CZ291532B6

CZ291532B6 - Farmaceutické kompozice obsahující irbesartan

Info

Publication number: CZ291532B6
Application number: CZ19961634A
Authority: CZ
Inventors: Cathy C. Ku; Omar L. Sprockel; Beth A. Rubitski; Divyakant S. Desai
Original assignee: Sanofi-Synthelabo
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-05
Publication date: 2003-03-12
Also published as: ATE503478T1; DE69638348D1; NO962387D0; HK1002384A1; RU2210368C1; NO962387L; DK0747050T4; ATE248594T1; KR970000232A; EP1275391B1; CA2177772C; TW442301B; JPH08333253A; HU229369B1; HUP9601564A2; PL184893B1; ES2363127T3; NO20004743L; DE69629755T2; DE69629755T3

Abstract

Farmaceutick kompozice, obsahuj c irbesartan, samotn² nebo v kombinaci s diuretikem, poskytuj tablety s relativn vysok²m mno stv m · inn ho inidla a vynikaj c mi sm ec mi a dezintegra n mi vlastnostmi.\

Description

Předložený vynález se tyká farmaceutických kompozic, obsahujících irbesartan, výhodně ve formě tablet. Předložený vynález se také týká tablet připravených z těchto kompozic.

Dosavadní stav techniky

Irbesartan, 2-n-butyM-spirocyklopentan-l-[(2'-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-2-imidazolin-5-on je potentní, dlouhodobě působící antagonista receptoru angiotenzinu II, který je zvláště vhodný pro léčení kardiovaskulárních poruch, jako je hypertenze a srdeční selhání. Irbesartan má následující vzorec:

a je popsán Bemhartem a spol., US 5 270 317, zahrnutý zde jako odkaz. Výhodné farmaceutické kompozice tohoto léčiva obsahují jako účinnou složku irbesartan samotný nebo v kombinaci s diuretikem, jako je hydrochlorthiazid.

Irbesartan může být podáván v dávkách obsahujících podstatné množství účinného činidla (např. 75 až 300 mg). Určité fyzikální vlastnosti léčiva představují problémy ve vývoji formulací vhodných pro přípravu tablet, majících jak podstatné množství účinného činidla, tak i dosti malou tabletovou hmotu, aby bylo umožněno snadné spolknutí.

Irbesartan je například chmýřovitý materiál s relativně nízkou sypnou hmotností a hustotou po setřesení. Tyto vlastnosti činí obtížné formulovat velké množství léčiva do malé tablety s jednotnou hmotností, tvrdostí a jinými žádoucími vlastnostmi tablety. Navíc má irbesartan určité nežádoucí tokové charakteristiky, je lepivý a může adherovat k povrchům, jako jsou plochy tabletové raznice a razidla, což působí problémy při tabletování, zejména u vysokorychlostního tabletového lisu. Nízká rozpustnost irbersartanu také znamená problém, protože k udržení malé tabletové hmoty mohou být přidávána pouze omezená množství přísad pro usnadnění smáčení, dezintegrace a okamžitého, rychlého a úplného uvolnění léčiva. Přídavek diuretik, jako je hydrochlorthiazid, který je také chmýřovitým materiálem, vykazujícím špatný tok a nízkou rozpustnost ve vodě, může dále přispívat k problémům s tabletováním.

V oboru tedy existuje potřeba farmaceutických kompozic obsahujících irbesartan samotný nebo v kombinaci s diuretikem, které mají dobré vlastnosti pro tvorbu tablet a které ještě obsahují přísady s malou hmotností, takže je možno připravit malé, snadno polykatelné tablety s vysokým obsahem účinného činidla.

Podstata vynálezu

Předložený vynález poskytuje farmaceutické kompozice obsahující irbesartan samotný nebo v kombinaci sdiuretikem, který (1) má minimální hmotnost přidaných přísad, čímž se umožní příprava malých, snadno polykatelných tablet, které zvyšují přijatelnost u pacienta a pocit pohodlí a které ještě (2) mají vynikající vlastnosti pro tvorbu tablety a (3) poskytují tablety s vynikajícími smáčecími, dezintegračními a léčivo okamžitě, rychle a úplně uvolňujícími vlastnostmi.

Zejména předložený vynález poskytuje farmaceutické kompozice, zvláště vhodné pro tvorbu tablet, obsahující od asi 20 do asi 70 % hmotn. irbesartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí a farmaceuticky přijatelné přísady, přičemž tableta vytvořená z uvedené kompozice má disoluční účinnost takovou, že se asi 80 % nebo více, výhodně 85 % nebo více, irbesartanu nebo jeho solí obsažených v uvedené tabletě rozpustí během 30 minut. Předložené kompozice popřípadě také obsahují od asi 2 do asi 33 % diuretika, přičemž spojené množství irbesartanu a diuretika nepřesahuje asi 85 %.

Preferované kompozice obsahující irbesartan, obsahují vztaženo na celkem 100% hmotnosti:

(a) od asi 20 do asi 70 % (výhodně asi 50 %) irbesartanu, (b) od asi 1 do asi 70 % ředidla, (c) od asi 2 do asi 20% pojivá, (d) od asi 1 do asi 10% dezintegrantu, (e) od asi 0,1 do asi 5% antiadherentu a (f) od asi 0,2 do asi 5 % lubrikantu a popřípadě (g) od asi 0,2 do asi 6 % povrchově aktivní látky (surfaktantu) a/nebo (h) až do asi 2 % (výhodně od asi 0,1 do asi 1 %) barvicího činidla.

Preferované kompozice, obsahující irbesartan a diuretikum zahrnují, vztaženo na celkem 100 % hmotnosti: (a) od asi 20 do asi 70 % (výhodně asi 50 %) irbesartanu, (b) od asi 2 do asi 33 % diuretika, kde součet (a) a (b) nepřesahuje asi 85 %, (c) od asi 1 do asi 70 % ředidla, (d) od asi 2 do asi 20 % pojivá, (e) od asi 1 do asi 10 % dezintegrantu, (f) od asi 0,1 do asi 5 % antiadherentu a (g) od asi 0,2 do asi 5 % lubrikantu a popřípadě (h) až do asi 2 % (výhodné od asi 0,1 do asi 1 %) barvicího činidla.

Předložené kompozice mohou obsahovat až asi 70 % hmotn./hmotn. irbesartanu, nebo až asi 85 % hmotn./hmotn. irbesartanu a diuretika a ještě mohou být použity pro reprodukovatelnou výrobu tablet ve velkém měřítku. Předložené kompozice mohou být, například, lisovány na vysokorychlostním tabletovacím zařízení (zejména vysokorychlostním tabletovacím lise) za vzniku tablet, které jsou jednotné jak pokud jde o hmotnost, tak obsah a které vykazují žádoucí fyzikální vlastnosti, zahrnující elegantní vzhled, nízkou křehkost a rychlou dobu dezintegrace. Tablety připravené z předložených kompozic jsou schopny uvolnění účinné složky nebo složek disolucí rychlým a reprodukovatelným způsobem.

