CZ299712B6

CZ299712B6 - Použití dapoxetinu pro zvládnutí sexuální dysfunkce podáváním zpusobem podle potreby

Info

Publication number: CZ299712B6
Application number: CZ20020784A
Authority: CZ
Inventors: Bruce Thor@Karl
Original assignee: Apbi Holdings, Llc
Priority date: 1999-09-03
Filing date: 2000-08-22
Publication date: 2008-10-29
Also published as: ES2256032T3; US20050261377A1; EP1671628B1; KR20020025252A; ATE318135T1; DE60026146T2; EP1889614A2; NZ517038A; HRP20020189A2; EE200200107A; EE05315B1; UA75580C2; HU229150B1; EA200200324A1; BG65677B1; SI1225881T1; JP2001089394A; HK1047545B; IL148159A0; EA004101B1

Abstract

Použití dapoxetinu nebo jeho farmaceutické prijatelné sole, pro výrobu léciva pro prevenci, lécení nebo zvládnutí sexuální dysfunkce u savce, obzvlášte predcasné ejakulace u mužu, kdy lécivo je uzpusobeno pro podávání zpusobem podle potreby krátce pred sexuální aktivitou.

Description

Použití dapoxetinu pro zvládnutí sexuální dysfunkce podáváním způsobem podle potřeby

Oblast techniky

Předložený vynález se týká použití dapoxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, pro výrobu léčívá pro prevenci, léčení nebo zvládnutí sexuální dysfunkce u savce, obzvláště předčasné ejakulace u mužů, kdy léčivo je uzpůsobeno pro podávání způsobem podle potřeby krátce před sexuální aktivitou.

io

Dosavadní stav techniky

K normální erekci dochází výsledkem koordinovaných vaskulárních událostí v penisu, které jsou normálně spouštěny nervově a zahrnují vasodilaci a relaxaci hladkého svalstva v penisu aarteriálních cévách, které jej zásobují. Arteriální přítok způsobuje zvětšení corpora cavernosa. Cévní odtok je zablokován tímto zvětšením, což dovoluje přetrvávající vysoký krevní tlak v penisu, který je normálně dostatečný pro dosažení rigidity. Svaly v perineu také napomáhají vytvoření a udržení rigidity penisu. Erekce také niůže být indukována centrálně v nervovém systému sexuální myšlenkami nebo představami a je obvykle posilována lokálně reflexními mechanismy. Erekční mechanismus u žen je v zásadě obdobný pro klitoris. U mužů však k ejakulaci typicky dochází spolu s orgasmem.

Předčasná ejakulace je však jedna z nej častějších sexuálních potíží. Odhaduje se, že postihuje

30 až 40 procent mužů, to jest přibližně 36 milionů Američanů (Derogatis, L.R., Med. Aspects

Hum. Sexuality, 14:1168-76 (1980); Frank E. a kol., Engl. J. Med./299:111-115 (1978); Scheln, M. a kol.. Fam. Pract. Res. J,, 7(3):122-134 (1988)). Předčasná ejakulace znamená přetrvávající nebo rekurentní ejakulaci s minimální sexuální stimulací před, v průběhu nebo krátce po vniknutí a dříve než si postižená osoba přeje. Taková ejakulace, ke které dochází dříve než je požadováno, je často zdrojem zklamání a může vést k dalším sexuálním dysfunkcím, zahrnujícím potíže s erekcí, ženskou inorgasmii, nízkou sexuální žádostivost a sexuální averzi (Růst J. a kol., Br. J. Psychiat., 152:629-631 (1988)). Behaviorální terapie, jako je Semansův zdržovací manévr, Mastersova a Johnsonova „pause-squeeze“ technika nebo Kaplanova stop-start metoda jsou považovány za zlatý standard léčení předčasné ejakulace (Seftel, A.D., Altohob, S.E., „Premature

Ejakulation“, Díagnosis and Management of Male Sexual Dysfunction, Editor J.J. Mulcahy, New York, NY, Igaku-Shoin, (1997, Kapitola 11, str. 196-203). 1 když jsou tyto techniky neškodné a obvykle bezbolestné a procento jejich úspěšnosti je 60 až 95 % (Seftel; Hawton, . K. a kol., Behav. Reš. Thér, 24:377 (1986)), vyžadují spolupráci partnerky a zlepšení je krátkodobé (Bancroft, J. a Coies, L., Brit. Med. J., 1:1575 (1976) a De Amicus, L.A. a kol., Arch. Sex.

Behav., 14:467(1985)).

Předčasná ejakulace má jen zřídka fyziologickou příčinu, avšak může spolupůsobit zánět prostaty nebo poruchy nervového systému. Léčení může zahrnovat jisté selektivní inhibitory vychytávání serotoninu jako je fluoxetin, paroxetin nebo sertralin (Merck Manual of Medicat Information v 42 W22, Home Edition, Merck Research Laboratories (1997)); viz také patenty US 5 597 826 (sertralin) US 5 276 042 (paroxetin) US 5 151 448 (fluoxetin). I když latence ejakulace je ovlivněna psychologickými a/nebo kognitivními mechanismy, somatické faktory jsou také přítomny (Althof, S.E., Psychiatr. Clin. N. Amen, 18(1):85-94 (1995); Rowland, D.L. a kol., J. Sex Marital. Ther,, 19:189 (1993)). Ejakulace je zprostředkována částečně nervovým reflexem stimulova50 ným sensorickými vstupy na penisu a vede ke kontrakcím hladkého i pruhovaného svalstva, které způsobují seminální emisi a expulzi. Segraves uvažuje o tom, zda zvýšená serotoninergní aktivace může souviset s inhibici orgasmu (Arch. Gen. Psychiatry., 46:275-284 (1989)) a popisuje, že se zdá, že ejakulace je zprostředkována aktivací alfai-receptoru, pravděpodobně na períferální úrovni, přičemž cholinergní vlákna hrají modulační roli. Účast serotoninergního systému při eja55 kulaci může nastat na úrovni mozku nebo míchy.

-1CZ 299712 Bó

Bylo popsáno, že několik psychiatrických léků má jako vedlejší účinek inhibici ejakulace. Byla například studována orální farmakoterapie předčasné ejakulace použitím tricyklických antidepresiv nebo jistých selektivních inhibitorů vychytávání serotoninu jako alternativa behaviorální tera5 pie (viz např. Merck Manual of Medical Information, 421-422, Home Edition, Merck Research Laboratories (1997)). Otevřené a kontrolované studie ukázaly, že tyto sloučeniny zvyšují účinně intravaginální ejekční latenci, zatímco vylučují vedlejší účinky u subjektů s předčasnou ejakulaci.

Například patent US 5 672 612 popisuje amorfní kompozice hydrochloridu paroxetinu a ethanolu ío pro použití jako terapeutické činidlo pro předčasnou ejakulaci. Tato reference také popisuje, že sexuální dysfunkce typicky spojovaná s antidepresivy, včetně opožděné a úplně zastavené ejakulace, byla předmětem řady zpráv, studií a článků. Viz např. Depression, 2:233-240 (1994/1995);

J. Clin. Psychiatry, 54:209-212 (1993); J. Clin. Psychopharmacol., 3:76-79 (1983). Zdá se, že SSR1 antidepresiva jsou bezpečnou volbou pro léčení pacientů s předčasnou ejakulaci, obzvláště v případech, kdy psychologické léčení selhalo, ačkoliv další léky proti úzkosti, jako je chlordiazepoxid (LIBRIUM®) a diazepam (VALIUM®) nejsou vhodné pro léčení předčasné ejakulace. Viz také Clin. Neuropharmacology, 20 (5):466-471 (1997) (léčení předčasné ejakulace fluoxetinem) a Clin. Neuropharmacology, 20 (3):210-214 (mianserin pro léčení sexuální dysfunkce indukované SSRÍ).

Patent US 5 151 448 popisuje chronické podávání fluoxetinu, výhodně orálně, v množství v rozsahu od přibližně 5 mg do přibližně 80 mg denně, výhodně přibližně 20 mg denně, pro léčení předčasné ejakulace. Kompozice se podávají po dobu alespoň přibližně 3 měsíců, výhodně po dobu alespoň přibližně 6 měsíců. V některých případech se fluoxetin podává chronicky, dokud pacient zůstává sexuálně aktivní.

Patent US 5 276 042 popisuje chronické podávání paroxetinu, výhodně orálně, v množství v rozsahu od přibližně 3 mg do přibližně 30 mg denně, výhodně přibližně 10 mg denně, pro léčení předčasné ejakulace. Kompozice se podávají po dobu alespoň přibližně 3 měsíců, výhodně po dobu alespoň přibližně 6 měsíců. V některých případech se paroxetin podává chronicky, dokud pacient zůstává sexuálně aktivní.

Patent US 5 597 826 popisuje podávání sertralinu a agonisty nebo antagonisty receptoru 1 serotoninu (5-HTi) a použití takových kompozic pro léčení nebo prevenci stavů, zvolených z velkého množství poruch, zahrnujících sexuální dysfunkci jako je předčasná ejakulace. Je uvedeno, že se tyto kompozice podávají denně, například jednou a čtyřikrát denně.

McMahon popisuje, že 37 mužů s předčasnou ejakulaci bylo léčeno orálním podáváním 50 mg sertralinu a placebem v řízeném náhodném jednoduše slepém křížovém experimentu. Chronické otevřené léčení pokračovalo u 29 pacientů, u kterých bylo dosaženo prodloužení ejekční latence s počátečními hladinami účinné látky, McMahon, J. Urology, 159 (6):1935-1938 (1998). McMahon dovozuje, že se ukázalo, že sertralin je použitelný a dobře snášený způsob orálního léčení předčasné ejakulace po 1 až 2 týdnech, přičemž několik pacientů vykazovalo tento výsledek po chronickém léčení po dobu několika měsíců.

Patenty US 5 770 606 a US 5 624 677 popisují psychogenní impotenci nebo erektílní dysfunkci, která může být identifikována u pacientů a léčena bez podstatných vedlejších účinků sublingválním podáváním apomorfinových dávkových forem dostatečných pro dosažení koncentrace v plazmě ne více než přibližně 5,5 nanogramů/ml.

Bylo popsáno, že jisté selektivní inhibitory vychytávání serotoninu jsou použitelné pro různé indikace. Například patent US 5 135 947 popisuje 1-fenyl-naftalenyloxypropanaminy a způsob jejích použití pro léčení řady poruch, které souvisejí s poklesem neurotransmise serotoninu u savců, včetně obezity, deprese, alkoholismu, bolesti, ztráty paměti, úzkosti, kouření a podobně.

-2CZ 299712 B6

Výše popsané reference se primárně soustřeďují na chronické podávání terapeutických činidel pro léčení předčasné ejakulace, ale nediskutují podávání v případě potřeby. Jak bylo rozebíráno výše, léčení předčasné ejakulace může zahrnovat podávání jistých selektivních inhibitorů vychytávání serotoninu, jako je fluoxetin, paroxetin nebo sertralin, pro zpoždění ejakulace. Tento typ léčiv působí tím, že zvyšuje množství serotoninu v těle a může být podáván denně (Merck Manual of Medical Information na str. 42M22, Home Edition, Merck Research Laboratories (1997)).

Paick a kol. nedávno popsali, že byla zkoumána terapie podávání sertralinových tablet pacienío tům, kdy chronické podávání bylo následováno podáváním podle potřeby v den sexuálního styku.

Paick, J.S. a kol., J. Urology, 159(S5):241 (June, 1998).

