CZ287272B6

CZ287272B6 - Quaternary basic amide, process of its preparation and pharmaceutical composition in which the amide is comprised

Info

Publication number: CZ287272B6
Application number: CZ19932035A
Authority: CZ
Inventors: Xavier Emonds-Alt; Patrick Gueule; Vincenzo Proietto; Broeck Didier Van
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1992-09-30
Filing date: 1993-09-29
Publication date: 2000-10-11
Also published as: NO933481L; HUT65759A; IL107158A0; ATE176469T1; FR2696178B1; NO933481D0; FR2696178A1; CN1036652C; EP0591040A1; DE69323375T2; HU215848B; ES2130238T3; SI9300513A; KR940007026A; CA2107432C; AU4870893A; DE69323375D1; CN1088582A; JP2857041B2; JPH10175976A

Description

Kvartérní bazický amid, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice tento amid obsahující

Oblast techniky

Vynález se týká nových kvartémích bazických amidů, způsobu jejich přípravy a farmaceutické kompozice, která tyto amidy obsahuje jako účinnou látku.

Přesněji se vynález týká nové skupiny kvartémích bazických amidů s terapeutickém použitím při patologických jevech, které implikují systém tachykininů, jako je například mezi jinými bolest (D. Regoli et al., Life Sciences, 1987, 40, 109-117), alergie a záněty (J. E. Morlay et al., Life Sciences, 1987, 41, 527-544), oběhová nedostatečnost (J. Losay et al., 1977, Substance P, Von Euler U.S. and Pemow ed., 287-293, Raven Press, New York), gastrointestinální potíže (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481—484), respirační potíže (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982,25, 39-50).

Dosavadní stav techniky

Byly popsány endogenní ligandy receptorů tachykininů, jako je substance P (SP), nerokinin A (NK_a) (S. J. Bailey et al., 1983, Substance P, P. Skrabanck ed., 16-17 Boole Press, Dublin) a neurokinin B (NK_B) (S. P. Watson, Life Sciences, 1983,25, 797-808).

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je kvartérní bazický amid obecného vzorce I

RQ

II

Ar-T-CO-N-CH₂-C-CH₂-CH₂-Am®.A^e(I)

I

Ať ve kterém

Ar znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mononebo di-substituovaná substituentem zvoleným z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

T znamená přímou vazbu, hydroxymethylenovou skupinu, alkoxymethylenovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylenovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů,

Ar' znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo jednou nebo několikrát substituována některým ze substituentů zvolených z množiny zahrnující atomy halogenů, výhodně atom chloru a atom fluoru, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž uvedené substituenty jsou stejné nebo odlišné, thienylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo indolylovou skupinu,

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, omegaalkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo omega-alkanoyloxyalkylovou

-1 CZ 287272 B6 skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy,

Q znamená atom vodíku nebo

QaR společně tvoří 1,2-ethylenovou skupinu, 1,3-propylenovou skupinu nebo 1,4— butylenovou skupinu,

Am⁺ znamená skupinu

Xi

I

X₂—N®—

I

X₃ která je zbytkem azabicyklického nebo azatricyklického systému zvoleného z množiny zahrnující

a) l-azoniabicyklo/2.2.0/hexan,

b) l-azoniabicyklo/3.1.0/hexan,

c) l-azoniabicyklo/2.2.1/heptan případně substituovaný fenylovou nebo benzylovou skupinou,

d) l-azoniabicyklo/2.2.2/oktan případně substituovaný fenylovou nebo benzylovou skupinou,

e) l-azoniabicyklo/3.2.1/oktan,

f) l-azoniabicyklo/3.2.2/nonan,

g) l-azoniabicyklo/3.3.1/nonan,

h) hexahydro-4-lH-indolizinium,

i) oktahydro-4—indolizinium,

j) oktahydro-5-2H-chinolizinium,

k) 1 -azoniatricyklo/3.3.1.1^3,7/dekan a

l) 4-fenyl-l-azoniabicyklo/2.2.2/oktan, a

A' znamená farmaceuticky přijatelný anion.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou kvartémí bazické amidy obecného vzorce I, ve kterém T, R, Ar', Q, Ar a A mají výše uvedené významy a Am⁺ znamená 4-fenyl-l-azoniabicyklo/2.2.1/heptanovou skupinu, l-azoniabicyklo/2.2.2/oktanovou skupinu, 4—fenyl-l-azoniabicyklo/2.2.2/oktanovou skupinu nebo 4-benzyl-l-azoniabicyklo/2.2.1/heptanovou skupinu.

Obzvláště výhodnými sloučeninami jsou kvartémí bazické amidy obecného vzorce Γ

α ve kterém R' znamená methylovou skupinu a Q' znamená atom vodíku nebo R' znamená acetoxyethylovou skupinu a Q' znamená atom vodíku nebo R' a Q' společně tvoří 1,3-propylenovou skupinu, R znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu a A” znamená farmaceuticky přijatelný anion.

Velmi výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou kvartémí bazické amidy obecného vzorce I

ve kterém A znamená farmaceuticky přijatelný anion.

(I”)

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou zejména kvartémí bazické amidy obecného vzorce I, Γ nebo I, ve kterých A' znamená chloridový, bromidový, jodidový, hydrogensulfátový, methansulfonátový, paratoluensulfonátový, benzensulfonátový nebo acetátový anion.

Mimořádně výhodným kvartémím bazickým amidem obecného vzorce I je (+)-1-/2-/3-(3,4dichlorfenyl)-l-/(3-isopropoxyfenyl)acetyl/-3-piperidinyl/ethyl/-4-fenyl-l-azoniabicyklo/2.2.2/oktan-chlorid.

Kvartémí bazické amidy obecného vzorce Γ, ve kterém R' a Q' společně tvoří 1,3-propylenovou skupinu, jsou vysoce účinné a vykazují obecně vyšší afinitu k receptorům neurokininu 1 než samotná látka P. Z těchto sloučenin jsou nejzajímavější kvartémí bazické amidy obecného vzorce I”, ve kterém A znamená farmaceuticky přijatelný aniont, kterým je výhodně methansulfonátový, chloridový nebo benzensulfonátový anion.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy výše uvedeného kvartémího bazického amidu obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se uvede v reakci derivát obecného vzorce Π

-3CZ 287272 B6

R Q

I I

Ar-T-CO-N-CHj-C-CHz-CHz-O-Y

Ať (Π) ve kterém Ar, T, R, Ar' a Q mají významy uvedené v nároku 1 a Y znamená odštěpíte lnou skupinu, výhodně methansulfonátovou nebo benzensulfonátovou skupinu, s cyklickým terciárním aminem obecného vzorce ΠΙ

Xi

Χτ—N (ΙΠ)

I ^X3 ve kterém X_b X₂ a X₃ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, azabicyklický nebo azatricyklický systém, který je případně substituován fenylovou nebo benzylovou skupinou a který je definován v nároku 1, v polárním aprotickém rozpouštědle při teplotě od teploty místnosti do teploty 120 °C, načež se případně anion získané kvartémí soli vymění za jiný farmaceuticky přijatelný anion.

Při způsobu podle vynálezu se jako cyklický terciární amin obecného vzorce III použije amin zvolený z množiny zahrnující

Jako polární aprotické rozpouštědlo se používá například acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid a N,N-dimethylfenylacetamid.

Výhodnou reakční teplotou je teplota 70 až 90 °C. Použije-li se jako rozpouštědlo acetonitril, potom je výhodné pracovat při teplotě zpětného toku reakční směsi.

-4CZ 287272 B6

Takto získaný produkt se izoluje obvyklými metodami, například odpařením rozpouštědel a promytím zbytku, načež následuje čištění obvyklými metodami, například chromatografií nebo rekrystalizací.

Methansulfonátový anion, vznikající reakcí terciárního aminu vzorce III a methansulfonyloxyderivátu vzorce Π, může být obvyklými metodami vyměněn, in šitu nebo po izolaci sloučeniny I, kde A je methansulfonátový ion, za jiný anion A', například výměnou v roztoku, jako je roztok kyseliny chlorovodíkové, představuje-li A' chloridový anion, nebo výměnou aniontu za jiný anion eluci sloučeniny I z iontovýměnné pryskyřice, například Amberlite IRA68^rnebo Duolite A375^R.

Methansulfonyloxyderiváty vzorce Π, použité jako výchozí sloučenina pro způsob podle vynálezu, je možno připravit podle dále uvedeného schématu 1, kde v cestě A: Q = H, R = H, C]-C₄alkyl v cestě B: R + Q = -fCH₂)n, kde n = 2, 3, 4

Ve schématu 1 jsou vjednotlivých stupních uvedeny representativní typy reakcí bez uvedení použitých prostředků, které jsou známé.

Tak například ve stupni 2 cesty A a ve stupni 6 cesty B „H₂“ znamená, že výchozí nitril se podrobuje redukci, například katalytické hydrogenaci (Raneyův nikl v ethanolu v přítomnosti amoniaku za vzniku primárního aminu IV).

V tomtéž stupni 2 cesty A znamená výraz „alkylace“, že po redukci se primární amin podrobí alkylační reakci buď přímo alkylhalogenidem nebo alkylsulfátem nebo nepřímo acylací a redukcí karbonylové skupiny. Tak se například reakcí primárního aminu IV s ethylchlorformiátem a redukcí ethoxykarbonylové skupiny získá produkt vzorce IV, kde R je methyl, jak je uvedeno v EP 0428434 a EP 0474561. Náhradou ethylchlorformiátu chloridem (nebo jiným funkčním derivátem) C₂-C₄alkanové kyseliny a redukcí karbonylové skupiny takto získaného Nacylovaného derivátu se připraví sloučenina vzorce IV, kde R je C₂-C₄alkyl. Nahrazením ethylchlorformiátu například ethyloxalylchloridem, ethylhemimalonátem nebo ethylhemisukcinátem se získají odpovídající N-acylované deriváty. Karbonylové skupiny se pak redukují obvyklými metodami za vzniku odpovídajících oo-hydroxy(C₂-C₄)alkylderivátů, které se Oacylují nebo O-alkylují za účelem přípravy co-alkanoyl- oxyalkyl- nebo oo-alkoxyalkylderivátů vzorce IV, kde R je oo-(C2-C₄)-alkanoyloxy-(C₂-C₄)alkyl nebo co-(Ci-C₄)-alkoxy-(C₂-C₄)alkyl.

Stejným způsobem se náhradou alkylchlorformiátů chloridem kyseliny oo-(Ci-C₄)alkoxy(C₂C₄)alkanové a výše popsanou redukcí získají přímo °o-alkoxyalkylderiváty vzorce IV, kde R je °o~(C i~C₄)—alkoxy—(C₂—C₄)—alky 1.

