CZ280879B6 - Použití účinné látky flupirtinu pro odstranení svalového přepětí - Google Patents
Použití účinné látky flupirtinu pro odstranení svalového přepětí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280879B6 CZ280879B6 CS912101A CS210191A CZ280879B6 CZ 280879 B6 CZ280879 B6 CZ 280879B6 CS 912101 A CS912101 A CS 912101A CS 210191 A CS210191 A CS 210191A CZ 280879 B6 CZ280879 B6 CZ 280879B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- flupirtine
- muscle
- acid
- medicament
- flupirtin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Golf Clubs (AREA)
- Details Of Television Scanning (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Vynález se týká použití účinné látky -2-amino-3-karbethoxyamino-6-(4-fluorbenzylamino-)pyridinu (flupirtinu) pro výrobu léčiva proti onemocněním a/nebo symptomům onemocnění, které spočívají na svalovém přepětí, popřípadě je lze považovat za následek takovýchto svalových přepětí.ŕ
Description
Farmaceutický prostředek pro léčení onemocnění nebo symptomů onemocnění, které spočívají v přepětí svalů a použití flupirtinu pro výrobu léčiva
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro léčení onemocnění nebo symptomů onemocnění, které spočívají v přepětí svalů.
Dosavadní stav techniky
Léčivo, obsahující léčivou látku flupirtin (chemický název 2-amino-3-karboethoxyamino-6-(4-fluorbenzylamino)-pyridin), je analgetikum. Výroba této sloučeniny a jejich fyziologicky použitelných solí je popsána v německém patentovém spisu 1 795 858, jakož i v německém patentovém spisu 3 133 519.
Nyní bylo nalezeno, že fluopirtin má také účinky, uvolňující napětí svalu, a hodí se pro boj proti obrazům onemocnění, které spočívají ve svalovém přepětí, nebo jsou následkem takovéhoto svalového přepětí.
Podstata vynálezu
Vynález se týká prostředku pro boj proti onemocněním a/nebo symptomům onemocnění, které spočívají ve svalovém přepětí, popřípadě je lze považovat za následek takovéhoto svalového přepětí.
Farmaceutický prostředek obsahuje jako účinnou látku flupirtin nebo jeho farmaceuticky zhodnotitelné soli a obvyklé farmaceutické nosiče, pomocné látky nebo zřeďovadla.
Flupirtin nebo jeho farmaceuticky zhodnotitelné soli se používají pro výrobu léčiva pro zdolání onemocnění, nebo symptomů onemocněni, které spočívají v přepětí svalů nebo jsou následkem přepětí svalů.
Flupirtin vykazuje například při kontinuálním měření odporu ohýbače a natahovače svalu na zadní noze krysy vedle známého analgetického účinku dobrý účinek, uvolňující napětí těla svalu.
Příklady provedení vynálezu
Pokusná metoda
Jako pokusná zvířata byly použity samičky SIV 50 - krys o hmotnosti 150 g až 200 g. Zvířata byla držena při teplotách místnosti 20 °C, relativní vlhkosti vzduchu 50 % až 70 % a dobách světlo-tma 12 a 12 hodin. Krmivo (atrominR, Altrogge) a voda jim byly k dispozici podle libosti.
Flupirtin byl použit jako maleát.
Účinek, uvolňující napětí svalu, byl zjišťován kontinuálním měřením odporu ohýbače a natahovače svalu zadní nohy krys. Za tím
-1CZ 280879 B6 účelem se pohybovalo pravou zadní nohou krysy pomocí elektronicky řízeného přestavovaciho motoru v časovém rozmezí 30 sekund rychle nahoru a potom dolů. Reflexní reakce ohýbače a natahovače svalu krys, vyvolaná nuceným pohybem krysy, byla přenesena na snímač síly a vyhodnocena pomocí počítače (IBM/PC). Paralelně k vyhodnocovacímu on-line byla data současně zapsána na zapisovacím přístroji, obvyklém pro tento účel a současně byla uložena do paměti na magnetický pásek. Před počátkem pokusu byla pokusná jednotka kalibrována položením kalibrovaného 50 g závaží na snímač síly. Potom byla zvířata dána do pokusného zařízení a měla 30 minut čas na adaptaci. Po zjištění výchozí hodnoty odporu ohýbače a natahovače svalu krys (kontrolní hodnoty) byl aplikován intraperitoneálně flupirtinmaleát a vliv sloučenin na ohýbač a natahovač svalu byl kontinuálně registrován 90 minut, přičemž jednotlivá měření následovala každých 10 minut, byla uložena do paměti a vyhodnocována on-line.
Rozdíly mezi průměrnými hodnotami skupin pokusných zvířat byly zkoušeny na signifikanci pomocí t-testu podle Studenta.
Po intraperitoneální dávce flupirtinu a analgeticky účinném rozmezí byl zjištěn účinek, uvolňující napětí svalu, přičemž ve zkoušeném rozmezí dávek nebyly pozorovány u zvířat, léčených flupirtinem, žádné vedlejší účinky, jako ataxie, popřípadě zmenšení spontánní pohyblivosti.
Například se při výše uvedené pokusné metodě redukuje při dávce 1 mg/kg tělesné hmotnosti krysy medikamentózně indukovaná rigidita (svalová strnulost) svalového systému u bdělé krysy o 50 %.
Nejnižší již účinná dávka při výše uvedeném testu na zvířeti je například:
mg/kg perorálně,
0,1 mg/kg intraperitoneálné.
Jako obecné rozmezí dávek, které jsou účinné (pokus na zvířeti viz výše), přichází v úvahu například:
- 100 mg/kg perorálně, zejména pak 10 až 40 mg/kg,
0,1 - 30 mg/kg intraperitoneálné, zejména pak 1 až 20 mg/kg.
