CZ280148B6 - Anelované deriváty azepinonu a azocinonu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek je obsahující - Google Patents

Abstract

Řešení se týká nových sloučenin vzorce I, ve kterém značí m 1 nebo 2, n 0, 1 nebo 2, R.sup.1.n. a R.sup.2.n. vodík, popřípadě substituovaný alkyl, alkeny, cykloalkyl, cykloalkenyl, popřípadě substituovaný aryl nebo aralkyl nebo parciálně hydrogenovaný aryl, R.sup.3.n. a R.sup.4.n. vodík, alkyl alkenyl nebo popřípadě substituovaný aralkyl, Y vodík nebo hydroxyskupinu, Z vodík, nebo Y a Z společně oxoskupinu a X popřípadě substituovaný alkyl, alkenyl, cykloalkyl, popřípadě substituovaný 4-piperidyl nebo aryl, nebo indolyl, jakož i jejich fyzilogicky neškodných solí. Sloučeniny jsou vhodné pro prevenci a léčení zejména kardiovaskulárních chorob. Dále se řešení týká způsobu výroby uvedených látek, farmaceutických prostředků tyto látky obsahujících. Rovněž se řešení týká meziproduktů pro výrobu uvedených sloučenin. Sloučeniny vzorce I lze použít jako léčivo pro léčení nebo prevenci zejména kardiovaskulárních chorob. ŕ

Description

(57) Anotace:

Řešení se týká nových sloučenin vzorce I, ve kterém značí m 1 nebo 2, η 0, 1 nebo 2, R¹ a R² vodík, popřípadě substituovaný alkyl, alkeny, cykloalkyl, cykloalkenyl, popřípadě substituovaný aryl nebo aralkyl nebo parciálně hydrogenovanýaryl, R³ a R⁴ vodík, alkyl, alkenyl nebo popřípadě substituovaný aralkyl, Y vodík nebo hydroxyskupinu, Z vodík, nebo Y a Z společně oxoskupinu a X popřípadě substituovaný alkyl, alkenyl, cykloalkyl, popřípadě substituovaný 4plperidyl nebo aryl, nebo lndolyl, Jakož 1 Jejich fyziologicky neškodných solí. Sloučeniny Jsou vhodné pro prevenci a léčení zejména kardiovaskulárních chorob. Dále se řešení týká způsobu výroby uvedených látek, farmaceutických prostředků tyto látky obsahujících. Také se řešení týká meziproduktů pro výrobu uvedených sloučenin. Sloučeniny vzorce I lze použít Jako léčivo pro léčení nebo prevenci zejména kardiovaskulárních chorob.

Vynález se týká nových anelovaných derivátů azepinonu a azocinonu, které mají cenné farmakologické účinky a mohou se používat jako léčiva. Dále se vynález týká způsobu výroby uvedených látek, meziproduktů pro jejich výrobu a způsobu výroby těchto meziproduktů. Také je předmětem vynálezu způsob výroby farmaceutických prostředků uvedené látky obsahujících, tyto farmaceutické prostředky a použití uvedených látek jako léčiv při léčení nebo prevenci zejména kardiovaskulárních poruch.

Benzazepin-2-ony jsou známé z EP-A-72 352, zatímco deriváty benzthiazepinonu a benzthiazocinonu jsou známé z DE-A1-34 26 720. V těchto publikacích se popisují způsoby jejich přípravy, jakož i jejich použití jako inhibitorů enzymů pro přeměnu angiotensinu (ACE).

Předložený vynález spočívá na skutečnosti, že určité deriváty azepinonu a azocinonu nového typu působí silně inhibičně na enzymy pro přeměnu angiotensinu. Tato vlastnost činí tyto sloučeniny obzvláště cennými pro aplikaci savcům, obzvláště lidem, při léčení nebo při pevenci onemocnění, která reagují na inhibici enzymu pro přeměnu angiotensinu (ACE), jako kardiovaskulárních poruch, (například vysokého krevního tlaku), kardiálních stavů (například srdeční nedostatečnosti) a glaukomu.

Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I

(I) ve kterém m znamená číslo 1 nebo 2, n znamená číslo 0, 1 nebo 2,

R¹ a R² jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě monosubstituována hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, alkylmerkaptoskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, 3-indolylovou skupinou, imidazolylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, aminoskupinou nebo guanidinoskupinou, dále znamenají alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 9 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 9 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové

-1CZ 280148 B6 části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, parciálně hydrogenovanou arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylová část je popřípadě substituována hydroxyskupinou,

R³ a R⁴ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části asi až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylová část je popřípadě monosubstituována methoxyskupinou nebo nitroskupinou,

Y znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu,

Z znamená atom vodíku nebo

Y a Z znamenají společné atom kyslíku a

X znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována aminoskupinou, acylaminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech, dále znamená alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, skupinu vzorce ——r¹ , afylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových částech nebo/a methylendioxyskupinou, nebo znamená indol-3-ylovou skupinu, přičemž ve shora uvedených zbytcích R¹, R² a X je volná hydroxyskupina, merkaptoskupina, karboxyskupina, aminoskupina nebo guanidinoskupina popřípadě chráněna chránícími skupinami obvyklými v chemii peptidú, jakož i jejich fyziologicky nezávadných solí.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

m	znamená číslo 1 a
n	znamená číslo 1,
R1	znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo allylovou skupinu,

-2CZ 280148 B6

R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části asi až 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo allylovou skupinu,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo 4-methoxybenzylovou skupinu,

R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo 4-methoxybenzylovou skupinu,

X znamená fenylovou skupinu nebo atomem fluoru nebo/a atomem chloru monosubstituovanou nebo disubstituovanou fenylovou skupinu, methylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo aminoethylovou skupinu,

Y znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu a

Z znamená atom vodíku, nebo

Y a Z znamenají společně atom kyslíku, zejména však sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m znamená číslo 1, n znamená číslo 1,

R , R^x a R znamenají atomy vodíku,

R⁴ znamená atom vodíku nebo ethylovou skupinu,

Y a Z znamenaj í atom vodíku a

X znamená fenylovou skupinu.

Jako zvláště výhodné sloučeniny lze uvést:

(5a-S,8a-S)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin, (5a-S,8a-R)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin, (5a-R,8a-S)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin, (5a-R,8a-R)-1-karboxymethy1-3-(S)-[1-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin, (5a-S,8a-S)-l-karboxymethyl-3-(S)-[l-(S)-karboxy-3-fenylpropylamino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin, (5a-S,8a-R)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-karboxy-3-fenylpropylamino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin,

-3CZ 280148 B6 (5a-R,8a-S)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-karboxy-3-fenylpropylamino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin, (5a-R,8a-R)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(s)-karboxy-3-fenylpropylamino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin, (5a-S,8a-S)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxykarbonylbutylamino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin, (5a-S,8a-R)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxykarbonylbutylamino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin, (5a-R,8a-S)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxykarbonylbutylamino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]a zepin, (5a-R,8a-R)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxykarbonylbutylamino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin, (5a-S,8a-S)-l-karboxymethyl-3-(S)-1-[1-(S)-karboxybutylamino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin, (5a-S,8a-R)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-karboxybutylamino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin, (5a-R,8a-S)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-karboxybutylamino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin, (5a-R,8a-R)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-karboxybutylamino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin, (5a-S,8a-S)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxykarbonyl-5-aminopentylamino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin, (5a-S,8a-R)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxykarbonyl-5-aminopentylamino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin, (5a-R,8a-S)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxykarbonyl-5-aminopentylamino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin, (5a-R,8a-R)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxykarbonyl-5-aminopentylamino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin, (5a-S,8a-S)-1-karboxymethy1-3-(S)-[1-(S)-karboxy-5-aminopentylamino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin, (5a-S,8a-R)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-karboxy-5-aminopenty1amino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin, (5a-R,8a-S)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-karboxy-5-aminopentylamino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin, (5a-R,8a-R)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-karboxy-5-aminopentylamino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin, (6a-S, 9a-S)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]-2-oxo-perhydro-2H-cyklopent[b]azocin,

-4CZ 280148 B6 (6a-S,9a-R)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]-2-oxoperhydro-2H-cyklopent[b]azocin, (6a-R,9a-S)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]-2-oxo-perhydro-2H-cyklopent[b]azocin, (6a-R,9a-R)-l-karboxymethyl-3-(S)-[l-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]-2-oxo-perhydro-2H-cyklopent[b]azocin, (6a-S,9a-S)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-karboxy-3-fenylpropylamino]-2-oxo-perhydro-2H-cyklopent[b]azocin, (6a-S,9a-R)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-karboxy-3-fenylpropylamino]-2-oxo-perhydro-2H-cyklopent[b]azocin, (6a-R ₁9a-S)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-karboxy-3-fenylpropylamino]-2-oxo-perhydro-2H-cyklopent[b]azocin, (6a-R,9a-R)-l-karboxymethyl-3-(S)-[1-(S)-karboxy-3-fenylpropylamino]-2-oxo-perhydro-2H-cyklopent[b]azocin.

Jako soli přicházejí v úvahu zejména soli s alkalickými kovy a soli s kovy alkalických zemin, soli s fyziologicky snášenlivými aminy a soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako například s chlorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou, maleinovou kyselinou, fumarovou kyselinou nebo vinnou kyselinou.

Arylovou skupinou se zde jakož i v následující části rozumí popřípadě substituovaná fenylová skupina, naftylová skupina nebo bifenylylová skupina, zejména však fenylová skupina. Odpovídajícím způsobem to platí pro aralkylovou skupinu.

Acylovou skupinou se rozumí zejména alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, benzoylová skupina, terč.butoxykarbonylová skupina (Boc) a benzyloxykarbonylová skupina (Z).

Alkylová skupina může mít řetězec přímý nebo rozvětvený.