Ethylchlorformiát může být nahrazen diterc.butylkarbonátem (Boc-O-Boc) a získá se produkt vzorce IV, kde R je methyl.

Stejně například ve stupni 4 cesty A „ET“ znamená, že tetrahydropyranyloxyskupina se podrobí kyselé hydrolýze za podmínek, známých z literatury.

-5 CZ 287272 B6

Schéma 1 cestaA estaB

1) HjZ

2) příp.

* ₂ alkyláce

Ar · (IV)

1,2 nebo 3

HO-CO-T-Ar

Y-O-CHj-CHj-C-CHj-H-CO-T-Ar (XI) í^^- odštěpítelná skupina)

Význam substituentu Ar závisí na volbě kyseliny HO-CO-T-Ar, použité ve stupních 3 a 8 ve formě některého svého funkčního derivátu. Všechny tyto kyseliny jsou známy z literatury, snadno připravitelné podle literatury nebo komerčně dostupné.

-6CZ 287272 B6

Význam substituentu Ar' závisí na volbě nitrilu Ari-CHr-CN, který reakcí s 2-tetrahydropyranyloxy-l-bromethanem, hydrogenací takto získaného produktu a případnou N-alkylací (stupeň 2) poskytuje amin.

Cesta A schématu 1 pro případ, kdy R = H, alkyl a Q = H, je popsána v literatuře v patentových přihláškách EP-A-0428434 a EP-A-0474561.

Cesta B schématu 1 používá sled reakcí, odborníku známý, jako je alkylace nitrilu hromovaným derivátem v přítomnosti lithiumdiisopropylamidu (LDA) (stupeň 5) s následující redukcí nitrilu v přítomnosti katalyzátoru za vzniku odpovídajícího aminu po redukci intermediámího amidu (stupeň 7), získaného během cyklizace (stupeň 6), podle například A. V. El'tsov et al., Biol. Soedin., Akad. Nauk SSSR 1965, 109-12 (CA 1965, 63, 16299).

V obou cestách na schématu 1 jsou podmínky reakcí v některých stupních stejné. Tak redukce ve stupních 2 (cesta A) a 6 (cesta B) se provádí za shodných podmínek. Stejně tak probíhá za shodných podmínek stupeň 7 (cesta B) a redukce N-acylovaného derivátu nebo ethoxykarbonylu při nepřímé alkylační reakci ve stupni 2 (cesta B). Konečně za shodných podmínek se provádí i acylace ve stupních 3 (cesta A) a 8 (cesta B).

Způsob přípravy sloučenin I podle vynálezu spočívá v reakci derivátu II, připraveného reakcí alkoholu IV s derivátem YC1, například mesylchloridem nebo benzensulfonylchloridem (stupeň 9), s terciárním aminem vzorce ΙΠ podle schématu 2.

Schéma 2

QR

II

CH₃-SO₂-O-CH₂-CH₂-C-CH₂-N-T-CO-Ar'(Π)

I

Ar' X,

I x₂-n(m) ▼I (i)x

Štěpení racemických směsí I umožňuje izolaci enantiomerů I*, které tvoří rovněž součást vynálezu.

Přednostně se však provádí dělení racemátů na intermediámí aminoalkoholy, schopné poskytovat soli s opticky aktivními kyselinami. Tyto aminoalkoholy odpovídají sloučeninám IV a V, získaným ve stupni 2 (cesta A) a 7 (cesta B) schématu 1 po odstranění chránících skupin ze sloučenin IV a V po odstranění chránících skupin ze sloučenin IV a V

kde Ar' a R mají význam, uvedený u vzorce I, a m představuje 1, 2 nebo 3, hydrolýzou v kyselém prostředí.

Enantiomeiy se pak oddělí klasickými metodami, jako je krystalizace nebo chirální preparativní vysokotlaká chromatografie.

Příprava opticky čistých sloučenin je znázorněna ve schématu 3, kde „x“ znamená, že takto označený atom má určitou konfiguraci (+) nebo (-).

Ve schématu 3 je u posledního stupně uvedeno, že se provádí s volnou kyselinou. Může se však provádět sjejím funkčním derivátem, který může provádět dvojitý atak molekuly na hydroxylovou skupinu a aminoskupinu. V tom případě je žádoucí provést nové chránění hydroxylové skupiny, například dihydropyranem za vzniku tetrahydropyranyletheru.

Příprava sloučenin VI* podle schématu 3, kde R je vodík nebo C]-C4alkylová skupina a kde Q je vodík, je popsána v EP-A-0428434 a ΕΡ-Α-Ό474561.

Schéma 3

HO-CH2-CH₂-C-CH2-NH | CVII)

Ar* štěpení anantiomerfi

Q R

H0-CH2 -CH2 -CT-CH2 “NH | CVII*)

Ar*

HO-CO-T-Ar

CVI⁺)

Příprava opticky čistých sloučenin vzorce VI*, kde Q a R jsou spojeny a představují 1,2-ethylen, 1,3-propylen nebo 1,4-butylen, se provádí stejným způsobem.

Konkrétně se sloučenina VII*, získaná po oddělení enantiomerů VII, kondenzuje obvyklými metodami s kyselinou vzorce Ar-T-COOH v přítomnosti kondenzačního činidla. Jak výše uvedeno, je možno použít funkční derivát této kyseliny, jako je samotný kyselina, výhodně aktivovaná například cyklohexylkarbodiimidem nebo hexafluorfosfátem benzotriazolyl-N-oxytrisdimethylaminofosfonia (BOP), nebo funkční deriváty, které reagují s aminy, například anhydrid, smíšený anhydrid, chlorid kyseliny nebo aktivní ester, jako je p-nitrofenylester.

-8CZ 287272 B6 (VI*)

Takto získaná sloučenina vzorce VI*

Q R

HO-CH₂-CH₂-C*-CH₂-N-CO-T-Ar

I

Ar' se pak podrobí působení derivátu YC1 podle stupně 9 schématu 1, vedoucímu k opticky čistému derivátu Π.

Produkty vzorce I, kde T představuje hydroxymethylenovou, Ci-C4-alkoxymethylenovou nebo C₂-C5-alkylidenovou skupinu, mají dvě centra asymetrie. V tom případě je možno diastereoisomery a čisté isomery připravit reakcí opticky čistého aminoalkoholu a buď opticky čisté nebo racemické kyseliny HO-CO-T-Ar a v tomto posledním případě je možno diastereoisomery oddělit například chromatografií.

Reakce s terciárním aminem ΠΙ umožňuje přípravu produktu I podle vynálezu v opticky čisté formě.

Aminy vzorce III jsou popsány v literatuře.

Z těchto aminů se dává přednost aminům s 5 až 9 atomy uhlíku v cyklickém systému a jedním atomem dusíku, jako jsou tyto sloučeniny:

(a') l-azabicyklo[2,2,0]hexan, připravený podle C. A. Grob et al., Helv. Chim. Acta, 1964, (47), 5,2145-55 —N— (b') l-azabicyklo[3,l,0]hexan, připravený podle A. L. Logothetis, J. Am. Chem. Soc., 1965, (87), 4, 749-754

(c') l-azabicyklo[2,2,l]heptan, připravený podle Gassman et al., J. Am. Chem. Soc., 1968, (90), 5, 1355-6

(ď) l-azabicyklo[2,2,2]oktan nebo chinuklidin

(e') l-azabicyklo[3,2,l]oktan, připravený podle B. Thill et al., J. Org. Chem., 1968, (33), 12, 4376-80

-9CZ 287272 B6 (f) l-azabicyklo[3,2,2]nonan, připravený podle C. Ruggles et al., J. Am. Chem. Soc., 1988, (110), 77, 5692-8

(g') l-azabicyklo[3,3,l]nonan, připravený podle S. Miyano et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1988,5, 1057-63

(h') hexahydro ΙΗ-4-pyrrolizin, připravený podle P. Edwards et al., Tetrahedron Letters, 1984, (25), 9, 939-42

(i') oktahydro 4-indolizin, připravený podle J. Chastanet et al., J. Org. Chem., 1985, (50), 16, 2910-14

(j') oktahydro 2H-5-chinolizin, připravený podle P. Edwards et al., Tetrahedron Letters, 1984, (25), 9, 939-42

(k') l-azatricyklo[3,3,l,l,³’⁷]dekan nebo 1-azaadamantan, připravený podle Y. Bubnov et al., J.

(Γ) 4-fenyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktan nebo 4-fenylchinuklidin, připravený podle T. Perrine, J. Org. Chem., 1957,22, 1484-1489

-10CZ 287272 B6

Sloučeniny výše uvedeného vzorce I zahrnují rovněž sloučeniny, kde byl jeden nebo několik atomů vodíku nebo uhlíku nahrazen svým radioaktivním isotopem, například tritiem nebo uhlíkem 14. Takto značené sloučeniny jsou vhodné pro výzkumné práce, v oblasti metabolismu nebo farmakokineticky, v biochemických testech jako ligandy receptorů.

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny biochemickým testům.

Sloučeniny I prokázaly antagonistní vlastnosti k vazbě substance P v testech, prováděných na membránách krysí kůry nadledvin a lymfoblastických buňkách IM9 podle M. A. Cascieri et al., Biol. Chem., 1983,258, 5158-5164, a D. D. Paya et al., J. Immunol., 1984,133, 3260-3265.

Mezi testovanými sloučeninami prokázal chlorid (+) l-[2-[3-(3,4-dichlorfenyl)-l-[(3-isopropoxyfenyl)acetyl]-3-piperidinyl]ethyl]-4-fenyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktanu (sloučenina 4) silný antagonismus receptorů NK1 substance P: v různých provedených biochemických testech inhibuje fixaci substance P na receptor s inhibiční konstantou (Ki) v rozmezí 10 až 20 pM.

Předmětem vynález je tedy také farmaceutická kompozice pro léčení patologických stavů souvisejících se systémem tachykininů, jejíž podstata spočívá vtom, že jako účinnou látku obsahuje kvartémí bazický amid obecného vzorce I.

Výhodně je farmaceutická kompozice podle vynálezu určena pro léčení patologických stavů souvisejících s receptorem NK1. Výhodně má tato farmaceutický kompozice formu jednotkové dávky, ve které je účinná látka ve směsi s alespoň jednou účinnou látkou. Výhodně jednotková dávka farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahuje 0,5 až 1000 mg účinné látky, zejména 2,5 až 250 g účinné látky.

