených želatinou (0,2% želatina, Sigma) a kultivovány při teplotě 37 °C, 5% CO2 ve vodou nasycené atmosféře.
Pro zjištění inhibujícich účinků sloučenin podle vynálezu byly buňky na 16 hodin „vyhladověny“, to znamená, že byly udržovány v kultivačním prostředí bez faktorů růstu (ECGS+heparin). Buňky byly pomocí směsi trypsin/EDTA odděleny z kultivačních lahví a jednou promyty prostředím s obsahem séra. Následně bylo vloženo 2,5 x 103 buněk do každé jamky.
Proliferace buněk byla stimulována 5 ng/ml VEGF165 (vaskulámí endotelový růstový faktor; H. Weich, GBF Braunschweig) a 10 pg/mí heparinu. Na každé destičce nebylo stimulováno 6 jamek jako kontrolní hodnota.
Sloučeniny podle vynálezu byly rozpuštěny ve 100% dimethylsulfoxidu a přidány v různých zředěních jako trojnásobné stanovení do kultur, přičemž maximální koncentrace dimethylsulfoxidu Činila 0,3 %.
Buňky byly inkubovány 76 hodin při teplotě 37 °C, potom se na dalších 16 hodin přidal 3H-thymidin (0,1 pCi (3,7 x 106 Bq)/jamku, Amersham), aby se stanovila syntéza DNA. Následně byly radioaktivně značené buňky imobilizovány na filtračních rohožích a obsažená radioaktivita byla stanovena v β-čítači. Pro stanovení inhibujícich účinků sloučenin podle vynálezu byla odečtena střední hodnota nestimulovaných buněk od střední hodnoty buněk stimulovaných růstovým faktorem (přítomnost nebo nepřítomnost sloučenin podle vynálezu).
Relativní proliferace buněk byla vypočtena v procentech kontroly (HUVEC bez indikátoru) a odvozena koncentrace účinné látky, která z 50 % potlačuje (IC50) proliferaci buněk.
Například jsou uvedeny výsledky testu následujících sloučenin (a) až (s) obecného vzorce I:
(a) 3-Z-[l-(4-(Piperid-l-yl-methyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-cthoxykarbonyl-2 indolinon, (b) 3-Z-[( H4-(Piperid-1-yl methy l)anilino)-1-feny Imethy len ]-6-karbamoyl-2-indolinon, (c) 3-Z-[l-(4-(Piperid-l-ylmethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (d) 3-Z-[ l-(44dimethylaminomethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indoli55 non,
-35CZ 301073 B6 (e) 3-Z-[l-(4-((2,6-dimethylpiperid-l-yl)methyl)anil ino)-1-feny Imethy len ]-6-eth oxy karbony 1-2-indolinon.
(f) 3 - Z—[ 1 —(4—(N—(2—d imethy laminoethyl)-N-acetylamino)anilino)-l -feny Imethy len ]-6ethoxy karbony 12-indolinon, (g) 3-Z-[l-(4-(N-(3-dimethy laminopropyl)-N-acety lam ino)anil ino)-1-feny Imethy len]-6ethoxy karbony 1-2-indo I inon, (h) 3-Z-Í l-(4-(N-(2-d imethy laminoethy l)-N--methy Isu I fonylamino)ani lino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon, (i) 3-Z-[l-(4--(dimethy laminomethy lanilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-215 indolinon, (j) 3-Z-[l-(4-(N-acetyI-N-dimethylaminokarbonyImethyIamino)anilino}-1 -fenyImethylen]6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (k) 3-Z-[ l-(4-eíhylaminomethylanilino)-l-fenyImethylen]-ó-methoxykarbony 1-2 -indolinon, (1) 3—Z—[ 1-(4-( l-methylimidazolyl-2-yl)anilino)-l-fenylmethylen]-6“rtiethoxykarbonyl-2indolinon, (m) 3~Z-[ 1 -(4~(N-dimethylaminomethyIkarbony 1-N-methylamino)ani 1 ino)— 1 -feny 1methy 1 en]-6~methoxy karbony 1-2-i ndo 1 i non, (n) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylsulfonylamino)anilÍno)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (o) 3-Z-[l-(4-(N-{3-dimethylaminopropyl)-N-methy Isulfony lam ino)anil ino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (p) 3-Z-[l-(4-(N-dimethylaminokarbonylmethyl-N-methylsulfonylamino)anilino)-l-fenyl35 methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (q) 3—Z—[ 1 -(4-(N-((2-dimethylaminoethyl)karbonyl)-N-methylamino)ani 1 ino)-1 -feny 1methy len ]-6-meth oxy karbony 1-2-in do 1 inon, (r) 3 -Z-[ 1-(4-( N-( 2-d i methy laminoethy l)-N-acety lam ino)an i lino)—1 -feny Imethy len]-6methoxykarbonyl-2-indolinon a (s) 3—Z—[ l-{4-methy lam inomethy lani lino)— 1-fenylmethy len]-6-methoxy karbony 1-2indolinon,
Následující tabulka obsahuje nalezené výsledky:
- 36GL· JU1UÍJ OO
Sloučenina ICS0 [μΜ] Sloučenina IC50 [μΜ]
(a) 0,04 (k) 0,03
Φ) 0,35 (l) 0,1
(d) 0,01 (m) 0,02
(d) 0,02 (n) 0,02
<e) 0,05 (o) 0,01
(f) 0,01 (P) 0,02
(9) 0,003 (q) 0,02
(h) 0,01 (r) 0,01
(i) 0,03 (s) 0,04
(j) 0,02
Na základě svého inhibiěního účinku na proliferaci buněk, zvláště endotelových buněk a nádorových buněk, jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné pro léčbu onemocnění, u kterých hraje důležitou roli proliferace buněk, zvláště endotelových buněk.
Tak například představuje proliferace endotelových buněk a stím spojená neovaskularizace rozhodující krok při nádorové růstu (Folkman J. et al., Nátuře 339, 58—61, (1989); Hanahan D. aFolkmanJ., Cell 86, 353-365, (1996). Dále má proliferace endotelových buněk význam také při hemangiomech, při metastází, u revmatické artritidy, lupénky a při oční neovaskularizaci io (Folkman J., Nátuře Med. 1, 27-31, (1995)). Terapeutické užití inhibitorů proliferace endotelových buněk bylo například ukázáno na zvířecím modelu 0'Reilly etal. a Parangi etal.
(0'Reilly M.S. etal, Cell 88, 277-285, (1997); Parangi S. etal., Proč Nati Acad Sci USA 93, 2 002-2 007,(199)).
is Sloučeniny obecného vzorce I, jejich tautomery, stereoizomery nebo jejich fyziologicky přijatelné soli jsou tak například vhodné pro léčbu nádorů (např. dlaždicového karcinomu, astrocytomu, Kaposiho sarkomu, glioblastomu, rakoviny plic, rakoviny měchýře, karcinomu krku a šíje, melanomu, karcinomu vaječníků, karcinomu prostaty, rakoviny prsu, karcinomu malých plicních buněk, gliomů, karcinomu tlustého střeva a konečníku, rakoviny močových a pohlavních cest a gastrointestinálního karcinomu a hematologických rakovinových onemocnění, jako je mnohočetný myelom), tupénka, artritida (např. revmatoidní artritida), hemangiom, angiofibrom, oční onemocnění (např. diabetická retibopatie), neovaskulámí glaukom, onemocnění ledvin (např. glomerulonefritída), diabetická nefropatie, maligní nefroskleróza, trombický mikroangiopatický syndrom, odmítnutí při transplantaci a glomerulopatie, fibrotická onemocnění (např. jatemí cirhóza), proliferativní onemocnění mesangiálních buněk, aterioskleróza, poranění nervových vláken a pro potlačení reokluze cév po léčbě balónkovým katétrem, při cévním protetiku nebo po použití mechanických zařízení pro otevřené cévy (např. Stents), nebo jiných onemocněních, při kterých hraje proliferace buněk nebo angiogeneze důležitou roli.
Na základě svých biologických vlastností se mohou sloučeniny podle vynálezu použít samostatně nebo v kombinaci s jinými farmakologicky účinnými sloučeninami, například při nádorové léčbě vmonoterapii nebo v kombinaci s jinými protinádorovými terapeutiky, například v kombinaci s inhibitory topoizomerázy (např. etopozidy), inhibitory mitózy (např. vinblastin, taxoí), se slou-37CZ 301073 B6 ceninami integrující nukleové kyseliny (např. cis-platina, cyklofosfamíd, adriamycin), s antagonisty hormonu (např. tamoxifen), inhibitory metabolického procesu (např. 5-FU atd.), cytokiny (např. interferony), inhibitory kinázy, protilátkami nebo také v kombinaci s léčbou ozářením atd. Tyto kombinace se mohou podávat buď současně, nebo následně.
Při farmaceutickém použití se sloučeniny podle vynálezu zpravidla používají u teplokrevných obratlovců, zvláště u lidí, v dávkách 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně při 0,1 až 20 mg/kg. Pro podávání se tyto sloučeniny zpracovávají s jedním nebo více obvyklými inertními nosiči a/nebo ředidly, např. s kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, surovým cukrem, mikro10 krystalickou celulózou, stearanem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, směsí voda/ethanol, voda/glycerol, voda/sorbit, voda/polyethylenglykol, propylenglykolem, stearyl alkoholem, karboxy methyl celulózou nebo látkami s obsahem tuku, jako je ztužený tuk nebo jeho vhodné směsi, na obvyklé galenické prostředky, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášek, injekční roztoky, ampule, suspenze, roztoky, spreje nebo čípky.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady mají vynález blíže objasnit:
Použité zkratky:
FMOC = 9-FIuorenyImethoxykarbonyl
HOBt = 1 -Hydroxy-1 H-benzotriazol
TBTU = 0-Benzotriazol-l-yl-N,N,N',N,'-tetramethylenuroniumtetrafluoroborát
DBU = l,8-Diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en
Výroba výchozích produktů:
Příklad pevné fáze I
2,0 g piyskyřice Rink (pryskyřice MBHA, firma Novabiochem) se nechá máčet ve 30 ml dimethylformamidu. Následně se přidá 40 ml 30% pyridinu v dimethylformamidu a třepe 7 minut, aby se odštěpila ochranná skupina FMOC. Potom se pryskyřice několikrát promyje dimethylformamidem. Následně se přidá 0,4 g kyseliny 2-indolinon-6-karboxylové (výroba analogicky podle Langenbeck etal., Justus Liebigs Ann. Chem. 499, 201-208 (1932)), 297 mg HOBt, 706 mg TBTU a 0,9 ml N-ethyl-diísopropy laminu ve 30 ml dimethylformamidu a třepe 1 hodinu. Potom se roztok odsaje a pryskyřice se pětkrát promyje 30 ml dimethylformamidu a třikrát 30 ml methylenchloridu. Při sušení se pryskyřicí profukuje dusík.
Výtěžek: 1,9 g pokryté pryskyřice
Příklad pevné fáze II
1,9 g pryskyřice získané podle příkladu I se míchá se 6 ml acetanhydridu a 6 ml triethylesteru kyseliny o-benzoové 3 hodiny při teplotě 110°C. Potom se pryskyřice ochladí a promyje dimethylformamidem a následně methylenchloridem.
so Výtěžek: 1,9 g vlhké pryskyřice
Analogicky k příkladu II se vyrobí následující obohacené pryskyřice:
(1) Pryskyřice pokrytá 3-Z-(l-ethoxymethylen)-6-karbamoy 1-2—indolinonem _ 3S_
VZ, JU1U/U DU
Vyrobeno reakcí pryskyřice získané podle příkladu I s triethylesterem kyseliny o-mravenčí.
(2) Pryskyřice pokrytá 3-Z-(l-methoxy-l-methylmethylen)-6-karbamoyl-2-Índolinonem
Vyrobeno reakcí pryskyřice získané podle příkladu I, s trimethylesterem kyseliny o-octové.
(3) Pryskyřice pokryta 3-Z-(l-methoxy-l~ethytmethylen}-6-karbamoyl-2-indolÍnonem
Vyrobeno reakcí piyskyřice získané podle příkladu I s trimethylesterem kyseliny o-propionové.
is (4) Pryskyřice pokrytá 3-Z-(l-methoxy-l-propylmethylen)-6-karbamoyl-2-indolinonem Vyrobeno reakcí produktu příkladu I a tri methylesteru kyseliny o-máselné.
Příklad III
N-(4-Nitrofenyl)-N-methyltmethansulfonamid
3,0 g N-methyl-4-nitroanilin se rozpustí ve 20 ml pyridinu a kyseliny při pokojové teplotě 25 přikape 2,4 g chloridu methansulfonové. Směs se 12 hodin míchá při pokojové teplotě. Po této době se směs nalije na vodu, vysrážená sraženina se odfiltruje a suší ve vakuu při teplotě 50 °C. Výtěžek: 4,0 g (87 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, ethylacetát/toluen = 7:3)
Teplota tání: 107 až 108 ŮC
Příklad IV
N-(2-Dimethylaminoethyl)~N-methylsulfonyM-nitroanílin
38,9 g N-methylsulfonyl-4-nitroanilinu se rozpustí ve 2,01 acetonu, přidá se 51,9 g l-chlor-240 dimethylaminoethanu, 77,4 g uhličitanu draselného a 5,0 g jodidu sodného a směs se míchá celkem 4 dny při teplotě 50 °C, přičemž po se 12 hodinách přidá dalších 25,9 g 1 -chlor-2-dimethylaminoethanu, 49,8 g uhličitanu draselného a 5,0 g jodidu sodného v 500 ml acetonu a po hodinách se přidá dalších 26,0 g l-chlor-2-dimethylaminoethanu, 50,0 g uhličitanu draselného a 5,0 g jodidu sodného ve 100 ml acetonu. Po této době se vsázka zfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se smíchá s etherem, odsaje a suší při teplotě 40 °C.
Výtěžek: 25,3 g (49 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol/amoníak -9:1:0,1)
CuHpNAS
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 288 [M+H+]
Analogicky k příkladu (IV) se vyrobí následující sloučeniny:
-39CZ 301073 B6 (1) 4-[N-(3-D imethy lam inopyrol)-N-methy lsu 1 fony lam inojnitrobenzen (2) N-karboxymethyl-N-methy lsulfony 1—4—n itroan i lín (3) N-Kyanmethyl-N-methylsulfonyl-p-fenylendiamin (4) [N-(2-(N-Benzyl-N-methylamino)ethyl}-N-methylsuIfonylamino]nitrobenzen io (5) 4-[N-(3-Ftalimido-2-yl-propyl)-N-methylsulfonylamino]nitrobenzen (6) 4-[N-(3-(N-Benzyl-N-methylamÍno)propyl)-N-methyl$ulfonylamÍno]nitrobenzen
Příklad V
N-(DÍ methy laminokarbony Imethy l)-N-methylsulfonyl-4-n itroan i lín
7,0 g N-karboxymethyl-N-methylsulfonyl-4-nitroanilinu, 2,5 g dimethylaminhydrochloridu,
8,1 g TBTU a 3,9 g HOBT se rozpustí ve 125 ml dimethylformamidu a při teplotě 0 °C se přidá
17,6 ml N-ethyldÍisopropylaminu. Směs se míchá 4 hodiny při pokojové teplotě, zředí se 1 I vody a vysrážená sraženina se odsaje. Po promytí vodou, ethanolem a etherem se zbytek suší při teplotě 70 °C ve vakuu.
Výtěžek: 5,3 g (69 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
CnH^NAS
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 300 [M-H~]
Analogicky k příkladu V se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 4-[(N-Dimethylaminokarbonylrnethyl)amino]nitrobenzen
Vyrobeno z 4-(N-karboxymethylamino)nitrobenzenu a dimethylaminhydrochloridu.
(2) 4-(N-MethylaminokarbonylmethyI-N-methylsulfony1amino)nitrobenzen
Vyrobeno karboxymethyl-N-methylsulfonyl-4-nitroanilinu a methylaminhydrochloridu.
(3) 4-[(N-(MethyIkarbamoylmethyl)-N-methylamino)methyl]nitrobenzen
Vyrobeno z 4-[(N-karboxymethyl-N-methylamino)methyl]nítrobenzenu a methylaminhydrochloridu.
(4) 4-[(N-(Dimethylkarbamoyl-methyl)-N-methyl-amino)-methyl]-nitrobenzen
Vyrobeno z 4-[(N--karboxyinethyl-N-methy lam i no)m ethyl] nitrobenzenu a dimethy Ιππο inhydrochloridu
Příklad VI
4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-acetylamÍno]nitrobenzen
3,6 g 4-(2-dimethy laminoethy lam ino)nitrobenzenu (podle Gabbay et al., J. Am. Chem. Soc. 91,
5 1 36 (1968) se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a přidá se 5,0 ml triethylaminu. K této směsi
-1ΩCL JU1U/J DO se pomalu pri pokojové teplotě prikape 1,3 ml acetylchlorídu a směs se míchá 2 hodiny při pokojové teplotě. Po této době se ještě jednou přidá 5,0 ml triethylaminu a 1,3 ml acetylchlorídu a další 2 hodiny se udržuje pod zpětným tokem při varu. Rozpouštědlo se odstraní, zbytek se pohltí v ethylacetátu a organická fáze se dvakrát vytřepe vodou. Po sušení nad MgSO4 se odstraní rozpouštědlo a zbytek se suší ve vakuu.
Výtěžek: 2,0 g (45 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, methylenchlorid/methanol/amoniak = 9:1:0,1) to
Ct2H17N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 252 [M+H’]
Analogicky k příkladu VI se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 4-[N-(3-Dimethy laminopropyl)-N-acety lamino]nitrobenzen
Vyrobeno z4-(3-dimethylamino-propylamino)nitrobenzenu (podle Gabbay etal, J. Am, Chem. Soc. 91, 5 136 (1969) a acetylchlorídu.
(2) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-propionylamÍno]nitrobenzen Vyrobeno z 4-(2-dimethylaminethylamino)nitrobenzenu a propionylchloridu.
(3) 4-[N-Acetyl-N-(dimethylaminokarbonylmethyl)amino]nitrobenzen
Vyrobeno z 4_[N-(dimethylaminokarbonylmethyl)amino]nitrobenzenu a acetylchlorídu.
(4) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-butyrylamino]nitrobenzen
Vyrobeno z 4-J2-dimethylaminoethylamino)nitrobenzenu a butyrylchloridu.
(5) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-isobutyrylamino]nitrobenzen
Vyrobeno z 4-J2-dimethylaminoethylamino)nitrobenzenu a isobutyrylchloridu.
(6) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-benzoylamino]nitrobenzen
Vyrobeno z 4-(2-dimethylaminoethylamino)nitrobenzenu a benzoylchloridu.
(7) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-acetylamino]-l ,3-dinitrobenzen
Vyrobeno z 4-(2-dimethylaminoethylamino)-l,3-dinitrobenzenu a acetylchlorídu.
(8) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-(furan-2-karbonyl)amino]nitrobenzen
Vyrobeno z 4-(2-dimethylaminoethylamino)nitrobenzenu a furan-2-karbonylchloridu.
(9) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-(2-methoxybenzoyl)amino]nÍtrobenzen Vyrobeno z 4-(2-dimethylaminoethylamino)nitrobenzenu a 2-methoxybenzoylchloridu.
(10) 4-[N-(2-DimethylaminoethyI)-N-(pyridin-3-karbonyl)amino]nitrobenzen
Vyrobeno z 4-(2-dimethylaminoethylamino)nitrobenzenu a chloridu kyseliny nikotinové.
(11) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-(fenylacetyl)amino]nitrobenzen
Vyrobeno z 4-(2-dimethylaminoethylamino)nitrobenzenu a fenylacetylchloridu.
(12) 4-[N-(2-DimethyIaminoethyI)-N“acetylamino]-3-bromnitrobenzen
Vyrobeno z 4-[N-(2-dimethylaminoethyl)amino]-3-bromnitrobenzenu a acetylchlorídu.
(13) N-Akryloyl-N-methyM-nitroanilin
-41CZ 301073 Bó
Vyrobeno z 4-methylaminonitrobenzenu a chloridu kyseliny akrylové.
(14) N-Akryloyl-N-isopropyM-nitroanilin
Vyrobeno z 4-isopropylaminonitrobenzenu a chloridu kyseliny akrylové.
(15) N-Akryloyl-N-benzyl-4-n itroan i lin
Vyrobeno z 4-benzylaminonitrobenzenu a chloridu kyseliny akrylové.
(16) N-Bromacetyl~N-methyl-4-n itroan i lin i o Vyrobeno z 4-methylaminonitrobenzenu a bromacetylchloridu.
(17) N-bromacetyl-N-isopropyl—4—n itroan i 1 in
Vyrobeno z 4-isopropylaminonitrobenzenu a bromacetylchloridu.
(18) N-Bromacetyl-N-benzyl-4-nitroanilin
Vyrobeno z 4-benzylaminonitrobenzenu a bromacetylchloridu.
Příklad VII
N-(Díinethy lamí nomethy lkarbony l)-N-methyM-nitro-anilin
1,8 g Dimethylaminhydrochloridu a 5,5 g uhličitanu draselného se předloží do 80 ml acetonu a při pokojové teplotě se ve třech částech přidá 4,2 g N-bromacetyl-N-methyl-4-nitroanilinu.
Směs se míchá 12 hodin při pokojové teplotě. Po této době se směs zfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje dvakrát vodou, suší nad síranem sodným.
Výtěžek: 2,8 g (79 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, ethylacetát/methanol = 7:3)
Teplota tání: 121-122 °C
Analogicky k příkladu VII se vyrobí následující sloučeniny:
(1) N-(Piperid-I-ylmethy lkarbony l)-N-inethyl-4-nitroanilin (2) N-{Morfolin-4-ylmethy lkarbony 1)-N -methy M-n itroan i lin (3) N-[(4-BenzylpiperazÍn-l-yl)methylkarbonyl]-N-methyM-nitroanilin (4) N-(Pyrrolidin-l-'ylmethylkarbony!)-N-methyl-4nitroanilín (5) N-[(N-AminokarbonylmethyI-N-methylamino)-methylkarbony1]--N-methy l 4-nitroanilin (6) N-[(N-Benzyl-N-methylamino)methylkarbonyl]-N-methyM-nitroanilin (7) N-[Di™(2-methoxyethyl)am inomethy lkarbony l]-N-rnethyl-4-nitroanilin (8) N-(Dimethy lam inomethy] karbony !}-N-ÍsopropyM-nitroani lin (9) N-(Piperid-l-yl-methy lkarbony l)-N-isopropyI-4-n itroan i lin .47CL JU1U/J DD (10) N-[(4-terc-Butoxykarbony Ipiperazin-l-yl)methy lkarbony l]-N-isopropyl-4-nitroan i 1 in (11) N-[N-Benzyl-N-methylamino)methy lkarbony IJ-N-benzyM-nitroan i lín (12) N-(Dimethylaminomethylkarbonyl)-N-benzyl-4-nitroanilin (13) N-(Piperid-l-ylmethylkarbonyl)-N-benz}l-4-nitroanilin (14) N-[Di-(2-hydroxyethyl)aminomethy lkarbonyl]-N-methy M-nitroanilin io (15) N-[(N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)methylkarbony IJ-N-methyM-nitroanilin (16) N-[(N42-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino)methy lkarbony l]-N-methyM-nitroanilin (17) N-[(4-Methy Ipiperazin-1-y I)methylkarbonyl]-N-methyM-nitroanilin (18) N-[(Imidazol-l-yl)methylkarbonyl]-N-methyl-4-nitroanilin (19) N-[(Ftalimido-2-yl)methylkarbonyl]-N-methyl-4-nitroanilin
Příklad VIII
N-[(2-Dimethylaminoethyl)karbonyl]-N-benzyM-nitroanilin
0,5 g dimethylaminhydrochloridu, 1,1 ml triethylaminu a 1,2 g N-akry loyl-N-benzyl-4-nitroanilinu se rozpustí v 50 ml methanolu a míchá 24 hodin při pokojové teplotě. Po této době se směs zkoncentruje. Zbytek se vyčistí kolonou s oxidem hlinitým (aktivita 2-3) směsí methylen30 chlorid/ethanol 50:1 (pohyblivá fáze).
Výtěžek: 0,8 g (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol - 20:1)
Teplota tání: 73 °C 35
Analogicky k příkladu VIII se vyrobí následující sloučeniny:
(1) N-[(2-Dimethylaminoethyl)karbonyl]-N-isopropyl-4-nitroanÍlin
Vyrobeno z N-akiyloyl-N-isopropyl^l-nitroanilinu a dimethylaminhydrochloridu.
(2) N-[N(2-DÍmethylaminoethyl)karbonyl]-N-methyl-4-nitroanilin
Vyrobeno z N-akryloyl-N-methyM-nitroanilinu a dimethylaminhydrochloridu.
(3) N-[(2-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)ethyl)karbonyl]-N-methyl-4-nitroanilin
Vyrobeno z N-akry loyl-N-methyl-4-nitroani linu a N-terc-butoxykarbony 1 piperazinů.
(4) N-[(2-(Piperid-l-yl)ethyl)karbonyl]-N-methyl-4-nÍtroanÍlin Vyrobeno z N-akryloyl-N-methyM-nitroanilinu a piperidinu.
(5) N-[(2-(N-benzyl-N-methylamÍno)ethyl)karbonyl]-N-methyM-nitroanilin
Vyrobeno z N-akryloyl-N-methyM-nitroanilinu a N-benzyl-N-methylaminu.
-43CZ 301073 B6
Příklad IX
4-(4-Methy lpiperazi η-1 -y l)nitrobenzen
31,5 g 4-Chlor-l-nitrobenzen a 44,4 ml l-methylpiperazin se sloučí a 18 hodin míchají při teplotě 90 °C. Následně se roztok nalije na ledovou vodu a vysrážená sraženina se odsaje, promyje vodou a překrystalizuje se směsi ethanol/voda v poměru 1:1. Zbytek se suší ve vakuu při teplotě 75 °C.
ío Výtěžek: 44,0 g (99 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
Teplota tání: 108 až 112 °C
Analogicky k příkladu IX se vyrobí následující sloučeniny:
(1) N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methyl-4-nitroanilin
20 (2) Vyrobeno z l-fluor-4-nitrobenzenu a l-dimethylamino-2-methylaminoethanu. N-(3-Dimethvlarriínopropyl)~N-methyM~-nÍtroanilin Vyrobeno z l-fluor-4-nitrobenzenu a l-dimethylamino-3-methylaminopropanu.
(3) 25 4-(N-Karboxymethylamino)nitrobenzen Vyrobeno z 1-fluoM-nitrobenzenu a glycerinu.
(4) N-Cyklohexyl-p-fenylendiamin Vyrobeno z 1-fluor-4-nitrobenzenu a cyklohexy laminu.
30 (5) 6-[N-(2-DimethylamÍnoethyl)-N-methylsulfonylamino]-3-ftalimido-2-yl-n itrobenzen Vyrobeno z 2~nitro~4-ftalimido-2-ymluorbenzenu, N -{2-dimethylaminoethyl)methansulfonamidu a hydridu sodného jako báze.
(6) .15 6-[N-(2-Dimethy lam inoethyl)-N-methy Isulfony lam ino]-l,3-dinitrobenzen Vyrobeno z 2,4-dinitrochlorbenzenu, N-(2-dimethylaminoethyl)methansulfonamidu a hydridu sodného jako báze.
(7) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N~methy Isulfony lamino]-3-ch lom itrobenzen Vyrobeno z 2-fluor-5-nitrochlorbenzenu, N-(2-dimethylaminoethyl)methansulfon-
40 amidu a hydridu sodného jako báze.
(8) 4-(2-Dimethylaminoethylamino)“l,3-dinitrobenzen Vyrobeno z l-ch!or-2,4-dinitrobenzenu a Ν,Ν-dimethylendiaminu.
45 (9) 4-[N42-Dimethy lam i noethy l)-N-(ethy lsu 1 fony I)amino] n itrobenzen Vyrobeno z l-fluor-4-nitrobenzenu, N-(2”dimethylaminoethyl)ethansulfonamidu a hydridu sodného jako báze.
(10) 50 4-[N-(2-Dimethy lam inoethyl)-N-(propy lsu lfony l)amino]n itrobenzen Vyrobeno z l-fluor-4-nitrobenzenu, N-( 2-dimethylaminoethy l)propansulfonamidu a hydridu sodného jako báze.
(11) 4-[N-(2-DimethylatT)inoethyl)-N-(buty Isulfony l)amino]nitrobenzen Vyrobeno z l - fluor-4-nitrobenzen. N-(2-dimethylaminoethyl)butansulfonamidu
55 a hydridu sodného jako báze.
-44.
GL JU1U/J DU (12) 4-[N42-Dimethylaminoethyl)“N-(benzy lsulfony l)amino]nitrobenzen
Vyrobeno z t-fluoM-nitrobenzenu, N-(2-dimethylaminoethyl)-C-fenylmethansulfonamidu a hydridu sodného jako báze.
(13) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-(fenylsulfonyl)amino]nitrobenzen
Vyrobeno z l-fluor-4-nitrobenzenu, N-(2-dimethylaminoethyl)benzensulfonamidu a hydridu sodného jako báze.
io (14) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-(isopropylsulfonyl)amÍno]nitrobenzen
Vyrobeno z l-fluor-4-nitrobenzenu, N-(2-dimethylaminoethyl)isopropy!sulfonamidu a hydridu sodného jako báze.
(15) 4-[N-<2-Dimethylaminoethyl)amino]-3-bromnítrobenzen
Vyrobeno z 2-brom-l-fíuor-4-nitrobenzenu a N,N-dimethylethylendiaminu.
(16) 4-ísopropy laminonitrobenzen
Vyrobeno z 1 -fluor-4-nitrobenzenu a isopropylaminu, (17) 4-Benzylaminonitrobenzen
Vyrobeno z l-fluor-4-nitrobenzenu a benzylaminu.
Příklad X
4-(ImidazoM-yI)nÍtrobenzen
9.5 g 2-Fenylimidazolu se opatrně rozpustí v 50 ml koncentrované kyselině sírové a k tomuto roztoku se při teplotě 0 °C přidá 5,8 g dusičnanu amonného. Po dalších 60 minutách míchání při teplotě 0 °C se vsázka nalije na ledovou vodu, upraví čpavkovou vodou a vysrážená sraženina se odsaje a překrystalizuje z ethanolu.
Výtěžek: 8,0 g (64 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, ethylacetát/ethanol =10:1)
C9H7N3O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 189 [M+]
Analogicky k příkladu X se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 4-Imidazol-2-ylnitrobenzen Vyrobeno z 4-(imidazol-2-yl)benzenu.
(2) 4-(5-Methylimidazol-4-yl)nitrobenzen
Vyrobeno z 4-methyl-5-fenylimidazolu (J. Heterocycl. Chem. 1983,20,1 277-1 281).
so Příklad XI
4-(2-(ImidazoM-yl)ethylen)nitrobenzen
1.5 g 4-Nitrobenzaldehydu a 7,45 g (N-tritylimidazoM-ylmethyl)trifenylfosfoniumchloridu se rozpustí v 75 ml tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku se při pokojové teplotě přikape 3,0 ml
-45CZ 301073 B6
DBU. Po dalších 120 minutách míchání při pokojové teplotě se vsázka nalije na vodu a vysrážená sraženina se odsaje. Produkt se pohltí ve 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 4 hodiny se udržuje pod zpětným tokem pří varu. Po této době se neutralizuje čpavkovou vodou, extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje vodou, suší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se vyčistí přes silikagelovou kolonu směsí methylenchlorid/methanol v poměru 10:1 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 1,0 g (47 % teoretického výtěžku) io Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, ethyl acetát/ethanol = 10:1)
Teplota tání: 185 až 188 °C
Příklad XII
4-(Piperid-l-ylmethyl)nitrobenzen
40,0 g 4-nitrobenzylbromidu se rozpustí v 500 ml methylenehloridu, přidá se 51,5 ml triethyl2o aminu a opatrně přikape 18,3 ml piperidinu. Po ukončení exotermní reakce se dalších 30 minut udržuje pod zpětným tokem při varu. Po ochlazení se promyje vodou a organická fáze se suší nad síranem sodným nakonec se organická fáze zkoncentruje.
Výtěžek: 36,3 g (89 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)
CjTHióhbO?
Hmotnostní spektrum: m/z = 221 [M+]
Analogicky k příkladu XII se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 4-[(2,6-D i methy lpi perid-1 -yljmethy Ijnitrobenzen (2) 3-(N,N-DimethyÍaminomethyl)nitrobenzen (3) 4-(N,N-Dimethy lam inomethy I )nitrobenzen (4) 4-(2-Dimethylaminoethyl)nitrobenzen (5) 4-(2-DiethyIaminoethyl)nitrobenzen (6) 4-Diethylam inomethy Ijnitrobenzen (7) 4---(N'BenzylN-methy lam inomethy Ijnitrobenzen (8) 4-(N-Ethyl-N-methylaminomethyl)nitrobenzen (9) 4-[N-(n-Hexyl)-N-methy lam inomethy Ijnitrobenzen (10) 4-(Thiomorfolin-4-ylmethyl)nitrobenzen (11) 4-[(4-Methy lpiperazin- l-yl)methy Ijnitrobenzen
-dACZ. JU1U/J DD (12) 4-(Imidazol-l-ylmethyl)nÍtrobenzen (13) 4-[244-Hydroxypiperid-l-yl)ethylamino]nitrobenzen (14) 4-[(3-Hydroxypyrrolidin-l-ylmethyl] nitrobenzen (15) 4-(l ,2,4-Triazol-l-y lmethy l)nitrobenzen (16) 4-{ 1,2,3-Triazol-2-ylmethy l)nitrobenzen (17) 4-( l,2,3-Triazol-l-ylmethyl)nitrobenzen (18) 4-[(N-Ethoxykarbony lmethyl-N-methy lamino)methyl] nitrobenzen (19) 4-[(N-Aminokarbonylmethyl-N-rnethylamino)methyl]nitrobenzen (20) 4-(Azetidin-l-ylmethyl)nitrobenzen (21) 4-[(Di-(2-methoxyethyl)amino)methyl]nitrobenzen (22) 4~[N-(N-terc-Butoxykarbonyl-3-aminopropyl)-N-methylaminomethyl]nitrobenzen (23) 4-[(N-propyl-N-methylamino)methyl]nitrobenzen (24) 4-[(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino)inethyl]nitrobenzen (25) 4-[(N-{3-DimethylamÍnopropyl)-N-methylamino)methyl]nitrobenzen (26) 4-[(N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamÍno)methyl]nitrobenzen (27) 4-[(N-(2-Hydroxylethyl)-N~methylamino)methyl]nitrobenzen (28) 44(N4Dioxolan-2-vlmethyl}-N-methylannno)rnethyl]nitrobenzen (29) 4-(3-Oxo-piperazin-l-y lmethy l)nitrobenzen
Příklad XIIÍ
4-[(N-Karboxymethyl-N-methylamino)methyl] nitrobenzen
7,33 g 4-[(N-ethoxykarbonylmethyl-N-methylamino)methyl]nitrobenzen se rozpustí ve 140 ml ethanolu, přidá se 34,0 ml IN hydroxidu sodného a směs se míchá půl hodiny při pokojové teplotě. Po této době se neutralizuje 34 ml IN kyseliny chlorovodíkové, odsaje se rozpouštědlo, zbytek se pohltí v methylenchloridu a extrahuje vodou. Vodná fáze se zkoncentruje a zbytek vykrystalizuje z methylenchloridu.
Výtěžek: 5,43 g (84 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 2:1)
C,oH12N204
Hmotnostní spektrum: m/z = 223 [M+]
-47CZ 301073 B6
Příklad XIV
4-(N-Ethylaminomethyl)n itrobenzen
6,0 g 4-Nitrobenzylbromidu se rozpustí ve 25 ml ethanolu, smíchá se s 25 ml 10% ethanolického roztoku ethylaminu a 2 hodiny se udržuje pod zpětným tokem při varu. Potom se roztok odstředí, zbytek se pohltí v methylenchloridu a promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného. Nakonec se organická fáze zkoncentruje.
io
Výtěžek: 2,3 g (46 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,2 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C9H12N2O2
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z= 179 [M-H ]
Analogicky k příkladu XIV se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 4-[N-(4-Chlorbenzyl)aminomethyl]nitrobenzen (2) 4-(N-CyklohexyIaminomethyl)nitrobenzen (3) 4-(N_Isopropylaminomethyl)nitrobenzen (4) 4-(N-Propylaminomethyl)nitrobenzen (5) 4-(N-M ethy 1 am i nomethy I )n itrobenzen (6) 4-(N-Butylaminomethyl)nitrobenzen (7) 4-(N-Methoxykarbony lmethy laminomethyl)n itrobenzen (8) 4-(N-Benzy lam i nomethy l)n itrobenzen (9) 4-(Ami nomethy l)nitrobenzen (10) 4-(Pyrrolidin-l-ylmethyl)nitrobenzen (11) 4-(Morfolín-4-ylmethyl)nitrobenzen (12) 4-{Hexamethyleniminomethyl)nitrobenzen (13) 4-(4-Hydroxypiperid-l-ylmethyl)nitrobenzen (14) 4—(4-Methoxypiperid-1 -y lmethy l)n itrobenzen (15) 4-(4-Methylpiperid-l-ylmethyl)nitrobenzen (16) 4-(4-Ethylpiperid-l-ylmethyl)nitrobenzen (17) 4{4-Isopropy lpiperid-l-y lmethy l)nitrobenzen (18) 4-(4-Fenylpiperid-l-ylmethyl)nitrobenzen
VZ. JU1U/J DO
(19) 4-(4-Benzylpiperid-l-ylmethyI)nitrobenzen
(20) 5 (21) 4-(4-Ethoxykarbonylpiperid-l-ylmethyl)nitrobenzen 4-(N ,N-D ipropy lam i nomethy l)n itrobenzen
(22) 444-terc-Butoxykarbonylpíperazin-l-yl methy l)nitrobenzen
io (23) 4-(2-Morfolin-4-ylethyl)nitrobenzen
(24) 4-(2-Pyrrolidin-l-ylethyl)nítrobenzen
(25) 15 (26) 4-(2-Piperid-l-ylethyl)nitrobenzen 4-(N-Ethyl-N-benzylaminomethyl)nitrobenzen
(27) 4-(N-Propyl-N-benzylaminomethyI)nitrobenzen
20 (28) 4-pM-Methyl-N-(4-chIorbenzyl)aminomethyl]nitrobenzen
(29) 4-[N-Methy l-N-(4—brombenzy 1 )am inomethy l]nitrobenzen
(30) 25 (31) 4-[N-Methy l-N-(4—fluorbenzy l)am i nomethy 1] nitrobenzen 4-[N-Methyl--N-{4-methylbenzoyl)aminomethyl]nitrobenzen
(32) 4-[N-Methyl-N-(3-chlorbenzyl)aminomethyl]nitrobenzen
30 (33) 4-[N-Methyl-N-(3,4-Dimethoxy benzy l)aminomethyl] nitrobenzen
(34) 4—[N—Methy 1—N—(4—methoxy benzy l)am inomethyl] nitrobenzen
(35) 35 (36) 4-(N-2,2,2-TrifluorethyI-N-benzylaminomethyl)nitrobenzen 4-[N-2,2,2-Triťluorethyl-N-(4-chlorbenzyl)amÍnomethyl]nitrobenzen
(37) 4-{Thiomorfolin-4-ylmethyl)nitrobenzen
40 (38) 4-{Azetidin-l-y Imethy l)nitrobenzen
(39) 4--(3,4-Dihydropyrrolidin-l-ylínethyl)nitrobenzen
(40) 45 (41) 4-(3,4-Dihydropiperid-l-ylmethyl)nitrobenzen 4-{2-Methoxykarbonylpyrrolidin-l-ylmethyl)nitrobenzen
(42) 4-(3,5-Dimethylpiperid-l-ylmethyl)nitrobenzen
so (43) 4~{4“Fenylpiperazin“l-ylmethyl)nÍtrobenzen
(44) 4-(4—Feny 1-4—hydroxyp iperid-1 -ylmethyl)n itrobenzen
(45) 4-[N-(3,4,5-Trimethoxy benzyl )-N-methy lam inomethy l]nitrobenzen
-49CZ 301073 Bó
(46) 4-[N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N-ethylaminomethyl]rtitrobenzen
(47) 4-[N-(2,6-Dichlorbenzyl)-N-methyl)aminomethyl]nitrobenzen
5 (48) 4-[N-(4-Trifluormethylbenzyl)-N-methyl)am inomethyl] nitrobenzen
(49) 4-(N“Benzyl-N-isopropy lam inomethy l)n itrobenzen
(50) 10 (51) 4-(N-Benzyl-N-terc-butylaminomethyl)nitrobenzen 4-(N,N-Diisopropylaminomethyl)nitrobenzen
(52) 4-(N,N-Di i sobuty laminomethy l)nitrobenzen
>5 (53) 4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo (d) azepin-3-ylmethyl)nitrobenzen
(54) 4-{2,3—Di hydro i soindol-2-yl methy l)nitrobenzen
(55) 20 (56) 4-(6,7-Dimethoxy-1.2.3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylmethyl)nitrobenzen 4-( 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-ylmethyI)nitrobenzen
(57) 4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-benzyÍaminomethyl]nitrobenzen
25 (58) 4-[N--( 1 -Ethylpentyl)—N—(pyrid—2—yl methyl )am inomethyl] nitrobenzen
(59) 4-(Piperid-l-ylmethyl)-l,3-dÍnitrobenzen
(60) 30 (61) 4-(N-Fenethyl-N-methylaminomethyl)nitrobenzen 4-[N-(3,4-Dihvdroxyfenethyl)-N-methy lam inomethyl] nitrobenzen
(62) 4-[N-(3,4,5-Trimethoxyfenethy 1 )-N-methy lam i nomethy 1 ] n itrobenzen
35 (63) 4-[N-(3,4-Dirnethoxyfenethyl)-N-methylaminomethyl]n itrobenzen
(64) 4-[N-( 3,4-D imethoxy benzy 1 )-N-methy 1 am inomethy 1] n itrobenzen
(65) 40 (66) 4-[N-(4—Chlorbenzyl)-N-methylaminomethyl]nitrobenzen 4-(N-(4-Broinbenzyl)-N-methylaminomethyl]nitrobenzen
(67) 4-[N-(4-F luorbenzy l)-N--methy laminomethy l] nitrobenzen
45 (68) 4-[N-(4-Methy lbenzy l)-N-methy laminomethy l]n itrobenzen
(69) 4-[N-(4-Nitrofenethyl)-N-methy laminomethy l]nitrobenzen
(70) 50 (71) 4-(N-Fenethyl-N-benzy lam inomethy l)n itrobenzen 4-(N-Fenethyl-N-cyklohexylaminomethyl)nÍtrobenzen
(72) 4-[N-(2-Pyrid-2-yl)ethyl)-N-methyIaminomethyI]nitrobenzen
55 (73) 4-[N-(2-(Pyrid-4-y l)ethy l)-N-methylam i nomethy 1] nitrobenzen
„ 5Í1.
