CZ2002311A3

CZ2002311A3 - 8-Fenyl-6,9-dihydro/1,2.4/triazolo/3,4-i/purin-5-onové deriváty

Info

Publication number: CZ2002311A3
Application number: CZ2002311A
Authority: CZ
Inventors: Ferrer Jordi Gracia; Gras Joan Feixas; Soto José Manuel Prieto; Noverola Armando Vega; Juan Bernat Vidal
Original assignee: Almirall Prodesfarma, S. A.
Priority date: 1999-07-27
Filing date: 2000-07-24
Publication date: 2003-01-15
Also published as: SK1352002A3; CN1374962A; ATE251625T1; JP2003505461A; BR0012764A; HUP0202103A2; ZA200200561B; ES2166270B1; TW568912B; AU6277200A; UY26258A1; HK1044332B; AR024969A1; NZ516780A; ES2166270A1; IL147770A0; HK1044332A1; EP1198464B1; UA73513C2; US7034016B2

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových terapeuticky vhodných derivátů 8-f eny1-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onu a způsobů jejich přípravy a farmaceutických kompozic které je obsahuj í.

Dosavadní stav techniky

V EP 0 417 790 jsou popsané s-triazolo[3,4-i]puriny obecného vzorce

kde Y=Z znamená _R ⁴ R⁴ X²

I κ I II — N-C_ ^nebo —N-C— kde R⁴ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aromatickou heterocyklickou skupinu případně substituovanou 1 nebo 2 substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-Céalkyl, Ci-C6alkoxy a halogen, a substituovaný nebo nesubstituovaný aryl; a X² znamená kyslík síru nebo NH;

každý z Ri a R² nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl, aralkyl, nebo

substituovaný nebo nesubstituovaný aryl;

R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, aralkyl něho substituovaný nebo nesubstituovaný aryl;

X¹ znamená kyslík nebo síru;

znamená jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu a substituovaný nebo nesubstituovaný aryl znamená arylovou skupinu přidané substituovanou 1 nebo 2 substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující Ci~C6alkyl, trifluormethyl, hydroxy, Ci-Cealkoxy,

Ci-Csalkylthio, nitro, halogen, amino, Ci-Cealkylamino, Ci-Cealkanoylamino, aroylamin, karboxy, C-Csaloxykarhony1, Ci-Csalkanoyl, a aroyl;

které vykazují bronchodilatační účinnost, diuretickou účinnost, chránící účinky na ledviny a/nebo účinky působící vůči amnézii.

Autoři vynálezu nyní zjistili, že určité deriváty 8-(di subst i tuované)f eny1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onu jsou účinné a selektivní inhibitory specifické fosfodiesterasy cyklického guanosin-3'-5'-monofostátu (cGMP specifická fosfodiesterasa) a ještě specifičtěji jsou inhibitory fosfodiesterasy 5 (PDE 5), a jsou vhodné k léčbě angíny, hypertenze, kongestivního srdečního selhání, mrtvice, astma, erektilní dysfunkce mužů, sexuální dysfunkce žen, glaukomu a syndromu dráždivého tračníku.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje sloučeniny které jsou deriváty 8-feny1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onu obecného vzorce (I) :

Rl, R² a R³ každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující: vodík; alkylovou skupinu která je nesuhstituovaná nebo je substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, alkylthio, amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxykarbony1, alkoxykarbonyl, acylamino, karbamoyl a alkylkarbamoyl; nebo skupinu obecného vzorce

-(CH₂)n-R⁶ kde n znamená celé číslo 0 až 4 a R⁶ znamená: cykloalkylovou skupinu; fenylovou skupinu která může být substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, nebo skupinami ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkylendioxy, alkoxy, amino, mono- nebo dialkylamino, nitro, kyan, nebo trifluormethy1; nebo 3 až 7členný kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh může být nesubstituovaný nebo může být substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, monalkylamino,

dialkylamino nebo hydroxykarbony1 nebo jednou nebo více alkylovými skupinami které zase mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, hydroxalkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, mono- nebo dialkylamino nebo hydroxykarbony1;

oba substituenty R⁴ a R⁵ společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří 3- až 7členný kruh obsahující celkem 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh může být nesubstituovaný nebo může být substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, oxoalkyl, karbamoyl, hydroxykarbony1, alkoxykarbonyl, trifluoracetyl, amino, monalkylamino nebo dialkylamino nebo alkylen, nebo jednou nebo více alkylovými, alkenylovými nebo alkynylovými skupinami které zase mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, hydroxalkoxy, amino, mono- nebo dialkylamino, nebo

R⁴ a R⁵ každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, amidino, alkyl, alkenyl nebo alkynyl které mohou být substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, alkylthio, amino, mono- nebo dialkylamino, nebo

R⁴ znamená vodík nebo alkylovou skupinu a R⁵ znamená skupinu obecného vzorce

-(CH₂)n-R⁷ kde n znamená celé číslo 0 až 4 a R⁷ znamená:

cykloalkylovou skupinu která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, nebo skupinami ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkylendioxy, alkoxy, amino, mono- nebo dialkylamino, alkylamido, nitro, kyan, nebo trifluormethyl; fenylovou skupinu která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, nebo skupinami ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkylendioxy, alkoxy, amino, mononebo dialkylamino, nitro, kyan, nebo trifluormethyl; nebo 3 až 7členný kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnujíc! dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh může být nesubstituovaný nebo může být substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, monalkylamino, dialkylamino nebo hydroxykarbony1 nebo jednou nebo více alkylovými skupinami které zase mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, hydroxalkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, mono- nebo dialkylamino nebo hydroxykarbony1;

a jejich farmaceuticky přijatelné sole.

Alkylové skupiny a části skupin obsažené ve skupinách jako je alkoxy, hydroxyalkoxy, alkylkarbamoyl, mon- nebo dialkylamino, alkylthio, alkylendioxy, alkylamido a alkoxykarbonyl, uváděné v souvislosti se skupinami R¹ až R⁷znamenají obvykle nižší alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména 1 až 4 atomy uhlíku, kde uhlovodíkový řetězec může být přímý nebo rozvětvený. Výhodné alkylové skupiny a tam kde to připadá v úvahu alkylové části skupin, zahrnují methyl, ethyl, propyl zejména n-propyl a butyl zejména n-butyl. Alkenylové a alkynylové skupiny uváděné v souvislosti s obecným vzorcem (I) výhodně obsahují 2 až 6 atomů uhlíku a ještě výhodněji 2 až 4 atomy uhlíku.

V případech, kde alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina, kruhová struktura nebo část je popisovaná jako substituovaná jedním nebo více substituenty, výhodně se tím rozumí že obsahuje 1 až 3 substituenty, ještě výhodněji jeden nebo dva substituenty.

Cykloalkylová skupiny uváděné v souvislosti se skupinami E⁶ a R⁷ výhodně znamenají C3-iocykloalky1ové skupiny, ještě výhodněji C3-7 cykloalkylové skupiny jako je cyklopropyl , cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Ve s1oučenináích podle vynálezu, kde cykloalkylová skupina je substituovaná, výhodné substituční skupiny zahrnují acetamido a mono- a dialkylamino a ještě výhodněji znamenají mono- a dialkylamino. Substituční skupina může být v kterékoli substituovatelné poloze cykloalkylového kruhu. Výhodně je cykloalkylový kruh substituovaný v poloze 1-.

Atomy halogenu uváděné v souvislosti se skupinami R⁴ až R⁷výhodně znamenají atomy chloru nebo fluoru.

Ve sloučeninách podle vynálezu, ve kterých R¹, R² nebo R³znamená skupinu obecného vzorce

-(CH₂)„R⁶, n může znamenat 0, 1, 2, 3, nebo 4, výhodně znamená 0, 1 nebo 2.

Ve sloučeninách podle vynálezu, kde R⁶ znamená 3 až 7členný heterocyklický kruh, může být uvedený kruh R&

Ί

	• ·		9«	9	9«		99		99
•		9	• 9	99 9	•	•		•
•		•	•	9 9	•	9		9	•
•		•	9	9 9	•	•		•	9
	• 9		99··	99·	99		• 9		• 99*

nenasycený nebo nasycený a může znamenat například piperidyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, aziridyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, pyrazplinyl, indolinyl, isoindoliny1, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindoli ziny1, isoindolyl, indazolyl, purinyl, chinolizinyl, isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, naftyridiny1, chinoxaliny1, chinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, chinuklidiny1, triazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl nebo thienyl, kde daná skupina může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jak je popsané výše. Ve výhodných sloučeninách podle vynálezu, ve kterých R¹, R² nebo R³ znamená skupinu obecného vzorce

-(CH₂)_nR⁶ a kde R⁶ znamená 3- až 7členný heterocykiická kruh, R⁶znamená skupinu ze skupiny zahrnující pyridyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, triazolyl a tetrazolyl.

Ve výhodných sloučeninách podle vynálezu R¹znamená vodík; Ci~C4alkylovou skupinu; nebo skupinu obecného vzorce

-(CH₂)nR⁶ kde n znamená 0, 1 nebo 2 a R⁶ znamená fenylovou, pyridylovou, nebo morfoliny1ovou skupinu. Nejvýhodněji R¹znamená vodík nebo skupinu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl, pyridyl, pyridylmethyl, benzyl a

N-morfolinylmethy1.

Ve výhodných sloučeninách podle vynálezu R² znamená:

9 «	4*	« »*	«9	♦ 4
4	4	» 9	• · ·	•	*	•	·»
•	•	•	9 9	•	v	9	9
•	•
•	•	•	• ·	•	•	9	•
• 9		9·9·	»99	9»	9 ·		• 9« 9

Ci-Csalkylovou skupinu, zejména Ci-C4alkylovou skupinu; substituovanou Ci-Csalkylovou skupinu; C3-C1ocykloalkylovou skupinu; nebo skupinu obecného vzorce

-(CH₂)nB⁶ kde n znamená 0, 1 nebo 2 a R⁶ znamená nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu. Nejvýhodněji R² znamená skupinu ze skupiny zahrnující ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, methoxyethy1, substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, a 3-pyridylmethyl.

Ve výhodných sloučeninách podle vynálezu R³ znamená: Ci-C4alkylovou skupinu; C3-10 cykloalkylovou skupinu; nebo skupinu obecného vzorce ~(CH₂)nR⁶ kde n znamená 0, 1 nebo 2 a R⁶ znamená nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu. Nejvýhodněji R³ znamená skupinu ze skupiny zahrnující ethyl, propyl a butyl.