Oproti ostatním účinným látkám se stejným zaměřením účinku vykazuje flupirtin následující rozdíly:
flupirtin nevyvolává žádnou závislost a má silný analgetický účinek.
Účinek, uvolňující napětí svalu, vyvolaný flupirtinem vede i ke snížení rigidity, indukované podobně jako u klasických antiparkinsonik reserpinem.
Kombinace flupirtinu s takovýmito antiparkinsoniky vede k výše než aditivnímu zesílení účinku, relaxujícího svalový systém. Flupirtin snižuje tedy například tonus svalového systému při onemocněních, při kterých je napětí svalu zvýšeno, jako například při morbus Parkinsoni (Parkinsonově nemoci).
-2CZ 280879 B6
Účinné dávky pro tento účel jsou již uvedeny výše.
Účinek samotného flupirtinu, jakož i v kombinaci s jinými známými antiparkinsoniky, jako například (-)-doprenylem, biperidenem a L-dopa, vůči rigiditě (svalové ztuhlosti), indukované reserpinem, vyplývá z následující tabulky:
Snížení rigidity
látka | dávky * mg/kg i.p. | účinek na ohýbač svalu % | účinek na natahovač svalu % |
flupirtin | 5 | 33 | 56 |
(-)-deprenyl | 1 | 18 | 14 |
flupirtin | 5 | ||
+ | 96 | 93 | |
(-)-deprenyl | 1 | ||
biperiden | 0,1 | 12 | 16 |
flupirtin | 5 | ||
+ | + | 89 | 96 |
biperiden | 0,1 | ||
L-dopa | 5 | 17 | 11 |
flupirtin | 5 | ||
+ | + | 93 | 88 |
L-dopa | |||
* i.p. = intraperitoneálně |
Toto snížení rigidity se určuje již výše popsaným kontinuálním měřením odporu ohýbače a natahovače svalu na zadní noze krysy. Jediný rozdíl při stanovení sníženi rigidity spočívá v tom, že se zvířatům aplikuje intraperitoneálně 16 hodin před začátkem pokusu reserpin v dávce 6,5 mg/kg hmotnosti krysy.
Reserpin vyvolává rigiditu. Snížení nebo odstranění této rigidity flupirtinem, různými antiparkinsoniky, jakož i kombinací antiparkinsonik s flupirtinem se stanoví způsobem, uvedeným níže.
Indikace, pro kterou může přijít v úvahu nový účinek flupirtinu podle vynálezu: všechna onemocněni, která jsou spojena se svalovým přepětím (rigiditou) a jejich následnými jevy, například neuralgiemi, artritidou, artrózou, chronickou nebo episodichickou bolesti hlavy, provázenou napětím, postoperačními překážkami, generalizovanými tendomyopathiemi, inzertními tendopathiemi, Parkinsonovými onemocněními (zejména při rigiditě, vyvolané Parkinsonovými onemocněními).
Konntraindikace: myasthenie gravis (těžká onemocnění, projevující se rychlou únavou až obrnou některých svalů).
Farmaceutické přípravky obsahuji obecné 50 mg až 200 mg, s výhodou 100 mg až 200 mg báze flupirtinu.
Podávání se může provádět například ve formě tablet, kapslí, pilulek, dražé, čípků, mastí, gelů, krémů, pudru, zásypů, aerosolů, nebo v kapalné formě.
-3CZ 280879 B6
Jako kapalné formy přicházejí pro použití v úvahu například: olejové nebo alkalické, popřípadě vodné roztoky, jakož i suspenze a emulze. Výhodné formy použití představují kapsle nebo tablety, které obsahují 100 mg až 200 mg flupirtinu, nebo roztoky, které obsahují 0,1 až 10 % hmot, flupirtinu.
Jednotlivé dávky báze flupirtinu se mohou pohybovat například :
a) při perorálních dávkách léku mezi 70 mg až 300 mg, s výhodou 100 mg až 200 mg.
b) u parenterálních forem léků (například intravenózních, intramuskulárních) mezi 8 mg až 80 mg, s výhodou 10 mg až 100 mg.
- (dávky jsou vždy vztaženy na volnou bázi flupirtinu)Například lze doporučit 3krát denně 1 až 2 kapsle nebo tablety s obsahem 50 mg až 200 mg účinné látky.
Jestliže se flupirtin používá s antiparkinsoniky buď kombinovaně nebo v kombinované formě, pak je hmotnostní poměr flupirtinu k antiparkinsoniku například 1:0,01 až 1:1. V odpovídajících výrobcích jsou tedy flupirtin a antiparkinsonikum obsaženy v takových poměrech.
Akutní toxicita flupirtinu pro myš (vyjádřeno v LD 50 mg/kg; metoda podle Millera a a Taintera: Proč. Soc. Exper. Biol. a Med. 57 (1944) 261) se pohybuje například při perorální aplikaci mezi 600 mg/kg až 800 mg/kg (popřípadě nad 500 mg/kg).
Léčivo, obsahující flupirtin, pro boj proti onemocnění nebo symptomům onemocnění, které spočívají ve svalovém přepětí nebo vykazují následné projevy přepětí svalů, se vyrábí tak, že se flupirtin nebo jeho terapeuticky zhodnotitelné soli, jakož i například antiparkinsonikum, formulují spolu s obvyklými farmaceutickými nosiči, pomocnými prostředky a/nebo zřeďovaly na léčivo pro léčení výše uvedených onemocnění.