Sloučeniny výše uvedeného vzorce I mohou být používány v denních dávkách 0,01 až 100, přednostně 0,1 až 50 mg na kg tělesné hmotnosti ošetřovaného savce. U člověka se může dávka přednostně pohybovat od 0,5 do 4000, zejména od 2,5 do 1000 mg denně podle věku ošetřovaného subjektu nebo typu ošetření - profylaktického nebo kurativního.

Při léčebném použití se sloučeniny vzorce I obvykle podávají v dávkových jednotkách. Tyto dávkové jednotky jsou přednostně formulovány do farmaceutických prostředků, v nichž je účinná složka smísena s farmaceutických základem.

Podle dalšího aspektu jsou tedy předmětem vynálezu farmaceutické prostředky, obsahující jako účinnou složku sloučeninu vzorce I.

Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu pro orální, sublingvální, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, transdermální, lokální nebo rektální aplikaci mohou být účinné látky podávány v unifikovaných dávkových formách ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči zvířatům i lidem. Příslušné dávkové formy zahrnují orální formy, jako jsou tablety, kapsle, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze, sublingvální a bukální formy, formy subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, intranasální nebo intraokulámí aplikace nebo formy rektální aplikace.

Jestliže se připravuje pevný prostředek ve formě tablet, mísí se hlavní účinná látka s farmaceutickým vehikulem, jako je želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, talek, arabská guma apod. Tablety je možno potahovat sacharózou nebo jinými vhodnými látkami nebo je ošetřit takovým způsobem, aby měly protrahovanou nebo retardovanou účinnost a aby uvolňovaly předem stanovené množství účinné látky kontinuálním způsobem.

Prostředek ve formě kapslí se získá smísením účinné látky s ředidlem a upravením vzniklé směsi do formy měkkých nebo tvrdých kapslí.

-11CZ 287272 B6

Prostředek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou látku ve spojení se sladidlem, přednostně nekalorickým, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptikem a dále s některou chuťovou přísadou a vhodným barvivém.

Prášky a granule, dispergovatelné ve vodě, mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s dispergačními a smáčecími přísadami nebo se stabilizátory suspenze, jako je polyvinylpyrrolidon, a dále se sladidly nebo chuťovými korigencii.

Pro rektální aplikaci se používají čípky, které se připravují s pojivý, tajícími při teplotě rekta, 10 například kakaovým máslem nebo polyethylenglykoly.

K paranterální, intranasální nebo intraokulámí aplikaci se používají vodné suspenze, isotonické fyziologické roztoky nebo sterilní injekční roztoky, které obsahují farmakologicky kompatibilní dispergátory a/nebo smáčedla, například propylenglykol nebo butylenglykol.

Pro podávání inhalací se používá aerosol, obsahující například sorbitantrioleát nebo kyselinu olejovou a dále trichlorfluormethan, dichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan nebo jakýkoli jiný biologicky kompatibilní hnací plyn.

Účinná látka může být formulována rovněž do formy mikrokapslí, popřípadě s jedním nebo několika nosiči nebo přísadami.

V každé dávkové jednotce je účinná látka vzorce I přítomna v množství, přizpůsobeném předpokládané denní dávce. Obecně je každá dávková jednotka adjustována podle plánovaného 25 dávkování a typu aplikace, například tablety, kapsle apod., sáčky, ampule, sirup apod., kapky, tak, aby taková dávková jednotka obsahovala 0,5 až 1000, přednostně 2,5 až 250 mg účinné látky, podávané jednou až čtyřikrát denně.

Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu použití produktů vzorce I k případě léčiv, určených 30 k ošetřování fyziologických potíží, spojených s nadbytkem tachykininů, zejména substance P, a všech chorob respiračního, gastrointestinálního, močového, imunitního, kardiovaskulárního a centrálního nervového systému, závislých na tachykininů, a dále bolesti a migrény. Jako neomezující příklady je možno uvést:

- akutní a chronické bolesti, související například s migrénou, rakovinnými a anginosními bolestmi, chronickými zánětlivými procesy, jako je osteoarthritis a rheumatická arthritis,

- záněty, jako jsou chronické obstrukční respirační choroby, astma, alergie, rhinitis, hypersenzibilita, například na pyl a roztoče, rheumatické arthritidy, osteoarthritidy, psoriasa, vředová kolitis, Crohnova choroba, záněty střev (dráždivý tračník), prostatida, neurologická choroba močového měchýře, cystitis, uretritis, nefritis,

- choroby imunitního systému, spojené s potlačením nebo stimulací funkcí imunních buněk, například rheumatická arthritis, psoriasa, Crohnova choroba, diabetes lupus,

- choroby centrálního nervového systému, jako je úzkost, deprese, psychosa, schizofrenie, mánie, demence, epilepsie, Parkinsonova nemoc, Alzheimerova choroba, drogová závislost, Downův syndrom a Huntingtonova nemoc, stejně jako neurodegenerativní choroby,

- choroby gastrointestinálního systému, jako je nausea, dráždivý tračník, gastrické a duodenální vředy, diarrhoea, hypersekrece,

- choroby kardiovaskulárního systému, jako jsou vaskulámí aspekty migrény, edemy, trombóza, angína a vaskulámí spasmy.

-12CZ 287272 B6

Příklady provedení vynálezu

K osvětlení vynálezu jsou uvedeny příklady, které však neomezují jeho rozsah. Teploty tání produktů byly naměřeny na Kofflerově topném bloku.

Postupy přípravy

A. Aminoalkoholy VII a VII*

Příprava I: schéma 1 - cesta A

a) a-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)-3,4-dichlorbenzenacetonitril

16,5 g hydridu sodného o koncentraci 80% voleji se suspenduje ve 200ml suchého tetrahydrofuranu. Po kapkách se při 20 °C během 30 min přidá roztok 100 g 3,4-dichloracetonitrilu v 500 ml tetrahydrofuranu a pak se reakční směs míchá 2 h při teplotě místnosti. Směs se ochladí na -20 °C a přidá se roztok 118 g l-brom-2-tetrahydropyranyloxyethanu ve 100 ml tetrahydrofuranu, směs se nechá dojít na teplotu místnosti a po 2 h se přidá roztok 50 g chloridu amonného ve 3 1 vody. Provede se extrakce 1,5 1 etheru, promytí nasyceným roztokem NaCl, dekantace, sušení nad MgSO₄ a koncentrace ve vakuu.

Zbytek se chromatografuje na silikagelu s elucí CH₂C1₂ a pk ethylacetátem 95:5 (v/v). Frakce čistého produktu se zahustí ve vakuu a získá se 118 g oleje.

b) 2-(2-tetrahydropyrany loxymethyl)-3,4-dichlorbenzenethanamin

118 g předešle připraveného nitrilu se rozpustí v 700 ml absolutního ethanolu. Přidá se 300 ml koncentrovaného amoniaku, pak za probublávání dusíkem Raneyův nikl (10 % množství výchozího nitrilu). Pak se provádí hydrogenace v atmosféře vodíku při teplotě místnosti a za normálního tlaku.

Za 4 h se absorbuje 161. Katalyzátor se oddělí filtrací na celitu, filtrát se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do nasyceného roztoku NaCl. Po extrakci etherem a vysušení nad MgSO₄ se získá 112 g oleje.

c) 2-(2-hydroxyethyl)-3,4-dichlorbenzenethanamin g produktu, získaného v odstavci b), se rozpustí ve 38 ml methanolu.

Přidá se 80 ml nasyceného roztoku ethylchloridu za udržování teploty mezi 20 a 25 °C. Směs se míchá 30 min při teplotě místnosti a pak se zahustí do sucha. Zbytek se rozpustí ve 250 ml vody, promyje dvakrát etherem, alkalizuje roztokem NaOH, extrahuje CH₂C1₂. Po vysušení nad MgSO₄se zahustí k suchu, vyjme do 800 isopropyletheru, nerozpustný podíl se odfiltruje na celitu, filtrát se zahustí ve vakuu na asi 300 ml, zaočkuje krystaly aminoalkoholu a míchá přes noc.

Provede se filtrace, promytí isopropyletherem a pak n-pentanem. Získá se 30,2 g očekávaného produktu, t.t. 90-91 °C.

-13CZ 287272 B6

d) 2-(2-hydroxyethyl)-3,4-dichlorbenzenethanamid (+)

K vroucímu roztoku 29 g kyseliny D (-) vinné v 800 ml methanolu se přidá roztok 44,7 g produktu, získaného podle předešlého stupně c), ve 300 ml methanolu.

Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a míchá se 4 h. Pak se přefiltruje, promyje ethanolem a pak etherem. Získá se 34,1 g tartrátu.

Překrystalováním produktu z 1,75 1 methanolu se získá 26,6 g tartrátu, [α]²⁰ο = -4,2° (c=l, v H₂O)

Tartrát se vyjme do 120 ml vody. Alkalizuje se roztokem NaOH, extrahuje dvakrát CH₂C1₂, suší nad MgSO₄ a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do malého množství isopropyletheru, přidá se n-pentan a přefiltrováním se získá 15,4 g produktu, t.t. = 79-80 °C, [a]²⁰ = +9,4° (c=l, v CH₃OH).

e) Hydrochlorid N-methyl-2-(2-hydroxyethyl)-3,4-dichlorbenzenethanaminu (+) e 1) ethyl-N-[4-(2-hydroxyethyl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]karbamát g produktu, získaného podle předešlého stupně d), se rozpustí ve 200 ml CH₂C1₂. Přidá se

9,9 ml triethylaminu.