Ve sloučeninách podle vynálezu, ve kterých R⁴ a R⁵společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří 3- až 7 členný kruh obsahující celkem 1 až 4 heteroatomy, může uvedený kruh být nasycený nebo nenasycený a výhodně znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující piperidyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, aziridinyl, piperazinyl, [ 1 ,4]diazepan-l-yl, morfolinyl, thiomorfoliny1, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, indolinyl a isoindoliny1, kde daná skupina může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jak je popsané výše. Je nutné si

uvědomit, že když substituent znamená alkylenovou skupinu, může být alkylenová skupina připojená k heterocyklickému kruhu v každých dvou substituovatelných polohách které mohou být v v polohách vedle sebe nebo v polohách spolu nesousedících. Jestliže obě substituovatelné polohy nejsou vedle sebe, alkylenová skupina pak tvoří můstkovou skupinu. Výhodně alkylenová skupina obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku.

Ve výhodných sloučeninách podle vynálezu kruh vytvořený R⁴, R⁵ a atomem dusíku ke kterému jsou připojené znamená kruhovou skupinu ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný piperidyl, piperazinyl, [1,4]diazepan-1-y1, morfolinyl, pyrazolyl, azetidinyl, diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl nebo hexahydropyrrolo[2,l~a]pyrazinyl. Výhodné substituční skupiny znamenají skupiny ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, Cž-Cáalkeny1, karbamoyl, amino, di-Ci-C4aIkylamino, (2-hydroxyethyl)methylamino, hydroxy, 2,2,2-trifluorethanoyl, 2,2,2-trifluorethyl, formyl, a hydroxyalkylové, alkoxyalkylové a hydroxyalkoxyalkylové skupiny, kde alkylové části mají 1 až 4 atomy uhlíku. Nejvýhodněji R⁴ a R⁵ společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující

4-hydroxypiperidy1, 4-karbamoylpiperidyl,

3- karbamoylpiperidyl, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl,

4- ethylpiperazinyl, 4-formylpiperazinyl, [1,4]-diazepan-l-yl,

4-methyl-[l,4]-diazepan-l-yl, 4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl,

4- [2-(2-hydroxyethoxy)ethy1]piperazinyl, morfolinyl, aminopyrazolyl, diazabicyklo[2.2.1]hept-2-y1,

5- methyldiazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl,

5- (2-hydroxyethy1)diazabicyklo[2.2.1]hept-2-y1,

3(S)-methylpiperazinyl, 3(R)-methylpiperazinyl, (3R,5S)-3,5-dimethylpiperazinyl, (2R,5S)-2,5-dimethylpiperaz inyl, (2S,5R)-2,5-dimethylpiperaziny1, 3-dimethylaminoazetidinyl,

3- dimethylaminomethylazetidinyl, 4-allylpiperazinyl,

4- propylpiperazinyl, hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl, (3R,5S)-3,4,5-trimethylpiperazinyl, 4-(2-methoxyethy1)piperazinyl, 4-(2-hydroxyethy1)[1,4]diazepan-l-yl, 4-(2-hydroxy-l-methyl.ethyl)piperazinyl,

4-(2-hydroxy-l,1-dimethy1 ethyl)piperazinyl, 4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazinyl, 4-(3-hydroxypropyl)piperazinyl, 4-(isopropyl)piperazinyl, 4-(2-ethoxyethyl)piperazinyl,

4-(2,2,2-trifluorethanoyl)piperazinyl, 3-hydroxyazetidinyl, 3-(2-hydroxyethyl)methylaminoazetidinyl a 4-(2-hydroxyethy1)piperidyl.

Ve sloučeninách podle vynálezu, kde R⁴ a R⁵ každý nezávisle znamená vodík nebo amidinovou skupinu nebo alkylovou, alkenylovou nebo alkynylovou skupinu která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jednou více skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, alkylthio, amino, mono- nebo dialkylamino. R⁴ a R⁵ výhodně znamenají vodík nebo C1-C4 alkylovou skupinu která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxylovou nebo dimethylaminoskupinou, propynylovou nebo amidinovou skupinu, nej výhodně ji R⁴ a R⁵každý nezávisle znamená vodík nebo skupinu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl, hydroxyethyl, dimethylaminoethyl, propynyl, dimethylaminopropyl a amidino.

Ve sloučeninách podle vynálezu, kde R⁴ znamená vodík nebo alkylovou skupinu a R⁵ znamená skupinu obecného vzorce

-(CH₂)_nR⁷ n může znamenat 0, 1, 2, 3 nebo 4, výhodně 0, 1, 2 nebo

3.

• · · · · 0 0 · · · · • »< 0 0 0 0 0 · *0 ·· 0 0 0 0 0 0 ·

0 0 0 00 000 0 *

000 000 0 00 «000 000 00 ·· 0000

Ve sloučeninách podle vynálezu kde R⁷ znamená 3- až 7členn.ý heterocyk1 ický kruh, R⁷ může znamenat nenasycený nebo nasycený kruh a může znamenat například skupinu ze skupiny zahrnující piperidyl, pyrrolidyl, azetidinyl, aziridinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, indolinyl, isoindolinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolizinyl, indolyl, indazolyl, purinyl, chinoliziny1, isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinoxa1iny1, chinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, chinuklidinyl, triazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl nebo thienyl, kde daná skupina může být substituovaná nebo nesubstituovaná. Alterantivně může R⁷ znamenat nesubstituovanou nebo substituovanou cykloalkylovou nebo fenylovou skupinu jak je popsané výše.

Ve výhodných sloučeninách podle vynálezu R⁴ znamená vodík nebo Ci-C4alkylovou skupinu a R⁵ znamená skupinu obecného vzorce

-(CH₂)nR⁷ kde n znamená 0, 1, 2, nebo 3 a R⁷ znamená skupinu ze skupiny zahrnující pyridyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrrolidinyl,

1-ethylaminocyklohex-l-yl, 1-dimethylaminocyklohex-l-yl,

1-ethylaminocyklohept-l-yl, 1-diethylaminocyklohept-l-yl,

3,4-dimethoxyfenyl, 1-methy1-4-fenylpiperidin-4-yl, imidazoyl, l-methylpiperidin-4-y1, tetrahydrofuranyl, 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-y1, 4-hydroxypiperidin-4-yl,

1-acetamidocyklohept-l-yl, l-methyl-3-azetidinyl a 4-methylpiperazin-l-yl. Nejvýhodnější jsou sloučeniny, ve kterých R⁴ znamená vodík nebo methylovou nebo ethylovou

skupinu a R⁵ znamená skupinu ze skupiny zahrnující pyridyl,

1-morfolinylethyl, 1-piperidylethyl, 1-morfolinylpropyl,

1-pyrrolidylethyl, 1-ethylaminocyklohexylmethyl,

1-ethylaminocykloheptylmethyl, 1-diethylaminocyklohexylmethyl

1-d i ethylaminocyklohepty1 methyl, 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl, l-methyl-4-fenylpiperidin-4-ylmethyl, 1H—[1,2,4]triazol-3-yl, pyridin-4-ylmethy1, 2-pyridin-2-ylethyl,

3-imidazol-l-ylpropy1, 1-methylpiperidin-4-yl, tetrahydrofuran-2-ylmethyl, 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ylmethyl, 1-acetamidocyklohept-l-ylmethyl,

1-methylazetidin-3-yl a 4-methylpiperazin-l-yl.

Významné jsou sloučeniny uvedené v níže uvedené skupině:

6-ethyl-8-[5-(4-methylpiperaz in-1-sulf ony 1)-2-propoxyf enyl]-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8-[2-butoxy-5-(4-methylpiperaz in-1-sulf ony1)f enyl]-6-ethyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8-[5-(4-methylpiperaz in-1-sulf onyl)-2-propoxyf enyl] -6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-propy 1-6,9-dihydro[1,2,4}triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8-[5-(4-methy1-[1,4]diazepan-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propy1-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

6-buty1-8-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperaz in-1-sulfonyl]—2— -propoxyfenyl}-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on a

3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,413 ··

• ·

-i]purin-8-y1)-4-propoxy-N-pyridin-4-ylbenzensulf onamid,

8-[5-((S)-3-methylpiperazin-l-sulfonyl)-2-propoxyf enyl] -6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8^-[5-((1S,4S)-5-methy1-2,5-di. azabicykl o[2.2.1]heptan-2-sulf ony1)-2-propoxyf eny1]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8-[5-(3-dimethylaminomethylazetidin-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propy1-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4— i]purin-5-on,

8—[5—((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-l-sulfonyl)-2-propoxyf enyl]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]~ purin-5-on,

N-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropy1)-3-(oxopropy1 -6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-y1)-4~propoxybenzensulf onamid,

8-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-[1,4]di azepan-l-sulfonyl]-2-propoxyf eny1}-6-propy1-6,9-dihydro-[í,2,4]triazolo[3,4-i]~ purin-5-on,

8-{5-[4-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)piperazin-l-sulfony1]-2-propoxyf eny1}-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

6-buty1-8-{5-[4-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)piperazin-1-sulfony1]-2-propoxyf eny1}-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4-i ] pur i.n-5-on.

Dalším rysem vynálezu je, že zahrnuje způsob přípravy 8-feny1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onů obecného vzorce (I) reakcí odpovídajícího hydrazinopurinového derivátu obecného vzorce (II)

(II) (kde R², R³ , R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam) s odpovídající karboxylovou kyselinou obecného vzorce (III)

RI-CO2H (III) (kde R¹ má výše uvedený význam) nebo s jejím reaktivním derivátem. Příklady výhodných reaktivních derivátů karboxylové kyseliny (III) zahrnují halogenid kyseliny, její ortoester nebo anhydrid. Reakci je možné provést v rozpouštědle, výhodně v polárním aprotickém rozpouštědle jako je Ν,Ν-dimethylformamid, dioxan, aceton nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti organické baze, výhodně aminové baze jako je triethylamin a při teplotě od 15 °C do teploty varu použitého rozpouštědla. Reakci je také možné provést v nepřítomnosti rozpouštědla, kdy se použije přebytek karboxylové kyseliny (III) nebo reaktivního derivátu karboxylové kyseliny (III) a směs se zahřívá při teplotě od 40 °C do teploty varu směsi. Získaný derivát 8-feny1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onu se pak izoluje způsoby v oboru známými.

