[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CZ20032560A3 - Deriváty 2-aminopropanolu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Deriváty 2-aminopropanolu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20032560A3
CZ20032560A3 CZ20032560A CZ20032560A CZ20032560A3 CZ 20032560 A3 CZ20032560 A3 CZ 20032560A3 CZ 20032560 A CZ20032560 A CZ 20032560A CZ 20032560 A CZ20032560 A CZ 20032560A CZ 20032560 A3 CZ20032560 A3 CZ 20032560A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
group
alkyl
amino
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ20032560A
Other languages
English (en)
Inventor
Rainer Albert
Thomas Baumruker
Volker Brinkmann
Sylvain Cottens
Christos Papageorgiou
Eva Erika Prieschl-Strassmayr
Klaus Hinterding
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0107506A external-priority patent/GB0107506D0/en
Priority claimed from GB0107507A external-priority patent/GB0107507D0/en
Priority claimed from GB0108346A external-priority patent/GB0108346D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20032560A3 publication Critical patent/CZ20032560A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/094—Esters of phosphoric acids with arylalkanols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/113—Esters of phosphoric acids with unsaturated acyclic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)

Description

···· ····
Deriváty 2-aminopropanolu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Předložený vynález se týká derivátů 2-aminopropanolu, způsobu jejich přípravy a farmaceutického prostředku, který je obsahuj e.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučeniny vzorce I
Ri
R4 R3 Ν’
-(CH2)m-XR2 (I) kde m j e 1, 2 nebo 3;
X je atom kyslíku nebo přímá vazba;
Ri je atom vodíku; Ci-6alkylová skupina popřípadě substituovaná skupinou OH, acylovou skupinou, atomem halogenu, cykloalkylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo hydroxy-fenylenovou skupinou; C2-6aikenylová skupina; C2-6alkinylová skupina; nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná skupinou OH;
R2 je skupina o
kde R5 je atom vodíku nebo Ci_4alkylová skupina popřípadě substituovaná 1, 2 nebo 3 atomy halogenu, a R6 je atom vodíku nebo Ci-4alkylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu;
• ·
-2···· · · · · každý z R3 a R4 nezávisle je atom vodíku, Ci_4alkylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo acylovou skupinou; a
R je Ci3-2oalkylová skupina, která popřípadě může v řetězci obsahovat atom kyslíku a která může být popřípadě substituována nitroskupinou, atomem halogenu, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo karboxylovou skupinou; nebo zbytek vzorce (a)
kde R7 je atom vodíku, Ci_4alkylová skupina nebo Ci_4alkoxylová skupina, a Rs je substituovaná Ci_2oalkanoylová skupina, fenylCi-i4alkylová skupina kde Ci_i4alkyl je popřípadě substituován atomem halogenu nebo skupinou OH, cykloalkylCi-i4alkoxylová skupina nebo fenylCi_i4alkoxylová skupina kde cykloalkylový nebo fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, Ci_4alkylovou a/nebo Ci-4alkoxylovou skupinou, fenylCi-i4alkoxyCi_i4alkylová skupina, fenoxyCi_i4alkoxylová skupina nebo fenoxyCi-i4alkylová skupina, přičemž R může také být zbytek vzorce (a), kde Rs je
Ci_i4alkoxylová skupina když Ri je Ci_4alkylová skupina, C2-6alkenylová skupina nebo C2-6ulkinylová skupina, ve volné formě nebo ve formě soli.
Atom halogenu je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Alkylová nebo alkoxylová skupina může mít nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec.
Cykloalkylová skupina je s výhodou C3_i0cykloalkylová skupina, lépe C3-scykíoalkylová skupina, a zahrnuje například cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu.
• · · · · · • · · • · ·
-3········
Acylová skupina je popřípadě substituovaná alkanoylová nebo aroylová skupina, kde alkanoylová skupina má nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec o 1 až 20 atomech uhlíku, a je například formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, butanoylová skupina, isobutyrylová skupina, pentanoylová skupina nebo hexanoylová skupina. Mezi aroylové skupiny patří například benzoylová skupina. Ci_20alkanoylová skupina je s výhodou C2_i4alkanoylová skupina, a může být popřípadě substituovaná, například fenylovou nebo cykloalkylovou skupinou, například cyklohexylovou skupinou, s výhodou v terminální poloze. Mezi substituované alkanoylové skupiny patří například benzoylová skupina, fenylacetylová skupina, fenylpropionylová skupina, fenylbutanoylová skupina, cyklohexylacetylová skupina, cyklohexylpropionylová skupina nebo cyklohexylbutanoylová skupina.
Ve fenylCi_i4alkylové nebo fenylCi_i4alkoxylové skupině obsahuje fenylC1_14alkylový nebo fenylCi-i4alkoxylový zbytek s výhodou 1 až 10 atomů uhlíku.
Když Ri je substituovaná Ci_6alkylová skupina, může být tato Cx-galkylová skupina substituována skupinou OH, s výhodou v terminální poloze, nebo může být tato Ci_6alkylová skupina substituována 1, 2 nebo 3 substituenty zvolenými ze souboru acylová skupina, atom halogenu, cykloalkylová skupina, fenylová skupina a hydroxy-fenylenová skupina.
Ve sloučeninách podle vynálezu jsou preferovány následující významy, a to individuálně nebo v jakékoliv subkombinaci:
1. m je 1 nebo 2, zejména 1.
2. X je atom kyslíku.
3. Ri je Ci_6alkýlová skupina, popřípadě substituovaná skupinou OH; C2_6alkenylová skupina; nebo C2_6alkínylová skupina.
4. Každý ze substituentů R3 a R4 je atom vodíku.
• ·
-45. Každý ze substituentů R5 a Rg je atom vodíku.
6. R je zbytek vzorce (a).
7. R7 je atom vodíku.
8. R? je Ci_4alkoxylová skupina, například methoxylová skupina.
9. R8 je substituovaná Ci-2oalkanoylová skupina, f enylCi_i4alkylová skupina, kde Ci_i4alkyl je substituován atomem halogenu nebo skupinou OH, cykloalkylCi_i4alkoxylová skupina, nebo fenylCi_i4alkoxylová skupina, kde fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, Ci_4alkylovou skupinou a/nebo Ci-4alkoxylovou skupinou.
10. Ri je C2-6alkenylová skupina nebo C2-galkinylová skupina a R je zbytek vzorce (a), kde Rg je Ci_i4alkoxylová skupina.
11. R je zbytek vzorce (a), kde Rg je C4-8alkoxylová skupina.
12. Ve zbytku vzorce (a) skupina -(CH2)2-4- je -CH2-CH2-.
13. Rg je v poloze meta nebo para k -(CH2)2-4-, s výhodou v poloze para.
14. R7 je v poloze ortho k Rg.
Sloučeniny vzorce I mohou existovat ve volné formě nebo ve formě solí, například ve formě adičních solí například s anorganickými kyselinami, jako je hydrochlorid, hydrobromid nebo sulfát, ve formě solí s organickými kyselinami jako je acetát, fumarát, maleát, benzoát, citrát, jablečnan, methansulfonát nebo benzensulfonát; když R5 nebo Rg je atom vodíku, R2 může být rovněž přítomno ve formě soli, například jako amoniová sůl nebo soli s kovy jako sodík, draslík, vápník, zinek nebo hořčík, nebo s jejich směsmi. Sloučeniny vzorce I a jejich soli ve formě hydrátů nebo solvátů jsou rovněž součástí vynálezu.
Jestliže sloučeniny vzorce I mají v molekule jedno nebo více asymetrických center, získají se různé optické izomery.
• · · · ·
Předložený vynález rovněž zahrnuje enantiomery, racemáty, diastereoizomery a jejich směsi. Tak například centrální atom uhlíku, nesoucí substituenty R a Rx, může mít konfiguraci R nebo S. Dále, jestliže sloučeniny vzorce I zahrnují geometrické izomery, předložený vynález se týká cis-sloučenin, trans-sloučenin i jejich směsí. Podobné úvahy platí i co se týče výchozích sloučenin, obsahujících asymetrické atomy uhlíku nebo nenasycené vazby, jak bylo zmíněno výše.
Preferované sloučeniny vzorce I jsou například monofosfát 2-amino-2-tetradecyl-l,3-propandiolu, mono-{2-amino-2-hydroxy methyl-4-[4-(5-fenylpentanoyl)fenyl]butyl}ester kyseliny fosforečné a mono-{2-amino-2-hydroxymethyl-4-[4-(7-fenylheptanoyl)fenyl]butyl}ester kyseliny fosforečné.
Předložený vynález rovněž zahrnuje způsob přípravy sloučeniny vzorce I, který se vyznačuje tím, že se odstraní hydrolyzovatelné skupiny, přítomné v R'2, a skupina R'4, chránící aminovou skupinu, ve sloučenině vzorce II
R,
R’4R3n—
R (CH2)m-XR'2 (II) kde m, X, Rx a R3 jsou definovány výše, a
R'2 je skupina
OR*.
p<
OR' ve které každý ze substituentů R' 5 a R'6 nezávisle na sobě je hydrolyzovatelná skupina, a
R'4 je skupina, chránící aminovou skupinu, a v případě potřeby se sloučeniny vzorce I, získané ve volné formě, převedou na žádanou sůl, nebo naopak.