Směs se ochladí na 0 °C a po kapkách se při této teplotě přidá roztok 6,3 ml ethylchlorformiátu ve 30 ml CH₂C1₂. Po 15 min se směs promyje vodou, pak zředěným roztokem HC1 a pak nasyceným vodným roztokem NaHCO₃. Po vysušení nad MgSO₄ se směs zahustí k suchu a získá se 20 g produktu ve formě oleje.

e2) redukce ethoxykarbonylové skupiny na methylovou skupinu

K 5,1 g hydridu lithia/aluminia v suspenzi v 60 ml bezvodého THF, přidá se roztok 20 g produktu, získaného podle předešlého stupně d), ve 150 ml bezvodého THF. Směs se 1 h zahřívá k refluxu. Provede se hydrolýza 20 ml vody, minerální podíl se odfiltruje a filtrát se zahustí k suchu. Získaný olej se rozpustí ve 100 ml acetonu. Přidá se ether, nasycený kyselinou chlorovodíkovou, do pH = 1 a pak ether do zákalu. Směs se míchá 1 h, odfiltrují se krystaly, promyje se malým množstvím acetonu a pak etherem a získá se 11 g hydrochloridu N-methyl-2(2-hydroxyethyl)-3,4-dichlorbenzenethanaminu, t.t. = 129 °C, [<x]²⁵d ⁼ +8,4° (c=l, v CH₃OH)

f) hydrochlorid N-methyl-2-(2-hydroxyethyl)-3,4-dichlorbenzenethanaminu (-)

Stejným postupem jako předešle se z výchozí kyseliny L (+) vinné získá enantiomer (-), t.t. = 129 °C [a]²⁰ _D = -8,4° (c=l, v CH₃OH)

Příprava II: schéma 1 - cesta B, m = 1

a) 3,4-dichlor-a-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)benzenacetonitril g hydridu sodného o koncentraci 55 až 60 % v oleji se suspenduje ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu. Po kapkách se při 20 °C během 30 min přidá roztok 85 g 3,4-dichlorfenylacetonitrilu v 500 ml tetrahydrofuranu a pak se reakční směs míchá 2 h při teplotě místnosti. K takto získané směsi, chlazené na -20 °C, se přidá roztok 98 g 2-bromethoxytetrahydropyranu ve 100 ml tetrahydrofuranu, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po 2 h se přidá roztok 50 g chloridu amonného ve 3 1 vody. Extrahuje se 1,5 1 ethyletheru, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad MgSO₄ a zahustí ve vakuu.

-14CZ 287272 B6

Zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluentem dichlormethanem. Frakce čistého produktu se zahustí ve vakuu a získá se 83,6 g oleje.

b) ethyl-p-tetrahydropyranyloxyethyl-p-kyan-3-(3,4-dichlorfenyl)propionát g nitrilu, připraveného podle předešlého stupně a), se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá 1 h při teplotě místnosti. Pak se přidá 12 g ethylbromacetátu a 2 h se zahřívá při 50 °C. Směs se ochladí a vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje ethyletherem, promyje vodou, etherická fáze se oddělí dekantací, vysuší nad Na₂SO₄ a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s eluci dichlormethanem a ethylacetátem 100:1 (v/v). Zahuštěním čistých frakcí se získá 13 g očekávané sloučeniny.

c) 4-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)-4-(3,4-dichlorfenyl)-2-pyrrolidon g předešle připravené sloučeniny se rozpustí ve 250 ml ethanolu a 40 ml amoniaku a hydrogenuje se při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku v přítomnosti Raneyova niklu. Poté, co je absorbován teoretický objem vodíku, se směs přefiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do vody, extrahuje ethyletherem a pak se etherická fáze promyje vodou, vysuší nad MgSO₄ a zahustí ve vakuu; hmotnost 8,6 g.

d) 3-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin

3,9 g předešle připraveného 4-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)-4-(3,4-dichlorfenyl)-2-pyrrolidonu se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a roztok se přidá k suspenzi 0,9 g lithiumaluminiumhydridu v 5 ml tetrahydrofuranu, vyhřívané na 60 °C. Reakční směs se 1 h vyhřívá na 60 °C a pak se ochladí. Přidá se 1 ml vody, 1 ml 4N hydroxidu sodného a 3 ml vody. Minerální podíl se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethyletheru, vysuší nad MgSO₄ a zahustí ve vakuu: získá se 3,4 g očekávaného produktu.

e) 3-(2-hydroxyethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidin

Ke 3,4 g 3-tetrahydropyranyloxyethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu v roztoku ve 20 ml methanolu se přidá ethylchlorid do pH = 1. Směs se míchá půl hodiny při teplotě místnosti, zahustí k suchu, zbytek se vyjme do vody, alkalizuje roztokem hydroxidu sodného, extrahuje dichlormethanem, promyje nasyceným roztokem NaCl, vysuší nad Na₂SO₄ a odpaří k suchu. Získá se olej.

Olej se vyjme do směsi isopropylether/diethylether 50:50 (v/v). Směs se míchá, promyje ethyletherem a vysuší ve vakuu nad P2O5: hmotnost 2,6 g.

Příprava ΙΠ: schéma 1 - cesta B, m = 2

a) ethyl-gamma-(2-tetrahydropyranyIoxyethyl)-gamma-kyan-gamma-(3,4-dichlorfenyl)butanoát g nitrilu, připraveného podle předešlého stupně a), se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu, pak se po kapkách přidá při teplotě místnosti roztok 0,067 mol lithiumdiisopropylamidu v roztoku ve 100 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá 1 h při teplotě místnosti. Pak se přidá 12 g ethylbrompropionátu a zahřívá se 2 h na 50 °C. Směs se ochladí a vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného, pak se extrahuje etherem, promyje vodou, etherická fáze se oddělí dekantací, vysuší nad Na₂SO₄ a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s eluentem dichlormethan/ethylacetát 100:1 (v/v). Zahuštěním čistých frakcí se získá 13 g očekávané sloučeniny.

-15CZ 287272 B6

b) 5-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)-5-(3,4-dichlorfenyl)-2-piperidinon g předešle připravené sloučeniny se rozpustí v 250 ml ethanolu a 40 ml amoniaku a hydrogenuje se při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku v přítomnosti Raneyova niklu. Poté, co je absorbován teoretický objem vodíku, se směs přefiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do vody, extrahuje etherem a etherická fáze se promyje vodou, vysuší nad MgSO₄ a zahustí ve vakuu: hmotnost 9 g.

c) 3-(2-tetrahydropyranyloxyethy 1)-3-(3,4-dichlorfeny l)piperidin

3,9 g předešle připraveného 5-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)-5-(3,4-dichlorfenyl)piperidinonu se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a roztok se přidá k suspenzi 0,9 g lithiumaluminiumhydridu v 5 ml tetrahydrofuranu, vyhřívané na 60 °C. Reakční směs se 1 h ohřívá na 60 °C a pak se ochladí. Přidá se 1 ml vody, 1 ml 4N hydroxidu sodného a 3 ml vody. Minerální podíl se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethyletheru, vysuší nad MgSO₄ a zahustí ve vakuu; získá se 3,4 g očekávaného produktu.

d) 3-(2-hydroxyethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin: sloučenina V

K 55 g 3-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidinu v roztoku ve 200 ml methanolu se přidá ether, nasycený kyselinou chlorovodíkovou, do pH = 1. Směs se míchá půl hodiny při teplotě místnosti, zahustí k suchu, zbytek se vyjme do vody, alkalizuje roztokem NaOH, extrahuje CH₂C1₂, promyje nasyceným roztokem NaCl, vysuší nad Na₂SO₄ a odpaří k suchu. Získá se olej.

Olej se vyjme do 200 ml směsi isopropylether/ether 50:50 (v/v). Směs se míchá, přefiltruje, promyje ethyletherem a vysuší ve vakuu nad P₂O₅ a získá se 45 g očekávaného produktu, t.t. = 122 °C.

e) 3-(2-hydroxyethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin(+): sloučenina V*

Ke 43 g předešle získaného produktu v refluxujícím roztoku ve 250 ml 100° ethanolu se přidá 23,54 g kyseliny L (+) vinné v roztoku v 750 ml 100° ethanolu. Reakční směs se půl hodiny zahřívá krefluxu, ponechá se zchladnout na teplotu místnosti, odfiltrují se získané krystaly, promyjí 100° ethanolem a vysuší ve vakuu při 50 °C nad P2O5 a získá se 31 g tartrátu, který se překrystaluje rozpuštěním v 540 ml 100° ethanolu, přefiltrováním, promytím ethyletherem a vysušením ve vakuu a získá se 25 g tartrátu, [a]²⁰ _D = +8,5° (c = 1, v H₂O).

Tartrát se pak vyjme do vody, neutralizuje roztokem NaOH, extrahuje CH₂C1₂, promyje vodou, vysuší nad Na₂SO₄ a odpaří k suchu. Olej se vyjme do směsi ether/isopropylether, krystaly se odfiltrují, promyjí ethyletherem, vysuší ve vakuu při 50 °C a získá se 13,5 g báze, t.t. = 138 °C, [a]²⁰ _D = +8,2° (c = 1, v CH₃OH).

f) 3-(2-hydroxyethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin (-)

S použitím kyseliny D (-) vinné se stejným jako předešlým postupem získá enantiomer (-), t.t. = 139 °C, [a]²⁰ _D = -8,4° (c = 1, v CH₃OH).

Příprava IV: schéma 1 - cesta B, m = 3

a) ethyl-5-(2-tetrahydropyrany loxyethy l)-5-kyan-6-(3,4~dichlorfenyl)pentanoát.

Ke 36 g 3,4-dichlor-a-[(2-tetrahydropyranyloxy)ethyl]benzenacetonitrilu (připraveného podle předešlé přípravy Π a)) v roztoku ve 100 ml dimethylformamidu a po malých částech se přidá 4,6 g 60% NaOH. Reakční směs se míchá 3 h při teplotě místnosti, ochladí na 0 °C a pak se přidá

-16CZ 287272 B6

22,4 g ethyl-4-brombutyrátu ve 40 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 3 h při teplotě místnosti, vlije do vody, extrahuje etherem, promyje nasyceným roztokem NaCl, vysuší nad Na₂SO₄ a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografíí na silikagelu s eluentem toluenem. Získá se tak 24 g očekávaného produktu.

b) 6-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)-6-(3,4-dichlorfenyl)perihydro-2-azepinon g předešle získaného produktu se hydrogenuje při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti v přítomnosti Raneyova niklu v roztoku ve 120 ml ethanolu. Po spotřebování teoretického objemu vodíku se odfiltruje katalyzátor a provede se zahuštění ve vakuu.

Získaný olej se pak vyjme do 20 ml xylenu a reakční směs se zahřívá 48 h k refluxu. Odpaří se a získaný zbytek se přečistí chromatografíí na silikagelu s eluentem dichlormethan/methanol 100:1 (v/v). Získají se tak 4 g očekávaného produktu ve formě oleje.

c) 3-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)perihydroazepin

Ze 2 g předešle získaného produktu, 0,49 g lithiumaluminiumhydridu se postupem podle předešlé přípravy, stupeň d), získá 1,7 g očekávaného produktu ve formě oleje.

d) 3-(2-hydroxyethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)azepin

Z 1,7 g předešle získaného produktu se postupem podle předešlé přípravy, stupeň e), získá 1,3 g očekávaného produktu.

