CZ281991B6

CZ281991B6 - Způsob výroby transdermálního therapeutického systému

Info

Publication number: CZ281991B6
Application number: CS91162A
Authority: CZ
Inventors: Hans-Rainer Dr. Hoffmann; Michael Dr. Horstmann
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Und Co. Kg
Priority date: 1990-01-26
Filing date: 1991-01-25
Publication date: 1997-04-16
Also published as: IL97006A0; YU48549B; IL97006A; CZ16291A3; PL288852A1; JP2633089B2; DE4002281A1; YU12591A; EP0439180B1; KR960005142B1; FI910389A0; EP0439180A2; NO910296L; IE67642B1; SI9110125A; DE4002281C2; FI910389A; AU6940191A; NZ236885A; NO180108C

Abstract

Způsob výroby transdermálního terapeutického systému s tulobuterolem nebo jednou jeho farmaceuticky snesitelnou solí jako účinnou látkou, obsahující rubovou vrstvu v podstatě nepropustnou pro účinnou látku a nejméně jednu vrstvu matrice obsahující účinnou látku, která obsahuje alespoň jeden blokový kopolymer styren-1,3dien-styrenu.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby náplasti na kůži k léčení průduškového astmatu s účinnou látkou tulobuterolem. Formy provedení podle vynálezu, které sestávají z rubové vrstvy, v podstatě nepropustné pro účinnou látku a samolepicí vrstvy matrice, obsahující účinnou látku, vykazují matrici, která obsahuje nejméně jeden blokový kopolymer styren-1,3-dien-styrenu. Jako obzvláště výhodný způsob výroby se popisuje nanášení lepicí vrstvy obsahující účinnou látku pomocí roztavení teplem.

Dosavadní stav techniky

Transdermální terapeutické systémy /TTS/ jsou samolepicí galenické přípravky s pevně určenou plochou aplikace, které se přikládají na kůži a které předávají kontrolované co se týká doby a množství léčivo na lidské nebo zvířecí tělo. Takovéto systémy, které popsal například Y. W. Chien, Drug Dev. Ind. Pharm. 13, 589-651 /1987/, se osvědčují v terapii už léta.

Obvyklé formy transdermálních systémů, které již pronikly do praxe, jsou:

a/ forma z nepropustného nosiče a druhé vrstvy, která slouží současně jako zásobník léčiva, vazné lepidlo a regulační jednotka, b/ forma sestávající z nosiče, zásobníku léčiva, kontrolní jednotky a lepicí vrstvy prostorově oddělených, c/ forma sestávající z nosiče a vícevrstvé matrice obsahující léčivo, přičemž koncentrace účinné látky se vrstva za vrstvou směrem ke kůži snižuje, d/ forma sestávající z nosiče a matrice, přičemž uvolňování se kontroluje pomocí mikrokapslí obsahujících léčivo a dispergovaných v matrici.

Terapeutický pokrok těchto systémů oproti běžným aplikačním formám spočívá v tom, že se látka nepřivádí do těla nárazově, jako například při braní tablet, nýbrž kontinuálně.

Tím se jednak prodlužuje doba účinku léčiva a jednak se zabraňuje co nejvíce vzniku vedlejších účinků odstraněním nepotřebných špiček hladiny léčiva v krvi

Zejména u astma bronchiale jakožto chronického onemocnění je dosažení medikamentózní trvalé ochrany zejména výhodné.

Pro terapii astmatu vhodné látky jsou beta-adrenergika /terbutalin, salbutamol/, bronchospasmolytika /theofyllin, etofyllin/, stabilizátory prsních buněk /cromoglycinová kyselina, ketotifen/, parasympatolika /ipratropiumbromid/ akortikosteroidy /betametason, beclometason/.