Pokud není uvedeno jinak, znamená zde irbesartan také jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Předložený vynález je dále podrobněji popsán. Složky použité v kompozicích podle předloženého vynálezu by měly být farmaceuticky přijatelné, zejména jak jsou popsány v National Formulary (NF) nebo United States Pharmacopeia (USP).

f „Účinnost disoluce“ tablety, jak je zde tento výraz použit, pokud jde o irbesartan, označuje hmotn. % irbesartanu, vztaženo na celkovou hmotnost irbesartanu obsaženého v tabletě, která se rozpouštějí během 30 minut za následujících podmínek: použití tablety mající celkovou hmotnost od 150 do 600 mg a USP přístroje 2, umístění tablety do 1000 ml 0,lN kyseliny chlorovodíkové při 37 °C, s rychlostí lopatky 50 ot./min a měření množství rozpuštěného irbesartanu (zejména použitím UV při 244 nm, nebo, je-li také přítomen hydrochlorthiazid, za použití HPLC, vlnová délka 272 nm) po 30 minut. (Je-li to žádoucí může být také postup disoluce monitorován v různých časových bodech).

-2CZ 291532 B6 „Účinnost disoluce“ tablety, jak je zde použito vzhledem k diuretiku (výhodně hydrochlorthiazidu), znamená hmotnostní % diuretika, vztaženo na celkovou hmotnost diuretika obsaženého v tabletě, která se rozpouští během 30 minut za podmínek popsaných výše pro disoluci irbesartanu. Účinnost disoluce pro diuretikum výhodně splňuje disoluční specifikaci USP pro diuretikum (pro hydrochlorthiazid větší než 60% disoluce za 30 minut). Disoluční účinnost tablety, obsahující hydrochlorthiazid je nejvýhodněji taková, že asi 90% nebo více hydrochlorthiazidu se rozpouští během 30 minut.

„Diuretikem“ použitým v kompozici podle předloženého vynálezu může být jakékoliv vhodné diuretikum nebo kombinace dvou nebo více diuretik jako je hydrochlorthiazid, bendroflumethiazid, benzthiazid, chlorthiazid, chlorthalidon, cyklithiazid, hydroflumethiazid, methylcyklothiazid, metolazon, polythiazid, quinethazon a trichlormethiazid. Výhodně je diuretikem hydrochlorth iazid.

„Ředidlo“ používané v kompozici podle předloženého vynálezu může být jedna nebo více sloučenin, které jsou schopny poskytnutí objemu k získání požadované tabletové hmoty. Je žádoucí použít ředidlo v množství na nižší hranici hmotnostního rozmezí pro ředidlo. Výhodná ředidla jsou anorganické fosfáty jako je dibázický fosforečnan vápenatý; cukry jako je hydratovaná laktóza nebo bezvodá laktóza; a celulóza nebo deriváty celulózy, jako je mikrokrystalická celulóza.

„Pojivém“ použitým v kompozici podle předloženého vynálezu může být jedna nebo více sloučenin, které jsou schopny usnadnění granulace irbesartanu a/nebo diuretika do větších, hutnějších a/nebo volně tekoucích částic. Preferovaná pojivá jsou alginová kyselina (nejvýhodněji použitá v rozmezí 2 až 5 % hmotn.) nebo alginát sodný (nejvýhodněji použitý v rozmezí 2 až 3 % hmotnostní); celulóza nebo deriváty celulózy jako je sodná karboxymethylcelulóza (nejvýhodněji v rozmezí 2 až 6 % hmotnostních), ethylcelulóza (nejvýhodněji použitá v rozmezí 2 až 3 % hmotnostní), hydroxyethylcelulóza (nejvýhodněji použitá v rozsahu 2 až 5 % hmotnostních), hydroxypropylcelulóza (nejvýhodněji použitá v rozmezí 2 až 6 % hmotnostních), hydroxypropylcelulóza (nejvýhodněji použitá v rozmezí 2 až 5 % hmotnostních), nebo methylcelulóza (nejvýhodněji použitá v rozmezí 2 až 6 % hmotnostních); želatina (nejvýhodněji použitá v rozmezí 2 až 10% hmotnostních); povidon (polyvinylpyrrolidon, tj. l-ethenyl-2pyrrolidinonový homopolymer) (např. povidon K.-30) (nejvýhodněji použitý v rozmezí 2 až 20 % hmotnostních); nebo škrob (nejvýhodněji použitý v rozmezí 5 až 20 % hmotnostních) nebo předželatinovaný škrob (nejvýhodněji použitý v rozmezí 2 až 20 %, jako je 5 až 20 % hmotnostních).

„Dezintegrantem“ použitým v kompozici podle předloženého vynálezu může být jedna nebo více sloučenin, které jsou schopny usnadnění rozpadnutí tablety připravené z kompozice, jestliže se tato umístí do styku s vodným médiem. Preferovanými dezintegranty jsou alginová kyselina (nejvýhodněji používaná v rozmezí 2 až 5 % hmotnostních) nebo alginát sodný (nejvýhodněji použitý v rozmezí 2,5 až 10% hmotnostních); celulóza nebo deriváty celulózy jako je sodná karboxymethylcelulóza (nejvýhodněji používaná v rozmezí 2 až 6 % hmotnostních), mikrokrystalická celulóza (nejvýhodněji používaná v rozmezí 5 až 15 % hmotnostních), práškovaná celulóza (nejvýhodněji používaná v rozmezí 5 až 15% hmotnostních) nebo kroskarmelóza (zesítěný polymer sodné karboxymethylcelulózy) (nejvýhodněji používaný v rozmezí 2 až 5 % hmotnostních); krospovidon (zesítěný homopolymer N-vinyl-2-pyrrolidinonu, tj. zesítěný l-ethenyl-2-pyrrolidinon) (nejvýhodněji používaný v rozmezí 2 až 5 % hmotnostních); předželatinovaný škrob (nejvýhodněji používaný v rozmezí 5 až 10% hmotnostních), natriumškrobglykolát (nejvýhodněji používaný v rozmezí 2 až 8 % hmotnostních) nebo škrob (nejvýhodněji používaný v rozmezí 3 až 15 % hmotnostních).

„Antiadherent“ používaný v kompozici podle předloženého vynálezu může být jedna nebo více sloučenin, které jsou schopny redukce lepivosti přípravku, například zabráněním adheze ke

-3CZ 291532 B6 kovovým povrchům. Preferované antiadherenty jsou křemík obsahující sloučeniny, jako je oxid křemičitý (nejvýhodněji používaný v rozmezí 0,25 až 5%, jako 0,5 až 2 nebo 2,5 až 3,0% hmotnostních), trikřemičitan hořečnatý (nejvýhodněji používaný v rozmezí 0,5 až 2% hmotnostní), nebo talek (nejvýhodněji používaný v rozmezí 1 až 5 % hmotnostních).