• · • ·
-6···· · · ♦«
R'5 a R' 6 jsou s výhodou identické a znamenají například fenylovou nebo benzylovou skupinu, nebo společně tvoří cyklický systém jako je 1,5-dihydro-2,4,3-benzodioxafosfepin. Příklady vhodných skupin, chránících aminovou skupinu, jako jsou skupiny R'4, jsou například uvedeny v knize „Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, J. Wiley & Sons, NY, 2nd ed., kapit. 7, 1991, a v odkazech tam uvedených. Jsou to například acylová skupina, například terc-butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, 9-fluorenylmethoxykarbonylová skupina, trifluoracetylová skupina, trimethylsilylethansulfonylová skupina apod.
Odstranění skupiny, chránící aminy, a/nebo odstranění skupin R' 5 nebo R' 6 ve sloučeninách, kde X je atom kyslíku, se může s výhodou provést metodami, které jsou odborníkovi známy, například hydrolýzou, například v bázickém prostředí, například hydroxidem, jako je hydroxid barnatý. Odstranění se rovněž může provést hydrogenolýzou, například za přítomnosti Pearlmanova katalyzátoru, jak je například popsáno v J. Org. Chem., 1998, 63, 2375-2377. Odstranění skupiny, chránící aminy, a/nebo odstranění skupin R'5 nebo R'6 ve sloučeninách, kde X je přímá vazba, se dá pohodlně provést metodami, které jsou v oboru běžné, například hydrolýzou, například v kyselém prostředí, nebo hydrogenolýzou, nebo například postupem, který popsal G. Ósapay a spol. (Tetrahedron 43 (13), 2977-2983).
Sloučeniny vzorce II, užité jako výchozí sloučeniny, a jejich soli, jsou rovněž nové a jsou součástí předloženého vynálezu.
Sloučeniny vzorce II, kde X je atom kyslíku, je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce lila Ri
R4R3n— (CH2)m-OH (lila)
-Ί···· · · ·· • · • ·
kde m, R, Ri, R3 a R4 jsou definovány výše, s fosforylačním činidlem, například s fosforchloridátem, například s difenylchlorfosfátem nebo dibenzylchlorfosfátem, s kyanethylfosfátem, s fosforamidátem jako je N-fenylfosforamidát, s 3-(diethylamino)-1,5-dihydro-2,4,3-benzodioxafosfepinem apod. Reakce se může provádět podle v oboru známých metod, například jak je popsáno ve výšeuvedené citaci (J. Org. Chem.). Ve sloučeninách vzorce lila je aminová skupina s výhodou v chráněné formě, jako R' 4 když R4 je jiná skupina než acyl.
Sloučeniny vzorce II, kde X je přímá vazba, se mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce Illb
Ri
R'4 R3N-R (CH2)m-Y (Illb) kde Ri, R3, R' 4 a m jsou definovány výše, a
Y je odstupující skupina, například Br, například s diethyfosfitem za redukčních podmínek, například za přítomnosti NaH. Reakce se může provést podle odborníkovi známých postupů, například jak popisuje G. Ósapay a spol. (viz výše).
Ve výšeuvedených reakcích se skupina OH a aminová skupina mohou chránit současně, a to tak, že se volný aminoalkohol nebo aminodiol vzorce lila nebo Illb převede na cyklus, utvořený z aminové a alkoholové skupiny, na příklad na oxazolidin-2-on, například reakcí s Cbo-Cl, Boc-anhydridem nebo fosgenem za bázických podmínek.
Pokud příprava výchozích sloučenin není zvláště popsána, sloučeniny jsou známé nebo se mohou připravit analogicky podle známých postupů, nebo postupů popsaných níže v příkladech provedení. Tak například sloučeniny vzorce lila nebo Illb v chráněné nebo nechráněné formě, například kde R4 má význam • ·
-8R'4, se mohou připravit například jak je popsáno ve spisech
EP-A1-0 627 406, WO 96/06068 nebo EP-Al-1 002 792, na jejichž obsah zde odkazujeme.
Mezi sloučeninami vzorce lila sloučeniny vzorce X
kde n je 2,3 nebo 4,
Rlx je atom vodíku; Ci_6alkylová skupina popřípadě substituovaná skupinou OH, acylovou skupinou, atomem halogenu, cykloalkylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo hydroxy-fenylenovou skupinou; C2-galkenylová skupina; C2-6alkinylová skupina; nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná skupinou OH;
R2x je atom vodíku, Ci_4alkylová skupina nebo acylová skupina;
každý ze substituentů R3x a R4x nezávisle je atom vodíku, Ci_4alkylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo acylovou skupinou;
R5x je atom vodíku, Ci_4alkylová skupina nebo Ci_4alkoxylová skupina, a
R6x je Ci-20alkanoylová skupina substituovaná cykloalkylem;
cykloalkylCi_i4alkoxylová skupina kde cykloalkylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, Ci_4alkylovou a/nebo Ci-4alkoxylovou skupinou; fenylCi-i4alkoxylová skupina kde fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, Ci_4alkylovou a/nebo Ci_4alkoxylovou skupinou;
přičemž R6x je také C4-i4alkoxylová skupina když Rlx je C3_4alkylová skupina substituovaná skupinou OH, nebo pentyloxylová nebo hexyloxylová skupina když Rlx je Ci-4alkylová skupina, • · · ·
-9za podmínky, že R6x je jiná skupina než fenyl-butylenoxylová skupina když buďto R5X je atom vodíku nebo Rix je methylová skupina, ve volné formě nebo ve formě soli, jsou nové a jsou součástí vynálezu.
Preferovaná C4_i4alkoxylová skupina jako Rgx je C5_ioalkoxylová skupina.
Sloučeniny vzorce X mohou existovat ve volné formě nebo jako soli, například adiční soli například s anorganickými kyselinami, jako je hydrochlorid, hydrobromid nebo sulfát, nebo jako soli s organickými kyselinami jako je acetát, fumarát, maleát, benzoát, citrát, jablečnan, methansulfonát nebo benzensulfonát. Sloučeniny vzorce X a jejich soli ve formě hydrátů nebo solvátů jsou rovněž součástí vynálezu.
Jestliže sloučeniny vzorce X mají v molekule jedno nebo více asymetrických center, získají se různé optické izomery. Předložený vynález zahrnuje také enantiomery, racemáty, diastereoizomery i jejich směsi. Tak například centrální atom uhlíku ve vzorci X může mít konfiguraci R nebo S. Jestliže sloučeniny vzorce X zahrnují geometrické izomery, předložený vynález se týká cis-sloučenin, trans-sloučenin i jejich směsí. Podobné úvahy platí i pro výchozí sloučeniny, obsahující asymetrické atomy uhlíku.
Sloučeniny vzorce X lze připravit v oboru známými metodami, například jak je popsáno ve spisech EP-A1-0 778 263 nebo EP-A1-0 627 406, například odstraněním buď skupiny, chránící hydroxyl v substituentu Rix nebo R2x ve sloučenině vzorce X, obsahující skupinu, chránící hydroxyl v RXx nebo R2x, nebo skupiny, chránící aminovou skupinu v substituentu R4x nebo R3x ve sloučenině vzorce X, obsahující skupinu, chránící aminovou skupinu v substituentu R4x nebo R3x, například jak je popsáno • · « « • * · » • · ♦ » · · · » · · · · ·
-10···· ·<«· v příkladech 17 až 27. Jestliže jeden ze substituentů R3x nebo R4x je skupina, chránící aminovou skupinu, pak druhý substituent je s výhodou atom vodíku. Sloučeniny vzorce X, kde každý ze substituentů Rix a R2x obsahuje terminální hydroxylovou skupinu, se rovněž mohou připravit přes oxazolidin-2-on nebo vyšší homolog, jak je popsáno ve spisu EP-Al-0 778 263. Je-li to třeba, sloučeniny vzorce X, získané ve volné formě, se mohou převést na formu žádané soli, nebo naopak. Sloučeniny vzorce X lze připravit například podle následujícího schématu:
cupina, cykloalkylCi_i4alkylová skupina nebo fenylCi-i4alkylová skupina, kde cykloalkylový nebo fenylový kruh je popřípadě substituován jak definováno pro Rgx. Sloučeniny vzorce X, kde Rgx je Ci-2oalkanoylová skupina, lze připravit vycházeje z aldehydu, jak je popsáno v EP-Al-1 002 792, načež se Grignardovou reakcí zavede žádaný substituent R6x.
Pokud příprava výchozích sloučenin není výslovně popsána, sloučeniny jsou známé nebo je lze připravit analogicky podle v oboru známých postupů nebo postupů popsaných níže v příkladech provedení, například v příkladu 6.
Sloučeniny vzorce I a sloučeniny vzorce X, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, (dále souhrnně zvané „sloučeniny podle vynálezu) mají cenné farmakologické vlastnosti, například modulaci recirkulace lymfocytů, jak například ukazují nížepopsané testy in vitro a in vivo, a jsou proto indikovány pro terapii.
-11···« · φ φ·
A. Testy in vitro
Vazebná aktivita sloučenin podle vynálezu k jednotlivým lidským receptorům S1P se určí následujícími testy.