Sloučeniny vzorce I mají chirální atomy uhlíku, které jsou označeny hvězdičkou (*). Jak R- tak i S-konfigurace na všech centrech asymetrie sloučenin vyráběných podle tohoto vynálezu spadají pod rozsah předmětu vynálezu. Sloučeniny vzorce I se mohou proto vyskytovat jako optické isomery, jako diastereomery, jako racemáty nebo jako jejich směsi. Výhodné jsou však sloučeniny vzorce I, ve kterých atomy uhlíku označené hvězdičkou [(*)] mají S-konfiguraci.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se

a) na sloučeninu obecného vzorce II

Y (*)I

V - CH - [CH₂]_n - C - X(II) co₂r⁴Z

-5CZ 280148 B6 ve kterém n, R⁴, X, Y a Z mají shora uvedený význam, přičemž však R⁴ neznamená atom vodíku a

V znamená nukleofilně substituovatelnou odštépitelnou skupinu, působí sloučeninou obecného vzorce III

ve kterém m, R¹, R² a R³ mají shora uvedený význam, přičemž však R³ neznamená atom vodíku, nebo se

b) na sloučeninu shora definovaného obecného vzorce III působí sloučeninou obecného vzorce IV (IV) ve kterém n,

R⁴ a X mají shora uvedené významy

Y a Z znamenají atomy vodíku, v přítomnosti redukčního činidla, nebo se

c) sloučenina obecného vzorce V

(V)

-6CZ 280148 B6 ve kterém m, n, R, X, Y a Z mají shora uvedene vyznámy, alkyluje působením sloučeniny obecného vzorce VI (ví) ve kterém p 3

R , R , R a V mají význam definovaný shora ad a), nebo se

d) na sloučeninu obecného vzorce VII

(VII) ve kterém m, R¹, R² a R³ mají významy definované shora ad a) a

U znamená oxoskupinu nebo společně atom vodíku a skupinu

V definovanou shora ad a), působí aminem obecného vzorce VIII

Y

I

H₀N - CH - [CH,]_ - C - X (VIII) n ] co₂r⁴ z ve kterém n, R⁴ a X mají významy definované shora ad a) a

Y a Z znamenají atomy vodíku, přičemž v případě, že U znamená oxoskupinu, provádí se reakce v přítomnosti redukčního činidla, nebo se

-7CZ 280148 B6

e) sloučenina obecného vzorce IX

N (IX) ve kterém m, n, R¹, R², R³, R⁴, X, Y a Z mají význam uvedený shora ad a) a znamená atom vodíku nebo esterovou skupinu, cyklizuje, nebo se

f) za účelem výroby sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Y a Z znamenají společně atom kyslíku, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III definovaná shora ad a), se sloučeninou obecného vzorce X

R⁴O₂C - CH = CH - CO - X (X) ve kterém

R⁴ a X mají význam definovaný shora pro obecný vzorec I, o sobě známým způsobem Michaelovou reakcí (srov. Organikum, 6. vydání, (1967) 492) nebo se shora uvedená sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat o sobě známým způsobem Mannichovou reakcí (srov. Bull. Soc. Chim. France 1973, 620) se sloučeninou obecného vzorce XI

OHC - CO₂R⁴ ve kterém

R⁴ má shora uvedený význam, a se sloučeninou obecného vzorce XII

X - CO - ch₃ (XI) (XII) ve kterém

X má shora uvedený význam,

-8CZ 280148 B6 přičemž v případě, že Y a Z znamenají společně atom kyslíku, tj. oxoskupinu, potom se tato skupina popřípadě redukuje na skupinu

Y znamenající hydroxyskupinu nebo vodík a skupinu Z znamenající atom vodíku, potom se

i) chránící skupiny, které byly popřípadě dočasně zavedeny k ochraně funkčních skupin, o sobě známým způsobem odštěpí, ii) karboxyskupiny CO₂R³ nebo/a CO₂R⁴ (R³, R⁴ = H) se popřípadě o sobě známým způsobem esterifikují za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R³ nebo/a R⁴ mají jiný význam než vodík, iii) zbytky R³ nebo/a R⁴ (R³, R⁴ H) se popřípadě hydrolyticky nebo hydrogenolyticky odštěpí za vzniku volné karboxyskupiny nebo volných karboxyskupin, nebo se pořadí těchto stupňů i) až iii) obrátí, a takto získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou na své fyziologicky snášenlivé soli.

Při variantě a) postupu podle vynálezu znamená symbol

V nukleofilně substituovatelnou odštěpitelnou skupinu (nukleofugní skupinu), jako například atom chloru, atom bromu, atom jodu, mésyloxyskupinu, tosyloxyskupinu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupinu.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III za účelem výroby sloučeniny obecného vzorce I se provádí jako o sobě známá nukleofilní substituční reakce. Pro tuto reakci se jako zvláště vhodnými ukázaly sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Y a Z znamenají současně atomy vodíku a V znamená trifluormethylsulfonyloxyskupinu. Nechájí-li se reagovat sloučeniny tohoto typu se sloučeninami obecného vzorce III, ve kterém m, R¹, R² a R³ mají shora uvedené významy, a pouzíje-li se opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce II, například sloučeniny obecného vzorce II s konfigurací R na atomu uhlíku označeném hvězdičkou [(*)], potom se za Waldenova zvratu získají odpovídající opticky čisté deriváty vzorce I s S-konfiguraci. Tato reakce se dá provádět výhodně v aprotickém polárním nebo nepolárním rozpouštědle, jako například v methylenchloridu, chloroformu, toluenu, dimethylformamidu, dimethoxyethanu, dimethylsulfoxidu, tetrachlormethanu, ethylacetátu, hexanu, etheru, tetrahydrofuranu nebo hexamethyltriamidu fosforečné kyseliny v rozsahu teplot od -80 °C do +150 ’C, výhodně v rozsahu teplot od -20 ’C do teploty varu reakční směsi. Aby se vázala vznikající sloučenina obecného vzorce HV, jako například trifluormethansulfonová kyselina, provádí se reakce účelně v přítomnosti výhodně alespoň jednoho ekvivalentu báze, která nemůže reagovat se sloučeninami obecného vzorce I nebo se sloučeninami obecného vzorce II nebo III. Jako výhodné báze se ukázaly terč.aminy, jako triethylamin nebo také pyridin. Jako činidla k vázání kyseliny mohou sloužit také vznikající deriváty aminoky-9CZ 280148 B6 seliny. Vhodné jsou také anorganické báze, jako například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo v případě trifluormethansulfonátu také síran sodný.

Postup podle varianty b) odpovídá způsobu popsanému v J. Amer. Chem. Soc. 93 (1971) 2897. Sloučeniny obecných vzorců III a IV se uvádějí v reakci v přítomnosti redukčního činidla, jako komplexních hydridů kovů (například natriumkysnborhydridu nebo natriumborhydridu) nebo vodíku a kovových katalyzátorů (například Raney-niklu, paladia, platiny) v inertním rozpouštědle při teplotě mezi -20 a +150 ’C.

Reakce sloučenin obecného vzorce V se sloučeninami obecného vzorce VI podle varianty c) postupu podle vynálezu se provádí tak, aby se působením silné báze, jako například hydridu sodného nebo amidu sodného, deprotonoval laktam vzorce V a potom se nechá dále reagovat o sobě známým způsobem v aprotickém polárním nebo nepolárním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, dimethoxyethanu nebo methylenchloridu při teplotách mezi -20 C a +150 ’C.

Redukční činidla upotřebitelná pro variantu d) postupu podle vynálezu se popisují například shora u varianty b). Jestliže symbol U znamená atom vodíku + zbytek V, provádí se reakce popřípadě v přítomnosti organické nebo anorganické báze, jako triethylaminu nebo hydroxidu draselného.

Při variantě e) postupu podle vynálezu znamená zbytek R atom vodíku nebo esterovou skupinu, přičemž výhodnými jsou zbytky alkylesteru s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aralkylesteru se 7 až 9 atomy uhlíku (jako benzylesteru). Cyklizace se provádí o sobě známým způsobem například podle metod, které jsou obvyklé v chemii peptidů (jako například karbodiimidovou metodou, srov. Peptides, Vol. I, Academie Press, London, New York 1965, str. 108), nebo za kyselé nebo bázické katalýzy v polárním rozpouštědle, výhodně v alkoholu, při teplotách mezi asi 10 “Ca teplotou varu reakční směsi.

Získájí-li se postupy podle variant a) až f) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R³ nebo/a R⁴ neznamenají atom vodíku, potom se mohou tyto sloučeniny hydrogenolýzovat nebo hydrolýzovat za kyselých nebo bázických podmínek, aby se získaly sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R³ nebo/a R⁴ znamenají vodík.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y znamená hydroxyskupinu a Z znamená atom vodíku, se mohou získat například také redukcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y a Z znamenají společně atom kyslíku, která byla získána podle některého ze shora uvedených způsobů výroby. Tato redukce se může provádět za použiti redukčního činidla, jako natriumborhydridu a dalších komplexních boranátů nebo například komplexů boranu a aminu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R³ nebo/a R⁴ znamenají atom vodíku, se mohou popřípadě převádět o sobě známými metodami na své estery. Důležitou metodou je přímá esterifikace volných kyselin (alkoholýza karboxylových kyselin).

-10CZ 280148 B6

V důsledku nízké aktivity karbonylové skupiny reagují karboxylové kyseliny s alkoholy obecné jen velmi pomalu. Přídavkem silných kyselin (kyseliny sírové, bezvodého chlorovodíku, sulfonových kyseliny, silných iontoméničů) lze esterifikace značně urychlit.

Rovnovážný stav při esterifikačni reakci lze posunout vpravo tím, že se alkohol použije v 5- až 10-násobném nadbytku nebo tím, že se z reakční směsi neustále odstraňuje voda.

V nej jednodušším případě se vzniklá voda váže kyselinou, která se přidává jako katalyzátor (jako například kyselinou sírovou nebo kyselinou chlorovodíkovou). Výhodné je také odstraňování vody azeotropní destilací. Volba azeotropního činidla se řídí teplotou varu nejníže vroucí organické složky. Pro přípravu ethylesterů a propylesterů je jako azeotropní činidlo upotřebitelný chloroform nebo tetrachlormetan. Vyšší alkoholy počínaje butanolem, tvoří samy s vodou azeotropní směs, takže se nemusí žádné další azeotropní činidlo přidávat.

Při tzv. extrakční esterifikaci se vznikající ester odděluje od rozpouštědla, ve kterém se rozpouští voda jen ve velmi malém množství, selektivně z reakční směsi. Tato metoda je vhodná především pro přípravu methylesterů, kde nelze pomocí jednoduchých prostředků provádět azeotropní esterifikaci.