„Lubrikant“ použitý v kompozici podle předloženého vynálezu může být jedna nebo více sloučenin, které jsou schopny zabránit problémům s tabletováním, jako jsou problémy spojené s uvolněním tablety připravené z kompozice ze zařízení, ve kterém je vytvořena, například zabráněním přilepení k líci horní raznice (zachycení) nebo spodní raznice (přilepení) tabletovacího zařízení. Preferované lubrikanty jsou mastné kyseliny nebo deriváty mastných kyselin jako je stearát vápenatý (nejvýhodněji používaný v rozmezí 0,5 až 2 % hmotnostní), glycerylmonostearát (nejvýhodněji používaný v rozmezí 0,5 až 2 % hmotnostní), glycerylpalmitostearát (nejvýhodněji používaný v rozmezí 0,5 až 2 % hmotnostní), stearát hořečnatý (nejvýhodněji používaný v rozmezí 0,2 až 2 % hmotnostní), laurylsulfát sodný (nejvýhodněji používaný v rozmezí 1 až 2 % hmotnostní), steaiy lfumarát sodný (nejvýhodněji používaný v rozmezí 0,5 až 2% hmotnostní), stearát zinečnatý (nejvýhodněji používaný v rozmezí 0,5 až 1,5% hmotnostních) nebo kyselina stearová (nejvýhodněji používaná v rozmezí 1 až 3 % hmotnostní); hydrogenovaný rostlinný olej (nejvýhodněji používaný v rozmezí 1 až 5 % hmotnostní); polyalkylenglykoly jako je polyethylenglykol (nejvýhodněji používaný v rozmezí 1 až 5 % hmotnostních); benzoát sodný (nejvýhodněji používaný v rozmezí 2 až 5 % hmotnostních); nebo talek (nejvýhodněji používaný v rozmezí 1 až 5 % hmotnostních).

„Surfaktant“ použitý v kompozici podle předloženého vynálezu může být jedna nebo více sloučenin, které jsou schopny zlepšení smáčení tablet a/nebo zvýšení disoluce. Preferovanými surfaktanty jsou laurylsulfát sodný (nejvýhodněji používaný v rozmezí 0,2 až 6 % hmotnostních) a poly(oxyethylen), poly(oxypropylen) blokové kopolymery jako jsou poloxamery, zejména poloxamer 188 (nejvýhodněji používaný v rozmezí 1 až 6 % hmotnostních).

„Barvicí činidlo“ (nebo „barvivo“) použité v kompozici podle předloženého vynálezu může být jedna nebo více sloučenin, které udělují tabletě připravené z kompozice požadovanou barvu. Může být například použit přídavek barvicího činidla takový, zeje možno snadno rozlišit tablety různé síly. Preferovanými barvicími činidly jsou železité oxidy, které jsou obecně přijatelné.

Z výše uvedeného je zřejmé, že jediná sloučenina může mít dvě nebo více funkcí. Výpočet hmotnostních procent se výhodně provádí na základě primární funkce sloučeniny v dané kompozici. Předložené kompozice se výhodně skládají v podstatě z výše popsaných složek.

Výhodné kompozice

Výhodné kompozice podle předloženého vynálezu obsahují jednu nebo více z následujících složek v uvedeném koncentračním rozsahu (% hmotnostní). Irbesartan, 20 až 60 (např. 25 až 60), jako 30 až 60, nejvýhodněji 30 až 50, zejména asi 50 %; diuretikum, 2 až 20, nejvýhodněji 2 až 17, zejména 4 až 9 %; ředidlo, 1 až 70, nejvýhodněji 1 až 60, zejména 1 až 40 %; pojivo 5 až 20, nejvýhodněji 5 až 15 %; dezintegrant, 4 až 8, nejvýhodněji asi 5 %; antiadherent, 0,25 až 5,0 % (jako 0,25 až 1,5 %, nejvýhodněji 0,7 až 0,8 %, například, je-li diuretikum přítomno, nebo 2,5 až 3,0 %, například, není-li diuretikum přítomno); lubrikant, 0,5 až 1,5 %, nejvýhodněji asi 1 %; a surfaktant, 1 až 3, nejvýhodněji asi 3 %.

Následující tabulky uvádějí výhodné kompozice podle předloženého vynálezu, které poskytují tablety zvláště vysoké kvality a vynikající účinnosti. Tabulka A uvádí preferované kompozice obsahující irbesartan; tabulka B uvádí preferované kompozice obsahující irbesartan v kombinaci s diuretikem.

-4CZ 291532 B6

Tabulka A
IRBESARTAN Výhodná složka	složka	koncentrace
irbesartan	účinné léčivo	rozmezí (% hmotn./hmotn.) 20 až 50
hydrát, laktóza	ředidlo	1 až 70
mikrokrystalická celulóza (např. Avicel® PH 102*)	ředidlo	10 až 20
předželatinovaný škrob (např. Starch® 1500’)	poj ivo	10 až 20
sodná kroskarmelóza (např. Ac-Di-Sol®)	dezintegrant	4 až 8
poloxamer, zejména poloxamer 188 (např. Pluronic F68’)	surfaktant	1 až 6
oxid křemičitý (např. Syloid® 244⁺)	antiadherent	0,25 až 5,0 (0,25 až 1,5) nebo
stearát hořečnatý	lubrikant	zejména 2,5 až 3 0,5 až 1,5
celkem		100
případná, ale preferovaná složka

⁺ Tyto příklady sloučenin mohou být použity v popise jako vhodné. Například může být použit Starch® 1500 jako žádoucí tam, kde je v popise uveden předželatinovaný škrob.

Ve výše uvedené tabulce A poskytuje kombinace stearátu hořečnatého a oxidu křemičitého vynikající lubrikační účinek za minimalizace jakéhokoliv poklesu v účinnosti disoluce tablety; poměr intragranulámí: extragranulámí rozmístění dezintegrantu sodné kroskarmelózy je vynikající (např. 1:1) a poloxamerový surfaktant zlepšuje vodnou granulaci irbesartanu (který je hydrofobní), usnadňuje ejekci tablety po kompresi a urychluje disoluci účinného činidla irbesartanu.

Tabulka B

IRBESARTAN V KOMBINACI S DIURETIKEM

Výhodná složka	složka	koncentrace rozmezí (% hmotn./hmotn.)
irbesartan	účinné léčivo	20 až 50
hydrochlorthiazid	diuretikum,
	účinné léčivo	2 až 20 *
hydrát, laktóza	ředidlo	1 až 70
mikrokrystalická celulóza
(např. Avicel® PH 102⁺)	ředidlo	10 až 20
sodná kroskarmelóza
(např. Ac-Di-Sol®)	dezintegrant	4 až 8
předželatinovaný škrob
(např. Starch® 1500⁺)	pojivo	10 až 20
oxid křemičitý (např. Syloid® 244⁺)	antiadherent	0,5 až 1,0
stearát hořečnatý	lubrikant	0,5 až 1,5
celkem		100

* Koncentrace hydrochlorthiazidu se může měnit podle potence hydrochlorthiazidu přítomného v kombinační tabletě, výhodná rozmezí jsou od 6,25 mg do 25 mg na tabletu.

-5CZ 291532 B6

Kompozice z tabulek A a B výhodně také obsahují 0,08 až 0.12 % hmotnostních oxidu železitého jako žlutého barviva.

Způsob výroby

Tablety mohou být připraveny z předložených kompozic jakoukoliv metodou vhodnou pro tvorbu tablet. Výhodně se tablety připraví z předložených kompozic způsobem mokré granulace. Příklad takového způsobu zahrnuje následující stupně:

(a) přípravu intragranulámí kompozice:

(i) smísením irbesartanu, diuretika (u kombinovaných tablet), části ředidla (výhodně od asi 5 do asi 80 % hmotnosti celkového ředidla), části dezintegrantu (výhodně od asi 50 do asi 80 % hmotnosti celkového dezintegrantu), pojivá a popřípadě části antiadherentu (výhodně od asi 50 do asi 80 % hmotnosti celkového antiadherentu), za vzniku práškové směsi a popřípadě vytříděním směsi (např. mletím pro rozlámání agregátů);

(ii) znovu promísení směsi;

(iii) granulaci směsi s granulační kapalinou, výhodně vodou a/nebo vodným roztokem surfaktantu, za vzniku granulí (např. za použití vysokostřihového mixéru/granulátoru);

(iv) sušení granulí (např. v sušárně nebo výhodně v sušárně s fluidnim ložem); a (v) vytříděním sušených granulí, např. mletím nebo prosetím);

(b) přípravu směsi vytříděných granulí ze stupně (a) (v) s extragranulární kompozicí pomocí:

(i) smísení zbytku ředidla, zbytku dezintegrátoru, antiadherentu nebo zbytku antiadherentu a popřípadě barvicího činidla, kde jedna nebo více z těchto složek může byt předem smíseno, tříděno (např. mleto pro rozlámání agregátů) a znovu smíseno před tímto stupněm, se tříděnými granulemi ze stupně (a) (v) za vzniku směsi granulí; a (ii) smísení lubrikantu s granulovou směsí; a (c) slisování směsi ze stupně (b) (ii) za vzniku tablet (například použitím tabletového lisu).

Pevné výchozí materiály předložených kompozic jsou výhodně před použitím prosety. Hmotnostní poměr vody (výhodně čištěné vody, USP, nebo voda pro injekce, USP) k pevným látkám použitý ve stupni (a(iii) je výhodně v rozmezí od asi 0,25:1 do asi 0,6:1.

Tablety mohou být popřípadě povrchově upraveny nebo potaženy způsoby známými v oboru.

Tablety připravené z kompozic podle předloženého vynálezu výhodně obsahují (na tabletu) od asi 25 do asi 300 mg irbesartanu, nejvýhodněji od asi 75 do 300 mg irbesartanu a u kombinovaných tablet další množství od asi 1 do asi 25 mg diuretika, nejvýhodněji od asi 6,25 do asi 25 mg hydrochlorthiazidu. Celková hmotnost připravených tablet je výhodně od asi 50 do asi 600 mg. Mimo tablet mohou být kompozice podle předloženého vynálezu použity pro přípravu perliček, granulí pro disperzi nebo kapsle, kde se posledně uvedené například plní práškem nebo výše uvedenými perličkami nebo granulemi. Způsoby provedení jsou dobře známé v oboru přípravy takových dávkových forem.

Kompozice a tablety podle předloženého vynálezu mohou být použity pro léčení nebo prevenci poruch, které jsou například uvedeny v US 5 270 317, zahrnuty zde jako odkaz. Takové poruchy zahrnují například hypertenzi nebo srdeční selhání, venózní nedostatečnost, jakož i glaukom,

-6CZ 291532 B6 diabetickou retinopatii, renální nedostatečnost a různé choroby centrálního nervového systému.

Předložené kompozice nebo tablety jsou výhodně podávány orálně, v účinném množství, savčímu subjektu (zejména člověku) pro léčbu nebo prevenci výše uvedených poruch. U lidských subjektů mohou být podáván}' preferované dávky od asi 75 mg do asi 300 mg irbesartanu (samotného nebo v kombinaci s diuretikem), například 1 až 2krát denně.

Následující příklady slouží k ilustraci výhodných provedení vynálezu a v žádném případě nejsou míněny jako vynález omezující.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava tablet obsahujících irbesartan

Tablety obsahující irbesartan, se připraví ve třech působnostech z kompozice podle předloženého vynálezu uvedené v následující tabulce 1: (1) 75 mg irbesartanu s celkovou hmotností 150 mg na 20 tabletu; (2) 150 mg irbesartanu s celkovou hmotností 300 mg na tabletu; a (3) 300 mg irbesartanu s celkovou hmotností 600 mg na tabletu.

Tabulka 1

Složka intragranulámí	Komponenta	Koncentrace (% hmotn./hmotn.)
irbesartan	aktivní léčivo	50
hydrát, laktóza, NF	ředidlo	10,25
předželatinovaný škrob, NF	pojivo	15,0
sodná kroskarmelóza, NF	dezintegrant	2,5
poloxamer 188, NF	surfaktant	3,0
extragranulámí
mikrokrystalická celulóza, NF	ředidlo	15,0
sodná kroskarmelóza, NF	dezintegrant	2,5
oxid křemičitý, NF	antiadherent	0,75
stearát hořečnatý, USP	lubrikant	1,0
Celkem	100,00	100,00

Za použití výše uvedené formulace byly připraveny tablety způsobem mokré granulace jak je uveden dále. V tomto způsobu bylo celkové množství použité vody (hmotnostně) až 50 % celkové hmotnosti pevných látek.

Irbesartan, laktóza, předželatinovaný škrob a část (1/2) sodné kroskarmelózy byly smíseny v mixéru. Připravená prášková směs byla ponechána projít třídicím zařízením (kónický mlýn nebo oscilátor) a smísena v mixéru. Poloxamer 188 byl rozpuštěn ve vodě (čištěné, USP nebo voda pro injekce USP) (25 % hmotnosti pevných látek celkem) a použit k mokré granulaci (s dalším přídavkem vody v množství, které bylo až 25 % hmotnosti celkových pevných látek podle potřeby) smíšeného prášku. Získané granule byly sušeny (lísková sušárna nebo sušárna s fluidním ložem) až byla ztráta sušením (LOD = loss-on-drying) 2 nebo méně. Sušené granule byly protlačeny sítem nebo mlety pro získání vhodné velikosti (1 až 3 mm).

Tříděné granule byly smíseny s oxidem křemičitým, mikrokrystalickou celulózou a zbytkem 40 sodné kroskarmelózy v mixéru. Získaná směs pak byla smísena se stearátem hořečnatým.

Slisováním směsi za použití tabletovacího zařízení byly připraveny tablety, mající pro každou působnost složení uvedená v následující tabulce 2.

Tabulka 2

Složka	75 mg působnost (mg)	150 mg působnost (mg)	300 mg působnost (mg)
irbesartan	75,00	150,00	300,00
hydrát, laktóza, NF	15,38	30,75	61,50
mikrokrystalická celulóza, NF	22,50	45,00	90,00
předželatinovaný škrob, NF	22,50	45,00	90,00
sodná kroskarmelóza, NF	7,50	15,00	30,00
poloxamer 188, NF (nebo	4,50	9,00	18,00
Pluronic F68, NF
oxid křemičitý, NF	1,12	2,25	4,50
stearát hořečnatý, USP	1,50	3,00	6,00
hmotnost tablety	150,00	300,00	600,00

Příklad 2

Příprava tablet, obsahujících irbesartan: alternativní formulace

Byly připraveny tablety, mající složení uvedené v následující tabulce 3 metodou analogickou příkladu 1.

Tabulka 3

Složka	koncentrace (% hmotn./hmotn.)
intragranulámí irbesartan	300,0 (50)
hydrát, laktóza, NF (ředidlo)	121,5 (20,25)
povidon K.-30, USP (pojivo)	30,0 (5)
sodná kroskarmelóza, (dezintegrant)	24,0(4)
Pluronic F68, NF (poloxamer, surfaktant)	18,0 (3)
extragranulámí mikrokrystalická celulóza, NF (ředidlo)	90,0(15)
sodná kroskarmelóza, (dezintegrant)	6,0(1)
oxid křemičitý, NF (antiadherent)	4,5 (0,75)
stearát hořečnatý (lubrikant)	6(1)
celková hmotnost	600,00(100)

Příklad 3

Příprava kombinačních tablet: irbesartan a hydrochlorthiazid

Tablety, obsahující irbesartan a hydrochlorthiazid, byly připraveny ve dvou působnostech z kompozice podle vynálezu uvedené v následující tabulce 4: (1) 75 mg irbesartanu/12,5 mg hydrochlorthiazidu s celkovou hmotností 150 mg na tabletu a (2) 150 mg irbesartanu/12,5 mg hydrochlorthiazidu s celkovou hmotností 300 mg na tabletu.

-8CZ 291532 B6

Tabulka 4

Složka	množství	množství
	(% hmotn./hmotn.)	(% hmotn./hmotn.)
	v 75 mg/12,5 mg	v 150 mg/12,5 mg
	tabletách	tabletách
INTRAGRANULÁRNÍ
irbesartan	50,00	50,00
hydrochlorthiazid, USP	8,33	4,17
hydrát, laktóza NF (ředidlo)	4,72	8,88
předželatinovaný škrob NF (pojivo)	15,00	15,00
sodná kroskarmelóza, NF (dezintegrant)	4,00	4,00
EXTRAGRANULÁRNÍ
mikrokrystalická celulóza, NF (ředidlo)	15,00	15,00
sodná kroskarmelóza, NF (dezintegrant)	1,00	1,00
oxid křemičitý, NF (antiadherent)	0,75	0,75
oxid železitý, NF, červený (barvivo)	0,10	0,10
oxid železitý, NF, žlutý (barvivo)	0,10	0,10
stearát hořečnatý, NF (lubrikant)	1,00	1,00
Celkem	100,00	100,00

Tablety, mající výše uvedená složení, byly připraveny za použití postupu mokré granulace jak je uvedena dále. Irbesartan a hydrochlorthiazid - lékové substance, hydratovaná laktóza, předželatinovaný škrob a část (4/5 celkového množství) sodné kroskarmalózy se odváží a smísí. Tato prášková směs se pak mele pro rozlámání agregátů léčiva (léčiv). Mletá prášková směs se pak opět mísí, následuje granulace s vodou (v takovém množství, které odpovídá asi 55 % hmotnosti pevných látek celkem), v mixéru/granulátoru. Vlhké granule se pak suší v sušicím zařízení (lísková sušárna nebo sušárna s fluidním ložem) až do LOD 2 % nebo nižší, a následuje mletí sušených granulí.

Baňa směsi byla získána smísením oxidů železitých s částí (1/3 celkového množství) mikrocelulózy, mletím barevné směsi, potom opět míšením. Potom se naváží zbývající mikrokrystalická celulóza, barevná směs a oxid křemičitý, proseje se a smísí v mixéru se sušenými, mletými granulemi. V konečném stupni se naváží stearát hořečnatý, proseje a smísí svýše uvedenou granulovou směsí. Tato konečná směs se pak lisuje do tablet za použití tabletového lisu.

Připravené tablety

Pro irbesartan/hydrochlorthiazid 75 mg/12,5 mg tablety byla hmotnost tablety 150 mg a tvrdost tablety byla 10 až 14 SCU (Strong Cobb Units). Pro 150 mg/12,5 mg tablety byla hmotnost tablety 300 mg a tvrdost tablety byla 14 až 18 SCU. Pro tablety obou působností byla drobivost menší než 0,5 %, doba dezintegrace pod 7 minut a koeficient proměnlivosti hmotnosti tablety byl pod 2 %. Navíc splňuje disoluce těchto tablet specifikaci pro disoluci irbesartanu 85 % nebo větší během 30 minut a snadno splňuje požadavky USP disoluční specifikace pro hydrochlorthiazid 60 % během 30 minut.

Tablety tohoto složení byly shledány jako mající dobrou stabilitu. Za určitých podmínek může hydrochlorthiazid hydrolyzovat za vzniku, jako vedlejších produktů, volného aminového degradantu a formaldehydu (D. S. Desai a spol., Intemational Joumal of Pharmaceutics, 107 (2), 141-47 (1994)). Volba přísad může přispívat ke stabilitě hydrochlorthiazidu. Použití předželatinovaného škrobu jako pojivá v předložených kompozicích bylo shledáno jako přispívající k větší stabilitě hydrochlorthiazidu než například povidon (který vede ke tvorbě množství volného

-9CZ 291532 B6 aminového degradantu). Poloxamer byl také zjištěn jako zvyšující degradaci hydrochlorthiazidu a proto zatímco je preferovanou složkou v kompozicích bez hydrochlorthiazidu, není poloxamer preferovanou složkou pro kompozice irbesartan/hydrochlorthiazid podle předloženého vynálezu. Výše uvedené preferované kompozice podle předloženého vynálezu, obsahující irbesartan a 5 hydrochlorthiazid, jsou tak dále výhodné proto, že v nich použité přísady minimalizují nebo eliminují degradaci hydrochlorthiazidu.

Příklad 4

Příprava kombinovaných tablet: irbesartan a hydrochlorthiazid: alternativní formulace

Byly připraveny tablety, mající složení 4 (A), 4 (B), 4 (C) nebo 4 (D) z následující tabulky 5 metodami analogickými příkladu 3.

Tabulka 5

složka	4(A) 4(B)	4(C)	4(D)
	mg na tabletu mg na tabletu	mg na tabletu	mg na tabletu
	(% hmotn./hmotn.) (% hmotn./hmotn.)	(% hmotn./hmotn.)	(% hmotn./hmotn.)
intragranulámí
irbesartan (účinné	75,0 75,0	150,0	150,0
léčivo)	(50) (50)	(50)	(50)
hydrochlorthiazid	12,5 12,5	12,5	12,5
(diuretikum, účinné
léčivo)	(8,33) (8,33)	(4,14)	(4,14)
hydrát, laktóza, NF	2,575 17,575	17,65	47,65
(ředidlo)	(1,72) (11,72)	(5,88)	(15,88)
předželatinovaný
škrob,	22,5	45,0	-
NF (pojivo)	(15)	(15)
povidon K-30, USP	7,5	-	15,0
(pojivo)	(5)		(5)
sodná kroskarmelóza	6,0 6,0	12,0	12,0
(dezintegrant)	(4) (4)	(4)	(4)
Pluronic F68, NF	4,5 4,5	9,0	9,0
(poloxamer,
surfaktant)	(3) (3)	(3)	(3)
extragranulámí
mikrokrystalická	22,5 22,5	45,0	45,0
celulóza, NF (ředidlo)	(15) (15)	(15)	(15)
sodná kroskarmelóza	1,5 1,5	3,0	3,0
(dezintegrant)	(1) (i)	(1)	(1)
oxid železitý, NF
červený	0,15 0,15	0,3	0,3
(barvivo)	(0,1) (0,1)	(0,1)	(0,1)
oxid železitý, NF
žlutý	0,15 0,15	0,3	0,3
(barvivo)	(0,1) (0,1)	(0,1)	(0,1)
oxid křemičitý	1,125 1,125	2,25	2,25
(antiadherent)	(0,75) (0,75)	(0,75)	(0,75)
stearát hořečnatý	1,5 1,5	3,0	3,0
(lubrikant)	(1) (i)	(1)	(1)
celková hmotnost	150,0 150,0	300,0	300,0
	(100) (100)	(100)	(100)

-10CZ 291532 B6

Příklad 5

Příprava tablet obsahujících irbesartan

Byly připraveny tablety ve třech působnostech z kompozice podle předloženého vy nálezu popsané v následující tabulce 6: (1) 75 mg irbesartanu s celkovou hmotností 150 mg na tabletu; (2) 150 mg irbesartanu s celkovou hmotností 300 mg na tabletu a (3) 300 mg irbesartanu 10 s celkovou hmotností 600 mg na tabletu.

Tabulka 6

Složka	komponenta	koncentrace (% hmotn./hmotn.)
intragranulární
irbesartan	aktivní léčivo	50
hydrát, laktóza, NF	ředidlo	10,25
předželatinovaný škrob, NF	pojivo	15,0
sodná kroskarmelóza, NF	dezintegrant	2,5
poloxamer 188, NF	surfaktant	3,0
oxid křemičitý, NF	antiadherent	2,0
extragranulámí
mikrokrystalická celulóza, NF	ředidlo	13,0
sodná kroskarmelóza, NF	dezintegrant	2,5
oxid křemičitý, NF	antiadherent	0,75
stearát hořečnatý, USP	lubrikant	1,0
CELKEM	100,00	100,00

Použitím výše uvedeného přípravku byly připraveny tablety mokrým granulačním postupem následovně. V tomto způsobu činidlo celkové použité množství vody (hmotnostně) až 50 % celkové hmotnosti pevných látek.

Irbesartan, laktóza, předželatinovaný škrob, část (1/2) sodné kroskarmelózy a část (asi 73 %) 20 oxidu křemičitého byly smíseny v mixéru. Připravená prášková směs prošla síťovacím zařízením (kónický mlýn nebo oscilátor) a byla smísena v mixéru. Poloxamer 188 byl rozpuštěn ve vodě (čištěné USP nebo vodě pro injekce, USP) (25 % celkové hmotnosti pevných látek) a použit ke mokré granulaci (s dalším přídavkem vody v množství, které bylo až 25 % celkové hmotnosti pevných látek podle potřeby) smíšeného prášku. Získané granule byly sušeny (lísková sušárna 25 nebo sušárna s fluidním ložem) až do ztráty sušením (LOD) 2 % nebo nižší. Sušené granule byly protlačeny sítem nebo mlety za získání vhodné velikosti (1 až 3 mm).

Proseté granule byly smíseny se zbývajícím oxidem křemičitým, mikrokrystalickou celulózou a zbývající sodnou kroskarmelózou v mixéru. Získaná směs pak byla smísena se stearátem 30 hořečnatým. Slisováním směsi za použití tabletovacího zařízení byly připraveny tablety mající složení pro každou působnost uvedené v následující tabulce 7.

-11CZ 291532 B6

Tabulka 7

Složka	75 mg působnost (mg)	150 mg působnost (mg)	300 mg působnost (mg)
irbesartan	75,00	150,00	300,00
hydrát, laktóza, NF	15,38	30,75	61,50
mikrokrystalická celulóza, NF	19,50	39,00	78,00
předželatinovaný škrob, NF	22,50	45,00	90,00
sodná kroskarmelóza, NF	7,50	15,00	30,00
poloxamer 188, NF (nebo Pluronic F68, NF)	4,50	9,00	18,00
oxid křemičitý, NF	4,12	8,25	16,50
stearát hořečnatý, USP	1,50	3,00	6,00
hmotnost tablety	150,00	300,00	600,00

Tablety obsahující irbesartan nebo jeho farmaceutický přijatelnou sůl, připravené (jak je zde popsáno) smísením extragranulámí kompozice s granulemi, obsahujícími antiadherent (výhodně oxid křemičitý), se mohou rozpouštět rychleji a/nebo kompletněji a tak mohou vykazovat zlepšenou disoluční účinnost.

Příklad 6

Příprava tablet, obsahujících irbesartan: alternativní formulace

Byly připraveny tablety, mající složení uvedené v následující tabulce 8 metodou, analogickou s metodou z příkladu 5.

Tabulka 8 intragranulámí irbesartan hydrát, laktóza, NF (ředidlo) povidon K-30, USP (pojivo) sodná kroskarmelóza, (dezintegrant) Pluronic F68, NF (poloxamer, NF) oxid křemičitý, NF (antiadherent)

300,0 (50)

121,5 (20,25) 30,0 (5)

24,0 (4)

18,0(3)

12,0(2) extragranulámí mikrokrystalická celulóza,

NF (ředidlo) sodná kroskarmelóza, (dezintegrant) oxid křemičitý, NF (antiadherent) stearát hořečnatý (lubrikant) CELKEM

78,0(13)

6,0(1)

4,5 (0,75)

6(1)

600,00(100)

-12CZ 291532 B6

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice ve formě tablety, jejíž disoluční účinnost je taková, že se 80 hmotnostních procent nebo více irbesartanu nebo jeho soli obsažené v uvedené tabletě rozpouští během 30 minut, vyznačující se tím, že obsahuje (a) od 20 do 70 hmotnostních procent irbesartanu, (b) od 1 do 70 hmotnostních procent ředidla, (c) od 2 do 20 hmotnostních procent pojivá, (d) od 1 do 10 hmotnostních procent dezintegrantu, (e) od 0,1 do 5 hmotnostních procent antiadherentu a (f) od 0,2 do 5 hmotnostních procent lubrikantu a popřípadě (g) od 0,2 do 6 hmotnostních procent surfaktantu a/nebo až 2 hmotnostní procenta barvicího činidla, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že tableta vytvořená z uvedené kompozice má disoluční účinnost takovou, že se 85 hmotnostních procent nebo více irbesartanu nebo jeho soli obsažené v uvedené tabletě rozpouští během 30 minut.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že ředidlem je jedna nebo více sloučenin, vybraných ze skupiny, zahrnující dibázický fosforečnan vápenatý, hydratovanou laktózu, bezvodou laktózu a mikrokrystalickou celulózu;

pojivém je jedna nebo více sloučenin vybraných ze skupiny, zahrnující alginovou kyselinu, sodný alginát, sodnou karboxymethylcelulózu, ethylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, methylcelulózu, želatinu, povidon, škrob a předželatinovaný škrob;

dezintegrantem je jedna nebo více sloučenin vybraných ze skupiny, zahrnující alginovou kyselinu, alginát sodný, sodnou karboxymethylcelulózu, mikrokrystalickou celulózu, práškovanou celulózu, sodnou kroskarmelózu, krospovidon, předželatinovaný škrob, sodný glykolát škrobu a škrob;

antiadherentem je jedna nebo více sloučenin vybraných ze skupiny, zahrnující oxid křemičitý, trikřemičitan hořečnatý a talek;

lubrikantem je jedna nebo více sloučenin vybraných ze skupiny, zahrnující stearát vápenatý, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát, stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný, stearylfumarát sodný, stearát zinečnatý, kyselinu stearovou, hydrogenovaný rostlinný olej, polyethylenglykol, benzoát sodný a talek; je-li přítomen, je surfaktantem jedna nebo více sloučenin vybraných ze skupiny, zahrnující laurylsulfát sodný a poloxamery; a je-li přítomno, je barvicím činidlem jeden nebo více železitých oxidů.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje 20 až 50 hmotnostních procent irbesartanu, 1 až 64,25 hmotnostních procent ředidla, 10 až 20 hmotnostních procent pojivá, 4 až 8 hmotnostních procent dezintegrantu, 0,25 až 5,0 hmotnostních procent antiadherentu, 0,5 až 1,5 hmotnostního procenta lubrikantu a 1 až 6 hmotnostních procent surfaktantu, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
5. Farmaceutická kompozice podle nároků 4, vyznačující se tím, že uvedeným ředidlem je hydratovaná laktóza a mikrokrystalická celulóza, uvedeným pojivém je předželatinovaný škrob, uvedeným dezintegrantem je sodná kroskarmelóza, uvedeným antiadherentem je oxid křemičitý, uvedeným lubrikantem je stearát hořečnatý a uvedeným surfaktantem je poloxamer 188.

-13CZ 291532 B6
6. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 50 hmotnostních procent irbesartanu, 10,25 hmotnostních procent hydratované laktózy, 15,0 hmotnostních procent předželatinovaného škrobu, 5,0 hmotnostních procent sodné kroskarmelózy, 3,0 hmotnostní procenta poloxameru 188, 15 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy, 0,75 hmotnostních procent oxidu křemičitého a 1.0 hmotnostní procento stearátu hořečnatého, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 50 hmotnostních procent irbesartanu, 10,25 hmotnostních procent hydratované laktózy, 15,0 hmotnostních procent předželatinovaného škrobu, 5,0 hmotnostních procent sodné kroskarmelózy, 3,0 hmotnostní procenta poloxameru 188, 13 hmotnostních procent mikrokiystalickém celulóz}', 2,75 hmotnostních procent oxidu křemičitého a 1,0 hmotnostní procento stearátu hořečnatého, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
8. Farmaceutická kompozice podle nároků 1, vy z n a č u j í c í se tím, že obsahuje 50 hmotnostních procent irbesartanu, 20,25 hmotnostních procent hydratované laktózy, 5,0 hmotnostních procent povidonu K-30, 5,0 hmotnostních procent sodné kroskarmelózy, 3,0 hmotnostní procenta poloxameru, 15 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy, 0,75 hmotnostních procent oxidu křemičitého a 1,0 hmotnostní procento stearátu hořečnatého, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 50 hmotnostních procent irbesartanu, 20,25 hmotnostních procent hydratované laktózy, 5,0 hmotnostních procent povidonu K-30, 5,0 hmotnostních procent sodné kroskarmelózy, 3,0 hmotnostní procenta poloxameru, 13 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy, 2,75 hmotnostních procent oxidu křemičitého a 1,0 hmotnostní procento stearátu hořečnatého, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že dále obsahuje 2 až 33 hmotnostních procent diuretika, přičemž celkový obsah irbesartanu nebo jeho soli a diuretika nepřesahuje 85 hmotnostních procent, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedeným diuretikem je jedna nebo více sloučenin vybraných ze skupiny, zahrnující hydrochlorthiazid, bendroflumethiazid, benzthiazid, chlorthiazid, chlorthalidon, cyklothiazid, hydroflumethiazid, methylcyklothiazid, metolazon, polythiazid, quinethazon a trichlormethiazid.
12. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, vy z n a č u j í c í se tím, že uvedeným diuretikem je hydrochlorthiazid.
13. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznač uj ící se tím, že obsahuje (a) od 20 do 70 hmotnostních procent irbesartanu, (b) od 2 do 33 hmotnostních procent diuretika, přičemž (a) a (b) celkem nepřesáhne 85 hmotnostních procent, (c) od 1 do 70 hmotnostních procent ředidla, (d) od 2 do 20 hmotnostních procent pojivá, (e) od 1 do 10 hmotnostních procent dezintegrantu, (f) od 0,1 do 5 hmotnostních procent antiadherentu a (g) od 0,2 do 5 hmotnostních procent lubrikantu a popřípadě (h) až 2 hmotnostní procenta barvicího činidla, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
14. Farmaceutická kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že diuretikem je hydrochlorthiazid, ředidlem je jedna nebo více sloučenin, vybraných ze skupiny, zahrnující dibázický fosforečnan vápenatý, hydratovanou laktózu, bezvodou laktózu a mikrokrystalickou celulózu; pojivém je jedna nebo více sloučenin vybraných ze skupiny, zahrnující alginovou kyselinu, sodný alginát, sodnou karboxymethylcelulózu, ethylcelulózu,

-14CZ 291532 B6 hydroxyethylcelulózu, hvdroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, methylcelulózu, želatinu, povidon, škrob a předželatinovaný škrob;

dezintegrantem je jedna nebo více sloučenin vybraných ze skupiny, zahrnující alginovou kyselinu, alginát sodný, sodnou karboxymethylcelulózu, mikrokrystalickou celulózu, práškovanou celulózu, sodnou kroskarmelózu, krospovidon, předželatinovaný škrob, sodný glykolát škrobu a škrob;

antiadherentem je jedna nebo více sloučenin vybraných ze skupiny, zahrnující oxid křemičitý, trikřemičitan hořečnatý a talek;

lubrikantem je jedna nebo více sloučenin vybraných ze skupiny, zahrnující stearát vápenatý, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát, stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný, stearylfumarát sodný, stearát zinečnatý, kyselinu stearovou, hydrogenovaný rostlinný olej, polyethylenglykol, benzoát sodný a talek; a je-li přítomno, je barvicím činidlem jeden nebo více železitých oxidů.
15. Farmaceutická kompozice podle nároku 13, vy zn a č uj í c í se tím, že obsahuje 20 až 50 hmotnostních procent irbesartanu, 2 až 20 hmotnostních procent diuretika, od 1 do 63 hmotnostních procent ředidla, 10 až 20 hmotnostních procent pojivá, 4 až 6 hmotnostních procent dezintegrantu, 0,5 až 1.0 hmotnostní procento antiadherentu a 0,5 až 1,5 hmotnostních procent lubrikantu, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
16. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedeným diuretikem je hydrochlorthiazid, uvedeným ředidlem je hydratovaná laktóza a mikrokrystalická celulóza, uvedeným pojivém je předželatinovaný škrob, uvedeným dezintegrantem je sodná kroskarmelóza, uvedeným antiadherentem je oxid křemičitý, a uvedeným lubrikantem je stearát hořečnatý.
17. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje 50 hmotnostních procent irbesartanu, 8,33 hmotnostních procent hydrochlorthiazidu, 4,72 hmotnostních procent hydratované laktózy, 15,0 hmotnostních procent předželatinovaného škrobu, 5,0 hmotnostních procent sodné kroskarmelózy, 15 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy, 0,75 hmotnostních procent oxidu křemičitého, 1,0 hmotnostní procento stearátu hořečnatého, 0,1 hmotnostních procent oxidu železitého, červeného a 0,1 hmotnostních procent oxidu železitého, žlutého, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
18. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje 50 hmotnostních procent irbesartanu, 4,17 hmotnostních procent hydrochlorthiazidu, 8,88 hmotnostních procent hydratované laktózy, 15,0 hmotnostních procent předželatinovaného škrobu, 5,0 hmotnostních procent sodné kroskarmelózy, 15 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy, 0,75 hmotnostních procent oxidu křemičitého, 1,0 hmotnostní procento stearátu hořečnatého, 0,1 hmotnostních procent oxidu železitého, červeného a 0,1 hmotnostních procent oxidu železitého, žlutého, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
19. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje 50 hmotnostních procent irbesartanu, 8,33 hmotnostních procent hydrochlorthiazidu, 1,72 hmotnostních procent hydratované laktózy, 15 hmotnostních procent předželatinovaného škrobu, 5,0 hmotnostních procent sodné kroskarmelózy, 3 hmotnostní procenta poloxameru, 15 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy, 0,75 hmotnostních procent oxidu křemičitého, 1,0 hmotnostní procento stearátu hořečnatého, 0,1 hmotnostních procent oxidu železitého, červeného a 0,1 hmotnostních procent oxidu železitého, žlutého, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.

-15CZ 291532 B6
20. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje

50 hmotnostních procent irbesartanu, 8,33 hmotnostních procent hydrochlorthiazidu, 11.72 hmotnostních procent hydratované laktózy, 5,0 hmotnostních procent povidonu K-30, 5,0 hmotnostních procent sodné kroskarmelózy, 3 hmotnostní procenta poloxameru, 15 hmotnostních 5 procent mikrokrystalické celulózy, 0,75 hmotnostních procent oxidu křemičitého, 1,0 hmotnostní procento stearátu hořečnatého, 0,1 hmotnostních procent oxidu železitého, červeného a 0,1 hmotnostních procent oxidu železitého, žlutého, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.

io
21. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně 50 hmotnostních procent irbesartanu, 4,17 hmotnostních procent hydrochlorthiazidu, 5,88 hmotnostních procent hydratované laktózy, 15,0 hmotnostních procent předželatinovaného škrobu, 5,0 hmotnostních procent sodné kroskarmelózy, 3 hmotnostní procenta poloxameru, 15 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy. 0,75 hmotnostních procent oxidu

15 křemičitého, 1,0 hmotnostní procento stearátu hořečnatého, 0,1 hmotnostních procent oxidu železitého, červeného a 0,1 hmotnostních procent oxidu železitého, žlutého, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
22. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje

20 50 hmotnostních procent irbesartanu, 4,17 hmotnostních procent hydrochlorthiazidu, 15,88 hmotnostních procent hydratované laktózy, 5,0 hmotnostních procent povidonu K-30, 5,0 hmotnostních procent sodné kroskarmelózy, 3 hmotnostní procenta poloxameru, 15 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy, 0,75 hmotnostních procent oxidu křemičitého, 1,0 hmotnostní procento stearátu hořečnatého, 0,1 hmotnostních procent oxidu železitého, červeného a

25 0,1 hmotnostních procent oxidu železitého, žlutého, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené kompozice.
23. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 22, vyznačující se tím, že celková hmotnost uvedené tablety je od 50 do 600 miligramů.