Při výrobě lze postupovat také tak, že se alespoň flupirtin nebo jeho farmaceuticky zhodnotitelná sůl, jakož i popřípadě antiparkinsonikum smíchají, popřípadě homogenizují s obvyklými nosiči a/nebo zřeďovadly, popřípadě pomocnými látkami při teplotách 0 až 120 C, s výhodou 20 až 80 °C a popřípadě se takto získaná směs pro výrobu přípravků, které obsahují v jednotce dávky 50 až 500 mg flupirtinu, naplní do dutých tobolek odpovídajících velikostí, nebo se granulují a potom se popřípadě za přísady dalších obvyklých pomocných látek lisují na tablety, nebo se naplní do kapslí.
Při dalším možném postupu se pracuje tak, že se flupirtin nebo je farmaceuticky použitelná sůl, jakož i popřípadě antiparkinsonikum smísí s jednou nebo s více následujícími látkami: škroby, cyklodextrinem, močovinou, celulózou, laktózou, formalinem s kaseinem, modifikovanými škroby, magneziumstearátem, kalciumhydrogenfosfátem, kyselinou křemičitou, talkem, fenoxyethanolem, získaná směs se popřípadě granuluje s vodným roztokem, který obsahuje jako součást alespoň želatinu, škrob, polyvinylpyrrolidon, kopolymer vinylpyrrolidonu s vinylacetátem a/nebo polyoxy
-4CZ 280879 B6 ethylensorbitanmonooleát, granulát se popřípadě homogenizuje s jednou nebo více výše uvedenými pomocnými látkami, a tato směs se slisuje na tablety, nebo se naplní do kapslí, ve kterých jednotka dávky nyní obsahuje 50 až 500 mg účinné látky flupirtinu nebo jeho solí.
Při dalším možném způsobu výroby prostředků pro boj proti onemocnění a symptomům onemocnění, které spočívají ve svalovém přepětí nebo jsou jeho důsledky, se flupirtin nebo se jeho farmaceuticky použitelná sůl, jakož i antiparkinsonikum suspenduje a homogenizuje s jednou nebo více pomocnými látkami jako: sojovým lecithinem, oxynexem, fenoxyethanolem, při teplotách mezi 31 až 65 °C v roztaveném tuhém tuku nebo jiných směsích, obsahujících glyceridy mastných kyselin, a potom se směs nalije do dutých tobolek nebo se naplní do kapslí, přičemž jednotka dávky obsahuje 50 až 500 mg účinné látky flupirtinu nebo jeho soli.
Flupirtin nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl, jakož i popřípadě antiparkinsonikum, se mohou rovněž homogenizovat a/nebo emulgovat při teplotě mezi 20 až 120 °C, popřípadě v přítomnosti jednoho nebo více emulgátorů a/nebo komplexotvorné látky s minimálně jednou z následujících látek: vodou, glycerinem, parafínem, vazelínou, alifatickým alkoholem se 12 až 25 atomy uhlíku, alifatickou monokarboxylovou kyselinou s 15 až 20 atomy uhlíku, sorbitanmonopalmitátem, esterem polyoxyethylenpolyolmastné kyseliny, jednomocným nebo vícemocným nizkomolekulárnim, alifatickým alkoholem, glyceridem mastné kysleiny, voskem, silikonem, polyethylenglykolem, siliciumdioxidem.
Flupirtin nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl, jakož i popřípadě s antiparkinsonikem, se rozpustí, popřípadě v přítomnosti komplexotvorné látky a/nebo emulgátoru, při teplotách mezi 30 až 100 °C ve vodě, ve fyziologicky snesitelných alkoholech, polyglykolech, derivátech polyglykolů, dimethylsulfoxidu, triglyceridech, částečných esterech glycerinu, parafinech nebo olejích nebo jejich směsích, a popřípadě se takto získaný roztok doplní takovým množstvím uvedených rozpouštědel, že konečný roztok, konečná suspenze, nebo konečná emulze obsahuje 0,1 až 10 % hmot, účinné látky flupirtinu.
Farmaceutická složení, například léčiva, obsahují jako účinnou látku flupirtin nebo jeho fyziologicky snesitelné soli. Účinná látka je přítomna popřípadě ve směsi s jinými farmaceuticky účinnými látkami, zejména antiparkinsoniky.
Léčiva se vyrábí známým způsobem, přičemž se mohou používat známé a obvyklé farmaceutické pomocné látky, jakož i jiné obvyklé nosiče a zřeďovadla.
Jako takovéto nosiče a pomocné látky přicházejí například v úvahu ty látky, které jsou uvedeny v následující literatuře jako pomocné látky pro farmacii, kosmetiku a přilehlé oblasti: Ullmannova Encyklopádie der technischen Chemie, Band 4 (1953), strany 1 až 39; Journal of Pharmaceutical Science, Band 52 (1963): str. 918 až ff; H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfstoffe fůr Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. Heft 2 (1961) strana 72 a ff; Dr. Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe fur
-5CZ 280879 B6
Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulensdorf in Wurttemberg 1951.