CL JU1U/J DO (74) 4-[N-(Pyrid-4-yImethyl)-N“methylaminomethyl]nitrobenzen (75) 4-<N,N-Dibenzytaminomethyl)nitrobenzen 5 (76) 4-[N-(4-Nitrofenethyl)-N-propylaminomethyI]nitrobenzen (77) 4-(N-Benzyl-N-(3-kyanpropyl)aminomethyl)nitrobenzen (78) 4-(N-Benzyl-N-allylammomethyl)nitrobenzen (79) 4-[N-Benzyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)arninomethyl]riitTOberizen (80) 4-[N42-Benzo( 1,3)dioxol-5-ylmethyl)-N-methylaminomethyl]nitrobenzen 15 (81) 4-(7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydrobenzo (d) azepin-3-ylmethy l)nitrobenzen (82) 4-(7,8-Dichlor-2.3,4,5-tetrahydrobenzo (d) azepin-3-ylmethyl)nitrobenzen (83) 4-{7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo (d) azepin-3-ylmethyl)nitrobenzen (84) 4-(7-Methyl-2,3 A 5-tetrahydrobenzo (d) azepin-3-ylmethyl)nitrobenzen (85) 4-(7,8-DÍmethoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo (d) azepin-3-ylmethyl)nitrobenzen (86) 4-(6,7-Dichlor-l ,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-ylmethyl)nitrobenzen (87) 4-(6,7-Dimethyl-l,2,3,4_tetrahydroisochinol-2-ylmethyl)nitrobenzen (88) 4-(6-Chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-ylmethyl)nitrobenzen (89) 447-Chlor-l ,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-ylmethyl)nitrobenzen (90) 4A6-Methoxy-L2,3,4-tetrahydroisochinol-2-ylmethyl)nitrobenzen 35 (91) 4-(7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-y lmethy l)nitrobenzen (92) 4-[(2,3,4,5-tetrahydroazepino(4,5-b)pyrazin-3-yl)methyl]nitrobenzen (93 ) 4-[(7-Amino-2,3,4,5-tetrahydroazepino(4,5-b)pyrazin-3-yl)methyl]nitrobenzen (94) 4-[(2-Amino-5,6,7,8-tetrahydroazepino(4,5-d)thiazol-6-yl)methyl]nitrobenzen (95) 4-[(5,6,7,8-Tetrahydroazepino(4,5-d)thiazol-6-yl)methylJnitrobenzen 45
Příklad XV
4—(1A -Dioxothiomorfolin-A-ylmethyl)nitrobenzen
6,0 g 4AThiomorfolin-4-ylmethyl)nitrobenzenu se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu a pomalu se přidá 10,3 g kyseliny m-chlorperoxobenzoové, Po dalších 3 hodinách míchání při pokojové teplotě se získaná sraženina zfiltruje.
Výtěžek: 6,2 g (91 % teoretického výtěžku)
-51CZ 301073 B6
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol =1:1)
Hmotnostní spektrum: m/z = 270 [M+]
Analogicky k příkladu (XV) se vyrobí následující sloučenina:
(1) 4~(l-Oxothiomorfolin-4-ylmethyl)nitrobenzen io
Příklad XVI [N-(3-AminopropyI)-N-methyIsulfonyíamino]nitro benzen is 9,5 g 4-[N^3-ftalimido-2-ylpropyí)-N-rnethylsulfbnylamino]nitrobenzenu se rozpustí ve
200 ml ethanolu, přidá se 11,5 ml hydrazinhydrátu a směs se 1,5 hodin míchá při teplotě 50 °C. Po ochlazení se zbytek dále zkoncentruje, přidá se voda a roztok se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se suší, zkoncentruje a vyčistí přes silikagelovou kolonu směsí methy lenchlorid/methanol/čpavek v poměru 9:1:0,1.
Výtěžek: 2,5 g (39 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,2 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) 25 CtoHijHAtS
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 272 [Μ-ΙΓ]
Analogicky k příkladu XVI se vyrobí následující sloučenina:
(1) 6-[N-(2-DimethylaminoethyI)-N“methy lsulfonylamino]~3-aminonitrobenzen
Vyrobeno z6-[N~(2-dimethylaminoethyl)-N-methylsulfonylamino]-3-ftalÍmido-2-ylnitrobenzenu.
Příklad XVII
4-{l-Methylimidazol-2-yl)nitrobenzen
7,5 g 4-(Imidazol-2“yl)nitrobenzenu se rozpustí v 50 ml dimethylsulfoxidu a při teplotě 0 °C se přidá 5,0 g terc-butylátu draselného. Po jedné hodině míchání při pokojové teplotě se přikape 2,6 ml methyljodidu a směs se míchá jednu hodinu při pokojové teplotě. Po této době se zbytek nalije na ledovou vodu a vzniklá sraženina se odsaje, promyje vodou a suší.
Výtěžek: 6,1 g (76 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,6 /silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
Teplota tání: 186 až 187 °C
Analogicky k příkladu XVII se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 4-< 1-Ethylm idazol-2-y Ijnitrobenzen
Vyrobeno z 4-(imidazol-2-yl)nitrobenzenu a ethyljodidu.
- 47.
cl ουιυ/ο ao (2) 4-( 1 -BenzyImidazol-2-yl)nitrobenzen
Vyrobeno z 4-(imidazol-2-yl)nitrobenzenu a benzylbromidu.
Příklad XVIII
4-[(N-(2-<2-Methoxyethoxy)ethyl)-N-methylamino)methyl]nitrobenzen
5,0 g 4-Methylaminomethylnitrobenzenu se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu a přidá se ío 4,6 g 2-(2-methoxyethyl)ethylchloridu. Po šesti hodinách míchání při teplotě 100 °C se odsaje rozpouštědlo a zbytek se pohltí v ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou a suší nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se zbytek vyčistí kolonou s oxidem hlinitým (aktivita 2-3) směsí toluen/ethylacetát v poměru 5:1 jako mobilní fáze.
Výtěžek; 2,3 g (29 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, toluen/ethylacetát = 5:1)
C13H20N2O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 267 [M-HJ
Příklad XIX
4-(N-Ethyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)nÍtrobenzen
2,2 g 4-(Ethylaminomethyl)nitrobenzen se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a míchá se při pokojové teplotě 30 minut s 2,6 g di-terc-butyldikarbonátu (terc-butoxykarbonylanhydrid). Následně se roztok promyl vodou a zkoncentroval.
Výtěžek: 3,4 g teoretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 50:1)
Teplota tání: 85 °C
Analogicky k příkladu XIX se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 4-[N-(4-Chlorfenylmethyl)-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl]nitrobenzen (2) 4-{N-terc-Butoxykarbonylaminomethyl)nitrobenzen (3) 4-(N~Cyklohexyl-N-terc-butoxykarbony laminomethyl )nitrobenzen 45 (4) 4-(N-lsopropyl-N-terc-butoxykarbonylamÍnomethyl)nitrobenzen (5) 4~(N-Methyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)nitrobenzen (6) 4-(N-Propyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)nitrobenzen (7) 4-(N-Butyl-N-terc-butoxykarbonylminomethyl)nitrobenzen (8) 4-(N~Methoxykarbony lmethyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)n itrobenzen
-53CZ 301073 B6 (9) 4-(N-Benzyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)nitrobenzen (10) 4—[N—(3—Trifl uoracetylaminopropyl)-N-methy lsulfony lam i no] n itrobenzen Vyrobeno z 4-[N-(3-aminopropyI)-N-methylsulfonylamino]nitrobenzenu a anhydridů kyseliny trifluoroctové.
(11) 4-[(4~terc-Butoxykarbonylpiperazin-l-yl)methyl]nitrobenzen io Příklad XX
4-(Piperid-1-ylmethyl)anilin
37,0 g 4—(piperid—1 -ylmethyl)nitrobenzenu se rozpustí ve 300 ml methanolu, přidá se 8,0 g is Raneyova niklu a hydrogenuje se 85 minut vodíkem o tlaku 3 bar (1 bar = 0,1 MPa) pri pokojové teplotě. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří.
Výtěžek: 24,0 g (75 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) c,2h18n2
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z - 191 [M+H+]
Analogicky k příkladu XX se vyrobí následující sloučeniny:
(I) 4-[(2,6-Dimethylpiperid-l -y1)methyl]anilin (2) N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylsulfonyl-p-fenylendiamin (3) 3-(Dimethylatninomethyf)aniHn (4) 4-(Dimethylaminomethyl)anilin (5) 4-(2-Dimethylaminoethyl)anilin (6) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-acetylamino]anilin (7) 4-[N-(3-DimethyIaminopropyl)-N-acetylamino]amlin (8) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-benzoylamino]anilin (9) 4-[N-(2-DimethylamincÍethyl)-N-propionylamino]anilin (10) 4-[N-(2-DÍmethylaminoethyl)_N-butyrylam ino] anilin (II) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-isobutyry1amino]anilin (12) 4-(N-terc-Butoxykarbonylaminomethyl)anilin (13) 4-(N-Ethvl-N-terc butoxykarbonylaminomethyl)anilin (14) 4-[N~(4-Chlorfenylmethyl)~-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl]anilin
-54(L JlHUÍd UU
(15) 4-(N-Cyklohexyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)anilÍn
(16) 4-(N-Isopropyí-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)anilin
5 (17) 4-(N-Propyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)anilin
(18) 4-(N-Methyl-N-terc-butoxykarbonylammomethyl)anilin
(19) 10 (20) 4-(N-ButyI-N-terc-butoxy karbony laminomethyl)anilin 4-(N-Methoxykarbonylmethyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)anilin
(21) 4-(N-Benzyl-N-terc-butoxykarbonylammomethyl)anilin
15 (22) 4-(Pyrrolidin-l-ylmethyl)anilin
(23) 4-(Morfolin-4-ylmethyl)anÍlin
(24) 20 (25) 4-(HexamethyleniminornethyI)anilin 4-(4-Hydroxypiperid-l-ylmethyI)anilin
(26) 4-(4-Methoxypiperid-l-y lmethyl)aniIÍn
25 (27) 4-<4-Methylpiperid-l-ylmethyl)anilin
(28) 4-(4-Ethylpiperid_l-ylmethyl)anilin
(29) 30 (30) 4-(4-Isopropylpiperid-l-ylmethyl)anilin 4-(4-Fenylpiperid-l-y Imethy l)anilin
(31) 4-{4-Benzylpiperid-l-ylmethyl)anilin
35 (32) 4-(4-Ethoxykarbonylpiperid-l-ylmethyl)anilin
(33) 4-(N,N-Dipropylaminomethyl)anilin
(34) 40 (35) 4_(4-terc-Butoxykarbonylpiperaztn“l-ylmethyl)aniUn 4-(2-MorfolirM-y lethy l)anilin
(36) 4^2-Pyrrolidin-1 -y lethy l)anil in
45 (37) 4~(2—Piperid—l—ylethyl)anilin
(38) 4-{NPropyl-N-benzylaminomethyl)anílin
(39) so (40) 4-[N-( n-Hexy l)-N-methy lam inomethy 1 )an ilin 4-[N_Methyl-N-(4-chlorbenzyl)aminomethyl]anilin
(41) 4-[N-Methyl-N-(4-brombenzyl)aminomethyl]anilin
55 (42) 4-[N-Methyl-N-(4-methylbenzyl)aminomethyl]anilin
-55CZ 301073 B6 (43) 4- [N-Methyl-N-(4-fluorbenzyl)aminornethyl]anilin (44) 4-[N-Methyl-N-(3-chlorbenzyl)aminomethyl]anÍlin (45) 4-[N-Methyl-N-(3,4dimethoxybenzyl)aminomethyl] anilin (46) 4-[N-Methyl-N-(4-niethoxybenzyl)aminomethylJanÍlin io (47) 4-(N-2,2,2-Trifluorethyl-N-benzylminomethyl)anilin (48) 4-[N-2,2,2-Trifluorethyl-N-(4-chlorbenzyl)aminomethyl]anilin (49) 4-(Thiomorfolin-4-ylmethyl)anilin 15 (50) 4~( 1 -Oxothiomorfolin-4-y lmethy I )an i 1 i n (51) 4-(l,l-Dioxothíomort'olin^l-ylmethyl)anilin (52) 4-(Azetidion-l-ylmethyl)anilin (53) 4-(3,4~DihydropyrrolÍdin-l-ylmethyl)anilin (54) 4-(3í4-Dihydropiperid~l-ylmethyl)anilin 25 (55) 4<2-Methoxykarbonylpyrrolidin-l-ylmethyl)anilin (56) 4-(3,5-Dimethylpiperid-l-y lmethy l)anilin (57) 4-(4-Fenylpiperazin-l-y lmethy l)anilin (58) 4-(4-FenyM-hydroxypiperid-l-ylmethyl)amlin (59) 4-[N-t3,4,5-Trimethoxybenzyl)-N-methylaminomethyl]anilin 35 (60) 4-[N43,4-Dimetboxybenzyl>N-ethy laminomethy 1 ]anilin (61) 4-(N-Benzyl~N~ethylaminomethyl)anilin (62) 4-[N-(2,6-Dichlorbenzyl)-N-methy laminomethy l]anilin (63) 4-[N-(4-Tri fluormethy 1 benzyl )-N-methy laminomethy l]anilin (64) 4-(N-BenzylN--isopropylaminomethyl)anilin 45 (65) 4-(N-Benzyl-N-terc-buty laminomethy l)anilin (66) 4-(Diethylaminomethyl)anilin (67) 4-{2-Diethylaminoethyl)anilin (68) 4-(N,N-Diisopropylaminomethyl)anilin (69) 4-(N,N-Diisobutylaminomethyl)anilin
- 56CZ JU1U/J OO (70) 4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo (d) azepin-3-ylmethyl)anilin (71) 4—(2,3-Dihydroisoindol-2-y lmethy l)anilin (72) 4-(6,7-Dimethoxy-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-y lmethy l)anilin (73) 4-( 1,2,3,4—Tetrahydroisochinolín-2-ylmethyl)anilin (74) 4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-benzylaminomethyl]anilÍn 10 (75) 4-[N-<l-Ethylpentyl)-N4pyrid-2-ylmethyl)aminomethyl'|anilin (76) 4-(Piperid-l-ylmethyl)~3-nitroanilin (77) 4-(Piperid-l-ylmethyl)-3-aminoanilin (78) 4-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)anilin (79) 4-(N-Ethyl-N-methylaminomethyl)anilin (80) 4-{N-Fenethyl-N-methylaminomethyl)anilin (81) 4-[N-(3,4-Dihydroxyfenethyl)-N-methylaminomethyl]anilin (82) 4-[N-(3A5-Trimethoxyfenethyl)-N-methylaminomethyÍ]anilm (83) 4-[N-(3,4-Dimethoxylfenethyl)-N-methylaminomethyl]anilin (84) 4-[N-(3,4-Dimethoxy benzy l)-N-methy laminomethy l]an i lin (85) 4-[N-(4-Chlorbenzyl}-N-methylaminomethyl]anilin (86) 4-[N-(4-Brombenzyl)-N-methylaminomethyl]anilm (87) 4-[N-(4-FluorbenzyI)-N-methylaminomethyl]anilin (88) 4-[N-(4-Methylbenzyl)-N-methylaminomethyl]anilin (89) 4-[N-(4-Nitrofen ethy l)-N-methy laminomethy l]anilin 40 (90) 4-(N-Fenethyl-N-benzylaminomethyl)anilin (91) 4-(N-Fenethyl-N-cyklohexy laminomethy l)anilin (92) 4-[N-(2-(Pyrid-2-yl)ethyl)-N-methyiaminomethyl]anilin (93) 4-[N-(2-(Pyrid-4-yl)ethyl-N-methylaminomethyl]anilin (94) 4-[N-(Pyrid-4-y lmethy l)-N-methylaminomethyl]ani lin (95) 4-(N,N-Dibenzy laminomethy l)anilin (96) 4-[N-(4-Nitrolbenzyl)-N-propylamiiiomethyl]anilin (97) 4-[N-Benzyl-N-(3-kyanpropyl)aminomethyl]anilin
-57CZ 301073 B6
(98) 4-(N-Benzyl-N-allylaminomethyl)anilin
(99) 5 (100) 4-[NBenzylN-(2,2,2-trifluorethyl)aminomethylJanilin 4-[(Benzo( 1,3)dioxol-5~ylmethyl)methylaminomethyl]anilin
(101) 4-(7-Chlor-2,3,4,5~tetrahydrobenzo (d) azepin-3-ylmethyl)anilin
ίο (102) 4-(7,8-Dichlor-2,3,4,5-tetrahydrobenzo (d) azepin-3-ylmethyl)anilin
(103) 4-(7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo (d) azepin-3-ylmethyl)anilin
(104) 15 (105) 4-(7-Methyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo (d) azepin-3-ylmethyl)anilin 4-(7,8-Dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo (d) azepin-3~ylmethyl)anilin
(106) 4-(6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-y lmethy l)anilin
ίο (107) 4-(6,7-Dimethy l-l ,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-y lmethy l)ani lin
(108) 4-(6—Chlor-1,2,3,4-tetrahydroi soch inol-2-y lmethy l)an i lin
(109) 25 (110) 4~(7-Chlor-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-ylmethyl)anilin 4-(6-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-ylmethyl)anilin
(111) 4-(7-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-ylmethyl)anilin
30 (112) 4-(2,3,4,5-Tetrahydroazepino (4,5-b) pyrazin-3-y!methyl)anilin
(113) 4-(7-Amino-2,3,4,5-tetrahydroazepino (4,5-b) pyrazin-3-ylmethyl)anilin
(114) 35 (115) 4-(2-Amino-5,6,7,8~tetrahydroazepino (4,5-d) thiazol-6-ylmethyl)anilin 4-(5,6,7,8-Tetrahydroazepino (4,5—d) thiazol-6-ylmethyl)anilin
(116) 4(4™Methy 1 piperazin-1—yl)ani lin
40 (117) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino]anilin
(118) 4-[N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino]anilin
(119) 45 (120) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methy Isulfony 1-p-fenylendiamin 4-[(N-Dimethylaminokarbonyl methy l-N-methy Isulfony l)amino]ani lin
(121) N-(4-Aminoíenyl)-N-methylmethansulfonamid
50 (122) 4-{ I m idazol-4-y 1 )an i 1 i n
(123) 4-(Tetrazol-5 -vljanilin
(124) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-propionylamino]anilin
-58Vi. JUiVÍJ UU
(125) N^Dimethylaminomethylkarbonylý-N-methyl-p-fenylendiamÍn
(126) N-[(2-Dimethylaminoethylkarbonyl]-N-methyl-p-fenylendiamin
s (127) 4-(N-Acetyl-N-dimethylaminokarbonylmethylamino)anilin
(128) N-Methylaminokarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-p-fenylendiamin
(129) 10 (130) N-Aminokarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-p-fenylendiarnin 4-JImidazolidin-2,4~dion-5-ylidenmethyl)anilin
(131) 4-(Imidazolidin-2,4-dion-5-y Imethy l)anilin
15 (132) 4-J2-oxopyrrolidin-l-yfmethyl)anilin
(133) N-Kyanmethyl-N-methylsulfonyl-p-fenylendiamin
(134) 20 (135) 4~[2-(hnidazol-4-yl)ethyl]anilin 4-[(4-Methylpiperazin-Ϊ-yl)methy l]anilin
(136) 4-[N-(2-fN-Benzyl-N-methylamino)ethyl)-N-methy lsulfony lamino] anilin 25 (137) 4-[N-(3-(N-Benzyl-N-methylamino)propyl-N-methylsulfonylamíno]anilin (138) N-Cyklohexyl-p-fenylendiamin
(139) 30 (140) 4-(Pyrid“4-ylmethyl)anilin 4-(Imidazol-l-ylmethyl)anilin
(141) 4-Benzylanilin
35 (142) N-(3-trifluoracetylaminopropyl)“N-methylsulfonyl-p-fenyIendÍamin
(143) terc-Butylester kyseliny 4-aminofenyloctové
(144) 4-(Imidazol-2-yl)anilin
(145) 4-( 1 -Methylimidazol-2-yl)anilÍn
(146) 4-( l-Ethylimidazol_2-yl)anilin
45 (147) 4-( l-BenzylÍmidazol-2-yl)anilin
(148) 4-[N42-Dimethylaminoethyl)-N-methylsulfonylamino]-3~aminoanÍlin
(149) 50 (150) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylsulťonylamino]-3-chloranilin 4-[N“(2-Dimethylaminoethyl)-N-acetylamino]-3-aminoanilin
(151) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-acetylamino]-3-bromanilin
55 (152) 4-[2-(4-Hydroxypiperid-l-yl)ethylamino]anilin
-59CZ 301073 B6 (153) N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-ethy lsulfony 1-p-fenylendiamin (154) N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-propylsulfonyl-p-fenylendiamin (155) N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-isopropy lsulfony 1-p-fenylendiamin (156) N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-buty lsulfony 1-p-fenylendiamin io (157) N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-benzylsuIfonyl-p-fenylendíamin (158) N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-feny lsulfony 1-p-fenylendiamin (159) 4-((3-Hydroxopyrrolidin-í-yl)methyI)anilin (160) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-(furan-2-karbonyl)amino]anilin (161) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-(2-methoxybenzoyl)amino]anilin (162) 4~[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-(pyridin-3-karbonyl)ammo]anilin (163) 4-[N-(2-Dimethylaminoethyl)“N-(fenylacetyl)amino]anilin (164) N-( Piperi d-1-y Imethy lkarbony l)-N-methy 1-p-fenylendiamin (165) N-(Morfolin-4-y Imethy lkarbony l)-N-methy 1-p-fenylendiamin (166) N-[(4-Benzylpiperazin-l-yl)methy lkarbony l]-N-methy 1-p-fenylendiamin (167) N-(PyiTolidin-l-ylmethylkarbonyl)-N-methyl-p-fenylendiamin (168) 4-(5-MethylimidazoM—yl)anilin (169) N-[(2-Dimethylaminoethyl)karbonyl]-N-isopropyl-p-fenylendiamin (170) N-[(2-Dimethylaminoethyl)karbonyl]~N-benzyl-p-fenylendiamin (171) N-(N-Aminokarbonylmethyl-N-methylamino)methylkarbonyl)-N-methyl-pfenylendiamin (172) N-[(N-Benzyl-N-methylamino)methylkarbonyl]-N-methyl-p-fenylendiamin (173) N-[Di-(2-rnethoxyethylamin)methylkarbonyl |-N-methy 1-p-fenylendiamin (174) N-[(2-(4-terc-Butoxykarbonylpiperazin-1-yl)ethyl)karbonyl]-N-methy 1-pfenylendiamin (175) N-[(2-(Piperid-l-y!)ethyl)karbonyl]-N-methy 1-p-fenylendiamin 50 (176) N-[(2-(N-Benzyl-N-methylamino)ethyl)karbonyl]-N-methyl-p-fenylendiamm (177) N-( D imethy lam i nomethylkar bony l)-N-isopropy 1-p-fenylendiamin (178) N-(Piperid-1-y lmethylkarbonyl>-N-isopropy 1-p-fenylendiamin
CZ JUIU/J DO (179) N-[(4-terc-Butoxykarbonylpiperazin-l-yl)methylkarbonyl]-N-isopropyl-pfenylendiamin (180) N-[(N-Benzyl-N-methylamino)methylkarbonyl]-N-benzy l-p-fenylendiamin (181) N-(DimethyIaminomethylkarbonyl)-N-benzyl-p-fenylendiamín (182) N-(Piperid-1-y lmethylkarbonyl)-N-benzyl-p-feny lendiamín io (183) 4-(l,2,4-Triazol-l-ylmethyl)anilin (184) 4-(l,2,3-TriazoI-2-ylmethyl)anilin (185) 4-( l ,2,3-Triazol-l-ylmethyl)anilin 15 (186) 4-[(N-Ethoxykarbonylmethyl-N-methylamino)methyl]anilin (187) 4-f (N-Aminokarbony lmethy l-N-methylamino)methyl]anilin (188) 4-(Azetidin-l-ylmethyl)anilin (189) 4-[(Di-(2-methoxyethyl)amino)methy Ijanilin (190) 4-[(N-(2-(2-Methoxyethoxy)ethyl)-N-methyIamino)methyl]anÍlin 25 (191) 4-[N-(N-terc-Butoxykarbonyl-3-aminopropyl)-N-methylaminomethyl]anilin (192) 4-[(N-(Methylkarbarnoy lmethy l)-N-rnethylamino)methyl]anil i n (193) 4-[(N-(Dimethylkarbamoylmethyl)-N-methylamÍno)methyljanilin (194) 4-|(N-Propyl-N-methylamino)methylJanilin (195) 4-[(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino)methyl]anilin (196) 4-[(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylammo)methyl]anilin (197) 4-[(N42-Methoxyethvl)-N-methylamino)methyl]anilin (198) 4-[(N-(2-HydroxyethyI)-N-methylamino)methyl]anilin (199) 4-[(N-(Dioxolan-2-yl-ethyl)-N-methylamino)methyl]anilin (200) 4-(3-Oxopiperazin-1-y lmethy l)anilin (201) N-[Di-(2-hydroxyethyl)am inomethy lkarbony l]-N-methyl-p-fenylendiamin (202) N-[(N-{2-Methoxyethyl)-N-methylamíno)methylkarbonyl]-N-methyl-p-fenylen diamin (203) N-[(N42-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino)methylkarbonyl]-N-methyl-pfenylendiamin (204) N-[(4-Methylpiperazin-l-yl)methylkarbonyl]-N-methyl-p-fenylendiamin
-61CZ 301073 B6 (205) N-[(Imidazol-l-yl)methy lkarbony l]-N-methyl-p-fenyIendiamin (206) N-[(Ftalimido-2-yl)methy lkarbony Ij-N-methyl-p-fenylendiamin
Příklad XXI
4-(4-Hydroxymethylpiperid-l-ylmethylamino)anilin io 1,1 g 4-(4-Ethoxykarbonylpiperid-l-ylmethylamino)anilinu se suspenduje v 15 ml tetrahydrofuranu. Při pokojové teplotě se přidá 175 mg borhydridu lithného, 24 hodin míchá, opět se přidá 175 mg borhydridu lithného a po dalších 7,5 hodinách se přidá 15 ml vody a 10 minut míchá. Extrahuje se třikrát vždy sl5ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem kuchyňské soli, suší nad síranem sodným. Zbytek se čistí silikagelovou kolonu směsí methylenchlorid/methanol/čpavek 4:1:0,01 jako mobilní fáze.
Výtěžek: 200 mg (27 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek 4: l :0,01) teplota tání: 157 °C
Příklad XXII
Methylester kyseliny 4-methoxykarbonyl methyl-3-nitrobenzoové
54,3 g methylesteru kyseliny 3-nitrobenzoové a 29,0 g methylesteru kyseliny chloroctové se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu a tento roztok se při teplotě -10 °C přikape do roztoku
78,5 g terc-butylátu draselného v 500 ml dimethylformamidu. Dalších 10 minut se při pokojové teplotě míchá a roztok se po této době nalije na 350 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 2 1 ledové vody. Roztok se 0,5 hodiny míchá, získaná sraženina se odsaje a promyje vodou. Produkt vykrystalizuje ze 150 ml methanolu a suší se ve vakuu při teplotě 40 °C.
Výtěžek: 48,3 g (51% teoretického výtěžku), obsahuje ca. 20% methylesteru kyseliny 6methoxykarbonylmethyl-nitrobenzoové Hodnota Rf: 0,7 (silikagel, petrolether/ethylacetát =1:1)
Teplota tání: 65 až 73 °C
Analogicky k příkladu XXII se vyrobí následující sloučenina:
(I) Ethylester kyseliny 4-methoxykarbonylmethyl-3-nitrobenzoové
Vyrobeno z ethylesteru kyseliny 4-ethoxy karbonyl methy 1-3-nitrobenzoové.
Příklad XXIII
Methylester kyseliny 2-indolinon-6-karboxyIové
48,3 g methylesteru kyseliny 4-methoxykarbonylmethy 1-3-nitrobenzoové se rozpustí v 800 ml koncentrované kyseliny octové, přidá se 5,0 g paládia na uhlíku (10 %) a roztok se 2,5 hodiny hydrogenuje při pokojové teplotě a tlaku 50 psi (1 psi=6,89 kPa). Katalyzátor se odfiltruje a filtrát . ή?.
VZ. JU1U/U ou se odpaří. Zbytek se pohltí ve 150 ml terc-butylmethyletheru, opět zfiltruje a suší ve vakuu při teplotě 100 °C.
Výtěžek: 28,6 g (98 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol =10:1)
Teplota tání: 208 až 211 °C io Analogicky k příkladu XXIII se vyrobí následující sloučenina:
(1) Ethylester kyseliny 2-indolinon-6-karboxylové
Vyrobeno z ethylesteru kyseliny 4-methoxykarbonyimethyl-3-nitrobenzoové.
Příklad XXIV l-Acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenyImethylen)-6-ethoxykarbonyl-2-Índolínon
15,0 g ethylesteru kyseliny 2-indolinon-6-karboxylové, 49,6 ml triethylesteru kyseliny o-benzoové a 150 ml acetanhydridu se 4 hodiny míchá při teplotě 110 °C. Po této době se odsaje rozpouštědlo, zbytek vykrystalizuje z petroletheru a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C.
Výtěžek: 16,9 g (61 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, petro 1 ether/methylenchlorid/ethylacetát = 5:4:1)
Teplota tání: 98 až 100 °C
C22H21NO5
Analogicky k příkladu XXIV se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 1-Acety l-3-(l-ethoxy-l-feny Imethy len)-ó-methoxy karbony 1-2-indol i non
Vyrobeno z methylesteru kyseliny karboxylové, triethylesteru kyseliny o-benzoové a acetanhydridu.
(2) l-Acetyl-3-(l-ethoxy-l-ethylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon Vyrobeno z ethylesteru kyseliny 2-indolinon-6-karboxylové, triethylesteru kyseliny o-propíonové a acetanhydridu.
Výroba konečných sloučenin:
Příklad 1
3-Z-[l-(4-(Piperid“l-ylmethylanilino)-l-fenylmethylen]-6-karbamoyl-2-indolinon-trifliioracetát
300 mg pryskyřice získané podle příkladu II se suspenduje ve 3 ml dimethylformamidu a 22 hodin při teplotě 70 °C třepe s 0,2 g 4-(piperid-l-ylmethyl)anilinu. Následně se zfiltruje a pryskyřice se několikrát promyje methylenchloridem, methanolem a dimethy Iformamidem.
Potom se během 2 hodin přidává 1 ml methanolického čpavku, aby se odstranila acetylová skupina. Následně se po dalším promytí během 60 minut přidává 4 ml 10% kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu, oddělí se pryskyřice a roztok se zkoncentruje.
-63CZ 301073 B6
Výtěžek: 69 mg
Hodnota Rf: 0,1 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) c28h28n402
Hmotnostní spektrum: m/z - 452 (M+) io Analogicky k příkladu 1 se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 3-Z-{l-Anilino-l-fenylmethylen)-6-karbamoyl-2-indoIinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a anilinu.
C22Hi7N3O2
Hmotnostní spektrum: m/z - 355 (M ) (2) 3-Z-[l-(4-Dimethylaminomethylanilino)-l-fenyjmethylen]-ó-karbamoyl-2indolinontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-dimethylaminomethyl)-anilinu 25 C25H24N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 412 (M+) (3) 3-Z-[l-(4-(2-DÍethylaminoethy l)anilino)-l-feny Imethy len ]-6-karbamoy 1-230 indol inontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-(2-diethylaminoethyl)-anilinu
C2sH26N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 454 (M+) (4) 3-Z-[l-(4-(Morfolin^-y Imethy l)anilino)-l-feny lmethylen]-6-karbamoyl-2-indolino trifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-(morfolin-4-ylmethyl)anilinu Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C27H26N4O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 454 (M+) (5) 3-Z-{ 1-(4-( l-Oxothiomorfolin-4-ylmethyl)anilino)l'fenylmethylen]-6-karbamoyl50 2-indolinontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-(I-OxothiomorfoIin-4_ylmethyl) anilinu.
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
-64VZj UV
C27H26N3S
Hmotnostní spektrum: m/z = 486 (M+) (6) 3-Z-[l-(4-(l,l-Dioxothiomorfolin—4-ylmethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6karbamoyl-2-indolinontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-(l,l-dioxothiomorfolin-4-yl10 methy l)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C27H26N4O4S
Hmotnostní spektrum: m/z = 502 (Pvf) (7) 3-Z-[l-(4-(Benzylaminomethyl)anilino)-’l-fenylmethyIen]-6-karbamoyl-2-indotmontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-[N-(feny 1 methyl)-N-terq-butoxy karbonylaminomethyl]anilinu.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C30H26N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 474 (M+) (8) 3-Z-[l-(4-(Aminomethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-karbamoyl-2-indolinontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu Π a 4-(N-terc-butoxykarbonylamino methyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C23H20N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 384 (M+) (9) 3-Z-[ 1-(4-(2,6-Dimethylpiperid-l-y lmethy l)anilino)-l -feny lmethylen]-6-karbamoy 12-indolinontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-(2,6-dimethylpiperid-l-ylmethyl) anilinu.
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C30H32N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 480 (M) (10) 3-Z-[I-(4-(Pyrrolidin-l-ylmethyl)aniIino)-l-fenyImethylen]-6-karbamoyl-255 indol inontrifluoracetát
-65CZ 301073 B6
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-(pyrrolidin-l-ylmethyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C27H26N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 438 (M+) (11) 3-Z-[l-(3-(Dimethylaminomethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-karbamoyl-2indolinontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 3-dimethylaminomethylanilinu.
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel, methy lenchlorid/methanol = 4:1)
C25H24N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 412 (M+) (12) 3-Z-[ 1 -(3-(N-Methyl-N-ethylarninomethy l)ani 1 ino)— 1-feny lmethy len]-6-karbamoy 12-indolinontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 3-(N-methyl-N-ethyÍaminomethyl)25 anilinu.
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel, methy lenchlorid/methanol = 4:1)
C26H26N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 426 (M+) (13) 3-Z-[l-(3-(Methylaminomethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-karbamoyl-2-intloíinontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-{N-terc-butoxykarbonyl-Nmethylaminomethyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,06 (silikagel, methy lenchlorid/methanol = 4:1)
C24H22N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 399 (M+H+) (14) 3-Z-[l-(3-Hydroxymethylanilino)-l-feny]methylen]-6-karbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 3-aminobenzylalkoholu.
Hodnota Rf: 0,7 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C23H19N3O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 385 (M+)
-ήήJVIVIJ DM (15) 3-Z-[ H4-(MethoxykarbonyImethylaminomethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6karbamoy 1-2-indo 1 inontri fluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-(N-methoxykarbonylmethyl-N5 terc-butoxykarbonylaminomethyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C26H24N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 457 (M+FT) (16) 3-Z-[ l-(4-{N-Methylsulfonyl-N-(dimethylaniinokarbonylmethyl)amino)anilino)-1fenylmethylen]-6-karbamoyl“2-indoIinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-(N-Methylsulfonyl-N-{dimethylaminokarbonylmethyl)amino)anilinu.
Hodnota Rf. 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol - 9:1)
C27H27N5O5S
Hmotnostní spektrum: m/z = 533 (M+) (17) 3-Z-[l-(44N-AcetylaminomethyI)anilino-l-fenylmethylen]-6-karbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4~(N_acetylaminomethyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1) c23h22n4o3
Hmotnostní spektrum: m/z = 426 (Vf) (18) 3-Z-[l-(3,4—Dimethoxyanilino)-l-fenylmethylen]-6-karbamoyl-2-indolinon Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 3,4-dimethoxyanilinu.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C24H2IN3O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 415 (M+) (19) 3-Z-[l-(4-(Morfolin-4-yl)anílino)-l-fenyImethylen3-6-karbamoyl-2-indolinontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-morfolin-^L-ylanilinu.
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C26H24N4O3
Hmotnostní spektrum m/z = 440 (M+)
-67CZ 301073 Bó (20) 3-Z--[(4-Acetylaminoanílino)-l-fenylmethylen]-6-karbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-acetylaminoanilinu.
Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C24H20N4O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 412 (M+) (21) 3-Z-[l-(4-Ammoanilino)-l-fenyÍmethylen]-ó-karbamoyl-2-indolmon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-aminoanilinu.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C22H18N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 370 (M+) (22) 3-Z-[ 1 -(4~N-Methy 1-N-acety laminoanilino)-1 -fenylmethylen]-6-karbamoy 1-2indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-(N-Methv 1-N-acety lamino)ani linu.
C23H22N4O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 426 (M+) (23) 3-Z-[l-(4-Ethoxykarbonylanilino)-l-fenylmethylen]-6-karbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a ethylesteru kyseliny 4-aminobenzoové.
C25H2lN3O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 427 (M+) (24) 3-Z-[l-(4-Karboxyanilino)-1-feny1methylen]-6-karbamoyl-2-indolmon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a kyseliny 4-aminobenzoové.
Hodnota Rf: 0,11 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C23H17N3O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 398 (M-H') (25) 3-Z-[ l-(4-Benzy Ikarbamoylanií ino)-1-feny Imethy Ien]-ó-karbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a benzylamidu kyseliny 4-aminobenzoové.
Hodnota Rt: 0,21 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
AQ_
0U1U/J BO
C30H24N4O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 488 (M+) (26) 3-Z-[ 1-(Cyklohexy lamino)-1 -feny Imethy len]-6-karbamoyl-2-indol inon Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a cyklohexylaminu.
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C22H23N3O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 361 (M+) (27) 3-Z-[l-(4-Aminocyklohexylmino)-l-fenyImethylen]^6-karbamoyl-2-indolinontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu ll a 4-aminocyklohexylaminu.
C22H24N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z - 376 (M+) (28) 3-7-[ 1-(N-M ethyl piperid^t-ylamino)-l-fenylmethylen]-6-karbamoyl-2-indolinontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 4-amino-l-methylpiperidinu.
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C22H24N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 376 (M+) (29) 3-Z-[M4-(Piperid-l-ylmethyl)anilino)-l-methylmethylen]-6-karbamoyl-2indol inontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (2) a 4—(piperid-l-ylmethyl)anilínu. 40
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C23H26N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 390 (M+) (30) 3-Z-[I-(3-Dimethylaminomethylanilino)-l-methylmethylen]-6-karbamoyl-2indolinontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu 11 (2) a 3-dimethylaminomethylanilinu.
Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1) c20h22n4o2
-69CZ 301073 B6
Hmotnostní spektrum: m/z = 351 (M+H+) (31) 3-Z-[ l-(4-(N-Methyl-N-benz\lam inomethy l)ani 1 ino)— 1 -methylmethylen]-6karbamoyl-2-indolinontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (2) a 4-(N-methyl-N-benzylaminomethyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,73 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1) io
C26H20N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 426 (M+) (32) 3-Z-[ I -(4-(N-Methy Isulfony l-N-(2-dimethy laminoethyl)amino)anilino)methy 1methylen]-6-karbamoyl-2-indolinontriťluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (2) a 4-(N-methy Isulfony l-N~-(2-d i methylaminoethyl)amino)anilinu.
C22H27N5O4S
Hmotnostní spektrum: m/z = 458 (M+H) (33) 3-Z-[l-(4-Chloranilino)-l-methylmethylen]-6-karbamoyl-2-mdolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (2) a 4-chloraniIinu.
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C,7Hi4CIN3O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 327/329 (M+) (34) 3-Z-[ 1 -(3-Chloranilino)-1 -methy Imethy len]-6-karbamoy 1-2-indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (2) a 3-chIoranilinu.