Tato studie byla prováděna na 24 mužích po šest týdnů a dávky 50 mg byly podáván po dobu 2 týdnů a byly následovány terapií podávanou samotným pacientem podle potřeby v množství

50 mg nebo 100 mg sertralinu v 17:00 h při léčení předčasně ejakulace. Autoři došli k závěru, že taková terapie může být použitelná jako terapie prováděná samotným pacientem pro léčení erektílní dysfunkce. McMahon a Touma, J. Urol. 161, 1826—1839 (1999) ukázali u 26 pacientů trpících předčasnou ejakulací, že pm dávkování 20 mg paroxetinovými tabletami 3 až 4 hodin před sexuálním stykem vedlo ke statisticky významnému zvýšení ejekění latence v druhém až čtvrtém týdnu léčení paroxetinem, nikoli však v prvním týdnu, což naznačovalo, že jsou nutné 1 až týdny „zaváděcích dávek“ paroxetinu. Frekvence sexuálního styku se významně zvýšila až týdny po započetí prn paroxetinové terapii.

V následném článku ukázali McMahon a Touma, International J. Impotence Research, 11, ’ 241-246 (1999), že 20 mg pm paroxetinu zlepšilo ejekění latenci u pouze 42 % jejich pacientů a bylo popsáno, že zvýšení ejekění latence bylo statisticky významné až po 4 týdnech léčení, což opětně dokazuje nutnost „zaváděcích dávek“ paroxetinu. Kromě toho 37 % z pacientů, kteří původně vykázali zlepšení erekění latence při kontinuálním podávání paroxetinu následně pozbylo příznivého výsledku po změně na pm dávkování. Podobně Salem a kol., J. Urol., 163 (S4), 197 (20 00), ukázali, že 100 % pacientů, kteří původně vykázali zlepšení ejekění latence při kontinuálním podávání fluoxetinu, následně pozbylo příznivého výsledku po změně na prn dávkování.

Vhodné léčení předčasné ejakulace nezahrnuje pouze inhibici časné ejakulace, ale také zajištění, že pacient má zvýšenou kontrolu nad časováním ejakulace. Dostupné možnosti léčení předčasné ejakulace také typicky vyžadují každodenní dávku pro udržování vhodné hladiny v plazmě. Denní nebo chronické používání obvyklých SSRI a příbuzných sloučenin při takové terapii může vést k nepříznivým účinkům, které je možno očekávat při podávání vysokých nebo kontinuálních dávek takových sloučenin. Kromě toho chronické nebo denní podávání obvyklých SSRI je požadavkem, zatěžujícím pacienta. Kromě toho doba od podání účinné látky do angažovanosti v sexuální aktivitě, která je spojena s používáním obvyklých SSRI, je další obtíž, kterou musí pacient překonávat. Nakonec, nedosažení požadovaného účinku při jednotlivém nebo při prvním podání léku je také nepříznivý faktor.

Je proto žádoucí, aby byla nalezena sloučenina a způsob léčení sexuální dysfunkce a konkrétně způsob dosažení zvýšené kontroly nad ejekčním časováním. Konkrétně je žádoucí dosáhnout příznivého terapeutického účinku při prevenci, léčení nebo zvládnutí sexuální dysfunkce za současného snížení nebo vyloučení nepříznivých účinků souvisejících se současnými protokoly provádění terapie sexuální dysfunkce. Konkrétně je žádoucí konzistentní dosažení maximální terapeutické odezvy ve výhodném časovém rámci následujícím po podání lékové terapie v roz50 mezí od okamžitě před do 4 hodin před a podle potřeby, aby bylo pacientovi umožněno koordinovat lékovou terapii s časování sexuálního styku po podání jednotlivé nebo první dávky.

-3CZ 299712 Bó

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká použití dapoxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole pro výrobu léčiva pro prevenci, léčení nebo zvládnutí sexuální dysfunkce u savce, kde léčivo je uzpůsobe5 no pro podávání způsobem podle potřeby, nazývaném také pro re nata (a označovaném dále jako „dávkování podle potřeby“). Aniž by se zabíhalo do teorie, předpokládá se, že použití dapoxetinu přináší terapii tím, že dosahuje alespoň jedno z následujícího: zvýšení účinku monoaminů u savce, zvýšení hladiny serotoninu u savce nebo inhibice nebo zabránění vychytávání serotoninu v nervových zakončeních u savce. Podávání způsobem podle potřeby snižuje a/nebo zabraňuje nepříznivým účinkům, ke ktetým může dojít při chronické terapii pomocí terapeutického činidla. Způsoby prevence, léčení nebo zvládnutí sexuální dysfunkce tedy zahrnují podávání terapeuticky účinného množství dapoxetinu podle předloženého vynálezu pacientovi, který má potřebu terapie, od okamžitě před do přibližně 12 hodin před pacientem předpokládanou sexuální aktivitou. Výhodně se terapeuticky účinné množství dapoxetinu podává pacientovi, který má potřebu tera15 pie, od okamžitě před do přibližně 10 hodin před pacientem předpokládanou sexuální aktivitou, výhodněji od okamžitě před do přibližně 8 hodin před pacientem předpokládanou sexuální aktivitou a nejvýhodněji od okamžitě před do přibližně 4 hodin před pacientem předpokládanou sexuální aktivitou. Kromě toho může být terapeuticky účinné množství dapoxetinu podáváno pacientovi, který má potřebu terapie, okamžitě před pacientem předpokládanou sexuální aktivi20 tou. Předložený vynález tedy eliminuje nutnost chronického nebo denního podávání dapoxetinu před anticipovanou sexuální aktivitou.

Typicky je pacient savec, jako je pes, kůň, krysa, myš nebo člověk, ale pacient je obzvláště člověk. Ve výhodném provedení je člověkem muž se sexuální dysfunkcí, jako je předčasná eja25 kulace, nebo s rizikem takové sexuální dysfunkce.

Léčivo vyrobené na základě použití dapoxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole podle předloženého vynálezu umožňuje léčení nebo zvládnutí sexuální dysfunkce u savce, který má potřebu takového léčení, které zahrnuje podávání dapoxetinu savci způsobem podle potřeby. Jak je zde používán, výraz „dapoxetin“ znamená sloučeninu následujícího vzorce:

která je také pojmenovávána jako (5)-(+)-X/V-dimethyl-l-feny 1-3-(l-naftaleňyloxy)-propanamin nebo jako (5)-(+)-A^rf/V-dimethyl-a-[2-(l-naftalenyloxy)ethylbenzenmethanamin. Odborníkovi v oboru je zřejmé, že použití podle předloženého vynálezu zahrnuje výrobu léčiva obsahu35 jícího dapoxetin ve formě volné báze nebo ve formě jeho farmaceuticky přijatelné soli, jako je HCI sůl.

Léčení nebo zvládnutí sexuální dysfunkce léčivem vyrobeným za použití dapoxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole podle vynálezu výhodně zahrnuje léčení, prevenci a/nebo zvládnutí takových poruch použitím jednoduché dávkové formy, která obsahuje dapoxetin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. Způsoby podávání dapoxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jsou také možné v kombinaci s dodatečným terapeutickým činidlemjako je obvyklý selektivní inhibitor vychytávání serotoninu (jak je zde používán, výraz „SSRI“ znamená „selective serotonin reuptake inhibitor - selektivní inhibitor vychytávání serotoninu) pro léčení, prevenci nebo zvládnutí sexuální dysfunkce, jako je předčasná ejakulace.

-4CZ 299712 B6

Léčení nebo zvládnutí sexuální dysfunkce léčivem vyrobeným za použití dapoxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole podle vynálezu výhodně zahrnuje léčení, prevenci a/nebo zvládnutí takových poruch použitím jediné dávkové formy pro použití způsobem podle potřeby, která obsahuje dapoxetín nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. Je však zřejmé, že kombinační tera5 pie spočívající v odděleném podávání kompozic podle předloženého vynálezu a dodatečného terapeutického činidla, jako je jiný SSRI, je také zahrnuta v rozsahu předloženého vynálezu. Předpokládá se, že způsoby a kompozice zde popsané přinášejí vyšší nebo zlepšenou terapii ve srovnání se způsoby a kompozicemi podle dosavadního stavu techniky, které používají paroxetin, fluoxetin, venlafaxin, fluvoxamin nebo sertralin, ale s nepřítomností dapoxetinu nebo jeho farma10 ceuticky přijatelné soli.

Předložený vynález přináší zlepšení flexibility časování vzhledem k tomu, že je terapeuticky účinné množství dapoxetinu použito ve vztahu k pacientově účasti na sexuální aktivitě, a tudíž představuje zlepšení režimu dávkování.

’

Předložený vynález přináší neočekávaný příznivý účinek dávkování podle potřeby dapoxetinu ve srovnání s dávkováním podle potřeby nebo kontinuálním dávkováním SSRI, který nemá rychlý nástup, jako je paroxetin, fluoxetin a sertralin, který spočívá v tom, že ke zvýšení ejekění latence při dávkování podle potřeby dapoxetinu dochází po první nebo jednotlivé dávce dapoxetinu.

Podle předloženého vynálezu se také dosahuje zlepšení schopnosti prn dávkovaného dapoxetinu, léčit úplné rozmezí PE pacientů, takových, kteří se považují za silně postižené (viz tabulky 13a a 13b) nebo středně postižené (viz tabulky 14a a 14b) a pacientů, kteří mají počáteční ejekční latenci menší nezjedná minuta (viz tabulky 10a a 10b) nebo menší než dvě minuty (viz tabulky

1 la a 11b). Dapoxetin také zvyšuje ejekční latenci u pacientů s počátečními latencemi vyššími nebo rovnými jedné minutě (viz tabulky 16a a 16b) nebo vyššími nebo rovnými dvěma minutám (viz tabulky 15a a 15b). Tato posledně uvedená data potvrzují, že podávání dapoxetinu by mohlo být přínosem pro muže, kteří netrpí předčasnou ejakulací jako takovou, ale přesto si přejí oddálit ejakulaci.

Předložený vynález přináší dodatečný příznivý účinek v tom, že umožňuje podávání terapeuticky účinné dávky dapoxetinu, aniž by způsoboval akumulaci léku, jako když je tento podáván na denní bázi, neboť uvedený lék vykazuje krátký poločas života.

Obr. 1 ukazuje rychlý nástup dosažení špičkové koncentrace v plazmě, následovaný rychlým metabolismem (to jest poločasem života) u 20 dobrovolníků, kteří použití dávku 40 mg dapoxetinu v čase nula čtrnáctého dne denního dávkování.

Obr. 2 znázorňuje změnu ejekční latence v minutách v závislosti na době po dávkování pro place40 bo, 20 mg dapoxetinu a 40 mg dapoxetinu.

Předložený vynález představuje zlepšení celkové terapie týkající se technologie léčení sexuální dysfunkce, která je v současné době k dispozici.

Léčivo vyrobené za použití dapoxetinu způsobem podle předloženého vynálezu umožňuje prevenci, léčení nebo zvládnutí sexuální dysfunkce u savce, který má potřebu takové terapie, podáváním podle potřeby dapoxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole. Dapoxetin se podává savci například pro zvýšení účinku monoaminů, zvýšení nebo zlepšení účinku serotoninu a/nebo inhibice nebo zabránění vychytávání serotoninu v nervových zakončeních.