Příklady pro tyto účely jsou želatina, přírodní cukry, jako třtinový cukr nebo mléčný cukr, lecithin, pektin, škrob (například kukuřičný škrob) cyklodextriny a deriváty cyklodextrinů, polyvinylpyrrolidon, polyvinylacetát, arabská guma, kyselina alginová, tylóza, talek, lykopodium, kyselina křemičitá (například koloidní), celulóza, deriváty celulózy (například ethery celulózy, u kterých hydroxylové skupiny celulózy jsou částečně zesterifikovány nízkými nasycenými alifatickými alkoholy a/nebo nízkými nasycenými alifatickými oxyalkoholy, například methyloxypropylcelulóza, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulózoftalát; mastné kyseliny, jakož i hořečnaté, vápenaté nebo hlinité soli mastných kyselin se 12 až 22 atomy C, zejména nasycenými (například stearáty), emulgátory, oleje a tuky, zejména rostlinné) například podzemnicový olej, ricinový olej, olivový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuřičný olej, olej z pšeničných klíčků, olej ze slunečnicových semen, olej z jater tresky obecné, jakož i hydrogenované; monoglyceridy, diglyceridy a triglyceridy nasycených mastných kyselin c12H24°2 až C18H36°2 a 3ejicb směsi, farmaceuticky snesitelné jednomocné a vícemocné alkoholy a polyglykoly, jako polyethylenglykoly, jakož i jejich deriváty, estery alifatických nasycených nebo nenasycených mastných kyselin (2 až 22 atomů C, zejména 10 až 18 atomů C) s jednomocnými alifatickými alkoholy (s 1 až 20 atomy C) nebo vícemocnými alkoholy, jako glykoly, glycerinem, diethylenglykolem, pentaerythritem, sorbitem, manitem a tak dále, které mohou být popřípadě i etherifikovány, estery kyseliny citrónové s primárními alkoholy, kyselina octová, benzylbenzoát, dioxoláty, glycerinformály, tetrahydrofurfurylalkohol, polyglykolethery s C1-C12-alkoholy, dimethylacetamid, laktamidy, laktáty, ethylkarbonáty, silikony (zejména středné viskózní polydimethylsiloxány), kalciumkarbonát, natriumkarbonát, kalciumfosfát, natriumfosfát, magneziumkarbonát a pod.
Jako další pomocné látky přicházejí v úvahu i látky, které vyvolávají rozpad, tak zvané rozkladné prostředky (jako například příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, natriumkarboxymethylový škrob, natriumkarboxymethylcelulóza nebo mikrokrystalická celulóza. Rovněž se mohou používat známé obalové látky. Jako takové přicházejí například v úvahu: polymery, jakož i kopolymery kyseliny akrylové a/nebo methakrylové a/nebo jejich estery; kopolymery esterů kyseliny akrylové a methakrylové s malým obsahem amoniových skupin (například EudragitR RS), kopolymery esterů kyseliny akrylové a methakrylové a trimethylamoniummethakrylát (například EudragitR RL); polyvinylacetát; tuky, oleje, vosky, mastné alkoholy, hydroxypropylmethylcelulózoftalát nebo hydroxypropylmethylcelulózoacetátsukcinát; celulózoacetátftalát; acetátftalát škrobu, jakož i polyvinylacetátftalát; karboxymethylcelulóza; mehtylcelulózoftalát, methylcelulózosukcinát, methylcelulózoftalátsukcinát, jakož i methylcelulózoftalát- polyester kyseliny; zein, ethylcelulóza, jakož i methylcelulózosukcinát, šelak, gluten, ethylkarboxyethylcelulóza, kopolymer ethakrylátu s anhydridem kyseliny maleinové; kopolymer anhydridu kyseliny maleinové s vinylmethyetherem; kopolymery styrenu s kyselinou maleinovou;
-6CZ 280879 B6 anhydrid 2-ethylhexylakrylátmaleinové kyseliny; kopolymer kyseliny krotonové s vinylacetátem; kopolymer kyseliny glutaminové (esteru kyseliny glutaminové; karboxymethylethylcelulózoglycerinmonooktanoát; celulózoacetátsukcinát; polyarginin.
Jako plastifikační prostředky pro plniva mohou přicházet v úvahu:
ester kyseliny citrónové a kyseliny vinné (acetyltriethylencitrát, acetyltributylcitrát, triethylcitrát); glycerin a estery glycerinu) glycerindiacetát, glycerintriacetát, acetylované monoglyceridy, ricinový olej); estery kyseliny ftalové (dibutylftalát, diamylftalát, diethylftalát, dimethylftalátdipropylftalát); D-(2-methoxyethyl)-ftalát, nebo D-(2-ethoxyethyl)-ftalát, ethylftalylglykolát, butylftalylethylglykolát a butylglykolát; alkoholy (propylenglykol, polyethylenglykoly s různou délkou řetězce), adipáty (di-ethyladipát, di(2-methoxyethyladipát) nebo di- (2-ethoxyethyladipát); benzofenon, diethylsebakát a dibutylsebakát, diethylsukcinát a dibutylsukcinát, diethyltartrát a dibutyltartrát, diethylenglykoldipropionát; ethylenglykoldiacetát, ethylenglykoldibutyrát, diethylglykoldipropionát, tributylfosfát, tributyrin; polyethylenglykolsorbitanmonooleát (polysorbáty jako polysorbát 80); sorbitanmonooleát.
Pro výrobu roztoků nebo suspenzí přichází v úvahu například voda nebo fyziologicky snesitelná anorganická rozpouštědla, jako například ethanol, propanol, isopropanol, 1,2-propylenglykol, polyglykoly a jejich deriváty, dimethylsulfoxid, mastné alkoholy, triglyceridy, parciální estery glycerinu, parafiny a podobné.
Pro injikovatelné roztoky nebo suspenze přicházejí v úvahu například netoxická parenterálně snesitelná zřeďovadla nebo roztoky, jako například: voda, 1,3-butandiol, ethanol,1,2-propylenglykol, polyglykoly ve směsi s vodou, Ringersův roztok, isotonický roztok kuchyňské soli nebo i ztužené oleje včetně syntetických monoglyceridů a diglyceridů nebo mastné kyseliny, jako například kyselina olejová.
Při výrobě přípravků se mohou používat známé a obvyklé prostředky, usnadňující rozpouštění, popřípadě emulgátory. Jako prostředky napomáhající rozpouštění a emulgátory přichází v úvahu například:
polyvinylpyrrolidon, estery kyseliny sorbitanové, jako například sorbitantrioleát, fosfatidy jako lecithin, akacia, tragant, polyoxyethylovaný sorbitanmonooleát a jiné ethoxylované estery mastných kyselin sorbitanu, polyoxyethylované tuky, polyoxyethylované oleotriglyceridy, linolizované oleotriglyceridy, kondenzační produkty polyethylenoxidu mastných alkoholů, alkylfenolů nebo mastných kyselin nebo i l-methyl-3-(2-hydroxyethyl)-imidazolidon-(2). Polyoxyethylované při tom znamená, že dotyčné látky obsahují polyoxyethylenové řetězce, jejichž polymerační stupeň se obecně pohybuje mezi 2 až 40, s výhodou mezi 10 a 20.
Takovéto polyoxyethylované látky se mohou získat například reakcí sloučenin, obsahujících hydroxylové skupiny (například monoglyceridů nebo diglyceridů nebo nenasycených sloučenin, jako
-7CZ 280879 B6 například těch, které obsahuji zbytky kyseliny olejové), s ethylenoxidem (například 40 mol ethylenoxidu na mol glyceridu).
Příklady oleotriglyceridú jsou olivový olej, podzemnicový olej, ricinový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuřičný olej. Viz také Dr. Η. P. Fiedler Lexikon der Hilfstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 1971, s. 191-195.
Kromě toho je možné přidávat konzervační prostředky, stabilizátory, pufry, například kalciumhydrogenfosfát, koloidní hydroxid hlinitý, korigencia chuti, sladidla, barviva, antioxidanty a komplexotvorné látky (například ethylendiaminotetraoctovou kyselinu) a podobné látky. Popřípadě je možné pro stabilizaci molekuly účinné látky nastavit pomocí fyziologicky snesitelných kyselin nebo pufrů oblast pH asi na 3 až 7. Obecně se dává přednost co možná neutrální až slabě kyselé (až pH 5) hodnotě pH.
Pro výrobu dermálně použitelných přípravků přichází v úvahu výše uvedené látky a natiratelné nebo kapalné uhlovodíky, jako vazelína nebo parafín, nebo gely z parafinických uhlovodíků a polyethylenu, tuky a oleje rostlinného a zvířecího původu, které mohou být částečné hydrogenovány, nebo syntetické tuky jako glyceridy mastných kyselin Cg-C18, potom včelí vosk, cetylpalmitát, vosk a ovčí vlna, alkoholy vosku a ovčí vlny; mastné alkoholy jako cetylakohol, stearylalkohol, polyethylenglykoly s molekulární hmotností 200 až 20 000; tekuté vosky, jako isopropylmyristát, isopropylstearát, ethyloleát, emulgátory, jako sodné, draselné, amonné soli kyseliny stearové nebo kyselimy palmitové, jakož i triethanolaminostearát, soli alkalických kovů kyseliny olejové, kyseliny ricinové, soli sulfurovaných mastných alkoholů, jako natriumlaurylsulfát, natriumacetylsulfát, natriumstearylsulfát, soli kyseliny gálové, steroly, jako cholesterol, parciální estery mastných kyselin vícemocných alkoholů, jako ethylenglykolmonostearát, glycerolmonostearát, pentaerytritmonostearát, parciální estery mastné kyseliny sorbitanu, parciální estery mastné kyseliny polyoxyethylensorbitanu, sorbitoletherpolyoxyethylenu, ester mastné kyseliny polyoxyethylenu, ethery mastného alkoholu polyoxyethylenu, estery mastné kyseliny sacharózy, estery mastné kyseliny polyglycerolu, lecitihin.
Jako antioxidanty přichází v úvahu například natriummetabisulfit, kyselina askorbová, kyselina galová, alkylestery kyseliny galové, butylhydroxyanisol, nordihydroguajaretová kyselina, tokoferoly jakož i tokoferoly + synergicky působící látky, látky, které vážou těžké kovy tvorbou komplexů, například lecithin, kyselina askorbová, kyselina fosforečná). Přísada synergicky působících látek zvyšuje antioxidační účinek tokoferolů podstatnou mírou.
Jako konzervační prostředky přichází v úvahu například kyselina sorbová, estery p-hydroxybenzeoové kyseliny (například nízké alkylestery), kyselina benzoová, natriumbenzoát, trichlorisobutylakohol, fenol, kresol, benzethoniumchlorid a deriváty formalinu.
Farmaceutická a galenická manipulace se sloučeninami podle vynálezu se provádí podle obvyklých standardních metod. Jako
-8CZ 280879 B6 účinná látka nebo účinné látky se například mícháním nebo homogenizací (například pomocí obvyklých mísících zařízení) dobře promísí s pomocnými látkami, popřípadě nosiči, přičemž obecně se pracuje při teplotách mezi 20 až 80 °C, s výhodou 20 až 50 ’C, zejména pak při teplotě místnosti. Co se týká ostatního, odkazuje se na následující standardní metody: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thiems-Verlag Stuttgart, 1978.
Aplikace se může provádět na kůži nebo na sliznici, nebo dovnitř těla, například perorálně, enterálně, pulmonálně, rektálně, nazálně, vaginálně, linguálně intravenózně, intraperitoneálně, intrakardiálně, intramuskulárně, intraarteálné, intrakutánně, subkutánně. U parenterálních forem přípravků se jedná zejména o sterilní, popřípadě sterilizované výrobky.
Příklady provedení vynálezu
Tablety:
kg 2-amino-3-karbethoxyamino-6-/4-fluorbenzylamino/-pyridinmaleátu se smíchá se 2,5 kg kalciumhydrogenfosfátu a 2,5 kg kukuřičného škrobu a směs se granuluje známým způsobem s roztokem 1 kg polyvinylpyrrolidonu ve 4 kg demineralizované vody. Po přimíchání 1,3 kg kukuřičného škrobu, 2 kg mikrokrystalické celulózy, 0,6 kg magneziumstearátu a 0,1 kg vysoce disperzního siliciumdioxidu se vylisují tablety s hmotnosti 200 mg, průměrem 9 mm a poloměrem vyklenutí 10 mm s vrubovým lomem. Mez pevnosti tablet činí 80 N až 100 N (Schleunigerovo testovací zařízení pro zjišťování meze pevnosti). Doba rozpadu činí podle DAB 8 5 minut.
Každá tableta obsahuje 100 mg účinné látky.
Kapsle:
Analogicky s výše popsaným způsobem výroby tablet se vyrobí náplň kapsli, která se naplní do kapslí tvrdé želatiny odpovídající velikosti. Množství náplně 1 kapsle: 200 mg.
Kapsle obsahuje 100 mg účinné látky.
Olejová suspenze s 15 % flupirtinmaleátu
Ve 400 g triglyceridů se střední délkou řetězce (obchodní název: Miglyol 812) Húls Troisdorf se homogenně suspenduje
32,5 g vysoce disperzního, amorfního hydrofobniho siliciumdioxidu (obchodní název: Aerosil R 972 (Degussa), 0,5 g mikronizovaného natria sacharinu, 1,5 g jemně rozemletého natriumcyklamátu, 0,1 g oxidu železa, červeň, 0,5 g jahodového aroma, 75 g flupirtinmaleátu a 0,375 g oxynexu LM (E. Měrek, Darmstadt). Suspenze se doplní triglyceridy se střední délkou řetězce (500 g) a promíchá .
Jeden gram suspenze obsahuje 150 mg flupirtinu.
Injekční roztok
Výrobní postup platí pro šarži do 20 litrů (= 6 500 ampulek) :
-9CZ 280879 B6
Výrobní postup:
1. 10,0 1 vody se zahřeje na 70 C po přídavku 1 562 0 g delta laktonu glukonové kyseliny se roztok ponechá 1 hodinu při 70 C. Roztok se přitom zaplynuje dusíkem.
2. Do roztoku 1 se naváží 8 000,0 g polyethylenglykolu s molekulární hmotností 380 až 420 a roztok se pod atmosférou dusíku zahřeje na 70 °C.
3. 30,0 g natriumdisulfitu se rozpustí v 500,0 ml vody, zaplynované dusíkem.
4. Roztok 3 se přidá k roztoku 2.
5. 666,6 g báze flupirtinu se proseje sítem s velikostí ok 0,3 mm a rozpustí se za intenzivního zaplynovávání dusíkem v roztoku 4.
6. Roztok 5 se ochladí a doplní se do 20 litrů vodou, zaplynovanou dusíkem.
7. Roztok 6 se sterilně zfiltruje membránovým filtrem s velikostí pórů 0,2 μπι s předfiltrem ze skleněných vláken.
8. Meziprocesní kontrola: měření obsahu kyslíku v roztoku 7 pomocí kyslíkové elektrody. Měření hodnoty pH roztoku 7.
9. Roztok 7 se naplní za aseptických podmínek, jakož i pod atmosférou dusíku, do bezbarvých ampulek o obsahu 5 ml.
Jedna ampulka obsahuje 164,5 mg flupirtinglukonátu ve 3 ml roztoku.
Claims (3)
1. Farmaceutický prostředek pro léčení onemocnění nebo symptomů onemocnění, které spočívají v přepětí svalů, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje flupirtin nebo jeho terapeuticky zhodnotitelné soli a obvyklé farmaceutické nosiče, pomocné látky nebo zřeďovadla.
2. Farmaceutický prostředek pro léčení onemocnění nebo symptomů onemocnění, které spočívají v přepětí svalů podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje flupirtin nebo jeho terapeuticky zhodnotitelné soli.
3. Použití flupirtinu nebo jeho terapeuticky zhodnotitelných solí pro výrobu léčiva pro zdolání onemocnění nebo symptomů onemocněni, které spočívají v přepětí svalů nebo jsou následkem přepětí svalů.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4022442 | 1990-07-14 | ||
IN421CA1991 IN172468B (cs) | 1990-07-14 | 1991-06-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS210191A3 CS210191A3 (en) | 1992-02-19 |
CZ280879B6 true CZ280879B6 (cs) | 1996-04-17 |
Family
ID=25895002
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS912101A CZ280879B6 (cs) | 1990-07-14 | 1991-07-08 | Použití účinné látky flupirtinu pro odstranení svalového přepětí |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5162346A (cs) |
EP (2) | EP0659410B1 (cs) |
KR (1) | KR0182811B1 (cs) |
CN (1) | CN1070700C (cs) |
AT (2) | ATE133564T1 (cs) |
AU (1) | AU634073B2 (cs) |
CA (1) | CA2046943C (cs) |
CZ (1) | CZ280879B6 (cs) |
DE (3) | DE4122166A1 (cs) |
DK (2) | DK0467164T3 (cs) |
EG (1) | EG19814A (cs) |
ES (2) | ES2082887T3 (cs) |
GR (1) | GR3019179T3 (cs) |
HR (1) | HRP920667B1 (cs) |
HU (1) | HU206973B (cs) |
IE (1) | IE74688B1 (cs) |
IL (1) | IL98810A (cs) |
IN (1) | IN172468B (cs) |
LT (1) | LT3593B (cs) |
LV (1) | LV10048B (cs) |
MC (1) | MC2272A1 (cs) |
MX (1) | MX9100160A (cs) |
NO (1) | NO912758L (cs) |
NZ (1) | NZ238940A (cs) |
PT (1) | PT98291B (cs) |
RO (1) | RO108220B1 (cs) |
RU (1) | RU2070408C1 (cs) |
SI (1) | SI9111227B (cs) |
SK (1) | SK279567B6 (cs) |
ZA (1) | ZA915466B (cs) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ298115B6 (cs) * | 1995-11-07 | 2007-06-27 | Meda Pharma Gmbh & Co. Kg | Flupirtin nebo jeho farmaceuticky prijatelné solik príprave léciv k osetrování nemocí souvisejících s poskozováním hematopoetického bunecného systému |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0560092T3 (da) * | 1992-03-11 | 1998-08-10 | Asta Medica Ag | Tabletter, granulater og pellets med højt indholdaf aktivstoffer til højkoncentrerede, faste administreringsformer |
DE4319649A1 (de) * | 1993-03-18 | 1994-09-22 | Asta Medica Ag | Feste Flupirtin enthaltende orale Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe |
DE4327516A1 (de) * | 1993-08-17 | 1995-02-23 | Asta Medica Ag | Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin |
GB9426079D0 (en) * | 1994-12-23 | 1995-02-22 | Orion Yhtymae Oy | A gelatine capsule |
US6284794B1 (en) | 1996-11-05 | 2001-09-04 | Head Explorer Aps | Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase |
US6610324B2 (en) * | 1999-04-07 | 2003-08-26 | The Mclean Hospital Corporation | Flupirtine in the treatment of fibromyalgia and related conditions |
RU2002105502A (ru) * | 1999-08-03 | 2004-03-20 | АВД.фарма ГмбХ унд Ко. КГ (DE) | Применение флупиртина для облегчения болей, вызванных дегенеративными заболеваниями суставов у собак и кошек |
US6821995B1 (en) | 1999-12-01 | 2004-11-23 | Duke University | Method of treating batten disease |
US20040122090A1 (en) * | 2001-12-07 | 2004-06-24 | Lipton Stuart A. | Methods for treating neuropsychiatric disorders with nmda receptor antagonists |
RU2213565C1 (ru) * | 2002-06-24 | 2003-10-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Паркинфарм" | Способ лечебного воздействия на организм пациента при лечении болезни паркинсона |
DE10255415A1 (de) * | 2002-11-28 | 2004-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Dermale Applikation von Flupirtin |
DE10327674A1 (de) * | 2003-06-20 | 2005-01-05 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
US20050089559A1 (en) | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Istvan Szelenyi | Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains |
DE102004001558A1 (de) * | 2004-01-10 | 2005-08-18 | Bayer Healthcare Ag | Arzneimittel zur topischen Applikation bei Tieren |
US20050196461A1 (en) * | 2004-01-14 | 2005-09-08 | Udell Ronald G. | Ceramide formulations suitable for oral administration |
KR20060124731A (ko) * | 2004-01-29 | 2006-12-05 | 뉴로몰레큘라 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 중추신경계-관련 질환 치료용 nmda 수용체 길항제 및mao-억제제 또는 gadph-억제제의 배합물 |
US20050220862A1 (en) | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Bernstein Joel E | Compositions with reduced hepatotoxicity |
US7619007B2 (en) * | 2004-11-23 | 2009-11-17 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject |
EP1688141A1 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-09 | elbion AG | The use of flupirtine for the treatment of overactive bladder and associated diseases, and for the treatment of irritable bowel syndrome |
RU2007140348A (ru) | 2005-04-06 | 2009-05-20 | Адамас Фармасьютикалс, Инк. (Us) | Способы и композиции для лечения заболеваний цнс |
EP2012769A1 (en) * | 2006-05-02 | 2009-01-14 | Rundfeldt, Chris | Potassium channel activators for the prevention and treatment of dystonia and dystonia-like symptoms |
US7960436B2 (en) * | 2006-06-05 | 2011-06-14 | Valeant Pharmaceuticals International | Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators |
DK2061465T3 (da) * | 2006-08-23 | 2013-07-08 | Valeant Pharmaceuticals Int | Derivater af 4-(N-azacycloalkyl)anilider som kaliumkanalmodulatorer |
US8993593B2 (en) * | 2006-08-23 | 2015-03-31 | Valeant Pharmaceuticals International | N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators |
US8722929B2 (en) * | 2006-10-10 | 2014-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators |
EA200900749A1 (ru) * | 2006-11-28 | 2009-12-30 | Валеант Фармасьютикалс Интернэшнл | 1,4-диаминобициклические аналоги ретигабина как модуляторы калиевых каналов |
US20080279930A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Bernd Terhaag | Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof |
US8367684B2 (en) * | 2007-06-13 | 2013-02-05 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
US8563566B2 (en) * | 2007-08-01 | 2013-10-22 | Valeant Pharmaceuticals International | Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators |
EP2185149A1 (en) * | 2007-08-01 | 2010-05-19 | H. Lundbeck A/S | Use of kncq potassium channel openers for reducing symptoms of or treating disorders or conditions wherein the dopaminergic system is disrupted |
US7786146B2 (en) * | 2007-08-13 | 2010-08-31 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators |
ES2347119B2 (es) * | 2009-04-22 | 2011-04-28 | Universidad De Santiago De Compostela | Nanocapsulas de poliarginina. |
DE102010030053A1 (de) | 2010-06-14 | 2011-12-15 | Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
JP6251667B2 (ja) * | 2014-06-03 | 2017-12-20 | アサヒカルピスウェルネス株式会社 | 錠剤型即放性製剤及びその製造方法 |
DE102017007385A1 (de) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Christoph Hoock | Maleatfreie feste Arzneimittelformen |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1795858C2 (de) | 1968-07-19 | 1979-01-11 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | Benzylaminopyridine |
DE3133519A1 (de) | 1980-09-13 | 1982-06-09 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | "2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat" |
DE3665538D1 (en) * | 1985-01-23 | 1989-10-19 | Asta Pharma Ag | Synergistic combination of flupirtin and non-steroidal anti-phlogistics |
EP0193056B1 (de) * | 1985-02-23 | 1989-06-07 | ASTA Pharma Aktiengesellschaft | Kombination von Flupirtin und anticholinergisch wirkenden Spasmolytika |
DE3604575A1 (de) * | 1985-02-23 | 1986-08-28 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Kombination von flupirtin und anticholinergisch wirkenden spasmolytika |
FI855016A (fi) * | 1985-06-28 | 1986-12-29 | Degussa | Synergistisk kombination av flupirtin och 4-acetamido-fenol. |
-
1991
- 1991-06-04 IN IN421CA1991 patent/IN172468B/en unknown
- 1991-07-04 DE DE4122166A patent/DE4122166A1/de not_active Ceased
- 1991-07-04 ES ES91111124T patent/ES2082887T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 ES ES95101189T patent/ES2164111T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 AT AT91111124T patent/ATE133564T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 DE DE59107331T patent/DE59107331D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 AT AT95101189T patent/ATE206919T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-04 DE DE59109222T patent/DE59109222D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 DK DK91111124.3T patent/DK0467164T3/da active
- 1991-07-04 DK DK95101189T patent/DK0659410T3/da active
- 1991-07-04 EP EP95101189A patent/EP0659410B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-04 EP EP91111124A patent/EP0467164B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-05 MC MC912203A patent/MC2272A1/xx unknown
- 1991-07-08 CZ CS912101A patent/CZ280879B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-07-08 SK SK2101-91A patent/SK279567B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-07-09 EG EG41291A patent/EG19814A/xx active
- 1991-07-09 RO RO147972A patent/RO108220B1/ro unknown
- 1991-07-10 US US07/726,408 patent/US5162346A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-10 MX MX9100160A patent/MX9100160A/es unknown
- 1991-07-11 PT PT98291A patent/PT98291B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-12 NZ NZ238940A patent/NZ238940A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-12 NO NO91912758A patent/NO912758L/no unknown
- 1991-07-12 HU HU912359A patent/HU206973B/hu unknown
- 1991-07-12 CA CA002046943A patent/CA2046943C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-12 RU SU915001150A patent/RU2070408C1/ru active
- 1991-07-12 ZA ZA915466A patent/ZA915466B/xx unknown
- 1991-07-12 IL IL9881091A patent/IL98810A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-12 AU AU80403/91A patent/AU634073B2/en not_active Expired
- 1991-07-12 IE IE245191A patent/IE74688B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-12 SI SI9111227A patent/SI9111227B/sl unknown
- 1991-07-13 CN CN91104030A patent/CN1070700C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-13 KR KR1019910011967A patent/KR0182811B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-01 US US07/890,730 patent/US5284861A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 HR HRP-1227/91A patent/HRP920667B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-27 LV LVP-92-173A patent/LV10048B/lv unknown
-
1993
- 1993-09-03 LT LTIP919A patent/LT3593B/lt not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-05 GR GR960400581T patent/GR3019179T3/el unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ298115B6 (cs) * | 1995-11-07 | 2007-06-27 | Meda Pharma Gmbh & Co. Kg | Flupirtin nebo jeho farmaceuticky prijatelné solik príprave léciv k osetrování nemocí souvisejících s poskozováním hematopoetického bunecného systému |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ280879B6 (cs) | Použití účinné látky flupirtinu pro odstranení svalového přepětí | |
CA2009593C (en) | Medicament containing dihydrolipoic acid as active substance | |
US4812481A (en) | Synergistic combination of amantadiene and selegiline | |
EP0378086B1 (de) | Verwendung des Wirkstoffs Azelastin zur Bekämpfung von Psoriasis-Erkrankungen | |
US4668684A (en) | Combination of flupirtin and anticholinergic acting spasmolytic | |
JPH02295987A (ja) | アゼラスチンの塩、その製法、これを含有する喘息予防、抗アレルギー、抗ヒスタミン、消炎及び細胞保護作用を有する薬剤及びその製法 | |
DE69427551T2 (de) | Nalbuphinester und diese enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe | |
JP7061568B2 (ja) | オピオイド新生児薬物離脱症候群の処置及び予防 | |
DD267187A5 (de) | Verfahren zur herstellung von mitteln zur bekaempfung des asthma bronchiale und der chonisch obstruktiven bronchitis | |
JPH05509293A (ja) | 不整脈および発作の治療における5―ht4受容体拮抗剤の使用 | |
JPH0529208B2 (cs) | ||
JPH07508276A (ja) | 5−ht↓4受容体アンタゴニスト含有医薬品 | |
EP0492747B1 (en) | Pharmaceutical preparation for topical application | |
CA2684174C (fr) | Utilisation du 4-cyclopropylmethoxy-n-(3,5-dichloro-1-oxydo-pyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide pour le traitement des desordres moteurs lies a la maladie de parkinson | |
CA1328613C (en) | Hypotensive agent comprising 4' ethyl-2-methyl-3-piperidinopropiophenone | |
JP3141051B2 (ja) | 抗動脈硬化剤 | |
JPH0532627A (ja) | 筋肉痙攣により帰因するか又は筋肉痙攣の結果である疾病及び症候群を治療するための医薬品及びその製法 | |
FR2649322A1 (fr) | Complexes biodisponibles d'acide (alpha)-linolenique, extraits de plantes en contenant et compositions pharmaceutiques les incorporant | |
JPS6340768B2 (cs) | ||
JPH0448776B2 (cs) | ||
IE84029B1 (en) | Use of the compound flupirtin for the preparation of a medicament against muscle bracing | |
WO2023220768A1 (en) | Acne control formulations | |
JPS63135370A (ja) | 抗アレルギ−剤 | |
JPH06145055A (ja) | 局所投与用医薬 | |
JP2011052023A (ja) | イブプロフェン含有経口用組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20110708 |