Přechodová transfekce lidských receptorů S1P do buněk HEK293
EDG-receptory a Gi proteiny se klonují, a stejná množství 4 cDNA pro EDG-receptor, Gí-oí, Gi-β a Gj-γ se smísí a použijí k transfekcí monovrstev buněk HEK293 za použití kalcium-fosfátové precipitační metody (M. Wigler a spol., Cell. 1977; 11; 223; a DS. Im a spol., Mol. Pharmacol. 2000; 57; 753). Ve stručnosti, směs DNA obsahující 25 pg DNA a 0,25 M CaCl2 se přidá k 2 mM Na2HPO4, pufrovanému HEPES. Subkonfluentní monovrstvy buněk HEK293 se usmrtí přídavkem 25 mM chlorochinu a sraženina DNA se pak aplikuje na buňky. Po 4 hodinách se monovrstvy promyjí fyziologickým roztokem, pufrovaným fosfátem, refed mediem (90% 1:1 Dulbecco's modified essential media (DMEM) : F-12 + 10% fetální telecí sérum). Buňky se sklidí 48 až 72 hodin po přídavku DNA seškrábnutím do pufru HME (v mM: 20 HEPES, 5 MgCl2, 1 EDTA, pH 7,4), obsahujícího 10% sacharosu na ledu, a desintegrují se v Dounceově homogenizátoru. Po odstředění při 800xg se supernatant zředí HME bez sacharosy a odstředuje se 1 hodinu při 100 OOOxg. Výsledná peleta se rehomogenizuje a znovu se odstředí 1 hodinu při 100 OOOxg. Tato surová membránová peleta se resuspenduje v HME se sacharosou, rozdělí se na porce a prudce se zmrazí („snap freezing) ponořením do kapalného dusíku. Membrány se uchovávají při -70 °C. Koncentrace proteinu se určuje spektrometricky dle Bradfordové.
Vazebný test GTPyS na preparáty receptor SlP/membrána HEK293
Pokusy s vazbou GTPyS se provádějí tak, jak popsal DS. Im a spol. (Mol. Pharmacol. 2000; 57; 753). Ligandy zprostředkovaná • · * « · >·
-12|4· ··*· >· ·*·· vazba GTPyS ke G-proteinům se měří v GTP-vazebném pufru (v mM: 50 HEPES, 100 NaCl, 10 MgClž, pH 7,5) za použití 25 pg membránového přípravku z přechodově transfekovaných buněk HEK293. Ligand se přidá k membránám za přítomnosti 10 μΜ GDP a 0,1 nM [35S] GTPyS (1200 Ci/mmol) a inkubuje se 30 minut při 30 °C. Vázaný GTPyS se oddělí od nevázaného filtrací přes skleněný filtr (Brandelův harvester, Gaithersburg, MD) a stanoví se kapalnou scintilací (na spektrometrickém scintilačním počítači).
V těchto testech sloučeniny podle vynálezu mají vazebné afinity k receptorům S1P v submikromolární oblasti.
B. In vivo
Snížení počtu krevních lymfocytů
Sloučenina podle vynálezu nebo vehikulum se podává potkanům orálně žaludeční sondou. V den -1 se získá krev z ocasu pro hematologické monitorování, aby se získaly individuální hodnoty pozadí, a pak 2, 6, 24, 48 a 72 hodiny po aplikaci. V tomto testu sloučeniny podle vynálezu snižují počet lymfocytů periferní krve v dávkách od 0,03 do 3 mg/kg. Tak například sloučeniny z nížeuvedených příkladů snižují obsah lymfocytů v periferní krvi z více než 50 % 24 hodin po podání: příklad (dávka, mg/kg): 1(0,4), 2(0,6), 6f(0,5), 20(0, 1), 22(0,05), 23 (0,2) a 26(0,3) .
Sloučeniny podle vynálezu jsou proto použitelné v terapii a/nebo prevenci onemocnění nebo poruch zprostředkovaných interakcemi lymfocytů, například při transplantaci, jako je akutní nebo chronické odmítání buněk, tkáně nebo alloimplantovaných nebo xenoimplantovaných orgánů nebo opožděné funkce transplantátu, nemoc „graft versus host, autoimunní • · · · • · • · · · • · • · —17— · · onemocnění, například reumatoidní artritida, systemický lupus erythematosus, Hashimotův thyroidismus, roztroušená skleróza, myasthenia gravis, diabetes typu I nebo II a s ním spojené poruchy, vaskulitida, perniciózní anémie, Sjoegrenův syndrom, uveitida, psoriáza, Gravesova oftalmopatie, alopecia areata a jiné, alergické choroby, například alergické astma, atopická dermatitida, alergická rýma/konjunktivitida, alergická kontaktní dermatitida, zánětlivá onemocnění, popřípadě s aberantními reakcemi, například zánětlivé onemocnění střev, Crohnova choroba nebo ulcerativní kolitida, intrinsiční astma, zánětlivé poranění plic, zánětlivé poranění jater, zánětlivé glomerulární poranění, ateroskleróza, osteoartritida, dráždivá kontaktní dermatitida a další ekzémové dermatitidy, seboroická dermatitida, kožní projevy imunologicky zprostředkovaných poruch, zánětlivé oční onemocnění, keratokonjunktivitida, myokarditide nebo hepatitida, ischémické/reperfúzní poranění, například infarkt myokardu, mrtvice, střevní ischémie, selhání ledvin nebo hemoragický šok, traumatický šok, dále rakovina, například lymfomy T-buněk nebo leukémie T-buněk, infekční nemoci, například toxický šok (například vyvolaný superaťitigenem) , septický šok, syndrom respirační úzkosti u dospělých („adult respirátory distress syndrome) nebo virové infekce, například AIDS, virová hepatitida, chronická bakteriální infekce, nebo senilní demence. Příklady transplantátů buněk, tkání nebo celých orgánů zahrnují například pankreatické ostrůvky, kmenové buňky, kostní dřeň, rohovkovou tkáň, neuronovou tkáň, srdce, plíce, kombinaci srdce-plíce, ledviny, játra, střevo, pankreas, průdušnici nebo jícen. Sloučeniny podle vynálezu nemají negativní chronotropické efekty jako má sfingosin-l-fosfát.
Pro výšeuvedená použití bude potřebná dávka samozřejmě různá, a to podle způsobu podání, léčeného stavu a požadovaného účinku. Obecně se může dosáhnout uspokojivých výsledků
-14systemicky při denních dávkách od 0,03 do 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená denní dávka u větších savců, například u člověka, je v rozmezí od přibližně 0,5 mg do přibližně 100 mg, obvykle podávaná například v dílčích dávkách až čtyřikrát denně nebo ve formě s řízeným uvolňováním. Vhodné jednotkové dávkové formy pro orální aplikaci obsahují přibližně od 1 do 50 mg aktivní složky.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat jakýmkoliv obvyklým způsobem, zvláště enterálně, jako například orálně, například ve formě tablet nebo tobolek, nebo parenterálně, jako například ve formě injekčních roztoků nebo suspenzí, topicky, jako například ve formě roztoků, gelů, mastí nebo krémů, nebo ve formě přípravků pro nasální aplikaci, nebo ve formě čípků. Farmaceutické kompozice, obsahující sloučeninu podle vynálezu ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli spolu s přinejmenším jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, je možno připravovat obvyklým způsobem, smísením s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli například jak je naznačeno výše. Takové soli se mohou připravit obvyklým způsobem a vykazují aktivitu stejného řádu jako volné sloučeniny.
V souhlase s výšeuvedenými fakty se předložený vynález dále týká:
1.1 metody prevence nebo terapie poruch nebo nemocí, zprostředkovaných lymfocyty, například takových, které jsou uvedeny výše, u jedince potřebujícího takovou terapii, kterážto metoda zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli zmíněnému jedinci;
• · • · • « ♦ • · · • · · · · • · · • · · ·
-15• · · • · ···· ····
1.2 metody prevence nebo terapie akutního nebo chronického odmítání transplantátu, nebo zánětlivých nebo autoimunních onemocnění zprostředkovaných T-buňkami, například jak jsou uvedeny výše, u jedince potřebujícího takovou terapii, kterážto metoda zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli zmíněnému jedinci;
2. sloučeninu podle vynálezu, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako léčivo, například v kterékoliv z metod, zmíněných v bodech 1.1 nebo 1.2;
3. farmaceutického prostředku, například pro použití v kterékoliv z metod z bodů 1.1 nebo 1.2, obsahujícího sloučeninu podle vynálezu ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem;
4. sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro použití při přípravě farmaceutického prostředku pro použití v kterékoliv metodě z bodů 1.1 nebo 1.2.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat jako jediná aktivní složka nebo v kombinaci, například jako adjuvans k jiným lékům, jako jsou například imunosupresiva nebo imunomodulátory nebo jiná protizánětlivá činidla. Mohou se podávat například pro terapii nebo prevenci akutního nebo chronického odmítání allotransplantátu nebo xenotransplantátu, nebo zánětlivých nebo autoimunních poruch, nebo jako chemoterapeutikum, například proti proliferaci maligních buněk. Tak například, sloučeniny podle vynálezu se mohou použít v kombinaci s inhibitorem kalcineurinu, například cyklosporinem A nebo FK 506; s inhibitorem mTOR, například rapamycinem,
40-0-(2-hydroxyethyl)rapamycinem, CCI779 nebo ABT578;
• · · · s askomycinem který má imunosupresivní účinky, například s ABT-281, ASM981 atd; s kortikosteroidy; cyklofosfamidem; azathioprenem; methotrexátem; leflunomidem; mizoribinem; mykofenolovou kyselinou; mykofenolátem mofetilem; 15-deoxyspergualinem nebo jeho imunosupresivním homologem, analogem nebo derivátem; s imunosupresívními monoklonálními protilátkami, například monoklonálními protilátkami vůči receptorům leukocytů, například MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86 nebo jejich ligandy; s jinými imunomodulátory, například rekombinantní vazebnou molekulou mající přinejmenším část extracelulární domény CTLA4 nebo jejího mutantu, například přinejmenším extracelulární část CTLA4 nebo jejího mutantu připojenou k non-CTLA4 proteinové sekvenci, například CTLA4Ig (například označenou jako ATCC 68629) nebo k jejímu mutantu, například LEA29Y; s inhibitory adheze molekul, například antagonisty LFA-1, antagonisty ICAM-1 nebo ICAM-3, antagonisty VCAM-4 nebo antagonisty VLA-4; nebo s chemoterapeutikem, jako je například paclitaxel, gemcitabin, cisplatina, doxorubicin nebo 5-fluoruracil.