Zatím co se řada těchto látek dobře osvědčila při léčení akutního astmatického záchvatu ve formě dávkovačích aerosolů, je trvalé léčení onemocnění například s perorálně užívanými betaadrenergiky stále ještě neuspokojivé. Tyto látky vyvolávají především při vyšších než terapeuticky nezbytných hladinách krve zvýšeni tepové frekvence a zvýšení krevního tlaku. Použití transdermálních terapeutických systémů by bylo právě pro uvedenou oblast indikace zejména výhodné, zvláště když vychází vstříc potřebě ochrany astmatiků, provádět účinnou a patrnou medikamentózní trvalou profylaxi. Bohužel se pro použití v transdermálních terapeutických systémech hodí jen málo léčiv. K. tomu patří celá řada důvodů, mezi nimiž lze například jmenovat nevhodnost s ohledem na chemickou strukturu, příliš vysoké denní dávky, chemickou nestálost. Z tohoto důvodu se v dnešní době nenachází žádný astma-TTS na trhu.

- 1 CZ 281991 B6

Z DE-OS 37 32 642 je známo transdermální podávání terbutalinu, z EP-A 306 926 salbutamolu a z EP-A 227 836 podávání clenbuterolu. U těchto účinných látek se jedná o beta-adrenergika, která mají s účinnou látkou tulobuterolem společné některé chemické strukturní prvky, avšak liší se od nich farmakokineticky a galenicky jakož i v nezbytné denní dávce.

Clenbuterol má například příliš dlouhou dobu inherentního účinku /biologický poločas asi 35 hodin/, která již při perorální dávce skrývá riziko kumulace a tím se stává pro transdermální dávkování nevhodným.

V japonském zveřejňovacím spisu 63-10716 je popsán zevní lék s beta-stimulans, například clenbuterol, salbutamol, procaterol a tulobuterol jako aktivní součástí. Při tom se tulobuterol mimo jiné rozpouští v kopolymeru akrylátu/metakrylátu, směs se nanese na bavlnu a usuší se za vytvoření filmu, aby se získala pastovitá nálepka.

Z EP-A 0 374 980 je znám perkutánní přípravek tulobuterol, u něhož je účinná látka obsažena v matrici, která se nachází na nosiči, který je vytvořen z polyisobutylenu. Použití polyisobutylenu jako nosiče účinné látky má při tom příznivě působit na množství uvolněné látky a na stabilitu tulobuterolu bez použití jiné přísady známého druhu.

Oproti tomuto stavu techniky si předložený vynález klade za základní úlohu, dát k dispozici transdermální, terapeutický· systém s tulobuterolem jako účinnou látkou, vhodný pro léčení astmatu, který umožňuje zjednodušenou výrobu chráněnou před ztrátami účinné látky a bezpečnější dávkování účinné látky při optimálním množství uvolnění a snášenlivosti.

Podstata vynálezu

Tato úloha je podle vynálezu vyřešena způsobem výroby transdermálního terapeutického systému, který jako účinnou látku obsahuje tulobuterol /2-terc.-butylamino-l-/2’-chlorfenyl/ethanol/ nebo jednu z jeho solí v matrici s alespoň jedním blokovým kopolymerem polystyren-

1,3-dien-polystyren.

S překvapením bylo zjištěno, že beta-adrenergová účinná látka tulobuterol disponuje až dosud nepoznanou kombinací vlastností, které ho předurčují pro použití právě vTTS. Ktomu patří příznivá kombinace rozpustnosti v organických rozpouštědlech spolu s ještě získanou rozpustností ve vodě, pozoruhodná chemická stálost, která ani při teplotách přes 160 °C nevedla ještě k žádnému kalorimetricky prokazatelnému rozkladu a vysokou účinnost látky /asi 3 až 5 mg pro den/.