Hydrazinopuriny obecného vzorce (II) je možné připravit reakcí 6-thioxopurinů obecného vzorce (IV)

(IV) (kde R², R³, R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam) hydrazinem hydrátem při teplotě od 80 do 150 °C.

(V) (kde R² , R³ , R⁴ a R⁵ mají význam uvedený výše) se sirníkem fosforečným nebo s Lawessonovým činidlem (2,4-bis(4-methoxyf enyl)-l,3-di thia-2,4-di fosfetan-2,4-di sulfid). Reakce se výhodně provede v rozpouštědle jako je benzen, toluen, dioxan nebo pyridin, při teplotě od 40 °C do teploty varu rozpouštědla.

8-fenylxanthiny obecného vzorce (V) se připraví z

odpovídající sloučeniny obecného vzorce (VI)

(VI) (kde R² a R³ mají význam uvedený výše) reakcí s kyselinou chlorsulfonovou (výhodně v přebytku), výhodně v atmosféře dusíku při teplotě od -5 °C do 10 °C kde jako rozpouštědlo působí použitá kyselina chlorsulfonová. Uvedeným způsobem se připraví sulfonylchlorid obecného vzorce (VII)

(VII) kde R² a R³ mají význam uvedený výše, který další reakcí s odpovídajícím aminem (VIII)

HN '\ 5 R⁵ (VIII) kde R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam, poskytuje 8-fenylxanthinový derivát obecného vzorce (VI). Reakce se provede v organickém rozpouštědle, výhodně v polárním aprotickém organickém rozpouštědle jako je dioxan, dichlormethan nebo tetrahydrofuran, při teplotě od 10 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, v přítomnosti organické baze, výhodně aminové baze jako je triethylamin.

Deriváty 8-feny1-6,9-dihydro-[ 1,2,4]triazolo[3,4-i]purin -5-onů obecného vzorce (I) je také možné připravit způsobem podle dalšího aspektu vynálezu z odpovídajícího fenylxanthinu obecného vzorce (IX)

(IX) (kde R¹, R² a R³ mají výše uvedený význam) reakcí s kyselinou chlorsulfonovou (výhodně v přebytku), výhodně v atmosféře dusíku při teplotě od -5 °C do 10 °C kde rozpouštědlem je stejná kyselina chlorsulfonová. Uvedeným způsobem se připraví sulfonylchlorid obecného vzorce (X)

(X)

kde Rl, R² a R³ mají význam uvedený výše, který další reakcí s odpovídajícím aminem (VIII)

HN \ 5 R⁵ (VIII) kde R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam, poskytuje derivát 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onu obecného vzorce (I). Reakce se provede v organickém rozpouštědle, výhodně v polárním aprotickém organickém rozpouštědle jako je dioxan, dichlormethan nebo tetrahydrofuran, při teplotě od 10 °C do 40 °C v přítomnosti organické baze, výhodně aminové baze jako je triethylamin. Získaný derivát 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onu se pak izoluje způsoby v oboru známými.

Meziproduktové sloučeniny obecného vzorce (IX) je možné připravit reakcí odpovídajícího hydrazinopurinového derivátu obecného vzorce (XI)

(kde R² a R³ mají výše uvedený význam) a odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce (III) ··*· ···· · » · • · · · · · · · · • · · · ······ · • · · · « · * · · ·· ···· ··· ·· ·· ····

Ri-CO₂H (III) (kde R¹· má výše uvedený význam) nebo jejího reaktivního meziproduktu. Výhodné reaktivních deriváty karboxylové kyseliny (III) zahrnují halogenid kyseliny, její ortoester nebo anhydrid. Reakci je možné provést v rozpouštědle, výhodně v polárním aprotickém rozpouštědle jako je N,N-dimethylformamid, dioxan, aceton nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti organické baze, výhodně aminové baze jako je triethylamin a při teplotě od 15 °C do 40 °C. Reakci je také možné provést v nepřítomnosti rozpouštědla, kdy se použije přebytek karboxylové kyseliny (III) nebo reaktivního derivátu karboxylové kyseliny (III) a směs se zahřívá při teplotě od 40 °C do teploty varu směsi.

Hydrazinopuriny obecného vzorce (XI) se připraví reakcí

6-thioxopurinů obecného vzorce (XII)

(kde R² a R³ mají výše uvedený význam) hydrazinem hydrátem při teplotě od 80 °C do 150 °C.

6-thioxopuriny obecného vzorce (XII) se připraví reakcí 8-fenylxanthinů obecného vzorce (VI)

	··	19	9	··		·♦		• t
•	' ·	• ·	• · ·		•	«	•	•
•	9	•	• ·		•	1	•	«
•
•	•	•	• ·		•	1	•	•
	• ·	·« · ·	• · ·	91		1 ·		• · · ·

H

N

O //

N \\ / r³o (VI) (kde R² a R³ mají výše uvedený význam) se sirníkem fosforečným nebo s Lawessonovým činidlem (2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid). Reakce se výhodně provede v rozpouštědle jako je benzen, toluen, dioxan nebo pyridin, při teplotě od 40 °C do teploty varu rozpouštědla.

8-fenylxanthiny obecného vzorce (VI) je možné připravit reakcí odpovídajících 5,6-diaminouracilů a odpovídajících derivátů kyseliny salicylové způsoby v oboru známými, jako například podle práce autorů Hamilton H.W. a sp., J.Med.Chem., 1985, 28, 1071-1079 a prací v ní citovaných.

Deriváty 8-feny1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-í]~ purin-5-onu obecného vzorce (I) je možné převést obecné známými způsoby na farmaceuticky přijatelné sole, výhodně adiční sole s kyselinami, zpracováním s organickými nebo s anorganickými kyselinami jako je kyselina fumarová, vinná, jantarová nebo chlorovodíková. Rovněž deriváty 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onu obecného vzorce (I) které obsahují kyselou skupinu lze převést na jejich farmakologicky přijatelné sole reakci s hydroxidem alkalického kovu jako jsou hydroxid sodný nebo draselný nebo s organickou baží. Adiční soli s kyselinami nebo s bázemi lze převést substituční reakcí s vhodnými farmaceuticky přijatelnými protiiony s použitím způsobů v oboru obecně známých.

• φ φφ φ φ φ φ φ φφ • · • φ • φ • Φ «φφφ φφ ·

Fosfodiesteráza specifická k cyklickému GMP (PDE-5) byla izolovaná z lyzátů lidských trombocytů chromatografií na měničích iontů s použitím kolony Mono-Q. Aktivita enzymu se stanoví s použitím 0,25 mM [3H]-cyklického GMP jako substrátu. Přečištění enzymu a vyhodnocení inhibiční aktivity vůči PDE-5 sloučenin podle vynálezu bylo provedeno v zásadě způsobem popsaným v práci autorů Griswood a sp., Br.J.Pharmacol., 1992,

105, 985-991. Výsledky jsou uvedené v tabulce 1.

Tabulka 1

Příklad IC50 (nM)

4	11
6	¹³
17	1,5
18	14
22	3,7
27	4
43	4
86	1,4
89	0,51
91	0,97
93	0,85
101	0,54
105	0,34
108	1,6
138	0,84

Jak je zřejmé z tabulky 1, sloučeniny obecného vzorce (I) jsou účinné inhibitory fosfodiesterasy specifické na cyklický GMP (PDE-5). Výhodné deriváty 8-f enyl-6,9-di.hydro-[ 1, 2,4]22

	*>·	* tf*	·»
« ♦	• <	• · ♦ ·	•	9	*
« ·	•	• · ·	*	r	i

• *	•	• · ·	•	•	•
• s	«···	999 » ·	··

triazolo[3,4-i]purin-5-onu podle vynálezu mají hodnotu IC50 pro inhibici PDE-5 (při stanovení výše popsaným způsobem) menší než 30 nM, výhodně menší 20 nm a nejvýhodnější sloučeniny mají tuto hodnotu menší než 15 nM. Deriváty 8-f eny1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onu podle vynálezu jsou vhodné pro léčbu stabilní, nestabilní a variantní angíny, hypertenze, plicní hypertenze, kongestivního srdečního selhání, selhání ledvin, aterosklerózy, stavů se sníženou funkcí krevních cév, poruch funkce periferních cév, vaskulárních chorob (např. Raynaudova syndromu), mrtvice, bronchitidy, chronického astma, alergického astma, alergické rými, glaukomu, erektilní dysfunkce mužů, sexuální dysfunkce žen a chorob charakterizovaných poruchami střevní motility např. syndromu dráždivého tračníku.

Na základě výše uvedených zjištění je možné deriváty 8-feny1-6,9-dihydro-[l,2,4)triazolo[3,4-i]purin-5-onu podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné sole a farmaceutické kompozice obsahující danou sloučeninu a/nebo její sole, použít ve způsobu léčby lidského organizmu, kde uvedený způsob zahrnuje podávání derivátu 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onu podle vynálezu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole pacientovi kterého je potřebné léčit.

Vynález rovněž poskytuje farmaceutické kompozice které obsahují jako účinnou složku nejméně jeden derivát 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onu obecného vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl ve spojení s farmaceuticky přijatelnou přísadou jako je nosič nebo ředidlo. Obsah účinné složky může být v rozmezí 0,001 % až 99 % hmotnostních, výhodně je 0,01 % až 90 % hmotnostních vzhledem k hmotnosti kompozice v závislosti na podstatě přípravku a na • * · Φ Φ 4 · Φ Φ * ·

Φ * * Φ ΦΦΦ · « «· • · · · ·· · · ·

ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ·· ·

ΦΦΦ ΦΦΦ φ · ·

ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦ Α· ·· ΦΦΦΦ tom, zda před aplikací se provádí další ředění. Výhodně jsou uvedené kompozice ve formě přípravků vhodných pro orální , topické, nasální, rektální, perkutánní nebo injekční podání.

Farmaceuticky přijatelné přísady které se mísí s účinnou sloučeninou nebo s farmaceuticky přijatelnými solemi účinné sloučeniny k získání kompozic podle vynálezu jsou v oboru obecně známé a druhy konkrétně použitých přísad závisí mezi jiným na zamýšleném způsobu podání těchto přísad.