B. Substituované fenyloctové kyseliny

Bl. Kyselina 3-isopropoxyfenyloctová

Příprava V. 1

Kyselina 3-isopropoxyfenyloctová není známa v literatuře, avšak může být připravena známými metodami přípravy kyselin alkoxyfenyloctových.

a) ethyl-3-hydroxyfenylacetát g kyseliny 3-hydroxyfenyloctové v roztoku ve 400 ml 100 ethanolu se přes noc zahřívá k refluxu v přítomnosti několika kapek koncentrované H₂SO₄. Odpaří se k suchu, zbytek se vyjme do ethyletheru, promyje vodou a pak nasyceným vodným roztokem NaHCO₃. Po vysušení nad MgSO₄ a odpaření se získá 58 g oleje.

b) ethyl-3-isopropoxyfenylacetát g předešle získaného produktu, 88 g K₂CO₃ a 108 g 2-jodpropanu v roztoku ve 300 ml DMF se 8 h zahřívá na 80 až 100 °C. Ve vakuu se odpaří DMF, zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje 10% vodným roztokem K₂CO₃. Po vysušení nad MgSO₄ a odpaření se zbytek přečistí chromatografíí na silikagelu s eluentem CH₂C1₂. Získá se tak 61 g oleje.

c) kyselina 3-isopropoxyfenyloctová g předešle získaného produktu a 20 g NaOH v roztoku ve 400 ml ethanolu se 2 h zahřívá k refluxu. Odpaří se k suchu, vyjme do vody a okyselí koncentrovanou HCl. Extrahuje se ethyletherem, promyje vodou, vysuší nad MgSO₄ a zahustí k suchu; získá se 27 g očekávané kyseliny, t.t. = 33-35 °C.

-17CZ 287272 B6

B2. Kyselina 2-jod-5-isopropoxyfenyloctová

Příprava V.2

Kyselina 2-jod-5-isopropoxyfenyloctová není známá z literatury, avšak je možno ji připravit známými metodami, například podle R. E. Counsel et al., J. Med. Chem., 1973, 16, 6, 684-687 nahrazením benzylchloridu 2-jodpropanem.

g takto připraveného 2-jod-5-isopropoxyfenylacetonitrilu se rozpustí ve 160 ml ethanolu v přítomnosti 18 g KOH a pak se směs zahřívá 2 h k refluxu. Zahustí se ve vakuu, zbytek se vyjme do vody, pak se postupně promyje ethyletherem, vodná fáze se okyselí přídavkem HC1 do pH = 1, extrahuje ethyletherem, promyje vodou, suší nad Na₂SO₄ a přefiltruje. Filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatografii na silikagelu s eluentem CH2CI2-CH3OH 100:2 (v/v). Po zahuštění čistých frakcí se získá 8 g očekávané kyseliny ve formě oleje.

NMR spektrum (200 MHz): 1,2 ppm - 2 CH₃, 3,5 ppm - 1 CH₂, 4,6 ppm - 1 CH, 6,6 ppm - 1 H aromatický, 6,9 ppm - 1H aromatický, 7,6 ppm - 1H aromatický.

C. Acylderiváty (VI) a sulfonyloxyderiváty (Π)

Příprava VI: schéma 1 - cesta B, m = 1

a) 3-(2-hydroxyethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-l-(3-isopropoxyfenyl)acetylpyrrolidin

K 1,9 g kyseliny 3-isopropoxyfenyloctové v roztoku v 50 ml CH2CI2 se přidá 2,25 ml triethylaminu a pak 2,6 g předešle připraveného 3-(2-hydroxyethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)pyrrolidinu. Směs se ochladí na 0 °C, pak se přidá 4,42 g BOP a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po 30 min se směs zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do ethyletheru a postupně promyje vodou, zředěným roztokem NaOH, nasyceným roztokem NaCl, zředěným roztokem HC1, nasyceným roztokem NaCl a roztokem NaHCO₃. Etherická fáze se vysuší nad MgSO₄, přefiltruje a zahustí ve vakuu; získá se 3,6 g očekávaného produktu.

b) 3-(2-methansulfonyloxyethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-l-(3-isopropoxyfenyl)acetylpyrrolidin

2,2 g předešle připraveného produktu se rozpustí v 50 ml CH2CI2 a ochladí na 0 °C. Přidá se 1,5 g triethylaminu a pak po kapkách 0,57 g methansulfonylchloridu. Reakční směs se ponechá 15 min při 0 °C a pak se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do etheru, promyje vodou, etherová fáze se vysuší nad MgSO₄, přefiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluentem heptan/ethylacetát 50:50 (v/v) do čistého ethylacetátu. Frakce čistého produktu se zahustí ve vakuu a zbytek se vykrystaluje ze směsi ethylether/isopropylether; získá se 2,5 g očekávaného produktu.

Příprava VII: schéma 1 - cesta B, m = 2

a) opticky čistý 3-(2-hydroxyethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-l-[(3-isopropoxyfenyl)acetyl]piperidin

K 16 g kyseliny 3-isopropoxyfenyloctové v roztoku v 500 ml CH₂C1₂ se přidá 22,5 ml triethylaminu a pak 22 g (-) 3-(2-hydroxyethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidinu, připraveného podle přípravy ΠΙ f). Směs se ochladí na 0 °C a pak se přidá 42,6 g BOP a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po 30 min se směs zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do etheru a promyje postupně vodou, zředěným roztokem NaOH, nasyceným roztokem NaCl, zředěným roztokem HC1, nasyceným roztokem NaCl a roztokem NaHCO₃. Etherová fáze se vysuší nad MgSO₄, přefiltruje a zahustí ve vakuu; získá se 36 g opticky čistého produktu.

-18CZ 287272 B6

b) (⁺) 3-(2-methansulfonyloxyethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-l-[(3-isopropoxyfenyl)acetyl]piperidin g předešle připraveného produktu se rozpustí v 500 ml CH2CI2 a ochladí na 0 °C. Přidá se 11,5 ml triethylaminu a pak po kapkách 6,3 ml methansulfonylchloridu. Reakční směs se ponechá 15 min na 0 °C a pak se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do etheru, promyje vodou, etherická fáze se vysuší nad MgSC>4, přefiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluentem heptan/ethylacetát 50:50 (v/v) do čistého ethylacetátu.

Frakce čistého produktu se zahustí ve vakuu a pak se zbytek vykrystaluje ze směsi ethylether/isopropylether a získá se 37,5 g, t.t. - 72 °C, [a]²⁰ _D = +25,7° (c = 1, v CHCI3)

Příprava VIII: schéma 1 - cesta B, m = 3

a) 3-(2-hydroxyethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-l-[(3-isopropoxyfenyl)acetyl]perihydroazepin

K 0,67 g kyseliny 3-isopropoxyfenyloctové v roztoku v 50 ml CH2CI2 se přidá 1,2 g triethylaminu a pak 1,15 g předešle připraveného

3-(2-hydroxyethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)azepinu. Směs se ochladí na 0 °C, pak se přidá 1,77 g BOP a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po 30 min se směs zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do ethyletheru a promyje se postupně vodou, zředěným roztokem NaOH, nasyceným roztokem NaCl, zředěným roztokem HC1, nasyceným roztokem NaCl a roztokem NaHCO₃. Etherická fáze se vysuší nad MgSO₄, přefiltruje a zahustí ve vakuu; získá se 1,8 g.

b) 3-(2-methansulfonyloxyethyl-3-(3,4-dichlorfenyl)-l-[(3-isopropoxyfenyl)acetyl]perihydroazepin

1,8 g předešle připraveného produktu se rozpustí v 50 ml CH2CI2 a ochladí na 0 °C. Přidá se 0,38 g triethylaminu a pak po kapkách 0,44 g methansulfonylchloridu. Reakční směs se ponechá 15 min na 0°C a pak se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do ethyletheru, promyje vodou, etherická fáze se vysuší nad MgSC>4, přefiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluentem heptan/ethylacetát 50:50 (v/v) do čistého ethylacetátu.

Frakce čistého produktu se zahustí ve vakuu a zbytek se vykrystaluje ze směsi ether/isopropylether; získají se 2 g očekávaného produktu.

c) 3-(2-benzensulfonyloxyethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-l-[(3-isopropoxyfenyl)acetyl]piperidin

K 11,3 g produktu, připraveného předešle podle přípravy VII (a) v roztoku ve 160 ml CH₂C1₂, chlazenému na 0 °C, se přidá 4,6 ml triethylaminu a pak po kapkách 4,3 ml benzensulfonylchloridu. Reakční směs se udržuje 18 h na teplotě místnosti, pak se na ni postupně působí 100 ml HC1, 100 ml 10% Na₂CO₃, 100 ml vody. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad Na₂SO4 a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluentem cyklohexan/AcOEt 80:20 (v/v). Frakce čistého produktu se zahustí a poskytnou 8,4 g očekávaného produktu.

-19CZ 287272 Β6

Příklad 1

Cl): Ar ; T = -CH2-; R = CH3 : Q = H;

O-iPr

Ar’

N-; A~ - Cl~

0.75 g 4-fenylchinuklidinu. syntetizovaného podle ΤΟ,75 g 4-fenylchinuklidinu, syntetizovaného podle T. Perrine, J. Org. Chem., 1957, 22, 14841489, a 1 g N-[2-(3,4-dichlorfenyl)-4-methansulfonyloxybutyl]-N-methyl-(3-isopropoxyfenyl)karboxamidu, připraveného podle EP-A—428434, se rozpustí v 5 ml acetonitrilu. Reakční směs se zahřívá 4h k refluxu a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do CH₂C1₂ a pak se postupně promyje 2N roztokem HC1, promyje nasyceným roztokem NaCl, organická fáze se vysuší nad MgSO₄, přefiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vykrystaluje z ethyletheru. Získá se tak 0,39 g chloridu l-[3-(3,4-dichlorfenyl)-4-(N-methyl-3-isopropoxyfenylacetylamino)butyl]—4-fenyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktanu (sloučenina 1), t.t. = 98 až 100 °C.

Příklad 2 ; T = -CH₂- ; R = -CH3 ; Q = H ;

Postupem podle příkladu 1 s použitím výchozího opticky čistého produktu (-)-N-[2-(3,4dichlorfenyl)-4-methansulfonyloxybutyl]-N-methyl-(3-isopropoxyfenyl)karboxamidu, připraveného podle EP-A-428434, se získá opticky čistý derivát chloridu (-) 1—[3—(3,4—dichlorfenyl)4-(N-methyl-3-isopropoxyfenylacetyIamino)butyl]-4-fenyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktanu (sloučenina 2), t.t. = 97 až 99 °C, [a]²⁰ _D = -47,2° (c = 1, v CH₃OH).

-20CZ 287272 B6

Příklad 3

Postupem podle příkladu 1 s použitím chinuklidinu jako terciárního aminu se získá chlorid l-[3(3,4-dichlorfenyl)-4-(N-methyl-3-isopropoxyfenylacetylamino)butyl]-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktanu (sloučenina 3), t.t. = 68 až 70 °C.

Příklad 4

Cl) -

2,25 g 4-fenylchinuklidinu a 3,17 g mesylátu, připraveného podle přípravy VII b), se rozpustí ve 30 ml acetonitrilu a reakční směs se zahřívá 10 h k refluxu. Směs se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do CH2CI2 a promyje postupně 3N roztokem HC1, pak nasyceným roztokem NaCl. Organická fáze se vysuší nad MgSO₄, přefiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vysráží ve směsi aceton/ether a získá se 2,8 g opticky čistého chloridu (+) l—[2—[3—(3,4—dichlorfenyl)—l—[(3— isopropoxyfenyl)acetyl]-3-peridinyl]ethyl]-4-fenyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktanu (sloučenina 4), t.t. = 132 °C, [a]²⁰ _D = +16,3° (c = 1, v CH₃OH).

Příklad 5

T=-CH₂- ; R+ Q = ^CH₂)₃- j

Cl

-21CZ 287272 B6

2,65 g 4-fenylchinuklidinu a 8,3 g benzensulfonátu, připraveného podle přípravy VII (c), se rozpustí ve 40 ml acetonitrilu a reakční směs se zahřívá 6 h k refluxu. Směs se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do CH₂C1₂ a promyje postupně 1% vodným roztokem kyseliny benzensulfonové a vodou. Organická fáze se suší nad Na₂SO₄, přefiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se sráží 5 z isopropyletheru a poskytuje 8 g opticky čistého benzensulfonátu (+) l-[2-[3-(3,4-dichlorfenyl)-l-[(3-isopropoxyfenyl)acetyl]-3-piperidinyl]ethyl]-4-fenyl-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktanu (sloučenina 5), t.t. = 195,5 °C, [a]²°o = -50,7° (c = 1, v CH₃OH).

Postupem podle příkladů 1 až 5 se připraví sloučeniny 6 až 12, uvedené v tabulkách I a Π.

Tabulka I

R

Ar'

-22CZ 287272 B6

Tabulka II

Stupeň 1

8,2 g ethyloxalylchloridu se po kapkách přidá k roztoku 19 g 2-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)-

3,4-dichlorbenzenethanaminu (získaného podle přípravy I (b)) a 7 g triethy laminu. Reakční směs se míchá 1 h při teplotě místnosti a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethyletheru, pak se 15 postupně promyje vodou, vysuší nad Na₂SO₄ a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografiije na silikagelu s eluentem CH₂C1₂/CH₃OH 100:1 (v/v) a získá se 16 g N-ethyloxalyl-2-(2tetrahydropyranyloxyethyl)-3,4~dichlorbenzenethanaminu.

-23CZ 287272 B6

Stupeň 2:

g předešle získaného produktu se rozpustí ve 40 ml THF a po kapkách přidá k suspenzi 1,7 g L1AIH4 v 5 ml THF o teplotě 50 °C. Reakční směs se 4 h zahřívá k refluxu, pak se ochladí, 5 hydrolyzuje, přefiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluentem CH₂C1₂/CH₃OH 100:5 (v/v). Získá se 14 g N-(2-hydroxyethyl)-2-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)-3,4-dichlorbenzenethanaminu ve formě oleje.

Stupeň 3:

3,55 g BOP se při 0 °C přidá k roztoku 2,4 g předešle připraveného produktu, 1,1 g triethylaminu a 1,3 g kyseliny 3-isopropoxyfenyloctové v 60 ml CH₂C1₂. Reakční směs se míchá 1 h při 0 °C a pak se postupně zahustí ve vakuu, vyjme do AcOEt, promyje vodou, suší nad Na₂SO4 a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluentem CH₂C1₂/CH₃OH 100:3 (v/v) a 15 poskytne 2,2 g N-(2-hydroxyethyl)-N-3-isopropoxyfenylacetyl-2-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)-3,4-dichlorbenzenethanaminu ve formě oleje.

Stupeň 4:

0,41 g acetylchloridu se přidá k roztoku 2,2 g předešle získaného produktu v 10 ml CH₂C1₂ v přítomnosti 0,56 g triethylaminu v CH₂C1₂. Reakční směs se míchá 1 h, pak se postupně zahustí ve vakuu, promyje ethyletherem, vodou, suší nad Na₂SO4 a zahustí ve vakuu a poskytne 2 g N(2-acetoxyethyl)-N-3-isopropoxyfenylacetyl-2-(2-tetrahydropyranyloxyethyl}-3,4-dichlorbenzenethanaminu ve formě oleje.

Stupeň 5:

g předešle získaného oleje se rozpustí ve 20 ml methanolu, nasyceného HC1, a směs se 1 h míchá při teplotě místnosti. Pak se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do AcOEt, promyje vodou, 30 suší nad Na₂SO₄, zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluentem CH₂C1₂/CH₃OH 100:3 (v/v) a poskytne 1,2 g N-(2-acetoxyethyl)-N-(3-isopropoxyfenylacetyl)-2-hydroxyethyl-3,4dichlorbenzenethanaminu ve formě oleje.

Stupeň 6

0,5 g předešle připraveného produktu se rozpustí v 10 ml CH₂C1₂ v přítomnosti 0,11 g triethylaminu. Přidá se 0,125 g mesylchloridu a reakční směs se míchá 30 min při teplotě místnosti. Zahustí se ve vakuu a pak se zbytek postupně vyjme do AcOEt, promyje vodou, suší nad Na₂SO4, zahustí ve vakuu a poskytne 0,5 g N-(2-acetoxyethyl)-N-(3-isopropoxyfenyl40 acetyl)-2-mesyloxyethyl-3,4-dichlorbenzenethanaminu ve formě oleje.

Stupeň 7:

0,50 g předešle připraveného produktu a 0,25 g 4-fenylchinuklidinu se rozpustí v 1 ml 45 dimethylformamidu a reakční směs se 2 h zahřívá na 80 °C. Pak se reakční směs vlije do vody a pak se postupně extrahuje AcOEt, promyje vodou, promyje nasyceným roztokem NaCl, zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu s eluentem CH₂C1₂/CH₃OH 100:5 (v/v). Čisté frakce se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do CH₂C1₂, vysráží přídavkem ethyletheru a poskytne 0,45 g chloridu 1—[3—(3,4—dichlorfenyl)-A-(N-(2-acetoxyethyl)-3-isopropoxyfenyl50 acetylamino)butyl]-l-azoniabicyklo[2,2,2]oktanu (sloučenina 13), t.t. 90 až 92 °C.

-24CZ 287272 B6

Příklad 14

Tableta o složení:

sloučenina 4		250 mg
laktóza		80 mg
síťovaný polyvidon		20 mg
methylhydropropylcelulóza		10 mg
hydrogenovaný ricinový olej		40 mg
Příklad 15
Enterická tableta o složení:
sloučenina 4		250 mg
hydroxypropylcelulóza		6 mg
laktóza		62 mg
mikrokrystalická celulóza	60 mg
karboxymethylškrob		12 mg
polyethylenglykol 6000		10 mg
Potah:
Endraget L 100		1 mg
dibutylftalát		1 mg
isopropylalkohol (odpařený)		28 mg
Příklad 16
Pitný roztok o složení:
sloučenina 4		100 mg
ethylalkohol		100 mg
propylenglykol		50 mg
polyvidonový základ		20 mg
glycerin	50 mg
umělé aroma		2,5 mg
čištěná voda q.s.p.	1,0 mg

Příklad 17
Injekční suspenze o složení:
sloučenina 4	50 mg
Polysorbate 80	1,5 mg
polyoxyethylenglykol	20 mg
methyl- a propyl-p-hydroxybenzoát	1,5 mg
sorbitol	30 mg
polyvidonový základ	10 mg
voda pro inj. q.s.p.	1 mg

Příklad 18

Kapsle o složení:

sloučenina 4 2,5 až 250 mg modifikovaný kukuřičný škrob 50 mg

-25CZ 287272 B6

talek bezvodá koloidní silika kyselina stearová laktóza q.s. do

25 mg 1 mg 10 mg 100 mg

Příklad 19

Čípek o složení:

sloučenina 4 150 mg semisyntetické pevné glyceridy q.s.p.

Příklady 20 až 27

Způsoby podle předcházejících příkladů 1 až 13 se připraví sloučeniny, jejich struktury a fyzikální vlastnosti jsou shrnuty v následující tabulce ΙΠ.

-26CZ 287272 B6

Tabulka III

I

O

U

I

O

» n u

I

-27CZ 287272 B6

Tabulka III - pokračování

-28CZ 287272 B6

Příklad 28 (-)-/2-/3-(3,4-Dichlorfenyl)-l-7(3-chlorfenyl)acetyl/piperidin-3-yl/ethyl/-4-fenyl-l-azoniabicyklo/2.2.1/heptan-chlorid

Příprava 4-fenylazoniabicyklo/2.2.1 /heptanmethansulfonátu

a) Kyselina l-benzyl-4-fenylpiperidin-4-karboxylová

100 g kyseliny 4-fenyl-4-piperidinkarboxylové a kyselina p-toluensulfonová se suspendují ve 106 ml 30% louhu sodného. Získaný roztok se ochladí na ledu na teplotu 5 °C, načež se k takto ochlazenému roztoku po kapkách přidá 47,6g benzylbromidu ve lOOml acetonu, načež se teplota reakční směsi ponechá vystoupit na okolní teplotu. Po jedné hodině se odpaří aceton a pH se nastaví na hodnotu 9,5 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom na hodnotu

8.5 přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové. Bílý pevný podíl se odfiltruje a promyje acetonem, přičemž se získá 70 g požadované sloučeniny.

b) 2-Benzyl-4-hydroxymethyl-4-fenylpiperidin g produktu získaného v předcházejícím reakčním stupni se suspenduje ve 150 ml tetrahydrofuranu, načež se získaná směs ochladí na ledu a přidá se kní 237 ml 1M boranu v tetrahydrofuranu, načež se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Přidá se 474 ml 1M boranu v tetrahydrofuranu a směs se dále udržuje na teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Vytvořené boranové komplexy se rozloží přidáváním horkého methanolu (100 ml) v průběhu 30 minut. Potom se za tepla přidá 150 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se reakční směs zahřívá ještě po dobu 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem a potom se zředí vodou, zalkalizuje na hodnotu pH 12 přidáním 30% louhu sodného a extrahuje 1 litrem směsi etheru a tetrahydrofuranu. Po dekantaci, promytí vodou, vysušení nad síranem sodným a odpaření k suchu se získá pevný podíl, který se rekrystalizuje dvakrát z cyklohexanu. Takto se získá 16 g požadovaného produktu.