-5CZ 299712 B6

Předložený vynález zahrnuje použití dapoxetinu, obzvláště (a) (±HVV-dirnethyl-l-feny 1-3-( l-naftalenyloxy)propanaminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole;

(b) (5>(+)-O'-dimethy 1-1-feny 1-3-(l-naftalenyloxy)propanaminu, (dapoxetin) nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole; a (c) (A)-(->-X/V-dimethyl-l-fenyl-3-(l-naftalenyIoxy)propanaminu nebo jeho farmaceuticky ío přijatelné sole, stejně tak jako jejich libovolného aktivního metabolitu. Aktivní metabolity zahrnují obzvláště, ale neomezujícím způsobem, mono-desmethyl dapoxetin a di-desmethyl dapoxetin. Typicky se sloučenina podává pouze v jedné z těchto alternativních forem, ale může také zahrnovat více než jednu z těchto forem v různých množstvích.

Jak jsou zde používány, výrazy „Me“, „Et“, „Pr, „EtOAc“, „THF“ a „DMF“ znamenají methyl, ethyl, propyl, ethylaeetát, tetrahydrofuran a dimethylformamid.

Jak je zde používán, výraz „sexuální aktivita“ znamená aktivitu zahrnující sexuální buzení, při kterém si pacient přeje vyhnout se sexuální dysfunkci, jako je předčasná ejakulace. Příklady sexuální aktivity jsou sexuální styk, masturbace a podobně. Sexuální styk je výhodná sexuální aktivita.

Jak je zde používán, výraz „sexuální buzení“ znamená městnání v sexuálním orgánu. Příklady sexuálních orgánů jsou penis a klitoris.

Jak je zde používán, výraz „městnání“ znamená zvýšení přítoku krve do sexuálního orgánu.

Jak je zde používán, výraz „sexuální styk“ znamená fyzickou stimulaci mezi jednotlivci, která zahrnuje genitálie alespoň jedné osoby, jako je vniknutí.

Jak je zde používán, výraz „vniknutí“ znamená vsunutí nebo dobu vsunutí penisu do otvoru. Příkladem otvoru je vagína.

Výraz „racemický“, jak je zde používán, znamená směs (R) a (S) enantiomerů sloučeniny, kde (R) a (S)enantiomeryjsou přítomny v poměru přibližně 1:1.

Výraz „v zásadě prostý jeho (R) stereoizomeru“, jak je zde používán, znamená například že sloučenina obsahuje významně větší množství dapoxetinu ve srovnání s jeho (Ř) stereoizomerem. Ve výhodném provedení předloženého vynálezu sloučenina obsahuje alespoň přibližně 90% hmot. dapoxetinu a přibližně 10% hmotn. nebo méně jeho (R) stereoizomeru. Ve výhodnějším provedení předloženého vynálezu výraz „v zásadě prostý jeho (R) stereoizomeru“, jak je zde používán, znamená, že sloučenina obsahuje alespoň přibližně 95 % hmotn. dapoxetinu a přibližně

5 % hmotn. nebo méně jeho (R) stereoizomeru. V nej výhodnějším provedení výraz „v zásadě prostý jeho (R) stereoizomeru“, jak je zde používán, znamená že sloučenina obsahuje alespoň přibližně 99 % hmotn., dapoxetinu a přibližně 1 % nebo méně jeho (R) stereoizomeru.

Ve zcela nej výhodnějším provedení výraz „v zásadě prostý jeho (R) stereoizomeru“, jak je zde používán, znamená, že sloučenina obsahuje takřka 100 % hmotn. dapoxetinu.

Výraz „v zásadě prostý jeho (S) stereoizomeru“, jak je zde používán, znamená například, že sloučenina obsahuje významně větší množství (/?)-(-)-VV-dimelhy 1-1 -feny 1-3-( 1-naftalenyloxy)-propaminu ve srovnání s jeho (S) stereoizomerem. Ve výhodném provedení předloženého vynálezu sloučenina obsahuje alespoň přibližně 90 % hmotn, (Λ)—(—)—Λζ,Λ-dimethy 1-1 -feny 1-3-6CZ 299712 B6 (l-naftalenyloxy)-propaminu a přibližně 10% hmotn. nebo méně jeho (S) stereoizomeru. Ve výhodnějším provedení předloženého vynálezu výraz „v zásadě prostý jeho (S) stereoizomeru“, jak je zde používán, znamená že sloučenina obsahuje alespoň přibližně 95 % hmotn. (Á}-{-)-vVráMimethyl-l-feny]-3-(l-naftalenyloxy)-propaminLi a přibližně 5% hmotn. nebo méně jeho (S) stereoizomeru. V nej výhodnějším provedení výraz „v zásadě prostý jeho (S) stereoizomeru“, jak je zde používán, znamená že sloučenina obsahuje alespoň přibližně 99 % hmotn. (/?)-(-}-V,V-dimethyl-l-feny 1-3-(l-naftalenyloxy)-propammu a přibližně 1 % nebo méně jeho (S) stereoizomeru. Ve zcela nej výhodnějším provedení výraz „v zásadě prostý jeho (S) stereoizomeru“, jak je zde používán, znamená že sloučenina obsahuje takřka 100 % hmotn. (/?)io (-)-jV,V-dimethyl_l-fenyl-3-(l-naftalenyloxy)-propaminu.

Dapoxetin a jeho farmaceuticky přijatelné sole mohou být snadno připraveny způsoby dobře známým odborníkům v oboru. Viz například patent US 5 135 947, vydaný 4. srpna 1992, který je zde zahrnut jako reference. Kromě toho se pro přípravu různých užitečných meziproduktů přípra15 vy dapoxetinu uvádí patent US 5 292 962, vydaný 8. března, 1994, který je zde zahrnut jako reference.

Podle jednoho provedení předloženého vynálezu se může podávat dapoxetin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl živočichu v kombinaci se sloučeninou, schopnou zvýšení nebo zlepšení účin20 ku monoamínů nebo serotoninu u savce, vhodnou pro použití podle způsobů a sloučenin předloženého vynálezu. Výhodné sloučeniny zvyšující účinek monoaminů zahrnují neomezujícím způsobem amitriptylin (ELAVIL® a VANATRIP®), amitriptylin a chlordiazepoxid (LIMBITROL®), amitriptylin a perphenazin (ETRAFON® a TRIAVÍL®), amoxapin (ASENDIN®), klomipramin (ANAFRANIL®), citalopram (CELEXA®), dapoxetin, desipramin (NORPRAMIN® a PERTOF25 RANÉ®), doxepin (ADAPIN®, SINEOUAN®, XEPIN®, aZONALON®), duloxetin, fluoxetin (PROZAC®), fluvoxamin (LUVOX®), imipramin (JANIMÍNE®, TOFRANIL® a TOFRANIL®), ísokarboxazid (MARPLAN®), mirtazapin (REMERON®), nortriptylin (PAMELOR®), paroxetin (PAX1L®), fenelzin (NARDIL®), protriptylin (VrVACTIL®), refazodon (SERZONE®), selegilin (ALZENE®, CARBEX, DEPRENYL® a ELDEPRYL®), sertralin (ZOLOFT®), tranylcypromin (PARNATE®), trazadon (DESYREL®), trimipramin (SURMONTIL®) a venlafaxin (EFFEXOR®).

Je také zřejmé, že provedení zde uváděná pro kombinační terapii a spočívající v odděleném podávání sloučenin podle předloženého vynálezu a dodatečného terapeutického činidla, jako je jedno nebo více léčiv (např. yohimbin) pro jinou a odlišnou sexuální dysfunkci, spadá také do rozsahu předmětu předloženého vynálezu.

Různé sloučeniny uvedené výše spolu s jejich obchodními označeními jsou obecně komerčně dostupné. Zbývající sloučeniny mohou být snadno připraveny nebo získány postupy známými odborníkům ve farmaceutickém oboru, Například je odborník v oboru snadno schopen syntetizovat dapoxetin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, stejně jako jeho metabolity nebo opticky čisté stereoizomery nebo sole, podle vynálezů, jako je patent US 5 735 947. Viz také W.J. Wheeler a kol., „A Chiral Synthesis of Dapoxetin Hydrochloride, a Serotonin Reuptake Inhibitor, and its ¹⁴C Isotopomer,' J. Labeled Compounds Radiopharmaceutícals, 31(4):305-315 (1992).

Výrazy „kompozice“ „aktivní činidlo (činidla)“ a „sloučenina (sloučeniny)“, jak je zde používán, každý zahrnuje (a) kompozice pro zvýšení účinku monoaminů;

(b) kompozice pro zvýšení hladiny serotoninu u savce;

-7CZ 299712 B6 (c) kompozice, které inhibují nebo zabraňují vychytávání serotoninu v nervových zakončeních u savce; a (d) serotoninově selektivní inhibitor nebo inhibitory vychytávání;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole. Výrazy „kompozice“ „aktivní činidlo (činidla)“ a „sloučenina (sloučeniny)“ také zahrnují jakýkoli jejich opticky čistý izomer nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, stejně tak, jako jakýkoli aktivní metabolit nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, výše uvedené sloučeniny nebo sloučenin.

¹⁰

Výraz „dodatečné terapeutické činidlo (činidla)“, jak je zde používán, znamená použití sloučenin, které mohou být použity spolu se sloučeninami pro prevenci, léčení nebo zvládnutí sexuální dysfunkce u pacienta, který má potřebu takové terapie. Například yohimbin nebo oxid dusičný mohou být použity pro terapii erektilní dysfunkce navíc spolu se sloučeninami diskutovanými výše podle předloženého vynálezu. Další vhodná dodatečná terapeutická činidla zahrnují neomezujícím způsobem eikosanoídy, jako je alprostadil a inhibitory fosfodiesterázy, jako je sildenafil citrát (VIAGRA®) a IC 351.

Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl“ jak je zde používán, znamená sole sloučenin zde popisova20 ných, které jsou v zásadě netoxické pro živé organismy. Typické farmaceuticky přijatelné sole zahrnují sole připravené reakcí sloučenin podle předloženého vynálezu s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Takové sole jsou známy jako adíční sole kyselin. Farmaceuticky přijatelné sole také zahrnují sloučeniny, které jsou upraveny tak, aby ^měly T_max méně než přibližně 4 hodiny.

Kyseliny obvykle používané pro vytváření adičních solí kyselin jsou anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně a organické kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina šťavelová, kyselina/?-bromfeny1sulfonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobně. Příklady takových farmaceuticky přijatelných solí jsou sírany, pyrosírany, hydrogensírany, siřičitany, hydrogensiřičitany, fosforečnany, monohydrogenfosforečnany, dihydrogen-fosforečnany, metafosforečnany, pyrofosforečnany, bromidy, jodidy, octany, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akiyláty, mravenčany, hydrochlorídy, dihydrochloridy, isobutyráty, kaproáty, heptanoáty, propioláty, šťavelany, malonany, jantarany, korkany, sebakáty, fumarany, maleinany, butin-l,4-dioáty, hexin-l,6-dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methy lbenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citronany, mléčnany, α-hydroxybutyráty,' glykóláty, víriany, methansulfonáty, propansulfonáty, naftalen-1sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty, mandlany a podobně. Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční sole kyselin jsou sole vytvořené s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková a sole vytvořené s organickými kyselinami jako je kyselina maleinová a kyselina methansulfonová.

Je zřejmé, že povaha konkrétního iontu, který vytváří sůl sloučeniny podle předloženého vynále45 zu, obvykle není kritická, pokud sůl jako celek je farmakologicky přijatelná a pokud tento iont nepropůjčuje soli jako celku nežádoucí vlastnosti. Je dále zřejmé, že výše uvedené sole mohou vytvářet hydráty nebo existovat ve v zásadě bezvodé podobě.