Hodnota Rf: 0,11 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
CI7H14CIN3O2
Hmotnostní spektrum: m/z - 327/329 (M+) (35) 3-Z-[ 1 -(4-Methoxykarbony lan i 1 ino)--1 -methy Imethy len]-6-karbamoy 1—2—i ndo l i non
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (2) a methylesteru kyseliny 4-aminobenzoové.
Hodnota Rf: 0,11 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Ci9HpN3O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 351 (M)
-70CL· JUlU/uJ DO (36) 3-Z-[ 1 -(4-Karboxyanilino)-1 -methylmethy len]-6-karbamoyl-2-indoIinon Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (2) a kyseliny 4-aminobenzoové.
CieHigNjO*
Hmotnostní spektrum: m/z = 335 (M-H+) (37) 3-Z-[l-(4-Methyl-3-nitroanilino)-l-methylmethylen]-6-karbamoyl-2-indolinon io
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (2) a 4-methyl-3-nitroanilinu.
Hodnota Rf: 0,82 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C18H10N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 352 (M ) (38) 3-Z-[l-(4-(Piperid-1-y Imethy l)anií ino)-l-propy Imethy len]-6-karbamoyl-2-indoli20 nontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (4) a 4—(piperid—1 -ylmethyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,37 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C25H30N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 418 (M+) (39) 3-Z-[l-(3-DímethylaminomethyIanilino)-l-propylmethylen]-6-karbamoyl-2-indolinontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu 1/ (4) a 3-dimethylaminomethylanilinu.
Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C22H20N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 378 (M+) (40) 3-Z-[l-(4-(N-MethyI-N-benzylaminomethyl)anilino)-l-propylmethylen]-6karbamoyI-2-indolÍnontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (4) a 4~(N-methyl-N-benzylamino45 methyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,81 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C28H3oN402
Hmotnostní spektrum: m/z = 454 (M+)
-71CZ 301073 B6 (41) 3-Z-[l-(4-(N-Methylsultc)nyl-'N-(2-dimethylaminolethyl)amino)anilino)-l -propylmethylen]-6-karbamoyl-~2-indolinontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu 1/ (4) a 4-(N-methy Isulfony l-N-(2-dÍ 5 methylaminoethyl)amino)anilinu.
Hodnota Rf: 0,59 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C24H31N5O4S
Hmotnostní spektrum: m/z = 486 (M+H+) (42) 3-Z-[l-(4-Chloranilino)-l-propylmethylen]-^-karbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (4) a 4-chloranilinu.
Hodnota Rf: 0,17 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C19H18CIN3O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 355/357 (M+) (43) 3-Z-[l-(3~Chloranilino)-l-propylmethyIen]-6-karbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (4) a 3-chloraniIinu.
Hodnota Rf: 0,12 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C19H18CIN3O2
Hmotnostní spektrum: m/z - 355/357 (M+) (44) 3-Z-[l-(4'“Methoxykarbonylanilino)-l-propylmethyIen]-6-karbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (4) a methylesteru kyseliny 4-amino benzoové.
Hodnota Rf: 0,8 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C21H21N3O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 378 (M+) (45) 3-Z-[ 1-(4-Karboxy ani ϊ ino)-1-propyl methy Ien]-6-karbamoyl-2-indo li non
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (4) a kyseliny 4-aminobenzoové.
C20H19N3O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 364 (M-H4) (46) 3-Z~[144-Methyl-3-nitroanilino)-l-propylmethylen]-6-karbamoyl-2-indolinon Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II (4) a 4-methyl-3-nitroanilinu.
. 77.
CZ JU1U7J Bó
Hodnota Rf: 0,86 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C20H20N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 380 (M+)
Příklad 2
3-Z-[l-(3-(Piperid-l-ylmethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-karbamoyl-2-indotinontrifluoracetát
2,0 g pryskyřice získané podle příkladu II se analogicky k příkladu 1 reagují s 2,0 g 3-aminobenzylalkoholu ve 20 ml dimethylformamidu 22 hodin při teplotě 70 °C. Potom se rozpouštědlo odsaje a pryskyřice se několikrát promyje dimethylformamidem. Následně se 200 mg vlhké pryskyřice suspenduje ve 2 ml methylenchloridu a nechá stát s 0,2 ml chloridu kyseliny methansulfonové a 0,1 ml triethylaminu 2 hodiny při pokojové teplotě. Následně se pryskyřice několikrát promyje methy lenchloridem, suspenduje ve 2 ml methylenchloridu a smíchá s 0,2 ml piperidinu. Po 1 hodině se pryskyřice promyje methy lenchloridem a dimethylformamidem a potom se analogicky k příkladu 1 upraví kyselinou trifluoroctovou.
Výtěžek: 15 mg
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C28H28N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 452 (M+)
Analogicky k příkladu 2 se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 3-Z-[l-(3-{Dimethylaminomethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-karbamoyl-2-indolinontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a diethylaminu.
Hodnota Rf: 0,80 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C27H28N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z - 440 (M+) (2) 3-Z-[l-{3-(Benzylaminomethyl)anilino)-l-fenylmethyIen]-6-karbamoyl-2-indolinontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu H a benzylaminu.
Hodnota Rf: 0,80 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1) c30h26n4o2
Hmotnostní spektrum: m/z = 474 (M+)
-73CZ 301073 B6 (3) 3-Z-[ l-(3-(NMethyl-N-benzylaininomethy l)anilino>- 1-feny lmethy len]-6karbamoyl-2-indolinontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a N-methylbenzylaminu.
Hodnota Rf: 0,80 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C3iH28N4O2 ío Hmotnostní spektrum: m/z = 488 (M+) (4) 3-Z-[l-(3-(Butylaminomethyl)anilin0)-l-feny lmethylen]-ó-karbamoyl-2-indol inontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a buty laminu.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C27H28N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 440 (M+) (5) 3-Z-[l-(3-(Aminomethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-karbamoyl-2-indolinontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a čpavku.
C23H20N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 385 (M+H+) (6) 3-Z~[l-(3“(N=(3-Diniethylaminopropyl)-N-methylaminomethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-karbamoyl-2-indolinontrifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a 1-dimethy lamino-3-methylaminopropanu
Hodnota Rf: 0,67 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C29H33N5O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 484 (M+íT) (7) 3-Z-[l-(3-(N-(2-DimethylamÍnoethyl)-N-methylamÍnomethyl)anilino}-l-fenyl45 methylen]-6-karbamoyl-2-indolinontifluoracetát
Vyrobeno z pryskyřice získané podle příkladu II a l-dimethylamino-2-methylaminoethanu.
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C28H3|N5O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 470 (M+H+) . 74.
CZ JU1U/J BO
Příklad 3
3- Z-[l-(4-(Piperid-l-ylmethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
1,5 g 1 -Acety 1-3-( 1-ethoxy-l-fenylmethylen)-ó--ethoxykarbonyl-2-indolinonu a 1,1 g
4- (piperid-l-ylmethyl)aniIinu se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu a míchá 45 minut při teplotě 100 °C. Po ochlazení se přidá 5,0 ml piperidinu a míchá další 3 hodiny při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se vyčistí přes kolonu s oxidem hlinitým (aktivita:
ío 2-3) směsí methylenchlorid/ethanol (100:3) jako mobilní fáze.
Výtěžek: 1,1 g (5 8 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 100:3)
C3oH3|N303
Hmotnostní spektrum: m/z = 481 [M+]
Analogicky k příkladu 3 se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 3-Z-[l-(4-Bromanilino)-l -feny lmethy len]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acety 1-3-( 1-ethoxy-1-feny lmethy len)-6-ethoxykarbonyl-2-indol inon u 25 a 4-bromanilmu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, toluen/ethylacetát = 5:1)
C24H19BrN2O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 462/464 [M+] (2) 3-Z-[l-(3-(Dimethylaminomethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2indol inon
Vyrobeno z 1 -acety 1-3-( 1-ethoxy-1 -feny lmethy len)-6-ethoxykarbonyl-2“indolinonu a 3-{dimethylaminomethyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 30:1)
C27H27N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 442 [M+H+] (3) 3-Z-[l-{4-{DÍmethylamínomethyl)anilino)-l-fenylmethyIen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-( 1-ethoxy-1-feny lmethy len)-6-ethoxy karbony l-2-indolinonu a 4-(dirnethylarninomethyl)anilinii.
Hodnota Rt·: 0,7 (oxid hlinitý, ethylacetát/ethanol = 20:1)
C27H27N3O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 442 [M+H+]
-75CZ 301073 B6 (4) 3-Z-[l-(4-[(2,6-Dimethylpiperid-l-yl)methyl]anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenylmethylen)~6-ethoxykarbonyl-2-indolinonu a4-[(2,6-dimethylpiperid-l-yl)methyl]anilinu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 5:1) io C32H35N3O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 509 [M+] (5) 3-Z-[l-(4-(2-Dimethylaminoethyl)anilino)-l-fenylmethylen]~6-ethoxykarbonyl-215 indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-( l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2-indolÍnonu a 4-(2-dimethylaminoethyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,2 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 5:1)
C28H29N3O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 455 [M+] (6) 3-Z-[l-(4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-acety lamino)anil ino>-l-feny lmethy len J-6ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l~acety 1-3-( l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2~indolinonu a 4-(N-(2-dimethylaminoethyl)-N-acetylamino)anilinu.
Hodnota Rf: 0,4 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 20:1)
C30H32N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 512 [M+] (7) 3-Z-[l™(4-terc-Butyloxykarbonylanilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon
Vyrobeno z l —acetyl—3—(l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2-indolinonu a 4—terc-buty loxy karbony lani! inu.
Hodnota Rf: 0,4 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 40:1)
C29H28N2O5
Hmotnostní spektrum: m/z = 484 [M+] (8) 3-Z-[l-(4-(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-acetylamino)anilÍno)-l-fenylmethylen]6—ethoxy karbony 1-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-ý 1-ethoxy-l -fenylmethylen)-6-ethoxyl<arbonyl-2 indolinomi a 4--(N-(3dimethylaminopropyl)-N-acet>'lamino)anÍlinu.
cz jtnu/j bo
Hodnota Rf: 0,2 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 40:1)
C31H34N4O4
Hmotnostní spektrum: m/z = 526 [M+] (9) 3-Z-[l-{4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylsuIfonylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon o Vyrobeno z 1 -acety 1-3-( 1 -ethoxy-1 -feny Imethy len )-6-ethoxy karbony 1-2-indolinonu aN-^2-dimethylaminoethyl)-N-methylsulfonyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,3 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol - 40:1) (5 C29H32N4OÍS
Hmotnostní spektrum: m/z = 548 [M+] (10) 3-Z-[ l-(4-/4-Methy lpiperazin- 1-y l)an i 1 ino)-1 -feny Imethy len J-6-ethoxy karbony 1-220 indolinon
Vyrobeno z 1 -acety 1-3-( 1-ethoxy-1 -fenyImethylen)-6-ethoxykarbony 1-2-indolinonu a 4-(4-methylpiperazin-l-yl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,3 (oxid hlinitý, ethylacetát)
Q9H32N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 483 [M+H+] (11) 3-Z-[l-(4-(N-{2-DÍmethylamÍnoethyl)-N-methylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyí-3-( l-ethoxy-l-fenylmethy!en)-6-ethoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(N-(2-dimethylaminoethyl)“N-methylamino)anilÍnu.
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 20:1)
C29H32N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z - 485 [M+FT] (12) 3-Z-[ 1—(4—(N—(3—Di methy lam inopropyl)-N-methylamino)anilino)-l -feny Imethy len]— 6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-( I-ethoxy-1-fenyImethylen)-6-ethoxykarbony 1-2-indolinonu a 4—(N-( 3-d i methy lam inopropy l)-N-methy lam ino)an i 1 i nu.
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, ethylacetát)
C30H34N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 499 [M+H4]
-77CZ 301073 Bó (13) 3-Z-[ l-(4-(N-Methylacetylamino)anilino)-l -feny lmethy len]-6-ethoxykarbony 1-2indolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-(1-ethoxy-1-feny lmethy len)—6-ethoxykarbonyl-2-indolinonu 5 a 4-amino-N-methylacetanilidu,
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 15:1)
C27H25N3O4 to
Hmotnostní spektrum: m/z = 455 [M+] (14) 3-Z-[l-(4—(N-Methy lmethy lsulfony lamino)anilino)-l -feny lmethy len]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-( 1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2-indolinonu aN-(4-aminofenyl)-N-methylmethansulfonamidu.
Hodnota Rf: 0,8 (oxid hlinitý, ethylacetát)
C26H25N3O5S
Hmotnostní spektrum: m/z = 491 [M+] (15) 3-Z-[ l-(4-(N-(3-Dimethylaminopropyl}-N-methylsulfonylamino)anilino) l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-( 1-ethoxy-1-feny lmethy len )-6-ethoxv karbony 1-2-i ndol inonu a N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylsulfonyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/ethanol/čpavek = 5:2:0,01) c30h34n4o5s
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 563 [M+H+] (16) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminokarbonylmethyl-N-methylsulfonylamino)anilino)-lfenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acety 1-3-( 1 -ethoxy- 1-feny lmethy len)-6-ethoxy karbony t—2—indol inonu a4-(N-dimethylaminokarbonylmethyl-N-methylsulfonyl)amino)anilinu.
Hodnota Rf: 0,6 (si likagel, methylenchlorid/ethanol -10:1)
C29H30N4O6S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 561 [M-H~] (17) 3-Z-[l-(4-(ImidazoM-yl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenyImethylen)-6-ethoxykarbonyl-2-indolinonu a 4~{imidazol-4-yl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/ethanol/čpavek = 10:1:0,01) . 78.
CL JUIU/a DO
C27H22N4O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 450 [M+] (18) 3-Z-[l-(4-Tetrazol-5-yl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-( 1-ethoxy-1-feny Imethy len)-6--ethoxykarbonyl-2~indolinonu a 4-(tetrazol-5-yl)anilinu.
o Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 5:1)
C25H20N6O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 451 [M-H] (19) 3-Z-[ l-(4-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)ani lino)-l-feny Imethy len]-6-ethoxykarbony 1-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acety 1-3-(1 -ethoxy-1 -feny Imethy len)-6-ethoxykarbony 1—2—indol inonu 20 a 4-(N-benzyl-N-rnethylaminomethyl)anilinu,
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methy lenchlorid/ethanol =10:1)
CaaHs.NsOs
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 516 [M-H-] (20) 3-Z-[l-(4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-propionylamino)anilin)-l-fenylmethylen]6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-( 1-ethoxy-1-fenyImethylen)-6-ethoxykarbony 1-2-indolinonu a4-[N-(2-dimethylaminoethyl)-N-propionytamino)anilinu.
Hodnota Rf: 0,2 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 5:1)
C31H34N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 525 [M-H”] (21) 3—Z—[ l-(4-(Pynolidin-1 -ylmethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-( 1-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(pyrrolidin-l-ylmethyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,1 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 5:1)
C79H29N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 466 [M-H ] (22) 3—Z—[ 1 -(4-(N-Methyl-N-fenethylaminomethyl)anilino)-l -fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
-79CZ 301073 B6
Vyrobeno z 1 —acetyl—3—(l-ethoxy-l~fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2-indolinonu a4-(N-fenethyl-N-methylaminomethyl)-anilinu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/ethanol ~ 10:1)
C34H33N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 530 [M-H ] (23) 3—Z—[ l-(4-(N-Dimethy laminomethy Ikarbony l-N-methylamino)an i lino)- 1-feny 1methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l-acety 1-3-(1 -ethoxy- 1-feny lmethy len)-6-ethoxy karbony 1—2—indol i nonu aN-dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,1 (silikagel, methylenchlorid/ethanol =10:1)
C29H30N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 497 [M-H-] (24) 3-Z-[l-(4-(N-{2-Dimethylaminoethyl)-N-ethylsulfonylamino)anilino)-l-fenyImethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2-indolÍnonu a N-(2-dimethylaminoethyl)-N-ethy lsulfony l-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 5:1)
C30H34N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 561 [M-H'] (25) 2—Z—[ 1 -(4-(N-terc-Butoxykarbonyl-N-ethy laminomethy l)ani lino)- 1-feny lmethy len]35 6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2-indolinonu a 4—(N-terc-butoxykarbony 1-N-ethy laminomethy l)anil inu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C32H35N3O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z - 540 [M-H ] (26) 3—Z—[ l-(4-(PÍperid-l-ylmethyl)anilino)“l-ethylmethyIen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-ethylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2-mdolinonu a 4-(piperid-l-ylmethyI)anilinu.
Hodnota Rf: 0,9 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 5:1)
C26H31N3O3
-80Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 432 [M-H ] (27) 3-Z-[l-(4-(N-(2-Dimethylammoethyl)-N-methylsulfonylamino)anilÍno)-l-ethyImethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l —acety 1—3—(l-ethoxy-l-ethylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2-indolinonu a N-(2-dimethylaminoethy])-N-methylsulfonyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 5:1)
C25H32N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 499 [M-H ] (28) 3-Z-[l-(4-(Dimethylaminomethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-(1-e thoxy-1-feny Imethy len )-6-methoxy karbony 1-2-indo li nonu a 4-(dimethylaminomethyl)amlinu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C26H25N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 428 [M+H+] (29) 3-Z-[l-(4-[(2,6-Dimethylpiperid-l-yl)methyl]anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-( 1 -ethoxy-1 -fenyImethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-[(2,6-dimethylpiperid-l-yl)methyl]anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (RP 8, methanol, 5% roztok kuchyňské soli = 4:1)
C31H33N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 496 [Μ+1Γ] (30) 3-Z-[l-(4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylsuífonylamino)anilino)-l-fenyh methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indoIinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-(1-ethoxy-1-fenyImethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu aN-(2-dimethylamino-fethyl)-N-methylsulfonyl-p-fenylendiammu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C28H30N3O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z - 533 [M-H~] (31) 3-Z-[l-(4-(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylsulfonylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu aN-{3-dimethylaminopropyI)-N-methylsulfonyl-p-fenylendiaminu.
-81CZ 301073 B6
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 30:1) c28h32n3o5s
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 547 [M-H“] (32) 3-Z-[l-(4-{N-Dimethylamínokarbonylmethyl-N-methylsulfonylamino)anilino)-lfeny (methylen ]-6-methoxykarbony 1-2-indo 1 inon ío
Vyrobeno z 1 -acety 1-3-( 1 -ethoxy-1 -fenyImethylen)-6-methoxykarbony 1-2-indolinonu a4-(N-dímethylammokarbonylmethyl-N-methylsulfonyl)amino)anilinu
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 20:1)
C28H28N4O6S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 547 [M-H-] (33) 3-Z-[l-(4-(N-Acetyl-N-dimethylaminokarbonylmethylamÍno)anilÍno)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-(1 -ethoxy-1 -fenyImethylen)-ó-methoxykarbonyI-2-ίndolinonu a4-(N-acetyl“N-dimethylaminokarbonylmethyl)amino)anilinu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C29H28N4O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 511 [M-H“] (34) 3-Z-[l-(4-(N-Dimethylaminokarbonylmethylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6“methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4—(N—dimethylaminokarbonylmethy!)amino)anilin.
Hodnota Rf: 0,6 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 30:1)
C27H26N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 469 [M-H ] (35) 3-Z-[l-{4-(N-(3-DimethylamÍnopropyl}-N-acetylamino)anilino)-l-fenylmethylen]45 6-methoxykarbony 1-2-indo 1 inon
Vyrobeno z l-acetyl-3-( l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a N-(3-dimethylaminopropyl)-N-acetyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 20:1)
C3oH32N404
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 511 [M-H]
- 82VZj JUlU/d uu (36) 3-Z-[l-(4-{N-Methylaminokarbonylmethyl-N-methylsulfonylamino)anilino)-l-fenylmethy len ]-6-methoxy karbony 1-2-indol inon
Vyrobeno z í -acety 1-3 -(1 -ethoxy- 1-fenylmethy len)-6-methoxy karbony 1—2—indol inon u aN-methylaminokarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf- 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol —10:1)
C27H26N4O6S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 533 [M-H'] (37) 3-Z-[l-(4-{(Imidazolidin-2,4-dion-5-yliden)methyl)anilmo)-l-fenylmethylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-( 1 -ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4—((imidazolidin-2,4-dion-5-yliden)methyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C27H20N4O;
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 479 [M-H~] (38) 3-Z-[l-{4-(N-((2-Dimethylaminoethyl)karbonyl)-N-methylamino)anilino)-l~fenylmethyÍen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indoIinonu a N-((2-dimethylarninoethyl)karbonyl)-N-methyl-p-fenylendiarninu
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 20:1)
C29H30N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 497 [M-H-] (39) 3-Z-[l-(4-(N-terc-Butoxykarbonylaminomethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6methoxykarbonyl-2-indolÍnon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-( 1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6_methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(N-terc-butoxyka rbony lam inomethy l)anil inu.
Hodnota Rf: 0,3 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 20:1)
C29H29N3O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 498 [M-H~] (40) 3-Z-[l-(4-(2-OxopynOlidin-l-ylmethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxy· karbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-( 1-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykabronyl-2-indolinonu a 4-( 2-oxopy rrolidin-1-yl methy l)anilinu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 20:1)
-83CZ 301073 B6
C38H25N3O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 466 [M-H ] (41) 3-Z-[ l-(4-(N-Aminokarbony Imethy 1-N-methy Isulfony lamino)anilino)-1 -fenylmethylen]-6-methoxykarbony 1-2-indolinon
Vyrobeno z 1—acety 1—3—(l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu io a N-aminokarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-p-fenylendiamin.
Hodnota Rf: 0,7 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C26H24N4O6S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 519 [M-H-] (42) 3-Z-[l-(4-(Thiomorfolin^-ylmethyl)anilino)-]-ťenylmethylen]-6-methoxykarbonyl2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acety 1-3-( 1 -ethoxy-1 -fenyImethylen)-6-methoxykarbony 1-2-indolinonu a 4-(thiomorťolin^-ylmethyl)anilmu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 15:1)
C28H27N3O3S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 484 [M-H-] (43) 3-Z-[ 1-(4-( 1, 1-Dioxoth iomorfo i in-4-y Imethy l)anilino)-l-feny lmethylen]-6-methoxykarbony 1-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-(1-ethoxy-1-feny Imethy len )-6-methoxy karbony 1-2-i ndo línonu a 4—(1, l-dioxothiomorfolin-4-y Imethy l)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C28H27N3O5S
Hmotnostní spektrum- ESI: m/z = 516 [M-H] (44) 3-Z-[(4-(N-Kyanmethy l-N-methylsulfony lam ino)anil ino)-1 -feny lmethylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu aN-kyanomethyl-N-methylsulfonyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol =10:1)
C36H22N3O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 501 [M-H ] (45) 3-Z-[ l-(4-(N-terc-Butoxykarbonylethylaminomethyl)anil ino)-1-feny lmethylen]-655 methoxykarbonyl-2-indolinon
-84cl ϋυιυυ du
Vyrobeno z 1-acety 1-3-( I-ethoxy-1 -feny Imethy len)-6-methoxy karbony 1-2-indolinonu a 4-(N-ethyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol =10:1)
C31H33N3O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 526 [M-H~] io (46) 3-Z-[l-(4-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)anilino)-l-fenyÍmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-( 1-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbony 1-2-indolinonu 15 a 4-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol =10:1)
C32H2ÍN3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 502 [NMT] (47) 3-Z-[ 1-(4-( 1-Oxothiomorfolin-4-y lethy l)anilino}-1-feny Imethy len]-6-mcthoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l“ethoxy-l-fenylmethylen)--6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-( 1-oxothiomorfol ίη-4-y Imethy l)anilinu,
Hodnota Rf: 0,7 (silikagel, methylenchlorid/methanol =10:1)
C28H27N3O4S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 500 [Μ-ΙΓ] (48) 3-Z~[ l-(4-(2-(Imidazol-4-yl)ethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-cthoxy-l-ťenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(2-(imidazoM-yl)ethyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C28H24N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 463 [M-HJ (49) 3-Z-[l-(4-(morfolin-4-ylmethyl)anilino)-l-fenylmethylen]“6-metoxykarbonyl-2indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-( 1 -ethoxy-1 -fenyImethylen}-ó~methoxykarbonyl-2-tndolinonu a 4-(morfolin—l-ylmethyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol =10:1)
C28H27N3O4
-85CZ 301073 B6
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 468 [M-H ] (50) 3-Z-[l-(4-((4-Methy lpiperazin-1-yljmethy l)anil ino)-1-feny lmethy len]-6-methoxy5 karbony 1 -2-indol inon
Vyrobeno z l-acetyl-3-( l-ethoxy-Ί -fenylmethylen)-ó-methoxykarbonyi-2-indoiinonu a 4-((4-methylpiperazin-yl)methyl)anilinu.
t o Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol 5:1)
C29H30N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z - 481 [M-H ] (51) 3-Z-[ 1 -(4-((2-(N-Benzy 1-N-methy lamino)ethyl)-N-methylsuIfbnylamino)anilino)-1 fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-( 1-ethoxy-1 -feny lmethy len)—6-methoxy karbonyl-2-indo 1 inon u 20 a 4-(N-(2(N-benzyl-N-methylamino)ethyl)-N-methylsulfonylamino)anilinu.
Hodnota Rf: 0,7 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C34H34N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 609 [M-H-] (52) 3-Z-[l~(4-CykIohexylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon
Vyrobeno z 1 —acetyl—3—( 1-ethoxy-1-fenylmethylen)- 6-methoxykarbony 1-2-indolinonu a N-cy klohexy 1-p-fenylendiam inu.
Hodnota Rf: 0,8 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C29H28N2O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 451 [M-H~] (53) 3-Z-[l-(4-(Pyrid-4-ylmethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-ó~methoxykarbonyl-2indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4~(pyrid-4-ylmethyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek = 5:1:0,01)
C29H23N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 460 [M-H ] (54) 3-Z-[l-(4-(Imidazol-l-ylmethyl)anilino)-l-fenyImethylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon
- SAVyrobeno z 1 -acety 1-3-( 1 -ethoxy- 1-feny lmethy len>-6-methoxy karbony 1-2-indolinonu a 4-(imidazol-l-ylmethyl)anilinu,
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek —10:1:0,01)
C27H22N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 449 [M-H~] (55) 3-Z-[ 1 -(4-(Imidazo-1 -y lmethyl)aní lino)-1 -feny lmethy len]-6-methoxykarbonyl-2indolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-( l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(Ímidazol-l-ylmethyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol/cpavek = 10:1:0,01)
C27H22N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 449 [M-H] (56) 3-Z-[ 1 -<N-Methy lpi perid-4-y lamino)-1 -feny lmethyíen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon
Vyrobeno z 1-acetyl-3-{l-ethoxy- 1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-amino-l-methylpiperidinu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C23H25N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 390 [M-H”] (57) 3-Z-[ 1-(M ImidazoM-y lmethy l)anilino)-l-feny lmethy len]-6-methoxykarbony 1-235 indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l“fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(imidazol-4-y lmethy l)anilinu.
Hodnota Rf: 0,2 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C27H22N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 449 [M-H-] (58) 3-Z-[ l-(4-((4-Hydroxypiperid-l-yl)methyl)anilino)- l-fenylmethylen]—6-methoxykarbony 1—2—i ndo 1 i non
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l~fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu 50 a 4-((4-hydroxypiperid-l-yl)methyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,1 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C29H29N3O3
-87CZ 301073 B6
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 482 [M-H ] (59) 3-Z-[l-(4-((4-Methoxypiperid-l-yl)methyl)anilino)-l-fenylmethylenJ-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-( 1 -ethoxy-1 -feny Imethy len )-6-methoxy karbony 1—2—indol i nonu a4-((4-methoxypiperid-l-yl)methyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C3oH3]N304
Hmotnostní spektrum-ESÍ: m/z = 496 [M-H ] (60) 3-Z-[l-(4-BenzylanÍlino)-l-fenyImethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acety 1-3-( 1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbony 1-2-indolinonu a 4—benzy lan i linu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C3oH24N203
Teplota tání: 224 °C (61) 3-Z-[l-(4-(N-(3-TrifluoracetylamÍnopropyl)-N-methy lsulfony lamino)anilíno)-lfenylmethylen]-6-methoxykarbonyI-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl~2-indolinonu 30 aN-(3-trifluoracetylaminopropyl)-N-methylsulfonyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 20:1)
C29H27F3N4O6S
Hmotnostní spektrum ESI: m/z = 615 [M-H~] (62) 3-Z-[ l-(4-terc~Butoxy karbony Imethy lani lino)-1-feny Imethy len]~6-ethoxy karbony 12-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-ethoxykarbonyl-2-indolinonu a butylesteru kyseliny 4-aminofenyloctové.
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, ethylacetát)
C3oH3oN205
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 497 [M-H ] (63 ) 3-Z-[l-(4-terc-Butoxykarbonyanilino)-l-ethy Imethy len]-6-ethoxy karbony 1-2indolinon
Vyrobeno z lacety 1-3-( 1—ethoxy-1—ethyl methylen)—6—ethoxykarbony 1-2-indolinonu a 4-terc-butoxykarbonyl)anilinu.
-88Hodnota Rf: 0,4 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 20:1)
C25H28N2O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 435 [M-H] (64) 3 -Z-fl-(4-(4-terc-Butoxykarbony lpiperazin-l-y lmethy l)anil i no)-1 -feny lmethy len ]-6methoxykarbonyl-2-indolinon i o Vyrobeno z l-acetyí-3-( 1-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl—2-indolinonu a 4-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-ylmethyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol =10:1)
C33H36N4O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 567 [M-H ] (65) 3-Z-[ 1^4-( l-Methy]imidazol-2-yl)anilino)-l-ťenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-220 indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-( 1 -ethoxy-1-fenylmethylenj-ó-methoxykarbony l-2-indolinonu a 4-( l-methyíimidazol-2-yl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C27H22N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 449 [M-H-] (66) 3-Z-[l~{4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-3-nitroaniIino)-lfenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolÍnon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-( 1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbony 1-2-indolinonu a 6-(N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylsulfonylamino)-3-amÍnonitrobenzenu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C28H29N5O7S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 578 [M-H-] (67) 3-Z-[l-(4-(N-(2-DÍmethy laminoethy l)-N-methy Isulfony lamino)-3-aminoanilino)-1fenyImethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-( 1 -ethoxy-1 -feny lmethy len )-6-methoxykarbony 1—2—indol i nonu a 4-(N-(2-dimethy laminoethy l)-N-methy Isulfony íamino)-3-aminoanil inu.
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 20:1)
C28H3iN5O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 548 [M-H']
-89CZ 301073 B6 (68) 3-Z-[ 14 4-((3-('N-Benzyl-N-methylamino)propyl>-N-methy Isulfony lamino)anil ino)l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acety l-3-(lethoxy-1-feny lmethylen)-6-methoxy karbony 1-2-indol i nonu a 4-(N-(3-(N-benzykN-methylamÍno)propyl)-N-methy Isulfony lam ino)an i linu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C35H36N4O5S io
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z - 623 [M-H~] (69) 3-Z-[l-(4-('N“(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylsulfonylamino)-3-chloranilino)-lfeny Imethy len]-6-methoxy karbony 1-2-indo I inon
Vyrobeno z l-aeetyl-3-( 1-ethoxy-l-feny lmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(N-(2-d imethy laminoethy lý-N-methy 1 su 1 fony 1 am ino)-3 -ch loran i 1 i n u.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C28H29CIN4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 567/569 [M-H ] (70) 3-Z-[l-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1—acetyl—3—(1-ethoxy-l-fenylmethylen)—6—(methoxykarbonyl-2-indolÍnonu a N-dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C28H28N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 483 [M-H~] (71) 3-Z-[l-(4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-acetylamino)anilino}-l-fenylmethylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-( 1 -ethoxy-1 -feny Imethy len )~6-methoxy karbony 1-2-indolinonu a4-(N-(2-dimethylaminoethyl)-N-acetylamino)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C29H3qN4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 497 (72) 3-Z-[l-(4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-propiony lam ino)an i 1 ino)- l-feny lmethylen]50 6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1- acety 1-3-(1 -ethoxy-l-fenylmethylen}-6~methoxykarbonyl-2-indolinonu a4-(N-(2-dimethylaminoethyl)-N-propionylamino)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
- 90CZ OU1U/J DO
C30H32N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 511 [M-H“] (73) 3-Z-[l-(4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-butyrylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6methoxykarbonyl-2-indolínon
Vyrobeno z 1 -acety 1-3-( 1-ethoxy-1 -fenyImethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu t o a 4-(N-{2-dimethylaminoethy l)-N-butyry lamino)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C31H34N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 525 [M-H-] (74) 3-Z-[l-(4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-isobutyrylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolmonu a4-(N-(2-dimethylaminoethyl)-N-isobutyrylamino)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C31H34N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 525 [M-H-] (75) 3-Z-[ l-(4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-benzoylamÍno)anÍlÍno)- 1-fenylmethylen]6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-ÍndolÍnonu a 4-(N-{2-dimethylaminoethyl)-N-benzoylamino)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C34H32N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 559 [M-H“] (76) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-Dimethy laminoethy l)-N-acety lam ino)-3-aminoanilino)-l -fenylmethy len]-6-methoxykarbony 1-2-indol i non
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a4-(N-(2-dimethylaminoethyl)-N-acetylamino)-3-aminoanilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 20:1)
C29H31N5O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 512 [M-H“] (77) 3-Z-[l-(4-(4-Hydroxymethylpiperid-l-y lmethyl)anilino)-l -feny Imethy len]-655 methoxykarbonyl-2-indolmon
-91CZ 301073 B6
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(4-hydroxy methyl piperid- 1-yl-methylam i no)anil inu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C30H31N3O4
Hmotnostní spektrum-ESI:m/z = 496 [M-H’] (78) 3-Z-[1-(4-(2-(4- Hydroxypiperíd-1-yl)ethyl)anilino)— 1-fenylmethylen]-6- methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-( 1 -ethoxy-1 -feny lmethy len )-6-methoxykarbony 1-2-indolinonu a 4-(2-( 4-hydroxypiperid-l-yl)ethylamino)anilinu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C3oH3,N304
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 496 [M-H“] (79) 3 -Z-[ I -(4-(N-( 2-D i methy 1 am i noethy 1 )-N-propy 1 su 1 fony lam ino)an i 1 i η o)— 1 — fenylmethylen]—6—methoxykarbonyl—2—indolinon
Vyrobeno z 1 —acetyl—3—(1-ethoxy-1-feny lmethy len)-ó-methoxykarbony 1-2-indolinonu a N-( 2-di methy I am inoethy 1 )-N-propy 1 su 1 fony l-p-feny lend i am i n u.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C30H34N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 561 [M-H'] (80) 3-Z-[l-(4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-butylsulfonylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-( 1-ethoxy-l-feny lmethy len)-6-methoxy karbony 1-2-indolinonu a N-(2-dimethylaminoethyl)-N-buty lsulfony l-p-feny lendiam inu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C3,H36N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z 575 [M-H ] (81) 3-Z-[ 1-{4-*(N-(2-Dimethylaminoethyl)~N-feny lsulfony lamino)anilino)-l-feny Imethyien]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyI-2-indolinonu aN-(2-dimethylaminoethyl>-N-fenylsulfonyl-p-fenylendiaminu,
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C33H32N4O5S
-92CZ JU1U/J DO
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 595 [M-H’] (82) 3-Z-[l-(4-(N-(2-DimethylamÍnoethyl)-N-benzylsulfonylamino)anilino}-l-fenyl5 methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 —acety 1—3—( 1-ethoxy-1-fenyImethylen)-6-methoxykarbony 1-2-indolinonu a N-(2-dimethylaminoethyl)-N-benzylsulfonyl-p-fenylendiaminu.
i o Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C34H34N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 609 [M-H ] (83) 3-Z-[l-(4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-ethylsulfonylamino)anilino)-l-fenylmethy len]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acety 1-3-( 1 -ethoxy-1 -feny Imethy len)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu 20 a N-(2-dimethylaminoethyl)-N-ethyIsulfonyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C29H32N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 547 [M-H-] (84) 3-Z~[l-(4-((Imidazolidin-2,4-dion-5-yl)methyí)anilino)-l-fenylmethylen]-6methoxykarbony 1-2-indo 1 inon
Vyrobeno z 1 -acety 1-3-( 1 -ethoxy-1 -fenyImethylen)-6-methoxykarbony 1-2-indolinonu a 4-((imidazolidin-2,4-dion-5-yl)methyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C27H22N4O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 481 [M-H-] (85) 3-Z-[l-(4-((3-Hydroxypyrrolidin-l-yl)methyl)anilino>-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-( l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a4-((3-hydroxypyrrolidin-l-yl)methyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,1 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C28H27N3O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 468 [M-H] (86) 3 —Z—[ 1-(4-( Cyklohexyly Imethy l)ani li no)-1 -feny Imethy len ]-6-meth oxy karbony 1-2indolinon
-93CZ 301073 B6
Vyrobeno z 1 -acety 1-3-( l-ethoxy-1-feny Imethy len )-6-methoxykarbony 1-2-indolinon u a4-(cyklohexylmethyl)anilinu (Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1992, 27, 537-544).
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C30H30N2O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 465 [M-H-] (87) 3-Z-[l -(4-(Cyklohexylkarbonyl)anilino)- l-fenyImethylen]-6-methoxykarbony 1-2indolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-( 1-ethoxy-1-feny Imethy len)-6-methoxykarbony 1-2-indolinon u a 4-(cyklohexy lkarbony l)anil inu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C30H28N2O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 479 [M-H-] (88) 3-Z-[l-(4-DiethylaminomethylanilÍno)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon
Vyrobeno z l-acetyl~3-(l-ethoxy-l-fenylmethylen)-ó-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(diethylenaminomethyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C28H28N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 454 [M-H~] (89) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(n-Hexyl)-N-methylaminomethyl)anilino)-l -fenylmethylen]-635 methoxy karbony 1-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-( 1 ethoxy-1-feny Imethy len)-6-· methoxy karbony i-2-indolinonu a4-(N-(n-hexyl)-N-methylaminomethyl)anilinu.
Hodnota Rt: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol =10:1)
C3ÍH35N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 496 [M-H] (90) 3-Z-[l-(4-(2-DimethylaminoethyI)-N-(furan-2-karbonyl)amino)aniIino)-lfeny]methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolÍnon
Vyrobeno z l-acetyl-3-( 1-ethoxy-1 -fenylmethylen)-ó-methoxykarbonyl-2-indolinonu 50 a4-(N-{2-dimethylaminoethyl)-N-(furan-2-karbonyl)amino)anÍIÍnu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C32H3oN405
-94cl ουιυ/ď do
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 549 [M-H'] (91) 3-Z-[ l-(4-(N-{2-Dimethylaminoethyl)-N-(2-methoxybenzoyl)amino)anilino)-lfenyImethylen]-6-methoxykarbonyl-2-Índolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-( 1 -ethoxy-1 -fenyImethy len)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(N-(2-dimethylaminoethyl)-N-(2-methoxybenzoyl)amino)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) to
C35H34N4O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 589 [M-H-] (92) 3-Z-[ l-(4-(N-(2-Di triethy laminoethyl)-N-(pyridin-3-karbonyl)amino)anilino)-lfenylmethylen]-6-methoxykarbonyI-2-índolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-( 1-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a4-(N-(2-dimethylaminoethyl)-N-{pyridin-3-karbonyl)amino)aniIinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C33H3|N5O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 560 [M-H~] (93) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-Dimethylamínoethyl)-N-(fenylacetyíamino)anilino)-l-fenyImethylen]-ó-methoxykarbonyl-2-indoIinon
Vyrobeno z 1 -acety 1-3-( t-ethoxy-1 -fenylmethylenj-ó-methoxykarbony 1-2-indolinonu a 4-(N-(2^dimethylaminoethyl)-N-{fenylacetyl)amino)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C3gH34N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 573 [M-H] (94) 3-Z-[ 1 -(4-{N-Ethy 1-N-methy lam inomethy lan i I ΐηο)— 1 -fenylmethy len]-6-methoxy40 karbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-( 1-ethoxy-1 -fenyImethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a4-(N-ethyl-N-methylamÍnomethyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C27H27N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 440 [M-H] (95) 3-Z-[l-(4-Imidazol-2-v lanilino)-1-feny Imethy len]-6-methoxykarbony 1-2-indo linou
Vyrobeno z l-acetyl-3-( l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(imidazol-2-yí)anilinu.