Transdermální terapeutický systém podle vynálezu vykazuje s výhodou rubovou vrstvu, v podstatě nepropustnou pro účinnou látku, jakož i nejméně jednu vrstvu matrice, obsahující účinnou látku, přičemž vrstva matrice obsahuje alespoň jeden blokový kopolymer styren-1,3dien-styrenu. Systém může přídavně k vrstvám obsahujícím účinnou látku vykazovat i jednu nebo více vrstvě, které jsou v podstatě prosté účinné látky. Dále mohou být vrstvy systému rozdílně tlusté a mohou se lišit v galenické výstavbě, zejména ve složení pomocných látek. Účinná látka může být ve vrstvě matrice homogenně rozptýlena s výhodou rozpuštěním, ale může být stejně tak být v matrici jako pevná látka v nejjemnější suspensi, přičemž velikost zrn účinné látky leží s výhodou mezi 1 až 100 pm.

Pro použití účinné látky v TTS s matricí s nejméně jedním blokovým kopolymerem styren-1,3dien-styrenu se hodí pomocné látky, které jsou odborníkovi známé, jako polymery, pryskyřice napomáhající lepení, antioxidanty, změkčovadla, plniva, látky zprostředkující rozpouštění, pomocné látky napomáhající tavení, látky podporující emulgování a jiné látky.

-2CZ 281991 B6

Polymery důležité pro strukturní mechanickou pevnost /kohezi/jsou blokové kopolymery styren-

1,3-dien-styrenu, zejména blokové kopolymery styren-butadien-styrenu a styren-isopren-styrenu.

Pro sladění mechanických vlastností, lepivosti a koheze může být výhodné přimíšení kopolymerů esterů a amidů akrylové a methakrylové kyseliny, polyvinylesterů mastných kyselin, polyvinylethyletherů nebo polyvinylisobutyletherů, esterů 1,2-propandioladipové kyseliny, přirozených nebo syntetických kaučuků, polyolefinů, směsných polymerů isobutylen-isoprenu, polyethylenu, derivátů celulózy jako ethylcelulózy nebo celulózoacetftalátu k uvedeným blokovým kopolymerům.

Jako pryskyřice napomáhající lepivosti jsou vhodné například benzoová pryskyřice, damarová pryskyřice, kopal, ester kyseliny montanové, sandaraková pryskyřice, šelak, alifatické uhlovodíkové pryskyřice, estery /hydrogenované/ kalafuny popřípadě hydratovaný/abietový alkohol, deriváty beta-pinenu, polyolefmové pryskyřice, kumaronindenové pryskyřice.

Antioxidanty slouží zpravidla pro ochranu před vlivem vzdušného kyslíku - zde lze například uvést:

butylhydroxyanisol, butylhydroxytoluen, delta-tokoferol, gamma-tokoferol/-acetát/, oktylgallát, kyselina L-askorbová, askorbylpalmitát.

Plniva jako například titandioxid, křída, bentonit, fosforečnan vápenatý, kaolin, laktóza, koloidní kyselina křemičitá, talek, uhličitan hořečnatý mohou být rovněž obsažena, stejně tak jako ve vodě botnatelné látky jako xanthan, pektin, škroby a jejich deriváty, celulóza a její deriváty, karagenan, dextrin, tragant, polyvinylpyrrolidon, želatina, arabská guma, moučka ze svatojánského chleba a další látky jakož i směsi těchto materiálů.

Příkladné látky zprostředkující rozpouštění a změkčovadla jsou mastné kyseliny, triglyceridy, parafíny, ethyloleát ajiné estery mastných kyselin, lineární jednomocné nebo vícemocné alkoholy, oktanol ajiné alkoholy se střední délkou řetězce, estery kyseliny fialové, minerální oleje, glycerin, propylenglykol, monoglyceridy a diglyceridy kyselin jedlých olejů, natriumlaurylsulfát, polyoxyethylenalkylethery, polyoxyethylen, lecithin nebo ester polyoxyethylensorbitanu.