Farmaceutické kompozice používané ve způsobech podle předloženého vynálezu, které jsou sterilní, pokud je to žádoucí, zahrnují výše uvedené sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole jako účinnou složku. Kompozice mohou také obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient a popřípadě další terapeutické složky.

Kompozice pro použití podle předloženého vynálezu mohou zahrnovat vhodné excipienty nebo nosiče jako jsou škroby, cukry, mikrokrystalická celulóza, ředidla, granulaění činidla, lubrikanty,

-8CZ 299712 B6 vazebná činidla, desintegrační činidla a podobně. Příklady takových excipientů zahrnují vodu, solný roztok, Ringerův roztok, roztok dextrózy, Hankův roztok a další vodné fyziologicky vyvážené solné roztoky. Mohou být také použita bezvodá vehikula jako jsou fixované oleje, sezamový olej, ethyloleát nebo triglyceridy. Další vhodné přípravky zahrnují suspenze obsahující činidla zlepšující viskozitu, jako je sodná sůl karboxymethylcelulózy, sorbitol nebo dextran. Excipienty mohou také obsahovat malá množství aditiv, jako jsou látky, které zlepšují isotonicitu a chemickou stabilitu. Příklady pufrů zahrnují fosforečnanový pufr, hydrogenuhličitanový pufr a pufr Tris, zatímco příklady konzervačních činidel zahrnují thimerosal, o-kresol, formalin a benzylalkohol. Standardní přípravky mohou být buď kapalné injektovatelné látky, nebo pevné látky, které mohou být připraveny ve vhodné kapalině do formy suspenze nebo roztoku pro injekci. Přípravky, které nejsou kapalné, tedy mohou jako excipient obsahovat dextrózu, lidský sérový albumin, konzervační činidla a podobně, do kterých může být před podáváním přidána voda nebo fyziologický roztok.

Dávkové formy zahrnují tablety, dražé, disperze, suspenze, roztoky, kapsle, oplatky, náplasti, gelové přípravky, sirupy, elixíry, gely, prášky, magma, pastilky, masti, krémy, pasty, sádrové přípravky, tekutiny, disky, čípky, nazální nebo orální spreje, aerosoly a podobně.

Vzhledem ke snadnosti jejich podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednot20 kovou dávkovou formu a v takovém případě se používají pevné farmaceutické nosiče. Je-li to požadováno, tablety mohou být potahované za použití standardních vodných nebo bezvodých technik.

Kromě použití obvyklých dávkových forem uvedených výše mohou také být sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány pro usnadnění podávání podle potřeby prostředky pro řízené uvolňování nebo podávacími zařízeními, které jsou dobře známy odborníkům v oboru, jako jsou například ty, které jsou popsány v patentech US 3 845 770; US 3 916 899; US 3 536 809; US 3 598 123; US 4 008 719; US 5 674 533; US 5 059 595; US 5 591 767; US 5 120 548; US 5 073 543; US 5 639 476; US 5 354 556; a US 5 733 566, které jsou zde zahrnuty jako refe30 rence. Tyto farmaceutické kompozice mohou být používány pro dosažení pomalého nebo řízeného uvolňování jedné nebo více aktivních složek použitím, například, hydroxy propyl methy 1celulózy, dalších polymerních matric, gelů, propustných membrán, osmotických systémů, vícevrstvých povlaků, mikročástic, liposomů, mikrokuliček, a podobně nebo jejich kombinací pro dosažení požadovaného profitu uvolňování v různých proporcích. Vhodné přípravky s řízeným uvolňováním jsou známy odborníkovi v oboru, zahrnují zde uvedené přípravky a mohou být snadno zvoleny pro použití s farmaceutickými sloučeninami pro použití ve způsobech podle předloženého vynálezu. Proto jednotlivé dávková formy vhodné pro orální podávání, jako jsou tablety, kapsle, gelové přípravky a podobně, které jsou upraveny pro řízené uvolňování účinné složky, spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu. Výraz „přípravek (přípravky) pro řízené uvolňování“, jak je zde používán, znamená přípravek upravený tak, aby poskytoval prodloužené uvolňování účinné složky po dobu nutnou pro terapii. Například, ale bez omezení rozsahu předloženého vynálezu, přípravek pro řízené uvolňování podle předloženého vynálezu může uvolňovat účinné složky po dobu 2 až 8 hodin.

Všechny farmaceutické produkty s řízeným uvolňováním mají společný cíl zlepšení terapie s použitím daného léku ve srovnání s přípravky, které nemají řízené uvolňování. Ideálně je použití optimálně navrženého přípravku s řízeným uvolňováním při léčení způsobem podle předloženého vynálezu charakterizováno minimálním množstvím léčivé látky, která se použije pro léčení nebo kontrolu stavu v průběhu terapie. Výhody přípravků s řízeným uvolňováním podle předlo50 zeného vynálezu mohou zahrnovat následující:

1) účinek léčívaje prodloužen po dobu nutnou pro terapii;

2) snížení špičkové koncentrace účinné složky nebo složek v plazmě; a

3) zvýšení pacientovy kompliance.

-9CZ 299712 B6

Většina přípravků s řízeným uvolňováním je navržena tak, že nejprve uvolňují určité množství léčiva, které rychle umožní dosažení požadovaného terapeutického účinku a potom postupně a kontinuálně uvolňují další množství léčiva pro udržování této hladiny, nutné pro terapeutický účinek, po dobu potřebnou pro zaručení terapie podle potřeby. Pro udržování této konstantní hladiny léčiva v těle po dobu, kdy je nutná pro terapii, musí být léčivo uvolňováno z dávkové formy takovou rychlostí, která nahrazuje množství léčiva, které je metabolizováno a vylučováno z těla. Léčivo , také musí být vylučováno dostatečně rychle, aby se usnadnila jeho absorpce v krevním řečišti po dobu, kdy je nutné pro terapii.

¹⁰

Řízené uvolňování účinné složky může být stimulováno různými faktory, například pH, teplotou, enzymy, vodou nebo dalšími fyziologickými podmínkami nebo sloučeninami. Výraz „složka řízeného uvolňování“, jak je zde používán, znamená sloučeninu nebo sloučeniny, mezi které neomezujícím způsobem patří polymery, polymemí matrice, gely, propustné membrány, liposo15 my, mikrokuliěky a podobně nebo jejich kombinace, které usnadňují řízené uvolňování účinné složky podle potřeby pro terapii.

Kromě toho je zřejmé, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány jako rychle desintegrující nebo rozpouštějící se farmaceutické dávkové formy, které mohou být snadno připraveny odborníkem v oboru. Takové přípravky jsou užitečné například pro lidské pacienty, kteří mají potíž polknout obvyklé tablety nebo kapsle a jsou také užitečné pro sublingvální a bukální podávání léčiva.

Pozorování, vycházející ze závěrečné analýzy studie citované v příkladové části, dovolují před25 povídat, že SSRI, které nemají rychlý nástup, ale připravené tak aby umožňovaly dosažení selektivity a rychlého nástupu, by měly přinášet významný přínos ve srovnání s nyní běžnými přípravky se SSRI, které nemají rychlý nástup. Proto další provedení předloženého vynálezu spočívá v podávání SSRI, které nemají rychlý nástup, jako je fluoxetin, paroxetin nebo sertralin, v přípravku s rychlým uvolňováním.

Například je známo, že vymrazováním sušené nebo lyofilizované dávkové formy se rychle rozpouštějí nebo desintegrují v ústech. Tyto formy sestávají z porézní matrice vodou rozpustného nebo vodou dispergovatelného nosičového materiálu, který je impregnován jednotkovou dávkou účinné sloučeniny. Tyto dávkové formy se připraví nejprve přidáním účinné sloučeniny do roz35 toku obsahujícího materiál nosiče a vhodné rozpouštědlo, typicky vodu. Výsledná kompozice se potom vystaví proceduře sušení vymrazováním, při které rozpouštědlo sublimuje za vysokého vakua.

Kromě toho patent US 4 866 046, vydaný 12. září 1989, popisuje, například, aspirinovou tabletu, která se rychle rozpouští při orálním, výhodně sublingválním, podání v ústní dutině v průběhu 2 až 60 vteřin. Tato tableta přináší rychlou absorpci aspirinu ze slin do krevního řečiště. Sublingvální tableta se připraví lisováním směsi škrobu (10% vlhkosti), kyseliny acetylsalicylové, ochucovadla a sladidla. Výlisky se potom melou (velikost ok síta 14 až 16 mesh) a rekomprimují do tablet. S aspirinem může také být použita aminokyselina pro jeho solubilizaci a účinky neutrali45 zující chuť.

Patent US 5 082 667' vydaný 21. ledna 1992, diskutuje tabletové dávkování rozetřené látky, které se rychle rozpouští v bukální dutině. Přípravek obsahuje porézní cemeiitační síť vodou rozpustného, ale v ethanolu nerozpustného uhlovodíku, který obsahuje diskrétní částice účinné sloučeniny, které byly pokryty triglyceridovým povlakem. Diskrétní částice se připraví suspendováním účinné složky v roztaveném tríglycerídu. Diskrétní Částice se smíchají s uhlovodíkem a dočasným kapalným vazebným činidlem pro vytvoření vlhké hmoty. Hmota se potom tvaruje do tablet a suší pro vytvoření tablet s rozetřenou látkou. Tento tabletový způsob užívající rozetřenou látku je však omezen na účinné sloučeniny, které nejsou citlivé na teplotu tání tríglycerídu.

-10CZ 299712 B6

Farmaceutické kompozice pro použití ve způsobech podle předloženého vynálezu mohou být připraveny libovolným způsobem, známým ve farmacii, ale všechny způsoby zahrnují krok uvedení účinné složky do kontaktu s nosičem, který sestává z jedné nebo více složek. Obecně se kompozice připraví stejnoměrným důkladným promícháním účinné složky s kapalnými nosiči nebo jemně rozmělněnými pevnými nosiči nebo oběma druhy nosičů a potom, je-li to nutné, tvarováním produktu do požadovaného tvaru.

Například tableta může být připravena lisováním nebo odléváním, popřípadě s jednou nebo více dodatečných složek. Lisované tablety mohou být připraveny lisováním na vhodném stroji účinné složky v sypké formě, jako jsou prášky nebo granule, popřípadě smíchané s vazebným činidlem, lubrikantem, inertním ředidlem povrchově aktivním činidlem nebo disperzním činidlem. Odlévané tablety mohou být vyrobeny odléváním směsi práškové sloučeniny navlhčené inertním kapalným ředidlem ve vhodném zařízení.

Podávání těchto kompozic při provádění způsobů podle předloženého vynálezu může být buď současné, nebo postupné, např. selektivní inhibitor vychytávání serotoninu s rychlým nástupem nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl může být podávána jako kombinace (v jednotlivé jednotkové dávce) nebo současně, ale odděleně, s jedním nebo více dodatečnými terapeutickými činidly, jako je jedno nebo více léčiv pro erektílní dysfunkci nebo nízké libtdo, pro prevenci, léčení nebo zvládnutí sexuální dysfunkce. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být poskytnuty použitím postupného podávání jedné ze sloučenin diskutovaných výše a jednoho nebo více dodatečných terapeutických činidel vhodných pro prevenci, léčení nebo zvládnutí sexuální dysfunkce v libovolném pořadí. Podávání kompozic v každém z těchto způsobů může být současné, postupné nebo libovolná kombinace současného a/nebo postupného podávání.