-95CZ 301073 Bó
Hodnota R^ 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C26H2oN403
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 435 [M-H ] (96) 3-Z-[l-(4-(l-EthylÍmÍdazol-2-yl)aniIÍno)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon
Vyrobeno z 1 -acety 1-3 -(1 -ethoxy- 1-feny lmethy len)-6-methoxy karbony 1-2-indolinonu a 4-( l~ethylimidazol-2-yl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1) 15 C28H24N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 463 [M-H~] (97) 3-Z-[ 1-(4-( l-BenzyIimidazol-2-yl)anilino)-l -fenyl methyl en]-6-methoxy karbony 1-2 20 indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolÍnonu a 4-(l-benzylimidazol-2-ylanilinu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol — 20:1)
C33H26N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 525 [M-H”] (98) 3-Z~[l-(4-(N-{2“Dimethylaminoethyl)-N-isopropylsulfonyIamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-( l-ethoxy-1-feny lmethy len)-6-methoxykarbony 1-2-indolinonu 35 aNA2-dimethylaminoethyl)-N-isopropylsulfonyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C3oH34N405S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 561 [M-H ] (99) 3—Z—[ 1—(Φ-(Ν—(Piperíd— 1-y lmethy Ikarbony l)-N-methylamino)aniI ino)- 1-feny 1methy len ]-6-me thoxv karbony I-2-indo 1 i no n
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenyImethylen)-6-methoxykarbonyl-2-Índolinonu a N-(piperid-l-y lmethy Ikarbony l)-N-methyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C3,H32N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 523 [M-H]
- QACL JU1VÍJ DU (100) 3-Z-[l-(4-(N-(Morfolin-^l-ylmethyIkarbonyl)-N-methylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-ó-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acety i—3—(I -ethoxy- 1-feny Imethy len)-6-methoxykarbonyI-2^indol inonu a N-(morfolin-4-ylmethylkarbonyl)-N-methyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C30H30N4O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 525 [M-H] (101) 3-Z-[l-(4-(N-((4-BenzyIpiperazin- l-yl)methy lkarbony l)-N-methylamino)anilino)-lfenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-( l-ethoxy-1-feny lmethylen)-6-methoxy kar bony 1-2-indolinonu a N-((4-benzy Ipiperazin-1 -y l)methy lkarbony l)-N-methy 1-p-ťeny lendíaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C37H37N5O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 614 [M-H~] (102) 3-Z-[l-(4-(N-(PynoÍidin-l-ylmethylkarbonyl)-N-methylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l-acety 1-3-( 1 -ethoxy-1 -fenyImethylen)-6_methoxykarbony 1-2-indolinonu a N-(pyrrolidin- 1-y Imethy lkarbonyl)-N-methyl-p-fenyIendiaminu,
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C30H30N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 509 [M-H] (103) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-Dimethy laminoethyl)-N-acetylamino)-3-broman i 1 ino)-1 -feny 1methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indoiinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a4-(N-{2-diethylaminoethyl)-N-acetylamino)-3~bromanilinu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C29H29BrN4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 575/577 [M-H ] (104) 3-Z-[ 1 -(4-(5-Methyl imidazoM-y l)anilino)-1 -feny lmethylen]-6_methoxykarbony 1-250 indolinon
Vyrobeno z 1 -acetyl-3-( 1 -ethoxy-1 -fenyImethylen)-6-methoxykarbonyI-2-indolinonu a 4-(5~methyIimidazol-4-yl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek =10:1:0,01)
-97CZ 301073 B6
C27H22N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 449 [M-H ] (105) 3-Z-[ l-(4-(N-((2-Dimethylaminoethyl)karbonyl)-N-isopropylamino)aniiino)~l-fenylmethy len]-6-methoxykarbonyl-2-indol inon
Vyrobeno z l-acetyl-3-( l-ethoxy-l-fenylmethylen)~6-methoxykarbonyl-2-indolinonu o a N-((2-dimethy laminoethy l)karbonyl)-N-i sopropy 1-p-feny lendiam inu.
Hodnota Rf: 0,1 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C31H34N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 525 [M-H-] (106) 3-Z-[ l-(4-(N-((2-Dimethylaminoethyl)karbonyl)-N-benzylamino)anilino)-i-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-Índolinon
Vyrobeno z 1 —acetyl—3—(l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-Índolinonu a N-((2-d i methy laminoethy l)karbonyl)-N-benzy 1-p-feny lendiam inu.
Hodnota Rf: 0,1 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C31H34N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 525 [M-H-] (107) 3-Z-[l-(4—(N-Butyl-N-terc-butoxy karbony lam i nomethvl)an i lino)-1-fenyl methylen]6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-( 1-ethoxy-1 -feny lmethy len)-6-methoxykarbonyl-2-indo li nonu a 4—(N-butyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C33H37N3O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 554 [M-H-] (108) 3—Z—[ l-(4-(N-((N-Am inokarbony lmethy 1-N-methy lam ino)-methy Ikarbonyl)-Nmethylamino)anilÍnoH'-fenylrnethylen]-ó--methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z lacetv 1-3-(1 -ethoxy- 1-feny lmethy len )-6-methoxy karbony I-2-Índolinonu a N-(N-aminokarbonylmethy 1-N-methylamino)methyIkarbonyl)-N-methyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C29H29N5O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 526 [M-H ]
-Q8CZ JVlVfJ DO (109) 3-Z-[ 1 J4-{N-((N-BenzyI-N-methylamino)niethy lkarbony l)-N-methylamino)ani lino)-1 -fenylmethy len ]-6™methoxy karbony 1-2-indoIinon
Vyrobeno z 1-acety 1-341-ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbony 1-2-indolinonu 5 a N-((N-benzyl-N-methylamino)methyíkarbonyl)-N-methyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C34H32N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 559 [M-H“] (110) 3—Z—[ l-(4-(N-(Di-(2-methoxyethyl)aminomethy lkarbony l)-N-methylamino)anilÍno)l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-( 1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbony 1-2-indolinonu aN-(di-(2-methoxyethyl)aminomethylkarbonyl}“N-methy1-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C32H36N4O6
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 571 [M-H-] (111) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((2-(4-terc-Butoxykarbony lpiperazin- l~yl)ethyl)karbony l)-N-methyIamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyt-2~indolÍnon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenylmethyIen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a N-((2-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)ethyl)karbonyl)-N-methyl-p-fěnylen30 diaminu.
Hodnota Rf: 0,8 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
CsJíuNsOň
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 638 [M-H ] (112) 3-Z-[ l-( 4-(N-((2-Piperid-l-y l)ethyl)karbony l-N-rnethylamino)anili no-1 -fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 —acetyl—3—(1-ethoxy-1-fenylmethylen)-6-methoxykarbony 1-2-indolinonu a N-((2-(piperid-1 -yí)ethyl)karbony l)-N-methy 1-p-feny lendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C32H34N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 537 [M-H-] (113) 3-Z-[l-(4-(N-((2-(N-Benzyl-N-methylamÍno)ethyl)karbonyl)-N-methylamino)ani lino)-1 -feny lmethy len]-6-methoxykarbony 1-2-indol inon
Vyrobeno z l-acetyl-3-( l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a N-((24N-benzyl-N-methy lamí no)ethyl)karbonyl)-N-methy 1-p-feny lendiaminu.
-99CZ 301073 Bó
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C35H34N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 573 [M-H ] (114) 3-Z-[ 1 -(4-(N-Dimethy laminomethy lkarbony l-N-isopropy lam i no)an i lino)-l-feny Imethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-{l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyÍ-2-indolinonu a N-(dimethy laminomethy lkarbony l)-N-isopropyI-p-fenylendiam inu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C30H32N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 511 [M-H-] (115) 3-Z-[ l-(4-(N-(Piperid-l-ylmethylkarbonyl)-N-isopropylamino)anilino)-l-fenyl20 methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indo1inon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolínonu a N-{p iperid-1-y lmethy lkarbony l)-N-isopropyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C33H36N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 551 [M-HJ (116) 3-Z-[ l-(4-(N-((4-terc~ButoxykarbonylpÍperazin-1 -yl)-methylkarbonyl)-N-isopropy 1amino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2_indolinon
Vyrobeno z 1 -acety 1-3-( 1 -ethoxy-1 -feny lmethy len)-6-methoxy karbony 1—2—indol inonu
5 a N-((4-terc-butoxy karbony lpiperazin-1 -y l)methylkarbonyl)-N-isopropy 1-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C37H43N5O6
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z ~ 652 [M-H ] (117) 3-Z-[l-(4-(N-((N-Benzyl-N-methy lam ino)methy lkarbony l)-N-benzylamino)anilino)45 l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acety 1-3-( 1 -ethoxy-1 -feny lmethy len )-6-rnethoxy karbony l-2-i ndol inonu aN-((N-benzyl-N-methylamino)methylkarbonyl)-N-benzyl-p-fenylendiaminu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C40H3ÚN4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 635 [M-H-] . inn.
VZ JVIUÍJ DU (118) 3-Z-[l-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-benzylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbony 1-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-( 1 -ethoxy-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a N-(dimethylaminomethylkarbonyl)-N-benzyl-p-fenylendiamÍnu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C34H32N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 559 [M-H-] (119) 3-Z-[ M4-<N-(Piperid-l-y Imethy lkarbonyl)-N-benzylamÍno)anilino)-l -fény 1methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-( 1-ethoxy-1-fenyImethylen)-6-methoxykarbony 1-2-indolinonu a 4-(5-methylimidazol-4-yl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C37H36N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 559 [M-H~] (120) 3—Z—[ 1 —(4—(1,2,4—Triazol-2-y Imethy l)anílino)-1-f’eny Imethy len]-6-methoxykarbonyl2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-( l-ethoxy-l-fenylmethylen)-ó-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-( 1,2,4-triazol-l-ylmethyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol =10:1)
C26H2lN5O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z - 450 [M-H~] (121) 3-Z-[l-(4-(l,2,3-TrÍazol-2-ylmethyI)aniImo>-l-fenylmethylen]-6—methoxykarbony 1-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-( 1,2,3-triazol-2-ylmethyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 20:1)
C20H21N5O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 450 [M-H ] (122) 3-Z-[ 1-(4-( 1,2,3-Triazol-l-ylmethyI)anilino>-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl50 2-indolinon
Vyrobeno z l-acety 1-3-( 1-ethoxy-1-feny lmethylen)-6“methoxykarbonyl-2-mdolinonu a 4-(1,2,3-triazo 1-1-y Imethy l)ani linu.
Hodnota 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
-101CZ 301073 B6
C26H21N5O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z - 450 [M-H ] (123) 3-Z-[l-(4-((N-Aminokarbonylmethyl-N-methylamino)methyl)anÍlino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acety 1-3-( 1-ethoxy-1-fenylmethy len)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a4-((N-aminokarbonylmethyl-N-methylamino)methyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C27H26N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z - 469 [M-H ] (124) 3-Z-[l-(4-((Di-(2-methoxyethyl)amino)methyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6“ methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1—acety 1—3—(1 -ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-((dÍ-(2-methoxyethyl)amino)methyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C30H33N3O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 514 [M-H”] (125) 3-Z-[l-(4“{PyrroÍidin-l-ylmethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon
Vyrobeno z 1 -acety l-3~( 1 -ethoxy- 1-fenylmethy len)-6-methoxy karbony I-2-i ndo li non u a 4-(pyrrol idin-1-y Imethy l)anil inu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C28H27N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 452 [M-H“] (126) 3-Z-[ 1 -(4-(( Di-(2-hydroxy ethy l)amino)methyl )an i lino)- 1-fenylmethy len ]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-ace ty 1-3-{1-ethoxy-1-feny Imethy len )-6-methoxy karbony 1-2-indol inonu a4-((di-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C28H29N3O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 486 [M-H“] (127) 3-Z-[l-(4-((N-Ethoxykarbonylmethyl-N-methylamino)methyl)anilino)-l-fenyl55 methy lenJ-6-methoxy kar bony 1—2—indol inon . in?.
Vyrobeno z 1-acety 1-3-( 1-ethoxy-l-feny lmethy lený-6-metoxykarbony 1-2-indolinonu a 4-((N-ethoxykarbony lmethy l-N-methy lamino)methyl)ani 1 inu.
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 40:1)
C29H29N3O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 498 [M-H-] (128) 3-Z-[l-(4-(Azetidin-l-ylmethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-(azetidin-l -ylmethyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek = 9:1:0,5)
C27H25N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 438 [M-H ] (129) 3-Z-[l-(4-(N-Propyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)anilino)-l-fenylmethylen]6-methoxykarbony 1-2-indo íinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-( 1 -ethoxy-1 -feny lmethy len)-6-methoxy karbony 1-2-indo li nonu a 4-(N-propyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C32H35N3O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 540 [M-H-] (130) 3-Z-[ l-{4_((N-(2-(2-Methoxyethoxy)ethyl)-N-methylamino)methyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a4-((N-(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)-N-methylamino)methyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C30H33N3O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 514 [M-H~] (131) 3-Z-[ 1 -(4-((N-(terc-Butoxykarbonyl-3-aminopropy l)-N-methy lamino)methy l)aniIino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1 —acety 1—3—(l-ethoxy-l-fenylmethylen)-ó-methoxykarbonyl-2-indolinonu a4-(N-(N-terc-butoxykarbonyl-3-aminopropyl)-N-methylaminomethyl)anilinu. Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C33H38N4O5
-103CZ 301073 B6
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 571 [M+H+] (132) 3-Z-[ 1 {Methy lkarbamoy Imethy l)-N-methylamino)methyl)anílino)-l -feny 15 methylen ]-6-methoxykarbonyl-2-indoIinon
Vyrobeno z 1 —acety 1—3 —(1 -ethoxy-1 -feny Imethy len )-6-methoxykarbony 1-2-indol i nonu a M(NHmethy lkarbamoy Imethy l)-N-rnethylamino)rnethyl)ani linu.
ío Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C28H28N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 483 [M-H ] (133) 3-Z-[ l-(4-((N-( Dimethy lkarbamoy Imethy l)-N-rnethylamino)methyl)anilÍno)-l-fenylmethy len]-6-methoxy karbony 1-2-indolinon
Vyrobeno z 1 —acety 1—3—(1-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu 20 a 4-((N-(dimethylkarbamoylmethyl)-N-methylamino)methyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C29H30N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 497 [M-H~] (134) 3-Z-[l-(4-Methy lan ilino)-l-feny Imethy len]-6-methoxykarbonyI-2-indolinon
Vyrobeno z 1 —acety 1—3—(1 -ethoxy-1 -fenylmethylen>-6~methoxykarbonyI-2-indolinonu a 4-methylanilinu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C24H20N2O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 383 [M-H-] (135) 3-Z-[ 1-(4-( (N-Propyl-N-methy lamí no)methvl)aní lino)-] -feny Imethy len]-6-methoxy40 karbonyl-2-indoIinon
Vyrobeno z 1 -acety h-3-<l-ethoxy-l-feny Imethy len )-6-methoxykarbony 1-2-indolinonu a 4-((N-propyl-N--methylamino)methyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C28H29N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 454 [M-H~] (136) 3-Z-[ 1-(4-( (N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino)methyl)anilino)-l--fenylmethylen]6-methoxykarbonyl--2-indolinon
Vyrobeno z 1 -acety 1-3-( 1 ethoxy-1 -fenyImethylen)-6-methoxykarbony 1-2-indolinonu a 4-((N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino)methyl)anilinu.
- 104λ
CZ JW1U/J DO
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 40:1)
C27H27N3O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 456 [M-H“] (137) 3-Z-[ l-(4-((N-(2-DÍmethylaminoethyl)-N-methylamino)methyÍ)anilino)-l-fenylmethylen]-6-niethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1-acety l-3-{ 1-ethoxy-1-feny Imethy len)-6-methoxykarbonyl—2-indolinonu a 4-((N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino)methyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C29H32N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 483 [M-H ] (138) 3-Z-[ l-(4-{(N-(3-DimethylamÍnopropyl)-N-methylamino)methyl)anÍlino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 1—acetyl—3—(1 -ethoxy-1-fenyImethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a4-((N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino)methyl)anilinu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C30H34N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 497 [M-H-] (139) 3-Z-[l-(4—(3'-<)xopiperazin-l-ylmethyl)anilÍno)“l'4énylmethylen]-6-methoxykarbony 1-2-indol inon
Vyrobeno z l-acetyl-3-( l-ethoxy-l-fenylmethylen)-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu a 4-{3-oxopipera7Jn-1-y Imethy l)ani linu.
Hodnota Rf: 0,46 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C28H20N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 481 [M-H]
Příklad 4
3-Z-[l-(4-Karboxyanilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
485 mg3-Z-[l-(4-terc-Butoxykarbonylanilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl~250 indolinonu se rozpustí v 15 ml methylenchloridu a přidá se 6,0 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá 2 hodiny při pokojové teplotě. Následně se odstraní rozpouštědlo a zbytek vykrystalyzuje z etheru.
Výtěžek: 375 mg (87 % teoretického výtěžku)
- 105CZ 301073 B6
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C25H20N2O5
Hmotnostní spektrum: m/z = 428 [M ]
Analogicky k příkladu 4 se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 3-Z-[l-(4-AminomethylanÍlino)-l-feny Imethy len]-6-methoxykarbonyl-2dndolinon io
Vyrobeno z 3-Z-[l-(4-(N-terc-butoxykarbonylamÍnomethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek = 5:1:0,01)
C24H2iNA
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 398 [M-H ] (2) 3—Z—[ l-(4-Ethy lam inomethylani 1 ino)-1 -feny Imethy len ]-6-methoxy karbony 1-2indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[ MM^-terc-butoxy karbony lethy lam i nomethy l)an i 1 ino)-1 -feny 1methyíen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf; 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek = 10:1:0,01)
C26H25N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 426 [M-H ] (3) 3-Z-[ l-{4“Karboxymethylanil ino)-1 -feny Imethy len]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[4-terc-butoxykarbonylmethylani lino)— 1 -fenyImethylen]-6-ethoxy35 karbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,1 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol/čpavek = 5:1:0,01)
C26H22N2O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 441 [M-H~] (4) 3-Z-[ l-(4-Karboxyanilino)-1-ethyl met hylen]-6-ethoxv karbony 1-2-indol inon
Vyrobeno z 3-Z-[ 1 -(4-terc-butoxy karbony lan i I i no)— 1 -ethy Imethy len]-6-ethoxykarbony 1-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,1 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 20:1)
C2iH20N2O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 379 [M-H”] (5) 3-Z-[l-(4-(Piperazin-l-ylmethyl)anilino>-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-255 indolinon . ΙΩΑ.
CZ JU1U/J DO
Vyrobeno z 3-Z-[ 1-(4-(4-tere-butoxykarbony Ipiperazin-1-y lmethy l)anilino)-l-feny Imethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,1 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek = 10:1:0,01)
C28H28N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z - 469 [M+H+] (6) 3-Z-[ 1 -{4-Buty laminomethy lanilino)-1 -fenylmethy len]-6-methoxykarbonyl-2indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[ l-(4-(N-butyl-N-terc-butoxykarbonyIarninomethyl)anilino)-l15 fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C28H29N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 454 [M-H~] (7) 3-Z-[l-(4-Ethylammomethylanilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[ l-(4-(N-terc-butoxykarbonyl-N-ethylaminomethyl)anilino)- 1-fenyl methylen]-6-ethoxykarbony 1-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek —10:1:0,01)
C27H27N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 442 [M+Ff] (8) 3-Z-[l-(4-Ethylamínomethylanilino)-l-fenylmethylen]-6~karbamoyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[ 1-(N-terc-butoxykarbonylethylaminomethyl)anilino)-l-fenylmethy len]-ó-karbamoy 1-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,2 (silikagel, methy lenchlorid/methanol/čpavek = 5:1:0,01)
C25H24N4O2
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 411 [M-H ] (9) 3-Z-[l-(4-(N-(PÍperazin-l-ylmethylkarbonyl)-N-isopropylamino)anil ino)-1-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-terc-b utoxy karbony lpiperazin-1 -y l)methy lkarbonyl)50 N-isopropylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C32H35N5O4
- 107CZ 301073 B6
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 552 [M-H ] (10) 3-Z-[ 1 -(4~(N-((2-Piperazin-l -y l)ethy l)karbony l)-N-methy lamino)anil ino)-1 -feny 1methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[ l-(4-(N-((2-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)ethyl)karbonyl)N-methylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-ó-methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek = 5:1:0,01)
C31H33N5O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 540 [M+H+] (11) 3-Z-[ l-(4-(N-Propy laminomethy l)anilino)-l -feny Imethylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[ l-(4-(N-propyI-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)anilino)-1fenylmethylen]-6~methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C27H2?N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 440 [M-H”] (12) 3-Z-[l-(4-((N-{3-Aminopropyl)-N-methylamino)methyl)anilino)-l-feny Imethy len]6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[l (PJ(N-(terc-butoxykarbonyl-3-aminopropyI)-N-methyiamino)methyl)anilino)-l-fenylmethylen]“ó-methoxykarbonyl~2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C2gH3oN403
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 471 [M+H+]
4o Příklad 5
3-Z-[ l-(4-Methy1aminomethylanilino)-l -feny Imethy len ]-6—ethoxykarbonyl-2-indolinon
100 mg 3-Z-[ l-(4-(N-benzy 1-N-methy laminomethy l)anilino)~l-feny lmethylen]-6-ethoxy45 karbonyl-2-indolinonu se rozpustí ve 20 ml ethanolu, přidá se 0,2 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se hydrogenuje 70 minut při pokojové teplotě a tlaku vodíku 50 psi (1 psi=6,89 kPa). Reakční roztok se zfiltruje a filtrát se odstředí. Zbytek se suší při teplotě 100 °C ve vakuu.
Výtěžek: 50 mg (53 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/ethanol/čpavek = 5:1:0,01)
C26H25N3O3
-108CL JUIU/J DO
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 426 [M-H~]
Analogicky k příkladu 5 se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 3-Z-[ l-(4-Methy lam inomethy lan i lino)- 1-feny lmethy len]-6-methoxy karbony 1-2indolinon
Vyrobeno z3-Z-[l-(2HN-benzyl-N-methylaminomethyl)anilino)-l-fenylmethylen]6-methoxykarbony 1-2-indo linonu.
Hodnota Rf: 0,2 (silikagel, methy lenchlorid/methanol/čpavek —10:1:0,01) c25h23n3o3 i 5 Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 412 [M-H-] (2) 3-Z-[l-(4-(N-(2-Methylaminoethyl)-N-methylsulfonylamÍno)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[l-(4-((2-(N-benzy 1-N-methylamíno)ethyl)-N_methylsulfony 1amino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indoÍinonu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek = 10:1:0,01)
C^HisNíOsS
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 519 [M-H ] (3) 3-Z-[lA4~(N-{2-Aminoethyl)-N-methylsulfonylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-630 methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[ l-(4~(N-kyanmethyl-N-methylsulfonylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyI-2-indoIinonu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek = 5:1:0,01)
C26H26N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 505 [M-H”] (4) 3-Z-[l-(4-(N-(3-Methylaminopropyl)-N-methylsulfonylamino)anilino)-l-fenyl· methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[ H4-(N-(3-(N-benzyl-N-methylamino)propyl>-N-methyIsutfonyl45 amino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-Índolinonu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methy lenchlorid/methanol/čpavek = 5:1:0,01)
C28H30N4O5S
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 533 [M-H-] (5) 3-Z-[ l-(4-fN-(Pip^razin-1-y lmethy Ikarbony l)-N-methy Iamino)ani lino)-1-fcnylmethyIen]-ó~methoxykarbonyl-2-indolinon
-109CZ 301073 B6
Vyrobeno z 3—Z—[l-(4-(N-((4-benzylpiperazin-l-yl)methylkarbonyl)-N-methylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C30H31N5O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 524 [M-H] (6) 3-Z-[l-(4-(N-(Methylaminomethylkarbony1)-N-methylamino)anilino}-1 -fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[ l-(4-{N-((N-benzyl-N-methylamino)methylkarbonyl)-N-methylamíno)aniIino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indoIinonu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
C27H26N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 469 [M-H~] (7) 3—Z—[ 1 -(4-(N-((2-methylaminoethyl)karbonyl)-N-methylaminoanilino)- l-feny 1methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indoIinon
Vyrobeno z 3-Z-[l-(4~(N”((2-(N-benzyl-N-methyIamÍno)ethyl)karbonyl)-N-methylamino)aniIino>-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol/čpavek = 5:1:0,01)
C28H28N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z - 483 [M-H-]
Příklad 6
3-Z-[ 1-(4-Ureidomethy lani lino)- l-feny Imethy len]-6-methoxykarbonyl-2-indoIinon
300 mg 3-Z-[l-(4~aminomethy lani lino)-l-feny Imethy len]-6-methoxykarbonyl-2-indolÍnonu 40 se rozpustí v 15 ml methanolu a přidá se 200 ml triethylaminu. Následně se přidá 400 mg kyanátu draselného v 5 ml vody. Po 2 dnech míchání při pokojové teplotě se reakění roztok zkoncentruje, zbytek se pohltí v methylenchloridu a jednou se promyje vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se suší ve vakuu při teplotě 100 °C.
Výtěžek: 100 mg (21 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,7 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C25H22N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 441 [M-H ] . 11ΩPříklad 7
3-Z-[ 144-Guanidinomethy lanilino)- l-fenylmethylen]-6-methoxykarbony 1-2-indolinon
300 mg 3-Z-[l-(4-aminomethylanilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu se rozpustí s 5 ml dimethylformamidu a přidá se 300 ml triethylaminu. Následně se přidá 700 mg amidinu kyseliny 3,5-dimethylpyrazol-2-karboxylové v 5 ml dimethylformamidu. Po jednom dnu míchání při pokojové teplotě se reakční roztok zkoncentruje. Zbytek se suší ve vakuu při teplotě 100 °C.
Výtěžek: 200 mg (87 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,1 (reverzní fáze RP 8, methanol/5% roztok kuchyňské soli = 6:4)
C25H23N5O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 441 [M+]
Příklad 8
3-Z-[ 1 -(4-Acetylaminomethy lanilino)-1 -feny Imethy len]-6-methoxykarbony 1-2-indolinon
100 mg 3-Z-[l-(4-aminomethylanilino)-1-feny Imethy len}-6-methoxykarbonyl-2-i ndolinonu se rozpustí v 5 ml ledové kyselině octové, přidá se 0,1 ml anhydridu kyseliny octové a směs se míchá 10 minut při pokojové teplotě. Po této době se reakční roztok nalije na nasycený roztok sody a čtyřikrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyji nasyceným roztokem kuchyňské soli, suší nad síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se suší ve vakuu při teplotě 100 °C.
Výtěžek: 20 mg (23 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C26H23N3O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 440 [M-H~]
Analogicky k příkladu 8 se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 3-Z-[ l-(4-(N-Methylsulfonyaminomethyl)aniIino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[ l-(4~aminornethylanilino}-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl~245 indolinonu a směsi methansulfonylchlorid/triethylamin.
Hodnota Rf: 0,7 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1) (WÍAS
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 476 [M-H~] (2) 3—Z—[ 1 -(4-( 4—Benzoy lpiperazin-1 -y Imethy l)an il ino)-1 -feny Imethy len]-6-methoxykarbonyl-2-indolínon
- 111CZ 301073 B6
Vyrobeno z 3-Z-[l-(4-(piperazÍn-l-ylmethyl)anilino)-l-fenylmethyIen]-6-methoxykarbonyl-2-indolínonu a benzoylchloridu.
Hodnota Rf: 0,7 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C35H32N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 571 [M-H] (3) 3-Z-[ l-0H(N-(3-Acety laminopropyl)-N-methy lamí no)methyl)anil ino)-]-feny 1methylen]-6-methoxykarbonyl-2~indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[ 1 -(4-((N-(3-aminopropyl)-N-methylamino)methyl)anÍlino)-I-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-Índolinonu.
Hodnota Rf 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z =511 [M-H ]
Příklad 9
3-Z-[l-{4-(P’Perid~l-ylmethyl)anÍlino)-l-fenylmethylen]~6-karboxy-2-ÍndoIinon
0,8 g 3-Z-[l-(Mpiperid-l-ylmethyl)anilino)-l-ťenylmethylen]-6-ethoxykarbony 1-2-indolinonu se rozpustí v 30 ml ethanolu, přidá se 8,3 ml IN roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 80 °C. Po ochlazení se neutralizuje 8,3 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vysrážená sraženina se odsaje, promyje vodou, ethanolem a etherem a suší ve vakuu při teplotě 100 °C.
Výtěžek: 0,7 g (89 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,2 (silíkagel, methylenchlorid/methanol = 5:2)
C28H27N3O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 453 [M+]
Analogicky k příkladu 9 se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 3-Z-[l-(4-Bromanilino)-l-fenylmethylen]-6-karboxy-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[l-(4-bromanilÍno)-l-fenylmethylen]-ó-ethoxykarbonyl-2indolinonu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, toluen/ethylacetát = 5:1)
C32Hj 5BrN2O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z - 435/437 [M+H+] (2) 3-Z~[ 1-(3-( Dimethy laminomethyl)an i lino)—1 -feny I methylen ]-6-karboxy-2-indolinon
Vyrobeno z 3 -Z-[ l-(3-(di methy laminomethvl)an i lino)-1-feny lmethy len]-6-cthoxy55 karbonyl-2-indolinonu.
- 117GL JU1U/J DD
Hodnota 0,7 (reverzní fáze RP 8, methanol/5% roztok kuchyňské soli = 4:1)
C25H23N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 414 [Μ+ΙΓ] (3) 3-Z~[ 1-(4-( Dimethy lam inomethyl)anilino)-l -feny lmethy lenp6-karboxy-2-indolinon i o Vyrobeno z 3-Z-[ 1 -(4-(dimethylaminomethyl)anilmo)- 1-feny lmethylen]-6-ethoxykarbonyI-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,7 (reverzní fáze RP 8, methanol/5% roztok kuchyňské soli = 4:1)
C25H23N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 412 [M-H ] (4) 3-Z-[144-[(2,6-Dimethylpiperid-l-yl)tnethyl]anilíno)-l-fenylmethy len]-6-karboxy20 2-indotinon
Vyrobeno z 3-Z-[ 1-(4-((2,6-dimethylpiperid-l-yI)methyI]anilino)-l-feny lmethy len]6-ethoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,6 (reverzní fáze RP 8, methanol/5% roztok kuchyňské solí = 4:1)
C3oH3iN303
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 482 [M+H+] (5) 3-Z-[ 1 -(4-( 1 -Methyl imidazol-2-y l)anilino)-1 -feny lmethylen]-6-karboxy-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[l-(4-(l-methylimidazol-2-yl)anilino)-l-fenylinethylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,6 (reverzní fáze RP 8, methanol/5% roztok kuchyňské soli = 4:1)
C20H20N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 435 [M-H ] (6) 3-Z-[l-(4-(N-Acetyl-N-dimethylaminokarbony lmethy lamino)anilino)-l-feny 1methylen]-Ó_karboxy-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[l-(4-(N-acetyl-N-dimethyleminokarbonylmethylamino)anilino)-lfenylmethylen]-6-methoxykarbonyI-2-índolinonu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/methanol =10:1)
C28H26N4O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 497 [M-H-] (7) 3-Z-[l-(4-Ethylaminomethylanilino)-l-fenylmethyIen]-6-karboxy-2-Índolinon
- 113CZ 301073 Bó
Vyrobeno z 3-Z-[l-(4-ethy taminomethy lani lino)-1-feny Imethy len]-6-methoxvkarbony 1—2—ϊ n do I inonu.
Hodnota Rf: 0,6 (reverzní fáze RP 8, methanol/5% roztok kuchyňské soli - 4:1)
C25H23N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 412 [M-H ] (8) 3-Z~[ 1 ~(4-(N-DimethyIaminomethy lkarbony l-N-methy lam ino)an i lino)- 1-feny Imethylen]-6-karboxy-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[l-(4-(N-d imethy laminomethy lkarbony l-N-methy lam ino)an i 1 ino)-1fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,6 (reverzní fáze RP 8, methanol/5% roztok kuchyňské soli = 4:1)
C27H26N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 469 [M-H~] (9) 3-Z-[l-(4-(N-terc-Butoxykarbonylethylaminomethyl)anÍlÍno)-l-fenyImethylen]-6karboxy-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[ l-(4~(N-terc-butoxykarbonylethylaminomethyl)anÍlino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C30H31N3O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 512 [M-H ] (10) 3-Z-[ l-(4-((N-Karboxy methy l-N-methy lamino)methyl)anilino)-1 -fenylmethy1en]-ó35 methoxykarbonyl-2-indolinon
Vyrobeno z 3—Z—[ l-(4-((N-ethoxy karbony Imethy I-N-methylamino)methy l)an i 1 ino)— 1 fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, methylenchlorid/methanol - 6:1)
C27H25N3O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 470 [M-H ]
Příklad 10
3-Z-[l-(4-(Piperid-l-ylmethyl)anÍlino)-l-fenyImethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indoIÍnon
0,9 g 3-Z-[l-(4~(piperid-l-ylmethyl)anilino)-l-fenyImethyIen]-6-karboxy-2-indolinonu se suspenduje v 35 ml dimethylformamidu a přidá se 0,4 g karbonyldiimidazolu. Směs se míchá hodin při teplotě 80 °C. Po této době se přidá 20 ml methanolu a ještě jednou míchá 3 hodiny pří teplotě 50 °C. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se vyčistí silikagelovou kolonou směsí methylenchlorid/methanol (3:1) jako mobilní fáze.
- lid.
CZ JV1V/J DO
Výtěžek: 0,5 g (49 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 30:1)
C29H29N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 468 [M+H~] io Analogicky k příkladu 10 se vyrobí následující sloučeniny:
(1) 3 —Z—[ 1 —(4—(Piperid— 1 -y Imethy l)anilino)-1 -fenylmethylen]-6-benzyloxykarbonyl-2indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[l-(4-(piperid-l-ylmethyI)anilmo)-l-fenylmethylen]-6-karboxy-2 indolinonu a benzylalkoholu.
Hodnota Rf: 0,6 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 30:1)
C35H33N3O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 543 [M+] (2) 3—Z—[ 1—(4—(Piperid— 1 -ylmethyl)anilino)-l -feny Imethy len]-6-isopropyloxykarbonyl-2 indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[l-(4-(piperid-l-ylmethyl)anÍlino)-l-fenylmethylen]-ó-karboxy-2indolinonu a isopropanolu.
Hodnota Rf. 0,4 (oxid hlinitý, methylenchlorid/isopropanol = 30:1)
C3,H33N3O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 495 [M+] (3) 3-Z-[l-(4-(Piperid-l-ylmethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-propyloxykarbonyl-2tndolinon
Vyrobeno z 3-Z-[ 1 —(4—(piperid— 1 -ylmethyl)anilino)-1 -feny Imethy len]-6-karboxy-240 indolinonu a n-propanolu.
Hodnota Rf: 0,7 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C31H33N3O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 495 [M+] (4) 3-Z-[ 1-(4-( Piperid- 1-y Imethy l)anilino)-l-fenylmethy len]-6-buty loxykarbony 1-2indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[ 1 —(4—(piperid— 1-y Imethy l)anilino)-l-feny Imethy len]-6-karboxy-2indolinonu a n-butanolu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
-115CZ 301073 B6
C32H35N3O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 509 [M+] (5) 3-Z-[l-(4-Bromanilino)~l~fenylmethylen]-6-karbamoyl-2-mdolmon
Vyrobeno z 3-Z-[ 1 -(4-bromanilino)-1 -feny Imethy len]-6-karboxy-2-indolinonu a čpavku,
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 10:1)
C22H16BrN2O3
Hmotnostní spektrum: m/z = 432/434 [M-H] (6) 3-Z4HM Piperid- 1-y Imethy l)anil ino)-1 -feny Imethy len]-6-ethylkarbamoy 1-2indolinon
Vyrobeno z 3-Z~[ l-(4-{piperid-l --ylmethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-karboxv-220 indolinonu a plynného ethylaminu.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C30H32N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 480 [M^] (7) 3~Z-[ 1-(4-( Dimethylam inomethy l)anilino)-l-fenyl methy len ]-6-[(2-methoxyethoxy)karbony 1]—2—indo linon
Vyrobeno z 3-Z-[l-(4-(dimethylaminomethyl)an i 1 ino)-1-feny Imethy len]-6-karboxy 2-indolinonu a methylglykolu.
Hodnota Rf: 0,8 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)
C25H23N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 470 [M-H ] (8) 3-Z-[l-<4-(Dímethylaminomethyl)anilino>~l-fenylmethylen]-6-[(2-dimethylaminoethoxy)karbonyl]-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[ l-(4-(dimethy laminomethyl)anilino)-l~feny Imethy len]-6-karboxy2-indolinonu a 2-dimethylaminoethanolu,
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:2)
C29H32N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 483 [M-H ] (9) 3-Z-[l-(4-(Dimethylaminomethyl)anilino)-I-fenylmethylen]-6-[(2-N-terc-butoxy· karbonylaminoethoxy)karbonyl]-2-indolinon _ 11 A_
VZ. JV1UÍJ UU
Vyrobeno z 3—Z—[ 1 4MdimethylamÍnomethy l)anilino)- 1-fenylmethylen]-6-karboxy2-indolinonu a 2-N-terc-butoxykarbonylaminoethanolu.
Hodnota Rf: 0,8 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:2)
C32H36N4O5
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 412 [M-H”] (10) 3—Z—[ 1 -(4-(Dimethy laminomethyl)anilino)-1 -feny Imethy len]-6-[(2,2,2-trifluormethoxy)karbonyl]-2-indolinon
Vyrobeno z 3—Z—[ 1 -(4-(dimethylaminomethyl)anilino)-1 -fenylmethylen]-6-karboxy2-indolinonu a 2,2,2-trifluorethanolu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C27H24F3N3O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 494 [M-H]
Příklad 11
3-Z-[l-(4-(Piperid-l-ylmethyl)anilmo)-l-fenyImethylen]-6-karbamoyl-2-indolinon
0,9 g 3—Z—[ 1 —(4—(piperid— 1-y Imethy l)anilino)-l-feny Imethy Ien]-ó-karboxy-2-indol inonu,
0,8 g TBTU a 0,4 g HOBT se suspenduje v 25 ml dimethylformamidu a přidá se 1,0 ml triethylaminu. Směs se míchá 15 minut při pokojové teplotě. Po této době se při teplotě 10 až
15 °C během 15 minut zavádí plynný čpavek a míchá 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje vodou, ethanolem a etherem a suší ve vakuu při teplotě 100 °C. Výtěžek: 0,6 g (64 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,4 (reverzní fáze RP S, methanol/5% roztok kuchyňské soli = 6:4)
C28H28N4O2
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 453 [M+H1-]
Analogicky k příkladu 11 se vyrobí následující sloučeniny:
(l) 3-Z-[l-(4-(Piperid-l-ylmethyl)anilÍno)-l-fenylmethylen]-6-dimethylkarbamoyl-2indolinon
Vyrobeno z 3—Z—[ 1 -(4-(piperid-1 -yImethyI)ani 1 ino)-1 -fenylmethylen]-6-karboxy-2indolinonu a směsi dimethy laminhydrochlorid/diisopropy lethy lamin.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 5:1)
C30H32N4O2
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 481 [M+H+]
-117CZ 301073 B6 (2) 3-Z-[ 1-(4-( Piperid- 1-y lmethy l)an i lino)— 1 -fenylmethy lenJ-6-(N-ethyl-Nmethylkarbamoyl)-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z- [l- (4-(pipertd-l -ylrnethyl)anilÍno)- l-4enylmethylen]-6-karboxy-25 indol inonu a N-ethy 1-N-methy lam inu.
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 20:1)
C31H34N4O2
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 495 [M+H+] (3) 3-Z-[l-(4-(Piperid-1-y lmethy l)anilino)-l-feny lmethy len]-6-methylkarbamoy 1-2indolinon
Vyrobeno z 3—Z—[ 1—(4—(piperid— I-y lmethy l)ani lino)- 1-feny lmethy lenJ-6-karboxy-2indolinonu a směsi methylaminhydrochlorid/diisopropylethylamin.
Hodnota Rf: 0,3 (oxid hlinitý, methylenchlorid/ethanol = 20:1)
C29H30N4O2
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 467 [M+H4] (4) 3-Z-[l-(3 ADimethy laminomethy l)ani lino)-1-feny lmethy len]-6-methylkarbamoy 1-2indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[ 1-(3-(dimethyIaminomethyl)an i lino)-1-feny lmethylen]-6-karboxy2—indol inonu a směsi methylenaminhydrochlorid/triethylamin.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 2:1)
C20H26N4O2
Hmotnostní spektrum: m/z = 426 [M+] (5) 3~Z-[l-(4-(Piperid-l-ylmethyl)aniIino)-l-fenylmethylen]-6-(2-hydroxyethylkarbamovl)-2-indolinon
Vyrobeno z 3—Z—[ l-(4~(Piperid-1-y lmethy l)anilino)-l -fenylmethylen]-6-karboxy-2indolinonu a směsi ethanolamin/diisopropylethylamin.
Hodnota Rf: 0,5 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol = 20:1)
C30H32N4O3
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 495 [M-H-] (6) 3-Z-[l-(4-(Piperid-l-yImethyl)anilino)-l-feny lmethylen]-6-diethylkarbamoy 1-250 indolinon
Vyrobeno z 3—Z—[1—(4—(Piperid— 1-y lmethy l)aní li no)-l -fenylmethy len]-6-karboxy-2indolinonu a směsi diethylaminhydrochlorid/diisopropylethylamin.