TTS se podle vynálezu vyrobí způsobem při kterém se lepidlo, účinná látka ajiné pomocné látky rozpustí spolu ve vhodném rozpouštědle a například natřením se nanesou na nosič a tento se potom sušením zbaví rozpouštědla a upraví se na polopevnou, lepivou konsistenci. Rovněž je možné uvedenou hmotu obsahující rozpouštědlo natřít na fólii odpuzující lepidlo /dehezivně upravenou/, odpovídajícím způsobem ji usušit a potom přenést kašírováním na konečný nosič.

Při tom může být rovněž výhodné, nakašírovat na sebe více vrstev obsahující účinnou látku nebo vrstev prostých účinných látek, aby se upravila mimořádně vysoká plošná koncentrace účinné látky v TTS. Obecně ale zcela postačí absorpce 8 až 30 mg na ploše 10 až 35 cm.

Kromě toho je tulobuterol tak mohutná účinná látka, že se pro výrobu TTS hodí i celá řada jiných, specielních způsobů potiskování na fólii nebo rouno, nastříkání a další dávkovači metody.

Zejména by zde měl být zmíněn tak zvaný způsob z horké taveniny, při kterém se bez použití rozpouštědel roztaví spolu tulobuterol a pomocné látky a tato popřípadě hnětením homogenizovaná hmota se za horka nanese na nosič nebo dehezivně upravenou fólii. Pro výrobu se hodí například výtlačný lis se štěrbinovou výstupní tryskou známý u zpracování plastických hmot. Způsob nabízí přednost ušetření rozpouštědel a odstranění vysokých nákladů na energii, které připadají na sušení filmů obsahujících rozpouštědla.

-3 CZ 281991 B6

Pro účel podle vynálezu je rovněž možné přivést účinnou látku zcela rozpuštěnou do lepidla matrice, a rovněž je možné část látky rozdělit v jemně rozptýlené suspensi do základní hmoty.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále vysvětlen na následujících příkladech, které ale nepředstavují žádné jeho omezení:

Příklad 1 (srovnávací)

157,3 g polyisobutylenu relativní průměrná molekulová hmotnost asi 1.270.000 /například Oppanol ^R B 100/ roztok /21,3 % g/g/ v benzinu

33,7 g polyisobutylen relativní průměrná molekulová hmotnost asi 40.000 R /například Oppanol^R B 100/

16,5 g polyisobutylen relativní průměrná molekulová hmotnost asi 800

16,5 g termoplastická uhlovodíková pryskyřice/například Escorex ^R 5300/ se za míchání rozpustí ve 110,7 g n-hexanu.

K. 60,0 g tohoto roztoku se přidá ve válcové skleněné nádrži 0,96 g báze tulobuterolu a roztok se míchá magnetickým míchadlem až do úplného rozpuštění.

Roztok se rozetře na silikonizovanou polyesterovou fólii /100 μτη tlustou/ v tloušťce vrstvy 300 pm. Sušilo se v pěti stupních, z každého stupně byl stanoven pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie obsah tulobuterolu /silikagel, UV-detektor při 210 nm/.

podmínky obsah /mg/cm²/ teplota místnosti, 10 minut0,34 zvýšení 60 °C, 20 minut0,29 zvýšení 60 °C, 10 minut0,17 zvýšení 80 °C, 20 minut0,06 zvýšení 80 °C, 30 minut0,01

Podmínky sušení potřebné pro téměř úplné odstranění rozpouštědla způsobují spolu tedy nevyhnutelně i značné ztráty účinné látky vypařením, které jsou s ohledem na přesnost dávkování a dále i ochranu při práci a ochranu životního prostředí, nežádoucí.

Příklad 2

0,450 g báze tulobuterolu

4,47 g pevné pryskyřice, kopolymery diolefinů a olefinů /například Escorex ^R 4401

15,53 g blokového kopolymeru polystyren-polyisopren-polystyrenu /například Cariflex ^R TR 1107/ jako 19,2 % hmotn. roztok v benzinu se míchá až do úplného rozpuštění účinné látky a pryskyřice.