V případech, kde sloučeniny podle vynálezu se podávají v souvislosti s jinou imunosupresivní/imunomodulační, protizánětlivou nebo chemoterapeutickou léčbou, dávky spolupodávaného imunosupresantu, imunomodulátoru, protizánětlivé látky nebo chemoterapeutika budou samozřejmě různé a budou záležet na typu spolupodaného léčiva, například na tom, zda je to steroid nebo inhibitor kalcineurinu, dále na konkrétní použité látce, na léčeném onemocnění atd. V souvislosti s výšeuvedeným se předložený vynález dále týká dalších aspektů:
5. metody jak je definována výše, zahrnující spolupodání, například současné nebo následné, terapeuticky účinného netoxického množství sloučeniny podle vynálezu a přinejmenším jedné další léčebné látky, například • · · ·
-17a · · ·
imunosupresantu, imunomodulátoru, protizánětlivé látky nebo chemoterapeutika, například jak jsou zmíněna výše;
6. farmaceutické kombinace, například soupravy, obsahující a) prvou účinnou látku, která je sloučeninou podle vynálezu jak je zde popsána, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, a b) přinejmenším jednu další léčebnou látku, například imunosupresant, imunomodulátor, protizánětlivou látku nebo chemoterapeutikum. Souprava může obsahovat pokyny pro použití.
Termíny „spolupodání nebo „kombinované podání apod., jak jsou zde použity, zahrnují podání vybraných terapeutických účinných látek jedinému pacientu a zahrnují léčebné režimy, při kterých účinné látky nemusí nutně být podávány stejným způsobem nebo ve stejnou dobu.
Výraz „farmaceutická kombinace v tomto textu znamená produkt, vzniklý smísením nebo spojením více než jedné aktivní složky, a zahrnuje jak fixní tak nefixní kombinace aktivních složek. Výraz „fixní kombinace znamená, že aktivní složky, například sloučenina podle vynálezu a další účinná látka, jsou podávány pacientovi obě současně ve formě jediné entity nebo dávky. Výraz „nefixní kombinace znamená, že aktivní složky, například sloučenina podle vynálezu a další účinná látka, jsou podávány pacientovi jako oddělené entity buď současně, paralelně nebo následně, aniž by existovaly určité časové limity, přičemž takové podání poskytuje terapeuticky účinné hladiny obou sloučenin v těle pacienta. Poslední případ platí i pro koktejlovou terapii, například pro podání 3 nebo více aktivních složek.
Preferovanou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina popsaná v příkladu 1 (viz níže).
• ·
-18Příklady provedení vynálezu
Použité zkratky:
Boc terc-butoxykarbonyl
Cbo karboxybenzoxy
Fmoc 9-fluorenylmethoxykarbonyl
FTY720 2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)ethyl]propan-1,3-diol HOSu hydroxysukcinimid
Příklad 1
Mono-{2-amino-2-hydroxymethyl-4- [4- (5-fenyl-pentanoyl) fenyl] butyl}ester kyseliny fosforečné
a) 9H-Fluoren-9-ylmethylester kyseliny {1,1-bis-hydroxymethyl-3-[4-(5-fenyl-pentanoyl)fenyl]propyl}karbamové
1-[4-(3-Amino-4-hydroxy-3-hydroxymethyl-butyl)-fenyl]-5-fenylpentan-l-on (1,07 g; 3 mmol) se rozpustí ve směsi dimethylformamid-voda (100 ml, 8:2). Po přídavku NaHCÓ3 (1 g) a FmocHOSu (1,21 g; 3,6 mmol) se reakční směs udržuje na laboratorní teplotě 24 hodiny. Pak se směs nalije do vodného roztoku NaHCO3 (6%; 500 ml) a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získaná Fmoc-chráněná sloučenina se přečistí na silikagelu v soustavě cyklohexan-ethylacetát (1:1).
[M+H]+: 558 (ESI-MS).
• · • ·
-19b) 9H-Fluoren-9-ylmethylester kyseliny {1-(difenoxyfosforyloxymethyl)-l-hydroxymethyl-3-[4-(5-fenyl-pentanoyl)fenyl]propyl}karbamové
Sloučenina ze stupně a) (1,1 g; 2 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a pak se přidá triethylamin (0,42 ml; 3 mmol) a difenylfosforylchlorid (0,45 ml; 2,2 mmol). Po 16 hodinách při laboratorní teplotě se reakční směs extrahuje 0,5N HCI a organická fáze se oddělí, vysuší a zahustí. Surový produkt se přečistí na silikagelu v soustavě cyklohexan-ethylacetát (3:1) .
[M+H]+: 809 (ESI-MS).
c) Mono-[2-amino-2-hydroxymethyl-4-(4-oktyl-fenyl)butyl]ester kyseliny fosforečné
Sloučenina, získaná ve stupni b) (0,32 g; 0,4 mmol) se rozpustí ve směsi ethanol-voda (10 ml; 3:2), přidá se oktahydrát hydroxidu barnatého (0,56 mg; 1,8 mmol) a směs se zahřívá 14 hodin na teplotu 75 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu se suspenze zneutralizuje tuhým kysličníkem uhličitým a zfiltruje se. Zbytek se rozpustí v kyselině octové (95%;
ml) a pak se zředí vodou na objem 50 ml. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se nad P4O10.
NMR, CD3OD + 0,lN DC1, δ (ppm) : 1,70 (m, 4H, ArCH2CH2CH2CH2) ;
2,02 (q, 2H, CH2CH2C); 2,65 (t, 2H, CH2Ph) ; 2,78 (m, 2H, CH2CO) 3,01 (t, 2H, COArCH2); 3,73 (s, 2H, CH2OH) ; 4,16 (2H, CH2OP) ; 7,10-7,25 (m, 5H, arom. CH); 7,38 (d, 2H, arom. CH); 7,91 (d, 2H, arom. CH). MS:(ES-): 434,3 [M-H]-.
• · ·
Příklad 2
Μοηο{2-amino-4-[4-(5-cyklohexyl-pentanoyl)-fenyl]-2-hydroxymethyl-butyl}ester kyseliny fosforečné
Stejným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, ale s použitím příslušných výchozích sloučenin, se získá sloučenina vzorce:
NMR, CD3OD + O,1N DC1, δ(ppm): 0,85-1,80 (m, 15H, alifatický H); 2,02 (m, 2H, CH2CH2C) ; 2,80 (m, 2H, CH2Ph); 3,34 (t, 2H, CH2CO) ; 3,74 (s, 2H, CH2OH) ; 4,02 (t, 2H, CH2OP) ; 7,43 (d, 2H, arom. CH); 7,95 (d, 2H, arom. CH).
MS:(ES-): 440,3 (M-H)-; MS:(ES+): 442,3 (MH+) .
Příklad 3
Mono{2-amino-2-hydroxymethyl-4-[4-(l-hydroxy-5-fenyl-pentyl) fenyl]butyl}ester kyseliny fosforečné
Titulní sloučenina se získá redukcí sloučeniny z příkladu 1 v chráněné formě. MS(ES): 438,2 [M+H]+.
Příklad 4
Mono{2-amino-2-hydroxymethyl-4-[4-(7-fenyl-heptanoyl)-fenyl] butyljester kyseliny fosforečné
Postupem popsaným v příkladu 1, ale za použití příslušných výchozích sloučenin, se připraví látka struktury • · · ·
MS (ES) : 463,2 [M+H]+.
Příklad 5
Mono-{2-amino-2-hydroxymethyl-4-[4-(7-fenyl-2-hydroxyheptyl)fenyl]butyl[ester kyseliny fosforečné
Titulní sloučenina se získá redukcí sloučeniny z příkladu 4 v chráněné formě.
MS(ES): 464,2 [M+H]+.
Příklad 6
Mono-{ (R)-2-amino-4- [3-methoxy-4-(4-fenyl-butoxy)fenyl]-2-methylbutyl}ester kyseliny fosforečné
o ÓH
Konečný produkt stupně i) (60 mg; 0,11 mmol) se podrobí reakci s ledovou kyselinou octovou (1 ml) a koncentrovanou HCI (0,1 ml) při laboratorní teplotě po dobu 30 minut. Reakční směs se zředí vodou (10 ml) a podrobí se lyofilizací. Získá se tak čistá titulní sloučenina bez dalšího čištění.
MS(ES): 438,2 [M+H]+.