Hodnota Rf: 0,8 (oxid hlinitý, methylenchlorid/methanol =10:1) _ 11«_
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 509 [M+Ff] (7) 3-Z-[ l-(4-(N-terc-Butoxykarbonylethylamínomethyl)anilino)-l -feny lmethylen]-6karbamoy 1-2-indolinon
Vyrobeno z 3-Z-[l-(4-(^-terc-butoxykarbony lethy lamí nomethyljan i lino)-1-feny ít o methylen]-6-karboxy-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,3 (silikagel, toluen/ethylacetát/ethanol = 4:2:1)
C30H32N4O4
Hmotnostní spektrum-ESI: m/z = 511 [M-H ] (8) 3-Z-[ 1 J4-(N-Dimethylarninomethy lkarbony I-N-methy lamino)anilino)-l -fenylmethy len]-6-karbamoy 1-2-indol inon
Vyrobeno z 3-Z-[l-(4-(N-dimethylaminoniethylkarbonyl-N-methylamino)anilino)-lfenyímethy!en]-6-karboxy-2-indolinonu.
Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, methy lenchlorid/methanol/čpavek — 5:1:0,01)
C27H27N5O3
Hmotnostní spektrum-ESÍ: m/z = 468 [M-H ]
Příklad 12
3-Z-[ 1-(4-(N-Dimethy laminomethylkarbonyl-N-methylam ino)anilino)-1-feny lmethylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon x kyselina citrónová
3,25 g monohydrátu kyseliny citrónové se předloží v 50 ml methanolu a při pokojové teplotě se přidá 5,0 g 3-Z-[ l-(4-(N-dimethy laminomethy lkarbony 1-N-methy lam ino)anilino>-1-fenylmethy len]-6-m ethoxy kar bony 1-2-indol inon u. Vzniklý roztok se zkoncentruje, zbytek se promyje etherem a vykrystalizuje z ethylacetátu.
Výtěžek: 6,3 g (90 % teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methylenchloríd/methanol/ěpavek = 5:1:0,01)
Teplota tání: 198 °C
C28H28N3O5 x CfiHgO?
Hmotnostní spektrum: m/z = 483 [M-H~]
Elementární analýza: Vypočt. hodnoty: C 60,34 H 5,37 N 8,28
Nalez, hodnoty: C 59,98 H 5,25 N 8,13
Analogicky k příkladu 12 se vyrobí následující sloučeniny:
-119CZ 301073 B6 (1) 3-Z4HMD>methylaminomethyl)anilinoH-fenylmethylen]-6~methoxykarbonyl-2-indolinon x kyseliny methansulfonová
Vyrobeno z 3-Z-[1-(4-(dimethylaminomethyI)anilin0)-l-fenylmethylen]-6-methoxy5 karbonyl-2- indolinonu a kyseliny methansulfonové.
Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, methy lenchlorid/methanol/čpavek = 5:1:0,01)
Teplota tání: 275 °C io
C2ftH25N3O3 x HC4O3S
Hmotnostní spektrum: m/z = 426 [M-H~]
Elementární analýza:
Vypočt. hodnoty: C 61,92 H 5,59 N 8,03 S 6,12
Nalez, hodnoty: C 61,43 H 5,87 N 7,85 S 5,93
Analogicky k předcházejícím příkladům se mohou vyrobit následující sloučeniny:
(1) 3-Z~{t-Anilino-l-fenylmethylen)-ó-ethoxykarbonyl-2-indolinon (2) 3-Z-[]-(4-Nitroanilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (3) 3-Z-[l-(4-Fluoranilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (4) 3-Z-[ 1 -(4-Chloranilino)-1 -feny Imethylen]-6-ethoxykarbonyl-2~indolinon (5) 3-Z-[l-(4-Jodanilino)-l-fenylmethylen]-ó-ethoxykarbonyl-2~indolinon (6) 3-Z-[l-(4-Kyaanílino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-mdolinon (7) 3-Z-[l-(4-Methoxyanil ino)-1-feny Imethy Ien]-6-ethoxykarbony 1-2-indol inon (8) 3-Z~[1-(4-Ethoxyani lino)-1 -feny lmethylen]-6-ethoxy karbony 1-2-indol inon (9) 3-Z-[l-(4-TrifluormethylanilÍno)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyI-2-mdolinon (10) 3-Z-[l-(4-Methy lani 1 ino)-1 -feny Imethy Ien]-6~ethoxy karbony 1-2-indol inon (11) 3-Z-[ l-(4-Methylmerkaptoani lino)-1-feny Imethy len]-6-ethoxykarbony 1-2-indol inon (12) 3-Z-[ l-(4-Aminomethylanilmo)-l-feny Imethy len ]-6-ethoxykarbony l-2-Índolinon 45 (13) 3-Z-[ 1-(4-(1 sopropy lam inomethyl)anil ino)-1-feny Imethy len]-6-ethoxykarbony 1-2indolinon (14) 3-Z-[l-(4-TAnilinomethyl)ani lino)-1-fenyl methy len]-6-ethoxykarbonyl-2-indoI inon (15) 3-Z-[l-(4-(Propy lam inomethy I)ani lino)-1-feny Imethy len]-6-ethoxyn-karbony 1-2indol inon (16) 3-Z-[ 1-(4-( Butylaminomethyl)an i lino)-1-feny lmethylen]-6-ethoxykarbony 1-255 indolinon . i?n.
cz juiu/j do
(17) 3-Z-[l-(4-(ísobutylaminomethyl)amlÍno)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2- indolinon
5 (18) 3-Z-[l-(4-{Cyklohexy laminomethy l)anilino)—I-feny lmethy len ]-6_ethoxy kar bony 1-2indolinon
(19) 3-Z-[ l-(4-(Benzy laminomethy l)anilino)-1 -fenyímethylen]-ó-ethoxykarbony 1-2-
10 (20) indolinon 3-Z-[ 1 -(4-{(N-Ethy 1-N-methy lamino)methy l)anilino)-1 -fenylmethylenpóethoxykarbony 1—2—indol inon
(21) 15 3-Z-[ 1 -(4—((N-Methy l-N-propyIamino)methyl)anilÍno)-l -fenylmethylen]-ó-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(22) 3-Z-[ 1 -(4-4(N-isopropy 1-N-methy lamino)methyl)anilino)-1 -feny lmethylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolÍnon
20 (23) 3-Z-[ 1 -(4-((N-Ethyl-N-propy lamino)methyl)anilino)-1 -feny lmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(24) 3-Z-[l-(4-((N-Ethyl-N-isopropylamino)methyl)anilino)-l~fenylmethylenj-6-ethoxy-
25 (25) karbony M2—indol inon 3-Z-[ l-(4-(DÍpropylaminomethyl)anil ino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbony 1-2indolinon
(26) 30 3-Z-[ 1 -(4-(Diisopropy lam inomethy l)ani lino)-1 -fenylmethylen]-6-ethoxykarbony 1-2indolinon
(27) 3—Z—[ 1 -(4-((B-Benzy 1-N-ethy lamino)methyl)anilino)-1 -feny Imethylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon
35 (28) 3-Z-[l-(4-(Dibenzylaminomethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2- indolinon
(29) 3-Z-[ 1 -(4-(3,6-Dihydro-2H-pyrid-1 -y lmethy l)ani(ino)-1 -feny lmethy len]-6-ethoxy-
40 (30) karbonyl-2-indolinon 3-Z-[ 1-(4-(3,5-Dimethylpiperid- 1-ylmethy l)anilino)- 1-fenylmethy len]-6-ethoxykarbonyl-2-indoiinon
(31) 45 3-Z-[l-{4-(Azepan-l-ylmethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyI-2- indolinon
(32) 3-Z-[ 1 -(4-(Piperazin- 1-ylmethy l)anil ino)-1 -feny lmethy len j-6-ethoxykarbony 1-2indolinon
50 (33) 3-Z-[l-(4-(Morfolin-4-ylmethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2- indolinon
(34) 3-Z-[l-(4-(Thiomorfolin-4-ylmethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2· indolinon
-121CZ 301073 B6
(35) 3—Z—[ 1-(4-( 1 -Oxothiomorfol in-4-y Imethy l)anilino)- 1-fenylmethy lan ]-6-ethoxykarbony 1-2-indolinon
(36) 5 3-Z-[ l -(4-( 1,1 -DÍoxothiomorfolin^~ylmethyl)anilino)-l -feny Imethy len ]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(37) 3—Z—[1-(4-( Acety laminomethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon
ιο (38) 3-Z-[l~(4-(2-Aminoethyl)anilino)-]-fenylmethylen]~6-ethoxykarbonyl-2-Índolinon
(39) 3—Z—[ 1—(4—(2—Methy laminoethy l)anilino)-l -feny Imethy len]—6—ethoxykarbony 1-2indolinon
15 (40) 3-Z-[l-(4-(2-EthylaminoethyI)anilino)-l~fenylmethy1en]-ó-ethoxykarbonyl-2- indolinon
(41) 3-Z-[l-(4-(2-DÍethylaminoethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6~ethoxykarbony 1-2-
20 (42) indolinon 3-Z-[l-(4-(2-Piperid-l-ylethyl)anilino)-l-fenylmethyIenH>-ethoxykarbonyl-2- indolinon
(43) 25 3-Z-[l-(4-(2-Acetylaminoethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2- indolinon
(44) 3-Z-[l-(4-(3-Aminopropyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon
(45) 30 3—Z—[ 1 -(4~(3-DÍmethy laminopropy l)aní 1 ino)-l -fenylmethy len]-6-ethoxykarbonyl~2indolinon
(46) 3-Z-[l-(4-(N-AminomethyIkarbonyl-N-methylamino)anilino)-l-fenyImethylen]-6ethoxy karbony 1-2-indolinon
35 (47) 3—Z—[ 1 -(4-(N-Methylaminomethylkarbonyl-N-methyltamino)anilino)-1 -fenylrnethylen]~6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(48) 3-Z-[ l-(4-(N-Ethy laminomethy lkarbony 1-N-methy lamíno)anilino)-l -feny lmethylen]-
40 (49) ó-ethoxykarbonyl-2-indolinon 3-Z-[l-(4-{N-DÍethylaminomethylkarbonyl-N-methylamino)anilÍno)-l-fenyl- methylen]-ó-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(50) 45 3-Z-[l-(4-(N-(Piperid-1-ylmethy lkarbony l)-N-methylamino)anil ino)-1-feny 1methy len |—6—ethoxy karbony 1-2-indo 1 i non
(51) 3-Z-[l-(4~(N-(Morfolin-4~ylinethylkarbonyl)-N-methylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxy karbony 1-2-indolinon
so (52) 3-Z-[l-(4-(N-(Piperazin-l-ylmethylkarbonyl)-N-methylamino)aniIino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxy karbony 1-2-indolinon
(53) 3-Z-[l-(4-(N-(2-Aminoethylkarbonyl)-N-methylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6- ethoxykarbonyl-2-indolinon
- 177CL UUXVftJ UV
(54) 3-Z- [ 1 -(4-(N-(2-Methylaminoethylkarbony l)-N-methylamino)anilitio)- 1-feny 1methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(55) 5 3-Z-[l-(4-(N-(2-Diethylaminoethylkarbonyl)-N-methylamÍno)anilino)-l-fenylmethylen ]-6-ethoxy karbony I-2-índoI i non
(56) 3-Z-[l-(4-(N-Acetyl-N-(2-aminoethylamino)an i lino)— 1-feny Imethy len]-6-ethoxykarbony 1-2-indolinon
'0 (57) 3-Z-[l-(4-(N-Acetyl-N-(2-methylaminoethyl)amino)anilino)-l-fenylmethylen]-6ethoxykarbony 1-2-indo 1 inon
(58) 3-Z-[ 1 -(4-(N-Acety l-N-(2-methylaminopropyl)amino)anilino>-l -feny lmethylen]-6-
15 (59) ethoxykarbony 1-2-indolinon 3—Z—[ l-(4-(N-Acety l-N-(2-piperid-1 -ylethyl)am ino)anilino)- 1-feny lmethylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon
(60) 20 3-Z-[l-(4-(N-Acetyl-N-(aminokarbony Imethy l)amino)anilino)- 1-feny Imethy lenJ-6ethoxykarbonyl-2-indolinon
(61) 3-Z- [ 1 -(4-(N-Acety l-N-(dimethy laminokarbony Imethy l)amino)anilino)-1 -feny 1methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
25 (62) 3-Z-[ 1-(4-N-Acety í-N-(piperid-1-y lkarbony Imethy l)amino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxy karbony 1-2-indolinon
(63) 3-Z-[ 1 -(4_(N-Methyl-N-(aniinokarbony l)amino)an il ino)-l -fenylmethy len ]-ó-ethoxy-
30 (64) karbony 1-2-indolinon 3-Z~[ l-(44N-Methy l-N-(methy laminokarbony l)amino)anilino)-l-feny lmethylen]-6ethoxykarbony 1-2-indolinon
(65) 35 3-Z-[l-(4-<N-Methyl-N-(dimethylaminokarbonyl)amino)anilino)-l-fenylmethylen]6-ethoxy karbony 1-2-índo 1 inon
(66) 3-Z-[ 1 -(4-(N-Methyl-N-(piperid-1 -y lkarbonyl)amino)anilino)-1 -fenylmethy len]—6— ethoxykarbonyl-2-indolinon
40 (67) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(2-Aminoethy l}-N-methyl sulfony lamino)anilino>-1 -feny lmethylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon
(68) 3-Z- [ 1 -(4-(N-(2-Methylaminoethyl)-N-methylsulfonylamino)anilino)-1 -feny 1-
45 (69) methylen]-6-ethoxykarbonyI-2-indolinon 3-Z-[l-(4-(N-(2-Ethylaminoethyl)-N-methylsulfonylamino)anilÍno)-l-fenyl- methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(70) 50 3-Z-[l-(4-(N-{2-Diethylaminoethyl)-N-methylsulfonylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbony 1-2-indolinon
(71) 3-Z-[ l-(4-(N-(2-Py rrolidin-1-y lethyl)-N-methy lsulfony lam ino)ani lino)-1-feny l· methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
-123CZ 301073 B6
(72) 3-Z-[l-(4-(N-(2-P i perid-1-y lethy l)-N-methy Isulfony lamino)anilino)l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(73) 5 3-Z-[l-(4-(N-(2-Piperazin-l-ylethyl)-N-methylsulfonylamino)anilino)-l-fenyl- methylen]-6~ethoxykarbonyl-2-indolinon
(74) 3—Z—[ 1 -(4—(N-(2-( Morfolin—4—y lethy l)-N-methy Isulfony lam ino)an i 1 i no)-1 - fenylmethy len]-6-ethoxy karbony 1-2-indol inon
ίο (75) 3-7-(1-( 4-(N-(Aminokarbonylmethyl)-N-methylsulfonylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl~2-indolinon
(76) 3-Z-( l-(4-(N-( Methy lam i nokarbony Imethy 1)-N~methy Isulfony lamino)anil ino)-l-
15 (77) fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon 3-Z-[l-(4-(N-( Ethy laminokarbony Imethy 1)-N~methy Isulfony lam ino)anilino)-l-fenyl methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(78) 20 3-Z-[l-(4-(N-(N-(2-Dirnethylaminoethyl)-N-methylamino)karbonylmethyl)-N- methylsuIfony1amino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-Índolinon
(79) 3-Z-[l-(4-(N-(Diethylaminokarbony Imethy l)-N-methy Isulfony lamino)ani lino)-lfenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
25 (80) 3-Z-[ l-(4-(N-(Py rrolidin-1-y Ikarbony Imethy l)-N-methy Isulfony lamino)anil ino)-lfenvlmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(81) 3-Z-[l-( 4-(N-(Piperid-1-y Ikarbony Imethy l)-N-methy Isulfony lamino)anil ino)-l-
30 (82) fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon 3-Z-[l-(4_(N-(PÍperazin-l-ylkarbonylmethyl)-N-methylsuífonylamino)anilino)“l- fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(83) 35 3~Z-[l-(4-(N-((Morfolin-4-ylkarbonylmethyl)-N-methylsulfonylamino)anilino)-l- fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(84) 3-Z-[ l-(4-(2-DÍmethylamÍnoethoxy)anilino)-1 -feny Imethy len]-ó-ethoxy karbony 1-2indolinon
40 ( 85) 3—Z—[ l-(4~{3-Dimethy laminopropoxy)anilino)-l -feny Imethy len ]-6-eth oxy karbony 12-indolinon
(86) 3-Z-[l-(4-(Aminokarbonylmethvl)anÍlino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-
45 (87) indolinon 3-Z-[l-(4-{2-Aminokarbony lethy !)antlino)-[feny 1 methv len]-6-ethoxykarbony 1-2indolinon
(88) 50 (89) 3-Z-[ 1-(4-( Pyrid-2-yl)aniHno)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon 3-Z-[ 1-(4-( Pvrid-3-yl)anilino)-l-feny Imethy Ien]-6-ethoxykarbony 1-2-indolinon
(90) 3—Z—[ 1 -(4-(PyrÍd-4-yl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbony 1-2-indolinon
cl ouiw/ο du (91) 3-Z-[ l-(4-(N-Acetyl-N-methylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl2-indolinon (92) 3—Z—[ 1 -(4-(N-E±ylkarbonyl-N-<dimethylaminokarbonylmethyl)aniino)anilino)-ls fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2_indolinon (93) 3-Z-[l-(Karbamoylmethylanilino)-l-fenylmethylen]-6“ethoxykarbonyl-2-Índolinon (94) 3—Z—[ 1 -(4-Dimethylkarbamoylmethy lanilino}-1 -feny lmethylen]-6-ethoxykarbony 1-2io indolinon (95) 3-Z- [ 1 -(4-(Piperid-1 -ylmethyl)anil in)methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (96) 3-Z-[l-(44Piperid-l-ylmethyl)anilino)propyliden]-ó-ethoxykarbonyl-2-indolinon 15 (97) 3-Z-[l-(4-(Piperid-l-ylmethyI)anilino)butyliden]-6-ethoxykarbony 1-2-indolinon (98) 3-Z-[lA^~(N~(3-Dimethylaminopropyt>“N-acetylamino)anilino)methylen]-6-ethoxykarbony 1-2-indo línon (99) 3-Z-[l-(4-(3-DimethyÍaminopropyl)-N-acetylamino)anilino)ethyliden]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (100) 3 —Z—[ 1 -(4-(N-(3-DÍmethy laminopropyl)-N-acety lamino)anilino)propy liden]-625 ethoxykarbonyl-2-indolinon (101) 3—Z—[ l-(4-(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-acetylamino)anilino)butyliden]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (102) 3-Z-[ l-(4-(N-(2-DimethylaminoethyI)-N-rnethyIsulfonylamÍno)anilino)methylenp6ethoxykarbony 1—2—indol inon (103) 3-Z-[ l-{4-(N42-Dimethylaminoethyl)-N-methylsulfonylamino)anilino)propyliden]6-ethoxykarbonyl-2-indoltnon (104) 3—Z—[ 1 -(4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylsulfonylamino)anilino)butyliden]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon (105) 3-Z-[l-(A-Tetrazol-5-ylanÍlino)methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon 40 (106) 3—Z—[ l-(4-Tetrazol-5-ylanilino)methyliden]-6-ethoxykarbony 1-2-indolinon (107) 3-Z-[ l-(4-TetrazoI-5-ylanilino)propyliden]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (108) 3—Z—[ l-(4-Tetrazol-5-y lanilino)butyliden]-6-ethoxykarbonyI-2-indolinon (109) 3-Z-[ 1 -(4-Karboxyanilino)methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (110) 3-Z-[ l-(4-Karboxyanilino)propyliden]-6-ethoxykarbony 1-2-indolinon 50 (111) 3-Z-[l-(4-Karboxyanilino)butyliden|-ó-ethoxykarbonyl-2-Índolinon (112) 3—Z—[ 1 -(4AN-{3“Dimethylaminopropionyl)-N-dimethylaminokarbonylmethylamino)anilino)-1 -feny lmethy Ien]-6-ethoxykarbony 1-2-indolinon
-125cz 301073 B6
(113) 3-Z-[l-(4-(N-(4-Dimethylaminobutyryi)-N-dimethylaminokarbonylmethylamino)- anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(114) 5 3-Z-[ l-(4-(N-Diniethylamínokarbonylmethyl-N-(2-dimethylaminothvlsulfbnyl)amino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(115) 3-Z-[l-(4-(N-Dímethylaminokarbonylmethyl-N-(3-dimethylaminopropylsulfonyl)- amino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
io (116) 3-Z-[l-(4-((2-Hydroxyethyl)amÍno)methyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbony 1-2-indol inon
(117) 3-Z-[ 1 -(4-((2-Methoxyethyl)amíno)mcthy l)ani lino)-1 -feny Imethy len]-6-ethoxy-
IS (118) karbonyl-2-indolinon 3--Z-[l-(4-((2-Di methy laminoethy l)amino)methyl )an i lino)— 1 -feny Imethy len]—6— ethoxykarbonyl-2-indolinon
(119) 20 3~Z-[l-(4-((3-Dimethylaminopropyl)amino)methyl)anilÍno)-l-fenylmethylen]-6- ethoxykarbonyl-2-indolinonon
(120) 3—Z— [ 1 -(4-((N-terc-Butoxykarbonyl-2-aminoethyl)amino)methy l)anilino)-1 -feny 1methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(121) 3-Z-[l-(4-((N-terc-Butoxykarbonyl-3-aminopropyl)amÍno)methyl)anilino)-l -fenyl-
methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(122) 3-Z-[ 1-(4-((2-Aminoethyl)amino)methyl)an ilino)-l-feny 1 methy len ]-6-ethoxy-
30 (123) karbony 1-2-indol inon 3-Z-[l-(4-((3-Aminopropyl)aminomethyl)anilino)~l-feny Imethy len]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(124) 35 3-Z-[l-(4-((2-AcetylamÍnoethyl)aminomethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6~ethoxy- karbonyl-2-indolinon
(125) 3-Z-[l-(4-((3-Acetylaminopropyl)aminomethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxy- karbonyl-2-indolinon
40 (126) 3-Z-[ 1-(4-((2-Methy lsulfony laminoethy l)ammomethyl)anilino)-l -feny Imethy len]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon
(127) 3-Z-[l-(4-((3-Methylsulfonylaminopropyl)amÍnomethyl)anÍlino)-l-fenylmethylen]-ó-
45 (128) ethoxykarbonyl-2-indolinon 3-Z-[l-(4-(N-(N-terc-Butoxykarbortyl-2-aminoethyl)-N-methylaminomethyl)an i 1 ino)-l-feny Imethy len]-6-ethoxykarbony 1-2-indol inon
(129) 50 3-Z-[l-(4-(N-(2-Aminoethy f)-N-methylaminomethyl)anili no)-1-feny Imethy Ien]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon
(130) 3-Z-[ l-(4-(N-(2-Acety laminoethy l}~N-methy]aminomethyl)anilmo)-l-fenylmethy Ien]-6-ethoxy karbony 1-2-indolinon
CZ, MV (131) 3—Z—[ l-(4-(N-(2-Methylsulfonylaminoethyl)-N-methylaminomethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (132) 3-Z-[ 1 -(4-(Karboxymethy laminomethy l)ani lino)- 1-fenylmethy len]-ó-ethoxy5 karbonyl-2-indolinon (133) 3-Z-[ 1 -(4-<Ethoxykarbonylmethylaminmethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-ó-ethoxykarbonyl-2-indolinon io (134) 3-Z- [ 1 -(4-(Karbamoylmethylaminomethy l)anilíno)-l -fenylmethy len]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (135) 3-Z-[l-(4-(DiniethylkarbamoylmethylamÍnomethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6ethoxykarbony 1-2-indol inon (136) 3—Z—[l-(4-(Methylkarbamoylmethyaminomethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbony 1-2-indolinon (137) 3-Z-[ l-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyí-N-inethylamino)-3-aminoanilino)_l20 fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (138) 3—Z—[ 1 -(4-(N-Dimethy laminomethy Ikarbony 1-N-methy lamino)-3-nítroanilino)-1 fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolÍnon (139) 3-Z-[ 1 H^4-(N-Dimethy laminomethy Ikarbony 1-N-methy lamino}-3-acety laminoanilino)-1 -feny lmethylen]-6-ethoxykarbony 1-2-indoIinon (140) 3-Z-[ 1 -(4-(N-Dimethy laminomethy Ikarbony 1-N-methy lamino)-3-methylsulfony !aminanilino)-l-fenylmethylen]-ó-ethoxykarbonyl-2-indolinon (141) 3-Z-[ 1 -(4-(N-Dimethy laminomethy lkarbonyl-N-methy lamino)-3-kyananílino)-1fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2_indolinon (142) 3-Z-[ 1 -(4-(N-Dimethylammomethylkarbony l-N-methylamino)-3-hydroxyanilmo)-1 35 fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (143) 3—Z—[ l-(4—(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methylamino)-3-methoxyanilino)-lfenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (144) 3-Z-[ 1 -(4-{N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methylamino)-3-ethoxykarbonylanilino)-lfenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (145) 3-Z-[ l-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methylamino)-3-karboxyanilino)-lfenylmethy1en]-6_ethoxykarbonyl-2-indolinon (146) 3-Z-[ 1 -(4-(N-Dimethylaminomethy Ikarbony 1-N-methy lamino)-3-karbamoylanilino)1-fenylmethy len]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (147) 3-Z-[l-(4-<N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methylamino)-3-chloranilino)-l 50 fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (148) 3-Z-[l-(4-(N-Dimethy laminomethylkarbony 1-N-methy lamino)-3-fluoranilmo)-lfenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-Índolinon
-127CZ 301073 B6
(149) 3—Z—[144~(N-Di met hy laminomethy lkarbony l-N-methy lamí no)-3-bromani lino)-1fenylmethylen]-6~ethoxykarbony 1-2-indol inon
(150) 5 3-Z-[ l-(4-(N-Di methy lam inomethylkarbony l-N-methy lam i no)-3-methy lan i lino)-1feny Imethy len]-6-ethoxy karbony l-2-indo 1 inon
(151) 3-Z-[l-(4-(N-Dimethy laminomethy lkarbony l-N-methy lam ino)-3-trifl uormethy 1anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
Η) (152) 3-Z-[l-(4-(N-Dimethy lam inomethylkarbony l-N-methy lamino)-3,5~d ibromanilino)l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(153) 3-Z-[l-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyl-amino)-3,5-dichloranilino)-
15 (154) l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon 3-Z-[l-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-aminoanilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxy- karbonyl-2-indolinon
(155) 20 3-Z-[l-(4-(Dimethylammomethyl)-3-nitroanilino}-l-feny Imethy len]-6-€thoxykarbonyl-2-indolinon
(156) 3-Z-[l-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-acetylaminoanilino)-l-fenylmethylen]-6ethoxy karbony 1-2-indol inon
25 (157) 3-Z-[l-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-(methylsulfonylamino)anilino)-l-fenyl- methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(158) 3—Z—[ 1 -(4~(Dimethy laminomethy l)-3-kyananilino)-1 -feny Imethy len]-6-ethoxv-
30 (159) karbony 1-2-indol inon 3—Z—[ l-\4-(Dimethy laminomethy l)-3-hydroxy ani lino)-1 -feny Imethy len]-6-ethoxykarbonyí-2-indolinon
(160) 35 3-Z-[l-(4-(Dimethylammomethyl)-3-methoxyanilino}-1-feny Imethy Ien]-6~ethoxykarbonyI-2-indoIinon
(161) 3-Z-[ 1 -(4-(DÍmethy laminomethy l)-3-(ethoxykarbonyl)an i lino)-1 -feny lmethylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon
40 (162) 3-Z-[l-{4-(Dimethy laminomethy l)-3-karboxyani lino)- 1-feny Imethy len]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(163) 3-Z-[ l-(4-(Dimethy laminomethy l)-3-karbamoy lan i lino)-1-fenylmethy len ]-6-ethoxy-
45 (164) karbonyl-2-indolinon 3-Z-[l-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-chloranilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyi-2-indol inon
(165) 50 3-Z-[l-(4-(Dimethy laminomethy l)-3-fluoranilino)-1-feny lmethylen ]-6-ethoxykarbony 1-2-indol inon
(166) 3-Z-[l-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-bromanilino)-l~fenylmethylen]-ó-ethoxykarbony 1-2-indol i non
- 128(167) 3-Z-[l-(4-(Dimethylaminornethyl}-3-rnethylanilino)-l-fenylrnethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (168) 3-Z-[ H4-(Dimethy laminomethy l)-3-trifluormethylanilÍno)-l -fenylmethylen]-65 ethoxykarbonyl-2-indolinon (169) 3-Z-[ HMD imethy lam inomethy l)-3,5-di bromanilino}-l-feny lmethy len ]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon ío (170) 3-Z-[l-(4-(Dimethylaminomethyl)-3)5-dichIoranilino>-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbony 1-2-indo l inon (171) 3-Z-[ l-(4-(N-((4-Methyí piperazin- l-yl)methylkarbony l)-N-methylamino)anilino)-1 f'enylmethylen]-ó-ethoxykarbonyl-2-indolinon (172) 3-Z-[l-(4-(N-(Imidazo-l-yl-methy Ikarbony l)-N-methylamino)anilino)-l-fenvlmethylen]-6-ethoxykarbonyí-2-indolinon (173) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(Ftalimido-2-ylmethy lkarbonyl)-N-methy lamino)anilino)-l -feny 120 methylen j-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (174) 3-Z-[ l-(4-(N-Aminomethy Ikarbony l-N-methy lamino)anilino)-l-feny lmethy len]^6ethoxykarbonyl-2-indolinon (175) 3—Z—[ 1 -f4-(N-Acetylaminomethylkarbonyl-N-methylamino)anilino)-1 -fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (176) 3-Z-[ 1 -(4-(N-Methy Isulfony laminomethy Ikarbony l-N-methy lamino)anilino)-l-feny 1methylen]-6-ethoxykarbonyl~2-indolinon (177) 3-Z-[l-(4-(N-((N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)methylkarbonyl)-N-methylamino)-l -feny lmethy lenJ-6-ethoxy karbony 1-2-indo 1 inon (178) 3-Z-[ 14 4-(N-((N-(2-Dimethy laminoethy l)-N-methylarnino)methylkarbonyl)-N35 methylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl”2-indolinon (179) 3-Z-[ l -(4-(N-((Di-(2-hydroxyethy l)amino)methy lkarbony l)-N-methv lamino)anilino)l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (180) 3-Z-[l-(4-(N-Dimethy laminomethylkarbony l-N-methy lam ino)an i lino)methy len]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon (181) 3—Z—[ 1 -(4~(N-DimethylaminomethyIkarbonyl-N-rnethylamino)anilino)ethyliden]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon (182) 3-Z-[ l-(4-(N-DÍmethy laminomethy lkarbonyl-N-methy lamino)anilino)propyliden]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon (183) 3-Z-[ l-( 4-(N-Dimethylaminomethylkarbony l-N-methy lamino)anilino)butyliden]-650 ethoxykarbonyl-2-indoIínon (184) 3-Z--[ 1-(4-( Dimethy laminomethy l)an i lino)methy len]-6-ethoxy karbony 1-2-indo Íinon (185) 3-Z-[ 1 ~(4-~(Dimethylaminomethylanilino)ethyliden |-b-ethoxykarbonyl-2-indolinon
-129CZ 301073 B6
(186) 3~Z-[ 1-(4-(Dimethylammomethylanilino)propyliden]-6-ethoxykarbonyl-2-indoltnon
(187) 3—Z—[ 1—( 4-(Dimethy laminomethy lani lino)butyliden]-6-ethoxy karbony 1-2-indolinon
5 (188) 3-Z-[I-(4-(N-Dimethylaminokarbonylmethylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6ethoxykarbony 1-2-indolinon
(189) 3-Z-[l-(4-(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-aeetyIamino)anilino)-l-feny'lmethylen]-
to (190) 6-ethoxykarbonyl-2-indolinon 3-Z-[ 1 -(4-(Imidazolidin-2,4-dion-5-y 1 iden)methy l)ani lino)-1 -feny Imethy len]-6ethoxykarbony 1-2-indolinon
(191) 15 3-Z-[l-(4-(N-((2-DimethyIaminoethyl)karbonyl)-N-methylamino)anilino)-l-fenyl- methylen]-ó-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(192) 3-Z-[ ]-(4-(N-terc-B utoxykarbony laminomethy l)an i 1 ino)-1-feny Imethy Ien]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
20 (193) 3-Z-[ l-(4-(2-Oxopyrro lid in-1-y Imethy l)ani lino)-1-feny Imethy len]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(194) 3-Z-[l-(4-(N -Aminokarbony Imethy 1-N-methy Isulfony lam i no)an i lino)~ l-feny 1-
25 (195) methylen ]~6-ethoxykarbonyl-2-indolinon 3-Z-[l-{4-(N-Kyanmethy 1-N-methy Isulfony lamino)an i lino)-1 -feny Imethy len]—6— ethoxykarbony 1-2-indolinon
(196) 30 3—Z—[1 -(4-( 2-(ImidazoM-yl )ethyl)anilino)-l -feny lmethylenj-6-ethoxykarbony 1-2indolinon
(197) 3-Z-[l-(4-((2-(N-Benzy l-N-methylamino)ethy 1-N-methy Isulfony lamino)an i lino)— 1fénylmethylen]-6—ethoxykarbonyl-2-indolinon
35 (198) 3-Z-[l-(4-CyklohexylamÍnoanilino)~l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-Índolínon
(199) 3-Z-[l-(4-(Imidazo 1-1 -y Imethy l)an i lino)-1 -feny Imethy len]-6-ethoxy kar bony 1-2indolinon
40 (200) 3-Z-[l-(4-(ImÍdazol-l-ylmethyl)anilino)-l-fenylinethylen]-6-ethoxykarbonyl-2- indolinon
(201) 3-Z-[l-(N-Methylpiperid-^_ylamino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indoli- non
45 (202) 3-Z-[ l-( 4—(1 tri idazol-t-y Imethy l)anilino)-l -feny Imethy len J--6-ethoxy karbony 1-2indolinon
(203) 50 3-Z-[ 1-(4-((4-Hydroxypiperid-l-yl)methyl)anilino)-l-fénylmethylen]-ó-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(204) 3~Z-[ l-(4-((4-Methoxypiperid-1 -yl)methyl)ani lino)— 1 -feny Imethy len]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
55 (205) 3-Z-[l-(4-Benzylanilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
- 130
(206) 3-Z-[ l-(4-(N-(3-Trifluoracetylammopropyl)-N-methylsulfony lamino)anilino)-1 fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
5 (207) 3-Z-[ 1-(4-( 4-terc-Butoxykarbonylpiperazin-l-ylmethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon
(208) 3-Z-[l-(4-(l-Methylímídazol-2-ylanilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbony)-2-
10 (209) indolinon 3-Z-[ 1-(4-( 1-Methy lim idazol-2-yl)an i 1 ino)-1-feny Imethy len]-6-ethoxy karbony 1-2indolinon
(210) 15 3-Z-[ l-(4-(N-(2-DimethyIaminoethyl)-N-methylsulfonyIamino)-3-aminoanilino)-1 fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(211) 3-Z-[l-(4-((3-(N-Benzyl-N-methylamino)propyl>-N-methylsulfonylamino)anilino)- l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyI-2-indolinon
20 (212) 3-Z-[l-{4-<N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-acetylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6- ethoxykarbonyl-2-indolinon
(213) 3-Z-[l-(4-(N-(2-Dimethy laminoethy l}-N-buty ry lamino)anilino)- l-feny Imethy len]-6-
25 (214) ethoxykarbonyl-2-indolinon 3-Z-[l-(4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-isobutyrylamino)anilino)-l-fenyl- methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(215) 30 3-Z-[l-(4-(N-(2-Dímethylaminoethyl)-N-benzoylamÍno)anilino)-l-fenylmethylen]- ó~ethoxykarbonyl-2-indolinort
(216) 3-Z-[l-(4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-acetylaniino)-3-ammoanilino}-Í-fenyl- methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
35 (217) 3-Z-[ 1 -(4—(4-Hydroxymethy lpiperid-1 -y lmethv l)anilino)-1 -fenylmethy len]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(218) 3-Z-[l-(4-(2-( 4-Hydroxypiperid-1-y l)ethyl)anilino)-l-feny lmethylen]-6-ethoxy-
40 (219) karbonyl-2-indolinon 3-Z-[ l-(4-(N-(2-Dimethylaminoethy l)-N-propylsulfony lamino)ani lino)-1 -fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2~indolinon
(220) 45 3-Z-[l-(4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-butylsutfonylamino)anilino)-l-fenyl- methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(221) 3-Z-[l-(4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-fenylsulfonylamino)anilino)-l-fenyT methylen]-6_ethoxykarbonyl-2-indolinon
50 (222) 3-Z-[l-(4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-benzylsulfonylamino)anilino)-l-fenyl· methylen ]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(223) 3-Z-[l-(4-((ímidazolidin-2,4-dion-5-yl)methyl)aninno)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbony 1-2-4 ndol inon
- 131CZ 301073 B6 (224) 3~Z-[ 1 -(4-((3-Hydroxypyrrolidin-1 -y l)methy l)ani lino)-1 -feny lmethy len ]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (225) 3-Z-[l-(4-(Cyklohexylmethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-ó~ethoxykarbonyl-2-indolÍ5 non (226) 3-Z-[l-(4-(Cyklohexylkarbonyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indo· linon i o (227) 3—Z—[ 1 -(4-Diethylaminomethy l)anilino)-1 -fenylmethy len J-6-ethoxykarbony 1-2-indolinon (228) 3-Z-[l-{4-(N-{n-Hexyl)-N-methyIamÍnomethyl)anilino)-l-fenyl methylen] ^6-ethoxy karbony 1-2- i ndo 1 inon (229) 3-Z-[l-(4~(N-(2-Dimethy lam inoethyl)-N-(furan-2-karbonyl)ammo)ani lino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (230) 3-Z-[l-(4-(N-(2-DÍmethylaminoethyl)-N-(2-methoxybenzoyI)amino)anilino)-l20 fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (231) 3-Z-[l-(4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N)pyridin~3-karbonyl)amino)an i 1 ino)— 1-fenyl methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (232) 3-Z~[l-(4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-(fenylacetyl)amino)anilÍno)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (233) 3-Z-[l-(4-(lmidazol-2-yl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (234) 3-Z-[ 1 -(4-( 1 -Ethyl imidazol-2-yl)anil ino)-1 -feny lmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon (235) 3-Z-[ 1-(4-( l-Benzy1imidazol-2-yl)anilino)-l -fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon (236) 3-Z-[l-(4-(N-{2-DimethylamÍnoethyl)-N-isopropylsulfonylamino)anilmo)-1-fenylmethylen]-4-ethoxykarbonyl-2-indoIinon (237) 3-Z-[l-(4-(N-{(4-Benzy lpiperazin-1-y l)methy lkarbony l)-N-methylamino)ani lino)-140 fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolÍnon (238) 3—Z—[ l-(4-(N-(Pyrrol idin- 1-y lmethy lkarbony l)-N-methylamino)an i lino)-1 -feny 1methylen]-6-ethoxykarbony 1-2-indolinon (239) 3—Z—[ 1 -(4-{N-(2-Dimethy laminoethy l)-N-acety lamino)-3-bromanil ino)-1 -feny 1methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (240) 3—Z—[ 1—(4—(5-MethylimidazoM-yl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-eth0xykarbonyl-2indolinon (241) 3-Z-[l-(4-(N-((2-Dimethylammoethyl)karbonyl)-N-isopropylamino)aniÍino)-l-fenyI· methylen ]-6—ethoxykarbony 1-2-indol inon (242) 3-Z-[l-{4-(N-((2-Dimethylaminoethyl)karbonyl)-N-benzylamino)anilino)-1-fenyl55 methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
- 132Vi *JV (243) 3-Z-[l-(4-(N-Butyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)aniíino)-l-fenylmethylen]6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (244) 3-Z-[ H4-(N-((N-Aminokarbonylmethyl-N-methylamÍno)methy Ikarbonylý-Nmethylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indoíinon (245) 3-Z-[l~(4“(N-( (N-Benzyl-N-methylamino)methylkarbonyl)-N-methylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon io (246) 3-Z-[l-(4-(N-(Di-(2-methoxyethyl)aminomethylkarbonyl)-N-methylamino)anilino)“ 1-feny lmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(247) 15 3-Z-[H<!HN-<(2-(4-terc-Butoxykarbonylpiperazin-l-yl)ethyl)karbonyl)~N-methylamino)anilino)-1 -feny lmethy len]-6-ethoxykarbonyl-2-indol i non
(248) 3-Z-[ 1-(4-(N-((2-(Piperid-1-yl)ethy l)karbonyl)-N-methylamin0)anÍlino)-1-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
20 (249) 3-Z-[ 1 -(4-<N-((2-íN-Benzyl-N-methy lamino )ethyl)karbonyl>-N-methy lamino )anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(250) 3-Z-[l-(4-(N-Diniethylaminomethylkarbonyl-N-isopropylamino)anilino)-l-fenyl methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (251) 3-Z-[ 1 -(4—(N-(Piperid-l -ylmethy lkarbony l)-N-isopropylamino)anilÍno)-l -fenylmethylen]-ó-ethoxykarbonyl-2-índoIinon
(252) 30 3—Z—[ 1 -(4~{N-((4-terc-Butoxykarbony lpiperazin-1 -yl)methy lkarbony l)-N-isopropyb amino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(253) 3-Z-[l-(4-(N-((N-Benzyl-N-methylamino)methylkarbonyl)-N-benzylamino)anilmo)- l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
35 (254) 3-Z-[ 1 -(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-benzylamino)anil ino)-1 -feny 1methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(255) 3-Z-[ 1-(4-(N-(Piperid-1-ylmethy lkarbony l)-N-benzy lam ino)an i 1 ino)-1-fenyl-
40 (256) methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon 3-Z-[ 1 -(4-( 1,2,4-T ríazoI-2-y lmethy l)anilino)-1 -feny lmethy len]-6-ethoxykarbonyl-2indolinon
(257) 45 3-Z-[ 1 -(4-( 1,2,3-Triazo 1-2-ylmethy l)anil ine)- 1-feny lmethylen]-6-ethoxykarbony 1-2indolinon
(258) 3-Z-[ 1-(4-(1,2,3-Triazol-1-y lmethy l)anilino)-l-feny lmethy len]-6-ethoxykarbony 1-2indolinon
50 (2 59) 3-Z-[ 1 -(4-((N-Aminokarbony lmethy l-N-methylamino)methyl)aniIino)-1 -fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
(260) 3-Z-[ 1 -(4—((Di-(2-methoxyethy l)amino)methy l)anil ino)- l-feny lmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon
- 133CZ 301073 B6 (261) 3-Z-[l-(4-((Di-(2-hydroxyethy|)amino)methyl)anilino)-l-ienylmethYlenJ-ó-ethc>xykarbonyl-2-indolinon (262) 3—Z—[ 1 -(4-((N-Ethoxy karbony lmethy 1-N-methy lamino)methy l)anil ino)-1 -feny 15 methyIen]~6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (263) 3-Z-[ 1-(4-( Azetidin-1-y lmethy l)anilino)-1-feny lmethy lenJ-6-ethoxykarbony 1-2indolínon (264) 3-Z-[ 1 -(4-(N-Propy 1-N-terc-butoxykarbony laminomethy l)aní 1 ino)-1 -feny lmethy len]6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (265) 3-Z-[ 1-(4~((N-(242-Methoxyethoxy)ethy l}-N-methylamino)methyl)ani lino)-1-fenyl· methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (266) 3-Z-[l~(4-((N-(terc~Butoxykarbonyl-3-aminopropyl)-N-methylamino)methyl)~ anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (267) 3-Z-[l-(4-((N-(Methylkarbamoylmethyl)-N-methylamino)methyl)anilino)-l-fenyl20 methylen]-6-ethoxykarbonyi-2-indolinon (268) 3-Z-[ 1 -ý4A(N-(Dirnethy lkarbamoy lmethy l)-N-methy lamino)methyl)ani lino)-1 -fenylmethy 1 en]-6-ethoxykarbony 1—2—i ndol inon (269) 3-Z-[l-(4--((N-Propy 1-N-methy lamino)methyl)an i lino}-1-fenyl methy len]-6-ethoxykarbony 1—2—i ndol i non (270) 3-Z-[l-(4-((N-(2-Dimethylaniinoethyl)-N-methylamino)methyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (271) 3—Z-[ 1 -(4-((N-(3-D imethy lam inopropyl)-N-methy lam ino)methyl)ani lino)- 1-feny Imethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (272) 3~Z-[l-(4-((N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)methyl)anil ino)-1-feny lmethy len]35 6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (273) 3-Z-[l-(4-((N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino)methyl)anil ino)™ l-fenylmethylen]6-ethoxy karbony 1-2-indolinon (274) 3-Z-[ l-(4~((N-(Dioxolan-2-ylmethyI)-N-methy lam ino)methyl)ani lino)-1-feny 1methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (275) 3-Z-[ 1 -(4-(3-Oxopiperazin-l -y lmethyl)ani1 ino)-1 feny lmethy Ien]-6-ethoxy karbony 12-indolinon (276) 3-Z-[l-(4-(N-(Piperazin-1-y Imethy lkarbonyl)-N-isopropylamino)an i lino)-1-feny 1methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (277) 3-Z-[ l-(4-(N-((2-(PÍperazin-1-y l)ethylkarbonyl)-N-methylamino)anÍ lino)-1-feny 150 methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (278) 3-Z-[l~(4-((N-(3-Aminopropyl)_N-methy lam ino)methyl)ani lino)-1-feny lmethy len]6-ethoxy karbony 1-2-indolinon
-134tJVÍVhS UV (279) 3-Z-[l“(44N43-MethylaminopropyI)-N-methylsulfonylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (280) 3-Z-[l-(4_Ureidomethy lanilino)-1 -feny lmethy len]-6-ethoxykarbonyl-2-indoIinon (281) 3-Z-[l-(4-Guanidinomethylanilino)-l-fenylmethylen]M-ethoxykarbonyl-2-indolinon (282) 3-Z-[l-(4-(N-Methylsulfonylaminomethyl)anilino)-1-feny lmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon io (283) 3-Z-[l-(4-(4-Benzoylpiperazin-l-ylmethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (284) 3-Z-[ 1 -(4-((N-(3-Acety laminopropy l)-N-methy lamino)methy l)anilino)-l-feny l· methylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon (285) 3-Z-[l-(4-((N-(3-Methylsulfonylaminopropyl>“N-methylamino)methyl)anilino)-lfeny lm ethy len ]-6-eth oxykarbony 1—2—indol inon (286) 3-Z-[ 1 -(4-({N-Karboxymethy 1-N-methylamino)methyl)anilino)- 1-fenylmethylen]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon (287) 3-Z-( 1-Anilino-1 -fenylmethylen)-6-methoxykarbony 1-2-indoltnon 25 (288) 3-Z-[ 1 -{4-N itroanilino)-1 -fenylmethy len]-6-methoxykarbonyl-2-indolmon (289) 3-Z-[l-(4-Fluoranilino)-l-fenylmethyIen]-6-methoxykarbonyl-2-indolínon (290) 3-Z-[ I-(4_Chloraniiino)-l -fenylmethylenp6-methoxykarbonyl-2-indolinon (291) 3-Z-[ l-{4-Bromanilino)-l -fenylmethylen]-6-methoxykarbony l-2-Índolinon (292) 3—Z—[ l-(4-Jodanilino)- 1-feny lmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indol inon (293) 3-Z-[ 1 -{4-Kyanani lino)-1 -fenylmethy len]-6-methoxykarbony 1-2-índol inon (294) 3-Z-[ 1 -(4-Karboxyanilino)-1 -feny lmethy len]-6-methoxykarbony l-2-indolinon (295) 3-Z-[l-(4-MethoxyanilÍno)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2—indolinon 40 (296) 3-Z-[l-(4-Ethoxyanilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (297) 3-Z-[l-(4-Trifluormethylanilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolÍnon (298) 3-Z-[ 1 -(4-methy lmerkaptoanilino)-1 -feny lmethy len ]-6-methoxykarbonyl-2-indol inon (299) 3-Z-[ 1-(4-( Isopropy laminomethy l)anilino)-l -feny lmethy len]-6-methoxy karbony 1-2indolinon (300) 3-Z-[l-(4-(Anilinoniethyl)anilino)-l_fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (301) 3-Z-[l-(4-([sobutylaminomethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon
-135CZ 301073 B6 (302) 3—Z—[1 -{4-(Cy klohexylaminomethyl)anilino)-l -feny Imethy len]-6-methoxykarbonyl2-indolinon (303) 3-Z-[ 1-(4-( Benzy laminomethy l)an i I ino)- 1-fenylmethy len ]-6-m ethoxykarbony 1-25 indolinon (304) 3-Z-[ l-(4-((N-Methyl-N-propylamino)methyl)anil ino)- 1-fenylmethy len]-6-methoxykarbony 1—2—i ndo 1 inon io (305) 3—Z—[ l-(4-((N-isopropy I-N-methy lam ino)methyl)an i 1 ino)- 1-fenylmethy len]-6methoxykarbonyl-2-indolinon (306) 3—Z—[ l-(4-((N-Ethyl-N-propy lamino)methyl)anilino)-l -fenyImethylen]-6-methoxykarbony 1-2-indolinon (307) 3-Z-[l-(4-((N-Ethyl-N-isopropy lam ino)methyl)anil ino)-1-feny Imethy len]-6methoxykarbonyl-2-indolinon (308) 3-Z-[l-(4-(DÍpropy laminomethy l)ani li no)-1 -feny I methyl en]-6-methoxy karbony 1-220 indolinon (309) 3—Z—[ l-(4-JDiisopropylam inomethy l)an i 1 ino)- 1-fenylmethy len]-6-m ethoxykarbony 12-i ndo 1 inon (310) 3-Z-[l-(4-((N-Benzyl-N-ethylamino)methyl)anilino)-l-feny Imethy len]-6-methoxykarbonyl-2-indotinon (311) 3-Z-[ 1 -{4-{DibenzylaminomethyI)anÍlmo)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon (312) 3-Z-[ 1-(4-(3,6-Dihydro-2H-pyríd- 1-y Imethy l)anil ino)- 1-fenylmethy len]-6methoxykarbonyl-2-indol inon (313) 3-Z-[ 1-(4-(3,5-Dimethv lpiperid-l-v Imethy l)anilino)-l-feny Imethy len]-6-methoxy35 karbony 1-2-indolinon (314) 3-Z-[l-(4-(Azepan-l-ylmethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon (315) 3-Z-[l-(4-(2-Aminoethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolÍnon (316) 3-Z-[ l-(4-(2-MethyIaminoethyl)an i 1 ino)- 1-fenylmethy len ]-6-methoxy karbony 1-2indolinon (317) 3'Z-[1-(4-(2 -Ethy [aminoethy l)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbony 1-2indolinon (318) 3Z-[l-(4-(2-Dimethylaminoethyl)anilino>-l-fenylmethylen}6-methoxykarbonyl-2indolinon (319) 3-Z-[ 1-(4-( 2-Diethy laminoethy l)anil ino)-1 -feny lmethylen]-6-methoxy karbony 1-2indolinon (320) 3 Z-[l-(4-(2-Piperid-l-Ylethyl)anil ino)-1-4'eny Imethy lenJ-6-methoxykarbony 1-255 indolinon . HA.