-4CZ 281991 B6

Roztok se rozetře na silikonizovanou polyesterovou fólii /100 mikrometrů/ v tloušťce vrstvy

300 mikrometrů a po desetiminutovém odvětrávání při teplotě místnosti se usuší při 50 °C.

Zvážením se vypočítá plošná hmotnost nanesené suché lepicí hmoty 60 g/m² odpovídající 5 obsahem účinné látky 0,87 mg/2,54 cm² popřípadě 5,5 mg/16 cm². Kašírovacím zařízením se nanese nosič /15 mikrometrů tlustá čirá polyesterová fólie/.

I z tohoto laminátu se dají razit transdermální terapeutické systémy libovolné velikosti, které po odloupnutí silikonizované polyesterové fólie vykazují po dobu minimálně 24 h dostačující io lepivost na lidskou kůži.

Příklad 2a

4,51 g pevné pryskyřice, kopolymer diolefmů a olefinů /například Escorex ^R 4401/

2,99 g blokového kopolymeru styren-isopren-styrenu /například Cariflex ^R TR 1107/ se smíchá a udržuje ve válcové kovové nádobě /vnitřního průměru 36 mm/ jednu hodinu při teplotě 140 °C. Hmota se míchá válcovým šnekovým míchadlem /vnější průměr 33 mm/ 20 s 100 otáčkami za minutu a při tom se během 30 minut ochladí na 90 °C /hmota má viskozitu asi

2000 dPas, měřeno při 140 ° C; Haake Viskotester VT-02/. Po jedné hodině rychlého míchání při 250 otáčkách za minutu se přidá 0,44 g báze tulobuterolu.

Hmota se potom dále míchá 20 minut při 110 °C a 250 otáčkách za minutu a vznikne čirá, 25 natíratelná polymemí hmota /viskozita asi 900 dPas při 120 °C/. Asi 5 g této hmoty se nenese mezi dvě silikonizované polyesterové fólie a předehřeje se na 110 °C /hmota zůstane ale i při 80 až 90 °C dále zpracovatelná/. Sendvič se přetvařuje tažením mezi ocelovou deskou předehřátou na 100 °C a šikmo zbroušenou ocelovou hranou při šířce štěrbiny 400 pm na rovnoměrný laminát. Zvážením se vypočítá hmotnost plochy čité lepicí hmoty 242 g/m² odpovídající obsahu 30 účinné látky 3,4 mg/2,54 cm² popřípadě 21,4 mg/16 cm². Jedna zobou silikonizovaných polyesterových fólií se nyní stáhne a konečný nosič /15 pm tlustá čirá polyesterová fólie/ se nanese kašírováním.

Zde popsaný způsob vylučuje prakticky předem ztráty účinné látky vypařením, neboť lepicí 35 hmota neleží nikdy v tenké vrstvě otevřená. Nepřihlížeje ktomu a k větším tloušťkám vrstvy odpovídají vlastnosti této receptury příkladu 2, zejména i co se týká lepivosti a koheze.

Příklad 3

Uvolňování účinné látky

Z transdermálních terapeutických systémů byly vyrobeny 16 cm² velké vyražené části a uvolňování účinné látky bylo určováno dále popsaným způsobem: /příklad 1: stav techniky, 45 příklad 2, 2a podle vynálezu, příklad 6 účinná látka salbutamol podle stavu techniky/.

TTS byl dán v těsně uzavřené válcovité nádobě do 100 ml fyziologického roztoku kuchyňské soli a při 37 °C inkubován při malém třepání /třepací vodní lázeň/. Po 2, 4 a 8 hodinách se médium vyměnilo, vodné roztoky odpadající v těchto časových úsecích a po 24 hodinách se zkoušely 50 na obsah tulobuterolu popřípadě salbutamolu. K tomu slouží spektrálně fotometrické srovnávací měření zkoušených roztoků proti standardu účinné látky vyrobenému stejným způsobem a ve stejném prostředí, při vlnové délce 210 nm. Pro vykompenzování nulového bodu se používá fyziologický roztok kuchyňské soli. Po sumaci nalezených množství byly získány následující hodnoty:

mg/16 cm² uvolněno

TTS podle	po 2 h	po 4 h	po 8 h	po 24 h
příkladu 1	2,08	2,96	4,01	4,97
příkladu 2	2,12	3,11	4,17	4,79
příkladu 2a	2,19	3,11	4,51	8,04
příklad 6 /salbutamol/	0,59	0,64	0,69	0,74