Kompozice podle vynálezu jsou výhodně ve formě vhodné pro injekční podání a pro perorální podáni. Pro orální podání mohou hýt kompozice podle vynálezu ve formě tablet, tablet s prodlouženým účinkem, sublingválních tablet, tobolek nebo ve formě tekutých přípravků, jako jsou směsi, tinktury, sirupy nebo suspenze, obsahující sloučeninu podle vynálezu; uvedené přípravky je možné připravit způsoby v oboru obecně známými.

Ředidla která je možné použít při přípravě kompozic podl vynálezu zahrnují tekutá a tuhá ředidla která jsou kompatibilní s účinnou složkou a současně s barvivý a prostředky pro korekci chutě vůně které se použijí v případě potřeby. Tablety nebo tobolky vhodně obsahují mezi 2 a 500 mg účinné složky nebo ekvivalentní množství její soli.

Tekuté kompozice vhodné pro orální podání mohou hýt ve formě roztoků nebo suspenzí. Roztoky mohou být roztoky vodné obsahující rozpustnou sůl nebo jiný derivát účinné sloučeniny ve spojení například se sacharosou a tvořící tak sirup. Suspenze mohou obsahovat nerozpuštěnou účinnou sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl ve spojení s vodou a suspendačním prostředkem nebo prostředkem pro korekci chuti a vůně.

Kompozice pro parenterální injekční podání je možné připravit z rozpustných solí, které mohou být nebo nemusí být v 1yofi 1 izovaném stavu, a které je možné rozpustit v apyrogenním vodném médiu nebo v jiném vhodné tekutině pro parenterální injekční podání.

Účinné dávky jsou obvykle v rozmezí 10-600 mg účinné složky denně. Denní dávka může být podaná jednou denně, nebo je možné ji podat ve více denních podáních výhodně v rozmezí 1 až 4 podání.

Přípravu sloučenin podle vynálezu a meziproduktů potřebných pro jejich přípravu znázorňují následující příklady (zahrnující i příklady příprav 1-37), které však žádným způsobem neomezují rozsah vynálezu.

Spektra nukleární magnetické rezonance byla změřena na spektrometru Varian Gemini 300. Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (m/z) byla změřena na spektrometru Micromass ZMD s použitím ionizace ESI. Teploty tání byly změřené na přístroji Perkin Elmer DSC-7. Chromatografie byly provedené na přístroji Waters 2970 s použitím kolony Symmetry C18 (2,1 x 10 mm), 3,3 pm). Jako mobilní fáze byla použita směs rozpouštědel (A) obsahující kyselinu mravenčí (0,4 ml), amoniak (0,1 ml), methanol (500 ml) a acetonitril (500 ml) a směs (B) obsahující kyselinu mravenčí (0,46 ml), amoniak (0,115 ml) a vodu (1000 ml): s průběhem nejprve 0 % až 95 % B během 20 minut a pak 4 minuty s obsahem 95 % B. Opětovné ustalování rovnováhy mezi dvěma nástřiky probíhalo 5 minut. Průtoková rychlost byla 0,4 ml/min. Nastřikovaný objem 5 μΐ. Detekce byla provedena detektorem s diodovým polem s vyhodnocením při 210 nm.

·· ·· f ·· ·· »· • · · « · · · · « « « ·· · · · · · · · • · ·· «····· · • · · · · · · · · ·· ···· ··· ·· ·· ····

Příklady provedení vynálezu

Příklady příprav

Příprava 1

8-(2-ethoxyfeny1)-6-ethyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-iJpurin-5-on

a) K míchanému roztoku 5,6-diamino-l-ethyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu (10,4 g, 61 mmol) a triethylaminu (9,8 ml, 65 mmol) v dimethylformamidu (250 ml) se přidá po kapkách roztok

2-ethoxybenzoylchloridu (12,0 g, 65 mmol) v dimethylformamidu (10 ml). Získaná směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a pak se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se vodný roztok hydroxidu sodného (1 mol/1, 98 ml, 98 mmol) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 6 hodin. Získaný roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (1 mol/1), sraženina se oddělí a vysuší se za pomoci odsávání a získá se tak ve formě béžové zbarvené tuhé hmoty 8-(2-ethoxyfeny1)-3-ethy1-3,7-dihydropurin-2,6-dion (7,0 g, 72 %).

b) K míchané suspenzi sloučeniny připravené ve výše uvedeném stupni (7,0 g, 23,3 mmol) v pyridinu (115 ml) se přidá sirník fosforečný (5,5 g, 12,4 mmol), získaná směs se míchá 3 hodiny při teplotě zpětného toku a pak se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s kyselinou chlorovodíkovou (2 mol/1, 100 ml), sraženina se odfiltruje a vysušením ve vakuu se získá 8-(2-ethoxyfeny1)-3-ethy1-6-merkapto-3,7-dihydropurin-2-on (6,9 g, 95 %) ve formě bledé hnědé tuhé hmoty.

o) Míchaná směs sloučeniny připravené výše (6,9 g,

21,8 mmol) a hydrazinu monohydrátu (100 ml) se zahřívá 3

99 99

9 9 9 9

9 9 9 9 9

4 9 9 9

4 4 4 99 9 9 »· ·· • · « 4 · • 4 · • · 4 4

9 9

9999 9 hodiny při 130 °C. Získaná směs se ochladí, sraženina se odfiltruje a promyje se vodou a ethanolem a vysušením ve vakuu se získá ve formě špinavě bílé tuhé hmoty (6,6 g, 97 %)

8-(2-ethoxyfeny1) -3-ethyl -6-h.ydraz i no-3,7-dihydropur in-2-on.

d) Míchaná směs sloučeniny připravené výše (6,6 g, 21,0 mmol) a kyseliny mravenčí (110 ml) se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Získaný roztok se zahustí ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, potom se organická fáze oddělí, promyje se vodou, vysuší se (MgSCU) a odpařením za sníženého tlaku se ve formě špinavě bílého tuhého produktu (5,4 g₅ 79 %) získá titulní sloučenina.

d (DMSO-de): 1,38 (3H, t), 1,49 (3H, t), 4,27 (4H, m), 7,08 (IH, t), 7,21 (IH, d), 7,47 (IH, t), 7,97 (IH, d), 9,21 (IH, s).

Příprava 2

4-ethoxy-3-(6-ethyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)benzensulfonylchlorid

K čisté ledem chlazené kyselině chlorsulfonové (16 ml) se přidá po částech titulní sloučenina podle přípravy 1 (5,4 g, 16,6 mmol) a získaná směs se míchá při 0 °C 30 minut a pak přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs opatrně vlije do ledové vody a sraženina se odfiltruje a vysušením za sníženého tlaku se ve formě bílého tuhého produktu (6,4 g, 91 %) získá titulní sloučenina.

d (DMSO-de): 1,42 (6H, m), 4,33 (2H, q), 4,42 (2H, q),

7,23 (IH, d), 7,73 (IH, d), 8,39 (1H, s), 9,59 (IH, s) .

	40	0	··	0 0		0 t
• 0	0 0	• · ·	0	0	•	0
• ·	•	• ·	0	0	0	0

• *	' 0	• ·	0	0	0	•
• 0	• 000	• 00	0 0	0 0		0000

Příprava 3

6-ethyl~8-(2-propoxyf eny1)-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4-i] purin-5-on

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 1 ve formě bílého tuhého produktu (v celkovém výtěžku 51 %) z

5.6- diamino-l-ethyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu a 2-propoxybenzoy1 chloridu.

d (DMSO-de): 1,15 (t,3H), 1,51 (t, 3H), 2,05 (m, 2H),

4,22 (t, 2H), 4,44 (q, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,40 (bs, 1H).

Příprava 4

3-(6-ethyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulf ony1chlorid

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 2 ve formě bílého tuhého produktu (v celkovém výtěžku 74 %) z produktu připraveného podle přípravy 3.

d (DMSO-de): 0,95 (t, 3H), 1,39 (t, 3H), 1,82 (m, 2H), 4,33 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 14,4 (bs, 1H).

Příprava 5

8-(2-butoxyf eny1)-6-ethy1-6,9-dihydro-[1,2,4]tri azo 1 o[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 1 ve formě bílého tuhého produktu (v celkovém výtěžku 70 %) z

5.6- diamino-l~ethyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu a

2-butoxybenzoylchloridu.

99 • • •	♦ •	• · •	* » · » • ·	·«	• •	··	• 4 t A
• •	» «
•		•	♦ ·		«	«	•	♦
« ·		<*»·	• « ·			«t		····

d (DMSO-dó): 1,05 (t, 3H), 1,51 (m, 5H), 1,95 (m, 2H)>

4,25 (t, 2H), 4,45 (q, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,55 (bb, 1H) .

Příprava 6

4-butoxy-3-(6-ethyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-ijpurin-8-yl)benzensulfony1chlorid

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 2 ve formě bílého tuhého produktu (v celkovém výtěžku 42 %) z titulní sloučeniny podle přípravy 5.

d (DMSO-de): 0,95 (t, 3H), 1,40 (m, 5H), 1,80 (m, 2H), 4,32 (m, 4H) , 7,22 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,95 (s, IH), 13,0 (bs, 1H).

Příprava 7

8-(2-ethoxyfenyl)-6-propyl-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4-i] purin-5-on

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 1 ve formě bílého tuhého produktu (v celkovém výtěžku 28 %) z

5,6-diamino-l-propyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu a

2-ethoxybenzoy1chloridu.

d (OMSO-rie): 0,96 (3H, t), 1,41 (3H, t), 1,83 (2H, m),

4,18 (2H, t), 4,28 (2H, q), 7,09 (1H, t), 7,20 (1H, d), 7,46 (1H, t), 7,93 (1H, d), 9,21 (1H, s).

Příprava 8

4-ethoxy-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)benzensulfonylchlorid • · % ·

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 2 ve formě bílého tuhého produktu (v celkovém výtěžku 73 %) z titulní sloučeniny podle přípravy 7.

d (DMSO-dé): 0,99 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,89 (2H, m),

4,22 (2H, t), 4,32 (2H, q), 7,19 (1H, d), 7,69 (1H, d), 8,26 (1H, s), 9,33 (1H, s).

Příprava 9

8-(2-propoxyfeny1)-6-propy1-6,9-di hydro-[1,2,4]triazolo[ 3,4-i]pur i n-5-on

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 1 ve formě béžové zbarveného tuhého produktu (v celkovém výtěžku 21 %) z

5,6-diamino-l-propyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu a

2- propoxybenzoy1chloridu.

d (DMSO-ds): 0,96 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,83 (4H, m) , 4,17 (4H, t), 7,10 (1H, t), 7,22 (1H, d), 7,49 (1H, t),

7,96 (ÍH, d), 9,22 (1H, s).