CZ JVIViJ DU (321) 3-Z-[ 1 -(4-{2-Acetylaminoethyl)anilino)-1 -fenylmethy len]-6-methoxykarbony 1-2indolinon (322) 3-Z-[ MM3-Aminopropyl)ani lino)-1-feny Imethy len]-6-methoxykarbony 1-2indoíinon (323) 3-Z-[l-(4-(3-Dimethylaminopropy!)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl2-indolinon io (324) 3-Z-[l-(4-(N-Aminomethylkarbonyl-N-methylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon (325) 3-Z-[ l-{4-(N-Ethy laminomethylkarbony l-N-methylamino)anilíno)-l -feny Imethy len]15 6-methoxykarbonyl-2-indolinon (326) 3-Z-[l-(4-(N-Diethylaminomethylkarbonyl-N-rnethylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (327) 3-Z-[l-(4-(N-Dipropylaminomethylkarbonyl-N-methylamino)anÍlino)_l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (328) 3-Z-[ 144HN-((N-Ethyl-N-methylamino)methylkarbony l)-N-methylamino)anilino)l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (329) 3-Z-[l-(4-(N-((N-Ethyl-N-propylamino)methylkarbonyl)-N-methylamino)anilino)1 -fenylmethy len |-6-rnethoxykarbony 1-2-indol inon (330) 3-Z-[l-(4-(N-((N-Methyl-N-propylamÍno)methylkarbonyl)-N-methylamino)aniImo)30 1 -feny Imethy len]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (331) 3-Z-[ 1-(4-(N-Dimethy lam i nomethy Ikarbonyl-N-ethy lamí no)ani lino)-1-fenvlmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (332) 3-Z-[ l-(4-(N-Dimethylamínomethylkarbonyl-N-propylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (333) 3-Z-[l-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-butylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (334) 3—Z—[ M4-{N-(2-Aminoethylkarbonyl)-N-methylamino)anilino)-l -fenylmethy len ]-6methoxykarbonyl-2-indoíinon (335) 3-Z-[l-(N-(2-Diethylaminoethylkarbonyl)-N-methylamino)anilino)-l-fenyI45 methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (336) 3-Z-[ 1 -(4~(N-Acetyl-N-(2-aminoethyl)lamino)anilmo)-l-fenylmethylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon (337) 3-Z-[ 1 -(4-(N-Acetyl-N-(2-methylaminoethyl)amino)anil ino)-1-feny lmethylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon (338) 3-Z-[ 1-(4-(N-Acety l-N-(3-inethy laminopropy l)amino)anilino)-l-feny Imethy len]-6methoxy karbony 1-2-indol inon
-137CL 301073 B6 (339) 3-Z-[ l-(4-(N-Acetyl-N-{2-piperid-I-y lethy l)amino)an i lino)- 1-feny lmethy len]—6— methoxy karbony 1-2-indolinon (340) 3-Z-[l-(4-(N-Acetyl-N-(amÍnokarbonylmethyl)amino)anilino)-l-fenylmethylen]-65 methoxykarbony 1-2-indolinon (341) 3-Z-[l-(4-(N-Acetyl-N-(piperÍd-l-ylkarbonylmethyl)amino)anilino)-l-fenyl· methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon ío (342) 3-Z~[l~(4-(N-Methyl-N-(amÍnokarbonyl)amino)anil ino)-1-feny lmethy len]-6methoxy karbonyl-2-indolinon (343) 3-Z-[l-(4-(N-Methyl-N-(methylaminokarbonyl)amino)anÍlino)-l-fenylmethylen]-6methoxykarbonyl-2-Índolinon (344) 3-Z-[l-{4-(N-Methyl-N“(di methy laminokarbonyl)amino)an i lino)-1-feny lmethy len]6-methoxykarbonyl-2-indolinon (345) 3-Z-[l-(4-(N-Methyl-N-(Piperid- 1-y Ikarbony l)amino)ani lino)- 1-feny lmethy len]-ó20 methoxykarbonyI-2-indolínon (346) 3-Z-[l-(4-(N-(2-Ethylamino-ethyl)-N-methylsulfonylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (347) 3—Z—[ l-(4-(N“(2-Diethy laminoethyl)-N~methy lsulfony lamino)anilino}-l -fenylmethvlen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (348) 3-Z-[ 1—(4—(ΊΝ—(2-Pyrrol idin- 1-y lethy l}-N-methyIsuIfony lamino)ani lino)- 1-feny 1methylen]~6-methoxykarbonyl-2-indolinon (349) 3-Z-[l-(4-(N-(2-Piperid-I-ylethyl)-N-methylsulfony1amino)anilino)-l-fenylmeíhylen]-6-methoxykarbonyl-2-indoItnon (350) 3-Z-[l-(4-(N-(2-Piperazin-l-ylethyl)-N-methyIsuIfonylamino)anilino)-l-fenyl35 methy Ien]-6-methoxykarbony 1-2-indol inon (351) 3-Z-[l-(4-(N-{2-(4-Morfolin-l-yI)ethyl)-N-methylsulfonylamÍno)anÍlino)-I-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (3 52) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(Ethylaminokarbonylmethyl)-N-methy lsulfony lamino)anilino)-l -fenylmethylen]-6-methoxykarbony 1-2-indolinon (353) 3-Z-[ l-(4-(N-(Diethylaminokarbony lmethy l)-N-methylsulfonylamíno)an i lino)-1feny 1 methy len]-6-methoxy karbony 1-2-indol i non (354) 3-Z-[ l-(4-(N-PynOlidin- 1-y Ikarbony lmethy l)-N-methy lsulfony Iamino)anilino>-1fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (355) 3-Z-[l-(4-(N-(Piperid-1-y Ikarbony] methy I)-N-methylsulfonylamino)ani lino)-150 fenylmethylen]-6-methoxykarbonyI-2-indolinon (356) 3-Z-[l-(4-(N-(Piperazin- 1-y Ikarbony lmethy l)-N-methy lsulfony lamino)an i lino)-1fenylmethyIen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
- 13Rcl ουιυ/ο du
(357) 3-Z-[ 1 -(4-(N-((Morfolin-4-yl)karbony Imethy l)-N-methyIsulfony lamino)anilino)-1 fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indoIinon
(358) 5 3-Z-[ 1—(4—<2—D imethy laminoethoxy)anilino)- 1-feny Imethy len]-6-methoxy karbony 12-indolinon
(359) 3-Z-[ 1 -{4-{3-Dimethy laminopropoxy)anilino}-1 -feny lmethylen]-6-methoxykarbonyI2-indolinon
ío (360) 3—Z—[ 1 -(4-( Aminokarbony lmethylanilino}-1 -feny lmethylen]-6-methoxykarbonyl-2indolinon
(361) 3-Z-[l-(4-(2-Aminokarbonylethyl)anilÍno)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-
15 (362) indolinon 3-Z-[l-(4-(Pyrid-2-yl)anilino)-l-fenylmethylen]-ó-methoxykarbony 1-2-indolinon
(363) 3-Z-[ 1 -(4-(Pyrid-3-yl)anilino)-l -fenylmethylen]-6-methoxykarbony 1-2-indolinon (364) 3-Z-[l-(4-((N-Fenethyl-N-methylamino)methyl)anilÍno)-1 -fenylmethylen]—6— methoxykarbonyl-2-indolinon
(365) 3-Z-[ 1-(4~{N-Acety l-N-methylamino)anilino)-1 -feny Imethy len]-6-methoxy-
25 (366) karbonyl-2-indolinon 3-Z-[l-(2HN-Ethylkarbonyl-N-(dimethylaminokarbonylethyl)amino)anilino)-l-fenyl· methylen ]-6_methoxy karbony 1-2-indolinon
(367) 30 3-Z-[l-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxy- karbonyl-2-indolinon
(368) 3-Z-[l-(4-Karboxymethylanilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
(369) 35 3—Z—[ l-(4-Karbamoylmethylanilino)-1 -feny lmethylen]-ó-methoxykarbonyl-2indolinon
(370) 3-Z-[ 1-(4-Dímethylkarbamoy Imethy lanilino)-1-feny lmethylen]-6-methoxykarbonyl2-indolinon
40 (371) 3-Z-[l-(4-Tetrazol-5-ylanilino)-l-fenylmethylen]-~6-methoxykarbonyl-2-índolinon
(372) 3-Z-[l-(4-(Piperíd-1-y Imethy l)anilino)methylen]-6-methoxy karbony 1-2-indolinon
(373) 45 (374) 3~Z-[l-(4-(Piperid-1-y lmethyl)anilino)ethyliden]-6-methoxy karbony 1-2-indolinon 3-Z-[l-(4-(Piperid-l-ylmethyl)anilino)propyliden]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
(375) 3-Z-[l-(4-Piperid-l-ylmethyl)anilino)butylÍden]-6-methoxykarbonyl-2-índolinon
so (376) 3-Z-[ l-(4-(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-acetylamino)anilino)methylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon
(377) 3-Z-[l-{4-(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-acetylamino)anilino)ethyliden]-6- methoxykarbonyI-2-indolinon
-139CZ 301073 B6 (378) 3-Z-[l-(4-(N-(3-DÍmethylaminopropyl)-N-acetylamino)anilíno)propyliden]-6“ methoxykarbonyl -2 -indol inon (379) 3-Z-[l-(4-(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-acetylamÍno)anilino)butyliden]-65 methoxy karbony 1-2-indol inon (380) 3-Z-[ I-(4-(N-<2-Dimethy laminoethy l)-N-methy Isulfony lamino)anilino)methyIen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon io (381) 3-Z-[l-(4_(N-(2-Diniethylanunoethyl)-N-methylsulfonylamin0)anilino)ethyliden]~6methoxy karbony 1—2—i ndo 1 inon (382) 3-Z~[ l-(4-(N-(2-Di methy laminoethy l)-N-methy Isulfony lam i no)an i lino)propyliden]6-methoxy karbony I-2-i ndol inon (383) 3-z-[ l-{4-(N-(2-Dimethy laminoethy l)-N-methy Isu Ifony lamino)an i lino)butvliden]-6methoxykarbonyl-2-indolinon (384) 3-Z-[l-(4-Tetrazol-5-ylanilino)methylen]“6-methoxykarbonyI-2-indolinon (385) 3-Z-[l-(4-Tetrazol-5-ylanilino)ethyliden]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (386) 3-Z-[l-(4-Tetrazol~5-ylanílino)propyliden]-6-methoxykarbonyl-2-indolmon (387) 3-Z-[l-(4-TetrazoI-5-ylanilino)butyliden]-6-methoxykarbonyl-2-ind0linon (388) 3~Z-[l-(4-Karboxyanilino)methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolÍnon (389) 3-Z-[l-(4-KarboxyaniIino)ethylÍden]-6-methoxy karbony 1-2-indol inon (390) 3—Z—[ 1 -(4_Karboxyanilino)propy IidenJ-6-niethoxykarbony 1-2-indolinon (391) 3-Z-[ l-(4-KarboxyanilÍno)butyliden]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (392) 3-Z-[ l-(4-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)anilino)-l-methylmethylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon (393) 3-Z-[ M4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo (d) azepin-3-ylmethyl)anilino)~l-methylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (394) 3-Z-[1-(4~{(Benzo(1,3 )dioxol-5-y Imethy l)methy laminomethy l)anilino)-4-methylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indoIinon (395) 3-Z-[l-(4-{N-Fenethyl-N-methyIaminomethyl)anÍlino)-l-methylmethylen]-645 methoxykarbony 1-2-indol inon (396) 3-Z-[l-(4-(N-(3,4-DÍmethoxybenzyl}-N-methylaniÍnomethyl)anilino)-l-methylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon so (397) 3-Z-[ l-(4-(N-(4~Chlorbenzyl)-N-methylam inomethy l)ani lino)-1-methy Imethy len]6-methoxy karbony 1-2-i ndol Inon (398) 3-Z-[ l-(4-(N-(4-methylbenzyl)-N-methyIaminomethyl)anílino)-1-methy Imethy len]6-methoxykarbonyl-2-indolinon
- 140UU (399) 3-Z-[ l-(4-(N-(4-Fluorbenzyl)-N-methy laminomethy l)anilino)-1 -methy Imethy Ien]-6methoxy karbony 1-2-indol inon (400) 3-Z-[l-(4-(N-(4-Brombenzyl)-N-methylaminomethyl)anilino)-l-methylmethyíen]5 ó-methoxykarbonyl-2-indolinon (401) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(3-Dimethylaminopropionyl)-N-dimethylaminokarbonylmethylamÍno)anilino)-l-feny Imethy len]-6-methoxykarbony 1-2-indolinon io (402) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(4-DimethylaminbutyTy l)-N-dimethy laminokarbony Imethy lamino)anilino)-1 -feny lmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indoiinon (403) 3-Z-[l-(4-(N-Dimethylaminokarbonylmethyl-N-(2-dimethylaminomethylsulfonyl)amino)anilino)-1 -feny Imethy len]-6-methoxykarbony 1-2-indolinon (404) 3-Z-[l-(4-(N-Dimethylaminokarbonylmethyl-N-(3-dimethylamino-propylsulfonyl)amino)anilÍno)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-Índolinon (405) 3—Z—[ 1 -(4-((2-Hydroxyethyl)aminomethyl)anilino)-1 -fenylmethylen]-6-methoxy20 karbonyI-2-indolinon (406) 3-Z-[ 1 -(4-((2-Methoxyethyl)aminomethyl)anilíno)-l -feny Imethy len]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (407) 3-Z-[ 1 -(4-((2-Dimethy laminoethyl)aminomethy l)anilino)-l-feny Imethy len]-6methoxykarbony 1-2-indolinon (408) 3-Z-[l-(4-((3-Dimethylaminopropyl)aminomethyl)anilmo)-l-fenylmethylen]-6methoxykarbony 1-2-indolinon (409) 3-Z-[l-(4-((N-terc-Butoxykarbonyl-2-amin0ethyl)aminomethyl)anilino)-l-fenylmethyIen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (410) 3-Z-[ l-(4-(N-terc-Butoxykarbonyl-3-amÍnopropyl)aminomethyl)anilino)-l-fenyl35 methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (411) 3-Z-[ l-(4-((2-Aminoethyl)aminornethyl)anilino)-l-feny Imethy len]-ó-methoxykarbony 1-2-indol inon (412) 3—Z—[ 1 -(4-((3-Aminopropyl)am inomethy l)an i lino)-1 -feny lmethy len]-6-methoxykarbony 1-2-indo l i non (413) 3-Z-[ l-(4-((2-Acetylaminoethyl)amÍnomethyl)anilÍno)- l-fenylmethylen]-6-methoxykarbony 1-2-indol inon (414) 3-Z-[ l-(4-((3-AcetyIaminopropyl)aminomethyl)anilino)-l-feny Imethy lenp6methoxy karbony 1-2-indo li non (415) 3-Z-[l-(4-((2-Methy lsulfony laminoethy l)aminomethyl)anilino)-l-feny Imethy len]-650 methoxykarbonyl-2-indolinon (416) 3-Z~[l-(4-((3-Methylsulfonylaminopropyl)aminomethyl)anilino)-l-fenylmethylen]-6methoxykarbonyl-2-Índolinon
- 141CZ 301073 B6 (417) 3—Z—[1—(4—(N-(N-terc-Butoxykarbonyl-2-amino~2-aminoethyl)-N-methylamino-
methyl)anilino)-l-fenylmethylen]-ó~methoxykarbonyl-2-indolinon
(418) 5 3—Z—[ 1 —(4—{Ν—(2—Am i noethyl)-N-methy lam inomethy I)an i lino)-1 -feny lmethy len]-6methoxykarbony 1-2-indol inon
(419) 3-Z-[l-(4-^N-(2-Acety laminoethy l)-N-methylamÍnomethyl)ani lino)— 1 -fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
to (420) 3-Z-[l-(4-(N-(2-Methylsulfonylaminoethyl)-N-methylaminomethyl)anilino)-l-fenyl methy len]-6~methoxykarbonyl-2-indolinon
(421) 3-Z-[ l-(4-(Karboxymethy laminomethy l)an i lino)— 1-fenyl methy len]-6-methoxy-
15 (422) karbony l-2-i ndo 1 i non 3-Z-[ l-(4-(Ethoxykarbony lmethy lam inomethy l)ani lino)-1-feny lmethy len]-6methoxykarbonyl-2-indolinon
(423) 20 3—Z—[ 1 -(4-(Karbamoylmethylaminomethyl)anilino)-l -fenylmethylen]-6-methoxykarbonyI-2-indolinon
(424) 3-Z-[ l-(4HOimethy Ikarbamoyl methv laminomethyljani lino)-1-fenyl methy len]-6methoxykarbonyl-2-indolinon
25 (425) 3-Z-[ 1-(4-( Methy lkarbamoy lmethy laminomethy I)amlino>-1-feny lmethy len]-ómethoxykarbony l-2-indol inon
(426) 3-Z-[ 1 -(4-{N-Dimethylaminomethy lkarbony 1-N-methy lamino)-3-am inoan il ino}~l -
30 (427) fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon 3-Z-[ 1 -(4-{N-Dimethy laminomethy lkarbony l-N-methylamino)-3-nitroan i lino)-1 fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
(428) 35 3-Z-[l-(4-(N-Dimethy laminomethy lkarbony 1-N-methy lam ino)~3-acetylaminoani lino)-1 -fenylmethy len]-6-methoxykarbony l-2-indolinon
(429) 3-Z-[l-(4-fN-Dimethylaminomethylkarbony 1-N-methy lam ino)-3-methy Isulfonylaminoanilino)-]-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
40 (43 0) 3-Z-[l-(4-(N-Dimethy lam inomethylkarbony I-N-methy lamino)-3-kyanan i 1 ino)-1fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
(431) 3-Z-[ 1 -(4—(N-Dimethy laminomethy lkarbony 1-N-methy lam ino)-3-hydroxyani lino)-1 -
45 (432) feny lmethy len]-6-methoxykarbony 1-2-indolinon 3-Z-[l~{4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl~N-methylamino)-3-methoxyanilino)-l· fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indoIinon
(433) 50 3-Z-[l-(4-(N-DimethylaminomethylkarbonyI-N-methylamino)-3-ethoxykarbonylan i lino)~l-feny lmethy len]-6-methoxykarbony 1-2-indol inon
(434) 3-Z-[ l-(4-{N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methylamino)-3-karboxyanilino)-lfenylmethylen]-6~methoxykarbonyl-2-indolinon
- 142CL JV1VU UV (435) 3-Z-[l-(4-(N-D imethy laminomethy lkarbony l-N-methy lamino )-3-karbamoy lani lino )l-fenylmethylen]-ó-methoxykarbonyl-2-indolinon (436) 3-Z-[l-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyIamino)-3-chloraniIino)-l5 fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (437) 3-Z-[ l-(4-(N-DitTiethy laminomethy lkarbony l-N-rnethylamin())-3-fluoranil ino)-1fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon io (438) 3-Z-[H4-<N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methylamino)-3-bromanilino)-lfenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (43 9) 3—Z—[ 1 -(4-<N-Dimethy laminomethy lkarbony l-N-methy lamino)-3-methy lanilino)-1 fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (440) 3-Z-[ 1 -(4~(N-Dimethy laminomethy lkarbony l-N-methy lamino)-3-trifluormethy 1an i lino)-1-feny Imethy len J-6~methoxykarbonyI-2-Índol inon (441) 3-Z-[ l-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbony l-N-methy lamino)-3.5-dibromanilino)20 1 -feny Imethy len]-6-methoxy karbony 1-2-indol inon (442) 3-Z-[l-(4-(N-Dimethy lam inomethylkarbony l-N-methy lam i no )-3,5-dichloran i lino)l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (443) 3-Z-[M4-(Dimetylaminomethyl)-3-amÍnoanilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbony 1-2-indotinon (444) 3-Z-[ 1 -(4-(Dimethylaminomethyl)-3-nitroanilino)-l -fenylmethylen]-6-methoxykarbonyI-2-indolinon (445) 3-Z-[l-(4~(Dimethy laminomethy l)-3-acetylaminoani lino)— 1-feny Imethy Ien]-6methoxykarbonyl-2-indolinon (446) 3-Z-[l-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-methyl$ulfonylamÍnoanilino}-l-fenylmethylen]35 6-methoxykarbonyl-2-indolinon (447) 3-Z-[l-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-kyananÍlino)-l-fenytmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (448) 3—Z—[ l-(4-(Dimethy laminomethy l)-3-hydroxyanilino)- 1-fenylmethy len]-6-methoxykarbony 1-2-indol inon (449) 3-Z-[l-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-methoxyanilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indol inon (450) 3-Z-[ l-(4-(Dimethy laminomethyl)-3-ethoxykarbony lanilino)-! -feny lmethylen]-6methoxykarbonyl-2-indoIinon (451) 3—Z—[ 1 -(4-(Di methy lam inomethyl)-3-karboxy ani lino)- 1-feny Imethy len]-6-methoxy50 karbonyl-2-indolinon (452) 3-Z-[H4-(Dimethy laminomethy l)-3-karbamoy lani lino)-1-feny Imethy len]-6methoxykarbonyl-2-indolinon
-143cz 301073 B6 (453) 3-Z-[l-(4-(Dimethylaminomethyl)-3-ehloranirmo)-l-fenylmethylen]-4-methoxykarbony 1-2-indolinon (454) 3~Z-[ l-(4-(Dimethy laminomethy I)—3—fl uoran il ino)-1 -feny Imethy len]-6-methoxy5 karbonyl-2-indolinon (455) 3-Z-[ 1-(4-( Dimethy lam i nomethy l)-3-broman i lino)-1 -feny Imethy Ien]-6-methoxykarbony 1-2-indolinon io (456) 3-Z-[l-(4-(Dimethy!aminomethyl)-3-methylanilino}-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (457) 3-Z~[l-(4-(Dimethy laminomethy l)-3-trifluormethy lan i lino)-1 -feny Imethy len]—6— methoxykarbonyl-2-índolinon (458) 3-Z~[l-(4-Dimethylaminomethyl-3,5-dibr0manilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbony I-2-indol inon (459) 3-Z-[14MDÍmethylaminomethyl)-3,5-dichloranilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxy·
2o karbonyI-2-indolinon (460) 3-Z~[ 1 -(4-(DÍmethylaminomethyl)anilino)-1 -feny lmethylen]-6-[(2-hydroxyethoxy)karbonyl]-2-indolinon (461) 3-Z-[ l-(4-(DimethylaminomethyI)ani lino)-1-feny Imethy len]-6-[(ethoxykarbonylmethoxy)karbonyl]-2-indo1inon (462) 3-Z-[ l-(4-(Dimethylaminomethyl)ani lino)-1-feny Imethy len]-6-[(karboxymethoxy)karbonyl]-2-indo linon (463) 3-Z-[l-(4-(Dimethylaminomethyl)anilmo)-l-fenylmethylen]~6-[(karbamoylmethoxy) karbony 1 ]—2—i n d o 1 inon (464) 3-Z-[l-{4-(N-Dimethylaminomethy]karbonyl-N-methylamino)anilino)-l-fenyl35 methylen]-[(2~hydroxy-ethoxy)-karbonyl]-2-indolÍnon (465) 3-Z-[l~(4-{N-Dimethy laminomethy lkarbonyl-N-methy lam ino)anil ino)-1-fenylmethylen]-6-[(ethoxykarbonylmethoxy)karbonyl]-2-indo!inon (466) 3-Z-[ 1-{4-(N-Dimethylaminomethylkarbony 1-N-methy lamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6~[(karboxymethoxy)karbonyl]-2-indolinon (467) 3-Z-[l-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-[(karbamoyImethoxy)karbonyl]-2-indolinon (468) 3—Z—[ l-(4-(N-DÍmethylam i nomethy lkarbonyl-N-methylamino)anil ino)-1 -feny 1methylen]-6-[(2-methoxyethoxy)karbonyl]-2-indolinon (469) 3-Z-[l-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methylamino)anilino)-l-fenyl50 methy len]-6-[(2-Dimethylaminoethoxy)karbonyl]-2-indol inon (470) 3-Z-[ l-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methylamino)anilmo)-l-fenylmethylen]-6-[(2-N-terc-butoxykarbonylamino)ethoxy)karbonyl]-2-indolinon
-144CL· JU1UÍJ UU (471) 3-Z-[2-(4-<N-Dimethylamínomethy lkarbonyl-N-methy lamino)anilino)-1 -fenylmethylen]-6-[(2~aminoethoxy)karbonyl]-2-indolinon (472) 3-Z-[ 1 -(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methylamino)anilino)-l-feny 15 methylen]^6-[(2,2,2-trifluormethoxy)karbonyl]-2-indolinon (473) 3-Z-[ l-( 4-(N-((4-Methylpiperazin-l-y l)methy lkarbony l)-N-methylamino)aní lino)-1fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon i o (474) 3-Z-[ l-(4-(N-(Imidazo-1-ylmethylkarbony l)-N-inethylamino)anilÍno)-l-feny 1methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolÍnon (475) 3-Z-[l-(4-(N-(Ftalimido-2-y Imethy lkarbonyl)-N-methylam ino)anilino)- l-feny 1methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (476) 3-Z-[l-(4-(N-Aminomethylkarbonyl-N-methylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6methoxykarbonyl-2-indolinon (477) 3—Z—[ 1-(4_CN-Acetylaminomethylkarbony l-N-methylamino)anilino)- l-feny 120 methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (478) 3-Z-[ l-(4-(N-Methy Isulfony laminomethy lkarbonyl-N-methy lamino)anilino)_ l-feny 1methylen]-6-methoxykarbony 1-2-indolinon (479) 3-Z-[ l-(4-(N-((N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino)methylkarbony l)-N-methy 1am ino)anilino)-1 -feny Imethy lenJ-6-methoxykarbony 1-2-indolinon (480) 3-Z-[l-(4-(N-((N-(2-Dimethy laminoethy l)-N-methylamino)methylkarbonyl}-Nrnethylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-ó-methoxykarbonyl-2-indolinon (481) 3-Z-[ 1 -(4-(N_((DH2-hydroxyethyl)amino)methylkarbonyl)-N-methylamino)anilino)l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyI-2-indolinon (482) 3-Z-[l-(4-terc-Butoxykarbony Imethy lan i lino)-l-feny Imethy len]-6-methoxy karbonyl35 2-indolinon (483) 3-Z-[l-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methylamino)anilino)methylen]-6methoxykarbony 1-2-indolinon (484) 3—Z—[ l-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbony 1-N-methy lamino)anilino)ethyliden]-6methoxykarbonyl-2-indolinon (485) 3-Z-[l-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methylamino)anilino)propyliden]-6methoxykarbonyl-2-indolinon (486) 3-Z-[l-(4-(N-Dimethylaminomethylkarbonyl-N-methyIamino)anilmo)butylÍden]-6methoxykarbony 1-2-indol inon (487) 3-Z-[l-(44Dimethylaminomethyl)anilino)methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon (488) 3-Z-[l-(4-(Dimethy laminomethy l)anilino)ethylidenJ-6-methoxykarbony 1-2-indolinon (489) 3-Z-[l-(4-(DimethylamÍnomethyl)anilino)propyliden]-6-methoxykarbonyl-2indolinon
-145CZ 301073 B6
(490) 3-Z-[I-(4-{DimethylamÍnomethyl)anilino)butyliden]-'6-methoxykarbonyl-2-indolínon
(491) 3—Z—[ 1 -(4-terc-Butyloxy karbony l)anilino)~ 1 -fenylmethy len]-6-methoxykarbonyl-2-
5 (492) indolinon 3-Z-[l-(4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6- methoxykarbonyI-2-indolinon
(493) 10 3-Z-[ l-(4-(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino)anilino)-l -fenylmethylen]6-methoxy karbony 1-2-indo 1 inon
(494) 3—Z—[ 1 -(4-(N-Methylacetylamino)an il ino)-1 -feny Imethy len]-6-methoxykarbonyl_2indolinon
15 (495) 3-Z-[l-(4-(ImÍdazol~4-yl)anÍlino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
(496) 3-Z-[l-(4-((N-{Dioxolan-2-y Imethy l)-N-methylamino)methyl)anilino)-l-fenylmethy!en]-6-methoxykarbonyl~2-indolinon
20 (497) 3-Z-[ 1-(4~(N-Benzyl-N-methy lam inomethyl)ani 1 ino)-1-methylmethylen]-6karbamoyl-2-indolinon
(498) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo (d) azepin-3-ylmethyl)anilino)-l-methyl-
25 (499) methylen]-6-karbamoy 1-2-indolinon 3-Z-[1-(4-<(Benzo(13)dioxol-5-ylmethyl)methylaminomethyl)anilino)-l-methyl- methylen]-6-karbamoyl-2-indolinon
(500) 30 3-Z-[ l-(4-(N-Fenethy 1-N-methy laminomethyl)anilino)-l -methylmethy len]-6karbamoyl-2-indolinon
(501) 3-Z-[l_(4-(N-{3,4-Dimethoxybenzyl)-N-methylaininomethyI)anilino)-l-methylmethylen]-6-karbamoy 1-2-indolinon
35 (502) 3-Z-[ l-( 4-(N-(4-Chlorbenzyl)-N-methylamínomethyl)an i 1 ino)-1-methy Imethy len]6-karbamoy 1-2-indol inon
(503) 3-Z-[ l-(4-(N-(4-Methy lbenzyl)-N-rnethylaminomethyl)anil ino)-1-methy Imethy len]-
40 (504) 6-karbamoy 1-2-i ndol inon 3-Z-[ 1-(4-(N-(4-Fluorbenzy l)-N-methy lam inomethy l)anilino)-I-methylmethy len]-6karbamoyl-2-indolinon
(505) 45 3-Z-[l-(4-(N-(4-Brom benzyl)-N-methylaminomethyl)anil ino)-1-methy Imethy len]6-karbamoyl-2-indolinon
(506) 3-Z-[ l-(4-((N-(2-Methoxyethyl)--N-methylamino)methyl)anil ino)-1-feny Imethy len]6-methoxykarbony 1-2-indo 1 inon
50 (5 07) 3-Z-[l-(4-(Dimethylaminomethyl)anilíno)-l-fenyImethylen]-6-[(2-aminoethoxy)- karbonyl]~2-indolinon
(508) 3-Z~[ l-(4~((N-{3-Methylsulfony lam i nopropyl)-N-methy lam ino)-methy lanilino)-1fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon
_ 14ή_
GL JUIU/J DO
Příklad 13
Suchá ampule s obsahem 75 mg účinné látky na 10 ml
Složení:
Účinná látka 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg io Voda pro injekční účely ad 10,0 ml Výroba:
Účinná látka a mannitol se rozpustí ve vodě. Po naplnění se vysuší vymrazením. Rozpuštění na 15 roztok pro použití probíhá vodou pro injekční účely.
Příklad 14
Suchá ampule s obsahem 35 mg účinné látky na 2 ml
Složení:
Účinná látka 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Voda pro injekční účely ad 2,0 ml Výroba:
Účinná látka a mannitol se rozpustí ve vodě. Po naplnění se vysuší vymrazením. Rozpuštění na roztok pro použití probíhá vodou pro injekční účely.
Příklad 15
Tableta s obsahem 50 mg účinné látky
Složení:
(1) Účinná látka 50,0 mg
(2) Laktóza 98,0 mg
(3) Kukuřičný Škrob 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Stearan hořečnatý 2,0 mí
215,0 mg
Výroba;
so (1), (2) a (3) se smíchá a granuluje vodným roztokem (4). K suchému granulátu se přimíchá (5). Z této směsi se vylisují tablety, biplan s oboustrannou fasetou a dělící drážkou na jedné straně.