Na rozdíl od přímé esterifikace karboxylových kyselin, dají se z odpovídajících halogenidů kyselin připravovat také estery terciárních alkoholů a fenolů.

K ochraně volných funkčních skupin ve zbytcích R¹, R², R³ , R⁴ a X, jsou vhodné následující chránící skupiny, které jsou obvyklé v chemii peptidů.

Fenolické hydroxylové skupiny se chrání například acylovými skupinami benzyloxykarbonylového typu (jako je benzyloxykarbonylová skupina, brombenzyloxykarbonylová skupina) nebo O-alkylovými skupinami (jako Bzl, Mob, Pie, Bu^·) .

K ochraně alkoholických hydroxylových skupin slouží především 0-alkylové skupiny, jako Bu^fc nebo Bzl.

Často používanými chránícími skupinami karboxylové skupiny jsou alkylesterové skupiny, jako OMe, OEt, OBzl, ONbzl, OMbzl, OPic, 0Bu^t nebo OPac.

Aminoskupina se výhodné chrání chránící skupinou urethanového typu, jako zejména Boc nebo Z, avšak také Pyoc, Fmoc, Tchoc, Ddz, Bpoc, Z(NO₂), Moc, Mboc, Iboc, Adoc nebo Adpoc.

Ochrana guanidinoskupiny je možná například nitraci nebo částí shora uvedených ochranných skupin uretanových skupin.

Thiol se chrání například ve formě thioletheru, S-acetalu nebo nesymetrického disulfidu.

-11CZ 280148 B6

Chránící skupiny v syntese peptidů (zkratky, zavádění a odštěpování těchto skupin) jsou souhrnně uvedeny v publikaci Kotakte Měrek 7/79, str. 14 až 22 a 1/80, str. 23 až 35 (viz také Schróder, Liibke The Peptides, Vol. 1, Academie Press, New York, London 1965).

Sloučeniny obecných vzorců II až IX se mohou používat jako diastereomery nebo opticky čisté sloučeniny. Diastereomery obecného vzorce I se mohou rozdělovat například krystalizaci nebo chromatografií. Pokud se vůbec popsanými reakcemi připraví diastereomery, potom se mohou rozdělit krystalizaci nebo chromatograf ií.

Předložený vynález se také týká meziproduktů pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, tedy sloučenin obecného vzorce XIII

(XIII) ve kterém m má shora uvedený význam,

a) R^a a R^b znamenají atomy vodíku,

b) R^a znamená atom vodíku a

R^b znamená zbytek obecného vzorce

R¹

I 3

- C - C0_oR^J

I

R² kde

R¹, R² a R³ mají shora uvedený význam,

c) R^a znamená zbytek obecného vzorce

Y

I

- CH - [CH₉]_n - C - X

I ₄ I

C0₂R⁴ z kde n, R⁴, X, Y a Z mají shora uvedený význam,

-12CZ 280148 B6

R^b znamená atom vodíku, nebo

d) R^a znamená zbytek obecného vzorce

CH - [CH,]

I .

co₂r⁴ kde n, R⁴, X, Y a Z mají shora uvedený význam, a

R^b znamená zbytek obecného vzorce

R¹

I 3

- c - CO,R^J

I R² kde

R¹, R² a R³ mají výše uvedený význam.

Uvedené sloučeniny se vyrobí tak, že se

a) cyklizují sloučeniny obecného vzorce XIV (CHolm

(XIV) kde m má shora uvedený význam, za vzniku sloučenin obecného vzorce XV

(XV)

-13CZ 280148 B6 ve kterém m má shora uvedený význam, tj. sloučenin obecného vzorce XIII, ve kterém R^a a R^b znamenají atomy vodíku, nebo se

b) redukují sloučeniny obecného vzorce XVI

ve kterém m má shora uvedený význam, za vzniku sloučenin shora definovaného obecného vzorce XV, nebo se

c) sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce XV popřípadě alkylují působením sloučenin obecného vzorce VI

- CO₂R³ (VI) ve kterém

1

V, R , R a R mají význam definovaný pro sloučeniny obecného vzorce I shora v odstavci c), za vzniku sloučenin obecného vzorce III, tj. sloučenin obecného vzorce XIII, ve kterém R^a znamená atom vodíku a R^b má jiný význam než vodík, nebo se

d) sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce XV uvádějí popřípadě v reakci se sloučeninami obecného vzorce II, který byl definován shora v souvilosti se způsobem výroby sloučenin vzorce I v odstavci a), za vzniku sloučenin obecného vzorce V, tj. sloučenin obecného vzorce XIII, ve kterém R^a má jiný význam než atom vodíku a R^ znamená atom vodíku, nebo se

-14CZ 280148 B6

e) sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce XV nechají reagovat se sloučeninou obecného vzorce X

R⁴O₂C - CH = CH - CO - X (X) ve kterém

R⁴ a X mají shora uvedený význam, o sobě známým způsobem Michaelovou reakcí nebo se shora uvedená sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat o sobě známým způsobem Mannichovou reakcí se sloučeninou obecného vzorce XI

OHC - C0₂R⁴ (XI) ve kterém

R⁴ má shora uvedený význam, a se sloučeninou obecného vzorce XII

X - CO - CH₃ (XII) ve kterém

X má shora uvedený význam, a v případě, že Y a Z znamenají společně atom kyslíku, potom se tato oxoskupina popřípadě redukuje za vzniku sloučeniny, ve které Y znamená hydroxyskupinu nebo atom vodíku a Z znamená atom vodíku, nebo se

f) sloučenina obecného vzorce XVI alkyluje působením sloučeniny obecného vzorce VI za vzniku sloučenin obecného vzorce XVII

(XVII) ve kterém m a R*³ (R = H) mají význam definovaný shora ad b) (str. 29), a tyto sloučeniny se katalytickou hydrogenací v přítomnosti kovových katalyzátorů nebo reakcí s komplexními hydridy převedou na sloučeniny obecného vzorce XIII, ve kterém R^a znamená atom vodíku a R^b má jiný význam než vodík.

-15CZ 280148 B6

Sloučeniny obecného vzorce XIV, které slouží jako výchozí látky pro variantu a) shora uvedeného postupu se připravují tím, že se na sloučeniny obecného vzorce XVIII

(XVIII) ve kterém

X¹ znamená dialkylaminoskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce

o a p znamenají celé číslo od 1 do 3, přičemž (o + p) > 3 a

A znamená skupinu CH₂, NH, N-alkylovou skupinu, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo znamená atom kyslíku nebo atom síry, působí sloučeninami obecného vzorce XIX

NH - COR⁵ /

V - CH₂ - [CH₂]_m - CH (XIX) co₂r⁵ ve kterém

Varn mají shora uvedený význam, přičemž V znamená výhodné chlor, brom, jod nebo tosyloxyskupinu, a

R znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v přítomnosti báze, jako například terciárního aminu, v organickém aprotickém polárním nebo neopolárním rozpouštědle při teplotách od -20 °C do +150 °C, výhodně při teplotách 20 až 150 °C, potom se provede hydrolýza za mírných kyselých podmínek, například působením vodných minerálních kyselin, za vzniku sloučenin obecného vzorce XX

O CO₂R⁵ (XX)

-16' CZ 280148 B6 ve kterém · m a R mají shora uvedene významy.

Sloučeniny obecného vzorce XIX se dají vyrábět z homoserinu (m = 1) po ochraně karboxylové skupiny a aminoskupiny za podmínek, které jsou obvyklé v chemii aminokyselin popřípadě v chemii peptidů. Odpovídajícím způsobem se postupuje při výrobě sloučenin obecného vzorce XIX, ve kterých m = 2.

Sloučeniny obecného vzorce XX se převádějí o sobě známým způsobem působením hydroxylaminu, popřípadě solí na oximy obecného vzorce XXa

ve kterém m a R mají shora uvedene významy,, které se opět za redukčních podmínek převádějí na aminy obecného vzorce XXb

CH2—(CH^m--CH—NH—COR⁵ co₂r^{5 {xxb)} nh₂ ve kterém m a R·⁷ mají shora uvedeny význam.

Redukce se může provádět vodíkem a kovovým katalyzátorem, jako například platinou, platinou na uhlí, oxidem platičitým, paladiem, paladiem na uhlí nebo Raney-niklem nebo komplexními hydridy, jako například natriumkyanborhydridem.

Sloučeniny obecného vzorce XXb se vyskytují jako směsi diastereomerů, které se mohou popřípadě rozdělit krystalizací nebo chromatografií.

Takto získané sloučeniny obecného vzorce XXb se o sobě známým způsobem zmýdelňují za kyselých nebo alkalických podmínek na sloučeniny obecného vzorce XIV, které mohou vznikat v závislosti na podmínkách hydrolýzy jako příslušné soli. Cyklizace na sloučeniny obecného vzorce XV se může provádět za kyselých nebo za alkalických podmínek v polárním nebo apolárním rozpouštědle

-17CZ 280148 B6 při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi, výhodně při zvýšené teplotě nebo za podmínek, které jsou obvyklé v chemii peptidů pro vznik amidických vazeb. Zvláště výhodnou se pro cyklizaci sloučenin obecného vzorce XIV ukázala reakce s diimidem, jako například s dicyklohexylkarbodiimidem, přičemž přítomnost hydroxybenztriazolu může tuto reakci urychlit. Jako rozpouštědla lze použít aprotického polárního nebo nepolárního rozpouštědla. Jako zvláště výhodný se ukazuje například dimethylformamid. Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od -20 °C do 80 ’C. Zvláště účelně lze cyklizaci provádět působením anhydridů alkylfosfonové kyseliny nebo anhydridu dialkylfosfinové kyseliny v aprotickém polárním nebo nepolárním rozpouštědle. Zvláště vhodným se ukázal anhydrid n-propanfosfonové kyseliny nebo anhydrid methylethylfosfinové kyseliny za reakčních podmínek, které se popisují v amerických patentových spisech 4 331 592 a 4 426 325.

Reakce se provádí například v neutrálním nebo ve slabě zásaditém prostředí. Nej jednodušší je, jestliže se hodnota pH reakčního prostředí upravuje přidáním alifatických nebo cykloalifatických terciárních bází, jako například N-methylmorfolinu, N-ethylmorfolinu nebo trialkylaminů s až 6 atomy uhlíku v alkylové části. Při práci v systémech, které obsahují jako součást směsi vodu se mohou místo organických bází používat také alkalické soli, které působí jako tlumicí systémy, jako například soli kyseliny uhličité nebo soli kyseliny fosforečné s alkalickými kovy.