Alternativně lze získat 1-benzyM—hydroxymethyl—4-fenylpiperidin z kyseliny 4-fenyl-4piperidinkarboxylové přes meziproduktový 4-hydroxymethyl-4-fenylpiperidin-hydrochlorid. 10,25 g kyseliny 4-fenyl-4-piperidinkarboxylové a kyseliny p-toluensulfonové ve 150 ml 1M boranu v tetrahydrofuranu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Vytvořené boranové komplexy se rozloží zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20 minut s 30 ml methanolu, načež se ke směsi přidá přebytek etheru nasyceného chlorovodíkem a směs se přes noc ponechá vychladnout na okolní teplotu. Methanol a tetrahydrofuran se odpaří a zbytek se vyjme za tepla acetonem, načež se směs ponechá vychladnout na okolní teplotu. Vytvořené bílé krystaly se odfiltrují se odfiltrují a promyjí acetonem a etherem, přičemž se získá 11,1 g 4-hydroxy—4-fenylpiperidinu.

20.5 g tohoto hydrochloridu se rozpustí ve 100 ml vody a 200 ml acetonu, načež se směs mírně zahřeje na teplotu 40 ⁰ a ke směsi se přidá 27 ml 30% louhu sodného, přičemž se potom po kapkách přidá 17 g benzylbromidu zředěného 50 ml acetonu. Po jednohodinovém míchání se aceton odpaří, zbytek se zředí vodou a vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší v sušárně za vakua. Vytvořený produkt se za tepla rozpustí v 800 ml cyklohexanu a roztok se zfiltruje za účelem odstranění nerozpustného podílu. Získá se 19,3 g požadovaného produktu, který krystalizuje při okolní teplotě.

c) l-Benzyl-4-fenylazoniabicyklo/2.2.1/heptan-methansulfonát

14,05 sloučeniny připravené v předcházejícím reakčním stupni a 5,55 g triethylaminu ve 200 ml bezvodého methylenchloridu se míchá pod dusíkovou atmosférou a ochladí na ledu na teplotu

-29CZ 287272 B6 °C. Potom se po kapkách přidá při uvedené teplotě 6,05 g mesylchloridu v 15 ml methylenchloridu, načež se teplota ponechá v průběhu 15 minut vystoupit na teplotu okolí. Rozpouštědlo se odpaří při teplotě 30 °C, načež se vyjme 500 ml ethylacetátu, dvakrát promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a odpaří za vakua, přičemž se získá 19,1 g oleje, který vykrystalizuje. Tento produkt se zavede do 180 ml butanolu a směs se potom zahřívá na teplotu varu po dobu 2 hodin. Získaný bezbarvý čirý roztok se vyjme za horka 150 ml acetonu, načež se míchá při okolní teplotě. Vyloučené bílé šupinky se promyjí etherem, přičemž se získá 16,85 g požadovaného produktu.

d) 4-Fenylazoniabicyklo/2.2.1 /heptan-methansulfonát g produktu získaného v předcházejícím reakčním stupni se hydrogenuje za atmosférického tlaku a při teplotě 40 ° ve 150 ml 95% ethanolu a v přítomnosti 1 g 10% palladia na uhlí. Po 4 hodinách se hydrogenační katalyzátor odfiltruje za použití pomocného filtračního prostředku Celíte, promyje ethanolem, načež sloučené filtráty odpaří k suchu a získaný zbytek se vyjme za horka ethylacetátem. Získá se 10,1 g požadovaného produktu ve formě bílých šupinek.

Příprava (+)-3-(2-methansulfonyloxyethyl)-3-(3,4-dichlorfenyl)-l-/(3-chlorfenyl)acetyl/piperidinu se provede výše popsaným způsobem (příprava Vllb), přičemž se jako výchozí látka použije kyselina m-chlorfenyloctová, která je komerčně dostupným produktem.

Příprava požadovaného chloridu

Smísí se 2 g sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni s 1,6 g 4-fenylazoniabicyklo/2.2.1/heptanmethansulfonátu a 1,4 g uhličitanu draselného ve 3 ml dimethylformamidu a 3 ml acetonitrilu, načež se takto získaná směs zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 3 hodin. Směs se potom ponechá vychladnout, načež se nalije do směsi vody a methylenchloridu a extrahuje methylenchloridem. Po promytí vodou, dvojím promytí IN kyselinou chlorovodíkovou a dvojím promytí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušení nad síranem sodným se získaný zbytek chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu (eluční gradient od objemového poměru 95:5 do objemového poměru 90:10). Získá 1,18 g požadovaného produktu, který se ponechá vykrystalizovat z etheru.

Teplota tání: 115 až 120 °C, /alfa/_D = -3,2 (c=0,5, methanol).

Příklad 29

Příprava 4-benzylchinuklidinu

a) l-Benzyl-4-karbamoylpiperidin

100 g isonipektoamidu se zavede do 550 ml dimethylformamidu, načež se k získané směsi přidá 127 g uhličitanu draselného a potom po kapkách 101 ml benzylbromidu, přičemž se teplota reakční směsi udržuje na 25 °C použitím ledové lázně. Reakční směs se potom míchá po dobu jednoho dne při okolní teplotě. Reakční směs se potom zfiltruje, oddělená sraženina se několikrát promyje dimethylformamidem a sloučené organické fáze se odpaří. Vyloučená sraženina se extrahuje methylenchloridem a potom vodou a organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří za vakua. Po rekrystalizaci z vody se získá 101,51 g požadovaného produktu.

Teplota tání: 163 °C

-30CZ 287272 B6

b) 2-Benzyl-4-kyanopiperidin

100 g sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni se rozpustí ve 334 ml fosforylchloridu a získaný roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom zahustí k suchu, načež se ke zbytku přidá 200 ml toluenu a směs se znovu zahustí k suchu. Reakční zbytek se zavede do jednoho litru vody, přičemž se udržuje teplota 25 °C za použití ledové lázně, a pH se nastaví na hodnotu 10 přidáním 10N louhu sodného. Reakční směs se extrahuje třikrát methylenchloridem, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Získaný kapalný podíl se přečistí destilací za tlaku 2,2 Pa (t= 114 až 116 °C). Izoluje se 86,8 g požadované sloučeniny.

c) l,4-Dibenzyl-4-kyanopiperidin

Smísí se 80 g sloučeniny z předcházejících reakčního stupně s 650 ml produktu, načež se získaná směs ochladí pod dusíkovou atmosférou na teplotu -50 °C a potom se k ní přidá po kapkách 295 ml lithiumdiisopropylamidu. Po jednohodinovém míchání se po kapkách přidá 54 ml benzylbromidu a teplota reakční směsi se ponechá vystoupit v průběhu 3 hodin na okolní teplotu. Reakční směs se potom promyje 2 litry chloridu amonného smíchaného s ledem. Vyloučený produkt se extrahuje etherem, načež se oddělí organická fáze, která se vysuší nad síranem hořečnatým a potom odpaří k suchu. Zbytek se promyje pentanem a odfiltruje, přičemž se získá 106,8 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 92 °C.

d) 4-Acetyl-l,4-dibenzylpiperidin

Za míchání se rozpustí 60 g sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni v jednom litru etheru, načež se k získanému roztoku přidá 165 ml methyllithia. Po 3 hodinách míchání se reakční směs nalije do 1 litru ledové vody. Organická fáze se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří k suchu. Získaný olej se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem s 1,3 litru 1M kyseliny chlorovodíkové, načež se reakční směs odstaví po dobu 24 hodin při okolní teplotě. Požadovaný produkt krystalizuje z reakční směsi. Tento produkt se odstředí, postupně promyje acetonem a etherem a nakonec se vysuší za vakua při teplotě 120 °C, přičemž se získá 59,90 g požadované sloučeniny.

Teplota tání

e) 4-Bromacetyl-l ,4-dibenzylpiperidin-bromid g sloučeniny získané v předcházejícím stupni se smísí s 232 ml kyseliny octové, načež se k získané směsi za míchání přidá 9,3 ml bromu a směs se potom míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě. Požadovaný produkt vykrystalizuje, promyje se 300 ml etheru a odfiltruje. Potom se promyje směsí acetonu a etheru a potom ještě etherem, načež se vysuší v sušárně za vakua, přičemž se získá 70,6 g požadované sloučeniny.

Teplota tání: 200 °C.

f) 1,4-Dibenzyl-3-oxochinuklidinium-bromid g sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni se suspenduje v 500 ml vody, načež se suspenze zalkalizuje na hodnotu pH vyšší než 10 přidáním 10M louhu sodného. Vytvořený produkt se extrahuje etherem, vysuší nad síranem hořečnatým a potom odpaří k suchu. Vytvořená pěna se vyjme 50 ml acetonu a míchá po dobu 2 hodin. Vyloučené bílé krystaly se odfiltrují a promyjí etherem, přičemž se získá 36,5 g požadovaného produktu.

-31CZ 287272 B6

Teplota tání: 226 °C.

g) 4-Benzyl-3-oxochinuklidin

35,5 g sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni se smísí s 3,6 g 10% palladia na uhlí v 700 mg methanolu, načež se získaná směs míchá za atmosférického tlaku pod dusíkovou atmosférou. Po absorpci 2,2 litru vodíku se hydrogenační směs zfiltruje přes filtrační prostředek Celíte za účelem odstranění hydrogenačního katalyzátoru a filtrát se odpaří k suchu. Vyloučené krystaly se promyjí etherem a potom vysuší. Tyto krystaly se potom rozpustí v minimálním množství vody a získaný roztok se zalkalizuje přidáním 10N NaOH k dosažení vysrážení veškerého aminu. Tento amin se odfiltruje, promyje ledovou vodou a potom vysuší za vakua, přičemž se získá 19,3 g požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky.