• ·
a) 2-[3-Methoxy-4-(4-fenyl-butoxy)fenyl]ethanol
K roztoku homovanillylalkoholu (10 g; 59,3 mmol) v suchém methanolu (140 ml) se přidá 12 ml IN NaOCH3 v methanolu. Po přidání roztoku l-brom-4-fenylbutanu (12,6 g; 59,3 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se reakční směs zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs rozloží přídavkem nasyceného vodného roztoku NaHCC>3 a extrahuje se ethylacetátem (dvakrát po 500 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Surový zbytek se pak přečistí na silikagelu v soustavě ethylacetát-n-hexan (1:1)·
b) 4-(2-jodethyl)-2-methoxy-l-(4-fenyl-butoxy)benzen
K roztoku produktu stupně a) (8,1 g; 27 mmol) v suchém dichlor-methanu (150 ml) se přidá triethylamin (5,3 ml). Reakční směs se ochladí na 0 °C, přidá se methansulfonylchlorid (2,5 ml; 32,4 mmol) a reakční směs se udržuje 30 minut při 0 °C. Pak se rozloží vodou, organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbylý bezbarvý olej se rozpustí v suchém acetonu (200 ml), přidá se Nal (5,3 g; 35,1 mmol) a reakční směs se udržuje 14 hodin při laboratorní teplotě a pak se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v ethylacetátu a extrahuje se dvakrát vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Rekrystalizací ze směsi diethylether-hexan se získá čistý krystalický produkt.
c) (2R,5S)-3,6-Diethoxy-2-isopropyl-5-{2-[3-methoxy-4-(4-fenyl-butoxy)fenyl]ethyl}-2,5-dihydropyrazin • · • · • ·
-23K roztoku (R)-3,6-diethoxy-2-isopropyl-2,5-dihydropyrazinu (2,2 g; 10,4 mmol; Lohr, Birgit a spol, Synlett, 1999, 7, 1139-1141) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) se při -78 °C přidá n-butyllithium (1,6 M v n-hexanu; 6,5 ml; 10,4 mmol). Po 30 minutách při -78 °C se během 10 minut přikape roztok produktu stupně b) (4,3 g; 10,4 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se nechá ohřát na laboratorní teplotu a nechá se při této teplotě 20 hodin. Pak se směs rozloží nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu v soustavě diethylether-n-hexan (1:9).
d) (2R,5R)-3, 6-Diethoxy-2-methyl-5-isopropyl-2-{2-[3-methoxy-4-(4-fenyl-butoxy)fenyl]ethyl}-2,5-dihydropyrazin
K roztoku produktu stupně c) (2,5 g; 5,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) se při -78 °C přidá n-butyllithium (1,6 M v n-hexanu; 3,4 ml; 5,5 mmol). Po 30 minutách při -78 °C se během 10 minut přikape roztok methyljodidu (0,37 ml; 6 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se nechá ohřát na laboratorní teplotu a nechá se při této teplotě 3 hodiny. Pak se směs rozloží nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Organická fáze se extrahuje roztokem sirnatanu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu v soustavě diethylether-n-hexan (5:95) .
-24»· · · · · · ·
e) Ethylester kyseliny (R)-2-amino-2-ethyl-4-[3-methoxy-4-(4-fenyl-butoxy)fenyl]máselné
Vodný roztok kyseliny trifluoroctové (60 ml; 1M ve vodě) se přidá k roztoku produktu stupně d) (1,3 g; 3,0 mmol) v acetonitrilu (90 ml). Po 6 dnech při laboratorní teplotě se čirý roztok nastaví na pH 8 (nasyceným roztokem NaHCO3) a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí na silikagelu v'čistém ethylacetátu jako mobilní fázi.
f) (R)-2-Amino-2-ethyl-4-[3-methoxy-4-(4-fenyl-butoxy)fenyl]butan-l-ol
Roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (1,13 ml; 1,13 mmol; 1M) se přidá k roztoku produktu ze stupně e) (0,31 g; 0,75 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (91 ml). Reakční směs se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, ochladí se na laboratorní teplotu a opatrně se rozloží 0,4 ml nasyceného vodného roztoku síranu sodného. Po filtraci se filtrát odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí na silikagelu v soustavě ethylacetát-methanol (9:1). MS(ES+): 358,3 [MH+] .
g) N-Boc-(R)-2-amino-2-ethyl-4-[3-methoxy-4-(4-fenyl-butoxy)fenyl]butan-l-ol
o o
o • ·
-25K roztoku (R)-2-amino-2-ethyl-4-[3-methoxy-4-(4-fenyl-butoxy)fenyl]butan-l-olu (2,4 g; 6,5 mmol) v dichlormethanu se přidá triethylamin (1,08 ml; 7,8 mmol) a di-terc-butyldikarbonát (1,56 g; 7,15 mmol). Po dalším přidání dichlormethanu (10 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) se reakční směs nechá 14 hodin při laboratorní teplotě. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a čistá titulní sloučenina se získá rekrystalizací ze směsi ethylacetát-n-hexan. MS(ES): 458,3 [M+H]+.
h) Terc-butylester kyseliny [(R)-3-[3-methoxy-4-(4-fenylbutoxy) fenyl]-1-methyl-l-(3-oxo-l,5-dihydro-3X*5*-benzo[e][1,3,2]dioxafosfepin-3-yloxymethyl)propyl]karbamové
K roztoku N-Boc-(R)-2-amino-2-ethyl-4-[3-methoxy-4-(4-fenylbutoxy) fenyl] butan-l-olu (0,23 g; 0,5 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidá N,N-diethyl-1,5-dihydro-2,4,3-benzodioxafosfepin-3-amin (0,24 g; 1 mmol) a tetrazol (0,11 g;
1,5 mmol). Po dvou hodinách při laboratorní teplotě se přidá 30% vodný roztok H2O2 (0,58 ml) a směs se nechá při laboratorní teplotě další dvě hodiny. Pak se rozloží přídavkem Na2S2O3, extrahuje se ethylacetátem a ethylacetátová vrstva se promyje vodným roztokem kyseliny citrónové a nasyceným vodným roztokem NaHCO3. Organická vrstva se vysuší a zahustí a zbytek přečistí na silikagelu v soustavě dichlormethan-ethanol (95:5).
i) Terc-butylester kyseliny {(R)-3-[3-methoxy-4-(4-fenylbutoxy) fenyl]-1-methyl-l-fosfonooxymethyl-propyl}karbamové
0'
-26··«* ·♦*·
Produkt stupně h) (82 mg; 0,13 mmol) se rozpustí ve směsi ethanol-ethylacetát (30 ml; 2:1) a hydrogenuje se 2 hodiny na Pd/C (10%) za atmosférického tlaku. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se izoluje titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje. MS(ES): 538,3 [M+H]+.
Příklad 7
Mono-{(R)-2-amino-2-ethyl-4-[3-methoxy-4-(4-fenyl-butoxy)-fenyl]butyl}ester kyseliny fosforečné
Místo methyljodidu se ve stupni d) v příkladu 6 použije ethyljodid. MS(ES): 452,2 [M+H]+.
Příklad 8
Mono-{(R)-2-amino-2-methyl-4-[4-(3-fenyl-propoxy)fenyl]butyl}ester kyseliny fosforečné
Na konečný produkt stupně f), popsaný níže, se působí ledovou kyselinou octovou (1 ml) a koncentrovanou HCI (0,1 ml) po dobu 30 minut při laboratorní teplotě. Po zředění vodou (10 ml) se reakční směs podrobí lyofilizaci. Titulní sloučenina se získá v čistém stavu bez jakéhokoliv dalšího čištění.
NMR, DMSO, 6(ppm): 1,29 (s, 3H, CCH3) ; 1,82 (m, 2H, CCH2); 2,02 (pent, 2H, CH2CH2CH2) ; 2,58 (m, 2H, CH2PhO) ; 2,77 (t, 2H, • · • · * ·
PhCH2) ; 3,80-3,98 (4H, CH2O) ; 6,88 (d, 2H, arom. CH); 7,12 (d,
2H, arom. CH); 7,18-7,35 (m, 5H, arom. CH).