Azidy obecného vzorce XVI se získají tím, že se sloučeniny obecného vzorce XXI

(XXI) ve kterém m má shora uvedený význam, halogenují za vzniku sloučenin obecného vzorce XXII

ve kterém má shora uvedený význam a (XXII)

-18CZ 280148 B6

Hal znamená atom halogenu, výhodně atom chloru nebo bromu, a tyto sloučeniny se redukují v přítomnosti katalyzátoru za vzniku sloučenin obecného vzorce XXIII

(XXIII) ve kterém m a Hal mají shora uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce XXI, ve kterém m má shora uvedený význam se dají vyrábět například alkylací a kondenzací sloučenin obecného vzorce XVIII nebo solí sloučenin obecného vzorce XXIV

(XXIV) ve kterém

R⁵ má shora uvedený význam, avšak R⁵ / H, s alkalickými kovy s (jj -halogenmáselnými kyselinami popřípadě s deriváty (jj -halogenmáselných kyselin, jako například s bromidem

4-brommáselné kyseliny nebo s alkylesterem 4-brommáselné kyseliny nebo s odpovídajícími homology obsahujícími 5 atomů uhlíku, a to o sobě známým způsobem.

Jako halogenační činidla pro sloučeniny obecného vzorce XXI přicházejí v úvahu například halogenidy anorganických kyselin, jako chlorid fosforečný, thionylchlorid, oxychlorid fosforečný, sulfurylchlorid, bromid fosforitý nebo halogen, jako brom nebo chlor. Výhodným je použití chloridu fosforečného nebo oxychloridu fosforečného v kombinaci se sulfurylchloridem (SO₂C1₂) v organickém rozpouštědle. Jako meziprodukt vzniká imidhalogenid, který reaguje s uvedenými halogenačními činidly a následující hydrolýzou za zásaditých podmínek, výhodně působením vodného uhličitanu alkalického kovu, skýtá sloučeninu obecného vzorce XXII.

Sloučeniny obecného vzorce XXII se potom katalyticky redukují v polárním aprotickém rozpouštědle, jako například v alkoholu, výhodné v ethanolu, nebo v karboxylové kyselině, jako například v kyselině octové za přídavku činidla vázajícího kyselinu, jako

-19CZ 280148 B6 například octanu sodného nebo triethylaminu, na sloučeninu obecného vzorce XXIII, ve kterém Hal má shora uvedený význam. Jako katalyzátor přichází v úvahu například Raney-nikl nebo paladium popřípadě platina na aktivním uhlí.

Sloučeniny obecného vzorce XXIII se mohou připravovat také přímo nebo ve směsi se sloučeninami obecného vzorce XXII halogenací sloučenin obecného vzorce XXI při použití nepatrného množství shora uvedených halogenačních činidel.

Sloučeniny obecného vzorce XXIII se mohou získat také tím, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce XVIII kondenzační reakci s deriváty dihalogenkyselin obecného vzorce XXV ve kterém

Hal znamená atom halogenu, jako například atom chloru nebo bromu a

R⁶ znamená karboxylovou funkci, jako například karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo zbytek halogenidu karboxylové kyseliny nebo kyanoskupinu.

Sloučeniny obecného vzorce XXIII se uvádějí v reakci s nukleofilními činidly, které substituují halogen skupinou, která se v dalších réakčních stupních převede na aminoskupinu. Tak například se sloučeniny obecného vzorce XXIII nechají reagovat s azidem, výhodné s azidem sodným, v apolárním nebo polárním rozpouštědle, jako například dimethylsulfoxidu při teplotách mezi 0 “Ca 100 “C, výhodné při teplotách mezi 50 “Ca 100 “C. Tak se získají azidy shora uvedeného obecného vzorce XXVI. Nukleofilni substituce se provádí za Waldenova zvratu.

Azidy se dají převést katalytickou hydrogenací v přítomnosti kovových katalyzátorů nebo redukcí komplexními hydridy na sloučeniny obecného vzorce XV. Tak například se azidoskupina redukuje Raney-niklem v alkoholu, jako například v ethanolu, při teplotě místnosti za míchání na aminosloučeninu obecného vzorce XV.

Sloučeniny obecných vzorců XV, XVI, XXI, XXII a XXIII, které se používají jako meziprodukty, mají několik chirálních center. Mohou se proto vyskytovat jako diastereomery, které se mohou rozdělit krystalizaci nebo chromatografickými metodami. Používat se mohou diastereomery nebo směsi diastereomerů, popřípadě enantiomery nebo směsi enantiomerů.

V další části jsou uvedeny diastereomery sloučenin obecných vzorců XV, XVI, XXI, XXII a XXIII, přičemž m a Hal mají shora uvedený význam:

-20CZ 280148 B6

(XXIIb)

(XXIIc)

(XXIId)

-21CZ 280148 B6

(XXIIId)

(XXIIIf)

(XXIIIh)

-22CZ 280148 B6

(XVIb)

(XVId)

(XVIe)

-23CZ 280148 B6

(XVa)

(XVb)

(XVC)

(XVf)

(XVg)

(XVh)

-24CZ 280148 B6

Výhodně se po halogenaci sloučenin vzorce XXI rozdělí sloučeniny vzorce XXII na diastereomery XXII a + b (obraz a zrcadlový obraz cis-sloučeniny) a XXII c + d (obraz a zrcadlový obraz trans-sloučeniny). Tyto diastereomery se používají v dalších reakcích účelné v odděleném stavu, aby se uspořily problémy spojené s jejich dělením.

Ze sloučenin vzorce XXII a + b se získají podle shora popsaných způsobů sloučeniny vzorce XXIII a + f (obraz a zrcadlový obraz cis-exo-sloučeniny) a sloučeniny vzorců XXIII b + e (obraz a zrcadlový obraz cis-ento-sloučeniny) a ze sloučenin vzorce XXII c + d se získají sloučeniny vzorce XXIII c + h a sloučeniny vzorce XXIII d + g. Vzhledem k tomu, že reakce sloučenin vzorce XXIII

idem sodným	probíhá	za	Waldenova zvratu získá se z
XXIII	a + F —	->	XVI e +	B
XXIII	b + e —	->	XVI f +	a
XXIII	c + h —	->	XVI g +	d
XXIII	d + g —	->	XVI h +	c
Sloučeniny	vzorce	XV	získané	podle shora uvedených postupů

se mohou snadno převést alkylací působením sloučenin vzorce VI na sloučeniny obecného vzorce III (srov. variantu c), str. 32 a 33).

Přitom se reakce provádí účelně v aprotickém apolárním nebo polárním rozpouštědle v přítomnosti silné báze, kterou může být například hydrid sodný. Pomocí hydridu sodného se deprotonuje atom dusíku laktamového kruhu a vzniklá sůl potom reaguje zvláště výhodně se sloučeninami obecného vzorce VI, ve kterém V znamená atom halogenu, zejména bromu, za vzniku sloučenin obecného vzorce

III. K tvorbě soli dochází v rozmezí teplot mezi -30 ’C a +80 °C, zatímco další reakce se může provádět při teplotách od 0 do 150 °C.

Za těchto podmínek se mohou také snadno převádět sloučeniny obecného vzorce XV na sloučeniny obecného vzorce XVII (R^ / h). Sloučeniny obecného vzorce XVII (R*³ / H) se mohou poté redukovat katalytickou hydrogenaci působením vodíku v přítomnosti kovových katalyzátorů nebo reakcí s komplexními hydridy za vzniku sloučenin obecného vzorce III.

Reakční podmínky při výrobě sloučenin obecného vzorce V podle varianty d) jsou v podstatě stejné jako reakční podmínky používané při variantě a) při výrobě sloučenin obecného vzorce I.

Dále se vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I jako léčiv při léčení nebo při prevenci zejména kardiovaskulárních chorob a poruch.

Také se vynález týká farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu obecného vzorce I nebo její fyziologicky neškodnou sůl a fyziologicky neškodný nosič, jakož i způsobu výroby těchto požadavků, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina vzorce I spolu s fyziologicky neškodným nosičem a popřípadě spolu s dalšími pomocmými látkami, převede na vhodnou aplikační formu.

-25CZ 280148 B6

Sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, jsou inhibitorem pro přeměnu angiotensinu (ACE), který katalysuje přeměnu angiotensinu I na presoricky účinný angiotensin II. Po intraduodenální aplikaci narkotisované kryse lze pozorovat silný inhibiční účinek na presorickou reakci, vyvolanou intravenosní aplikací 310 ng angiotensinu I.

Pro sloučeniny podle předloženého vynálezu byly zjištěny jako farmakologická data následující hodnoty

ED₅₀ (ED - efektivní dávka) na narkotisovaných krysách: Sloučenina podle příkladu VI ED₅₀ = 100 μg/kg sloučenina podle přikladu VII ED₅₀ = 100 μg/kg.

Uvedené výsledky ukazují, že popisované sloučeniny jsou vysoce účinnými ACE-inhibitory.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají dlouhotrvající intensivní účinek, projevující se snižováním krevního tlaku. Tyto látky se mohou používat ke snížení vysokého krevního tlaku různého původu nebo k léčení srdečních onemocnění, například srdeční insufience. Možná je také jejich kombinace s dalšími sloučeninami, které snižují krevní tlak, například s Ca²⁺-antagonisty, jakož i sloučeninami rozšiřujícími cévy nebo s diureticky účinnými sloučeninami. Typičtí zástupci těchto skupin účinnýchlátek se popisují například v publikaci Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. vydání, Weinhein 1972. Aplikace se může provádět intravenosné, subkutánné nebo perorálné.

Dávka účinné látky se při perorální aplikaci pohybuje v rozmezí od 0,01 do 10 mg/kg/den, zejména v rozsahu od 0,07 do 3,0 mg/kg/den. Tato dávka se může v závažnějších případech také zvýšit vzhledem k tomu, že toxické účinky nebyly dosud pozorovány. Možné je také snížení dávky, a to především tehdy, jestliže se současně aplikují diuretika a antagonisté vápníku.

Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou aplikovat orálně nebo parenterálné v odpovídajícím farmaceutickém přípravku. K získání orální aplikační formy se účinné sloučeniny smísí s přísadami vhodnými pro tento účel, jako s nosnými látkami, stabilizátory nebo inertními ředidly a obvyklými metodami se směs převede na vhodnou aplikační formu, jako na tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče přicházejí v úvahu například arabská guma, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, laktosa, glukosa nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom lze takovýto přípravek získávat jak ve formě suchého, tak i ve formě vlhkého granulátu. Jako olejové nosné látky nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.

Za účelem přípravy přípravků pro subkutánní nebo intravenosní aplikaci se účinné sloučeniny nebo jejich fyziologicky snášenlivé soli, popřípadě s látkami obvyklými pro tento účel, jako jsou pomocná rozpouštědla nebo další pomocné látky, převedou do roztoku, suspenze nebo emulze.

-26CZ 280148 B6

Jako pomocná rozpouštědla pro nové účinné sloučeniny a jejich soli přicházejí v úvahu například voda, propandiol nebo glycerin a kromě toho také roztoky cukrů, jako roztoky glukosy nebo mannitolu, nebo také směs uvedených rozpouštědel.

Aplikují-li se sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu systemicky, zejména však potom místné, mohou sloužit také k léčení glaukomu.

Následující příklady slouží k bližšímu objasnění vynálezu, avšak rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.

Příklad I (3—S,5a-S,8a-S)-l-karboxymethyl-3-[1-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]-2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin (cis-oxo) (1) 4-[2-oxo-cyklopentyl]máselná kyselina g hydridu sodného (55%) se suspenduje ve 400 ml absolutního dimethylformamidu a k získané suspenzi se přikape 100 g ethylesteru cyklopentanon-2-karboxylové kyseliny ve 400 ml absolutního dimethylformamidu, přičemž se přikapávání provádí za chlazení ledem. Po ukončení vývinu vodíku se přikape ethylester

4-brommáselné kyseliny. Po 14 hodinách varu reakční směsi pod zpětným chladičem se roztok odpaří na rotační odparce, odparek se vyjme vodou a provede se extrakce methylenchioridem. Po vysušení se methylenchlorid odpaří a odparek se destiluje.

Výtěžek: 144 g ethylesteru 4-[1-ethoxykarbonyl-2-oxo-cyklopentyl]máselné kyseliny.

Teplota varu: 139 až 145 “0/12 Pa.

136 g shora získané sloučeniny se rozpustí ve 312 ml ledové kyseliny octové a k získanému roztoku se přidá 77 ml koncentrované vodné chlorovodíkové kyseliny a reakční směs se zahřívá 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po obvyklém zpracování se zbytek destiluje.

Výtěžek: 52 g.

Teplota varu: 142 až 158 °C/1,1 Pa.

(2) Ethylester 4-(2-oxo-cyklopentyl)máselné kyseliny g sloučeniny získané v odstavci (1) příkladu I se ponechá stát ve 170 ml ethanolického chlorovodíku po dobu 14 hodin. Po zpracováni se zbytek destiluje.

Výtěžek: 15 g.

Teplota varu: 98 až 104 ’C/13,3 Pa.

-27CZ 280143 B6 (3) Ethylester 4-(2-hydroximinocyklopentyl)máselné kyseliny g sloučeniny získané v odstavci (2) příkladu I se přikape k roztoku 6,8 g hydroxylaminhydrochloridu a 6,5 g octanu sodného ve 35 ml vody, zahřátému na 60 'C. Po 80 minutách míchání se reakční směs po ochlazení extrahuje methylenchloridem. Zbytek, který se získá po odpaření se rozdělí chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 7:3 jako rozpouštědlového systému.

Výtěžek: 12 g.

R_f: 0,3 (silikagel; CH₂C1₂/CH₃OH 95:5).

(4) Ethylester 4-(2-aminocyklopentyl)máselné kyseliny

12,8 g oxidu získaného v odstavci (3) příkladu I se rozpustí ve 128 ml ledové kyseliny octové, k získanému roztoku se přidá

1,3 g oxidu platičitého a reakční směs se hydrogenuje v autoklávu po dobu 8 hodin při tlaku vodíku 1,0 MPa. Po odfiltrování katalyzátoru se reakční směs zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme methylenchloridem a methylenchloridový roztok se extrahuje 2N vodným roztokem chlorovodíkové kyseliny. Chlorovodíková fáze se zalkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje se methylenchloridem.

Výtěžek: 3,4 g.

(5) 4-( 2-aminocyklopentyl)máselná kyselina

3,4 g aminesteru, který byl získán v odstavci (4) příkladu I, se rozpustí ve 20 ml 6N vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny a směs se zahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se provede extrakce methylenchloridem a chlorovodíková fáze se odpaří na rotační odparce. Zbytek se několikrát odpaří s toluenem a potom se ke zbytku přidá směs ethylacetátu a isopropylalkoholu.

Výtěžek: 2,7 g.

Teplota tání: 174 až 177 ’C (hydrochlorid).

(6) 2-oxo-perhydrocyklopent[b]azepin

4,1 g hydrochloridu aminokyseliny, který byl získán v odstavci (5) příkladu I, se suspenduje ve 40 ml methylenchloridu, k získané suspenzi se za chlazení ledem přidá 12,8 ml N-ethyl- morfolinu a potom se při teplotě 0 °C přikape 12,8 ml 50% anhydridu n-propanfosfonové kyseliny v methylenchloridu. Roztok se ponechá v klidu 14 hodin při teplotě místnosti. Potom se zředí 200 ml methylenchloridu a extrahuje se vodou, 2N roztokem chlorovodíkové kyseliny a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Methylenchloridová fáze se vysuší a odpaří se.

Výtěžek: 2,9 g.

-28CZ 280148 B6

Teplota tání: 131 až 133 ’C; po překrystalování z petroletheru se teplota tání zvýší na 133 až 135 “C.

(7) 2—oxo—3,3-dichlorperhydrocyklopent[b]azepin

1,0 g laktamu z odstavce (6) příkladu I se rozpustí ve 28 ml xylenu a k získanému roztoku se pod atmosférou dusíku přidá

4,1 g chloridu fosforečného a potom se směs zahřívá 30 minut na teplotu 50 ’C a potom dalších 30 minut na teplotu 90 ’C. Po ochlazení se reakční směs zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok uhličitanu sodného a potom se směs zředí vodou. Směs se extrahuje methylenchloridem, methylenchloridová fáze se vysuší a zahustí se. Zbytek se rozmíchá s diisopropyletherem.

Výtěžek: 1,0 g.

Teplota tání: 135 až 140 ’C.

Tento 1 g produktu představuje směs, která se rozdělí na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 4:1 jako rozpouštédlového systému. Nejdříve eluovaným produktem je cis-derivát (5a-RS,8aRS)-2-oxo-3,3-dichlorperhydrocyklopent[bjazepinu (A)·

Teplota tání: 132 až 135 ’C.

^H-NMR spektrum (deuterochloroform):H_8a:4,08 ppm (ddd, J/^2,3 + 5,5 + 5,5 Hz).

Potom eluovanou sloučeninou je transderivát (5a-RS,8a-SR)-2-oxo-3,3-dichlorperhydrocyklopent[b]azepinu (B).

Teplota tání: 194 až 196 °C.

^H-NMR spektrum (deuterochloroform): H_8a:3,6 ppm (ddd, J~7,5 10 + 10 Hz).

Produkty (A) a (B) představují racemáty.

(8) (5a-RS,8a-RS)-2-oxo-3-chlorperhydrocyklopent[b]azepin (cis)

100 mg cis-sloučeniny (A) z odstavce (7) příkladu I se rozpustí v 10 ml ledové kyseliny octové obsahující 55 mg bezvodého octanu sodného, k získanému roztoku se přidá 10 mg 5% paladia na uhlí a při teplotě místnosti se za atmosférického tlaku provádí hydrogenace až do spotřebováni 1 molekvivalentu vodíku. Potom se katalyzátor odfiltruje, filtrát se zahusti, ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, provede se extrakce methylenchloridem a methylenchloridová fáze se po vysušení zahustí. Zbytek sestává ze dvou diastereomerních monochlorsloučenin, které se rozdělí na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 1:1 jako rozpouštédlového systému.

Nejdříve eluovaným produktem je

-29CZ 280148 B6 cis-exo-sloučenina (A) (3-RS,5a-RS,8a-RS )-2-oxo-3-chlorperhydrocyklopent[b]azepin.

Teplota tání: 112 až 113 C.

^H-NMR spektrum (deuterochloroform): H₃ : 4,25 ppm (m),

Hg_a: 4,25 ppm (m).

Dále eluovanou sloučeninou je cis-endo-sloučenina (B) (3-SR,5a-RS,8a-RS)-2-oxo-3-chlorpenhydrocyklopent[b]azepin.

Teplota tání: 130 až 131 °C.

^H-NMR spektrum (deuterochloroform): H₃ : 3,92 ppm (m), ^H8a^{: 4}'⁷¹ PP^m (dd).

(9) (3-SR,5a-SR,8a-RS)-2-oxo-3-chlorperhydrocyklopent[bjazepin (trans)

100 mg trans-sloučeniny (B) z odstavce (7) příkladu I se hydrogenuje stejným způsobem jako je popsán v odstavci (8) příkladu I. Získá se monochlor-sloučenina.

Teplota tání: 180 až 183 ’C.

η

H-NMR spektrum (deuterochloroform): H₃ : 3,3 ppm (m),

H_8a: 4,65 ppm (dd).

Relativní konfigurace byla určena měřením pomocí ¹H-NMR-NOE.

(10) (3-SR,5a-RS,8a-RS)-2-oxo-3-azidoperhydrocyklopent[b]azepin (cis-endo) ¹⁰⁰

100 mg cis-exo-sloučeniny (A) z odstavce (8) příkladu I se rozpustí ve 2 ml dimethylsulfoxidu a k získanému roztoku se přidá

41,5 mg azidu sodného. Reakční směs se zahřívá 6 hodin na teplotu 80 ’C. Po ochlazení se přidá voda a potom se provede extrakce methylenchloridem. Po vysušení se methylenchloridová fáze zahustí a zbytek se rozmíchá s diisopropyletherem.

Výtěžek: 77 mg.

Teplota tání: 108 až 110 °C.