Výrazy „podle potřeby“, „způsobem podle potřeby“, „pm“, a „dávkování podle potřeby“, jak jsou zde používány, znamenají podávání terapeuticky účinného množství dapoxetinu v časovém intervalu dostatečném pro dosažení zlepšeného terapeutického profilu, to jest zlepšené terapie, při prevenci, léčení nebo zvládnutí sexuální dysfunkce, zatímco se nepoužívá počátečních dávek, chronického podávání a/nebo předávkování. Jak je zde používán, výraz „terapeuticky účinné množství“ znamená množství dapoxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, které zaručuje terapeutický přínos při léčení, prevenci nebo zvládnutí jedné nebo více sexuálních dysfunkcí nebo symptomů jedné nebo více sexuálních dysfunkcí. Výraz „sexuální dysfunkce“, jak je zde používán, zahrnuje neomezujícím způsobem předčasnou ejakulaci, zpožděnou ejakulaci (muž), inhibici orgasmu (žena), nízkou sexuální žádostivost, sexuální averzi, dyspareunii a vagin ismus. Sexuální dysfunkce znamená zejména předčasnou ejakulaci.

Výraz „předčasná ejakulace“, jak je zde používán, znamená intravaginální latenci ejakulace menší než 2 minuty, ke které dochází při více než 50 % sexuálních styků po dobu alespoň 6 před40 ' cházejících měsíců. Výraz je také v souladu s DSM IV používán v následujících významech:

(1) přetrvávající nebo rekurentní ejakulace s minimální sexuální stimulací před, v průběhu nebo krátce po vniknutí a před tím, než si ji osoba přeje, přičemž je třeba vzít do úvahy faktory, které ovlivňují dobu trvání fáze vzrušení, jako je věk, novost sexuálního partnera nebo situa45 ce a současnou frekvenci sexuální aktivity;

(2) porucha způsobuje významný stres nebo interpersonální potíže; a (3) předčasná ejakulace není způsobována výlučně přímým účinkem jisté látky (např. abstinencí so opioidů).

Jedno provedení předloženého vynálezu přináší dávkování podle potřeby dapoxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole před sexuální aktivitou. Výhodné provedení zahrnuje dávkování podle potřeby dapoxetinu v době od okamžitě před do přibližně 72 hodin před sexuální aktivitou.

Výhodnější způsob zahrnuje dávkování podle potřeby v době od okamžitě před do přibližně

-11 CZ 299712 Bó hodin před sexuální aktivitou. Výhodnější způsob zahrnuje dávkování podle potřeby v době od okamžitě před do přibližně 8 hodin před sexuální aktivitou. Nejvýhodnější způsob zahrnuje dávkování podle potřeby v době od okamžitě před do přibližně 4 hodin před sexuální aktivitou.

Odborníkovi v oboru je dobře známo, že vhodný časový interval pro účely dávkování, jak je zde diskutován, může být závislý na dalších terapeutických kompozicích, které jsou užívány pacientem. Jako neomezující příklad je možno uvést, že vhodný časový interval může být přibližně až 4 hodiny před potřebou terapie, ale ne více než jednou denně.

Velikost dávky dapoxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole při dávkování podle potřeby je množství vhodné pro zvládnutí poruchy nebo stavu. Tato velikost je závislá na závažnosti stavu, která má být léčen a na způsobu podávání. Dávka a frekvence podávání dávky jsou také závislé na věku, tělesné hmotnosti a odezvě individuálního pacienta. Vhodné rozmezí dávek může být snadno určeno odborníkem v oboru. Obecně je možno uvést, že celková dávka dapoxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole pro zde popisované stavy je v rozmezí od přibližně 0,001 mg do přibližně 350 mg, výhodně od přibližně 0,01 mg do přibližně 200 mg, výhodněji od přibližně 0,01 mg do přibližně 120 mg a nejvýhodněji od přibližně 1 mg do přibližně 80 mg, při podávání v jednotlivé nebo rozdělené dávce podle potřeby. Tato dávkování se výhodně uzpůsobí pro samostatné podávání podle potřeby samotným pacientem.

Dále se doporučuje, aby pacienti ve věku nad 65 let a pacienti s porušenou funkcí ledvin nebo jater dostávali zpočátku nižší dávky, které jsou postupně titrovány v závislosti na individuální odezvě nebo hladině v krvi. V některých případech může být nutné používat dávkování, které je mimo výše uvedené rozsahy, jak je zřejmé odborníkovi v oboru. Dále je nutné uvést, že klinickému nebo ošetřujícímu lékaři je známo jak a kdy upravit, přerušit nebo ukončit terapii v závislosti na odezvě individuálního pacienta.

Účinnost dávkování podle potřeby při provádění způsobů podle předloženého vynálezu může být testována řadou různých způsobů. Například může odborník porovnávat odezvy s podáváním a bez podávání prn dávky dapoxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole (v časovém rámci slučitelném s farmakokinetikou dapoxetinu). Vhodné odezvy pro porovnávání zahrnují například určování latence od započetí sexuální aktivity až do okamžiku ejakulace pomocí chronometru, určování počtu pánevních rázů souvisejících se sexuálním stykem, počítání počtu ejakulaci, ke kterým dojde před vniknutím nebo na základě otázek nebo sérií otázek, pokládaných pacientům.

Účinnost způsobu využívajícího pm dávkování dapoxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole může být určena například následujícím způsobem. In vivo testování lidských subjektů může být prováděno v dvojnásobně slepé randomizované a placebem kontrolované studii bezpečnosti a účinnosti na 2 až 15 místech. Pro zajištění 128 subjektů schopných hodnocení může být přibližně 168 subjektů náhodně rozděleno do jedné ze čtyř kategorií léčení: placebo, 20 mg nebo 40 mg dapoxetinu. Studie může zahrnovat úvodní výběr, vstupní periodu 4 týdnů nebo méně, během nichž byl pokus o sexuální styk proveden alespoň čtyřikrát a periodu léčení o trvání 4 týdnů nebo méně, během nichž byl pokus o sexuální styk proveden alespoň čtyřikrát. Subjekty by měly být zdraví muži ve věku alespoň 18 roků s diagnózou předčasné ejakulace.

Subjekty by měly dostat instrukci užívat medikaci přidělenou v rámci studie (jedna dávka jsou tablety buď placeba, 10 mg, nebo 20 mg dapoxetinu) v průběhu 1 až 3 hodin před anticipovanou sexuální aktivitou. Medikace přidělená v rámci studie není užívána vícekrát než jednou denně. Subjekty mohou být v okamžiku vstupu do studie rozděleny v poměru 1:1:1 mezi placebo a 2 různé dávky dapoxetinu. Účinnost dapoxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole může být určována porovnáním ejekčních latenci naměřených na stopkách partnerkou a zaznamenaných v záznamníku událostí.

-12CZ 299712 B6

Pacientem pociťovaný přínos způsobu využívajícího prn dávkování dapoxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole může být určen například podáváním otázek týkajících se celkového uspokojení jako jsou:

„Jak doplníte následující tvrzení:

Nová dávka medikace, kterou jsem dostal při mé předchozí návštěvě, měla následující vliv na můj problém s předčasnou ejakulaci:

podstatné zlepšení zlepšení mírné zlepšení beze změny mírné zhoršení zhoršení podstatné zhoršení“.

*

Kromě toho pacientem pociťovaný přínos způsobu pm dávkování dapoxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole může být určen například použitím psychometrického prostředku určová20 ní kvality života, jako je dotazník předčasné ejakulace (PEQ - premature ejaculation questionnaire).

Subjekty by měly být zdraví muži ve věku alespoň 18 roků s diagnózou předčasné ejakulace, jak ji definuje DSM IV. Subjekty, které vyhovují selekčním kritériím mohou poskytnout lékařskou historii a podstoupit psychosexuální a fyzikální vyšetření v okamžiku výběru. Účinnost dapoxetínu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole může být určována porovnáváním ejekčních latencí naměřených na stopkách partnerkou a zaznamenaných v záznamníku událostí. Bezpečnost může být určována klinickou laboratorní analýzou, měřením životních funkcí a nepříznivými zkušenostmi zaznamenanými v průběhu studie. Celkové vyšetření, zahrnující rentgen hrudního koše a ECG mohou být provedeny při závěrečné návštěvě.

Každý subjekt by měl vyhovovat následujícím kritériím:

předčasná ejakulace; jak je definována v DSM IV nebo intravaginální latence ejakulace do

2 minut, ke které došlo při více než 50 % sexuálních styků po alespoň 6 předchozích měsíců, jak bylo pozorováno jak subjektem a jeho partnerkou/manželkou. Kritéria po předčasnou ejakulaci by měla být následující:

(1) přetrvávající nebo rekurentní ejakulace s minimální sexuální stimulací před, v průběhu nebo krátce po vniknutí a před tím, než šiji osoba přeje. Klinický pozorovatel musí vzít do úvahy faktory, které ovlivňují dobu trvání fáze vzrušení, jako je věk, novost sexuálního partnera nebo situace a současnou frekvenci sexuální aktivity;

(2) porucha způsobuje významný stres nebo interpersonální potíže; a 45 (3) předčasná ejakulace není způsobována výlučně přímým účinkem jisté látky (např. abstinencí optoidů).

Subjekty ve studii by měly být heterosexuální muži, ve věku alespoň 18 let ve stabilním, mono50 gamním sexuálním vztahu po alespoň 6 měsíců, Subjekt a partnerka/manželka by měli oba souhlasit s pokusem o alespoň 4 vaginální sexuální styky mezi návštěvou 1 a návštěvou 2 (přičemž mezi nimi může být méně než 4 týdny) a 4 vaginální sexuální styky mezi návštěvou 2 a návštěvou 3, návštěvou 3 a návštěvou 4 mezí a návštěvou 4 a návštěvou 5 (mezi žádnými

-13CZ 299712 B6 nemůže být více než 4 týdny). Subjekt a partnerka by měli být schopni pochopit a dodržovat protokol a oba by měli pochopit a podepsat dokument o informovaném konsensu. Jestliže partnerka/manželka má potenciál porodit děti (to jest není postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní) a subjekt není sterilní, subjekt a/nebo partnerka by měli používat akceptovatelnou formu kont5 roly porodnosti (kondom, orální antikoncepci). Subjekt a partnerka by měli souhlasit používat stejnou formu antikoncepce po celou dobu studie. Subjekty, které splňují některé z následujících kritérií by měly vyloučeny ze studie: jakékoli klinicky významné abnormality, historie nebo současné srdeční nebo vaskulární onemocnění, hypertenze, jatemí, ledvinové, plicní, neurologické nebo endokrinologické onemocnění, významně abnormální ECG pří vstupní kontrole a historie ío alkoholismu nebo užívání drog v předchozích 6 měsících, pití v průměru alespoň 2 alkoholických nápojů denně, přítomnost psychiatrických poruch (např. schizofrenie, deprese), současná erektilní dysfunkce, uretritida, chronický prostatitus, pánevní chirurgický zákrok nebo trauma/zranění páteře, positivní výsledky testu povrchového antigenu hepatitidy Β (HB sAg), HCV nebo viru lidské imunodeficience (HIV), je známo, že má hypersenzitivitu na dapoxetin nebo další SSRI, zúčastnil se testování léků v předchozích 30 dnech, není ochoten nebo schopen plně spolupracovat s výzkumným pracovníkem, používá léky proti hypertenzi, guanethidin nebo reserpin neboje důkaz libovolného zdravotního stavu, který by interferoval s předčasnou ejakulací, jako jsou subjekty, které používají libovolnou medíkaci po dobu periody zbavení se vlivu léčiv, uvedené dále v Tabulce 1.

Tabulka 1. Medikace

.Medikacé/L'éčéňí·	Perioda
Běžné přípravky proti kašli a nachlazeni	.7’ dní
Antiepileptika (např. phe.nytoin).	i 30 dni
Antišpasmodíká (nápř. proclidin)	30 dní
Barbituráťy (např. fenobarbital)	>30 dní
Cimétiďin·.	30 dní
Další léky ve; fázi zkoumání	30 dní.....
Předepsaná nebo. hepředepsaná 'dietní medikace nebo léčení	'30 dní
Sedatívní- antihistaminika	30 dní
Sloučeniny typu warfarinu (např. Čóumádin)·	3.0 dní '
Lithium.	30 dní
Selektivní inhibitory vychytávání, serotoninu. (SSRIs) (např. ZOLOFT, PAXIL, PROZAC)	30 dní
Tricyklícka arit idepr.es i va (např. Coxefen, No rt ript y 1 en·, Amit r ipt y 1 in.)	30 dní
Inhibitory oxidázy mohóa.niinů. [MAOI] (Kardil, Pamatě a pod.)	’3 0 dní'
Antihypertenzivá: d-bioká.tořy,· klobidin; olmethyl DOPA nebo p-élokátory	;30 dní

-14CZ 299712 Bó

Subjekty mohou být v okamžiku vstupu do studie rozděleny v poměru 1:1:1 mezi placebo a 2 různé dávky dapoxetinu. Ani výzkumník, ani subjekt by neměli znát přidělení léku.

íí . jjj

Zkoumání tělesného stavu zahrnuje krevní tlak, srdeční tep, dýchání a tělesnou teplotu, které jsou J určovány při vstupu do testu a při návštěvách 2, 3, 4 a 5. Určení krevního tlaku a srdečního tepu J' může být provedeno u subjektu vleže a vsedě. Orální tělesná teplota (ve stupních Fahrenheita) j může být měřena jako součást každého měření tělesného stavu uvedeného výše. Laboratorní j analýza standardních testů může být prováděna při vstupu do testu a při návštěvách 2, 3, 4 a 5.

Pacientovi může být předán záznamník a stopky v průběhu návštěvy 1 pro zaznamenávání, kdy je ío medikace přidělená v rámci studie užívána, kdy došlo k pokusu o sexuální styk a jaká byla ejekční latence, definovaná jako doba, která uplyne od vniknutí do ejakulace. Pacient a partnerka mohou zaznamenávat každou událost v záznamníku. Dotazníky by měly být podávány pří návštěvách 1, 2, 3, 4 a 5 ve výzkumném centru.

Subjektům může být dáno 6 dávek zkoumaného léku (to jest 12 kapslí) během návštěvy 2. Subjekty by si měly samostatně podávat medikací, přidělenou v rámci studie, v průběhu 1 až 3 hodin před anticipovanou sexuální aktivitou. Lék zkoumaný ve studii by neměl být užíván více než jednou denně. Dávkování může být zaznamenáváno subjektem v záznamníku.

Informace o dávkování v záznamníku vedeném subjektem mohou být porovnány s množstvím zbývajícího léku při návštěvě 3.

Subjekty nemohou užívat žádnou medikací uvedenou v tabulce kritérií vyloučení ze studie po specifikovanou dobu. Subjekty by neměly užívat žádnou novou medikaci (to jest medikací zaěí25 nající v období 30 dní před započetím studie nebo v některém okamžiku v průběhu studie) nebo přestat užívat libovolnou medikaci v průběhu této studie. Použití libovolné medikace (bez lékařského receptu, na předpis a herbální) může být zaznamenáno na průvodní stranu ve zprávě o studii, týkající se medikace.

Může být provedeno srovnání mezi absolutními hodnotami pro subjekty, kterým bylo podáváno placebo a každou skupinou, které byl podáván dapoxetin.

Může být požadováno, aby subjekty se pokusily o sexuální styk alespoň při čtyřech příležitostech po dobu maximálně 4 týdnů vstupní periody studie. Po 4 pokusech o sexuální styk by se subjekty měly vrátit na návštěvu 2. Měl by být vyhodnocen záznamník, zaznamenáno celkové uspokojení subjektu/partnerky a zpracován dotazník kvality života. Subjekty by měly být náhodně rozděleny do jednoho z 18 dávkovačích režimů placeba nebo dapoxetinu (20 nebo 40 mg pm). Po provedení 4 až 6 pokusů o sexuální styk v průběhu doby maximálně 4 týdnů by šě subjekty měly vrátit na návštěvu 3. Měl by být vyhodnocen záznamník, zaznamenáno celkové uspokojení subjektu/part40 nerky a zpracován dotazník kvality života. Také by měla být rozdělena následující dávka placeba nebo dapoxetinu. Po provedeni 4 až 6 pokusů o sexuální styk v průběhu doby maximálně 4 týdnů by se subjekty měly vrátit na návštěvu 4. Tento protokol může být opakován dokud pacient nedostane postupně placebo a obě dávky dapoxetinu.

Měření „ejekční latence“ a „počtu rázů před ejakulací“ by ať mělo být zaznamenáno jako průměr 4 až 6 událostí zaznamenaných v záznamníku pro danou periodu ošetřování. Subjekty, které ejakulovaly před vniknutím by měly mít jako hodnotu „ejekční latence“ a „počtu rázů před ejakulací“ uvedenu hodnotu nula. Měření hodnot „Skóre uspokojení subjektu a partnerky (celkový dojem)“ a „Dotazník ejekční (nebo sexuální) kvality života subjektu a partnerky“ pro každou periodu ošetřování by měly být založeny na skóre, vyhodnoceném v průběhu návštěvy okamžitě následující po každé periodu ošetřování.

Mohou být připraveny kapsle nebo tablety, které obsahují placebo, 10 mg nebo 20 mg dapoxetinu. Subjekt by měl užít dvě kapsle nebo dvě tablety 1 až 3 hodiny před anticipovanou sexuální

-15CZ 299712 B6 aktivitou. Další vhodné orální přípravky podle předloženého vynálezu jsou uvedeny v Tabulkách 2,3,4, 5,6a7.

Tabulka 2. Orální přípravky

Složka.	5 mg kapsle	. 10 mg. kapsle	20 mg kapsle
Dapoxetin	5, 0	ίο,ο.....	20,0
Mikrokrystalická. .celuló-za	90,0'	90,0 ;	90,0
Prežela.tiovaný škrob	100., 3	•9.7,8 i	8-2,8
' Zasíťovaná karboxymethyl- celulóžá	7-,-.0	Hyb	7/0
Stearan hořečna-tý _:	0, 2	M........	•0,2 -1 -

Účinná složka (např. dapoxetin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl) může být prosívána a míchána s uvedenými excipienty. Směs může být plněna do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí vhodné velikosti použitím vhodných strojových způsobů dobře známých v oboru. Viz io Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 16. nebo 18. vydání, každé z nich je uvedeno ve své celistvosti jako reference. Další dávky mohou být připraveny změnou hmotnosti složek nebo, jeli to nutné, změnou velikosti kapsle, tak aby pojmula potřebné množství přípravku.

Tabulka 3. Jednotkové dávkové formy jako lisované tablety

'Složka	Tábieta- ^! 2, 5 mg	Tableta .5,(/ mg	. Tableta. 20 mg
'Dapoxetin	2,5	5, O	20,0 ;
Mi kr o kr y s t a 1 i c ká	:90,0 '	.90..,.0	-90,/0 . .
celulóza·			.; .
Preželatiovaný·' škrob.	100,3	97,8	82,8 .....’ ’ .......;
¹ Zasíťovaná ₍karboxymethyl^ ‘ celulóza	:7-,0	7,0	7>0·
stearan ..horečnatý-	0,2	0,2 ’	'0,2 '................... ,

Účinná složka (např. dapoxetin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl) mohou být prosívány přes vhodné síto a smíchány s excipienty, dokud není dosaženo homogenní směsi. Suchá směs může být tříděna a smíchána se stearanem horečnatým. Vzniklá prášková směs potom může být lisová20 na do tablet požadovaného tvaru a velikosti. Tablety s jiným obsahem účinné složky mohou být

-16CZ 299712 B6 připraveny změnou poměru účinné složky k excipientu nebo excipientům nebo změnou hmotnosti tablety.

Tabulka 4. Tablety

Přípravek	Množs.tyí na'jednu, tabletu., v mg_L
	Á	.B	. c:
Účinná složka;		,. 10,0·	.,.25,0
'Dapoxetin
Iiákvóza· ,BP	62,0	107/0	’ 137,0. ........
Škrob SF	2G,0..... ' ;	20,0 ...................	25,0 - ...........
Mikrokrysťálická celulóza-	¹ io, o;	10,0 ··	13,0
. Hydrogenovaný rostlinný olej'	i,A	,CA.	1,5
íólyvinylpyrrolidinón.' .	'1-.,5	i/5	^1,5
Hmotnost·, pó. lisování	.100,0.....	150,0:’.......	200,0 '

Účinná složka (např. dapoxetin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl) mohou být prosívány přes vhodné síto a smíchány s laktózou, dokud není dosaženo homogenní směsi. Přidá se vhodný objem vody a prášek se granuluje. PO sušení se potom granule třídí a smíchají s zbývajícími exciío pienty. Výsledné granule se potom lisují do tablet požadované velikosti. Tablety s jiným obsahem účinné složky mohou být připraveny změnou poměru obsahu účinné složky k množství excipientu nebo excipientů nebo změnou hmotnosti po lisování.

Tabulka 5. Tablety

Přípravek	Množství na· jednu tabletu v mg
	A.	B	C
Účinná¹ složka: Dapoxetin	5,0'	10,0	25,0
Laktó;za ,BP	48,5	^{: 9}O'	8‘3,5' :
Škrob BP'	~30,O - ·.··’*·-	3o;o	60,0
P.re ž e 1 at i no váný kukuřičný škrob 'BP	.15,0-	.15 >0.....	15.,0- ’ ' :
štéáran 'hbřéčnatý BP	1,5· ......	1,5	xr
Hmotnost po lisování	100,0	150,0	540

Účinná složka (např. dapoxetin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl) může být prosívána přes vhodné síto a smíchána s laktózou, škrobem a preželatinovaným kukuřičným škrobem, dokud není dosaženo homogenní směsi. Přidá se vhodný objem vody a prášek se granuluje. Po sušení se potom granule třídí a smíchají se zbývajícími excipienty. Výsledné granule se potom lisují do tablet požadované velikosti. Tablety s jiným obsahem účinné složky mohou být připraveny změ-17CZ 299712 B6 nou poměru obsahu účinné složky k množství excipientu nebo excipientů nebo hmotnost po lisování.

Tabulka 6. Tablety

Přípravek'	•Množství na ;jednu tabletu v mg
	' A	B ...........
Účinná složka: ír)-H-n,n- dimethýl-i“ fenyl-3-{1naftaienyloxy)propan amin·	5,0	10,0	25,0
Laktáza BP-	48,5	43,5	78,5
Škrob BP	30, 0	3Ú',.'O	30·,Ό
Preželatinovaný kukuřičný Škrob .BP	15,0	15,0	15,0
Stearan hořečnatý BP	1,5	•3y5..... ‘	1,5
Hmotnost po. lisování	100,0	100,0	100,0

Účinná složka, (/?H~H'VA'-ditnethyI-l-fenyl-3-(l-naftalenyloxy)-propanamin, může být prosívána přes vhodné síto a smíchána s laktózou, škrobem a preželatinovaným kukuřičným škrobem, dokud není dosaženo homogenní směsi. Přidá se vhodný objem vody a prášek se granuluje, io Po sušení se granule třídí a smíchají se zbývajícími excipienty. Výsledný granule se potom lisují do tablet požadované velikosti. Tablety s jiným obsahem účinné složky mohou být připraveny změnou poměru obsahu účinné složky k množství excipientu nebo excipientů nebo hmotnosti po lisování.

-18CZ 299712 B6

Tabulka 7. Kompozice kapslí s obsahem placeba, 10 mg dapoxetinu, 20 mg dapoxetinu a 30 mg dapoxetinu.

Složka	Placebo	1Ό mg	20' mg	30^: mg
	Kapsle	Kapsle	; Kapsle	Kapsle
Dapoxetiň HCI (ing) ⁷	NA	1.1,-351 '·	^; 22,,702	34,.053
.Preželatinovaný škrob N«F (Škrob 1500) (mg)	223,31	211,959	200,60.8	189,257
Dimethicon·/ NE (mg) (.Dow Corning 360 ^:Medical Fluid,. 35Ó es)	1,6?	1,63	1·, 09	1,,69
Celková hmotnost Obsahu na jednu kapsli (mg)	.225 '	225	125 '	225 '_;

* Množství HC1 soli dapoxetinu jsou ekvivalentní odpovídajícím množstvím (10 mg, 20 mg a 30 mg) volné báze, dapoxetinu.

Tabulka 7 popisuje dodatečné přípravky s obsahem placeba a kapslí s obsahem 10 mg, 20 mg' a 30 mg dapoxetinu. HC1 sůl dapoxetinu se smíchá s excipíenty uvedenými v Tabulce 7 za podmínek a použitím způsobů dobře známých v oboru. Směs se potom plní do tvrdých želatinových ío kapslí vhodné velikosti použitím vhodných strojových způsobů, které jsou dobře známy v oboru.

Lékař provádějící studii může dát subjektu 12 kapslí studovaného léku při každé návštěvě, počínaje návštěvou 2 a konče návštěvou 4. Dvanáct kapslí by měla být dostatečná zásoba pro uvažováné 4 pokusy o sexuální styk (8 kapslí) plus 2 plánované, ale potom neprovedené pokusy (4 „extra“ kapsle). Při každé následující návštěvě by subjekty měly vrátit nepoužitou medikaci, přidělenou v rámci studie z předchozí periody ošetřování a měly by obdržet dalších 12 kapslí (obsahujících jiné dávkování něž v předcházející periodě studie) studovaného léku. Subjektu by měla být povolena maximálně jedna dávka (dvě kapsle) denně. Podávání léku by subjekt měl zaznamenávat v záznamníku. Lékař provádějící studii by měl.provádět rozdělování a vést záznam všech přípravků vydaných v průběhu testu a měl by porovnávat množství medikace, přidělené v rámci studie a vrácené při následující návštěvě, se záznamem v záznamníku subjektu. Jakékoli nepoužité testované přípravky by měly být navráceny sponzorovi na konci studie.

l·

Po ukončení první periody ošetřování může být pacient převeden na jinou dávku studovaného léčiva (placebo, 20 mg nebo 40 mg dapoxetinu). Po ukončení druhé periody ošetřování může být pacient převeden na závěrečnou dávku studovaného léčiva (placebo, 20 mg nebo 40 mg dapoxetinu).

Pro poskytnutí účinné dávky dapoxetinu při provádění způsobu podle předloženého vynálezu savci může být použit libovolný vhodný způsob podávání. Například může být použita cesta orální, rektální, parenterální, epikutánní, transdermální, subkutánní, intramuskulámí, intranazální, sublingvální, bukální, intradurální, intraokulámí, intrarespiratomí nebo nazální inhalace a podobně. Orální podávání je obecně výhodné vzhledem k snadnosti podávání, obzvláště při použití terapie, kterou si savec podává sám.

- 19CZ 299712 B6

Jak jsou zde používány, výrazy „studovaný lék“ nebo „studované léčivo“ označují buď dávku placeba, nebo dávku 20 mg dapoxetinu nebo dávku 40 mg dapoxetinu.

Příklady provedení vynálezu

Výsledky interim analýzy nahodilého dvojitě slepého trojnásobného hodnoceni dvou pm dávek dapoxetinu (20 a 40 mg) při léčení předčasné ejakulace (která je dále označována jako „PE“)jsou uvedeny v tabulkách 8a a 8b. Každému pacientovi je určeno 4 až 6 podání každé ze 3 studovalo ných dávek v náhodném pořadí v průběhu 3 period o délce nejvýše 4 týdny každá. Interim analýza dat byla prováděna po ukončení první periody ošetřování.

Studie zahrnovala 155 mužů ve věku od 19 do 60 roků, kterým byla diagnostikována PE, jak je definována v DSMIV. Všichni pacienti žili ve stabilním monogamním sexuálním vztahu o trvání alespoň 6 měsíců a byla u nich zaznamenána historie intravaginální ejekění latence (dále označovaná jako „EL“) méně než 2 minuty ve více než polovině jejich sexuálních styků. Historie významného kardiovaskulárního onemocnění nebo psychiatrické poruchy, nekontrolované hypertenze, erektilní dysfunkce a užívání návykových látek byly kritérií pro vyloučení z testů.

V průběhu vstupní periody (maximálně 4 týdny) byli pacienti vyzváni zaznamenat ejekění (atenci minimálně čtyřikrát. Latence byla definována jako délka časového intervalu, jak byl naměřen pacientovou partnerkou pomocí stopek, od vaginálního vniknutí do ejakulace. Po ukončení vstupní periody byli pacienti náhodně rozděleni pro ošetřování buď 20, nebo 40 mg dapoxetinu nebo placebem. Medikace přidělená v rámci studie byla určená k polknutí 1 až 3 hodiny před plánova25 ným sexuálním stykem. Doba, kdy byl užit studovaný lék a doba, kdy došlo k sexuálnímu styku, byly zaznamenány v záznamníku. Pacientům byla dána instrukce pokusit se o sexuální styk alespoň čtyřikrát v průběhu periody 4 týdnů ošetřování a byla jim vydána dostatečná zásoba medikace pro provedení 6 pokusů o sexuální styk. Výsledek každého pokusu o sexuální styk (úspěch vniknutí a EL) byly uváděny v záznamníku, vedeném pacientem a jeho partnerkou. Pacienti se vrátili na kliniku provádějící studii na následnou návštěvu po ukončení 4 až 6 pokusů o sexuální styk. Při návštěvách 4, 5_? a 6 byli pacienti požádání o zodpovězení otázek týkajících še celkového uspokojení a o vyplnění PEQ.

Z 155 náhodně rozdělených pacientů ukončilo 145 periodu ošetřování. 54 pacientů bylo náhodně přiděleno do skupiny užívající placebo, zatímco 56 a 45 obdrželo 20 mg respektive 40 mg dapoxetinu. Ačkoli pacienti byli náhodně rozděleni do sekvencí ošetřování v blocích po šesti, nerovnováha v počtu pacientů náhodně přidělených do každé skupiny byla způsobena náhodným přidělováním dávky 40 mg uvnitř bloků. Celkové množství pacientů s úmyslem provádět léčení zahrnovalo 143 pacientů, pro které byla určena výchozí a následná data pro analýzu. Analýza EL byla prováděna u 138 pacientů, pro které byla k dispozici data o výchozí latenci a latenci po alespoň jedné události po medikaci. Procento pacientů s daty dostatečnými pro zahrnutí do analýzy EL bylo nižší ve skupině 40 mg než v kterékoli z ostatních dvou skupin. Tento rozdíl je možno spíše přičíst menší velikosti skupiny 40 mg, takže každý pacient představoval větší procento celkového počtu, než velikosti dávky, která byla podávána.

Pacienti ve všech třech skupinách se pokusili o sexuální styk po požití studovaného léku v průměru 4,4-krát. Střední počáteční ejekění latence (průměr všech zaznamenaných EL v průběhu čtyřtýdenní vstupní periody) byla o 18 vteřin delší ve skupině placeba než v kterékoli ze skupin s dapoxetinem.

Pacient s hodnotitelnou EL byl takový, pro kterého byla k dispozici výchozí hodnota EL a následné hodnoty latence. Stojí za povšimnutí, že 22,5 %, 16,0 % a 13,5 % pacientů s hodnotitelnou EL ve skupinách placeba, 20 mg dapoxetinu a 40 mg dapoxetinu mělo výchozí EL naď 2 minuty, přičemž někteří udávali střední hodnotu až 7 minut.

-20CZ 299712 B6

Tabulky 8a a 8b poskytují celkový přehled ejekčních latencí v minutách, a to jak výchozích, tak i následných hodnot.

Tabulka 8a. Základní úroveň 4 až 6 pokusů o sexuální styk na vstupu do studie.

	P-Iacebo-	;Ďapoxetin 2,0' mg·	Ďapoxetin 40' ;mg	Ďapoxetin . 2Ό a 4 0; ;mg
N	: .5.1 pacientů	50 pacientů:	37 pacientů '	8'7 .pacientů
Pruměríodchylka (minut-)-	• 1,6+1,09	l/3±0,91	1.,3+1,24	1, 3+1, 0.6
'Rozmezí '(minut).'	0,2-5·, 6	0,1-4.,2	0,0-7,0	0-7,;.0^:

Tabulka 8b. Pokračování - 4 až 6 pokusů o sexuální styk při léčení. *

	Placebo	Ďapoxetin 2.0 mg.	·. Ďapoxetin 740 mg	Ďapoxetin ' •2.0 á 40 mg :
N	51 pacientu	' 50 pacientu'	37 pacientů	87 pacientů :
Erůmětiodchylka. (minut)	2,0.: i 1,.48	2> 3 τ. 2,2t	2 ; 3. ± 2;19 ·,	;2,3 ±2,22
LS ' ‘ střed (minut)	1,74 ’··' '	^>,4/........	2/52 '	NA '
Rozmezí (minut)	0,2-7/5/ ......	0,1 -11,4'	:0,0-9, 3.	0,0-11,.4.
p hodnota v. plácebo	NA	0,-.034 0 '	0,0228	0.> 0103

*NA znamená „není aplikovatelné“ (not applicable).

**LS znamená použití metody „nejmenších čtverců“ (least squares) a představuje střední hodnotu s přihlédnutím k rozdílům ve výchozích hodnotách a velikosti vzorků.

¹⁵ .

Jakje uvedeno výše v tabulce 8b, střední ejekční latence pro všechny sexuální styky, které následovaly po požití dapoxetinu, se zvýšily o,jednu minutu v obou skupinách 20 a 40 mg dapoxetinu, zatímco EL se zvýšila pouze o 24 vteřin ve skupině placeba. Pokud byla data upravena na velikost vzorku a výchozí hodnoty v jednotlivých skupinách, pak LS znamená 1,74 minut pro place20 bo, 2,41 pro ošetření pomocí 20 mg dapoxetinu a 2,52 pro ošetření pomocí 40 mg dapoxetinu. Procento pacientů, kteří dosáhli zvýšení EL o alespoň jednu minutu bylo vyšší ve skupinách 20 mg (22 %) a 40 mg (24 %) dapoxetinu než ve skupině placeba (14 %).

Různé modifikace předloženého vynálezu nad rámec provedení popsaných výše jsou zřejmé odborníkovi v oboru z výše vedeného popisu. Takové modifikace také spadají do rozsahu předmětu následujících patentových nároků. Výše popsaný vynález zahrnuje všechny informace, o kterých se předpokládá, že jsou podstatné pro odborníka v oboru k tomu, aby mohl provádět nárokované způsoby podle předloženého vynálezu. Citované patenty nebo publikace mohou poskytovat další užitečnou informaci a proto jsou tyto citované materiály zahrnuty zde jako refe30 rence.

.91 _

Výsledky závěrečné analýzy v náhodném dvojnásobně slepém trojitém křížovém hodnocení dvou pm dávek dapoxetinu (20 a 40 mg) při léčení předčasné ejakulace jsou uvedeny v následujících tabulkách. Závěrečná analýza dat byla prováděna po ukončení všech tří period ošetřování.

Tabulka 9, Ejekční latence v minutách pro všechny pacienty.

	Placebo . (LS průměr)	Dapoxetin 20^: mg (LS- průměr ).	papbxetíri 4.0 mg : (LS průměr).
Ejekční latence (minut)	2,26	, 2,78' ' '	3,19'
p-hodnota v. placebo pro- ejekční láťenci		.0,0470 ...........	0>0004 ......... ·
Změna v latenci (minut)	0, 92	1,43 '	1,-86
p.-hodno,tá v. 'plácébo ,pro ;změnu laténcě		0>05'24	0,0004' '

Tabulka 10a. Ejekční latence pro pacienty s výchozí hodnotou menší nezjedná minuta.

	Placebo (LS průměr)	Dapoxetin 20 mg * (LS průměr')·	Dapoxetin'. 4Cf mg' (LS průměr)
Ejekční latence (minut)	1,1	3,.2	'1,7
:p-hodnota· v. placebo pře ejekční latenci-			0,009-
Zrněná' latence (minut)	;o,5	:0,/6	1,3
p- hodnota v. placebo pro 'změnu latence			: 0 .-,. 0 0 8

-99 CZ 299712 B6

Tabulka 10b. Celkové uspokojení u pacientů s výchozí hodnotou menší nezjedná minuta.

	Placebo	Oapóxetin 2-0' mg	:Dapoxetiň ; 4 0: mg'	p-hodftofcá
lepší/ftindhém lepší		13%	2X% '	<0;001
> rírně lepši.	1.6%	•3.S%·	;4'6.%	_;<0/001

Tabulka 11a. Ejekční latence u pacientů s výchozí hodnotou menší než dvě minuty.

	¹Plačebo (LS^; průměr.)	=ĎapóxétiŮ /20'' .mg (LS průměr)	Dapoxetin •40' smg (LS; pťůměří
.Éjěkčňí latence :(minut)	. l;7’ -	2,4	2,5.
p-hódňota v. placebo pro ejekční íatenci·			'0,003
Změna; latence' (minut)	. 0, 8-..........	Ί,·4 '
p-hodnota •v. .placebo pra změnu latenďe'			Ό, 003 ......

Tabulka lib. Celkové uspokojení u pacientů s výchozí hodnotou menší než dvě minuty.

	Placebo	: Dapoxetin· .20 mg'	Dapoxetin 40'; -mg	p-hodnota 'l ........
lepší/	7%	25% ...	'29%·· - · i	: <0 ,,00.1 - y ·
mnohem· lepši			.' , . . , -/
> mírně lepší.	28% ^!	50%	50%.	<0,.0Cl

Tabulka 12 ukazuje, že dapoxetin může účinně a neočekávaně léčit předčasnou ejakulaci v první 10 dávce, podávané pacientovi. Není proto požadována počáteční perioda pří léčení předčasné ejakulace s dapoxetinem při účinném PRN dávkování.

-TiCZ 299712 Bó

Tabulka 12. Ejekční latence zaznamenaná po podání jednoduché dávky.

	Placebo (LS. průměr)	' Dapoxetin -20 mg (LS průměL)	Dapoxetin 40 'mg : (LS průměr)
Ejekční latence (minut)	1, 5.4±0'., 24.	2/37+0/24	1,98+10,27.
p-hodnota v. placebo pró· ejekční latenci		0, 015·	.01 219 ! i

* p-hodnota pro spojené dávky dapoxetinu vs. placebo = 0,038

Tabulka 13a. Latence ejakulace pro „těžké“ pacienty,

	Základní úroveň	Placebo ' (LS průměr)	Dapóxět-in	Dápoxet-in 4Č mg tíIÍS průměr.)';
·20 · mg (LŠ:', průměr jj.
Ejekční- .latence (minut)	1,23'	. 2,10	2,60'	3,09
p-hodnótá, placebo. vs . 40 mg			-	<0,0028.
Změna latenc.e (minut)		'0,92	•1,42	ϊ 1, -93
p-hodnota,. placebo vs 40 mg	¹			<0₇ 002.6’

Tabulka 13b. Celkové uspokojení pro „těžké“ pacienty.

	Placebo.	Dapoxetin 20 mg	Dapoxetin , 4.0 mef’	p-hodnota.
lepši/ mnohem lepší	/7,3.%'	.17,2%	; 25,.>5%	-<0, 0Ό01
,2> mírné .lepší	.31,0%	4 8, 5%	54,.1%	<0,00.01

-74CZ 299712 Bó

Tabulka 14a. Ejekční latence pro „středně těžké“ pacienty

	Výchozí hodnota	PÍacebo ' (LS průměr)	Dapoxetin 20 mg (LS; průměr.)·	> Dapoxetin 40 ,mg ÍLS průměr)
-Ejekční latence (minut)	.1/68	, 2-,.10	2,64-	2;, 93
p-hodrióta, placebo vs . 40 mg				<0,0405
Změna latence (mí nuť)		0,45	0,94. .............	1,27
p-hodnoťa, placebo vs 40 mg				<0,0516'

Tabulka 14b. Celkové uspokojení pro „středně těžké“ pacienty.

	Plačebc	.Dápóxětih·' 20‘ ing	Dápóxětin 40 mg	p-hodnot a.
lepší/ ¹ mnohem lepši	13,4%· · '	34,4%	50% '	<0,0076
> mírně lepši	30,1-% '	51,6%	: 66/7%'	<0,3076

Tabulka 15a. Ejekční latence pro pacienty s výchozí hodnotou > dvě minuty.

	.Základní hodnota	.Plačébó (LS průměr)	.Dapoxetin 40 mg (LS^ průměr);
Ejekční latence' (minut)	3,19	5,24	59
.p-hodnotá, placebo· vé ; 4.0 mg			Or-18'
Změna -láteříce (minut)		. 2,12'	3,43...........
p-hodnota, placebo vs 40 mg	i:		0,19

Tabulka 15b. Celkové uspokojení u pacientů s výchozí hodnotou > dvě minuly.

	Placebo·'	Dapoxetin. 40 mg	p-hodnota
.lepší/mňohěm lepší	13%	39, n	0,09
> mírně lepší	43,4.%	.6.5, 2%	0.,09

Tabulka 16a. Ejekční latence pro pacienty s výchozí hodnotou > jedna minuta.

	Základní, hodnota ^;	Elacebo <LS průměr)	Dapoxetin. 40 mg...... (LS průměr) ;
'Ejekční latence (minut),	'1,90 - ’ '	3,16 '	4,24
p-hodnota, placebo vs 40 mg			0,01
Změna latence (minut)		1/32	2,40
p-hodnota, pl-acebo vs 4.0. mg			_:0,01

Cl 299712 B6

Tabulka 16b. Celkové uspokojení pro pacienty s výchozí hodnotou > jedna minuta.

	Placebo-	Dapúxe.tin 4Ό mg	p-hodnota ;
lepší/ .mnohem lepší	11,7%	36, 4 S	<0,00í
> mírně lepší	40, 6%'	65,0%	<0,001	V

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití dapoxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole, pro výrobu léčiva pro léčení ío nebo zvládnutí sexuální dysfunkce u savce, kde léčivo je uzpůsobeno pro podávání způsobem podle potřeby.
2. Použití podle nároku 1, kde savec je muž.

15 3. Použití podle libovolného z nároků 1 až 2, kde sexuální dysfunkce je zvolena ze souboru, zahrnujícího předčasnou ejakulaci, opožděnou ejakulaci, nízkou sexuální žádostivost, sexuální averzi nebo inhibicí orgasmu.

4. Použití podle nároku 3, kde sexuální dysfunkce je předčasná ejakulace.

5. Použití podle libovolného z nároků l až 4, kde léčivo je uzpůsobeno pro podávání od okamžitě před do 12 hodin před sexuální aktivitou.

6. Použití podle libovolného z nároků 1 až 4, kde léčivo je uzpůsobeno pro podávání od

25 okamžitě před do 8 hodin před sexuální aktivitou.

7. Použití podle libovolného z nároků 1 až 4, kde léčivo je uzpůsobeno pro podávání od okamžitě před do 4 hodin před sexuální aktivitou.

30 8. Použití podle libovolného z nároků 1 až 4, kde léčivo je uzpůsobeno pro podávání od okamžitě před do 3 hodin před sexuální aktivitou.

9. Použití podle libovolného z nároků 1 až 4, kde léčivo je uzpůsobeno pro podávání okamžitě před sexuální aktivitou.

10. Použití podle libovolného z nároků 1 až 9, kde léčivo je v dávkové formě upravené pro poskytnutí od 0,001 mg do 350 mg dapoxetinu najedno podání.

11. Použití podle libovolného z nároků 1 až 9, kde léčivo je v dávkové formě upravené pro

40 poskytnutí od 0,01 do 200 mg dapoxetinu najedno podání.

12. Použití podle libovolného z nároků 1 až 9, kde léčivo je v dávkové formě upravené pro poskytnutí od 0,1 do 120 mg dapoxetinu najedno podání.

45 13. Použití podle libovolného z nároků 1 až 12, kde léčivo je v dávkové formě pro orální podávání.

-77CZ 299712 Bó

14. Použití podle nároku 13, kde léčivo je v orální pevné dávkové formě.

15. Použití podle nároku 12, kde léčivo je ve formě přípravku s rychlým uvolňováním.

16. Použití dapoxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole pro výrobu léčiva pro léčení nebo zvládnutí předčasné ejakulace u muže, kde léčivo je uzpůsobeno pro podávání způsobem podle potřeby v dávkové formě, která poskytuje od 0,01 mg do 200 mg dapoxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole najedno podání a je upravena pro podávání od okamžitě před do 8 hoio din před sexuální aktivitou.

17. Použití podle nároku 16, kde léčivo je uzpůsobeno pro podávání od okamžitě před do 4 hodin před sexuální aktivitou,

15 18. Použití podle nároku 16, kde léčivo je uzpůsobeno pro podávání od okamžitě před do
3 hodin před sexuální aktivitou.

19. Použití podle nároku 16, kde léčivo je uzpůsobeno pro podávání okamžitě ,před sexuální aktivitou.

20. Použití podle libovolného z nároků 1 až 19, kde léčivo dále obsahuje terapeuticky účinné množství dodatečného terapeutického Činidla pro léčení nebo zvládnutí druhé, odlišné sexuální dysfunkce.