MS(ES-): 785,3 (2M-H); 392,3 (M-H).
a)(R)-2-Amino-4-(4-benzyloxy-fenyl)-2-methylbutan-l-ol
Místo 4-(2-jodethyl)-2-methoxy-l-(4-fenyl-butoxy)benzenu se ve stupni c) v příkladu 6 použije 2-[4-(benzyloxy)fenyl]ethylbromid. MS(ES): 286,2 [M+H]+.
b) N-Boc-(R)-2-amino-4-(4-benzyloxy-fenyl)-2-methylbutan-l-ol
K roztoku (R)-2-amino-4-(4-benzyloxy-fenyl)-2-methylbutan-1-olu (1,85 g; 6,5 mmol) v dichlormethanu se přidá triethylamin (1,08 ml; 7,8 mmol) a di-terc-butyldikarbonát (1,56 g; 7,15 mmol). Po dalším přidání dichlormethanu (10 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) se reakční směs nechá 14 hodin při laboratorní teplotě. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a čistá titulní sloučenina se získá rekrystalizací ze směsi ethylacetát-n-hexan. MS(ES): 386,2 [M+H]+.
c) N-Boc-(R)-2-amino-4-(4-hydroxy-fenyl)-2-methylbutan-l-ol
Roztok produktu ze stupně b) (2,4 g; 6,2 mmol) v ethanolu (240 ml) se hydrogenuje na Pd/C (10%; 300 mg) za atmosférického tlaku. Po třech hodinách se katalyzátor ♦ » ····
9· *·
-28«· »♦ * · · · • · • · ♦ • · ···· « ♦ «· «·
odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Produkt se přečistí rekrystalizací ze směsi ethanol-diethylether-n-hexan. MS(ES): 296,2 [M+H]+.
d) N-Boc-(R)-2-amino-2-methyl-4-[4-(3-fenyl-propoxy)fenyl]butan-l-ol
K roztoku produktu stupně c) (200 mg; 0,68 mmol) v ethanolu (4 ml) se přidá uhličitan draselný (233 mg; 1,7 mmol) a (3-brompropyl)benzen (0,16 g; 0,82 mmol). Po 6 hodinách při 50 °C se přidá další (3-brompropyl)benzen (0,16 g; 0,82 mmol) a teplota směsi se udržuje na 50 °C ještě 14 hodin. Po zchlazení se reakční směs zředí ethylacetátem a extrahuje se dvakrát vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí se a surový produkt se přečistí na silikagelu v soustavě diethylether-n-hexan. MS(ES): 413,3 [M+H]+.
e) & f) Terc-butylester kyseliny {(R)-l-methyl-3-[4-(3-fenylpropoxy)-fenyl]-1-fosfonooxymethyl-propyl}karbamové
Sloučenina se připraví jak je popsáno ve stupni h) & i) v příkladu 6. MS(ES): 494,2 [M+H]+.
Příklad 9
Mono-{ (R)-2-amino-4- [4- (4-ethyl-benzyloxy)fenyl]-2-methylbutyljester kyseliny fosforečné
-29• · · · • · · 1 »······· ··
Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 8 za použití mesylátu (4-ethylfenyl)methanolu místo (3-brompropyl)benzenu ve stupni d). MS(ES): 394,2 [M+H]+.
Příklad 10
Mono-((R)-2-amino-4-{4-[3-(4-methoxyfenyl)propoxy]fenyl}-2-methyl-butyl)ester kyseliny fosforečné
Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 8 za použití mesylátu 3-(4-methoxyfenyl)propan-l-olu místo (3-brompropyl)benzenu ve stupni d). MS(ES): 324,2 [M+H]+.
Příklad 11
Mono-{(R)-2-amino-4-[4-(3-cyklohexylpropoxy)fenyl]-2-methyl-butyl}ester kyseliny fosforečné
Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 8 za použití mesylátu 3-cyklohexylpropan-l-olu místo (3-brompropyl)benzenu ve stupni d). MS(ES): 400,2 [M+H]+.
• · • · · ·
-30Příklad 12
Mono-{(R)-2-amino-2-methyl-4-[4-(5-fenyl-pentyloxy)fenyl]butyljester kyseliny fosforečné • ·
Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 8 za použití l-brom-5-fenylpentanu místo (3-brompropyl)benzenu ve stupni d). MS(ES): 422,2 [M+H]+.
Příklad 13
Mono-{(R)-2-amino-2-methyl-4-[4-(4-fenylbutoxy)fenyl]butyl}ester kyseliny fosforečné
O ÓH
Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 8 za použití l-brom-4-fenylbutanu místo (3-brompropyl)benzenu ve stupni d). MS(ES): 408,2 [M+H]+.
Příklad 14
Mono-{(S)-2-amino-2-[2- (4-heptyloxy-fenyl)ethyl]pent-4-inyl}ester kyseliny fosforečné
Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 6 za použití l-heptyloxy-4-(2-jodethyl)benzenu místo • · • · · ·
-314-(2-jodethyl)-2-methoxy-l-(4-fenyl-butoxy)benzenu ve stupni
c) a za použití 3-brompropinu místo methyljodidu ve stupni d).
NMR, DMSO, δ(ρριη) : 0,90 (t, 3H, CH2CH3) ; 1,22-1,45 (br, 8H, (CH2)4); 1,70 (pent, 2H, CH2CH2O) ; 1,90 (m, 2H, CCH2) ; 2,59 (m,
2H, CH2Ph) ; 2,67 (d, 2H, HCCCH2) ; 3,18 (CCH) ; 3,93 (m, 4H,
CH2O); 6,87 (d, 2H, arom. CH); 7,12 (d, 2H, arom. CH).
MS(ES-): 793,3 (2M-H), 396 (M-H); MS(ES+): 795,3 (2M+H), 398,3 (MH) .
Příklad 15
Mono-[(R)-2-amino-2-methyl-4-(4-pentyloxy-fenyl)butyl]ester kyseliny fosforečné
HO ° ÓH
NMR, DMSO, δ (ppm): 0,92 (t, 3H, CH2CH3) ; 1,29 (s, 3H, CCH3) ;
1,30-1,50 a 1, 65-1,95 (br, 8H, CH2CH2CH2, CCH2) ; 2,55 (m, 2H, CH2Ph); 3,80-3, 98 (4H, CH2O) ; 6,87 (d, 2H, arom. CH); 7,12 (d,
2H, arom. CH).
MS(ES-): 689,3 (2M-H), 380 (M+Cl); 344 (M-H).
Příklad 16a
Mono-[(R)-2-amino-4-(4-hexyloxy-fenyl)-2-methylbutyl]ester kyseliny fosforečné
HO
OH
MS(ES): 360,4 [M+H]+.
• · · ·
-32Příklad 16b
Mono-[(R)-2-amino-2-ethyl-4-(4-heptyloxy-fenyl)butyl]ester kyseliny fosforečné • · · • · · · ····
O q H
NMR, DMSO, δ (ppm): 0,91 (2xt, 6H, CCH3, CH2CH3) ; 1,23-1,48 a 1, 64-1,83 (br, 14H, CH2CH3, CCH2, (CH2)5); 2,55 (m, 2H, CH2Ph) ;
3,93 (m, 4H, CH2O) ; 6,87 (d, 2H, arom. CH); 7,12 (d, 2H, arom. CH) .
MS(ES-): 773,4 (2M-H), 386,3 (M-H).
Příklad 17 (R)-2-Amino-2-ethyl-4-[3-methoxy-4-(4-fenyl-butoxy)fenyl]butan-l-ol
Titulní sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 6 ve stupních a) až f), s tím rozdílem, že se ve stupni d) použije místo methyljodidu ethyljodid (0,48 ml; 6 mmol).
MS(ES + ): 372,3 [MH+] .
Příklad 18 (R)-2-Ethyl-4-(4-heptyloxy-fenyl)-2-methylaminobutan-l-ol
-33Sloučenina se připraví podle postupu, popsaného ve stupni c) v příkladu 6 s tím rozdílem, že místo 4-(2-jodethyl)-2-methoxy-l-(4-fenyl-butoxy)benzenu se použije 1-heptyloxy-4-(2-jodethyl)benzen (popsán ve spisu WO 9408943 Al).
MS(ES+): 322,3 [MH+] .
N-Methylace ethylesteru kyseliny (R)-2-amino-2-ethyl-4-(4-heptyloxy-fenyl)máselné se provede následovně:
Ethylester kyseliny (R)-2-amino-2-ethyl-4-(4-heptyloxy-fenyl)máselné (175 mg; 0,5 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (2 litry) a přidá se kyselina mravenčí (100 μΐ), paraformaldehyd (100 μΐ; 30% vodný roztok) a NaBí^CN. Po jedné hodině při laboratorní teplotě se reakční směs extrahuje nasyceným vodným roztokem NaHCO3, organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a produkt se přečistí na silikagelu v soustavě n-hexan-ethylacetát (1:1 —> 1:9).
Příklad 19 (S)-2-Amino-2-(2-benzyloxy-ethyl)-4-(4-heptyloxy-fenyl)butan-l-ol
Sloučenina se připraví podle postupů, popsaných v příkladu 6 s tím rozdílem, že místo 4-(2-jodethyl)-2-methoxy-l-(4-fenyl-butoxy)benzenu se ve stupni c) použije l-heptyloxy-4-(2-jodethyl) benzen a ve stupni d) se místo ethyljodidu použije benzyl-(3-brom-propoxymethyl)benzen.
MS (ES+) : 428,3 [MH+] .
• · · ·
Příklad 20 (S) -2-Amino-2- [2 - (4-heptyloxy-fenyl) ethyl] butan-1,4-diol
Roztok konečného produktu z příkladu 19 (43 mg; 0,1 mmol) v ethanoíu (2,5 ml) se hydrogenuje na Pd(OH)2 (120 mg, přidán ve třech porcích) za atmosférického tlaku. Po třech dnech se katalyzátor odfiltruje a roztok se zahustí za sníženého tlaku. Přečištění na silikagelu v soustavě terc-butylmethylethermethanol-NH4OH(25%) (90:10:1 -> 75:25:1) poskytne čistý produkt. MS (ES+) : 338,3 [MH+] .
Příklad 21 (R)-2-Amino-2-methyl-4-(4-pentyloxy-fenyl)butan-l-ol
HO
Konečný produkt stupně iii) (50 mg; 0,14 mmol) se podrobí působení ledové kyseliny octové (0,5 ml) a koncentrované HCl (0,05 ml) při laboratorní teplotě po dobu 20 minut. Reakční směs se zředí ethylacetátem (2 ml) a pak se k ní přidá diethylether (20 ml), čímž se získá bílá sraženina. Ta se odfiltruje, promyje se dvakrát diethyletherem a vysuší se. MS(ES+): 266,2 [MH+] .
i) N-Boc-(R)-2-amino-4-(4-benzyloxy-fenyl)-2-methylbutan-l-ol
Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 8b.