Průměr tablet: 9 mm.
-147CZ 301073 B6
Příklad 16
Tableta s obsahem 350 mg účinné látky
Složení:
(1) Účinná látka 350,0 mg
(2) Laktóza 136,0 mg
(3) Kukuřičný škrob 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Stearan hořečnatý 4,0 mg 600,0 mg
Výroba:
(1), (2) a (3) se smíchá a granuluje vodným roztokem (4). K suchému granulátu se přimíchá (5). Z této směsi se lisují tablety, biplan s oboustrannou fasetou a dělicí drážkou na jedné straně.
Průměr tablet: 12 mm.
Příklad 17
Kapsle s obsahem 50 mg účinné látky
Složení:
(1) Účinná látka 50,0 mg (2) Kukuřičný škrob, vysušený 58,0 mg (3) Laktóza, prášková 50,0 mg (4) Stearan hořečnatý 2,0 mg
160,0 mg
Výroba:
(1) se rozetře s (3). Tato směs se přidá za intenzivního míchání ke směsi z (2) a (4).
Tato prášková směs se na stroji pro plnění kapslí plní do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 3.
Příklad 18
Kapsle s obsahem 350 mh účinné látky
Složení:
(1) Účinná látka 350,0 mg (2) Kukuřičný škrob, vysušený 46,0 mg (3) Laktóza, prášková 30,0 mg (4) Stearan hořečnatý 4,0 mg
430,0 mg
Výroba:
(1) se rozetře s (3). Tato směs se za intenzivního míchání přidá ke směsi z (2) a (4).
- 148Tato prášková směs se na stroji pro plnění kapslí plní do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 0.
VZJ JV1VIU UV
Příklad 19
Čípky s obsahem 100 mg účinné látky Obsahem jednoho čípku je:
10
Účinná látka 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.h. 1500) 600,0 mg
Polyethylenglykol (M.h. 6000) 460,0 mg
Polyethylensorbitan-monostearát 840,0 mg
2000,0 mg
Výroba:
Polyethylenglykol se taví společně s polyethylensorbitan-monostearátem. Při teplotě 40 °C se 20 mletá účinná látka homogenně disperguje do taveniny. Ochladí se na teplotu 38 °C a nalije do mírně předchlazených čípkových forem.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1, Substituovaný indolinon vzorce í kde:
    X znamená atom kyslíku nebo síry,
    35 Ri znamená atom vodíku nebo skupinu CM-alkoxykarbonyl nebo C2^-alkanoyl,
    R2 znamená skupinu karboxy, přímou nebo rozvětvenou skupinu CM-alkoxykarbonyl, C4r-cykloalkoxykarbonvl nebo skupinu aryloxykarbonyl,
    40 přímou nebo rozvětvenou skupinu Ci_6-alkoxylkarbonyl, která je v alkylové části koncově substituována skupinou fenyl, heteroaryl, karboxy, Cj-j-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl,
    C)_3-alkylaminokarbonyl nebo dKCi_3-alkyl)aminokarbonyl,
    -149CZ 301073 B6 přímou nebo rozvětvenou skupinu C2^-alkoxykarbonyl, která je v alkylové části koncově substituována atomem chloru nebo skupinou hydroxy, C|_3-alkoxy, amino, Cj 3-alkylamino nebo d i—(C ] _3-al ky 1 )am i no,
    5 skupinu aminokarbonyl nebo methylaminokarbonyl, skupinu ethylaminokarbonyl popřípadě substituovanou v poloze
  2. 2 ethylové skupiny skupinou hydroxy nebo Ci_3-alkoxy,
    R3 znamená atom vodíku, skupinu Cj 6—alkyl, C3_7~cykloalkyl, trifluormethyl nebo heteroaryl, ío skupinu fenyl nebo naftyl, skupinu fenyl nebo naftyl mono- nebo disubstituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jódu, skupinou trifluormethyl, Ci_3-alkyl nebo Ci_3-alkoxy, přičemž v případě di substituce mohou být substituenty stejné nebo různé, a kde výše uvedené nesubstituovane stejně jako mono- a disubstituované skupiny fenyl a naftyl mohou být navíc substituované
    15 skupinou hydroxy, hydroxy-Ci ,;-alkyl nebo Ci_3-alkoxy-C|^-alkyI, skupinou kyano, karboxy, karboxy~Ci_3-alkyl, Ci_3-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C|_3-alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci_3-alkyl)aminokarbonyl,
    20 skupinou nitro, skupinou amino, Ci_3-alkylamino, di-(Ci_3-alkyl)amino nebo aminoCi_3~alkyl, skupinou C]_3-alkylkarbony1amino, N—(C(3—alkyl)--C|_3-alky Ikarbony lamino, C|_3—alkyl25 karbonylamino-Ct-3-alkyl, N-(Ci_3-aIkyl)-C1_3-alkylkarbonylamino-Ci_3-alkyl, Ci_3alkylsulfonylamino, C13—alky Isulfony lamino-C,_3-alkyl, N-(C]_ralkyl)-C1_3-alkyl$ulfonylamino-Ci-3-aIkyl nebo aryl-Ci_3-aIkylsulfony lamino, skupinou cykloalkylamino, cykloalkylenimino, cykloalkyleniminokarbonyl, cykloalkylen30 imino-C13-alkyl, cykloalkyleniminokarbonyl-C|_3-alkyl nebo cykloalkyleniminosulfonylCi_3-alkyl obsahující v každém případě 4 až 7 členů v kruhu, přičemž v každém případě methylenová skupina v poloze 4 6 nebo 7členné skupiny cykloalkylenimino může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH nebo -N(Ci_3-alkyl),
    35 nebo skupinou heteroaryl nebo heteroaryl-C|.3-alkyl,
    R4 znamená skupinu C3_7-cykloalkyl, přičemž methylenová skupina v poloze 4 6- nebo 7členné skupiny cykloalkyl může být sub40 stituována skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo di-(C|_3-alkyl)amino nebo nahrazena skupinou -NH nebo -N(Ci_3-alkyí), nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou R6, která může být navíc mono nebo disubstituovaná atomy fluoru, chloru, bromu nebo jódu, skupinami Ci_5-alkyl, trifluormethyl, hydroxy,
    45 Ci-3-aikoxy, karboxy, Ci_3-alkoxykarbonyl, amino, acetylamino, Cj_3-alkylsulfonylamino, aminokarbonyl, C, 3-alky 1 aminokarbonyl, di-(Ci_3-alkyl)aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci_3-alkylaminosulfonyl, di—(Ci .--alkyijaminosulfonyl, nitro nebo kyano, kde substituenty mohou být stejné nebo různé a kde
    50 fo, znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jódu, skupinu kyano, nitro, amino, C,_5-alkyl, C3_7-cykloalkyl, trifluormethyl, fenyl, tetrazolyl nebo heteroaryl,
    55 skupinu vzorce
    -1 sn- kde atomy vodíku navázané na atom dusíku mohou být v každém případě nahrazeny vzájemně nezávisle skupinou C i 3—alky 1,
    5 skupinu Ci_3-alkoxv, Ci_3-alkoxy~Ci-3-alkoxy, fenyl-Ci_3-alkoxy, amino-C2-3-alkoxy, C! _3-alkylamino-C? 3-alkoxy, di-(C i _3-alkyl)amino-C2-3-alkoxy, feny 1-C i_3—alkylaminoC?.3alkoxy, N-(Ci_3-alkyl)fenyl-C i„3-alkylatnino-C2_3-alkoxy, C5_7-cykloalkylenimino-C2_3alkoxy nebo skupinu Ci s-alkylmerkapto, to skupinu karboxy, Ci^-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_3-alkylaminokarbonyl, N-(Ci_5alkyl)-Ci-3-alky laminokarbony 1, feny l-Cij-alky laminokarbony!, N-(Ci_3-alkyl)fenyl-C1.;alkylaminokarbonyl, piperazinokarbonyl nebo N-(Ci-3-alkyl)piperazinokarbonyl, skupinu Ci 3-alkylaminokarbony 1 nebo N—(C i_5—alkyl)--C ι-3—alkylaminokarbony!, kde alkylová
    15 část je substituována skupinou karboxy nebo Ci_3-alkoxykarbonyl nebo v poloze 2 nebo 3 skupinou di-(Ci_3-alkyl)amino, piperazino, N-(Ci_3-alkyl)piperazino nebo 4- až 7členný cykloalkylenimino, skupinu C3_7-cykloalkyl karbonyl, kde methylenová skupina v poloze 4 6- nebo 7členné části cykloalkyl může být substituována skupinou amino, Cj_3-alkylamino nebo di-(Ci_3-alkyl)amino nebo nahrazena skupinou -NHnebo-N(C k3-alky 1),
    25 4- to 7člennou skupinu cykloalkylenimino, kde methylenová skupina navázaná na skupinu imino může být nahrazena skupinou karbonyl nebo sulfonyl, nebo
    30 část cykloalkylen může být fúzována k fenylovému kruhu, nebo jeden nebo dva atomy vodíku mohou být každý nahrazen skupinou Ci_3-alkyl a/nebo v každém případě methylenová skupina v poloze 4 6~ nebo 7členné skupiny cykloalkylen35 imino může být substituována skupinou karboxy, Ci_3-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl,
    Ci_3-alkylaminokarbonyl, di-(Ci3-alkyl)aminokarbonyl, feny 1-C i_3-alky lamino nebo N-(C i_3-alky l)feny 1-C l3-alky lamino, nebo může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfmyl, sulfonyl, -NH,
    40 -N(C i _3—alky 1), -N(feny 1), -N(C i_3-alkylkarbony 1) nebo -N(benzoyl), skupinu Cj^-alkyl substituovanou skupinou R7, kde
    R7 znamená a skupinu C3_7-cykloalkyl, přičemž methylenová skupina v poloze 4 6- nebo 7členné skupiny cykloalkyl může být substituována skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo diAC^-alkyljamino nebo nahrazena skupinou -NH nebo -N(Ci_3-alkyl), nebo
    -151CZ 301073 B6 v 5- až 7členné skupině cykloalkyl skupina -(CH2)2 může být nahrazena skupinou
    -CO-NH, skupina -(CH2)3 může být nahrazena skupinou -NH-CONH nebo
    -CO-NH-CO, nebo skupina -<CH2)4 může být nahrazena skupinou -NH-CO-NH^CO, přičemž v každém případě atom vodíku navázaný na atom dusíku může být nahrazen
    5 skupinou a Ci_3—alkyl, skupinu aryl nebo heteroaryl, skupinu hydroxy nebo C] 3~alkoxy, io skupinu amino, C,7-alkylamino, di-(Ci_7-alkyl)amino, fenylamino, N-fenyl-Ci_3-alkylamino, feny 1—C,3—alky lam ino, N-(C i3-alkyl)feny l-C j.3-alky lamino nebo di-<fenyl-Ci_3alkyl)amino,
    15 skupinu co-hydroxy-C2_3-alkylamino, N-(C|_3-alkyl)-o)-hydroxy-C2-3-alkylamino, di—(ω— hydroxy-C2_3-alkyl)amino, di—(ω—(Ci_3-alkoxy)-C2_3-alkyl)amino nebo N-(dioxolan-2yl>C]_3-alky lamino, skupinu C|_3-alkylkarbonylamino-C2-3-alkylamino nebo C 13-alkvlkarbonylamino-CY320 alkyl-N-(C)_3-alkylamino, skupinu CI3-alkylsulfonylamino, N-(Ci_3-alkyl)~Ci_3-alkylsulfonylamino, C|_3-alkylsulfonylamino-C2-3-alky lamino nebo C i_3-alky lsulfony lam ino-C2_3-alky 1—N—(C j_3—alkyl)amino, skupinu hyd roxy karbony l-CI3-alky lam ino nebo N-(Ci —alky l)hydroxy karbony l-C ,3alkylamino, skupinu guanidino, kde jeden nebo dva atomy vodíku mohou být každý nahrazen skupinou
    30 Ci_3-alkyl, skupinu vzorce II
    -N(R8pCCKCH2)n-R9 (II), kde
    Rg znamená atom vodíku nebo skupinu Ct_3-alkyl,
    40 n znamená jedno z čísel 0, t, 2 nebo 3 a
    R9 znamená skupinu amino, CM-alkylamino, di-(CM-alkyl)amino, fenylamino, N- (C| 4-alkyl)fenylamino, benzylamino, N-(CM-alkyl).benzylamino nebo C14alkoxy, 4- to 7člennou skupinu cykloalkylenimino, přičemž v každém případě
    45 methylenová skupina v poloze 4 6- nebo 7členné skupiny cykloalkylenimino může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfiny 1, sulfonyl, -NH, -N(Ct_3-alkyl), -N(fenyl), -N(Ci_3-alkylkarbonyl) nebo -N(benzoyl), nebo, jestliže n znamená jedno z čísel 1,2 nebo 3, může také znamenat atom vodíku,
    50 skupinu vzorce III
    -NřR^HCH.^-řCOVR,, (III), kde
    - 157Rio znamená atom vodíku, skupinu Ci_3-alkyl, skupinu C^-alkylkarbony 1, arylkarbonyl, feny 1-C 1-3-aIkylkarbony 1, Cl_3-alkylsuífonyl, arylsulfonyl nebo fenyl-Ci_3alkylsulfonyl,
    5 m znamená jedno z čísel 1,2,3 nebo 4, o znamená číslo 1 nebo, jestliže m znamená jedno z čísel 2, 3 nebo 4, o může také znamenat Číslo 0 a
    10 Rn znamená skupinu amino, Ci ^-alkyíamino, di-(CM-alkyl)amino, fenylamino,
    N-(CM-alkyl)fenylamino, benzylamino, N~(CM-alkyl)benzylamino, C14-alkoxy nebo Ci -3-alkoxy-Ci_3~alkoxy, skupinu di-(C|-4-alkyl)aminO“Ci^-alkyíamino popřípadě substituovanou v poloze 1 skupinou C1-3—alkyl nebo 4- to 7člennou skupinou cykloalkylenimino, kde Část cykloalkylen může být fúzována k fenylovému kruhu nebo
    15 v každém případě methylenová skupina v poloze 4 6- nebo 7členné skupiny cykloalkylenimino může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci3-aIkyl), -N(fenyl), -N(Ci_3-alkylkarbonyl) nebo -N(benzoyl), skupinu C4_7-cykloalkylamino, C4_7-cykloalkyl-Ci_3-alkylamino nebo C4_7-cykloalkenyl20 amino, kde poloha 1 kruhu se neúčastní dvojné vazby a kde výše uvedené skupiny mohou být každá dále substituována na aminovém atomu dusíku skupinou C3_7-<ykloalkyl, C2 4-alkenyl nebo C^-alkyl,
    4- až 7člennou skupinu cykloalkylenimino, kde část cykloalkylen může být fúzována ke skupině fenyl nebo ke skupině oxazolo, imidazolo, thiazolo, pyridino, pyrazino nebo pyrimidino popřípadě substituovaných atomem fluoru, chloru, bromu nebo jódu, skupinou nitro, Ci_3-alkyl, C,_3-alkoxy nebo amino, a/nebo jeden nebo dva atomy vodíku mohou být každý nahrazen skupinou a C1-3-alkyl, C$ r^cykloalkyl nebo skupinou fenyl a/nebo methylenová skupina v poloze 3 Sčlenné skupiny cykloalkylenimino může být substitu35 ována skupinou hydroxy, hydroxy-Ci_3-alkyl, Ci_3-alkoxy nebo Ci_3-alkoxy-Ci_3alkyl, methylenová skupina v poloze 3 nebo 4 6- nebo 7členné skupiny cykloalkylenimino může být v každém případě substituována skupinou hydroxy, hydroxy-C 1-3-alky 1,
    40 Ci-3-alkoxy, Ci_3-alkoxy-Ci_3-aIkyl, karboxy, Ci-4-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl,
    Ci_3-alkylaminokarbonyí, di-(Ci^-alkyl)aminokarbonyl, feny 1-C 1-3-alkylamino nebo N-(C ]3-alkyl)feny 1-C i_3—alky lamino, nebo může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH,
    45 -N(C,-3-alkyl-), -N(fenyl), -N(fenyl-€ 1-3-alky 1-), -N(Cl_3-alkylkarbonyl-),
    -N(C|_4-hydroxykarbonyl-), -N(C|4-alkoxy karbonyl-), -N(benzoyl-) nebo-N(fenylC1 -3-alky lkarbony 1-), kde methylenová skupina navázaná na iminový atom dusíku skupiny cykloalkylenimino
    50 může být nahrazena skupinou karbonyl nebo sulfonyl nebo v 5- až 7členné monocyklické skupině cykloalkylenimino nebo skupině cykloalkylenimino fúzované ke skupině fenyl mohou být dvě methylenové skupiny navázané na iminový atom dusíku každá nahrazena skupinou karbonyl,
    - 153CZ 301073 B6 nebo Ró znamená skupinu Ci4-alkyk která je substituována skupinou karboxy, C|_3-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C]_3-alkylaminokarbonyl nebo di-(C,-3-alkyl)aminokarbonyl nebo
    4- až 7člennou skupinou cykloalkyleniminokarbonyt,
    5 skupinu N-(C|_'-alkyl)-C2 4-aIkanoylamino, která je navíc substituována v části alkyl skupinou karboxy nebo Ct_3-alkoxykarbonyl, skupinu vzorce IV io -N(Ru)=CC4CH2VRl3 (IV), kde
    Ri2 znamená atom vodíku, skupinu Ci_6-alkyl nebo C3_7-cykloalkyt nebo skupinu
    15 Ci_3-alkyl koncově substituovanou skupinou fenyl, heteroaryl, trifluormethyl, hydroxy,
    C]_3-alkoxy, aminokarbonyl, C^-alkylaminokarbonyl, di-(Ci^-alkyl)am inokarbonyl, Cir-alkylkarbonyl, C]_3-alkylsulfonylamino, N-(Ci_3-alkyl)-C]_3-alky Isulfony lam ino, Ci_3-alkylaminosulfonyl nebo di-(C]-3-alkyl)aminosulfonyl, a
    20 p znamená jedno z čísel 0,1, 2 nebo 3 a
    R13 nabývá významů výše uvedené skupiny R7, nebo jestliže p znamená jedno z čísel 1,2 nebo 3, může také znamenat atom vodíku,
    25 skupinu vzorce V
    -N(R14HCH2)aCO)r-R,5 (V), kde
    Rj4 znamená atom vodíku, skupinu CM-alkyl, C|_3-alkylkarbonyl, aaylkarbonyl, fenyl-Ci-3-alkylkarbonyl. heteroarylkarbonyl, heteroatyl=Ci_3-alkylkarbonyl, C, 4alkylsulfonyl, arylsulfonyl, fenyl-Ci_3-alkylsulfonyl, heteroaryl sulfonyl nebo heteroaryl-C alky lsu lfony 1, q znamená jedno z čísel 1, 2, 3 nebo 4, r znamená číslo 1 nebo, jestliže q je jedno z čísel 2, 3 nebo 4, může také znamenat číslo 0 a
    Ri s nabývá významů výše uvedené skupiny R7, skupinu vzorce VI
    45 -N(R16>SO2-R17 (VI), kde
    Rig znamená atom vodíku nebo skupinu C| 4—alkyl popřípadě koncově substituovanou
    50 skupinou kyano, trifluormethylkarbonylamino nebo N-(C|_3-alkyI)trifluormethylkarbonylamino a
    Ri7 znamená skupinu C]_3-alkyl,
    - 1 S A.
    CL 0U1U/J DD skupinu amino substituovanou skupinou di—(C i_3-alkyl)amino-C ]3—alkylkarbony 1 nebo di(Ci.3-alkyl)amino-Ci_3-alkylsulfonyl skupinu di-(Ci_3-alkyl)aminokarbonyl-Ci_3-alkyl, nebo skupinu N—(C i_3-alky I)—Ci_5—alkylsulfony lamino nebo N-(Ci_3-alkyl)fenylsulfony lamino,
    5 kde alkylová část je navíc substituována skupinou kyano nebo karboxy, kde všechny jednoduše navázané nebo fúzované fenylové skupiny obsažené ve skupinách uvedených pod R«, mohou být mono- nebo disubstituované atomy fluoru, chloru, bromu nebo jódu, skupinami Ci_5-alkyl, trifluormethyl, hydroxy, Ci_3-alkoxy, karboxy, ío Ci_3-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C^-alkylaminokarbonyI, di-(Ci4-alkyl)aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci_3-alkylaminosulfonyl, di-(Ci-3-alkyl)aminosulťonyl.
    Ci_3-alkylsulfonylamino, nitro nebo kyano, kde substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo dva sousedící atomy skupiny fenyl mohou být nahrazeny skupinou methylendioxy,
    15 a
    R5 znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_3-alkyl, kde skupinou aryl se míní skupina fenyl nebo naftyl popřípadě mono- nebo disubstituovaná
    20 atomem fluoru, chloru, bromu nebo jódu, skupinou kyano, trifluormethyl, nitro, karboxy, aminokarbonyl, Ci_3-aíkyl nebo C|.3-alkoxy a skupinou heteroaryl se míní monocyklická 5- nebo óčlenná skupina heteroaryl popřípadě substituovaná v uhlíkové kostře skupinou Cj_3-alky 1, kde óčlenná skupina heteroaryl obsahuje jeden, dva nebo tři atomy dusíku, a
    5členná skupina heteroaryl obsahuje skupinu imino popřípadě substituovanou skupinou Ci_3-alkyl nebo fenyl-Ci_3-alkyl, nebo atom kyslíku nebo síry, nebo skupinu imino popřípadě substituovanou skupinou Ci_3-alkyl nebo skupinu fenyl-Ci_3-alkyl nebo atom kyslíku nebo síry a navíc atom dusíku, nebo skupinu imino popřípadě substituovanou skupinou Ci_3-alkyl nebo skupinu fenyl-Ci_3-alkyl
    35 a dva atomy dusíku, a navíc může být k výše uvedeným monocyklickým heterocyklickým skupinám přes dva sousedící atomy uhlíku fúzovaný fenylový kruh a vazba probíhá přes atom dusíku nebo přes atom uhlíku heterocyklické skupiny nebo fúzovaný fenylový kruh, některé nebo všechny atomy vodíku ve výše uvedených skupinách alkyl a alkoxy nebo v částech alkyl obsažených ve výše definovaných skupinách vzorce I mohou být nahrazeny atomy fluoru, a kde jakákoli skupina karboxy obsažená ve výše uvedených skupinách může být nahrazena
    45 prekurzorovou skupinou terc-butoxykarbonyl, a kde atom vodíku navázaný na atom dusíku může být každý nahrazen skupinou hydroxyl, benzoyl, pyridinoyl, formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, ailyloxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyi, butoxykarbonyl,
    50 terc-butoxykarbonyl, pentoxykarbonyi, hexyloxykarbonyl, oktyloxykarbonyl, nonyloxykarbonyl, decyloxykarbonyl, undecyloxykarbonyl, dodecyloxykarbonyl, hexadecyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, fenylethoxykarbonyl, fenylpropoxykarbonyl, Cl_3-alkylsulfonyi-C2^-alkoxykarbonyl, Ci_3-alkoxy-C24-alkoxy-C2 4-alkoxykarbonyl nebo R^CG-O-(R(CRg)-O-CO, kde
    55 R^ znamená Ct_g—alky 1, C5_7-cykioalkyl, fenyl nebo ťenyl-C|_3-alkyl,
    - 155CZ 301073 B6
    Rf znamená atom vodíku, skupinu C j_3-alkyI, C5 ^cykloalkyl nebo fenyl a
    Rg znamená atom vodíku nebo skupinu Cu3-alkyl, nebo kde aminový dusík může tvořit část skupiny ftalimido, nebo jeho tautomer nebo sůl.
    ío 2. Substituovaný indolinon podle nároku 1 vzorce I, kde:
    Ri a R3 jsou jak definováno v nároku 1,
    X znamená atom kyslíku,
    R2 znamená skupinu karboxy, přímou nebo rozvětvenou skupinu C| 6-alkoxvkarbonyl, skupinu C5_—cykloalkoxykarbonyl nebo fenoxykarbonyl, přímou nebo rozvětvenou skupinu C)_3-alkoxykarbonyI, která je koncově substituovaná v alkylo20 vé části skupinou fenyl, heteroaryl, karboxy, Ct_3-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_3alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci_3-alkyl)amÍnokarbonyl, přímou nebo rozvětvenou skupinu C2_3-alkoxykarbonyí, která je v alkylové části koncově substituována atomem chloru, skupinou hydroxy, Ci_3-alkoxy, amino, Ci_3-alkylamino nebo di-(Ct_325 alkyljamíno, skupinu aminokarbonyl nebo methy lam inokarbonyl, skupinu ethy lam inokarbo nyl popřípadě substituovanou v poloze 2 ethylové skupiny skupinou hydroxy nebo Ci„3-alkoxy,
    30 R4 znamená skupinu C3_?-cykloalkyl7 přičemž methylenová skupina v poloze 4 6- nebo 7členné skupiny cykloalkyl může být substituovaná skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo di-(C|3-alkyl)amino nebo nahrazena skupinou -NH nebo -N(C]_3-alkyl), nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou R^, která může být navíc mono- nebo disubstituovana atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami Cj_3-alkyl, trifluormethyl, hydroxy, C^3-alkoxy, karboxy, Ci-3-alkoxykarbony1, amino, acetylamino, aminokarbonyl, C|_3-alkylaminokarbonyl, di-(C|_3-alkyl)aminokarbonyl, nitro nebo kyano, kde substituenty mohou být
    40 stejné nebo různé a kde
    Ró znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jódu, skupinu kyano, nitro, amino, C^5-alkyl, C3_7-cykloalkyl, trifluormethyl, fenyl, tetrazolyl nebo 45 heteroaryl, skupinu vzorce
    CL JU1U/J DO kde atom vodíku navázaný na atom dusíku může být nahrazen skupinou Ci_r-alky 1, skupinu Cij-alkoxy, skupinu amino-C2_3-alkoxy, Ci_3-alkylamino-C2_3-alkoxy, di-(Ci_3— alkyl)amino-C2_3-alkoxy, fenyl-Ci_3-alkylamino~C2_3-alkoxy, N-(Ci-3-aikyl)fenyl-Ci_3-alkyI5 amino-C2_3-aIkoxy, pyrrol idino~C?..3-alkoxy, piperidino-C2-3_alkoxy nebo C (_3-alky lmerkapto, skupinu karboxy, Cj^-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci^-alkylaminokarbonyl, fenyl-Ci_3alkylaminokarbonyl nebo N-(Ci_3-alkyl)-fenyl-Ci_3-alkylaminokarbonyl, i o skupinu C ^-cykloalkyIkarbonyl, kde methylenová skupina v poloze 4 6- nebo 7členné části cykloalkyl může být nahrazena skupinou -NH nebo -N(Ci_3-alkyl),
    15 4- to 7člennou skupinu cykloalkylenimino, kde methylenová skupina navázaná na skupinu imino může být nahrazena skupinou karbonyl nebo sulfonyl, nebo
    20 jeden nebo dva atomy vodíku mohou být každý nahrazen skupinou Ct_3-alkyl a/nebo v každém případě methylenová skupina v poloze 4 6- nebo 7členné skupiny cykloalkylenimino může být substituována skupinou karboxy, Ci_3-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Cir-alkylaminokarbonyl, di^C ^-alkylaminokarbonyl, fenyl-Ci_3-alkylamino nebo
    25 N_(Ci_3-alkyt)fenyl-C |3-alkyl amino, nebo může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulťínyl, sulfonyl, -NH nebo -N^-alkyl),
    30 skupinu Ci_4~alkyl koncově substituovanou skupinou R7, kde R? znamená skupinu C5 ^-cykloalkyl přičemž methylenová skupina v poloze 4 6- nebo 7členné skupiny cykloalkyl může být
    35 nahrazena skupinou -NH nebo -N(Cj_3-alkyl), nebo v 5- až 7členné skupině cykloalkyl skupina -(CHA může být nahrazena skupinou -CO-NH, skupina -(CH2)3 může být nahrazena skupinou -NH-CO-NH- nebo skupina -(CH2)4 může být nahrazena skupinou -NH-CO-NH-CO, přičemž v každém případě
    40 atom vodíku navázaný na atom dusíku může být nahrazen skupinou C i_3-alkyI, skupinu fenyl nebo heteroaryl, skupinu hydroxy nebo Ci ^-alkoxy, skupinu amino, C^-alkylamino, di-(Ci..6-alkyl)amino, fenylamino, N-fenyl-Ct_3-alkylamino, fenyi-Ci_3-alkylamino, N-(Ci_3-alkyl)fenyl-Ci_3-alkyIamino nebo di-(fenyl-Ci_3alkyl)amino, so skupinu co-hydroxy-C2-3-alkylamino, N-(Ci_3-alkyl)-co“hydroxy--C2-3-alkylamino, di-(ωhydroxy-C2_3-alkyl)amino} di4<n-(Ci_3~alkoxy)-C2^-alkyl)amino nebo N-(dioxolan-2yl)-Ci_3-alkylamino, skupinu Ci_3-alkylkarbonylamino=C2_3-alkylamino nebo Ci_3-alkylkarbonylamino-C2_355 alkyl-N-(C|_3-alkyl)amino,
    - 157CZ 301073 B6 skupinu Ci. j-alkylsulfonv lamino, N^C^-alkyl^^-alky Isulfony lam ino, C1.3-,alkylsulfonylamino-C2_3-alkylamino nebo Ci.3-aIkylsulfonylamino~C2-3-alkyl-N-{C|_3-alkyl)amino, skupinu hydroxy karbony 1—C]3alky lam ino nebo N-(Ci_3-alkyl)hydroxykarbonyl-C|_3alkylamino skupinu guanidino, kde atom vodíku může být nahrazen skupinou C]_3-alkyl, skupinu vzorce II
    -N(R8bCO-{CH2)n~R9 (II), kde
    Rs znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_3-alkyI,
    20 n znamená jedno z čísel 0,1,2 nebo 3 a
    R9 znamená skupinu amino, C13-alkylamino, di-(Ci-3-alkyl)amino, fenylamino, benzy lamino nebo Ci_4-alkoxy, 5- až 7člennou skupinu cykloalkylenimino, kde methylenová skupina v poloze 4 skupiny piperidino může být nahrazena atomem
    25 kyslíku nebo síry, skupinou -NH, -N(C]_3-alkyl), -N(fenyl), -N(Ci_3-alkyIkarbonyI) nebo -N(benzoyl), nebo jestliže n znamená jedno z Čísel 1, 2 nebo 3, může také znamenat atom vodíku, skupinu vzorce III
    -N(R10HCH2)m-(CO)o-R11 (III), kde
    35 R10 znamená atom vodíku, skupinu Ci_3-alkyl, skupinu Ci_3-alkyIkarbony 1 nebo
    C]_3-alkylsulfonyl, m znamená jedno z čísel 1, 2 nebo 3,
    40 o znamená číslo 1 nebo jestliže m je jedno z čísel 2 nebo 3, o může také znamenat číslo 0 a
    Rn znamená skupinu amino, Ci_3-alkylamino, di-(Ci_3-alkyl)amino, C]4-alkoxy nebo Ci_3-alkoxy-C|_3-alkoxy nebo 5- až 7člennou skupinu cykloalkylenimino, kde
    45 methylenová skupina v poloze 4 skupiny piperidino může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou -NH, -N(Ci _3—alkyl), -N(fenyl), N(C| (-alkyIkarbony!) nebo -N(benzoyl), skupinu C4-7-cykIoalkylamino nebo C4_7-cykloalkenylamino, kde poloha 1 kruhu se neú50 častní dvojné vazby,
    4- až 7člennou skupinu cykloalkylenimino, kde část cykloalkylen může být fúzována ke skupině fenyl, nebo _ 1 sa.
    VA JU1U/J DO jeden nebo dva atomy vodíku mohou být každý nahrazen skupinou C1-3-alky 1 a/nebo methylenová skupina v poloze 3 skupiny pyrrolidino může být substituována skupinou hydroxy nebo Cj_3-alkoxy, v každém případě methylenová skupina v poloze 4 6- nebo 7členné skupiny cykloalkylenimino může být substituovaná skupinou hydroxy, hydroxy-Ci_3-alkyl, Ci_3-alkoxy, karboxy, Cj ^-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_3-alkylaminokarbonyl, di-(Ci-3-alkyl>-aminokarbonyl, fenyl-Ci_3~alkylamino nebo N-(Ci-3-alkyl)-fenylio Cj_3-alkylamino, nebo může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci_3-alkyl), -N(fenyl), -N(fenyl-Ci-3-alkyl), -N(Cl.3-alkylkarbonyl), -N(CMalkoxykarbonyl), -N(benzoyl) nebo -N(fenyl-Ci_3-alkytkarbonyl), kde methylenová skupina navázaná na iminový atom dusíku skupiny cykloalkylenimino může být nahrazena skupinou karbonyl nebo sulfonyl nebo v 5- až óčlenné monocyklické skupině cykloalkylenimino nebo skupině cykloalkylenimino fúzované k fenylové skupině mohou být dvě methylenové skupiny navázané
    20 na iminový atom dusíku každá nahrazena skupinou karbonyl, nebo fo znamená skupinu Cn-alkyl, která je koncově substituována skupinou karboxy, C|_3-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_3-alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci_3-alkyl)aminokarbonyl nebo 4- až 7člennou skupinou cykloalkyleniminokarbonyl, skupinu vzorce IV
    -N(Rl2bCO-(CH2)p-Rt3 (IV),
    30 kde
    R12 znamená atom vodíku, skupinu C1-3-alkyl, C5_r-cykloalkyl, fenyl-C i_3-alkyl nebo heteroary UCl3-alkyl a
    35 p znamená jedno z čísel 0, l, 2 nebo 3 a
    Ri3 nabývá významy výše uvedené skupiny R7, nebo jestliže p znamená jedno z čísel 1,2 nebo 3, může také znamenat atom vodíku,
    40 skupinu vzorce V
    -NfRuHCH^-ÍCOX-fos (V), kde
    Rj4 znamená atom vodíku, skupinu Cj^-alkyl, skupinu C]_3-alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, fenyl-Ci_3-alkylkarbonyl, heteroary Ikarbony I, heteroaryl-Ci-3-alkylkarbonyl, Ci^-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl, fenyl-Ci_3-alkyIsulfonyI-, heteroarylsulfonyl nebo heteroaryl-Ci_3-alkylsulfonyl, q znamená jedno z čísel 1,2,3 nebo 4, r znamená Číslo 1 nebo, jestliže q je jedno z čísel 2, 3 nebo 4, může také znamenat číslo 0 a
    - 159CZ 301073 Bó
    Ri5 nabývá významy výše uvedené skupiny R7, skupinu vzorce VI
    5 _N(Ri6^sO2-R,7 (VI), kde
    Ri6 znamená atom vodíku nebo skupinu CM-alkyl popřípadě koncově substituovanou io skupinou kyano, tri fluormethy Ikarbony lamino nebo N-(C 1.3-alkyl )tri fluormethy Ikarbonylamino a
    R]7 znamená skupinu Ci 3—alky I,
    15 skupinu amino substituovanou skupinou di-(C i_i-alky 1 )amino-Ci 3-alkylkarbonyl nebo di(Ci.3-alkyl)amino-Ci_3-alkylsulfónyl a skupinu di-(C|_3-alkyl)aminokarbonyl-C]_3-alkyl, kde všechny jednoduše vázané nebo fúzované fenylové skupiny obsažené ve skupinách zmíněných pod R$ mohou být mono- nebo disubstituované atomy fluoru, chloru nebo
    20 bromu, skupinami Ci_3-alkyl, trifluormethyl, hydroxy, Ci_3-alkoxy, karboxy, Ci_3-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_3-alkylaminokarbonyí, aminosulfonyl, Ci_3-alkyl-aminosulfonyl, nitro nebo kyano, kde substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo dva sousedící atomy vodíku skupin fenyl mohou být nahrazeny skupinou methylendioxy, a
    25 Rs znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_3-alky 1, přičemž skupina heteroaryl jak je uvedená výše znamená skupinu pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrídazinyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl nebo triazolyl, popřípadě substituovanou v uhlíkové kostře skupinou Ci_3—alkyl, kde atom vodíku navázaný na
    30 atom dusíku může být nahrazen skupinou Ci_3—alkyl nebo fenyl-C! 3-alkyl, a kde Sělenné skupiny heteroaryl obsahující alespoň jednu iminoskupinu jsou navázány přes atom uhlíku nebo dusíku, atom vodíku navázaný na atom dusíku ve výše uvedených skupinách může být nahrazen
    35 skupinou hydroxyl, benzoyl, pyridinoyl, formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, allyloxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, hexyloxykarbonyl, oktyloxykarbonyl, nony loxykarbony 1, decy loxykarbony 1, undecy loxy karbony 1, dodecyloxykarbonyl, hexadecyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, fenylethoxykarbonyl, fenyl propoxykarbonyl, Ci_3—
    40 alkylsulfonyl-C2_4-alkoxykarbonyl, C|3-alkoxy-C24-alkoxy-C2^-alkoxykarbonyl nebo skupinou RgCO—O—(RfCRg)—O—CO, kde
    Re znamená skupinu C 1,5-alkyl, C5_7-cykloalkyl, fenyl nebo fenyl- C1-3-alkyl,
    45 Rf znamená atom vodíku, skupinu C|_3-alkyl, C5_7-cykloalkyl nebo fenyl a
    Rg znamená atom vodíku nebo skupinu C1-3-alkyl, nebo kde aminový dusík může tvořit část skupiny ftalimido, a kde jakákoli skupina karboxy obsažená ve výše uvedených skupinách může být nahrazena prekurzorovou skupinou terc-butoxykarbonyl, _ 1ήΛ_
    LZ JU1U/J DD a kde některé nebo všechny atomy vodíku ve výše uvedených skupinách alkyl a alkoxy nebo v částech alkyl obsažených ve výše definovaných skupinách vzorce I, mohou být nahrazeny atomy fluoru,
    5 nebo jeho tautomer nebo sůl.
  3. 3. Substituovaný indolinon podle nároku 1 vzorce I, kde:
    X znamená atom kyslíku, io
    R, znamená atom vodíku,
    R2 znamená skupinu karboxy, přímou nebo rozvětvenou skupinu C, ^-alkoxykarbonyl nebo fenoxykarbonyl, přímou nebo rozvětvenou skupinu Ci_3-alkoxykarbonyl, která je koncově substituovaná skupinou fenyl, karboxy, Ci_3-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C|_3-alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci_3alkyl)aminokarbonyl,
    20 přímou nebo rozvětvenou skupinu C2.3-alkoxykarbonyl, která je v alkylové části koncově substituována skupinou hydroxy, Ci 3-alkoxy, amino, Ci_3-alkylamino nebo di-(Ci_3-alkyl)amino, skupinu aminokarbonyl nebo methy laminokarbonyl, skupinu ethylaminokarbonyl popřípadě sub25 stituovanou v poloze 2 ethylové skupiny skupinou hydroxy nebo Ci 3-alkoxy,
    R3 znamená skupinu CM_alkyl nebo skupinu fenyl, která může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou trifluormethyl, Ci_3-alkyl, hydroxy nebo C]_3-alkoxy,
    30 R4 znamená skupinu C5^-cy kloalkyl, kde methylenová skupina v poloze 4 skupiny cyklohexyl může být substituovaná skupinou amino, Ci_3-alkylamino nebo di-(Ct_3-alkyl)amino nebo nahrazena skupinou -NH nebo -N(C^-alkyl), skupinu fenyl, skupinu fenyl disubstituovanou skupinami Cj_3-alkyl, Ci_3-alkoxy nebo nitro, kde substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo skupinu fenyl substituovanou skupinou Ré, která může být navíc substituovaná atomem fluoru,
    40 chloru nebo bromu nebo skupinou amino nebo nitro, kde IC, znamená atom fluoru, chloru nebo bromu, skupinu C]_3-aIkyl, Ci_3-alkoxy, nitro, amino nebo C5_6-cykloalkyl, skupinu pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl nebo tetrazolyl navázanou přes atom uhlíku, kde výše uvedené heteroaromatické skupiny v uhlíkové kostře mohou být substituovány skupinou C| 3—alkyl nebo atom vodíku navázaný na atom dusíku může být nahrazen skupinou Cj_3-alkyl nebo fenyl-Ci_3-alkyl, skupinu vzorce
    - 161CZ 301073 B6 skupinu karboxy, CM-alkoxvkarbony], feny 1-C ]--alky lam inokarbonyl nebo C5_r-cykloalkylkarbonyl,
    5 5-nebo óčlennou skupinu cykloalkylenimino, kde methylenová skupina v poloze 4 skupiny piperidino může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou -NH nebo -N(C i_3-alkyl), to nerozvětvenou skupinu C|_3-alkyl koncově substituovanou skupinou R7, kde R7 znamená skupinu C^ v-cykloalky 1, kde v 5- nebo óčlenné skupině cykloalkyl skupina -(CH2)2 může být nahrazena skupi15 nou -CO-NH, skupina -(CH2)3 může být nahrazena skupinou -NH-CO-NH- nebo skupina -(CH2)4 může být nahrazena skupinou -NH-CO-NH-CO, přičemž v každém případě atom vodíku navázaný na atom dusíku může být nahrazen skupinou C i_3-alkyl, skupinu fenyl nebo pyridyl nebo skupinu pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl nebo triazolyl navá20 zanou přes atom uhlíku nebo dusíku, kde výše uvedené heteroaromatické skupiny v uhlíkové kostře mohou být substituovány skupinou Ci_3-alkyl nebo atom vodíku navázaný na atom dusíku může být nahrazen skupinou C k3-alkyl, skupinu hydroxy nebo Cr3-alkoxy, skupinu amino, Ci_6-alkylamino, di—(Cj 6-alkyl)amino, fenylamino, N-fenyl-C|_3-alkylamino, fenyl-C]_3-alkylamino nebo N-(C|_3-alkyl)fenyl-Ci_3-aíkylamino, skupinu to-hydroxy-C2_3-alkylamino, N-(Ci_3^alkyl)-to-hydroxy-C2_3-alkylamino, di—(ω—
    30 hydroxy-C2_3-alkyl)amino nebo di—(to—(Ci 3-atkoxy)-C2-3-alkyl)amino, skupinu Ci_3-alkylkarbonylamino-C2_3-alkylamino nebo C|_3-alkyIkarbonylamino-C2^3alkyl-N-(C ]_3-alky l)amino,
    35 skupinu Ci ι-alky lsulfony lamino, N-(C,_3-alkyl)=C,_3-alkylsutfonylamino, Ci_3-alkylsulfonylamino-C23-alky lamino nebo C i_3—alky lsulfony lam ino-C2-3-alkyl-N-(C i_3—alkyl)amino, skupinu hydroxykarbonyl-Cj_3-alkylamino nebo NACi_3-alkyl)-hydroxykarbonyl-C|_340 alkylamino, skupinu guanidino, kde atom vodíku může být nahrazen skupinou C, _3-alkyl, skupinu vzorce II
    -N(R8bCCHCH2)n-R9 (II), kde . IA?.