Příklad 4

Permeace účinné látky zvířecí kůží in vitro

Ze vzorků TTS provedených podle příkladu 3 byly vyrobeny 2,54 cm² velké kruhové vyražené části a permeace účinné látky isolovanou myší kůží bez srsti byla určována in vitro následovně:

TTS se nalepí uprostřed na vnější stranu kusu myší kůže a napne se do permeační cely, jejíž principielní konstrukce je popsána například u Rondo et al., J. Pharmacobio.-Dyn, 10, 662-668 /1987/. Použitá skleněná aparatura obsahuje jako akceptorové médium asi 20 ml fyziologického roztoku kuchyňské soli a udržuje se při teplotě 37 °C. Po 8 hodinách se médium vymění, vodné roztoky odpadající v tomto časovém úseku a po 24 hodinách se zkouší na obsah tulobuterolu popřípadě salbutamolu pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie. K tomu slouží silikagelový sloupec s reverzní fází s připojeným UV-detektorem při vlnové délce 215 nm. Kvantifikace následuje během srovnávacího vyhodnocování ploch píků proti odpovídajícím způsobem vyrobenému standardu účinné látky. Byly získány následující hodnoty:

permeace mg/2,54 cm²

TTS podle	po 8 h	po 24 h
příklad 1	0,55	0,73
příklad 2	0,45	0,741
příklad 2a	0,52	1,13
příklad 6 /salbutamol/	0,04	0,11

Příklad 5

3,98 g pevné pryskyřice, kopolymer diolefmů a olefínů /například Excorez ^R 4401/

3,25 g blokový kopolymer styren-isopren-styrenu /například Cariflex ^R TR 1107/

0,83 g polyisobutylen relativní průměrná molekulová hmotnost asi 800 /například Oppanol ^R B 3/ se míchá v aparatuře odpovídající příkladu 2a jednu hodinu při teplotě 160 °C se 100 otáčkami za minutu a potom se ochladí asi na 90 °C.

Přidá se 0,21 g báze tulobuterolu. Hmota se potom míchá dále při 120 °C a 250 otáčkách za minutu a vznikne čirá, natíratelná polymemí hmota.

Materiál se zpracovává jako v příkladu 2 na lepicí náplasti s 15 pm velmi čiré polyesterové fólie jako nosiče. Náplasti mají opticky bezvadný, jasně průsvitný vzhled a vykazují dobré vlastnosti lepivosti na kůži.

-6CZ 281991 B6

Příklad 6

4,50 g pevné pryskyřice, kopolymeru diolefínů a olefinů /například Escorez ^R 4401/

15,50 g blokového kopolymeru styren-isopren-styrenu /například Cariflex ^R TR 1107/ jako roztok 19,2 % hmotn. v benzinu se až k úplnému rozpuštění pryskyřice míchá ve válcovité skleněné nádobě /vnitřní průměr 4 cm/.

Přidá se 0,45 g báze salbutamolu a míchá se dále magnetickým míchadlem.

/Várka nevedla k žádnému uspokojivému výsledku, neboť účinná látka se ukázala být, jak se očekávalo, téměř nerozpustná/. Ještě znatelně aglomerované částice účinné látky byly dispergovány zpracováním ve vibračním mlýně - disperse byla potom za stejných podmínek jaké jsou popsány v příkladu 2, rozetřena, usušena a kašírována. Dosáhlo se plošné hmotnosti suché lepicí hmoty 62 g/m² a tím obsah účinné látky 0,89 mg/2,54 cm² popřípadě 5,63 mg/16 cm².