Teplota tání: 110°C.

h) 4-Benzylchinuklidin

Připraví se reakční směs obsahující 16 g sloučeniny získané v předcházejícím reakčním stupni, 8 g hydrazinhydrátu a 14 g hydroxidu draselného v 80 ml triethylenglykolu, načež se tato směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod dusíkovou atmosférou po dobu jedné hodiny a třiceti minut. Po oddestilování vody, se reakční směs zahřívá na teplotu 195 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom nalije do jednoho litru ledové vody, načež se získaná směs extrahuje etherem (dvakrát). Etherové fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří k suchu. Vytvořený pevný podíl se rozpustí v minimálním množství acetonu a získaný roztok se okyselí etherem nasyceným chlorovodíkem až k dosažení hodnoty pH = 1. Vyloučená sraženina se několikrát promyje etherem, zfiltruje, vysuší a potom rozpustí v minimálním množství vody. Roztok se zalkalizuje na hodnotu pH vyšší než 10, načež se dvakrát extrahuje etherem. Etherový roztok se vysuší nad síranem hořečnatým, přičemž se získá 10,4 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 49 °C.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Kvartémí bazický amid obecného vzorce I

R Q

I I

Ar-T-CO-N-CH₂-C-CH₂-CH₂-Am®.A⁰

I

Ať (I) ve kterém

Ar znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mononebo di-substituovaná substituentem zvoleným z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

-32CZ 287272 B6

T znamená přímou vazbu, hydroxymethylenovou skupinu, alkoxymethylenovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylenovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů,

5 Ar' znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo jednou nebo několikrát substituována některým ze substituentů zvolených z množiny zahrnující atomy halogenů, výhodně atom chloru a atom fluoru, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž uvedené substituenty jsou stejné nebo odlišné, thienylovou 10 skupinu, benzothienylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo indolylovou skupinu,

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, omegaalkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo omega-alkanoyloxyalkylovou 15 skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy,

Q znamená atom vodíku nebo

QaR společně tvoří 1,2-ethylenovou skupinu, 1,3-propylenovou skupinu nebo 1,4butylenovou skupinu,

Am⁺ znamená skupinu

Xi

I

Χ₂—N®—

I x₃ která je zbytkem azabicyklického nebo azatricyklického systému zvoleného z množiny zahrnující

a) l-azoniabicyklo/2.2.0/hexan,

b) l-azoniabicyklo/3.1.0/hexan,

c) l-azoniabicyklo/2.2.1/heptan případně substituovaný fenylovou nebo benzylovou skupinou,

d) l-azoniabicyklo/2.2.2/oktan případně substituovaný fenylovou nebo benzylovou skupinou,

e) l-azoniabicyklo/3.2.1/oktan,

f) l-azoniabicyklo/3.2.2/nonan,

g) 1 -azoniabicyklo/3.3.1 /nonan,

h) hexahydro—4-lH-pyrrolizinium,

i) oktahydro-4—indolizinium,

j) oktahydro-5-2H-chinolizinium,

k) l-azoniatricyklo/3.3.1.1^3,7/dekan a

l) 4—fenyl-l-azoniabicyklo/2.2.2/oktan, a

A znamená farmaceuticky přijatelný anion.

-33CZ 287272 B6 (I)
2. Kvartémí bazický amid podle nároku 1 obecného vzorce I

R Q

I I

Ar-T-CO-N-CH₂-C-CH₂-CH2-Am®.A^e

Ať ve kterém

Ar znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mononebo di-substituovaná substituentem zvoleným z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

T znamená přímou vazbu, hydroxymethylenovou skupinu, alkoxymethylenovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů,

Ať znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo jednou nebo několikrát substituovaná některým ze substituentů zvolených z množiny zahrnující atomy halogenů, výhodně atom chloru a atom fluoru, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž uvedené substituenty jsou stejné nebo odlišné, thienylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo indolylovou skupinu,

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

Q znamená atom vodíku nebo

QaR společně tvoří 1,2-ethylenovou skupinu, 1,3-propylenovou skupinu nebo 1,4— butylenovou skupinu,

AnT znamená skupinu

Xi

I X₂—N®—

I X₃ která je zbytkem azabicyklického nebo azatricyklického systému zvoleného z množiny zahrnující

a) l-azoniabicyklo/2.2.0/hexan,

b) l-azoniabicyklo/3.1.0/hexan,

c) 1 -azoniabicyklo/2.2.1 /heptan,

d) l-azoniabicyklo/2.2.2/oktan,

e) l-azoniabicyklo/3.2.1/oktan,

f) l-azoniabicyklo/3.2.2/nonan,

g) l-azoniabicyklo/3.3.1/nonan,

h) hexahydro-4-lH-pyrrolizinium,

i) oktahydro-4-indolizinium, . j) oktahydro-5-2H-chinolizinium,

k) l-azotricyklo/3.3.1^3,7/dekan a

l) 4-fenyl-l-azoniabicyklo/2.2.2/oktan a

-34CZ 287272 B6

A znamená farmaceuticky přijatelný anion.
3. Kvartémí bazický amid podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Ar, A', T, R, Ar' a Q mají významy uvedené v nároku 1 a Am⁺ znamená 4-fenyl-l-azoniabicyklo/2.2.1/heptanovou skupinu, l-azoniabicyklo/2.2.2/oktanovou skupinu, 4-fenyl-l-azoniabicyklo/2.2.2/oktanovou skupinu nebo 4-benzyl-l-azoniabicyklo/2.2.1/heptanovou skupinu.
4. Kvartémí bazický amid podle nároku 2 obecného vzorce I ve kterém Ar, A^-, T, R, Ar' a Q mají významy uvedené v nároku 2 a Am⁺ znamená l-azoniabicyklo/2.2.2/oktanovou skupinu nebo 4-fenyl-l-azoniabicyklo/2.2.2/oktanovou skupinu.
5. Kvartémí bazický amid podle nároku 1 obecného vzorce Γ ve kterém R' znamená methylovou skupinu a Q' znamená atom vodíku nebo R' znamená acetoxyethylovou skupinu a Q' znamená atom vodíku nebo R' a Q' společně tvoří 1,3— propylenovou skupinu, R znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu a A” znamená farmaceuticky přijatelný anion.
6. Kvartémí bazický amid podle nároku 2 obecného vzorce Γ ve kterém R' znamená methylovou skupinu a Q' znamená atom vodíku nebo R' a Q' tvoří společně 1,3-propylenovou skupinu, R znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu a A“ znamená farmaceuticky přijatelný anion.

-35CZ 287272 B6
7. Kvartémí bazický amid podle nároku 2 obecného vzorce I ve kterém A znamená farmaceuticky přijatelný anion.
8. Kvartémí bazický amid podle nároků 1, 3 a 5 obecného vzorce I nebo Γ, ve kterém A“ znamená chloridový, bromidový, jodidový, hydrogensulfátový, methansulfonátový, paratoluensulfonátový, benzensulfonátový nebo acetátový anion.
9. Kvartémí bazický amid podle nároků 2, 4, 6 a 7 obecného vzorce I, I' nebo I, ve kterém Aznamená chloridový, bromidový, jodidový, hydrogensulfátový, methansulfonátový, paratoluensulfonátový nebo acetátový anion.
10. Kvartémí bazický amid podle nároku 2 obecného vzorce I, kterým je (+)-1-/2-/3-(3,4dichlorfenyl)-l-/(3-isopropoxyfenyl)acetyl/-3-piperidinyl/ethyl/-4-fenyl-l-azoniabicyklo- /2.2.2/oktan-chlorid.
11. Způsob přípravy kvartémího bazického amidu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se uvede v reakci derivát obecného vzorce II

R Q

I I

Ar-T-CO-N-CH₂-C-CH₂-CH₂-O-Y (II)

I

Ať ve kterém Ar, T, R, Ar' a Q mají významy uvedené v nároku 1 a Y znamená odštěpitelnou skupinu, výhodně methansulfonátovou nebo benzensulfonátovou skupinu, s cyklickým terciárním aminem obecného vzorce ΠΙ

Xi

I

X₂—N (ΙΠ)

I

X₃ ve kterém X|, X₂ a X₃ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, azabicyklický nebo azatricyklický systém, který je případně substituován fenylovou nebo benzylovou skupinou a který je definován v nároku 1, v polárním aprotickém rozpouštědle při teplotě od teploty místnosti do teploty 120 °C, načež se případně anion získané kvartémí soli vymění za jiný farmaceuticky přijatelný anion.

-36CZ 287272 B6
12. Způsob přípravy kvartémího bazického amidu obecného vzorce I podle nároku 2, vyznačený tím, že se uvede v reakci methansulfonyloxy-derivát obecného vzorce ΙΓ

R Q

I I

Ar-T-C0-N-CH₂-C-CH_r-CH₂-O-S0₂-CH₃ (ΙΓ)

I

Ar' ve kterém Ar, T, R, Ar' a Q mají významy uvedené v nároku 2, s cyklickým terciárním aminem obecného vzorce III

Xi

I

X₂—N (ΠΙ)

I

X₃ ve kterém X_b X₂ a X₃ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, azabicyklický nebo azatricyklický systém, který je případně substituován fenylovou skupinou a který je definován v nároku 2, v polárním aprotickém rozpouštědle při teplotě od teploty místnosti do teploty 120 °C, načež se případně anion získané kvartémí soli vymění za jiný farmaceuticky přijatelný anion.
13. Způsob podle nároku 11, vyznačený tím, že se použije cyklický terciární amin obecného vzorce ΙΠ zvolený z množiny zahrnující

Φ’)

Q’)

-37CZ 287272 B6
14. Způsob podle nároku 12, vyznačený tím, že se použije cyklický terciární amin obecného vzorce III zvolený z množiny zahrnující
15. Farmaceutická kompozice pro léčení patologických stavů majících souvislost se systémem tachykininů, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje kvartémí bazický amid obecného vzorce I podle nároku 1.
16. Farmaceutická kompozice pro léčení patologických stavů majících souvislost se systémem tachykininů, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje kvartémí bazický amid obecného vzorce I podle nároku 2.
17. Farmaceutická kompozice pro léčení patologických stavů majících souvislost s receptorem NK1, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje kvartémí bazický amid obecného vzorce I podle nároku 1.
18. Farmaceutická kompozice pro léčení patologických stavů majících souvislost s receptorem NK1,vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje kvartémí bazický amid obecného vzorce I podle nároku 2.
19. Farmaceutická kompozice podle nároku 15,vyznačená tím, že má formu jednotkové dávky, ve které je účinná látka ve směsi s alespoň jednou pomocnou látkou.
20. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačená tím, že má formu jednotkové dávky, ve které je účinná látka ve směsi s alespoň jednou pomocnou látkou.
21. Farmaceutická kompozice podle nároku 19, vyznačená tím, že obsahuje 0,5 až 1000 mg účinné látky.
22. Farmaceutická kompozice podle nároku 20, vyznačená tím, že obsahuje 0,5 až 1000 mg účinné látky.

-38CZ 287272 B6
23. Farmaceutická kompozice podie nároku 21, vyznačená tím, že obsahuje 2,5 až 250 mg účinné látky.
24. Farmaceutická kompozice podle nároku 22, v y z n a č e n á t í m , že obsahuje 2,5 až

5 250 mg účinné látky.