• ·
-35ii) N-Boc-(R)-2-amino-4-(4-hydroxy-fenyl)-2-methylbutan-l-ol se připraví jak je popsáno v příkladu 8c.
iii) N-Boc-(R)-2-amino-4-(4-pentyloxy-fenyl)-2-methyl— butan-l-ol
K roztoku konečného produktu stupně ii) (200 mg; 0,68 mmol) v ethanolu (4 ml) se přidá uhličitan draselný (233 mg;
1,7 mmol) a 1-jodpentan (0,11 ml; 0,82 mmol). Po 6 hodinách při 50 °C se přidá další dávka 1-jodpentanu (0,11 ml;
0,82 mmol) a reakční směs se zahřívá na 50 °C ještě 14 hodin. Po zchladnutí se reakční směs zředí ethylacetátem a extrahuje se dvakrát vodou. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí se a surový produkt se vyčistí na silikagelu v soustavě diethylether-n-hexan.
Příklad 22 (R)-2-Amino-2-methyl-4-[4-(5-fenyl-pentyloxy)fenyl]butan-l-ol
Sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni iii) příkladu 21, s použitím l-brom-5-fenyl-n-pentanu místo 1-jodpentanu. MS(ES + ): 342,3 [MH+] .
Příklad 23 (R)-2-Amino-2-methyl-4-[4-(3-fenyl-propoxy)fenyl]butan-l-ol
HO.
• ·
Sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni iii) příkladu 21, s použitím l-brom-3-fenylpropanu místo 1-jodpentanu. MS(ES+) : 314,2 [MH+] .
Příklad 24 (R) -2-Amino-4-[4-(4-ethyl-benzyloxy)fenyl]-2-methylbutan-l-ol
Sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni iii) příkladu 21, s použitím mesylátu (4-ethylfenyl)methanolu (připraveného podle stupně b) v příkladu 6) místo 1-jodpentanu. MS(ES + ): 314,2 [MH+] .
Příklad 25 (R)-2-Amino-4-[4-(4-ethyl-benzyloxy)-fenyl]-2-methyl-butan-l-ol
Sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni iii příkladu 21, s použitím mesylátu 3-(4-methoxyfenyl)propan-1-olu (připraveného podle stupně b v příkladu 6) místo 1-jodpentanu. MS(ES+): 344,2 [MH+] .
• ·
-37Příklad 26 (R)-2-Amino-4-[4-(3-cyklohexyl-propoxy)fenyl]-2-methylbutan-l-ol
Sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni iii) příkladu 21, s použitím mesylátu 3-cyklohexylpropan-l-olu (připraveného podle stupně b) v příkladu 6) místo 1-jodpentanu.
MS(ES+): 320,3 [MH+] .
Příklad 27
1-[4-(3-Amino-4-hydroxy-3-hydroxymethyl-butyl)fenyl]-5-cyklohexylpentan-l-on
Sloučenina se připraví podle spisu US 6,214,873 B1 (col. 20) za použití (4-brombutyl)cyklohexanu místo (4-brombutyl)benzenu při Grignardově reakci.
MS(ES+): 362,3 [MH+] .
P\Í
A • ·

Claims (10)

  1. -38P A T Ε N
    T O V É
    NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce I
    R4R3n(I) kde m je 1, 2 nebo 3;
    X je atom kyslíku nebo přímá vazba;
    Ri je atom vodíku; Ci_6alkylová skupina popřípadě substituovaná skupinou OH, acylovou skupinou, atomem halogenu, cykloalkylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo hydroxy-fenylenovou skupinou; C2_6alkenylová skupina; C2_6alkinylová skupina; nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná skupinou OH;
    R2 je skupina —ρ<°·
    II o
    kde R5 je atom vodíku nebo Ci_4alkylová skupina popřípadě substituovaná 1, 2 nebo 3 atomy halogenu, a R6 je atom vodíku nebo Ci-4alkylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu;
    každý ze substituentů R3 a R4 nezávisle je atom vodíku, C1_4alkylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo acylovou skupinou; a
    R je Ci3_20alkylová skupina, která popřípadě může v řetězci obsahovat atom kyslíku a která může být popřípadě substituována nitroskupinou, atomem halogenu, aminovou
    -39• · skupinou, hydroxylovou skupinou nebo karboxylovou skupinou; nebo zbytek vzorce (a) kde R7 je atom vodíku, Ci_4alkylová skupina nebo Ci_4alkoxylová skupina, a Rg je substituovaná Ci_2oalkanoylová skupina, fenylCi_i4alkylová skupina kde Ci_i4alkyl je popřípadě substituován atomem halogenu nebo skupinou OH, cykloalkylCi_i4alkoxylová skupina nebo fenylCi_i4alkoxylová skupina kde cykloalkylový nebo fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, Ci_4alkylovou a/nebo Ci-4alkoxylovou skupinou, fenylCi-i4alkoxyCi_i4alkylová skupina, fenoxyCi_i4alkoxylová skupina nebo fenoxyCi-i4alkylová skupina, přičemž R je také zbytek vzorce (a) kde Rg je Ci_i4alkoxylová skupina když Ri je Ci_4alkylová skupina, C2-6alkenylová skupina nebo C2-6alkinylová skupina, ve volné formě nebo ve formě soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R je zbytek vzorce (a).
    kde n je 2,
  3. 3 nebo 4,
    Rix je atom vodíku; Ci_6alkylová skupina popřípadě substituovaná skupinou OH, acylovou skupinou, atomem ··
    -40halogenu, cykloalkylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo hydroxy-fenylenovou skupinou; C2-6alkenylová skupina; C2_6alkinylová skupina; nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná skupinou OH;
    R2x je atom vodíku, Ci_4alkylová skupina nebo acylová skupina;
    každý ze substituentů R3x a R4x nezávisle je atom vodíku, Ci_4alkylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo acylovou skupinou;
    R5x je atom vodíku, Ci_4alkylová skupina nebo Ci_4alkoxylová skupina; a
    Rěx je C1_20alkanoylová skupina, substituovaná cykloalkylovou skupinou; cykloalkylCi_x4alkoxylová skupina, kde cykloalkylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, Ci_4alkylovou a/nebo Ci_4alkoxylovou skupinou; fenylC1_i4alkoxylová skupina, kde fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, Ci_4alkylovou a/nebo Ci_4alkoxylovou skupinou, přičemž R6x je také C4_i4alkoxylová skupina když Rlx je
    C3_4alkylová skupina, substituovaná skupinou OH, nebo pentyloxylová nebo hexyloxylová skupina když Rlx je Ci_4alkylová skupina, za podmínky, že R6x není fenyl-butylenoxylová skupina když buďto R5x je atom vodíku nebo Rix je methylová skupina, ve volné formě nebo ve formě soli.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, vyznačující se tím, že n je 2.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 3, vyznačující se tím, že R6x je alkanoylová skupina, substituovaná cykloalkylovou skupinou; cykloalkylCi_i4alkoxylová skupina ve • · • ·
    -41které cykloalkylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, Ci-4alkylovou skupinou a/nebo Ci-4alkoxylovou skupinou; fenylCi_i4alkoxylová skupina kde fenylový kruh je popřípadě substituován atomem halogenu, Ci-4alkylovou skupinou a/nebo Ci-4alkoxylovou skupinou.
    • · · · · · · · · · · • ····*··· • · · · ······ » · • · ·· ····· ···· ···· ·· ·· ·· · 4*
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena z následujících sloučenin:
    mono-{2-amino-2-hydroxymethyl-4-[4-(5-fenyl-pentanoyl)fenyl]butyl}ester kyseliny fosforečné, mono-{2-amino-4-[4-(5-cyklohexyl-pentanoyl)fenyl]-2-hydroxymethyl-butyl}ester kyseliny fosforečné, mono-{2-amino-2-hydroxymethyl-4-[4-(7-fenyl-heptanoyl)fenyl]butyljester kyseliny fosforečné, mono-{(R)-2-amino-4-[3-methoxy-4-(4-fenyl-butoxy)fenyl]-2-methyl-butyl}ester kyseliny fosforečné, mono-{(R)-2-amino-2-methyl-4-[4-(5-fenyl-pentyloxy)fenyl]butyl}ester kyseliny fosforečné a mono-[(R)-2-amino-4-(4-hexyloxy-fenyl)-2-methyl-butyl]ester kyseliny fosforečné, nebo její sůl.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 3, která je zvolena z následujících sloučenin:
    (R)-2-amino-2-ethyl-4-[3-methoxy-4-(4-fenyl-butoxy)fenyl]butan-l-ol, (R)-2-amino-2-methyl-4-[4-(5-fenyl-pentyloxy)fenyl]butan-l-ol, (R) -2-amino-2-methyl-4-[4-(3-fenyl-propoxy)fenyl]-butan-l-ol, • · • · · « ·
    -42···· · · «· (R)-2-amino-4-[4-(3-cyklohexyl-propoxy)fenyl]-2-methylbutan-l-ol, a
    1-[4-(3-amino-4-hydroxy-3-hydroxymethyl-butyl)fenyl]-5-cyklohexylpentan-l-on, nebo její sůl.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1 nebo 3, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako léčivo.
  9. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo 3 ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  10. 10. Metoda pro prevenci nebo terapii poruch nebo onemocnění, zprostředkovaných T-lymfocyty, u jedince potřebujícího takovou terapii, kterážto metoda zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo 3, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, zmíněnému jedinci.
CZ20032560A 2001-03-26 2002-03-26 Deriváty 2-aminopropanolu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje CZ20032560A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0107506A GB0107506D0 (en) 2001-03-26 2001-03-26 Organic compounds
GB0107507A GB0107507D0 (en) 2001-03-26 2001-03-26 Organic compounds
GB0108346A GB0108346D0 (en) 2001-04-03 2001-04-03 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032560A3 true CZ20032560A3 (cs) 2003-12-17

Family

ID=27256123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032560A CZ20032560A3 (cs) 2001-03-26 2002-03-26 Deriváty 2-aminopropanolu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7326801B2 (cs)
EP (1) EP1377593B1 (cs)
JP (1) JP4012823B2 (cs)
KR (1) KR20030093279A (cs)
CN (1) CN1620461A (cs)
AT (1) ATE314383T1 (cs)
BR (1) BR0208365A (cs)
CA (1) CA2442178A1 (cs)
CZ (1) CZ20032560A3 (cs)
DE (1) DE60208355T2 (cs)
DK (1) DK1377593T3 (cs)
ES (1) ES2254675T3 (cs)
IL (1) IL157773A0 (cs)
MX (1) MXPA03008755A (cs)
NO (1) NO20034291L (cs)
PL (1) PL367348A1 (cs)
SK (1) SK11942003A3 (cs)
WO (1) WO2002076995A2 (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL211954B1 (pl) 2002-01-11 2012-07-31 Sankyo Co Związek, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej
EP1944026B1 (en) 2002-05-16 2013-06-26 Novartis AG Use of EDG receptor binding agents in cancer
GB0217152D0 (en) 2002-07-24 2002-09-04 Novartis Ag Organic compounds
WO2004010949A2 (en) 2002-07-30 2004-02-05 University Of Virginia Patent Foundation Compounds active in spinigosine 1-phosphate signaling
AU2003273865A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-30 Novartis Ag Amino-propanol derivatives
BR0314455A (pt) 2002-09-19 2005-07-26 Kyorin Seiyaku Kk Derivados de aminoálcool, seus sais e agentes imunosupressores
RU2478378C2 (ru) 2002-09-24 2013-04-10 Новартис Аг Органические соединения
WO2004071442A2 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Irm Llc Novel bicyclic compounds and compositions
CA2515574C (en) * 2003-02-18 2012-03-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Aminophosphonic acid derivative, salt thereof, and modulator of s1p receptor
PL1613288T3 (pl) 2003-04-08 2009-07-31 Novartis Ag Stała kompozycja farmaceutyczna zawierająca agonistę receptora S1P oraz alkohol cukrowy
BRPI0410025A (pt) * 2003-04-30 2006-04-25 Novartis Ag derivados de amino-propanol como modulador do receptor de esfingosina-1-fosfato
CA2523677A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-11 Novartis Ag Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators
GB0313612D0 (en) * 2003-06-12 2003-07-16 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0413151A (pt) * 2003-08-28 2006-10-03 Novartis Ag derivados de amino propanol
GB0320638D0 (en) 2003-09-03 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
US7638637B2 (en) 2003-11-03 2009-12-29 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
WO2005044780A1 (ja) * 2003-11-10 2005-05-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤
GB0329498D0 (en) * 2003-12-19 2004-01-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
NZ549162A (en) 2004-02-24 2009-12-24 Sankyo Co Amino-pyrrol alcohol compounds
GB0405289D0 (en) * 2004-03-09 2004-04-21 Novartis Ag Organic compounds
CA2563569A1 (en) 2004-05-03 2005-11-10 Novartis Ag Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor
GB0411929D0 (en) 2004-05-27 2004-06-30 Novartis Ag Organic compounds
EP1772145B1 (en) 2004-07-16 2011-03-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method of effectively using medicine and method concerning prevention of side effect
EP1773307B8 (en) 2004-07-30 2014-12-17 Novartis AG Compound formulations of 2-amino-1,3-propanediol compounds
US7241812B2 (en) 2004-08-13 2007-07-10 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor activity
US7795472B2 (en) * 2004-10-12 2010-09-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 2-amino-2-[2-[4-(3-benzyloxyphenylthio)-2-chlorophenyl]ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride and hydrates thereof, and intermediates in the production thereof
EP1819326B1 (en) 2004-11-29 2014-07-02 Novartis AG Dosage regimen of an s1p receptor agonist
KR20070104407A (ko) 2005-02-14 2007-10-25 유니버시티 오브 버지니아 페이턴트 파운데이션 아미노기 및 페닐기로 치환된 5원 헤테로사이클 및시클로알칸을 포함하는 스핑고신 1-포스페이트 효능제
GB0504544D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Novartis Ag Organic compounds
EA013816B1 (ru) 2005-09-01 2010-08-30 Арес Трейдинг С.А. Лечение неврита зрительного нерва
CN101277687B (zh) * 2005-10-07 2012-07-18 杏林制药株式会社 以2-氨基-1,3-丙二醇衍生物作为有效成分的肝脏疾病治疗剂及肝脏疾病治疗方法
PL1961734T3 (pl) * 2005-12-15 2012-02-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Związek aminowy i jego zastosowanie do celów medycznych
BRPI0707281A2 (pt) 2006-01-27 2011-04-26 Univ Virginia método para prevenção ou tratamento de dor neuropática em um mamìfero
TWI389683B (zh) * 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
CA2641718A1 (en) 2006-02-09 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
KR101059593B1 (ko) 2006-04-11 2011-08-25 노파르티스 아게 Ｈｃｖ/ｈｉｖ 억제제 및 이들의 용도
CA2659599C (en) * 2006-08-08 2014-06-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Amino alcohol derivative and immunosuppressive agent having same as an active ingredient
MY152176A (en) 2006-08-08 2014-08-15 Kyorin Seiyaku Kk Amino phosphate derivative and s1p receptor modulator having same as an active ingredient
AU2007323557A1 (en) 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Benzocycloheptyl analogs having sphingosine 1-phosphate receptor activity
JP2010510249A (ja) 2006-11-21 2010-04-02 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション スフィンゴシン＝１−燐酸アゴニスト活性を有するテトラリンアナログ
WO2008064320A2 (en) 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
MX2009013730A (es) 2007-06-14 2010-01-26 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina y uso farmaceutico del mismo.
JP5452237B2 (ja) * 2008-02-07 2014-03-26 杏林製薬株式会社 アミノアルコール誘導体を有効成分とする炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
AU2011311880B2 (en) 2010-10-08 2014-07-24 Novartis Ag Vitamin E formulations of sulfamide NS3 inhibitors
GB201715786D0 (en) 2017-09-29 2017-11-15 Univ College Cardiff Consultants Ltd Compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5604229A (en) * 1992-10-21 1997-02-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-amino-1,3-propanediol compound and immunosuppressant
ES2065855B1 (es) * 1993-05-31 1995-09-01 Menarini Lab Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados desoxiazafosfolipidicos con accion inhibidora de la fosfolipasa a2, nuevos derivados desoxiazafosfolipidicos obtenidos y utilizacion de los mismos.
DE69524962T4 (de) * 1994-08-22 2003-08-28 Mitsubishi Pharma Corp., Osaka Benzolderivate und deren medizinische verwendung
CA2286315C (en) 1997-04-04 2007-03-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. 2-aminopropane-1,3-diol compound, pharmaceutical use thereof and synthetic intermediates therefor
KR100812578B1 (ko) 2000-07-13 2008-03-13 상꾜 가부시키가이샤 아미노알코올 유도체
CA2421893A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 Merck And Co., Inc. Phosphate derivatives as immunoregulatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002076995A3 (en) 2003-02-13
IL157773A0 (en) 2004-03-28
WO2002076995A2 (en) 2002-10-03
JP2004531501A (ja) 2004-10-14
KR20030093279A (ko) 2003-12-06
CN1620461A (zh) 2005-05-25
DK1377593T3 (da) 2006-04-10
EP1377593A2 (en) 2004-01-07
PL367348A1 (en) 2005-02-21
ES2254675T3 (es) 2006-06-16
DE60208355D1 (de) 2006-02-02
ATE314383T1 (de) 2006-01-15
US7326801B2 (en) 2008-02-05
US20040147490A1 (en) 2004-07-29
BR0208365A (pt) 2004-03-09
MXPA03008755A (es) 2004-02-18
JP4012823B2 (ja) 2007-11-21
SK11942003A3 (sk) 2004-03-02
EP1377593B1 (en) 2005-12-28
DE60208355T2 (de) 2006-07-27
NO20034291L (no) 2003-11-24
CA2442178A1 (en) 2002-10-03
NO20034291D0 (no) 2003-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032560A3 (cs) Deriváty 2-aminopropanolu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
JP4166218B2 (ja) アミノ−プロパノール誘導体
JP4603531B2 (ja) スフィンゴシン−１−ホスフェートレセプターモジュレーターとしての、アミノプロパノール誘導体
US7902175B2 (en) Aminopropanol derivatives
US20060211656A1 (en) Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators
US7928093B2 (en) Amino-propanol derivatives
AU2002257719A1 (en) 2-amino-propanol derivatives