    CL JU1U/J OD
    Rg znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_3-alkyl, n znamená jedno z čísel 0,1,2 nebo 3 a g Rq znamená skupinu amino, C)3-alkylamino, di-(Ci_3-alkyl)amino nebo
    CM-alkoxy, 5- nebo óčlennou skupinu cykloalkylenimino, kde methylenová skupina v poloze 4 skupiny piperidino může být nahrazena skupinou -NH, -N(Ci_3-alkyl) nebo-N(C|_3-alkyIkarbonyl), nebo jestliže n znamená jedno z čísel 1, 2 nebo 3, R$ může také znamenat atom vodíku, ío skupinu vzorce III
    -N(R10HCH2)m4CO)o-Rn (Π1), is kde
    Rio znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_3-alkyl, m znamená jedno z čísel 1, 2 nebo 3, o znamená číslo 1 nebo, jestliže m je jedno z čísel 2 nebo 3, o může také znamenat číslo 0 a
    Ru znamená skupinu amino, Ci_3-alkylamino, di-(C1_3-alkyl)amino, Ct^-alkoxy
    25 nebo methoxy-Ci-3-alkoxy nebo 5- nebo óčlennou skupinu cykloalkylenimino, kde methylenová skupina v poloze 4 skupiny piperidino může být nahrazena skupinou -NH, -N(Ct_3-aIkyl) nebo -N(C|_3-alky Ikarbonyl), skupinu azetidino, pyrrolidino, piperidino, 2,6-dimethylpiperidino, 3,5-dimethylpÍperidino
    30 nebo azepino, kde methylenová skupina v poloze 3 skupiny pyrrolidino může být substituována skupinou hydroxy,
    35 methylenová skupina v poloze 4 skupiny piperidino může být substituována skupinou hydroxy, hydroxy--Ci_3-alkyl nebo C]_3-alkoxy, nebo může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfínyl, sulfonyl, -NH, -N(Ci_3-alkyl), -N(Ci-3-alkyIkarbonyl), -N(benzoyl) nebo -N(fenyl-Ci_3-alkyl40 karbonyl), kde methylenová skupina navázaná na iminový atom dusíku skupiny pyrrolidino, piperidino nebo piperazino může být nahrazena skupinou karbonyl,
    45 nebo Ró znamená skupinu Ci_3-alkyl s přímým řetězcem, která je koncově substituována skupinou karboxy nebo Ci_3-alkoxyIkarbonyl, skupinu vzorce IV
    50 -N(R12pCO4CH2)p-Rí3 (IV), kde
    Ri2 znamená atom vodíku, skupinu Ci_3-alkyl nebo feny 1-Ci_3—alkyl,
    -163CZ 301073 B6 p znamená jedno z čísel 0, 1 nebo 2 a
    Rn znamená skupinu amino, Ci 4--alkylamino, di-(C|_4-alkyl)amino, benzylamino, N-(C i_3-alkyl)benzy lamino, C]_3~alkoxy-C ] _3-alky lamino, N-(C i_3-alkyl)-C j_35 alkoxy-C|.3-alky lamino, di-(2-methoxyethyl)amino, di-(cú-hydroxy-C2_3-alkyl)amino nebo aminokarbonylmethyl-N-(methyl)amino, skupinu pyrroly 1, pyrazolyl nebo ímidazolyl navázanou přes atom dusíku a popřípadě substituovanou skupinou Ct_3-alkyl, skupinu pyrrolidino, piperidino, morfolino, thiomorfolino nebo piperazino popřípadě substituovanou v poloze 4 skupinou C| 3—alkyl, fenyl-Ci_3-alkyl, Ci_3-alkylkarbonyl nebo C, 4-alkoxvkarbony 1, nebo jestliže n znamená číslo 1 nebo 2, může také znamenat atom vodíku, skupinu vzorce V
    -N(RI4HCH2)q-(CO)r-Rt5 (V),
    20 kde
    Ri4 znamená atom vodíku, skupinu CM-alkyl, C,.—alky lkarbonyl, fenylkarbonyl, feny I--C]_3-alky lkarbony 1, fůry lkarbony 1, pyridy lkarbonyl, furyl-C alky lkarbony 1, pyridyl-C]_3-alkylkarbonyl, CM-alkylsulfonyl, fenylsulfonyl nebo fenyl-Ci-3-alkyl25 sulfonyl, q znamená jedno z čísel 1, 2 nebo 3, r znamená číslo 1 nebo, jestliže q je jedno z čísel 2 nebo 3, může také znamenat 30 číslo 0 a
    Ru znamená skupinu amino, CM-alkylamino, di—(Ct 4-alkyl)amino, fenylamino, N-(Ci-4~alkyl)fenylamino, benzylamino nebo N-(Cj^-alkyl)benzylamino,
    35 nebo skupinu vzorce VI
    -N(R16)-SO2~Rt7 (VI), kde
    Ri6 znamená atom vodíku nebo skupinu C i_3-alkyl popřípadě koncově substituovanou skupinou kyano, tri fluormethy lkarbony lam ino nebo N-(Cj_3-alkyl)trifluormethylkarbonylamino a
    45 R, 7 znamená skupinu C i -3-alky 1, kde všechny jednotlivě navázané nebo fúzované skupiny fenyl obsažené ve skupinách zmíněných pod R^, mohou být substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, tri fl uormethy 1, methoxy, nitro nebo kyano, a
    R5 znamená atom vodíku, kde atom vodíku navázaný na atom dusíku ve výše uvedených skupinách může být nahrazen skupinou acetyl nebo terc-butoxykarbonyl,
    1 £/1
    CL JU1U/J BO skupiny karboxy obsažené ve výše uvedených skupinách mohou být také přítomné ve formě prekurzorové skupiny terc-butoxykarbonyl, nebo jeho tautomer nebo sůl.
  4. 4. Substituovaný indolinon podle nároku 1 vzorce I, kde:
    X znamená atom kyslíku, io Ri a Rs každá znamená atom vodíku,
    R2 znamená skupinu methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl nebo aminokarbonyl,
    R3 znamená skupinu fenyl a
    R4 znamená skupinu fenyl monosubstituovanou skupinou Rb, kde R6 znamená skupinu N-methyl-imidazoI-2-yI,
    20 nerozvětvenou skupinu C( 3—alkyl, která je koncově substituovaná skupinou C14-alkylamino, di-(Ci^-alkyl)amino, piperidino nebo 2,6-dimethylpiperidino, skupinu vzorce IV
    25 -N(R12)=CO-(CH2)p-Rn (IV), kde
    R12 znamená skupinu Cj_3-alkyl, p znamená jedno z čísel 1 nebo 2 a Ri3 znamená skupinu di~(Ci_3-alkyÍ)ammo,
    35 nebo skupinu vzorce V
    -N(R14HCH2)q4CO)r-R|5 (V), kde
    R14 znamená skupinu Cx-alkylkarbonyl nebo Ci_3-alkylsulfonyl, q znamená jedno z čísel 1,2 nebo 3,
    45 r znamená číslo 1 nebo, jestliže q je jedno z čísel 2 nebo 3, r může také znamenat číslo 0 a
    Ris znamená skupinu di-(Ci_3-alkyl)amino,
    50 nebo jeho tautomer nebo sůl.
  5. 5. Substituovaný indolinon podle nároku 1 zvolený ze skupiny, kterou tvoří:
    (a) 3-Z-[ l-(4-(piperid-1-y Imethy l)aní lino)-1-feny Imethy len]-6-ethoxy karbony 1-255 indolinon,
    -165CZ 301073 B6 (b) 3—Z—[1—(4—(piperid— l-v lmethyl)an i lino)- 1-feny lmethy len ]-6-karbamoy 1-2-indolinon, (c) 3—Z—[1—(4—(piperid— 1-y lmethy l)ani lino)- 1-feny lmethy len]-6-methoxykarbonyl-2indolinon, (d) 3-Z-[ 1 -(M4iniethylaminomethyl)anilino)-1 -fenylmethylen]-6~ethoxykarbonv 1-2indolinon, (e) 3-Z-[ 1-(4-((2,6—dimethylpiperid— 1-y l)methyl)anil ino)- 1-feny lmethy len]-6-ethoxyf o karbony 1-2-indolinon, (f) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimethylaminoethyl)-N-acety lam ino)an i lino)-l-fenylmethv len J-6ethoxy kar bony 1-2-indolinon, is (g) 3-Z-[ l-(4-(N-(3-dimethy1amÍnopropyl)-N-acetylamino)an i lino)-1-feny lmethy len ]-6ethoxykarbonyl-2-indolinon, (h) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylsulfonylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6-ethoxykarbonyl-2-indolinon, (i) 3-Z-[l-(4-(dimethy laminomethy l)anilino)-1-feny lmethy len]-6-methoxykarbony 1-2indolinon, (j) 3-Z-[]-(4-(N-acetyl-N-dimethylaminokarbonylmethylamino)anÍlino)-l-fenylmethylen]25 6-methoxykarbony 1-2-indolinon, (k) 3-Z-[l-(4-ethylaminomethylanilino)-l-fenylmethylen]“6-methoxykarbonyí-2-indolinon, (l) 3-Z-[l-(4-(l-methylimidazol-2-yl)aniIino)~l-fenyImethylen]-6-methoxykarbonyl-230 indolinon, (m) 3-Z-[l-(4-(N-dimethylaminomethylkarbonyl-N-methylamino)anilino)-l-fenylmethylen]-6~methoxykarbony 1-2-indolinon,
    35 (n) 3-Z-[l-(4-(N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylsulfonylamino)anilino)-1-fenyImethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (o) 3-Z-[l-(4-(N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylsulfonyIamino)anilino)-1-feny 1methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (p) 3-Z-[l-(4-(N-dÍmethylaminokarbony lmethy 1-N-methy lsulfony lamino)anilino)-l-fenylmethylen]-ó-methoxykarbonyl-2-indolinon, (q) 3-Z-[l-(4-(N-((2-dimethylaminoethyl)karbonyl)-N-methylamino)anilino)-l-fenyl45 methylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon, (r) 3—Z—[ 1 -(4-(N-(2-dimethy lam inoethy l)-N-acety lam ino)anilino)- 1-feny lmethy len ]-6methoxykarbonyl-2-indolinon,
    50 (s) 3—Z—[l-(4-methylaminomethylanilino)-l-fenylmethylen]-6-methoxykarbony 1-2indolinon a (t) 3-Z-[l-(4-(N-((4-methyIpiperazin- 1-yl)methy!karbonyl)-N-methylamino)anÍ lino)-1fenyImethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon,
    1 £.£.
    CZ 3U1U/J BO nebo její tautomer nebo sůl.
  6. 6. Substituovaný indolinon podle nároků 1 nebo 5, kterým je:
    5 3-Z-[ l-( 4-(N-((4-methylpiperazin-1-y l)methylkarbonyl)-N-methylamino)anilino)-l -fenylmethylen]-6-methoxykarbonyl-2-indolinon nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. Fyziologicky přijatelná sůl substituovaného indolinonu podle nároků 1,2,3,4, 5 nebo 6.
    io
  8. 8. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje substituovaný indolinon podle nároků 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 7, popřípadě spolu s jedním nebo více inertními nosiči a/nebo ředivy.
  9. 9. Použití substituovaného indolinonu podle alespoň jednoho z nároků 1 až 6 nebo soli podle
    15 nároku 7 pro přípravu farmaceutického prostředku, který je vhodný pro léčení zvýšené nebo anomální proliferace buněk.
  10. 10. Způsob přípravy substituovaných indolinonu podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že
    a. sloučenina obecného vzorce VII kde
    25 X a Rj jsou definovány jako v nárocích 1 až 5,
    R-2 má významy uvedené v nárocích 1 až 5,
    R18 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu atomu dusíku laktamové skupiny, kde jedna 30 ze skupiny R2 a Rt8 může také znamenat vazbu na pevnou fázi popřípadě tvořenou mezemíkovou skupinou a další ze skupin R2 a Rj8 má výše uvedené významy, a Zi znamená atom halogenu, skupinu hydroxy, alkoxy nebo arylalkoxy, se ponechá reagovat s aminem obecného vzorce VIII /Rs (VIII), kde
    R4 a R5 jsou definovány jako v nárocích 1 až 5,
    -167CZ 301073 B6 a následně, v případě potřeby, se jakákoli ochranná skupina použitá pro atom dusíku laktamové skupiny odštěpí nebo se takto získaná sloučenina odštěpí z pevné fáze, nebo b. pro přípravu substituovaného indolinonu obecného vzorce I, kde R2 má významy uvedené v nárocích 1 až 5, s výjimkou skupiny karboxy, sloučenina obecného vzorce IX (IX) z io kde
    Ri a R3 až Rs jsou definovány jako v nárocích 1 až 5, nebo její reaktivní derivát, se ponechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce X
    H-R.9 (X),
    20 kde
    Ri9 znamená C|-6-alkanol, C4_7-cykloalkanol nebo aromatický alkohol,
    Ci ^-alkanol, který je v alkylové části koncově substituován skupinou fenyl, heteroaryl, karboxy, 25 C]_3-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_3-alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci_3-alkyl)ammokarbonyl,
    C? 6-alkanol, který je v alkylové části koncově substituován atomem chloru nebo skupinou hydroxy, Ct_3-alkoxy, amino, C|_3--alkylamino nebo di-(Ci_3-alkyl)amÍno, skupinu amino nebo methylamino, skupinu ethylamino popřípadě substituovanou v poloze 2 ethylové skupiny skupinou hydroxy nebo C] 3-alkoxy nebo skupinu di-(Ci_2-a]kyl)amino, nebo
    c. pro přípravu substituovanou indolinonu obecného vzorce I, kde R4 znamená skupinu 35 CM-alkyl substituovanou skupinou R7, kde
    R7 znamená skupinu amino, Ci_7-alkylamino, di-(Ci_?-alkyl)amino, fenylamino, N-fenylCi_3-alky lamino, fenyl-C]_3-alkylamino, N-{Ci3-alkyl)fenyl-C,.3-aIky lamino nebo di-(feny 1-C1 _3-alky 1 )amino, skupinu ío-hydroxy^C2-3-alkylamino, N-(Ci._3-alkyl)-o>-hydroxy-C2_3-alkylamino, dí—(co— hydroxy-C2-3-alkyl)amino nebo di-(t)ů-(Ci_3-alkoxy)-C2_3-alkyl)amtno nebo N-(dioxolan2-y 1)—C1 _3-al ky 1 am i no,
    IAÍ
    CZ JU1U7Í BĎ skupinu Cii-alky Ikarbony lam ino-C2_j-alky lamino nebo C i_3-alky Ikarbony lamí no-C2_3alkyl-N-(C j .3—alky l)amino, skupinu Ci_3-alkylsulfonylamino, N-(Ci_3-alkyl)-Ci-3-alky Isulfony lamino, Ct_3-alkylsulfo5 nylamino-C2_3-alkylamino nebo C1 _3-alky Isul fony lam ino_C2_3-alkyl-N-(C|-3-alkyl)amino, skupinu vzorce III
    -N(R!oMCH2)m-(CO)o--Rii (III), kde
    Rio znamená atom vodíku, skupinu Ci_3-alkyl, skupinu Ci3-alky Ikarbony I, arylkarbonyl, fenyl-C i_3—alky Ikarbony 1, Ci_3-alkylsulfonyl, arylsulfonyl nebo fenyl15 Ci_3-alky Isulfony 1, m znamená jedno z čísel 1,2,3 nebo 4, o znamená číslo I a
    Ru znamená skupinu amino, Ciu-alkylamino, di—(C3 4-alkyl)amino, fenylamino, N-(Ci^-alkyl)fenylamino, benzylamino, N-(C| 4-alkyl)benzylamino, CM-alkoxy nebo Ci_3-aIkoxy-Ci_3-alkoxy, skupinu di-ÁCM-alkyI)amino-Ci_3-alkylamino popřípadě substituovanou v poloze 1 skupinou C]_3-alkyl, nebo 4- až 7člennou
    25 skupinu cykloalkylenimino, kde část cykloalkylen může být fúzována k fenylovému kruhu nebo v každém případě methylenová skupina v poloze 4 6- nebo 7členné skupiny cykloalkylenimino může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, -N(C|_3-alkyl), -N(fenyl), -N(C|.--alkylkarbonyl) nebo -N(benzoyl), skupinu C.4_t—cykloalkylamino, C4_7-cykloalkyl-Ct_3-alkylamino nebo C4_7-cykloalkenylamino, kde poloha 1 kruhu se neúčastní dvojné vazby a kde výše uvedené skupiny mohou být každá navíc substituovaná na aminovém atomu dusíku skupinou C5_7-cykloalkyl, C2^-alkenyl nebo CM-alkyl, nebo 4- až 7ělennou skupinu cykloalkylenimino, kde část cykloalkylen může být fúzována ke skupině fenyl nebo ke skupině oxazolo, imidazolo, thiazolo, pyridino, pyrazino nebo pyrimidino popřípadě substituované atomem
    40 fluoru, chloru, bromu nebo jódu, skupinou nitro, Ci_3-alkyl, C|_3-alkoxy nebo amino, a/nebo jeden nebo dva atomy vodíku mohou být každý nahrazen skupinou C1_3-alkyl, C5_7-cykloalkyl nebo fenyl a/nebo methylenová skupina v poloze 3 5členné skupiny cykloalkylenimino může být substituována skupinou hydroxy, hydroxy-Ci_3-alkyl, C]_3-alkoxy nebo C^-alkoxy-Ci_3alkyl,
    50 v každém případě může být methylenová skupina v poloze 3 nebo 4 6- nebo 7členné skupiny cykloalkylenimino substituována skupinou hydroxy, hydroxy-Ci_3-alkyl, Ci_3-alkoxy, C^-alkoxy-Ci^-alkyl, C) 4-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, Ci_3-alkylaminokarbonyl, di-(Ci_3-alkyl)aminokarbonyl, fenyl-Ct_3-alkylamino nebo N-(Ci-3alkyl)~fenyl-Ci_3-alkyIarnino, nebo
    - 169CZ 301073 B6 může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, -NH, —N(Ci-3—alkyl), -N(fenyl), -N(fenyl-Ci_3-alkyl), -N(Ci_3-alkyIkarbony 1). -N(CMalkoxykarbonyl), -N( benzoyl) nebo -N(fenyl-Ci_3-alkylkarbonyl),
    5 kde methylenová skupina navázaná na iminový atom dusíku skupiny cykloalkylenimino může být nahrazena skupinou karbonyl nebo sulfonyl nebo v 5- až 7členné monocyklické skupině cykloalkylenimino nebo skupině cykloalkylenimino fúzované ke skupině fenyl mohou být dvě methylenové skupiny navázané na iminový atom dusíku každá nahrazena skupinou karbonyl, o
    sloučenina obecného vzorce XI kde
  11. 15 R3, R5 a X jsou definovány jako v nárocích 1 až 5,
    R2 má významy uvedené v nárocích 1 až 5,
    R18 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu atomu dusíku laktamové skupiny, kde jedna
  12. 20 ze skupin R2 a R|8 může také znamenat vazbu na pevnou fázi popřípadě vytvořenou přes mezerníkovou skupinu a další ze skupin R2 a Ri8 má výše uvedené významy, A znamená skupinu Cí4—alkyl a Z2 znamená skupinu alkyl nebo ary lsu lfony loxy, se ponechá reagovat s aminem obecného vzorce XII
    H-R7 (ΧΠ), kde
    30 R7 má významy uvedené výše pro R7, a následně, pokud je to nutné, se odštěpí jakákoli ochranná skupina použitá pro atom dusíku laktamové skupiny, nebo se takto získaná sloučenina odštěpí z pevné fáze, a a následně se v případě potřeby takto získaný substituovaný indolinon obecného vzorce I, který
    35 obsahuje skupinu alkoxykarbonyl, převede hydrolýzou na odpovídající karboxysloučeninu, nebo takto získaný substituovaný indolinon obecného vzorce I, který obsahuje skupinu amino nebo alkylamino, se převede redukční alky lácí na odpovídající alkylamino- nebo dialkylaminosloučeninou, nebo takto získaný substituovaný indolinon obecného vzorce I, který obsahuje skupinu amino nebo alkylamino, se převede acy lácí nebo sulfonací na odpovídající acyl- nebo sulfonylsloučeninu, nebo
    1 ΠΛ
    CZ JUIU7J Bó takto získaný substituovaný indolinon obecného vzorce I, který obsahuje skupinu karboxy, se převede esterifikací nebo amidací na odpovídající esterovou nebo aminokarbonylovou sloučeninou, nebo
    5 takto získaný substituovaný indolinon obecného vzorce I, který obsahuje skupinu cykloalkylenimino, kde methylenová skupina je nahrazena atomem síry, se převede oxidací na odpovídající sulfmylovou nebo sulfonylovou sloučeninu, nebo takto získaný substituovaný indolinon obecného vzorce I, který obsahuje skupinu nitro, se ío převede redukcí na odpovídající aminosloučeninu, nebo takto získaný substituovaný indolinon obecného vzorce I, kde R4 znamená skupinu fenyl substituovanou skupinou amino, alkylamino, aminoalkyl nebo N-alkyl-amino, se převede reakcí s odpovídajícím kyanátem, isokyanátem nebo karbamoylhalidem, na odpovídající močovinovou
    15 sloučeninu obecného vzorce I, nebo takto získaný substituovaný indolinon obecného vzorce I, kde R4 znamená skupinu fenyl substituovanou skupinou amino, alkylamino, aminoalkyl nebo N-alkyl-amino, se převede reakcí s odpovídající sloučeninou, která přenáší skupinu amidino, nebo reakcí s odpovídajícím nitrilem,
    20 na odpovídající guanidinovou sloučeninu obecného vzorce I, nebo v případě nutnosti se odštěpí jakákoli ochranná skupina použitá během reakcí pro ochranu reaktivních skupin, nebo
  13. 25 následně se v případě potřeby takto získaný substituovaný indolinon obecného vzorce 1 rozdělí na své stereoisomery, nebo takto získaný substituovaný indolinon obecného vzorce I se převede na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickou nebo organickou kyseli30 nou nebo bází.
CZ20021410A 1999-10-13 2000-10-09 Indolinon substituovaný v poloze 6, jeho výroba a jeho použití pro výrobu farmaceutického prostredku a farmaceutický prostredek s jeho obsahem CZ301073B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19949208A DE19949208A1 (de) 1999-10-13 1999-10-13 In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2000142696 DE10042696A1 (de) 2000-08-31 2000-08-31 In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021410A3 CZ20021410A3 (cs) 2002-07-17
CZ301073B6 true CZ301073B6 (cs) 2009-10-29

Family

ID=26006858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021410A CZ301073B6 (cs) 1999-10-13 2000-10-09 Indolinon substituovaný v poloze 6, jeho výroba a jeho použití pro výrobu farmaceutického prostredku a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Country Status (42)

Country Link
EP (2) EP2157081A1 (cs)
JP (2) JP4021664B2 (cs)
KR (2) KR100835546B1 (cs)
CN (1) CN100455568C (cs)
AR (1) AR026036A1 (cs)
AT (1) ATE439342T1 (cs)
AU (1) AU781939B2 (cs)
BE (1) BE2015C018I2 (cs)
BG (1) BG65983B1 (cs)
BR (1) BRPI0014735B8 (cs)
CA (1) CA2387013C (cs)
CO (1) CO5261488A1 (cs)
CY (2) CY1110067T1 (cs)
CZ (1) CZ301073B6 (cs)
DE (1) DE50015711D1 (cs)
DK (1) DK1224170T5 (cs)
EA (1) EA006080B1 (cs)
EE (1) EE05427B1 (cs)
EG (1) EG25931A (cs)
ES (1) ES2331459T3 (cs)
FR (1) FR15C0024I2 (cs)
HK (1) HK1052505B (cs)
HR (1) HRP20020306B1 (cs)
HU (2) HU230416B1 (cs)
IL (2) IL148756A0 (cs)
LU (1) LU92681I2 (cs)
ME (1) MEP45408A (cs)
MX (1) MXPA02002799A (cs)
MY (1) MY127956A (cs)
NL (1) NL300725I2 (cs)
NO (3) NO322746B1 (cs)
NZ (1) NZ518489A (cs)
PE (1) PE20010671A1 (cs)
PL (1) PL207445B1 (cs)
PT (1) PT1224170E (cs)
RS (1) RS51013B (cs)
SA (1) SA01210704B1 (cs)
SI (1) SI1224170T1 (cs)
SK (1) SK287312B6 (cs)
TW (1) TWI268922B (cs)
UA (1) UA75054C2 (cs)
WO (1) WO2001027081A1 (cs)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19816624A1 (de) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DK1415987T3 (da) 2000-10-20 2007-07-02 Eisai R&D Man Co Ltd Nitrogenholdige aromatiske ringforbindelser til anvendelse som midler mod cancer
US6638965B2 (en) 2000-11-01 2003-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10117204A1 (de) 2001-04-06 2002-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ATE330608T1 (de) 2001-06-29 2006-07-15 Ab Science Die verwendung von n-phenyl-2-pyrimidine-amine derivaten zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
WO2003004007A2 (en) 2001-06-29 2003-01-16 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory bowel diseases (ibd)
DE60227709D1 (de) * 2001-06-29 2008-08-28 Ab Science Die verwendung von c-kithemmern zur behandlung von autoimmunerkrankungen
DK1401413T3 (da) 2001-06-29 2007-03-26 Ab Science Anvendelse af tyrosinkinaseinhibitorer til behandling af allergiske sygdomme
JP2005500041A (ja) 2001-06-29 2005-01-06 アブ サイエンス 強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤
US20030091974A1 (en) * 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
WO2003027102A1 (en) * 2001-09-27 2003-04-03 Allergan, Inc. 3-(arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US6797825B2 (en) 2001-12-13 2004-09-28 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
JP4363985B2 (ja) 2001-12-27 2009-11-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド タンパク質キナーゼ阻害剤として有用なインドリン誘導体
SE0302546D0 (sv) 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
ITBO20020198A1 (it) * 2002-04-12 2003-10-13 Univ Bologna Derivati 2 , 5 bis diammino 1 , 4 benzochenionici utili per il trattamento della malattia di alzheimer , metodo per la loro preparazione ed
US7514468B2 (en) 2002-07-23 2009-04-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6 position, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
DE10233500A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10237423A1 (de) 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
US20040204458A1 (en) 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
US7148249B2 (en) * 2002-09-12 2006-12-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
JP4879492B2 (ja) * 2002-11-27 2012-02-22 アラーガン、インコーポレイテッド 疾患の治療のためのキナーゼ阻害剤
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
EP1683785B1 (en) 2003-11-11 2013-10-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for producing the same
SE0401790D0 (sv) * 2004-07-07 2004-07-07 Forskarpatent I Syd Ab Tamoxifen response in pre- and postmenopausal breast cancer patients
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
WO2006030941A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
AU2005283422C1 (en) 2004-09-17 2017-02-02 Eisai R & D Management Co., Ltd. Medicinal composition
PE20060777A1 (es) * 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP2281901B1 (en) 2005-08-02 2013-11-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
WO2007057397A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
US20090209580A1 (en) 2006-05-18 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
EP1870400A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative
JP5368096B2 (ja) 2006-08-28 2013-12-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌に対する抗腫瘍剤
CA2676796C (en) 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
WO2008152013A1 (en) * 2007-06-12 2008-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
CA2687909C (en) 2007-06-21 2015-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
WO2009060945A1 (ja) 2007-11-09 2009-05-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
PE20091445A1 (es) * 2007-12-03 2009-10-19 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona y procedimiento para su fabricacion
AU2008333286B2 (en) 2007-12-03 2014-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of an indolinone derivative
US20110178099A1 (en) 2008-06-06 2011-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination
CA2731919A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
JP2012515184A (ja) 2009-01-14 2012-07-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 大腸がんの治療方法
US8802384B2 (en) 2009-03-12 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
EP2429520A1 (en) 2009-05-14 2012-03-21 Boehringer Ingelheim International GmbH New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
KR101677790B1 (ko) 2010-06-25 2016-11-18 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 키나제 저해 작용을 갖는 화합물의 병용에 의한 항종양제
WO2012068441A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Ratiopharm Gmbh Intedanib salts and solid state forms thereof
CN103402519B (zh) 2011-04-18 2015-11-25 卫材R&D管理有限公司 肿瘤治疗剂
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
PT2807160T (pt) 2012-01-26 2019-10-28 Angion Biomedica Corp Compostos antifibróticos e utilizações dos mesmos.
ES2949394T3 (es) 2012-11-05 2023-09-28 Found Medicine Inc Moléculas de fusión novedosas y usos de las mismas
AU2013337277B2 (en) 2012-11-05 2018-03-08 Foundation Medicine, Inc. Novel NTRK1 fusion molecules and uses thereof
EP2930167B1 (en) * 2012-12-06 2018-11-21 KBP Biosciences Co., Ltd. An indolinone derivative as tyrosine kinase inhibitor
JPWO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2017-01-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
AU2014207342C1 (en) 2013-01-18 2019-04-04 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
US20140350022A1 (en) 2013-05-10 2014-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment
CN105264380B (zh) 2013-05-14 2017-09-05 卫材R&D管理有限公司 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志
CN104003925B (zh) * 2013-06-05 2016-03-30 四川大学 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途
WO2015009889A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
CA2919498C (en) 2013-07-31 2023-07-25 Windward Pharma, Inc. Aerosol nintedanib compounds and uses thereof
HRP20221047T1 (hr) 2014-08-28 2022-11-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
CN104262232B (zh) * 2014-09-09 2016-05-04 苏州明锐医药科技有限公司 尼泰达尼的制备方法
HUE064614T2 (hu) 2015-02-25 2024-04-28 Eisai R&D Man Co Ltd Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
WO2016178064A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Suven Life Sciences Limited Polymorph of nintedanib ethanesulphonate, processes and intermediates thereof
CN104844499B (zh) * 2015-06-05 2017-03-08 北京康立生医药技术开发有限公司 一锅法制备尼达尼布的合成方法
KR20240043821A (ko) * 2015-06-06 2024-04-03 클라우드브레이크 테라퓨틱스, 엘엘씨 익상편을 치료하기 위한 조성물 및 방법
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
CN105126909B (zh) * 2015-07-13 2018-01-23 淮海工学院 固载钯催化剂在4‑苯乙炔基‑3‑硝基苯甲酸甲酯合成中的应用
CZ308695B6 (cs) 2015-07-29 2021-03-03 Zentiva, K.S. Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu (intedanibu, nintedanibu)
CN106467500A (zh) * 2015-08-14 2017-03-01 廊坊百瑞化工有限公司 一种一锅煮法合成尼达尼布关键中间体的新方法
SG11201805423TA (en) 2015-12-24 2018-07-30 Respivert Ltd Indolinones compounds and their use in the treatment of fibrotic diseases
CZ2016104A3 (cs) 2016-02-24 2017-09-06 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}fenyl)amino](fenyl)methyliden}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-karboxylátu a způsoby jejich přípravy
EP3426649B1 (en) 2016-03-08 2020-07-22 Respivert Limited Indole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20190160054A1 (en) 2016-04-13 2019-05-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib, trifluridine and tipiracil for treating colorectal cancer
EP3246029A1 (en) 2016-05-19 2017-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer
EP3464240A1 (en) 2016-05-27 2019-04-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
JP2019523225A (ja) 2016-06-01 2019-08-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ニンテダニブおよびピルフェニドンによる治療開始を決定するためのｅｃｍバイオマーカーの使用
KR20240052865A (ko) 2016-06-02 2024-04-23 에이디에스 테라퓨틱스 엘엘씨 녹내장 수술 성공을 개선하기 위해 닌테다닙을 사용하는 조성물 및 방법
US10159660B2 (en) 2016-07-29 2018-12-25 Oncternal Therapeutics, Inc. Uses of indolinone compounds
CN106748961A (zh) * 2016-11-30 2017-05-31 瑞阳制药有限公司 尼达尼布的杂质化合物、制备方法、应用及其检测方法
CN106748960A (zh) * 2016-11-30 2017-05-31 瑞阳制药有限公司 尼达尼布的潜在杂质化合物、制备方法、应用及其检测方法
WO2018108669A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with olodaterol
WO2018177893A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of muscular dystrophy
CN111278442B (zh) 2017-10-23 2023-06-06 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗进行性纤维化间质性肺病(pf-ild)的活性剂的新组合
JP7382317B2 (ja) 2017-11-17 2023-11-16 フェルミオン オサケ ユキチュア ニンテダニブを製造するための中間体として公知の２－インドリノン誘導体の合成
JP7061310B2 (ja) * 2018-04-05 2022-04-28 国立大学法人 大分大学 慢性脂肪性疾患の予防および治療用医薬
CN108358827A (zh) * 2018-05-07 2018-08-03 日照市普达医药科技有限公司 一种治疗牛皮癣的2-氧代-吲哚类衍生物及其制备方法
WO2020070331A1 (en) * 2018-10-05 2020-04-09 Ichnos Sciences S.A. Indolinone compounds for use as map4k1 inhibitors
CN115361950A (zh) 2020-04-01 2022-11-18 勃林格殷格翰国际有限公司 生物标记物在治疗纤维化病症中的用途
CN111848490B (zh) * 2020-08-24 2021-09-24 江西国药有限责任公司 一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法
CN112574094B (zh) * 2020-12-14 2022-07-01 成都大学 吲哚酮衍生物及其制药用途
KR20220107973A (ko) 2021-01-25 2022-08-02 주식회사 나이벡 섬유화 예방 및 치료용 펩타이드
EP4098246A1 (en) 2021-05-31 2022-12-07 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Formulation of nintedanib
CN115703758B (zh) * 2021-08-12 2024-03-26 中国医学科学院药物研究所 一类用作激酶抑制剂的化合物及其制备方法和用途
WO2024037982A1 (en) 2022-08-16 2024-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations of nintedanib for intraocular use

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5886020A (en) * 1995-06-07 1999-03-23 Sugen, Inc. 3-(4'-dimethylaminobenzylidenyl)-2-indolinone and analogues thereof for the treatment of disease
WO1999015500A1 (en) * 1997-09-05 1999-04-01 Glaxo Group Limited Substituted oxindole derivatives as protein tyrosine kinase and as protein serine/threonine kinase inhibitors
DE19815020A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL96047C (cs) * 1956-06-08
AU684950B2 (en) * 1994-05-06 1998-01-08 Alcon Laboratories, Inc. Use of vitamin E tocopheryl derivatives in ophthalmic compositions
CA2214759C (en) * 1996-01-17 2004-05-18 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Intimal hypertrophy inhibitors
DE19816624A1 (de) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19824922A1 (de) * 1998-06-04 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB9904933D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5886020A (en) * 1995-06-07 1999-03-23 Sugen, Inc. 3-(4'-dimethylaminobenzylidenyl)-2-indolinone and analogues thereof for the treatment of disease
WO1999015500A1 (en) * 1997-09-05 1999-04-01 Glaxo Group Limited Substituted oxindole derivatives as protein tyrosine kinase and as protein serine/threonine kinase inhibitors
DE19815020A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020038949A (ko) 2002-05-24
EE200200197A (et) 2003-06-16
PL355433A1 (en) 2004-04-19
FR15C0024I2 (fr) 2016-08-26
NO322746B1 (no) 2006-12-04
EP1224170B9 (de) 2017-11-22
EA200200380A1 (ru) 2002-10-31
AR026036A1 (es) 2002-12-26
PT1224170E (pt) 2009-10-01
HUP0204587A3 (en) 2004-07-28
CY2015009PI2 (el) 2016-12-14
JP2003511441A (ja) 2003-03-25
LU92681I9 (cs) 2019-01-03
CO5261488A1 (es) 2003-03-31
HUS1600022I1 (hu) 2017-02-28
BRPI0014735A (pt) 2002-07-16
CA2387013C (en) 2009-12-29
NO20021719L (no) 2002-04-11
WO2001027081A1 (de) 2001-04-19
KR100857734B1 (ko) 2008-09-10
NO2015009I2 (cs) 2015-03-18
SK287312B6 (sk) 2010-06-07
KR20070095996A (ko) 2007-10-01
YU26602A (sh) 2004-11-25
NL300725I2 (nl) 2017-07-13
NO2023033I1 (no) 2023-09-05
CA2387013A1 (en) 2001-04-19
NZ518489A (en) 2005-05-27
EG25931A (en) 2012-10-24
HU230416B1 (hu) 2016-05-30
JP4021664B2 (ja) 2007-12-12
MY127956A (en) 2007-01-31
MEP45408A (en) 2011-02-10
NO20021719D0 (no) 2002-04-11
NO2015009I1 (no) 2015-03-30
LU92681I2 (fr) 2015-05-18
ES2331459T3 (es) 2010-01-05
EP2157081A1 (de) 2010-02-24
TWI268922B (en) 2006-12-21
CY2015009PI1 (el) 2016-12-14
CY1110067T1 (el) 2015-01-14
HK1052505B (zh) 2009-06-26
HK1052505A1 (en) 2003-09-19
RS51013B (sr) 2010-10-31
SI1224170T1 (sl) 2009-12-31
DE50015711D1 (de) 2009-09-24
CN1391557A (zh) 2003-01-15
DK1224170T5 (en) 2018-01-22
IL148756A (en) 2007-10-31
PE20010671A1 (es) 2001-06-28
EA006080B1 (ru) 2005-08-25
BRPI0014735B8 (pt) 2021-07-06
BRPI0014735B1 (pt) 2012-07-10
EP1224170B1 (de) 2009-08-12
FR15C0024I1 (cs) 2015-04-17
AU1023301A (en) 2001-04-23
EE05427B1 (et) 2011-06-15
CZ20021410A3 (cs) 2002-07-17
BE2015C018I2 (cs) 2019-10-23
CN100455568C (zh) 2009-01-28
HRP20020306B1 (en) 2010-09-30
AU781939B2 (en) 2005-06-23
HUP0204587A2 (en) 2003-05-28
EP1224170A1 (de) 2002-07-24
ATE439342T1 (de) 2009-08-15
JP2007302697A (ja) 2007-11-22
SA01210704B1 (ar) 2006-12-05
SK6462002A3 (en) 2002-08-06
DK1224170T3 (da) 2009-12-07
HRP20020306A2 (en) 2003-10-31
KR100835546B1 (ko) 2008-06-09
IL148756A0 (en) 2002-09-12
UA75054C2 (uk) 2006-03-15
PL207445B1 (pl) 2010-12-31
BG65983B1 (bg) 2010-08-31
BG106587A (bg) 2003-01-31
MXPA02002799A (es) 2003-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301073B6 (cs) Indolinon substituovaný v poloze 6, jeho výroba a jeho použití pro výrobu farmaceutického prostredku a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
US6762180B1 (en) Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
US20070004757A1 (en) Indoline derivatives substituted in the 6 position, their preparation and their use as medicaments
JP2002525356A (ja) 新規置換インドリノン、それらの調製及び薬物としてのそれらの使用
JP2002511449A (ja) 新規な置換インドリノン、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
JP2002516906A (ja) 新規置換インドリノン、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
JP2006501273A (ja) ヘテロ環置換インドリノン、その製法及び薬物としてのその使用
US20030092756A1 (en) Substituted indolinones
JP4401291B2 (ja) ６位で置換された、インドリノン誘導体、それらの調製及び薬物としてのそれらの使用
JP2005537276A (ja) ６−置換インドリノン誘導体、その製法及び医薬組成物としての使用
DE10042696A1 (de) In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel