[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CZ294563B6 - Sloučeniny představující modifikátory imunitní odezvy při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených - Google Patents

Sloučeniny představující modifikátory imunitní odezvy při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených Download PDF

Info

Publication number
CZ294563B6
CZ294563B6 CZ19991420A CZ142099A CZ294563B6 CZ 294563 B6 CZ294563 B6 CZ 294563B6 CZ 19991420 A CZ19991420 A CZ 19991420A CZ 142099 A CZ142099 A CZ 142099A CZ 294563 B6 CZ294563 B6 CZ 294563B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
compound
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ19991420A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ9901420A3 (cs
Inventor
Mark A. Tomai
David M. Hammerbeck
Karl F. Swingle
Original Assignee
Minnesota Mining And Manufacturing Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26704797&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ294563(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Minnesota Mining And Manufacturing Company filed Critical Minnesota Mining And Manufacturing Company
Publication of CZ9901420A3 publication Critical patent/CZ9901420A3/cs
Publication of CZ294563B6 publication Critical patent/CZ294563B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Použití sloučenin modifikujících imunitní odezvu, tj. imidazochinolinaminů, imidazopyridinaminů, 6,7-kondenzovaných cykloalkylimidazopyridinaminů a imidazochinolinaminů s můstky v poloze 1 a 2, při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami, jako jsou parazitické, bakteriální a plísňové infekce, podáním terapeuticky účinného množství těchto sloučenin pro inhibici TH2 imunitní odezvy a potlačení indukce IL-4 a IL-5 cytokinů a eozinofilie a stejně tak posílení TH1 imunitní odezvy.ŕ

Description

Sloučeniny představující modifikátory imunitní odezvy při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených
Oblast techniky
Vynález se týká použití imunomodifikačních imidazochinolinaminů, imidazopyridinaminů, 6,7kondenzovaných cykloalkylimidazopyridinaminů a imidazochinolinaminů s můstky v poloze 1 a 2, které inhibují T pomocný typ 2 (TH2) imunitní odezvy a tím léčí nemoci mediované TH2 buňkami. Vynález se rovněž týká schopnosti těchto sloučenin inhibovat indukci interleukinu (IL)-4 a IL-5 a potlačovat eozinofílii.
Dosavadní stav techniky
Celá řada imidazochinolinaminových, imidazopyridinaminových, 6,7-kondenzovaných cykloalkylimidazopyridinaminových sloučenin a imidazochinolinaminových sloučenin s můstky v poloze 1 a 2 vykazuje účinnou imunostimulační, antivirovou a protinádorovou (včetně protirakovinové) aktivitu a rovněž se ukázalo, že tyto sloučeniny mohou být použitelné jako vakcínové adjuvansy zvyšující ochrannou odezvu imunitního systému na vakcíny. Tyto sloučeniny budou v následujícím textu v některých případech společně označovány jako „IRM“ (modifíkátor imunitní odezvy) sloučeniny podle vynálezu. Takové sloučeniny jsou například popsány v patentech US 4 689 338, US 5 389 640, US 5 268 376, US 4 929 624, US 5 266 575, US 5 352 784, US 5 494 916, US 5 482 936, US 5 346 905, US 5 395 937, US 5 238 944 a US 5 525 612, WO 93/20847 a evropské patentové přihlášce EP 0636031, kde je podrobně diskutována jejich imunostimulační, antivirová a protinádorová aktivita a jsou zde definovány určité nemoci, které lze pomocí těchto sloučenin léčit. Mezi tyto nemoci patří například bazální buněčný karcinom, ekzém, esenciální trombocytemie, hepatitida typu B, skleróza multiplex, neoplastické nemoci, lupenka, kloubní revmatismus, herpes simplex typu I, herpes simplex typu II a bradavice. Jedna z těchto IRM sloučenin, známá jako imichimod, byla komercializována v topické formulaci Aldara určené pro ošetření bradavic na genitálu vyskytujících se v souvislosti s lidským papilomovým virem.
Domníváme se, že mechanizmus antivirové a protinádorové aktivity těchto IRM sloučenin je z velké části způsoben posílením imunitní odezvy indukcí různých důležitých cytokinů (např. interferonů, interleukinů, nádor nekrotizujícího faktoru atd.). Ukázalo se, že tyto sloučeniny stimulují rychlé uvolnění určitých, z monocytu a makrofágu odvozených, cytokinů a rovněž jsou schopny stimulovat B buňky pro sekreci protilátek, které hrají důležitou roli při antivirové a protinádorové aktivitě těchto IRM sloučenin. Jednou z převládajících imunostimulačních odezev těchto sloučenin je indukce produkce interferonů (IFN)-a, která, jak se předpokládá, je velmi důležitá pro akutní antivirovou a protinádorovou aktivitu. Kromě toho zvýšení koncentrace dalších cytokinů, jako například nádor nekrotizující faktor (TNF), IL-1 a IL-6, má potenciálně rovněž příznivý účinek a dá se předpokládat, že přispívá k antivirovým a protizánětlivým vlastnostem těchto sloučenin.
Nicméně existuje celá řada nemocí, u kterých se zdá, že imunitní systém jako takový sehrává podstatnou roli při mediování nemoci (tj. účinek imunitního systému ve skutečnosti vyvolává nemoc nebo nežádoucí typ imunitní odezvy a brání žádoucí odezvě imunitního systému vyvolané eradikací nemoci). Domníváme se, že mnoho takových nemocí je součástí patologické nebo nežádoucí imunitní odezvy humorální větve imunitního systému, která souvisí s aktivitou TH2 buňky (jako protiklad k imunitě mediované TH1 buňkami).
Humorální/TH2 větev imunitního systému je zpravidla namířena k ochraně proti extracelulámím imunogenům, například bakteriím a parazitům tím, že produkuje protilátky B buněk; zatímco celulární/THl větev je zpravidla namířena proti intracelulárním imunogenům, jakými jsou nap
-1 CZ 294563 B6 říklad viry a karcinomy, tím, že působí jako přirozené buněčné killery, cytotoxinové T lymfocyty a aktivované makrofágy. Předpokládá se, že TH2 buňky produkují cytokiny IL-3, IL—4, IL-5 a IL-10, které, jak se předpokládá, stimulují produkci IgE protilátek a rovněž se podílejí na recruitmentu, proliferaci, diferenciaci, údržbě a přežívání eozinofílů (tj. leukocytů, které přijímají eozinové barvivo), což může způsobit eozinofílii. Eozinofílie je společným znakem pro celou řadu nemocí mediovaných TH2 buňkami, například pro astma, alergie a atopické ekzémy.
Vzájemné působení a důležitost různých aspektů odezvy imunitního systému včetně interakce mezi TH1 a TH2 buňkami je diskutována v patentu WO 97/2688. Patentový dokument WO 97/2688 se sice konkrétně týká účinků konkrétní antivirové sloučeniny, známé jako Ribavirin, která nevykazuje žádnou podobnost s IRM sloučeninami podle vynálezu, nicméně ilustruje určitý komplex a nepředpokládatelné účinky léčivých sloučenin na imunitní systém.
Podstata vynálezu
Nyní se zjistilo, že kromě svého imunostimulačního, antivirového a protinádorového účinku na imunitní systém jsou IRM sloučeniny podle vynálezu, tj. imidazochinolinaminy, imidazopyridinaminy, 6,7-kondenzované cykloalkylimidazopyridinaminy a imidazochinolinaminy s můstky v poloze 1 a 2, velmi vhodné pro tlumení určitých klíčových aspektů imunitní odezvy. Konkrétně se zjistilo, že IRM sloučeniny podle vynálezu inhibují TH2 imunitní odezvu (a navíc zvyšují TH1 imunitní odezvu). To je velmi důležité při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami, u kterých nežádoucí TH2 odezva způsobuje nemoc nebo zabraňuje eradikaci nemoci TH1 odezvou. Pokud se tedy IRM sloučeniny podají v terapeuticky účinném množství, potom mohou být použity pro léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami.
Účinek IRM sloučenin se zjevně zaměřuje na inhibici indukce IL-4, IL-5 a pravděpodobně i dalších cytokinů, čímž umožňuje léčení nemocí spojovaných s těmito cytokiny. Dalším důležitým a překvapujícím účinkem těchto sloučenin je potlačení eozinofílů, které umožňuje léčení eozinofílie a odvozených nemocí.
Některé nemoci, o kterých se předpokládá, že jsou z větší části způsobené/mediované TH2 imunitní odezvou, indukcí IL-4/IL-5 cytokinů a/nebo eozinofílii (a které jsou tedy citlivé na léčení podáváním terapeuticky účinného množství IRM sloučenin podle vynálezu) zahrnují astma, alergickou rýmu, systemický lupus erythematodes, Ommenův syndrom (hypereozinofílický syndrom), určité parazitické infekce, například kožní a systemickou leishmaniózu, toxoplazmózu a infekci trypanozomů, a určitá plísňová onemocnění, například kvasinkovou infekci a histoplazmózu, a určité intracelulámí infekce, například lepru a tuberkulózu. To jsou příklady nevirových a nenádorových onemocnění modifikovaných TH2 buňkami, jejichž účinné léčení pomocí IRM sloučenin nebylo možné předpokládat. Dále je třeba poznamenat, že IRM sloučeninami podle vynálezu lze úspěšně léčit i ta onemocnění, která mají virový nebo rakovinový základ, ale na jejichž patologii se podstatným způsobem podílejí TH2 buňky. Zvláště výhodným použitím IRM sloučenin podle vynálezu je například léčení nemocí spojovaných s eozinofílii, například léčení astmatu a alergické rýmy.
IRM sloučeniny podle vynálezu lze podávat libovolným vhodným způsobem, například parenterálně, transdermálně a orálně. Jednou z výhodných dopravních cest je forma topického gelu nebo krémové formulace. Při léčení astmatu a alergické rýmy je výhodným dopravním způsobem pro IRM sloučeniny orální a/nebo nazální inhalace z inhalátoru, který uvolňuje odměřené dávky účinné látky.
Zvláště výhodné IRM sloučeniny zahrnují 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol a l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (známý jako imichimod).
-2CZ 294563 B6
Konečně je třeba zmínit, že nemoci, které byly ve výše zmíněných patentech (US 4 689 338, US 5 389 640, US 5 268 376, US 4 929 624, US 5 266 575, US 5 352 784, US 5 494 916, US 5 482 936, US 5 346 905, US 5 395 937, US 5 238 944 a US 5 525 612, WO 93/20847 a evropské patentové přihlášce EP 0 636031) spadajících do známého stavu techniky označeny 5 jako léčitelné nemoci, mají zpravidla virový/nádorový základ a v případě, že tomu tak není, jsou považovány za nemoci mediované TH2 buňkami. Výjimku představuje ekzém, který, přesto, že se o něm předpokládá, že je nemocí mediovanou TH2 buňkami, byl identifikován jako nemoc citlivá na léčení interferonem (což je, jak se později ukázalo, hlavní cytokin, který indukuje odezva sloučenin podle vynálezu). Nicméně do současné doby nebylo prokázáno, že by bylo možné ío využít schopnosti IRM sloučenin podle vynálezu potlačovat TH2, IL-4/5 nebo eozinofilii při léčení ekzémů.
Výhodné IRM sloučeniny
Jak již bylo zmíněno výše, mnoho imidazochinolinaminových, imidazopyridinaminových, 6,7kondenzovaných cykloalkylimidazopyridinaminových IRM sloučenin a imidazochinolinaminových IRM sloučenin s můstky v poloze 1 a 2 podle vynálezu vykazuje značnou imunomodulační aktivitu. Výhodné sloučeniny modifikující imunitní odezvu zahrnují lH-imidazo[4,5-c]chinolin4-aminy definované jedním z níže uvedených Obecných vzorců I až V:
(I), ve kterém se Rn zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny přibližně s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny přibližně s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyalkylové skupiny, ve které je acylovou částí alkanoyloxyskupina přibližně se 2 až 4 atomy uhlíku nebo benzoyloxyskupina, a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 6 atomů uhlíku, benzylové skupiny, (fenyl)ethylové skupiny a fenylové skupiny, přičemž uvedená benzylová, (fenyl)ethylová nebo fenylová substituční skupina jsou případně substituovány na benzenovém jádře jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, pod podmínkou, že pokud je benzenové jádro substituováno dvěma skupinami, potom tyto skupiny společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku;
R21 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny přibližně s 1 až 8 atomy uhlíku, benzylové skupiny, (fenyl)ethylové skupiny a fenylové skupiny, přičemž uvedená benzylová, (fenyl)ethylová nebo fenylová substituční skupina jsou případně substituovány na benzenovém jádře jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, pod podmínkou, že pokud je benzenové jádro substituováno dvěma skupinami, potom tyto skupiny společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku;
a
-3CZ 294563 B6 každý R] se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkoxyskupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu a alkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a n znamená celé číslo od 0 do 2, pod podmínkou, že pokud n znamená 2, potom uvedené substituční skupiny Rj společně
ve kterém se R12 zvolí z množiny sestávající z alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 2 až 10 atomů uhlíku a substituované alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 2 až 10 atomů uhlíku, přičemž substituent se zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylové skupiny obsahující přibližně 3 až 6 atomů uhlíku; a cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a substituovanou alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku; a
R22 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 8 atomů uhlíku, benzylové skupiny, (fenyl)ethylové skupiny a fenylové skupiny, přičemž uvedená benzylová, (fenyl)ethylová nebo fenylová substituční skupina jsou případně substituovány na benzenovém jádře jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, pod podmínkou, že pokud je benzenové jádro substituováno dvěma skupinami, potom tyto skupiny společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku; a každý R2 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkoxyskupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu a alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a n znamená celé číslo od 0 do 2 pod podmínkou, že pokud n znamená 2, potom uvedené R2 skupiny společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku;
-4CZ 294563 B6
ve kterém se R23 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 8 atomů uhlíku, benzylové skupiny, (fenyl)ethylové skupiny a fenylové skupiny, přičemž uvedená benzylová, (fenyl)ethylová nebo fenylová substituční skupina jsou případně substituovány na benzenovém jádře jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, pod podmínkou, že pokud je benzenové jádro substituováno dvěma skupinami, potom tyto skupiny společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku; a každý R3 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkoxyskupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu a alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a n znamená celé číslo od 0 do 2, pod podmínkou, že pokud n znamená 2, potom uvedená R3 skupiny společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku;
ve kterém
R]4 znamená -CHRxRy, ve kterém Ry znamená atom vodíku nebo vazbu uhlík-uhlík, pod podmínkou, že pokud Ry znamená atom vodíku, potom Rx znamená alkoxyskupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, 1-alkinylovou skupinu přibližně se 2 až 10 atomy uhlíku, tetrahydropyranylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu a pod podmínkou, že pokud Ry znamená vazbu uhlík-uhlík, potom Ry a Rx společně tvoří tetrahydrofuranylovou skupinu případně substi
-5CZ 294563 B6 tuovanou alespoň jedním substítuentem nezávisle zvoleným z množiny sestávající z hydroxyskupiny a hydroxyalkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku;
R.24 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylové skupiny a substituované fenylové skupiny, ve které se substituent zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu; a
R4 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkoxyskupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu a alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku;
ve kterém se Rj5 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 1 až 10 atomy uhlíku a substituované alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 1 až 10 atomy uhlíku, ve které se substituent zvolí z množiny sestávající z cykloalkylové skupiny obsahující přibližně 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkylové skupiny přibližně 3 až 6 atomů uhlíku substituované alkylovou skupinou s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 2 až 10 atomů uhlíku; a substituované alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 2 až 10 atomů uhlíku, ve které se substituent zvolí z množiny sestávající z cykloalkylové skupiny obsahující přibližně 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkylové skupiny přibližně 3 až 6 atomů uhlíku substituované alkylovou skupinou s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyalkylové skupiny přibližně s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxyalkylové skupiny, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 6 atomů uhlíku; acyloxyalkylové skupiny, ve které acyloxy- část znamená alkanoyloxyskupinu přibližně se 2 až 4 atomy uhlíku nebo benzoyloxyskupinu, a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 6 atomů uhlíku; benzylové skupiny; (fenyl)ethylové skupiny; a fenylové skupiny; přičemž uvedená benzylová, (fenyl)ethylová nebo fenylová substituční skupina jsou případně substituovány na benzenovém jádře jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, pod podmínkou, že pokud je benzenové jádro substituováno dvěma skupinami, potom tyto skupiny společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku;
-6CZ 294563 B6
R25 znamená
ve kterém
R5 a RT se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylové skupiny a substituované fenylové skupiny, ve které se substituent zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atomu halogenu;
X se zvolí z množiny sestávající z alkoxyskupiny obsahující přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny přibližně s 1 až4 atomy uhlíku, halogenoalkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylamidoskupiny, ve které alkylová skupina obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, ve které substituent znamená alkylovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, azidoskupiny, chloroskupiny, hydroxyskupiny, 1-morfolinoskupiny, 1-pyrrolidinoskupiny, alkylthioskupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku; a
R5 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkoxyskupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu a alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku;
nebo farmaceuticky přijatelnou sůl libovolné z výše uvedených sloučenin.
Výhodné 6,7-kondenzované cykloalkylimidazopyridinaminové IRM sloučeniny jsou sloučeniny definované níže uvedeným obecným vzorcem VI:
(VI), ve kterém m znamená 1, 2 nebo 3;
Ri6 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; cyklické alkylové skupiny obsahující 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku; alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 10 atomů uhlíku a substituované alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 10 atomů uhlíku, ve které se substituent zvolí z množiny sestávající z cyk
-7CZ 294563 B6 loalkylové skupiny obsahující přibližně 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkylové skupiny obsahující přibližně 3 až 6 atomů uhlíku substituované alkylovou skupinou s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku; fluoroalkylové skupiny nebo chloroalkylové skupiny obsahující přibližně 1 až 10 atomů uhlíku a jednoho nebo více atomů fluoru nebo chloru; alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 2 až 10 atomů uhlíku a substituované alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 2 až 10 atomů uhlíku, ve které se substituent zvolí z množiny sestávající z cykloalkylové skupiny obsahující přibližně 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkylové skupiny obsahující přibližně 3 až 6 atomů uhlíku substituované alkylovou skupinou s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyalkylové skupiny přibližně s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxyalkylové skupiny, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 6 atomů uhlíku; acyloxyalkylové skupiny, ve které acyloxy- část znamená alkanoyloxyskupinu přibližně se 2 až 4 atomy uhlíku nebo benzoyloxyskupinu a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 6 atomů uhlíku, pod podmínkou, že libovolná taková alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina nebo acyloxyalkylová skupina nebo zcela uhlíkově substituovaný atom uhlíku, který je navázaný přímo na atom dusíku; benzylové skupiny; (fenyl)ethylové skupiny; a fenylové skupiny; přičemž uvedená benzylová, (fenyl)ethylová nebo fenylová substituční skupina jsou případně substituovány na benzenovém jádře jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, pod podmínkou, že pokud je benzenové jádro substituováno dvěma skupinami, potom tyto skupiny společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku;
a —CHRxRy, ve kterém
Ry znamená atom vodíku nebo vazbu uhlík-uhlík pod podmínkou, že pokud Ry znamená atom vodíku, potom Rx znamená alkoxyskupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, 1-alkinylovou skupinu přibližně se 2 až 10 atomy uhlíku, tetrahydropyranylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, 2-, 3- nebo 4pyridylovou skupinu, pod podmínkou, že pokud Ry znamená vazbu uhlík-uhlík, potom Rx společně tvoří tetrahydrofuranylovou skupinu případně substituovanou alespoň jedním substituentem nezávisle zvoleným z množiny sestávající z hydroxyskupiny a hydroxyalkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku;
R26 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 6 atomů uhlíku, morfolinomethylové skupiny, benzylové skupiny, (fenyl)ethylové skupiny a fenylové skupiny, přičemž uvedená benzylová, (fenyl)ethylová nebo fenylová substituční skupina jsou případně substituovány na benzenovém jádře skupinou zvolenou z množiny sestávající z methylové skupiny, methoxyskupiny a atomu halogenu; a
-C(R5)(Rt)(X), ve kterém R5 a RT se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylové skupiny a substituované fenylové skupiny, ve které se substituent zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atomu halogenu;
X se zvolí z množiny sestávající z alkoxyskupiny obsahující přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, halogenoalkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylamidoskupiny, ve které alkylová skupina obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku,
-8CZ 294563 B6 aminoskupiny, substituované aminoskupiny, ve které substituent znamená alkylovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, azidoskupiny, alkylthioskupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a morfolinoalkylové skupiny, ve které alkylová část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku; a
Ré se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, fluoroskupiny, chloroskupiny, alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a fluoroalkylové nebo chloroalkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alespoň jeden atom fluoru nebo chloru;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodnými imidazopyridinaminovými IRM sloučeninami jsou sloučeniny definované níže
ve kterém se Ri7 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; -CH2RW, ve kterém se Rw zvolí z množiny sestávající z nevětvené, větvené nebo cyklické alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 2 až 10 atomů uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylové skupiny, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 6 atomy uhlíku, a fenylethylové skupiny; a -CH=CRzRz, ve kterém každý Rz nezávisle znamená přímou, větvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu přibližně s 1 až 6 atomy uhlíku;
R27 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylové skupiny, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 6 atomů uhlíku, benzylové skupiny, (fenyl)ethylové skupiny a fenylové skupiny, přičemž uvedená benzylová, (fenyl)ethylová nebo fenylová substituční skupina jsou případně substituovány na benzenovém jádře skupinou zvolenou z množiny sestávající z methylové skupiny, methoxyskupiny a atomu halogenu; a morfolinoalkylové skupiny, ve které alkylová část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku;
Ró7 a R77 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny přibližně s 1 až 5 atomy uhlíku pod podmínkou, že R67 a R77 společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku a dále pod podmínkou, že pokud R77 znamená atom vodíku, potom R« neznamená atom vodíku a R27 neznamená atom vodíku a morfolinoalkylovou skupinu a pokud Ró7 znamená atom vodíku, potom R77 a R27 neznamenají atom vodíku;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-9CZ 294563 B6
Výhodnými imidazochinolinaminovými IRM sloučeninami s můstkem v poloze 1 a 2 jsou sloučeniny definované níže uvedeným obecným vzorcem VIII:
(R»)q (Vlil), ve kterém se Z zvolí z množiny sestávající z:
-(CH2)P-, ve kterém p znamená 1 až 4;
-(CH2)a-C(RoRE)(CH2)b-, ve kterém a a b znamenají celá čísla a a+b znamená 0 až 3, RD znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Rg se zvolí z množiny sestávající zalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, -ORF, ve kterém RF znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a -NRGR'G, ve kterém RG a R'G nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
-~(CH2)a-(Y)-(CH2)b-, ve kterém a a b znamenají celá čísla a a+b znamená 0 až 3 a Y znamená atom kyslíku, atom síry nebo -NRj-, ve kterém Rj znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
a ve kterém q znamená 0 nebo 1 a R8 se zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a atomu halogenu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výše citované sloučeniny jsou popsány ve výše zmíněných patentech a patentových přihláškách, které spadají do známého stavu techniky.
Substituenty Rn až Rp, které jsou přítomny ve výše uvedených obecných vzorcích, jsou zde obecně označeny jako „1-substituenty“. Výhodnými 1-substituenty jsou alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Výhodněji je 1-substituentem 2-methylpropylová skupina nebo 2-hydroxy-2-methylpropylová skupina.
Substituenty R2i až R27, které jsou přítomny ve výše uvedených obecných vzorcích, jsou zde obecně označeny jako „2-substituenty“. Výhodnými 2-substituenty jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, a hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodněji je 2-substituentem atom vodíku, methylová skupina, butylová skupina, hydroxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina nebo methoxyethylová skupina.
V případech, kde n může znamenat 0, 1 nebo 2, n výhodně znamená 0 nebo 1.
-10CZ 294563 B6
Množství těchto IRM sloučenin, které bude terapeuticky účinné v konkrétních situacích, bude samozřejmě záviset na takových faktorech, jakými jsou účinnost příslušné sloučeniny, způsob podání a druh léčené nemoci. Přesto, že není praktické zde definovat konkrétní podávaná množství, bude odborník v daném oboru na základě zde podaného vodítka, informací dostupných v oblasti týkající se těchto sloučenin a rutinních testů schopen určit konkrétní terapeuticky účinná množství.
Mechanizmy imunitního systému
Současné důkazy naznačují, že imunitní systém lze rozdělit na dvě hlavní větve, na látkovou (humorální) a buněčně zprostředkovanou (celulámí). Humoráiní větev je důležitá při eliminaci extracelulárních patogenů, jakými jsou například bakterie a paraziti, tím, že produkuje protilátky B buněk. Na druhé straně celulámí větev je důležitá při eliminaci intracelulámích patogenů, jakými jsou viry, díky aktivitě přirozených killerů, cytotoxických T lymfocytů a aktivovaných makrofágů. V posledních letech se ukázalo, že obě dvě větve imunitního systému jsou aktivovány distinktními populacemi T pomocných buněk (TH) a jejich distinktními profily produkce cytokinu. Předpokládá se, že T pomocné buňky typu 1 (TH1) posilují buněčně zprostředkovanou větev imunitní odezvy a produkci cytokinů, jakými jsou převážně IL-2 a IFN-γ; zatímco T pomocné buňky typu 2 (TH2) posilují látkovou větev imunitní odezvy a produkci cytokinů, jakými jsou interleukin-3 (IL—3), interleukin-4 (IL-4), interleukin-5 (IL—5) a granulocytmakrofágovou kolonii stimulující faktor (GM-CSF). V případě TH2 se domníváme, že IL-3, IL-5 a GM-CSF stimulují eozinofilii. Kromě toho IL-5 usnadňuje finální diferenciaci a buněčnou proliferaci eozinofilů a podporuje přežívání, životaschopnost a migraci eozinofilů, zatímco IL-4 stimuluje produkci protilátek IgE třídy. IgE je důležitou složkou při alergiích a astmatu. IL—5 může rovněž podporovat eozinofily pro následnou činnost dalších mediátorů.
Na druhou stranu jsou TH1 cytokiny IL-2 a IFN-γ důležité při aktivaci makrofágů NK buněk a CTL (cytotoxických T lymfocytů). IFN-γ rovněž stimuluje B buňky k sekreci specificky cytofilních protilátek pro eliminaci virově infikovaných buněk. Jak se ukazuje, je rovněž zajímavé, že IFN-α, makrofágem derivovaný cytokin, působí jako antagonizující činidlo odpovědí TH2-typu. Rovněž se zdá, že IFN-α inhibuje proliferaci a cytokinovou produkci TH2 buněk a posiluje IFNγ produkci TH1 buňkami. Kromě toho se rovněž zdá, že IFN-α inhibuje IgE produkci a antigenem indukované zvýšení IL4 mRNA hladiny.
Stimulace TH1 vs. útlum TH2
Ukázalo se, že IRM sloučeniny podle vynálezu na celé řadě modelů posilují buněčné zprostředkovanou imunitu, která je ve shodě se stimulací TH1 buněk. Překvapivě se zjistilo, že na modelech eozinofilie (TH2/humorální imunitou mediovaný proces) tyto sloučeniny skutečně inhibují eozinofilii. Další studie naznačují, že způsob, kterým se tyto sloučeniny získaly, má vliv na jejich schopnost inhibovat produkci cytokinu IL-5 TH2 buňkami. Inhibice produkce IL-5 imidazochinoliny se prezentuje jak na in vitro, tak na in vivo modelech. Jak ukazuje například tabulka 1, příkladná IRM sloučenina 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol významně inhibuje produkci IL-5 ve slezinné buněčné kultuře stimulované antigenem. Slezinné buňky z OVA-senzibilizovaných CFW myší (2 x 106/ml) se kultivovaly po dobu 96 hodin OVA (100 pg/ml). K některým kulturám se rovněž přidala tato IRM sloučenina a to v různých koncentracích. Supernatanty kultury se odebraly a analyzovaly pomocí testu ELIS A (Endogen) na IL-5. Uvedené výsledky představují průměrnou hodnotu tří testovaných kultur ± standardní odchylka (dále také SEM). IL-5 koncentrace je uvedena v pg/ml.
-11 CZ 294563 B6
Tabulka 1
Inhibice IL-5 produkce buněk myší sleziny
Léčení
Pouze ova
OVA + IBM sloučenina OVA + IRM sloučenina OVA + IRM sloučenina OVA + IRM sloučenina Médium
Koncentrace IRM sloučeniny pg/ml pg/ml
0,1 pg/ml
0,01 pg/ml
Koncentrace IL-5 (pg/ml)
240+20
12+2
22+3
25+8
125+46
57+27
Jak je patrné z Tabulky 1, již tak nízká koncentrace IRM sloučeniny jakou je 0,01 pg/ml inhibuje IL-5 produkci z více než 60 %; zatímco vyšší koncentrace inhibují IL-5 produkci 100%.
Jak ukazuje Tabulka 2, při testech prováděných na modelech in vivo, exemplární IRM sloučenina 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol dávkově dependentním způsobem inhibuje antigenem indukovanou IL-5 produkci. CFW Myší samci se výše popsaným způsobem senzibilizovali OVA. Čtrnáct dní po poslední senzibilizaci byla zvířatům podána provokační injekce 100 pg OVA sc. Některým zvířatům byla současně s touto provokační injekcí nebo 24 hodin před aplikací provokační dávky aplikována volná báze 4-amino-2ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu (po). Sérum se shromáždilo 7 hodin po provokaci OVA a analyzovalo se na koncentraci IL-5 a IFN-γ. Uvedené výsledky představují průměrnou hodnotu koncentrace cytokinu ± SEM.
Tabulka 2
Účinky IRM sloučenin na produkci IL-5 a IFN-γ
Dávka IRM sloučeniny (mg/kg) Koncentrace cytokinu (pg/ml)+SEM
-24 h IL-5 (pg/ml) 0 h IL-5 (pg/ml)
0,01 78 96
0,1 49 62
1,0 38 40
10,0 8 29
Sen. kontrola 213 270
Normální kontrola 1 1
Je tedy patrné, že 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol je účinný, pokud se podá buď současně s podáním provokační dávky antigenu, nebo den před jeho podáním. Již tak nízká dávka jako je 0,01 mg/kg inhibovala IL-5 produkci alespoň o 65 %.
Společným znakem mnoha nemocí mediovaných TH2 buňkami je akumulace eozinofílů označovaná jako eozinofilie. Například chronický zánět plic zahrnuje infiltraci eozinofílů, která je
-12CZ 294563 B6 charakteristickým znakem astmatické bronchitidy. Zvýšený počet eozinofilů byl u pacientů trpících astmatem pozorován v krvi, bronchoalveolámí výplachové kapalině a plicní tkáni, nicméně mechanismus(y), zodpovědný za jejich recruitment do plicní tkáně a regulace v plicní tkáni podléhající alergickým nebo pro-zánětlivým reakcím, nebyl doposud zcela pochopen. Mediátory a cytokiny z T-lymfocytů a efektorových buněk, jakými jsou bazofíly, žímých buněk, makrofágů a eozinofilů se podílí na posílení buněčného zrání, chemotaxi a aktivaci eozinofilů. Z nashromážděných důkazů vyplývá, že existuje určité spojení mezi imunitním systémem, zejména CD4+T buňkami, a eozinofily a recruitmentem eozinofilů. Studie prováděné na astmatických modelech a zvířecích modelech alergických pulmonámích odpovědí podporující tuto zmínku o blízkém vztahu mezi relativním počtem T buněk a aktivovaných ezofínolů v dýchacích cestách. Domněnka o důležitosti T-lymfocytu při recruitmentu eozinofilů byla ještě posílena studiemi T buněčné selektivních imunosupresivních činidel, jakými jsou například Cyclosporin A, FK506 a Cyclofosfamid. Ukázalo se, že tato činidla redukují eozinofilií. Na druhé straně se však obecně neukázalo, že by imunostimulátory zjevně redukovaly eozinofilií. Nicméně tento fakt může být odrazem toho, jak tyto imunostimulátory ovlivňují imunitní systém.
Následující tři sady studií jasně naznačují, že IRM sloučeniny podle vynálezu lze použít pro potlačení eozinofilie.
Příklady provedení vynálezu
První sada studií hodnotí IRM sloučeninu 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol z hlediska její schopnosti inhibovat antigenem indukovanou eozinofilii v plicích po aerosolové provokaci antigenem. Výsledky shrnuté v tabulce 3 ukazují, že 4amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol je v dávce 1 mg/kg, pokud se podá 15 minut před antigenovou provokací, schopen inhibovat antigenem indukovanou eozinofilií v plicích myší ze 78 %. Koncentrace IL-4 se v BAL těchto myší snížily o 43 % v porovnání se zvířaty, kterým byl aplikován samotný antigen. IRM sloučeninou indukovaná inhibice eozinofilie rovněž korelovala s významnou inhibicí BAL koncentrací IL-5, která se snížila o 78 %. CFW Myši se v den 0 senzibilizovaly 10 μg ovalbuminu (OVA) (ip) v 1% roztoku kamence a následně se jim o 7 dní později aplikovala ve stejném režimu posilující dávka. Čtrnáct dní po podání posilující dávky se zvířatům podal formou třicetiminutového rozprašování 1% roztok OVA. To se zopakovalo 17. a 20. den. Dvacet čtyři hodin po posledním rozprašování se zvířata utratila a za použití 1,0 ml PBS obsahujícího 1% fetální bovinní sérum se provedl bronchoalveolámí průplach (BAL). BAL se před analýzou skladoval při teplotě -70 °C. Plíce se potom vyjmuly a homogenizovaly tím, že se čtyřikrát na třicet minut umístily do 0,5% roztoku cetrimidu, 0,05M roztoku hydrogenfosforečnanu draselného, s třicetisekundovými chladicími intervaly na ledu. Potom se provedlo třicetiminutové odstřeďování při frekvenci otáčení 1300 min“1 (400 x G) a 4 °C. Pelety se shromáždily a resuspendovaly ve 4 ml 0,5% cetrimidu, 0,05M roztoku hydrogenfosforečnanu draselného. Vzorky se potom zmrazily a v tomto stavu se udržovaly po celou dobu před použitím pro sonikaci a určení EPO (eozinofilní peroxidáza, eozinofilní protein použitý jako markér pro určení přítomnosti eozinofilů). Potom následovala sonikace 3x15 sekund s třicetisekundovými intervaly na ledu.
EPO (eozinofilní peroxidáza, eozinofilní protein použitý jako markér pro určení přítomnosti eozinofilů). Test spočíval v určení hladin EPO v plicní tkáni (nebo supernatantu BAL tekutiny) pro každý jednotlivý vzorek morčete. 50 μΐ „Vzorku roztoku“ sestávajícího z 375 μΐ PBS (pH 7, pokojová teplota) + 25 μΐ 0,05M TRIS-HC1 obsahujícího 2% Triton (pH 8, pokojová teplota) + 50 μΐ sonikovaného plicního laloku se přidalo do 860 ml 0,05 M TRIS-HC1 obsahujícího 0,1% Triton (pH 8, pokojová teplota) společně s 8,5 μΐ mM O-fenylendiamindihydrochloridu (OPD). Reakce se iniciovala 1 μΐ 30% peroxidu vodíku, který se přidal pomocí kyvety. Optická hustota se měřila spektrofotometricky, v průběhu čtyřminutového časového intervalu při 490 nm na spektrofotometru Beckman Du-64.
-13 CZ 294563 B6
U jednotlivé BAL se pomocí testu ELISA (Endogen) analyzovaly koncentrace IL-5 a IL-4. Prezentované údaje představují průměrnou hodnotu vypočtenou z hodnot získaných pro 11 testovaných zvířat ± SEM. Výsledky jsou průměrem tří kultur ± SEM. Koncentrace IL-5 je uvedena v pg/ml.
Tabulka 3
Inhibice antigenem indukované eozinofilie plic, IL-5 a IL-4
Léčení EPO koncentrace v plicích (ABS)b'c Koncentrace IL-5 v BAL (pg/ml) Koncentrace IL-4 v BAL (pg/ml)
Nesenzibilizovaná kontrola 258+28 0,8+0,3 30+3
Senzibilizovaný antigenem 600+87(100) 59+18(100) 70+10(100)
IRM Sloučenina + antigen 352+30(78)* 13+2 (78)* 53+8(42)
* Výrazná odchylka od ovalbuminové kontrolní skupiny a=0,05
Druhá sada studií hodnotila dvě IRM sloučeniny 4-amino-a,a-2-trimethyl-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-ethanol (sloučenina 1) a 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol (sloučenina 2) z hlediska jejich schopnosti inhibovat Sephadexem indukovanou eozinofílii v plicích, přičemž k indukci se použila intravenózní provokace Sephadexem. Výsledky uvedené v tabulce 4 ukazují, že orální podání nebo intratracheální instilace IRM sloučeniny 1 při dávce alespoň 0,7 mg/kg a orální podání sloučeniny 2 při dávce alespoň 0,01 mg/kg jsou schopny inhibovat Sephadexem indukovanou eozinofílii v plicích krys, pokud se aplikují 60 minut před provokační dávkou. Při použití sloučeniny 1 se dosáhlo maximální inhibice 95 % a při použití sloučeniny 2 se dosáhlo maximální inhibice 87 %.
Samcům krys Sprague Dawley se v den 0 podaly formou injekce do ocasní žíly částice Sephadexu G-200 (0,5 mg/krysa). Čtrnáctý a šestnáctý den se krysy mírně znecitlivěly anestetikem Halothane a 24 hodin nebo 1 hodinu před podáním druhé provokační dávky Sephadexu se jim podala buď účinná látka, nebo vehikulum (1,0 mg/kg, orálně). Čtrnáctý den, jednu hodinu po podání účinné látky (tj. buď účinné látky, nebo vehikula) se krysám podala intravenózně, do ocasní žíly, posilující dávka částic Sephadexu G-200 (0,5 mg/krysa). Sedmnáctý den, 72 hodin po podání Sephadexu se zvířata utratila smrtící injekcí pentobarbitálu sodného (100 až 125 mg/kg, ip). Plíce se zbavily krve, propláchly a extrahovaly. Plíce se potom a homogenizovaly tím, že se čtyřikrát na třicet minut umístily do 0,5% roztoku cetrimidu, 0,05M roztoku hydrogenfosforečnanu draselného, a třicetisekundovými chladicími intervaly na ledu. Potom se provedlo třicetiminutové odstřeďování při frekvenci otáček 1300 min1 (400 x G) a 4 °C. Pelety se shromáždily a resuspendovaly ve 4 ml 0,5% cetrimidu, 0,05M pufru hydrogenfosforečnanu draselného. Vzorky se potom zmrazily a v tomto stavu se udržovaly po celou dobu před použitím pro sonikaci a testování EPO. Potom následovala sonikace 3x15 sekund s třicetisekundovými intervaly na ledu.
EPO (eozinofilní peroxidáza, eozinofílní protein použitý jako markér pro určení přítomnosti eozinofílů) test spočíval v určení hladin EPO v plicní tkáni (nebo supematantu BAL tekutiny) pro každý jednotlivý vzorek krysy. 50 μΐ „Vzorku roztoku“ sestávajícího z 375 μΐ PBS (pH 7, pokojová teplota) + 25 μΐ 0,05M TRIS-HC1 obsahujícího 2% Triton (pH 8, pokojová teplota) + 50 μΐ sonikovaného plicního laloku se přidalo do 860 ml 0,05 M TRIS-HC1 obsahujícího 0,1%
-14CZ 294563 B6
Triton (pH 8, pokojová teplota) společně s 8,5 μΐ mM O-fenylendiamindihydrochloridu (OPD). Reakce se iniciovala 1 μΐ 30% peroxidu vodíku, který se přidal pomocí kyvety. Optická hustota se měřila spektrofotometricky, v průběhu čtyřminutového časového intervalu při 490 nm na spektrofotometru Beckman Du-64.
Tabulka 4
Inhibice Sephadexem indukované plicní eozinofilie u krys
Léčení Účinná látka (mg/kg EPO koncentrace v plících15’c (χ+SE) % Inhibice
Skupina 1 Slouč. 1 intratracheální instilace
Kontrola bez Sephadexu 0,0 0,0923 ± 0,017
Provokace Sephadexem 0,0 0,5456 ± 0,085
Účinná látka + provokace Sephadexem 0,03 0,7107 ± 0,129 0%
0,1 0,5030 ± 0,089 9%
0,3 0,3440 ± 0,201 44%
0,7 0,1967 + 0,080* 77%
Skupina 2 SlouČ. 1 orální podání
Kontrola bez Sephadexu 0,0 0,0390 ± 0,008
Provokace Sephadexem 0,0 0,3453 ± 0,100
Účinná látka + provokace Sephadexem 0,1 0,4240 ± 0,138 0%
0,7 0,1497 ± 0,030* 64%
1,0 0,0780 ± 0,039* 87%
5,0 0,0790 + 0,030* 87%
30,0 0,0550 + 0,013* 95%
Skupina 3 Slouč. 2 orální podání
Kontrola bez Sephadexu 0,0 0,1072 ± 0,020
Provokace Sephadexem 0,0 0,6738 ± 0,100
Účinná látka + provokace Sephadexem 0,001 0,6775 ± 0,140 0%
0,01 0,4908 ± 0,070* 32%
0,1 0,2000 ± 0,060* 84%
1,0 0,1824 + 0,060* 87%
* = Výrazná odchylka od ovalbuminové kontrolní skupiny a=0,05
-15 CZ 294563 B6
Třetí sada studií hodnotila dvě IRM sloučeniny 4-amino-a,a-2-trimethyl-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-ethanol (sloučenina 1) a 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol (sloučenina 2) z hlediska jejich schopnosti inhibovat ovalbuminem indukovanou eozinofílii v plicích, přičemž pro indukci se použil provokační aerosol antigenu. Výsledky uvedené v tabulce 5 ukazují, že intraperitoneální podání nebo inhalace aerosolu sloučeniny 1 při dávce 0,01 mg/kg a orální podání sloučeniny 2 při dávce 0,01 mg/kg jsou schopné inhibovat ovalbuminem indukovanou eozinofílii v plicích morčat, pokud se podají buď 15, nebo 60 minut před podáním provokační dávky. U IRM sloučeniny 1 se dosáhlo maximální inhibice 92 % a u IRM sloučeniny 2 se dosáhlo maximální inhibice 96 %. U morčete měly tyto dvě posuzované imidazochinolinové sloučeniny přibližně ekvivalentní účinek na ovalbuminem indukovanou plicní eozinofílii.
Samci morčat Hartley (o hmotnosti přibližně 250 až 500 g) se senzibilizovali na ovalbumin (50 mg/kg, ip, na dobu alespoň 14 dní) podáním chlorfeniraminu (5 mg/kg, ip) a 15 minut před provokační dávkou se jim intratracheálně (nebo jiným způsobem) podala účinná látka nebo vehikulum. Zvířata se umístila pod dnem vzhůru otočenou sklenice exsikátoru, která se postavila na podložku z plexiskla. Podložka se nechala 5 minut pomocí zmlžovače De Vilbiss 40 zvlhčit vodou nebo ovalbuminem (50 mg/ml) a do nádoby se nechal kontinuálně proudit konstantní proud vzduchu. Dvacet čtyři hodin po provokaci se zvířata utratila smrtící injekcí pentobarbitálu sodného (100 ažl25 mg/kg, ip). Plíce se zbavily krve, propláchly a extrahovaly. Potom se plíce homogenizovaly tím, že se čtyřikrát na třicet minut umístily do 0,5% roztoku cetrimidu, 0,05M roztoku hydrogenfosforečnanu draselného, s třicetisekundovými chladicími intervaly na ledu. Potom se provedlo třicetiminutové odstřeďování při frekvenci otáčení 1300 min“1 (400 x G) a 4 °C. Pelety se shromáždily a resuspendovaly ve 4 ml 0,5% cetrimidu, 0,05M pufru hydrogenfosforečnanu draselného. Vzorky se potom zmrazily a v tomto stavu se udržovaly po celou dobu před použitím pro sonikaci a určení EPO. Potom následovala sonikace 3 x 15 sekund s třicetisekundovými intervaly na ledu.
EPO (eozinofilní peroxidáza, eozinofilní protein použitý jako markér pro určení přítomnosti eozinofilů) test spočíval v určení hladin EPO v plicní tkáni (nebo supematantu BAL tekutiny) pro každý jednotlivý vzorek morčete. 50 μΐ „Vzorku roztoku“ sestávajícího z 375 μΐ PBS (pH 7, pokojová teplota) + 25 μΐ 0,05M TRIS-HC1 obsahujícího 2% Triton (pH 8, pokojová teplota) + 50 μΐ sonikovaného plicního laloku se přidalo do 860 ml 0,05 M TRIS-HC1 obsahujícího 0,1% Triton (pH 8, pokojová teplota) společně s 8,5 μΐ mM O-fenylendiamindihydrochloridu (OPD). Reakce se iniciovala 1 μΐ 30% peroxidu vodíku, který se přidal pomocí kyvety. Optická hustota se měřila spektrofotometricky, v průběhu čtyřminutového časového intervalu, při 490 nm na spektrofotometru Beckman Du-64.
-16CZ 294563 B6
Tabulka 5
Inhibice ovalbuminem indukované plicní eozinofilie u krys
Léčení Účinná látka (mg/kg EPO koncentrace v plicích”'0 (χ+SE) % Inhibice
Skupina 1 Slouč. 1 inhalace aerosolu
Kontrola bez ovalbuminu 0,0 0,312 ± 0,005
Provokace ovalbuminem 0,0 0,2959 ± 0,035
Účinná látka + provokace ovalbuminem 0,003 0,2620 ± 0,116 13%
0,01 0,1806 ± 0,035* 44%
Skupina 2 Slouč. 1 intraperitoneální podání
Kontrola bez ovalbuminu 0,0 0,0338 ± 0,004
Provokace ovalbuminem 0,0 0,3268 ± 0,046
Účinná látka + provokace ovalbuminem 0,003 0,2435 ± 0,0515 28%
0,01 0,1690 ± 0,053* 54%
0,03 0,1693 ± 0,060* 54%
3,0 0,0580 + 0,018* 92%
Skupina 3 Slouč. 2 orální podání
Kontrola bez ovalbuminu 0,0 0,0203 ± 0,008
Provokace ovalbuminem 0,0 0,2307 ± 0,010
Účinná látka + provokace ovalbuminem 0,001 0,1862 ± 0,030 19%
0,01 0,1181 ± 0,020* 49%
0,1 0,0118 ± 0,005* 95%
1,0 0,0084 + 0,005* 96%
* · Výrazná odchylka od ovalbuminové kontrolní skupiny ct=0,05
-17CZ 294563 B6
Výše uvedené studie ukazují, že IRM sloučeniny podle vynálezu lze použít při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami, protože inhibují TH2 imunitní odezvy a potlačují indukci IL-4 a IL-5 a eozinofilii. Příkladem onemocnění, které lze léčit pomocí IRM sloučenin podle vynálezu je astma, alergie, atopická dermatitida, nemoci související s ranným stadiem HIV, infekční mononukleóza a systemický lupus erythematodes. Se zesílenou TH2 odezvou rovněž souvisí Hodgkinův a ne-Hodgkinův lymfom a stejně tak embryonální karcinom. Schopnost IRM sloučenin podle vynálezu inhibovat TH2 odezvu a posílit TH1 odezvu navíc naznačuje, že tyto sloučeniny lze použít při léčení parazitických infekcí, například kožní a systemické leishmaniózy, toxoplazmózy a infekce trypanozomů, a při léčení určitých plísňových onemocnění, například infekce kandidózy a histoplazmózy, a intracelulámích bakteriálních infekcí, například lepiy a tuberkulózy. Studie prováděné na myších infikovaných parazitem leishmania major ukázaly, že TH1 odezva koreluje s rezistencí, zatímco TH2 odezva koreluje s citlivostí. Tyto studie prováděné na myších rovněž ukázaly, že parazité, kteří žijí v makrofázích, například leishmania major, jsou zabíjeni, pokud se hostitelské buňky aktivují interferonem-γ, o němž je známo, že je produktem buněk TH1. U myší infikovaných kandidózou a histoplazmou je známo, že TH1 odezva koreluje s rezistencí, zatímco TH2 odezva koreluje s citlivostí.
Z výše uvedeného vyplývá, že imidazochinolinaminy, imidazopyridinaminy, 6,7-kondenzované cykloalkylimidazopyridinaminy a imidazochinolinaminy s můstky v poloze 1 a 2 podle vynálezu jsou použitelné při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených. Na závěr je třeba zmínit, že použité příklady provedení vynálezu mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (20)

1. Použití imunomodifikační sloučeniny zvolené z množiny sestávající z imidazochinolinaminů, imidazopyridinaminů, 6,7-kondenzovaných cykloalkylimidazopyridinaminů a imidazochinolinaminů s můstky v poloze 1 a 2 pro výrobu léčiv pro léčení nevirové a nenádorové nemoci mediované TH2 buňkami s výjimkou ekzému.
2. Použití podle nároku 1, kde nemocí je parazitická infekce.
3. Použití podle nároku 1, kde nemocí je bakteriální infekce.
4. Použití podle nároku 1, kde nemocí je plísňová infekce.
5. Použití podle nároku 1, kde se nemoc volí z množiny sestávající z astmatu, alergie, lepry, systemického lupus erythematodes, Ommenova syndromu, leishmaniózy, toxoplazmatické infekce, infekce trypanosomy, kandidózy a histoplazmózy.
6. Použití podle nároku 1, kde se onemocnění volí z množiny sestávající z astmatu a alergické rýmy.
7. Použití podle nároku 1, kde léčivo je ve formě pro orální nebo nazální inhalace.
8. Použití podle nároku 1, kde léčivo má formu topického krému nebo gelu.
9. Použití podle nároku 1, kde se imunomodifikační sloučenina volí z 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu a l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu.
-18CZ 294563 B6
10. Použití podle nároku 1, kde imunomodifíkační sloučeninou je sloučenina obecného vzorce IX (IX), ve kterém se Ri9 zvolí z množiny sestávající zalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a
R29 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylové skupiny, ve které alkoxy- část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, a hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
nebo její přijatelná farmaceutická sůl.
11. Použití podle nároku 10, sloučeniny vzorce IX, kde R19 znamená 2-methylpropylovou skupinu nebo 2-hydroxy-2-methylpropylovou skupinu.
12. Použití podle nároku 10, sloučeniny vzorce IX, kde se R29 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, methylové skupiny, butylové skupiny, hydroxymethylové skupiny, ethoxymethylové skupiny a methoxymethylové skupiny.
13. Použití imunomodifíkační sloučeniny zvolené z množiny sestávající z imidazochinolinaminů, imidazopyridinaminů, 6,7-kondenzovaných cykloalkylimidazopyridinaminů a imidazochinolinaminů s můstky v poloze 1 a 2 pro výrobu léčiv pro inhibici indukce IL-4 a/nebo IL-5 cytokinů při léčení nevirové a nenádorové nemoci s výjimkou ekzému.
14. Použití imunomodifíkační sloučeniny zvolené z množiny sestávající z imidazochinolinaminů, imidazopyridinaminů, 6,7-kondenzovaných cykloalkylimidazopyridinaminů a imidazochinolinaminů s můstky v poloze 1 a 2 pro výrobu léčiv pro potlačení eozinofílie při léčení nevirové a nenádorové nemoci s výjimkou ekzému.
15. Použití podle nároku 14, kde léčivo je ve formě pro orální nebo nazální inhalace.
16. Použití podle nároku 14, kde léčivo má formu topického krému nebo gelu.
17. Použití podle nároku 14, kde se imunomodifíkační sloučenina zvolí z 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu a l-(2-methylpropyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu.
18. Použití podle nároku 14, kde imunomodifíkační sloučeninou je sloučenina obecného vzorce IX
-19CZ 294563 B6 (IX), ve kterém se R]9 zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a
R29 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylové skupiny, ve které alkoxy- část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, a hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
nebo její přijatelná farmaceutická sůl.
19. Použití podle nároku 18, sloučeniny vzorce IX, kde Rig znamená 2-methylpropylovou skupinu nebo 2-hydroxy-2-methylpropylovou skupinu.
20. Použití podle nároku 18, sloučeniny vzorce IX, kde se R29 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, methylové skupiny, butylové skupiny, hydroxymethylové skupiny, ethoxymethylové skupiny a methoxymethylové skupiny.
CZ19991420A 1996-10-25 1997-10-24 Sloučeniny představující modifikátory imunitní odezvy při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených CZ294563B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2930196P 1996-10-25 1996-10-25
US4533197P 1997-05-01 1997-05-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ9901420A3 CZ9901420A3 (cs) 2000-10-11
CZ294563B6 true CZ294563B6 (cs) 2005-02-16

Family

ID=26704797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19991420A CZ294563B6 (cs) 1996-10-25 1997-10-24 Sloučeniny představující modifikátory imunitní odezvy při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených

Country Status (16)

Country Link
US (4) US6039969A (cs)
EP (1) EP0938315B9 (cs)
JP (1) JP4391592B2 (cs)
KR (1) KR100518903B1 (cs)
AT (1) ATE367159T1 (cs)
AU (1) AU724042B2 (cs)
CA (1) CA2268957C (cs)
CZ (1) CZ294563B6 (cs)
DE (1) DE69737935T2 (cs)
ES (1) ES2290969T3 (cs)
HK (1) HK1022422A1 (cs)
HU (1) HUP9904665A3 (cs)
IL (2) IL129319A0 (cs)
NO (1) NO991908L (cs)
NZ (1) NZ335124A (cs)
WO (1) WO1998017279A1 (cs)

Families Citing this family (220)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
KR100518903B1 (ko) * 1996-10-25 2005-10-06 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 Ｔｈ2 매개 질병 및 관련 질병의 치료용 면역 반응 조절 화합물
US20060002949A1 (en) 1996-11-14 2006-01-05 Army Govt. Of The Usa, As Rep. By Secretary Of The Office Of The Command Judge Advocate, Hq Usamrmc. Transcutaneous immunization without heterologous adjuvant
US5980898A (en) * 1996-11-14 1999-11-09 The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command Adjuvant for transcutaneous immunization
US6797276B1 (en) 1996-11-14 2004-09-28 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Use of penetration enhancers and barrier disruption agents to enhance the transcutaneous immune response
US20060002959A1 (en) * 1996-11-14 2006-01-05 Government Of The United States Skin-sctive adjuvants for transcutaneous immuization
US20040258703A1 (en) * 1997-11-14 2004-12-23 The Government Of The Us, As Represented By The Secretary Of The Army Skin-active adjuvants for transcutaneous immunization
DE69817393T2 (de) 1997-11-28 2004-06-17 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Neue heterozyklische verbindungen
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6518280B2 (en) 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
CA2368655A1 (en) * 1999-04-08 2000-10-19 Gregory M. Glenn Dry formulation for transcutaneous immunization
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6894060B2 (en) * 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
JP2002145777A (ja) * 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US20060142202A1 (en) * 2000-12-08 2006-06-29 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
US6664265B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US20020107262A1 (en) * 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
WO2002046749A2 (en) * 2000-12-08 2002-06-13 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
UA75622C2 (en) 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
PT1372708E (pt) * 2001-02-13 2008-09-29 Us Gov Sec Army Vacina para imunização transcutânea
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
MXPA04001972A (es) * 2001-08-30 2005-02-17 3M Innovative Properties Co Metodos para hacer madurar celulas dendricas plasmacitoide utilizando moleculas modificadoras de respuesta enmune.
WO2003094836A2 (en) * 2001-10-12 2003-11-20 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
DE60230340D1 (de) * 2001-11-16 2009-01-22 3M Innovative Properties Co N-Ä4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazoÄ4,5-cÜchinolin-1-yl)butylÜmethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung
US7321033B2 (en) 2001-11-27 2008-01-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof
NZ532769A (en) * 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
CA2365732A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
AU2003213125B2 (en) * 2002-02-22 2008-02-21 3M Innovative Properties Company Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
NZ535952A (en) * 2002-04-04 2009-01-31 Coley Pharm Gmbh Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides
WO2003103584A2 (en) * 2002-06-07 2003-12-18 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
EP2269632B1 (en) 2002-08-15 2014-01-01 3M Innovative Properties Co. Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
JP2006503068A (ja) * 2002-09-26 2006-01-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １ｈ−イミダゾダイマー
WO2004053057A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
WO2004053452A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004058759A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
US7387271B2 (en) 2002-12-30 2008-06-17 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
US20050267144A1 (en) * 2003-01-06 2005-12-01 Eugene Mandrea Methods of stimulating immune response in virally infected individuals
US7893083B2 (en) * 2003-01-06 2011-02-22 Eugene Mandrea Method of treating genital herpes
US20060183767A1 (en) * 2003-01-06 2006-08-17 Eugene Mandrea Methods of stimulating immune response in certain individuals
EP1592302A4 (en) * 2003-02-13 2007-04-25 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8
WO2004075865A2 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 3M Innovative Properties Company Selective modulation of tlr-mediated biological activity
JP2006519866A (ja) 2003-03-04 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｕｖ誘発性の表皮の新形成の予防的治療
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
MY140539A (en) * 2003-03-07 2009-12-31 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolines
WO2004080292A2 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
KR20050109562A (ko) * 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
AU2004220466A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
WO2004108072A2 (en) * 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
EP1617845A4 (en) * 2003-04-28 2006-09-20 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING OPOID RECEPTORS
US20040242620A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-02 3M Innovative Properties Company Immune response modifier compounds for treatment of TH2 mediated and related diseases
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
US20050032829A1 (en) * 2003-06-06 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
CA2533128A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Bioactive compositions comprising triazines
EP1651216A2 (en) * 2003-08-05 2006-05-03 3M Innovative Properties Company Infection prophylaxis using immune response modifier compounds
US8211906B1 (en) 2003-08-05 2012-07-03 Scherrer Lawrence C Method of inhibiting growth of neoplastic cells and inhibiting infection by administering an immune enhancer drug
AR045261A1 (es) * 2003-08-12 2005-10-19 3M Innovative Properties Co Compuestos que contienen imidazo quinolina o imidazo piridina sustituidos; composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la preparacion de medicamentos inmunomoduladores
EP1653959B1 (en) * 2003-08-14 2015-05-27 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
AU2004266162A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
AU2004268616B2 (en) * 2003-08-25 2010-10-07 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
WO2005020999A1 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
AU2004268665A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Methods related to the treatment of mucosal associated conditions
EP1667694B1 (en) 2003-09-05 2010-04-28 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Tlr7 ligands for the treatment of hepatitis c
AU2004270201A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
JP2007505629A (ja) * 2003-09-17 2007-03-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ遺伝子発現の選択的調節
TW200526656A (en) 2003-10-03 2005-08-16 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analogs thereof
AU2004278014B2 (en) 2003-10-03 2011-04-28 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
WO2005041891A2 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
WO2005048945A2 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
CA2545774A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
SG148201A1 (en) * 2003-11-25 2008-12-31 3M Innovative Properties Co Substituted imidazo ring systems and methods
JP2007512349A (ja) * 2003-11-25 2007-05-17 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドロキシルアミンおよびオキシム置換した、イミダゾキノリン、イミダゾピリジン、およびイミダゾナフチリジン
JP2007513165A (ja) * 2003-12-02 2007-05-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物を含む併用薬および治療方法
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
WO2005076783A2 (en) * 2003-12-04 2005-08-25 3M Innovative Properties Company Sulfone substituted imidazo ring ethers
JP2007517035A (ja) * 2003-12-29 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン
AU2004312510A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
WO2005067500A2 (en) * 2003-12-30 2005-07-28 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
EP1699788A2 (en) * 2003-12-30 2006-09-13 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
US20050256073A1 (en) * 2004-02-19 2005-11-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory viral RNA oligonucleotides
US20050201959A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-15 Vvii Newco 2003, Inc. Methods and compositions for altering skin coloration
CA2559607C (en) 2004-03-15 2013-02-19 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
AU2005228150A1 (en) * 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US20070166384A1 (en) * 2004-04-09 2007-07-19 Zarraga Isidro Angelo E Methods , composition and preparations for delivery of immune response modifiers
CA2564855A1 (en) * 2004-04-28 2005-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for mucosal vaccination
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) * 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) * 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
WO2006065280A2 (en) * 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
CA2571360C (en) * 2004-06-18 2014-11-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines useful in inducing cytokine biosynthesis in animals
US8026366B2 (en) * 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US8541438B2 (en) * 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006026470A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Hiv immunostimulatory compositions
US20090270443A1 (en) * 2004-09-02 2009-10-29 Doris Stoermer 1-amino imidazo-containing compounds and methods
AU2005282523A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1H imidazo ring systems and methods
ATE555786T1 (de) * 2004-09-02 2012-05-15 3M Innovative Properties Co 1-alkoxy 1h-imidazo-ringsysteme und verfahren
WO2006029223A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Children's Medical Center Corporation Method for stimulating the immune response of newborns
JP2008515928A (ja) * 2004-10-08 2008-05-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｄｎａワクチンのためのアジュバント
US9492400B2 (en) * 2004-11-04 2016-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
EP1819364A4 (en) * 2004-12-08 2010-12-29 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS, IMMUNOMODULATORY COMBINATIONS AND ASSOCIATED METHODS
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
EP2561872B1 (en) 2004-12-17 2014-09-10 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3, 5-DISUBSTITUTED AND 3,5,7-TRISUBSTITUTED-3H-OXAZOLO [4,5-d]PYRIMIDIN-2-ONE COMPOUNDS AND PRODRUGS THEREOF
US8034938B2 (en) 2004-12-30 2011-10-11 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
JP5543068B2 (ja) 2004-12-30 2014-07-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
SI1830876T1 (sl) * 2004-12-30 2015-08-31 Meda Ab Uporaba imikvimoda za zdravljenje kožnih metastaz, ki izhajajo iz rakavega tumorja dojke
JP2008526751A (ja) * 2004-12-30 2008-07-24 武田薬品工業株式会社 １−（２−メチルプロピル）−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンエタンスルホナート及び１−（２−メチルプロピル）−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンメタンスルホナート
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
JP2008530252A (ja) 2005-02-09 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシルアミンで置換されたチアゾロ［４，５−ｃ］環化合物ならびに方法
ES2475728T3 (es) * 2005-02-09 2014-07-11 3M Innovative Properties Company Tiazoloquinolinas y tiazolonaftiridinas sustituidas con alcoxi
EP1845988A2 (en) * 2005-02-11 2007-10-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US7968563B2 (en) 2005-02-11 2011-06-28 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2006091568A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
WO2006091567A2 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
JP2008543725A (ja) * 2005-02-23 2008-12-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン
WO2006091647A2 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
RU2007137960A (ru) 2005-03-14 2009-04-20 Меда Аб (Se) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АКТИНИЧЕСКОГО КЕРАТОЗА (ВАРИАНТЫ) И 2-МЕТИЛ-1-(2-МЕТИЛПРОПИЛ)-1Н-ИМИДАЗО[4,5-c]]1,5]НАФТИРИДИН-4-АМИН В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ АКТИНИЧЕСКОГО КЕРАТОЗА
JP2008538550A (ja) 2005-04-01 2008-10-30 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ウイルス感染および腫瘍性疾患を処置するためのサイトカイン生合成の調節因子としての１−置換ピラゾロ（３，４−ｃ）環状化合物
US7943610B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
CA2605808A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
CN101304748A (zh) 2005-08-22 2008-11-12 加利福尼亚大学董事会 Tlr激动剂
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
WO2007030775A2 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Amide and carbamate derivatives of n-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
US20070081962A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Amit Munshi Novel delivery of immune response modifiers for removal of chronic tattoos
WO2007056112A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods
JP5117391B2 (ja) 2005-11-21 2013-01-16 アナディス ファーマシューティカルズ インク ５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを調製するための新規な方法
WO2007070682A2 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
US20090246174A1 (en) * 2005-12-28 2009-10-01 Rook Alain H Treatment for cutaneous t cell lymphoma
WO2007100634A2 (en) 2006-02-22 2007-09-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
US8329721B2 (en) * 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
EP2007435B1 (en) 2006-03-31 2019-12-18 Massachusetts Institute Of Technology System for targeted delivery of therapeutic agents
CN101573141B (zh) 2006-05-15 2016-05-04 麻省理工学院 用于功能性颗粒的聚合物
WO2007137117A2 (en) * 2006-05-17 2007-11-29 Massachusetts Institute Of Technology Aptamer-directed drug delivery
CA2653941C (en) 2006-05-31 2013-01-08 The Regents Of The University Of California Substituted amino purine derivatives and uses thereof
BRPI0713680A2 (pt) 2006-06-22 2012-10-23 Anadys Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica e métodos de modulação das atividades imuno da citocina, de tratamento de infecção de vìrus da hepatite c em paciente e de tratamento de desordem de proliferação relacionada em mamìfero carecido do mesmo
WO2007150030A2 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
WO2008008432A2 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
AU2007275815A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Wirra Ip Pty. Ltd. Immune response modifier formulations
ATE499940T1 (de) 2006-07-18 2011-03-15 Anadys Pharmaceuticals Inc Carbonat- und carbamat-prodrugs von thiazolo ä4,5-dü-pyrimidinen
US8124096B2 (en) 2006-07-31 2012-02-28 3M Innovative Properties Company Immune response modifier compositions and methods
WO2008019142A2 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
US8178539B2 (en) * 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
US20100303723A1 (en) * 2006-11-20 2010-12-02 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery systems using fc fragments
US20080149123A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
WO2008115319A2 (en) 2007-02-07 2008-09-25 Regents Of The University Of California Conjugates of synthetic tlr agonists and uses therefor
WO2008098165A2 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Massachusetts Institute Of Technology Oscillating cell culture bioreactor
JP2010523595A (ja) * 2007-04-04 2010-07-15 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ポリ（アミノ酸）ターゲッティング部分
US20110166092A1 (en) 2007-08-20 2011-07-07 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Dosing methods for treating disease
US10736848B2 (en) 2007-10-12 2020-08-11 Massachusetts Institute Of Technology Vaccine nanotechnology
US20090202626A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Carson Dennis A Treatment of bladder diseases with a tlr7 activator
US8343498B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics
US8591905B2 (en) * 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8343497B2 (en) * 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
WO2010088924A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Telormedix Sa Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration
KR20110117705A (ko) * 2009-02-11 2011-10-27 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 톨-유사 수용체 조정제 및 질병의 치료
CA2756412C (en) 2009-03-25 2019-02-26 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions for stimulation of mammalian innate immune resistance to pathogens
US20110223201A1 (en) * 2009-04-21 2011-09-15 Selecta Biosciences, Inc. Immunonanotherapeutics Providing a Th1-Biased Response
EA030246B1 (ru) 2009-05-27 2018-07-31 Селекта Байосайенсиз, Инк. Полимерные соединения-иммуномодулирующие средства
US20110033515A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Rst Implanted Cell Technology Tissue contacting material
JP5933437B2 (ja) 2009-08-26 2016-06-08 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッドＳｅｌｅｃｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ． Ｔ細胞ヘルプを誘発する組成物
WO2011150249A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Selecta Biosciences, Inc. Multivalent synthetic nanocarrier vaccines
PL2606047T3 (pl) 2010-08-17 2017-07-31 3M Innovative Properties Company Kompozycje, preparaty i sposoby obejmujące lipidowane związki modyfikujące odpowiedź immunologiczną
EP2640190A4 (en) 2010-11-05 2016-05-11 Selecta Biosciences Inc MODIFIED NICOTINIC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS
JP6460789B2 (ja) 2011-06-03 2019-01-30 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ２官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体
MX355623B (es) 2011-06-03 2018-04-25 3M Innovative Properties Co Hidrazino-1h-imidazoquinolin-4-aminas y conjugados elaborados a partir de las mismas.
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
WO2013019669A2 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Selecta Biosciences, Inc. Synthetic nanocarriers that generate humoral and cytotoxic t lymphocyte (ctl) immune responses
KR102125658B1 (ko) 2012-05-04 2020-06-22 화이자 인코포레이티드 전립선 관련된 항원 및 백신 기재 면역치료 요법
LT2941233T (lt) 2013-01-07 2020-10-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Odos t-ląstelių limfomos gydymo kompozicija ir būdas
BR112015021970A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Massachusetts Inst Technology composições à base de nanopartículas
EP3632458A1 (en) 2013-07-26 2020-04-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
US10421971B2 (en) 2014-01-15 2019-09-24 The University Of Chicago Anti-tumor therapy
WO2015130584A2 (en) 2014-02-25 2015-09-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Lipid nanoparticle vaccine adjuvants and antigen delivery systems
MX2016014761A (es) 2014-05-16 2017-05-25 Amgen Inc Ensayo para detectar poblaciones celulares linfocitos t colaboradores 1 (th1) y linfocitos t colaboradores (th2).
EA201692512A1 (ru) 2014-06-25 2017-07-31 Селекта Байосайенсиз, Инк. Способы и композиции для лечения синтетическими наноносителями и ингибиторами иммунной контрольной точки
US9884866B2 (en) 2014-09-08 2018-02-06 Regents Of The University Of Minnesota Immunomodulators and immunomodulator conjugates
US10286065B2 (en) 2014-09-19 2019-05-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
AU2016317637B2 (en) 2015-08-31 2019-01-31 Solventum Intellectual Properties Company Guanidine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds
US10118925B2 (en) 2015-08-31 2018-11-06 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c] ring compounds containing substituted guanidine groups
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
US10730871B2 (en) 2016-01-28 2020-08-04 Regents Of The University Of Minnesota Immunomodulators and immunomodulator conjugates
US11697851B2 (en) 2016-05-24 2023-07-11 The Regents Of The University Of California Early ovarian cancer detection diagnostic test based on mRNA isoforms
US10414779B2 (en) 2016-08-26 2019-09-17 3M Innovative Properties Company Fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds substituted with guanidino groups
BR112019004042A2 (pt) 2016-08-30 2019-05-28 Dana Farber Cancer Inst Inc composições de liberação de fármaco e usos das mesmas
JP7145853B2 (ja) 2016-11-09 2022-10-03 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム 適応免疫調節のための方法および組成物
US10766896B2 (en) 2017-03-01 2020-09-08 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c] ring compounds containing guanidine substituted benzamide groups
DK3625231T3 (da) 2017-05-19 2022-10-31 Superb Wisdom Ltd Derivatives of resiquimod
CA3086439A1 (en) * 2017-12-20 2019-06-27 3M Innovative Properties Company Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
EP3759107A1 (en) 2018-02-28 2021-01-06 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
EP3802536B1 (en) 2018-05-24 2022-07-13 3M Innovative Properties Company N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
WO2020009946A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds and methods of use thereof
ES2981659T3 (es) 2018-11-26 2024-10-09 Solventum Intellectual Properties Company Compuestos, composiciones y métodos de imidazo[4,5-c]quinolina sustituidos por alquil éter ramificado n-1
EP3980415A1 (en) * 2019-06-06 2022-04-13 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
WO2020250089A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 3M Innovative Properties Company Phenethyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
US12018082B2 (en) * 2019-09-16 2024-06-25 The Regents Of The University Of California Methods and agents for treating infections
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
EP0193329A3 (en) * 1985-02-22 1987-08-19 Beecham Group Plc Pyrazolopyridines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
DE69029212T2 (de) * 1989-02-27 1997-05-22 Riker Laboratories Inc 4-Amino-1H-Imidazo(4,5-c)chinoline als antivirale Mittel
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
NZ232740A (en) * 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US5389640A (en) * 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5238994A (en) * 1991-09-09 1993-08-24 Monsanto Company Forming polyvinyl butyral
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) * 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
CA2167042A1 (en) * 1993-07-15 1995-01-26 Kyle J. Lindstrom Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
CA2196167A1 (en) * 1994-07-29 1996-02-15 Hidenori Mochizuki Imidazoquinoline derivative
US5482936A (en) * 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
EP0879056B1 (en) * 1996-01-23 2002-05-02 ICN Pharmaceuticals, Inc. Modulation of th1/th2 cytokine expression by ribavirin in activated t-lymphocytes
US5767097A (en) * 1996-01-23 1998-06-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
KR100518903B1 (ko) * 1996-10-25 2005-10-06 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 Ｔｈ2 매개 질병 및 관련 질병의 치료용 면역 반응 조절 화합물
ATE353657T1 (de) 1997-09-05 2007-03-15 Univ California Verwendung von immunerregenden oligonukleotiden zur vorbeugung oder behandlung von asthma

Also Published As

Publication number Publication date
CZ9901420A3 (cs) 2000-10-11
NO991908D0 (no) 1999-04-21
CA2268957A1 (en) 1998-04-30
DE69737935D1 (de) 2007-08-30
JP2001502699A (ja) 2001-02-27
JP4391592B2 (ja) 2009-12-24
IL129319A (en) 2006-10-31
HUP9904665A2 (hu) 2000-06-28
US6039969A (en) 2000-03-21
IL129319A0 (en) 2000-02-17
NO991908L (no) 1999-04-21
US6696076B2 (en) 2004-02-24
CA2268957C (en) 2008-04-29
ATE367159T1 (de) 2007-08-15
US6610319B2 (en) 2003-08-26
EP0938315B1 (en) 2007-07-18
EP0938315A1 (en) 1999-09-01
US20020041887A1 (en) 2002-04-11
AU5164198A (en) 1998-05-15
US6200592B1 (en) 2001-03-13
DE69737935T2 (de) 2008-04-03
HK1022422A1 (en) 2000-08-11
EP0938315B9 (en) 2008-02-20
US20030206868A1 (en) 2003-11-06
KR20000052657A (ko) 2000-08-25
ES2290969T3 (es) 2008-02-16
KR100518903B1 (ko) 2005-10-06
NZ335124A (en) 2001-02-23
HUP9904665A3 (en) 2000-11-28
WO1998017279A1 (en) 1998-04-30
AU724042B2 (en) 2000-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294563B6 (cs) Sloučeniny představující modifikátory imunitní odezvy při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených
EP1651190B1 (en) Formulations containing an immune response modifier
JP4663113B2 (ja) 抗原刺激顆粒球媒介炎症を予防または軽減するための免疫刺激オリゴヌクレオチドの使用
JP2007517055A (ja) 免疫応答の増強
JP5425642B2 (ja) 合成ｔｌｒアゴニストの結合体およびそのための使用
JP2008505857A (ja) 粘膜ワクチン接種のための組成物および方法
JP2008523084A (ja) 免疫賦活用合剤および方法
HU211298A9 (en) Vaccine adjuvant
JP2007504145A (ja) 免疫刺激性の組み合わせおよび治療
JP2023528722A (ja) サイトカインストーム症候群及び関連疾患を治療する方法
US20040242620A1 (en) Immune response modifier compounds for treatment of TH2 mediated and related diseases
MXPA99003793A (en) Immune response modifier compounds for treatment of th2 mediated and related diseases
AU2005331250A8 (en) Compositions and methods for mucosal vaccination

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20081024