Příprava 10

3- (5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulfonylchlorid

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 2 ve formě bílého tuhého produktu (v celkovém výtěžku 100 %) z titulní sloučeniny podle přípravy 9.

d (DMSO-de): 0,98 (6H, m), 1,88 (4H, m), 4,26 (4H, m),

7,23 (1H, d), 7,71 (1H, d), 8,30 (1H, s), 9,50 (1H, s).

• <· · » φ φ· Φ· ♦ · • · A I» 99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 * «Φ 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 99 9 9 9 · · 99 9 9

Příprava 11

6-buty1-8-(2-ethoxyf eny1)-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo- [3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 1 ve formě špinavě bílého tuhého produktu (v celkovém výtěžku 49 %) z

5.6- diamino-l~butyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu a

2- ethoxybenzoy1 chloridu.

d (CDC1₃): 1,02 (3H, t), 1,48 (2H, m), 1,63 (3H, t) ,

1,88 (2H, m), 4,39 (4H, m), 7,07 (1H, d), 7,16 (1H, t),

7,42 (1H, d) , 8,41 (1H, d), 8,93 (1H, s), 11,37 (1H, bs) .

Příprava 12

3- (6-buty1-5-oxo-ó,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]pur in-8-yl)-4-ethoxybenzensulf onylchlorid

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 2 ve formě bílého tuhého produktu (v celkovém výtěžku 90 %) z titulní sloučeniny podle přípravy 11.

d (CDCls): 0,96 (3H, t), 1,42 (5H, m), 1,82 (2H, m), 4,28 (2H, t), 4,39 (2H, q), 7,20 (1H, d), 7,72 (1H, d), 8,29 (1H, s), 9,43 (1H, s).

Příprava 13

6-buty1-8-(2-propoxyf enyl)-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 1 ve formě béžové zbarveného tuhého produktu (v celkovém výtěžku 41 %) z

5.6- diamino-l-butyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu a

2-propoxybenzoy1 chloridu.

d (CDCIs): 1,03 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,50 (2H, m),

1,90 (2H, m), 2,05 (2H, m), 4,26 (2H, t), 4,39 (2H, t),

7,12 (2H, m), 7,43 (1H, t), 8,40 (1H, d), 8,95 (1H, s), 11,36 (1H, m) .

Příprava 14

3- (6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulf ony1 chlor id

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 2 ve formě bílého tuhého produktu (v celkovém výtěžku 86 %) z titulní sloučeniny podle přípravy 13.

d (CDCI3): 1,05 (6H, m), 1,50 (2H, m), 1,95 (4H, m), 4,40 (4H, m), 7,73 (1H, d) , 8,10 (1.H, d) , 8,82 (1H, s) , 9,05 (1H, s) .

Příprava 15

8-(2-butoxyfeny1)-6-buty1-6,9-d ihydro-[1,2,4]triazolo~

-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 1 ve formě béžové zbarveného tuhého produktu (v celkovém výtěžku 22 %) z

5,6-d iamino-l-butyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu a

2-butoxybenzoy1chloridu.

d (CDCI3): 1,02 (6H, m), 1,55 (4H, m), 1,95 (4H, m),

4,35 (4H, m), 7,10 (2H, m), 7,42 (1H, m), 8,40 (1H, d),

8,95 (1H, s), 11,43 (1H, bs) .

Příprava .16

4- butoxy-3-(6-butyl-S-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-y1)benzensulf ony1 chlorid e 9 19 · · * ♦· · · • ·· · 4·· ♦ · · * · · * · · * · • · 9 19 9 9 9 9 • 9 1191 119 11 · · » · ·»

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 2 ve formě bílého tuhého produktu (v celkovém výtěžku 77 z titulní sloučeniny podle přípravy 15.

d (CDC1₃): 1,03 (6H, m), 1,52 (4H, m) , 1,95 (4H, m) , 4,41 (4H, m) , 7,25 (1H, d), 8,09 (1H, d), 8,95 (1H, s), 9,03 (1H, s), 11,94 (1H, bs).

Příprava 17

3-methy1-8-(2-propoxyf eny1)-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Směs 8-(2-propoxyfenyl)-3-propy1-6-hydraz ino-3,7-dihydropurin-2-onu (1,0 g, 2,9 mmol, viz příprava 9) a triethyl-ortoacetátu (10 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku 2 hodiny. Vzniklá směs se ochladí, sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a ethanolem, a vysušením ve vakuu se ve formě špinavě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (0,82 g, 77 %).

d (DMSO-ds): 0,92 (3H, t), 0,96 (3H, t), 1,82 (4H, m) ,

2,77 (3H, s), 4,24 (4H, m), 7,08 (1H, t), 7,20 (1H, d), 7,45 (1H, t), 7,92 (1H, d).

Příprava 18

3-(3-methy1-5-0xo-6-propy 1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulfonylchlorid

Připraví se způsobem popsaným v přípravě 2 ve formě bílého tuhého produktu (v celkovém výtěžku 88 %) z titulní sloučeniny podle přípravy 17.

d (CDCI3): 1,10 (4H, m), 1,96 (2H, m), 2,09 (2H, m) , 2,96 • « · · • · · «· ·· • » · • · « (3H, s), 4,32 (2H, t), 4,48 (2H, t), 7,28 (1H, d), 8,09 (1H, d), 9,07 (1H, s), 11,8 (1H, bs).

Příprava 19

6-hydrazino-8-[5-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-3-propy1-3,7-dihydropurin~2-on

a) K míchanné suspenzi 8-[5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyf enyl]-3-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-di onu (1,5 g, 23,3 mmol) v pyridinu (15 ml) se po částech přidá sirník fosforečný (0,7 g, 3,1 mmol) a získaná směs se míchá 3 hodiny při. teplotě zpětného toku a pak se odpařením za sníženého tlaku získá surový 8-(2-propoxyfenyl)-3-propy1-6-merkapto-3,7-dihydropurin-2-on (1,38 g), který se přímo použije v následujícím stupni.

	d (DMSO-de):	0,89 (3H,	t) ,	1 ,03	(3H,	t),	1 ,75	(2H,	m) ,
1,82	(2H, m), 2,15	(3H, s),	2,37	(4H,	m) ,	2,92	(4H,	m) ,	3,97
(2H,	t), 4,20 (2H,	t), 7,42	(1H,	d) ,	7,82	(1H,	d) ,	8,16	(IH,

s), 12,34 (1H, bs) , 12,67 (1H, bs).

b) Míchaná směs sloučeniny připravené ve výše uvedeném stupni (1,38 g) a hydrazinu monohydrátu (15 ml) se zahřívá 3 hodiny při 130 °C. Získaná směs se ochladí a sraženina se oddělí filtrací a promyje se vodou a ethanolem, a následným vysušením ve vakuu se získá ve formě špinavě bílého tuhého produktu (1,08 g, 70% celkový výtěžek) 6-hydrazino-8-[5-(4-methylpiperaz in-í-sulfony1)-2-propoxyfenyl]-3-propy1-3,7-dihydropurin-2-on (1,08 g, 70% celkový výtěžek).

	d (DMSO-ds):	0,89	(3H,
1,89	(2H, m), 2,13	(3H,	s) ,
(2H,	m), 4,28 (2H,	m) ,	7,51
s) .

t), 1,04 (3H, m), 1,70 (2H, ra), 2,36 (4H, m), 2,91 (4H, m), 3,96 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,51 (1H,

Příprava 20

6-hydrazi no-8-[5-(piperazin-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl3-3-propy1-1,3,6,7-tetrahydropurin-2-on

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 19 z 8-[5-(piperaz in-1-sulfonyl)-2-propoxyf eny1]-3-propy1-3,7-dihydropurin-2,6-dionu ve formě béžové zbarveného tuhého produktu (10% celkový výtěžek).

d (DMSO-ds): 0,89 (3H, t), 1,06 (3H, m), 1,72 (2H, m) , .1,91 (2H, m) , 2,71 (4H, m) , 2,82 (4H, m) , 3,96 (2H, m) , 4,28 (2H, m), 7,51 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,52 (1H, s).

Příprava 21

6-hydrazino-8-[5-(4-methyl-[1,4]di azepan-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-3-propyl-l,3,6,7-tetrahydropurin-2-on

Připraví, se způsobem popsaným pro přípravu 19 z 8-[5-(4-methyl-[1,4-diazepan-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl] -3-propy 1-3,7~d.i hydropur in-2,6-di onu ve formě špinavě bílého tuhého produktu (91% celkový výtěžek).

d (DMSO-de): 0,89 (3H, t), 1,04 (3H, m), 1,72 (4H, m), 1,92 (2H, m) , 2,22 (3H, s) , 2,4-2,6 (6H, m) , 3,38 (4H, tn), 3,98 (2H, t), 4,28 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,58 (1H, s).

Příprava 22

6-hydrazino-8-[5-(morfo 1in-4-sulfonyl)-2-propoxyf enyl3-3-propyl-l,3,6,7-tetrahydropurin-2-on

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 19 z

8-[5-(morfo 1in-4-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-3-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dionu ve formě béžové zbarveného tuhého produktu (16% celkový výtěžek).

	d (DMSO-de):	0,88	(3H,	t), 1	,03	(3H, m), 1	,75	(2H,
1,92	(2H, m), 2,92	(4H,	m) ,	3,64	(4H,	m) , 3,96	(2H,	m) ,
4,25	(2H, m), 7,52	(1H,	m) ,	7,79	(1H,	m), 8,51	(1H,	s) .

Příprava 23

8-[2-butoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulfony1)f eny1]-6hydrazino-3-propyl-3,7-dihydropurin-2-on

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 19 z 8-[2-butoxy-5-(4-methylpiperaz in-1-sulfony1)f enyl]-3-propy1-3,7-dihydropurin-2,6—dionu ve formě béžové zbarveného tuhého produktu (71% celkový výtěžek).

d (DMSO-de): 0,92 (6H, m), 1,52 (2H, m), 1,89 (4H, m), 2,12 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,92 (4H, m) , 3,99 (2H, t),

4,26 (2H, t), 7,48 (ÍH, d), 8,17 (1H, s).