Lepicí hmota náplasti zůstává i po sušení v důsledku dispergovaných částic účinné látky zakalená a ve srovnání s příklady 2 a 2a lepí jen velmi málo na kůži.

Celkové vyhodnocení příkladů

Systém podle vynálezu /příklady 2, 2a a 5/ je vyrobitelný jak s blokovými kopolymery styren-

1,3-dien-styrenu jakožto jedinou polymemí složkou /příklad 2 a 2a/ jako čiré, na kůži dobře samolepicí náplasti, tak i za přísady dalších polymerů jako polyisobutylenu /příklad 5/.

Jak ukazují příklady 3 /uvolňování in vitro/ a 4 /permeace isolovanou zvířecí kůží/, vykazuje příklad 2 podle vynálezu oproti stavu techniky /příklad 1/ ekvivalentní uvolňování účinné látky, příklad 2a podle vynálezu zvýšení množství uvolňované účinné látky asi o 60 %. Jestliže se receptura vyrobí naproti tomu /jinak v souladu s příkladem 2/ místo s tulobuterolem s látkou, působící slaběji než tulobuterol, salbutamolem /příklad 6/, zůstává uvolňování účinné látky na nízké terapeuticky bezcenné hladině.

Obzvláštní technické přednosti vynálezu jsou zřetelné s ohledem na vhodnost pro způsob výroby bez rozpouštědla, která je doložena příklady 2a a 5. Tímto způsobem může být účinná látka tulobuterol zpracována v TTS zejména racionálně a v podstatě bez zatížení okolí a životního prostředí účinnou látkou a rozpouštědlem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby transdermáiního terapeutického systému, který vykazuje rubovou vrstvu v podstatě nepropustnou pro účinnou látku a nejméně jednu vrstvu matrice obsahující účinnou látku, s tulobuterolem nebo jednou jeho farmaceuticky snesitelnou solí, jako účinnou látkou, vyznačující se tím, že se vyrobí homogenní směs následujících složek vytvářející matrici obsahující účinnou látku

- základního polymeru z minimálně jednoho blokového kopolymeru styren-1,3-dien-styrenu,

- tulobuterolu nebo jeho farmaceuticky snesitelných solí,

-7CZ 281991 B6

- popřípadě pomocných látek jako polymerů, pryskyřic napomáhajících lepivosti, antioxidantů, změkčovadel, plniv, látek napomáhajících rozpouštění, látek pomáhajících tavení, látek podporujících emulgaci, a homogenní směs se nanese na nepropustnou rubovou vrstvu a popřípadě se odstraní rozpouštědlo.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se účinná látka smíchává se složkami matrice v rozpouštědle.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se účinná látka rozptýlí homogenně v pravém roztoku nebo se do matrice vnáší ve formě suspense nebo v mikrokapslích.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že samolepicí vrstva matrice, obsahující účinnou látku a lepicí vrstva prostá účinné látky se nanáší odděleně.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tí m, že se nanese více vrstev matrice obsahujících účinnou látku, přičemž koncentrace účinné látky se může vrstva od vrstvy zmenšovat.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že vedle minimálně jedné vrstvy matrice obsahující účinnou látku je přítomna minimálně jedna vrstva matrice prostá účinné látky.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se homogenní, popřípadě rozpouštědlo obsahující směs složek vrstvy matrice nanáší na lepidlo odpuzující ochrannou vrstvu nebo mezivrstvu.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se samolepicí vrstva matrice nebo vrstvy matrice přenáší z fólie používané nejdříve jako nosič, odpuzující lepidlo, s výhodou kašírováním na konečnou rubovou vrstvu.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se složky vrstev matrice a účinná látka smíchávají spolu bez rozpouštědla homogenně použitím tepla.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se homogenní směs vrstev matrice nanáší na nosič natíráním nebo extrudováním.