¹H-NMR spektrum (deuterochloroform): H₃ : 3,85 ppm (m),

H_8a: 4,02 ppm (dd).

(11) (3-RS,5a-RS,8a-RS)-2-oxo-3-azidoperhydrocyklopent[b]azepin (cis-exo)

100 mg cis-endo-sloučeniny (B) z odstavce (8) příkladu I se nechá reagovat stejným způsobem jako je popsán v odstavci

-30CZ 280148 B6 (10) příkladu I. Výtěžek: 81 mg.

Teplota tání: 68 až 69 ’C.

^H-NMR spektrum (deuterochloroform): H₃ : 4,12 (m), ^H8a^{: 4}'²⁷ Po výměně

H/D dd).

(12) (3-RS,5a-SR,8a-RS)-2-oxo-3-azidoperhydrocyklopent[b]azepin (trans)

1,5 g trans-sloučeniny z odstavce (9) příkladu I se nechá reagovat stejným způsobem jako je popsán v odstavci (10) příkladu I.

Výtěžek: 1,4 g.

Teplota tání: 116 až 118 “C.

•^H-NMR spektrum (deuterochloroform): H₃ : 3,65 ppm (m),

Hg_a: 4,38 ppm (d).

(13) (3-SR,5a-RS,8a-RS)-l-terc.butoxykarbonylmethyl-2-oxo-3-azídoperhydrocyklopent[b]azepin (cis-endo)

122 mg suspenze hydridu sodného (55 až 60%) se promyje n-hexanem a hydrid sodný se potom suspenduje ve 27 ml absolutního dimethylformamidu. K získané suspenzi se při teplotě 0 °C přikape 900 mg cis-endo-azidosloučeniny z odstavce (10) příkladu I a reakční směs se dále míchá 45 minut. Potom se při teplotě 0 °C přikape k reakční směsi 994 mg terč.butylesteru bromoctové kyseliny v absolutním dimethylformamidu; teplota reakční směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti a potom se reakční směs dále míchá přes noc. Dimethylformamid se odpaří na rotační odparce a zbytek se rozdělí přidáním 50 ml methylenchloridu. Vodná fáze se ještě několikrát extrahuje methylenchloridem. Po vysušení se methylenchloridové fáze zahustí a zbytek se rozmíchá v petroletheru .

Výtěžek: 0,65 g.

Teplota táná: 102 až 105 °C.

^H-NMR spektrum (deuterochloroform):

1,45 ppm (s, 9H),

4,07 ppm (m),

4,16 ppm (q). ^{14 *} (14) (3-RS,5a-RS,8a-RS)-1-terc.butoxykarbonylmethyl-2-oxo-3-azidoperhydrocyklopent[b] azepin (cis-oxo)

Analogickým postupem jako je popsán v odstavci (13) příkladu

I se nechá reagovat 900 mg cis-exo-azidosloučeniny z odstavce

-31CZ 280148 B6 (11) příkladu I.

Teplota tání: 75 až 77 ’C.

^H-NMR spektrum (deuterochlorofom):

1.45 ppm (s,

3,74 ppm (m,

3,78 ppm (d,

3,95 ppm (m,

4.45 ppm (d,

9H) ,

1H) ,

1H) ,

1H) ,

1H) .

(15) (3-RS,5a-SR,8a-RS)-1-terc.butoxykarbonylmethyl-2-oxo-3- azidoperhydrocyklopent[b]azepin (trans)

Analogickým postupem jako je popsán v odstavci (14) příkladu I se nechá reagovat 600 mg trans-azidosloučeniny z odstavce (12) příkladu I.

Výtěžek: 0,6 g oleje.

^H-NMR spektrum (deuterochloroform) :

1,45	ppm	(s,	9H) ,
3,98	ppm	(d,	1H) ,
4,08	ppm	(m,	1H) ,
4,22	ppm	(d,	1H) ,
4,56	ppm	(dd	, 1H)

(16) (3-SR,5a-RS,8a-RS)-1-terc.butoxykarbonylmethyl-2-oxo-3-

-aminoperhydrocyklopent[b]azepin (cis-endo)

600 mg azidosloučeniny z odstavce (13) příkladu I se rozpustí v 10 ml ethanolu, k získanému roztoku se přidá 100 mg 10% paladia na uhlí a provádí se hydrogenace při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustí.

Výtěžek: kvantitativní.

^H-NMR spektrum (deuterochloroform):

3,73 ppm (dd, 1H),

4,0 ppm (d, 1H),

4,14 ppm (q, 1H),

4,28 ppm (d, 1H).

(17) (3-RS,5a-RS,8a-RS)-1-terc.butoxykarbonylmethyl-2-oxo-3-aminoperhydrocyklopent[b]azepin (cis-exo)

Analogickým způsobem jako je popsán v odstavci (16) příkladu I se hydrogenuje 205 mg cis-oxo-azidoslouéeniny z odstavce (14) příkladu I.

Výtěžek: 104 mg.

^H-NMR spektrum (deuterochloroform) :

3,65 ppm (m, 2H),

3,82 ppm (d, 1H),

4,39 ppm (d, 1H).

-32CZ 280148 B6 (18) (3-RS,5a-SR,8a-RS)-1-terc.butoxykarbonylmethyl-2-oxo-

-3-aminoperhydrocyklopent[b]azepin (trans)

Analogickým postupem jako je popsán v odstavci (16) příkladu I se hydrogenuje 492 mg trans-azidosloučeniny z odstavce (15) příkladu I.

Výtěžek: 480 mg.

Teplota tání: 70 až 74 °C.

^H-NMR spektrum (deuterochloroform):

3,85 až 4,03 ppm (m, 2H),

3,98 ppm (d, 1H),

4,18 ppm (d, 1H).

(19) (3-RS,5a-RS,8a-RS)-1-terc.butoxykarbonylmethyl-2-oxo-3-[1-

-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]perhydrocyklopent[b]azepin (cis-exo)

180 mg aminu z odstavce (17) příkladu I a 67 mg triethylaminu se rozpustí v 0,6 ml methylenchloridu. K získanému roztoku se přidá 225 mg ethylesteru (D)-2-trifluormethylsulfonyloxy-4-fenylmáselné kyseliny v 0,3 ml absolutního methylenchloridu a reakční směs se ponechá 14 hodin při teplotě 5 °C. Potom se reakční směs promyje vodou a methylenchloridová fáze se po vysušení zahustí.

Výtěžek: 0,33 g směsi diastereomerů.

(20) (3-S,5a-S,8a-S)-1-terc.butoxykarbonylmethyl-2-oxo-3-[1-(S)-

-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]perhydrocyklopent[b]azipin (cis-exo)

Směs diastereomerů z odstavce (19) příkladu I se rozdělí chromatografíčky na sloupci silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 65 : 35 jako elučního činidla.

Získají se 2 diastereomery. Nejdříve se eluuje diastereomer I.

[a]²⁰ _D = +2,5’ (methanol), potom se eluuje diastereomer II:

[a]²⁰ _D = -11,1° (methanol).

Diastereomer I by měl být (3-R,5a-R,8a-R)-konfiguraci a diastereomer II by měl mít konfiguraci (3-S,5a-S,8a-S). Konfigurace byla extrapolována z biologických výsledků konečných produktů (sloučeniny z přikladu I, odstavce (21), popřípadě z příkladu II. ²¹ (21) (3-S,5a-S,8a-S)-l-karboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]perhydrocyklopent[b]azepin (cis-exo)

-33CZ 280148 B6 mg diastereomeru II z odstavce (20) příkladu I se rozpustí v 0,4 ml trifluoroctové kyseliny a získaný roztok se ponechá 140 minut v klidu při teplotě místnosti. Potom se trifluoroctová kyselina odpaří a odparek se několikrát znovu rozmíchá s toluenem a znovu odpaří. Zbytek se vyjme směsí methanolu a vody a přidáním iontoměniče (IRA 93, acetátová forma) se hodnota pH upraví na

4,2. Potom se iontoměnič odfiltruje, filtrát se po přidání toluenu odpaří na rotační odparce a zbytek se znovu několikrát rozpustí v ethylacetátu a diethyletheru a roztoky se znovu vždy odpaří.

Výtěžek: 61 mg.

[a]²⁰ _D =-4,0’ (c = 0,5, methanol).

Příklad II ( 3-R,5a-R,8a-R)-l-karbonylmethyl-2-oxo-3-[1-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]perhydrocyklopent[b]azepin

Analogickým postupem jako je popsán v odstavci (21) příkladu I se nechá reagovat 90 mg diastereomeru I z odstavce (20) příkladu I.

Výtěžek: 67 mg.

Teplota tání: 95 až 103 °C.

[a]²⁰ _D = +1,3’ (c= 0,6, methanol).

Příklad III (3-S,5a-R,8a-R)-l-karboxymethyl-2-oxo-3-[l-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]perhydrocyklopent[b]azepin (cis-endo) (1) (3-S,5a-R,8a-R)-1-terc.butoxykarbonylmethyl-2-oxo-3-[1-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]perhydrocyklopent[b]azepin

Analogickým postupem jak je popsán v odstavci (19) příkladu I se nechá reagovat 580 mg aminu z odstavce (16) příkladu I.

Výtěžek: 970 mg směsi diastereomerů, která se dělí analogickým způsobem jako v odstavci (20) příkladu I chromatografíčky na sloupci silikagelu.

Nejdříve se eluuje diastereomer I a potom diastereomer II.

Diastereomer I: [a]²°_D = -5,8’ (CHC1₃)

Diastereomer II: [a]²⁰ _D = +7,0’ (CHC1₃).

Diastereomer I má na základě biologických dat konečného produktu (sloučenina z příkladu IV) pravděpodobně (3-R,5a-R,8a-S)-konfiguraci a diastereomer II má na základě biologických dat ko-34CZ 280148 B6 nečného produktu (sloučenina z příkladu III (2)) pravděpodobně (3-S,5a-R,8a-R)-konf iguraci.

(2) (3-S,5a-R,8a-R)-l-karboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]perhydrocyklopent[b]azepin

Analogickým postupem jako je popsán v odstavci (21) příkladu I se nechá reagovat 360 mg diastereomeru II z odstavce (1) příkladu III.

Výtěžek: 251 mg [a]²⁰ _D = +40,6’ (methanol).

^H-NMR spektrum (deuterochloroform):

2,7 ppm (t, 2H),

3,34 ppm (t, IH),

3,72 ppm (t, IH), 4,05 až 4,35 ppm (m, 5H).

Příklad IV (3-R,5a-S,8a-S)-l-karboxymethyl-2-oxo-3-[l-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]perhydrocyklopent[b]azepin

Analogickým postupem jako je popsán v odstavci (21) příkladu I se nechá reagovat 370 mg diastereomeru I z odstavce (1) příkladu III.

Výtěžek: 222 mg.

[a]²⁰ _D = -7,4° (methanol).

¹H-NMR spektrum (deuterochloroform):

2,7 ppm (m, 2H),

3,21 ppm (t, IH),

3,6 ppm (t, IH),

3,95 až 4,25 ppm (m, 5H).

Příklad V (3-S,5a-R,8a-S)-l-karboxymethyl-2-oxo-3-[l-(S)-ethoxykarbony1-3-fenylpropylamino]perhydrocyklopent[b]azepin (trans) (1) (3-S,5a-R,8a-S)-1-terc.butyloxykarbonylmethyl-2-oxo-3-[1-(S )-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]perhydrocyklopent[b]azepin (trans)

Analogickým postupem jako je popsán v odstavci (19) příkladu I se nechá reagovat 451 mg aminu z odstavce (18) příkladu I.

Výtěžek: 811 mg směsi diastereomeru, která se dělí analogickým způsobem jako je popsáno v odstavci (20) příkladu

I sloupcovou chromatografií.

-35CZ 280148 B6

Nejdříve se eluuje diastereomer I a potom diastereomer II.

Diastereomer I: [a]²⁰ _D = +0,9’ (c = 0,94, methanol).

Diastereomer II: [a]²⁰ _D = -22,9’ (c = 0,71, methanol).

Diastereomer I má na základě biologických výsledků konečného produktu (sloučenina z příkladu VI) pravděpodobně (3-R,5a-S,8a-R)-konfiguraci a diastereomer II má na základě biologických dat konečného produktu z odstavce (2) příkladu V pravděpodobně (3-S,5a-R,8a-S)-konf iguraci.

(2) (3-S,5a-R,8a-S)-l-karboxymethyl-2-oxo-3-[l-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]perhydrocyklopent[b]azepin (trans)

Analogickým postupem jako je popsán v odstavci (21) příkladu I se nechá reagovat 194 mg diastereomeru II z odstavce (1) příkladu V.

Výtěžek: 85 mg.

[a]²⁰ _D = -8,9° (c = 0,67, methanol).

^H-NMR spektrum (deuterochloroform):

2,87 ppm (m, 2H),

3,32 ppm (m, 1H),

3,7 až 4,0 ppm (m, 2H),

4,05 až 4,3 ppm (m, včetně q, 3H),

4,48 ppm (široký d, 1H).

Příklad VI (3-R,5a-S,8a-R)-l-karboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]perhydrocyklopent[b]a zepin (trans)

Analogickým postupem jako je popsán v odstavci (21) příkladu I se nechá reagovat 245 mg diastereomeru I z odstavce (1) příkladu V.

Výtěžek: 114 mg.

[a]²⁰ _D = +37,6° (c = 0,95, methanol).

^H-NMR spektrum (deuterochloroform):

2,7 až 2,95 ppm (m, 2H),

3,26 ppm (m, 1H),

3,73 až 3,86 ppm (m, 2H),

4,08 ppm (m, 1H),

4,22 až 4,4 ppm (m, 3H).

Příklad VII (3-S,5a-R,8a-S)-l-karboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-ethoxykarbonyl-3-cyklohexylpropylamino]perhydrocyklopent[b]azepin (trans)

-36CZ 280148 B6 (1) (3-S,5a-R,8a-S)-l-terc.butoxykarbonylmethyl-2-oxo-3-[l-(S)-ethoxykarbonyl-3-cyklohexylpropylamino]perhydrocyklopent[b]azepin

200 mg diastereomeru II z odstavce (1) příkladu V se rozpustí ve 20 ml methanolu, k získanému roztoku se přidá 150 mg 5% rhodia na uhlí a provádí se hydrogenace za tlaku vodíku 5,0 MPa po dobu 20 hodin při teplotě 100 ’C.

Výtěžek: 169 mg.

[a]²⁰ _D = -28,2’ (c = 1,4, methanol).

(2) (3-S,5a-R,8a-s)-l-karboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-ethoxykarbonyl-3-cyklohexylpropylamino]perhydrocyklopent[b]azepin

135 mg sloučeniny z odstavce (1) příkladu VII se nechá reagovat analogickým způsobem jako je popsán v odstavci (21) příkladu I. Získaná sloučenina se převede působením ethanolického chlorovodíku na hydrochlorid.

Výtěžek: 87 mg.

[a]²⁰ _D = -17,2’ (c = 0,5, methanol).

Teplota tání: 170 ’C (rozklad).

Příklad VIII (3-S,5a-R,8a-R)-l-karboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-ethoxykarbonyl-n-butylamino]perhydrocyklopent[b]azepin (cis-endo) (1) (3-S,5a-R,8a-R)-1-terc.butoxykarbonylmethyl-2-oxo-3-[l-(S)-ethoxykarbonyl-n-butylamino]perhydrocyklopent[b]azepin

200 mg racemátu z odstavce (16) příkladu I se nechá reagovat analogickým způsobem jako je popsán v odstavci (19) příkladu I s tím rozdílem, že se místo ethylesteru D-2-trifluormethylsulfonyloxy-4-fenylmáselné kyseliny použije ethylesteru D-2-trifluormethylsulfonyloxy-n-pentankarboxylové kyseliny.

Výtěžek: 310 mg směsi diastereomerů, která se rozdělí sloupcovou chromatografií na silikagelu analogickým způsobem jako je popsán v odstavci (20) příkladu I.

Nejprve se eluuje diastereomer I a potom diastereomer II.

Diastereomer I má pravděpodobné (3-R,5a-S,8a-S)-konfiguraci a diastereomer II má pravděpodobně (3-S, 5a-R, 8a-R)-konfiguraci analogicky jako je tomu v odstavci (1) příkladu V.

m/e = 410.

-37CZ 280148 B6 (2) (3-S,5a-R,8a-R)-l-karboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-ethoxykarbonyl-n-butylamino]perhydrocyklopent[b]azepin

130 mg diastereomeru II z odstavce (1) příkladu VIII se nechá reagovat analogickým způsobem jako v odstavci (21) příkladu I.

Výtěžek: 90 mg.

m/e: 354.

Příklad IX (3-R,5a-R,8a-S)-l-karboxymethyl-2-oxo-3-[l-(S)-ethoxykarbonyl-n-butylamino]perhydrocyklopent[b]azepin (cis-endo)

120 mg diastereomeru I z odstavce (1) příkladu VIII se nechá reagovat analogickým způsobem jako v odstavci (21) příkladu I.

Výtěžek: 85 mg.

m/e: 354.

Příklad X

Použije-li se v odstavci (1) příkladu VIII místo cisto-endo-sloučeniny z odstavce (16) příkladu I cis-exo-sloučeniny z odstavce (17) příkladu I nebo trans-sloučeniny z odstavce (18) příkladu I a pracuje-li se stejným způsobem jako v příkladu VIII a IX, potom se získá (3-S , 5a-S,8a-S)-l-karboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-ethoxykarbonyl-n-butylamino]perhydrocyklopent[b]azepin (cis-exo) a (3-R,5a-R,8a-R)-diastereomer nebo (3-S,5a-R,8a-S)-1-karboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-ethoxykarbonyl-n-butylamino]perhydrocyklopent [b]azepin a (3-R,5a-S,8a-R)-diastereomer.

Příklad XI (3-S,5a-R,8a-R)-l-karboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-karboxy-3-fenylpropylamino]perhydrocyklopent[b]azepin (cis-endo)

277 mg sloučeniny z odstavce (2) příkladu III se suspenduje v 4,5 ml vody. K získané suspenzi se přidá 0,465 ml 4N vodného roztoku hydroxidu draselného a reakční směs se ponechá 14 hodin v klidu při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zfiltruje a filtrát se upraví přídavkem koncentrovaného vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny na pH 1,5. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se oxidem fosforečným.

Výtěžek: 223 mg.

Teplota tání: 243 až 246 ’C.

[a]²⁰ _D = +51,5° (c = 1, methanol).

-38CZ 280148 B6 ^H-NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid):

2,64 ppm (m, 2H),

3,13 ppm (m, 1H),

3,93 ppm (dd).

Příklad XII (3-S,5a-R,8a-S)-l-karboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-karboxy-3-fenylpropylamino]perhydrocyklopent[b]azepin (trans)

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu XI se nechá reagovat 200 mg sloučeniny z odstavce (2) příkladu V.

Výtěžek: 125 mg.

Teplota tání: 209 až 211 ’C.

[a]²⁰ _D = -11’ (c = 1, methanol).

¹H-NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid):

2,7 ppm (m, 2H),

3,03 ppm (m, 1H),

3,48 ppm (d, 1H),

3,98 ppm (dd, 2H),

4,72 ppm (m, 1H).

m/e: 533 (M + H⁺ + 2 trimethylsilylové skupiny) po silylaci.

Příklad XIII (3-S,5a-S,8a-S)-l-karboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-karboxy-3-fenylpropylamino]perhydrocyklopent[b]azepin (cis-exo)

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu XI se nechá reagovat 200 mg sloučeniny z odstavce (21) příkladu I.

Výtěžek: 114 mg.

m/e: 533 (M + H⁺ + 2 trimethylsilylové skupiny) po silylaci.

Příklad XIV (3-S,5a-R,8a-S)-l-karboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-karboxy-3-cyklohexylpropylamino]perhydrocyklopent[b]azepin (trans)

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu XI se nechá reagovat 78 mg sloučeniny z odstavce (2) příkladu VII.

Výtěžek: 40 mg.

[a]²⁰ _D = -12,1° (c = 0,4, methanol).

m/e: 538 (M + H⁺ + 2 trimethylsilylové skupiny) po silylaci.

-39CZ 280148 B6

Příklad XV

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu XI se ze sloučenin z

a) odstavce (2) příkladu VIII

b) příkladu X (3-S-cis-exo-diastereomer)

c) příkladu X (3-S-trans-diastereomer) získají následující sloučeniny:

a) (3-S,5a-R,8a-R)-l-karboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-karboxy-n-butylamino]perhydrocyklopent[b]azepin,

b) (3-S,5a-R,8a-R)-l-karboxymethyl-2-oxo-3-[l-(S)-karboxy-n-butylamino]perhydrocyklopent[b]-azepin a

c) (3-S,5a-R,8a-R)-l-karboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-karboxy-n-butylamino]perhydrocyklopent[b]azepin.

Příklad XVI

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu I až XV lze připravit odpovídající deriváty perhydrocyklopent[bjazocinu, jako například (3-S,6a-R,9a-R)-l-karboxymethyl-2-oxo-3-[1-(S)-karboxy-3-fenylpropylamino]perhydro-2H-cyklopent[b]azocin odpovídáj ící příkladu I, příkladu III a příkladu XI.

Zkratky signálů NMR spektra, kterých se používá v příkladech, mají následující významy:

Claims (10)

1. Anelované deriváty azepinonu a azocinonu obecného vzorce I ve kterém značí m číslo 1 nebo 2, n číslo 0, 1 nebo 2,

R a R které jsou stejné nebo různé, vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě monosubstituovanou hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy, alkylmerkaptoskupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkoxylové části, 3-indolylovou skupinou, imidazolylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, aminoskupinou nebo guanidinoskupinou, dále alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlíkovými atomy, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 9 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylové části asi až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, parciálně hydrogenovanou arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž arylová část může popřípadě nést hydroxyskupinu,

R³ a R⁴ které jsou stejné nebo různé, vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž v arylové části může být popřípadě monosubstituována methoxyskupinou nebo nitroskupinou,

Y vodíkový atom nebo hydroxyskupinu,

Z vodíkový atom nebo

Y a Z společně kyslíkový atom a

-41CZ 280148 B6

X alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou aminoskupinou, acylaminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a/nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylových částech, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu s 5 až 9 uhlíkovými atomy, skupinu vzorce arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, která je popřípadě monosubstituována, disubstituována nebo trisubstituována alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylových částech a/nebo methylendioxyskupinou, nebo indol-3-ylovou skupinou, přičemž ve shora uvedených substituentech R¹, R² a X je volná hydroxyskupina, merkaptoskupina, karboxyskupina, aminoskupina nebo guanidinoskupina popřípadě chráněna ochrannými skupinami, běžnými v chemii peptidů, jakož i jejich fyziologicky neškodné soli.

2. Anelované deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém značí m číslo 1, n číslo 1,

R¹ vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylové části a s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo allylovou skupinu,

R vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylové části a s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylové části, nebo allylovou skupinu,

R³ vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo 4-methoxybenzylovou skupinu,

R⁴ vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo 4-methoxybenzylovou skupinu,

X fenylovu skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou mono- nebo di- atomem fluoru a/nebo atomem chloru, methylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo aminoethylovou skupinu,

-42CZ 280148 B6

Y vodíkový atom nebo hydroxyskupinu a

Z vodíkový atom nebo

Y a Z společně kyslíkový atom.

3. Anelované deriváty podle nároků 1 a 2, obecného vzorce I, ve kterém značí n číslo 1, m číslo. 1,

R¹, R² a R³ vodíkový atom,

R⁴ vodíkový atom nebo ethylovou skupinu,

Y a Z vodíkový atom a

X fenylovou skupinu.

4. Anelované deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém chirální atomy uhlíku, označené hvězdičkou (*), mají S-konfiguraci.

5. Anelované deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou l-karboxymethyl-3-(S)-/1-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino/-2-oxoperhydrocyklopent/b/a zepin, l-karboxymethyl-3-(S)-/1-(S)-karboxy-3-fenylpropylamino/-2-oxoperhydrocyklopent/b/azepin, l-karboxymethyl-3-(S)-/1-(S)-ethoxykarbonylbutylamino/-2-oxoperhydrocyklopent/b/azepin, l-karboxymethyl-3-(S)-/1-(S)-karboxybutylamino/-2-oxo-perhydrocyklopent/b/azepin, l-karboxymethyl-3-(S)-/1-(S)-ethoxykarbonyl-5-aminopentylamino/-2-oxoperhydrocyklopent/b/azepin, l-karboxymethyl-3-(S)-/1-(S)-karboxy-5-aminopentylamino/-2-oxoperhydrocyklopent/b/azepin, jakož i jejich stereoisomery nebo jejich fyziologicky neškodné soli.

6. Anelované deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou l-karboxymethyl-3-(S)-/1-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino/-2-oxoperhydro-2H-cyklopent/b/azocin, l-karboxymethyl-3-(S)-/1-(S)-karboxy-3-fenylpropylamino/-2-oxoperhydro-2H-cyklopent/b/azocin,

-43CZ 280148 B6 jakož i jejich stereoisomery nebo jejich fyziologicky neškodné soli.

7. Způsob výroby derivátů azepinonu a azocinonu obecného vzorce I podle nároku 1, jakož i jejich fyziologicky neškodných solí, vyznačující se tím, že se

a) na sloučeninu obecného vzorce II

Y (*)|

V - CH - [CH₂]_ - C - X(II)

I ₄I co₂r⁴z ve kterém mají n, R⁴, X, Y a Z shora uvedený význam, přičemž však R⁴ neznačí vodíkový atom a

V značí nukleofilně substituovatelnou odštěpítelnou skupinu, působí sloučeninou obecného vzorce III ve kterém mají m, R¹, R² a R³ shora uvedený význam, přičemž

O vsak R neznačí vodíkový atom, nebo se

b) na sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce III působí sloučeninou obecného vzorce IV oY \ - [CH₂]_n - C - X(IV) r⁴o₂cZ ve kterém mají n, R⁴ a X shora uvedený význam a

Y a Z značí vodíkový atom, za přítomnosti redukčního činidla, nebo se

-44CZ 280148 B6 (V)

c) sloučenina obecného vzorce V ve kterém mají M, n, R⁴, X, Y a Z shora uvedený význam, alkyluje působením sloučeniny obecného vzorce VI

R¹

I 3

V - C - C0₉R^J (VI)

I

R² ve kterém mají R¹, R², R³ a V shora uvedený význam, nebo se

d) sloučenina obecného vzorce VII

R —C— R

I 3

CO₂R³

Ί 9 9 ve kterem mají m, R , R* a R^J shora uvedený význam a

U značí oxoskupinu nebo společně atom vodíku a shora uvedenou skupinu V, nechá reagovat s aminem obecného vzorce VIII

Y !

H₉N - CH - [CH₉]_n - C - X (VIII)

I ₄ I co₂r⁴ z ve kterém mají n, R⁴ a X shora uvedený význam a

Y a Z značí vodíkový atom, přičemž v případě, že U značí oxoskupinu, provádí se reakce v přítomnosti redukčního činidla, nebo se

-45CZ 280148 B6 (IX)

e) cyklisuje sloučenina obecného vzorce IX

Y

CH₂—(CHgJm—CH—NH—CH—(CH2)n—C—X I I 4 I co₂r co₂r z ve kterém mají n, význam a m,

R¹, R², R³, R⁴ , X, Y a Z shora uvedený

R značí vodíkový atom nebo esterovou skupinu, nebo se

f) za účelem výroby derivátů obecného vzorce I, ve kterém Y a Z značí společné atom kyslíku, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III, definovaná shora se sloučeninou obecného vzorce X

R⁴O₂C - CH = CH - CO - X (X), ve kterém mají R⁴ a X shora uvedený význam, o sobě známým způsobem Michaelovou reakcí nebo se shora uvedená sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat o sobě známým způsobem Mannichovou reakcí se sloučeninou obecného vzorce XI

OHC - CO₂R⁴ (XI), ve kterém má R⁴ shora uvedený význam, a se sloučeninou obecného vzorce XII

X - CO - ch₃ (XII), ve kterém má shora uvedený význam, přičemž v případě, že X a Z značí společně kyslíkový atom, potom se tato oxoskupina popřípadě redukuje na skupinu Y, značící hydroxyskupinu nebo vodíkový atom a skupinu Z, značící vodíkový atom, potom se

i) chránící skupiny, které byly popřípadě dočasně zavedeny k ochraně funkčních skupin, popřípadě o sobě známým způsobem odštěpí, ii) karboxyskupiny CO₂R³ a/nebo CO₂R⁴, přičemž R³ a R⁴ = vodíkový atom, se popřípadě o sobě známým způsobem esterifikuji za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterem R

-46CZ 280148 B6 a/nebo R⁴ mají jiný význam než vodíkový atom, iii) zbytky R³ a/nebo R⁴, přičemž R³ a R⁴ neznačí vodík, se popřípadě hydrogenolyticky odštěpí za vzniku volné karboxyskupiny nebo volných karboxyskupin, nebo se pořadí těchto stupňů i) až iii) zamění, a takto získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou na svoje fyziologicky neškodné soli.

8. Sloučeniny obecného vzorce XIII jako meziprodukty pro výrobu derivátů obecného vzorce I ve kterém značí m číslo 1 nebo 2 a

a) R^a a R*³ oba vodíkové atomy, nebo

b) R^a vodíkový atom a

R^b skupinu vzorce

R¹

I 3

I

R² ve kterém mají R¹, R² a R³ shora uvedený význam, nebo

c) R^a skupinu obecného vzorce

Y

I

- CH - [CH₂]_n - C - X co₂r⁴ Z ve kterém mají n, R⁴, X, Y a Z shora uvedený význam a

R^b vodíkový atom, nebo

d) R^a skupinu obecného vzorce

-47CZ 280148 B6

Y

I

- CH - [CH₉]_ - C - Z

I ₄I

CO₂R⁴χ ve kterém mají n, R⁴, X, Y a Z shora uvedený význam a

R^d skupinu obecného vzorce

R¹

I3

- c - co₂r^j ve kterém mají R¹, R² a R³ shora uvedený význam.

9. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci zejména kardiovaskulárních chorob, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden anelovaný derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho fyziologicky neškodnou sůl a fyziologicky neškodný nosič a/nebo pomocnou látku.

10. Anelované deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 pro použití jako léčiva.