Příprava 24

8-[2-butoxy-5-(morf olín-4-sulf ony1)f enyl]-6hydraz ino-3-propy1-3,7-dihydropurin-2-on

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 19 z 8-[2-butoxy-5-(morfolin-4-sulfonyí)fenyl]-3-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dionu ve formě béžové zbarveného tuhého produktu (30% celkový výtěžek).

	d (DMSO-de):	0,92	(6H,	m) ,	1,46	(2H, m), 1,68	(2H,
1,82	(2H, m) , 2,86	(4H,	m) ,	3,60	(4H,	m), 3,94 (2H,	t) ,
4,32	(2H, m), 7,50	(1H,	d) ,	7,80	(1H,	d), 8,49 (1H,	s) .

« · · ♦ » · · *

·< ·· « · · « · ♦ • · · • * · • · ' · · · ·

Příprava 25

8-(2-propoxyf eny1)-6-pyridi n-2-ylmethy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 1 z

5.6- diamino-l-pyridin-2-ylmethyl-íH-pyrimidin-2,4-dionu a

2- propoxybenzoy1chloridu ve formě béžové zbarveného tuhého produktu (19% celkový výtěžek).

Příprava 26

3- (5-oxo-6-pyridin-2-ylme thy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulf ony1 chlorid

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 2 z titulní sloučeniny podle přípravy 25 ve formě bílého tuhého produktu (65 %) .

Příprava 27

6-buty1-8-(2-propoxyf enyl)-3-propy 1-6,9-dihydro- [1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 1 z

5.6- diamino-1-buty1-lH-pyrimidin-2,4-dionu a

2- propoxybenzoy1 chloridu s tím, že v posledním stupni se místo kyseliny mravenčí použije trimethyl-ortobutyrát. Získá se ve formě bílého tuhého produktu (28% celkový výtěžek).

Příprava 28

3- (6-butyl-5-oxo-3-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfony1 chlorid

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 2 z • · · • 0 ·♦ fl · * • · « titulní sloučeniny podle přípravy 27 ve formě bílého tuhého produktu (86 %).

Příprava 29

6-i sobutyl-8-(2-propoxyfenyl)-6,9-dihydro-[1,2,4] — triazolo [3,4-i ] puri.n-5-on

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 1 z

5,6-diamino-l-isobutyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu a

2- propoxybenzoylchloridu ve formě bílého tuhého produktu (21% celkový výtěžek).

δ (DMSO-dé): 0,93 (9H, m), 1,80 (2H, m), 2,36 (1H, m), 4,02 (2H, d) , 4,12 (2H, t), 7,09 (1H, t), 7,18 (1H, d), 7,44 (1H, t), 7,92 (1H, d), 9,20 (1H, s).

Příprava 30

3- (6-i sobutyl-5-0xo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4] — triazolo[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulf ony1 chlor id

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu. 2 z titulní sloučeniny podle přípravy 29 ve formě bílého tuhého produktu (62 %).

δ (DMSO-ds); 1,01 (9H, m) , 1,86 (2H, m) , 2,36 (1.H, m) , 4,06 (2H, d), 4,19 (2H, t), 7,18 (1H, d), 7,66 (1H, d), 8,18 (1H, s), 9,27 (ÍH, s).

Příprava 31

6-penty1-8-(2-propoxyf enyl)-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 1 z

Φ ·

9 «ΦΦΦ

9 »

Φ Φ * ΦΦ« • · ΦΦΦΦ

5.6- diamino-l-penty1-lH-pyrimidin-2,4-dionu a

2- propoxybenzoylchloridu ve formě bílého tuhého produktu (19% celkový výtěžek).

(DMSO-ds): 0,83 (3H, t), 0,96 (3H, t), 1,33 (4H, m),

1,82 (4H, m), 4,15 (4H, m), 7,06 (1H, t), 7,19 (1H, d), 7,42 (1H, t), 7,91 (1H, d) , 9,19 (1H, s).

Příprava 32

3- (5-oxo-6-pentyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulf ony1chlorid

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 2 z titulní sloučeniny podle přípravy 31 ve formě bílého tuhého produktu (55 %) .

Ó (DMSO-ds): 0,88 (3H, m), 0,98 (3H, t), 1,38 (4H, m),

1,82 (4H, m) , 4,26 (4H, m) , 7,20 (1.H, d) , 7,68 (1H, d) , 8,22 (1H, s), 9,38 (1H, s).

Příprava 33

6-(2-methoxyethyl)-8-(2-propoxyfenyl)-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu I z

5.6- diamino-l-(2-methoxyethyl)-lH-pyrimidin-2,4-dionu a

2- propoxybenzoylchloridu ve formě bílého tuhého produktu (65% celkový výtěžek).

Příprava 34

3- [6-(2-methoxyethy1)-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfony1 chlorid

• · · · • · · · • · ♦ • · · •· ····

Připraví se způsobem popsaným pro přípravu 2 z titulní sloučeniny podle přípravy 33 ve formě bílého tuhého produktu (95 %).

Příprava 35

A z e t i d i n-3-y1m e t hy1d i me t hy1am i n-d i hydr o c h1 o r i d

a) K suspenzi hydridu 1 ithno-hlinitého (4,0 g, 105 mmol) v tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku pomalu přidá, roztok

1-(1,1—difenyImethy1)azetidin-3-karbonitrilu (7,8 g, 31,4 mmol) v terahydrofuranu a získaná směs se míchá při teplotě zpětného toku jednu hodinu. Za chlazení se směs zpracuje po kapkách přidávanou vodou (4 ml), s vodným hydroxidem sodným (4 ml, 4 mol/1) a vodou (12 ml) a pak se ziltruje. Zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se ve formě bílého tuhého produktu získá 3-(aminomethyl)-l-(í,1-difenylmethyl)azetitin (5,2 g, 73 %)

b) Směs 3-(aminomethy1)-1-(1,l-difenylmethyl)azetidinu (10,9 g, 43 mmol), formaldehydu (21,8 ml), a kyseliny mravenčí (21,8 ml) se míchá jednu hodinu při teplotě zpětného toku a pak se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se smísí s ledem, zalkalizuje se vodným hydroxidem sodným (2 mol/1) a extrahuje se dichlormethanem. Organický roztok se promyje vodou, solným roztokem, vysuší se (MgSOa) a odpařením za sníženého tlaku se ve formě oleje získá [l-(1,1-difenylmethyl )azetidin-3-yImethy1]dimethy1 amin (10,4 g, 86 %) .

(CDCIs): 2,16 (6H, s), 2,44 (2H, d), 2,6-2,8 (4H, m) ,

3,38 (2H, t), 4,32 (1H, s), 7,1-7,3 (1H, m).

c) Ke směsi [1-(1,l-difenylmethyl)azetidin-3-ylmethyl]dimethylaminu (9,9 g, 35 mmol) v methanolu (150 ml) se přidává

• · · • · · · · · ·· ·« chlorovodík v methanolu až do dosažení hodnoty pH=4. Pak se přidá hydroxid paladnatý (1,5 g, 20%) a získaná směs se hydrogenuje při teplotě místnosti a tlaku 50 psi (344,7 kPa) 4 dny. Směs se pak zfiltruje přes Celit a odpařením filtrátu za sníženého tlaku se získá ve formě bílého tuhého produktu titulní sloučenina.

<5 (DMSO-dfi): 2,72 (6H, s), 3,2-4,1 (8H, m).

Příprava 36 (1S,4S)-2-(2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)ethanol-dihydrochlorid

a) Směs terc-butylesteru (1S,4S)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylové kyseliny (0,5 g, 2,52 mmol),

2-(2-broroethoxy)tetrahydropyranu (0,42 ml, 2,77 mmol) a uhličitanu draselného (1,2 g, 8,82 mmol) v

4-methylpentan-2-onu se míchá přes noc při teplotě zpětného toku. Vzniklá směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se (MgSOí) a odpařením za sníženého tlaku se získá terc-butylester 5-[2-(tetrahydropyran-2-y1oxy)ethyl]-2,5-di azabi cyklo[2.2.1]heptan-2-karboxy1ové kyseliny ve formě oleje (0,80 g, kvantitativní výtěžek).

b) Směs terc-butylesteru 5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.13 heptan-2-karboxy1ové kyseliny (0,80 g, 2,4 mmol) a vodné kyseliny chlorovodíkové (2 ml, 2 mol/1) v ethanolu (10 ml) se míchá jednu hodinu při teplotě zpětného toku a odpařením za sníženého tlaku se získá surový (lS,4S)-2-(2,5-diazabi cyklo[2.2.13 hept-2-yl)ethanol-dihydrochlorid (0,51 g) ve formě tmavého oleje, který se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.

···* · t ♦ * · · · • · * · · · · · * ·· · · ·····♦ · • · · ······ ·· ···· ··· ·· ·* ····

Příprava 37

2-methy1-2-piperaz in-l-ylpropan-l-ol

a) Směs benzylesteru piperazin-l-karboxylové kyseliny (8,8 g, 40 mmol), ethylesteru 2-brom-2-methylpropionové kyseliny a uhličitanu draselného se míchá 24 h při 150 °C. Získaná směs se za chlazení rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se (MgSO/i) a odpařením za sníženého tlaku se ve formě oleje získá benzylester 4-(1-ethoxykarbony1-1-methylethyl)piperazin-t-karboxylové kyseliny (10,2 g, 77 %) .

b) K suspenzi hydridu 1 ithno-hlinitého (0,3 g, 105 mmol) v terahydrofuranu se v atmosféře dusíku při -15 °C pomalu přidá roztok benzylesteru 4-(1-ethoxykarbonyl-l-methy1ethyl)piperazi.n-l-karboxylové kyseliny (3,5 g, 10,5 mmol) v 10 ml suchého etheru a směs se míchá 3 hodiny při 0 °C. Pak se za chlazení, směs zpracuje po kapkách přidávanou vodou (0,3 ml) vodného roztoku hydroxidu sodného (0,3 ml, 4 mol/1) a vody (0,9 ml) a zfiltruje se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a získá se tak ve formě bílého tuhého produktu benzylester

4-(2-hydroxy-l,l-dimethylethyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny (1,2 g, 41 %).

c) Směs benzylesteru 4-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)piperazin-l-karhoxylové kyseliny (3,0 g, 10,3 mmol) v methanolu (70 ml) a palladia na aktivním uhlí (0,5 g, 10%) se hydrogenuje při teplotě místnosti a tlaku 40 psi (275,8 kPa) přes noc. Směs se pak zfiltruje přes Celit a zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se získá ve formě bílého tuhého produktu titulní sloučenina (1,55 g, 98 %).

• 4 44 • 4 4

4 4

4 4 • · 44 4 4 (DMSO-dfi): 0,92 (6H, s), 2,52

3,23 (2H, s), 4,8 (2H, bs).

(4H, m), 2,75 (4H, m),

Příklady

Tabulka 2

Příklad _Ri v c.	R²	R³	nr⁴r⁵
1	H	Et	Et	o
2	H	Et	Et	o^^OH
3	H	Et	Pr	X
4	H -	Et	Pr	O
5	H	Et	Pr
6	H	Et	nBu	o
7	H	Et	nBu	OH n-^-oh

·· *·

Příklad v c.	R¹	R²	R³	NR⁴R^s
8	H	Et	nBu	,P
9	H	Et	nBu	O
10	H	Et	nBu
11	H	Pr	Et	G° «,P
12,	H	Pr	Et	/CH, o
13	H	Pr	Et	/-\ /OH
14	H	Pr	Pr	G^nh Ό
15	H	Pr	Pr .	O

·· ·· ··

Příklad v c.	R¹	R²	R³	NR⁴R^s
• 16	H	Pr	Pr	_NH—^^N<^CH3)₂
17	H	Pr	Pr	íPP
18	H	Pr	Pr	O
19	H	Pr	Pr	a^0H
20	H	Pr	Pr	OH n-^oh
21	H	Pr	Pr	^CHO O
22	H	Pr	Pr	N _s_)
23	H	Pr	Pr	rp

·· ·· ·· • · 0 · • · · • 0 • · • ·

0000

Příklad č.	R¹	R²	R³	nr⁴r⁵
24	H	Pr	Pr	^.conh₂ o
25	H	Pr	Pr	a conh₂
26	H	Pr	Pr	NH
27	H	Pr	Pr	/°H rý
28	H	Pr	Pr	G° NH
29	H	Pr	Pr .	O
30	H	Pr	Pr	O
31	H	Pr	nBu.	G°

·· • · · • φ · *·· ·*

Příklad v c.	R¹	R²	R³	NR⁴R^s
32	H	Pr	nBu	X-_N^^CH3 o
33	H	nBu	Et	o
34	H	nBu	Et
35	H	nBu	Pr	_nh/^N^(CH3)₂
36	H	nBu	Pr	„jo
37	H	nBu	Pr	/CH, < N ³ O
38	H	nBu	Pr	a^0H
39	H	nBu	Pr	OH Ν'-^'ΟΗ

• · • Φ • ΦΦ

Φ Φ

Φ · ·«

ΦΦΦΦ

Příklad V C.	R¹	R²	R³	nr⁴r⁵
40	Η	nBu	Pr	^._n„C^H3 ^NÍ_J
41	Η	nBu	Pr	rr
42	Η	nBu	Pr	xO NH
43	Η	nBu	Pr	ry
44	Η	nBu	Pr	/\ JL X NH
45	Η	nBu	Pr	O
46	Η	nBu	Pr	o N 1 ch₃
47	Η	nBu	Pr	O

• <* ·« ····

Příklad i v c.	R¹	R²	R³	nr⁴r⁵
48	H	nBu	nBu	O
49	H	nBu	nBu	«X
50	H	4-pyridylmethyl	Pr	O
51	Me	Pr	Pr	N(CH₃)₂
52	Me	Pr	Pr	O
53	Me	Pr	Pr	XX^0H
54	Pr	nBu	Pr	O
55	Pr	nBu	Pr	XX~'^0H«X

fc » · 9 ·

Příklad v c.	R¹	R²	R³	nr⁴r⁵
56	Pr	nBu	Pr	ry^ °^h
57	Bn	Pr	Pr	A^N''⁰¹’³ o
58	H	iBu	Pr	^CH, f N ³ O
59	H	iBu	Pr	^_n_ch₃
60	H	iBu	Pr	O NH
61	H	iBu	Pr	O ^NH\/\/^NA
62	H	iBu	Pr	rp
63	H	iBu	Pr .	f

Λ* •Β • · ···

ΒΒ β··1

Příklad V C.	R¹	R²	R³	nr⁴r⁵
64	Η	iBu	. Pr	o^0H
65	Η	iBu	Pr	„„-JO
66	Η	iBu	Pr	_nh^/^n(ch^
67	Η	iBu	Pr	G°
68	Η	iBu	• Pr	G° 1 ch₃
69	Η	n-Pn	Pr	X, X N ³ O
70	Η	n-Pn	Pr	<y^H3 ^Nx_J
71	Η	n-Pn	Pr	Gj ___> NH

· • t 0

000*

0 *1

0

Příklad v c.	R¹	R²	R³	nr⁴r⁵
72	H	n-Pn	Pr	o
73	H	n-Pn	Pr	rp
74	H	n-Pn	Pr	^OH r···

»6 « ·

• 0 >·

Příklad Č.	R¹	R^z	R³	NR⁴R^s
75	Η	η-Ρη	Pr	α^0Η
76	Η	η-Ρη·	Pr
77	Η	η-Ρη	Pr	_nh/G^N(CH₃)₂
78	Η	η-Ρη	Pr	o

• · « · • · ♦ Ά • * Φ

Φ · · » * · • · · · Φ ·

« · * · Φ ** · · · *

Příklad V . c.	R¹	R²	R³	nr⁴r⁵
79	Η	nPr	Et	/—\ N NH \_y
80	Η	nPr	nPr	nh₂
81	Η	nPr	nPr	HN^>^.
82	Η	nPr	nPr	_hn/\/^N(^CH=>₂
83	Η	nPr	nPr	^Tnh H
84	Η	nPr	nPr	o
85	Η	nPr	nPr	Á v_/
86	Η	nPr	nPr.	N\ /NH

:

Příklad v c*	R¹	R²	R³	nr⁴r⁵
87	H	• nPr	nPr	N(CH₃)₂
88	H	nPr	nPr
89	H	nPr	nPr	H
90	H	nPr	nPr	O-\
91	H	nPr	nPr	^KN(CH₃)₂
92	H	nPr	nPr
93	H	nPr	nPr	2 N NH P
94	H	nPr	nPr	/ l/_^IH

• « *!

« · · • * * • v · • 9 · · · ·

- Příklad v _ c.	R¹	R²	R³	NR⁴R^s
95	H	nPr	nPr	%-θΗ₃ N N(CH₃)₂
96	H	nPr	nPr	l/ N-% <_/ \=
97	H	nPr	nPr	pp
98	H	nPr	nPr	P \—\
99	H	nPr	nPr	C—
100	H	nPr	nPr	c? HN
101	H	nPr	nPr	n-^Y^N(CH₃)₂
102	H	nPr	nPr	MU/ H

* · ( .

Φ 4

Φ · · · »

~ Příklad ’ V C.	R¹	R²	R³	NR⁴R^s
103	Η	• nPr	nPr	r^°
104	Η	nPr	nPr	0~Voc^
105	Η	nPr	nPr	z\/OH O
106	Η	nPr	nPr	7 M—/ / '—OH
107	Η	nPr	nPr	U
108	Η	nPr	nPr	7 N-V'' '.•--OH
109	Η	nPr	nPr	(X,
110	Η	nPr	nPr	T>

• ♦ ♦ « » <

' Příklad v _ c.	R¹	R²	R³	NR⁴R^s
111	H	nPr	nPr	^ch₃ -A. .ch, NH ^X. ³
112	H	nPr	nPr	cx„,
113	H	nPr	nPr	^ch₃ .CH, ³
114	H	nPr	nPr	..To-
115	H	nPr	nPr	Ό~χ OH
116 .	H'	nPr	nPr	N(CH₃)₂
117	H	nPr	nPr	NH U NH NH₂
118	H	nPr	nPr	..OH NH

' Příklad v c.	R¹	R²	R³	NR⁴R^s
119	H	• nPr	nPr	N=\ A '^NH NH^N
120	H	nPr	nPr	_n^/N(CH₃)₂ ch₃
121	H	nPr	nPr	'Xi
122	H	nPr	nPr	^NHCQ
123	H	nPr	nPr	ΝΗ'^^^'Ν'Ρ Ci
124	H	nPr	nPr	• x-CH, ' f N ³ 1 ch₃
125	H	nPr	nPr	o^x
126	H	nPr	nPr	Có ch₃

Příklad v c.	R¹	R^z	R³	nr⁴r⁵
127	H	nPr	nPr	xS
128	H	nPr	nPr	OH CH₃
129	H	nPr	nPr	Ck_v
. 130	H	nPr	nPr	<x
131	H	nPr	nPr	θγΟ-Ι, /NH 0
' 132	H	nBu	nPr	N^>—OH
133	H	nBu	nPr	tZ \h
134	H	nBu	nPr	/CH, F-N ³ 1 ch₃

« ·

0» w v · · * • · · * t « « · « » · ·

Příklad č.	R¹	R²	R³	NR⁴R^S
135	H	• nBu	nPr	ⁿG^>—λ N(CH₃)₂
136	H	nBu	nPr	OH n ;>—n ^'CH,
137	H	nBu	nPr	N \l-/ \—/ \—OH
138	H	nBu	nPr	' '—OH
139	H	iBu	nPr	S_/OH N
				OH
140 ,	H . .	iBu	nPr-	NH
141	H	iBu	nPr	cr^^OH
142	H	iBu	nPr	ρ·_Ν/Χ^-°χ^0Η

·.« *· t » ·

Příklad v c.	R¹	R²	R³	NR⁴R^S
143	H	- (CH₂) ₂och₃	nPr	X N OH
144	H	-(ch₂)₂och₃	nPr	—O
145	H	-(CH₂)₂OCH₃	nPr	t/ \l—\ OH
146	H	~(CH₂)₂OCH₃	nPr
147	H	nPn	nPr	,_CM N \)H
148 ·	H	nPn - -	nPr
149	H	nPn	nPr	~^oh

• · φ · • · ·

9 9 9

9 9

9 9 99·

9 9 9 9

9 9 · * • Φ · 9 Φ · • · « · « · Φ » » Φ··9

Příklad 1

8-[2-ethoxy-5-(4-methylpi peraz i n-1-sul tony 1) f enyl ] -6-ethyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Ke směsi titulní sloučeniny podle přípravy 2 (1,1 g, 2,4 mmol) a triethylaminu (0,4 ml, 2,6 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se po kapkách přidá roztok 1-methylpiperazinu (0,3 ml, 2,6 mmol) v dichlormethanu (25 ml) a získaná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Pak se reakční směs zředí dichlormethanem, promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se (MgSOzí) a odpaří se za sníženého tlaku. Získaný surový zbytek se zpracuje krystalizací z ethanolu a získá se tak ve formě bílého tuhého produktu titulní sloučenina (1,1 g, 93 %).

T.t. 248 OC, d (DMSO-de): 1,38 (3H, t), 1,50 (3H, t), 2,15 (3H, s),

2,40 (4H, m) , 2,93 (4H, m), 4,25 (2H, m), 4,40 (2H, m), 7,45 (ÍH, d), 7,90 (1H, d), 8,24 (ÍH, s), 9,28 (ÍH, s), 13,70 (1H, bs) .

Příklad 2

8-{2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-sulfonyl]fenyl}-6-ethyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 2 a z l-(2-hydroxyethyl)piperazinu ve formě bílého tuhého produktu (88 %).

T.t. 230 oc, d (DMSO-de): 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, t), 2,38 (2H, t) , 2,50 (4H, m), 2,90 (4H, m), 3,40 (2H, m), 4,28 (2H, m), ·» ·· • · 9 ·

9 9

9999

9

9 • 9 ♦ ·

• ··

99

9 9

9 9 • · ·

9 9

9999

4,40 (3H, m), 7,46 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,26 (1H, s), 9,27 (1H, s), 13,65 (1H, bs).

Příklad 3

6-ethyl-8-[2-propoxy-5-(4-pyridylaminasulfonyl)]fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]tri azo1 o[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 2 a z 4-aminopyridinu ve formě bílého tuhého produktu (46 %) .

T.t. 279 °C, d (DMSO-de): 0,98 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,83 (2H, m),

4,19 (4H, m) , 6,94 (2H, bs), 7,38 (1H, d), 7,84 (1H, d),

8,04 (2H, hs), 8,39 (1H, s), 9,22 (1H, s).

Příklad 4

6-ethy1-8-[5-(4-methylpi peraz in-l-sulfony1)-2-propoxyfenyl]-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu í z titulní sloučeniny podle přípravy 4 a z 1-methylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (61 %).

T.t. 117 °C, d (DMSO-ds): 1,01 (3H, t), 1,37 (3H, t), 1,86 (2H, m) ,

2,38 (4H, m), 2,92 (4H, m), 4,26 (4H, m) , 7,48 (1H, d),

7,80 (1H, d), 8,21 (lH,s), 9,28 (1H, s), 13,27 (1H, bs) .

Příklad 5

6-ethyl-8-{2-propoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-sulfonyl]f enyl}-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on ·4

4 ·

4 4 • 44 ·

4·

4· 4444 • 4

4 4 ·

4 4

4 4 4 • 44 «4 4444

44

4 4 4

4 4

4 4 «44

4 4 · 4

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 4 a z 1-(2-hydroxyethy1)piperazinu ve formě bílého tuhého produktu (86 %) .

T.t. 217 oc, d (DMSO-de): 1,0 (3H, t), 1,37 (3H, t), 1,89 (2H, m),

2,36	(2H,	t) ,	2,50	(2H,	m),	2,79	(4H,	m) , 3,40	(2H, m),
4,22	(2H,	t) ,	4,38	(IH,	bs) _;	, 7,48	(IH,	d), 7,82	(IH, d),
8,22	(IH,	s) ,	9,28	(IH,	s) ,	13,70	(IH,	bs) .

Příklad 6

6-ethy1-8-(2-butoxy-5-[4-(methylpiperazin-l-sulfonyl)fenyl]-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 6 a z 1-methylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (56 %).

T.t. 206 OC,

	d (DMSO-de): 0	,94 (3H,	t) ,	1,38	(3H,	t) ,	1 ,48	(2H, m) ,
1,84	(2H, m) , 2, 1.6	(3H, s),	2,38	(4H,	m) ,	2,94	(4H,	m) ,
4,31	(4H, m), 7,80	(IH, d),	7,81	(IH,	d) ,	8,22	(IH,	s) ,
9,26	(IH, s), 13,71	(IH, bs)

Příklad 7

4-butoxy-3-(6-ethy1-S-οxo-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-y1)-N,N-bi s-(2-hydroxyethyl)benzensulf onamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 6 a z diethanolaminu ve formě bílého tuhého produktu (71 %).

»· ···· * · · · · · «· * < * ·· ···φ

T.t. 189 °C, d (DMSO-de): 0,94 (3H, m), 1,39 (5H,

m), 1,84 (2Η, m) ,

7,43 (1Η, d), 7,89 (1Η, d), 9,25 (1Η, s).

Příklad 8 ...

6-ethy1-8-(2-butoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazιη

-sulfonyl]fenyl)-6,9-dihydro-[1.2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 6 a z 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu ve formě bílého tuhého produktu (54 Z).

	T.t. 235	°c,
	d (DMSO-i	d₆) :	0,93	(3H,	t), 1	,37	(3H,	t), 1	,45 (2H,	m) ,
1,86	(2H, m),	2,38	(2H,	t) ,	2,50	(4H,	m))	, 2,91	(4H, m)	>
3,42	(2H, m) ,	4,30	<5H,	m) ,	7,48	(1H,	d),	7,80	(1H, d),	8,20
(ÍH,	s), 9,26	(1H,	s),	13,72	(1H,	bs)

Příklad 9

4-butoxy-3-(6-ethyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)-N-(2-morfolin-4-ylethyl)benzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 6 a z N-(2-aminoethyl)morfoli nu ve formě bílého tuhého produktu (61 %) .

	T.t. 158	°c,
	d (DMSO-,	d₆) :	0,93	(3H,	m) ,	1,41 (5H,	m) ,	1,84 (2H,	m) ,
2,30	(6H, m),	2,90	(2H,	m) ,	3,48	(4H, m),	4,30	(4H, m),	7,43
(1H,	d), 7,59	(1H,	m) ,	7,88	(1H,	d), 8,37	(ÍH,	d), 9,26	(ÍH,
s) .

99 9 99 99 9·

99 9 999 9 9 99

9 9 9 9 ·· ··· ······

9999 999 9« 99 9999

Příklad 10

8-(2-butoxy-5-{4-[2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin-l-sulfonyl}· fenyl)-6-ethy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 6 a z 1“ [2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazinu ve formě bílého tuhého produktu (70 %).

T.t. 108 °C, d (DMSO-de): 0,94 (3H, m) , 1,42 (5H, m) , 1,83 (2H, m) ,

2,46 (6H, m), 2,91 (4H, m), 3,36 (6H, m) , 4,32 (4H, m) , 7,47 (1.H, d), 7,78 (IH, d), 8,22 (1Ή, d), 9,27 (1H, s).

Příklad 11

8-{2-ethox.y-5-[4-morf ol in-l-sulfony1]feny1}-6-propy1-6,9“dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 8 a z morfolinu ve formě bílého tuhého produktu (37 %).

T.t. 265 °C,

	d (DMSO-de):	0,95	<3H,	t),	1,45	(3H,	t), 1	,85	(2H,	m) ,
2,90	(4H, m), 3,65	(4H,	, m) ,	4,20	(2H,	t),	4,40	(2H,	c) ,	7,45
(IH,	d) , 7,80 (IH,	d) ,	8,22	(IH,	s),	9,25	(IH,	s) ,	13,7	(IH,

bs) .

Příklad 12

8-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-sulf ony1)f eny 1 ]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 8 a z 1-methylpiperazmu ve foíme bílého tuhého produktu (68 %).

T t 252 °C, d (DMSO-de): 1,0 (3H, t), 1,48 (3H, t), 1,88 (2H, m) ,

2,19 (3H, s), 2,40 (4H, m) , 2,94 (4H, m) , 4,21 (2H, t),

4,41 (2H, q), 7,48 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,68 (1H, bs).

Příklad 13 g_{2-ethoxy-5-[4-(2~hydroxyethyl)piperazin-í-sulfonyl]fenyl} -6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 8 a z l-(2-hydroxyethyl)piperazinu ve formě bílého tuhého produktu (21 %).

T.t. 223 °C,

	d (DMSO-de):	0,98	(3H,	t), 1	,60	(3H,	t),	1,85	(2H,
2,38	(2H, t), 2,50	(4H,	m) ,	2,91	(4H,	m) ,	3,41	(2H,	m) ,
4,19	(2H, t), 2,39	(3H,	m),	7,46	(1H,	d),	7,81	(1H,	d),
(1H,	s), 9,28 (1H,	s) ,	13,72	• (1H,	bs)

Příklad 14

8-[2-ethoxy-5-(piperazin-1-sulfonyl)fenyl]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z piperazinu ve formě bílého tuhého produktu (25 %).

T.t. 230 °C,

11 11 11 111 1 1 11

111 11 1

111 11 1111

111 111 111 11 11 1111 d (DMSO-dfi): 0,97 (3H, t) , 1,0 (3H, t), 1,86 (4H, m) ,

2,81 (8H, m) , 4,19 (2H, t) , 4,37 (2H, t), 7,46 (1H, d),

7,78 (1H, d), 8,19 (IH, s) , 9,26 (1H, bs) .

Příklad 15

8-[5-(morfolinosulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Míchaná směs titulní sloučeniny podle přípravy 22 (0,22 g, 0,45 mmol) a kyseliny mravenčí (5 ml) se zahřívá 2 hodiny při. teplotě zpětného toku. Získaný roztok se zahustí ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, pak se organická fáze oddělí, promyje se vodou, vysuší se (MgSOí) a odpařením za sníženého tlaku se získá surový produkt, který se přečistí rychlou chromatografií (SÍO2, dichlormethan-methanol 98:2) a získá se tak ve formě špinavě bílého tuhého produktu titulní sloučenina (0,17 g, 76 %).

T.t. 169 °C, d (DMSO-de): 0,98 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,86 (4H, m),

2,89 (4H, m), 3,61 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,24 (2H, t),

7,45 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,22 (IH, s), 9,28 (1H, s),

13,68 (IH, s).

Příklad 16

N-(2-dimethylaminoethyl)-3-(5-oxo~6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z N,N-dimethylethylendiaminu ve formě bílého tuhého produktu (36 %).

• · φ* »· · φ • φφ φ φ • Φ φφφφ

LRMS: m/z 503 (Μ+1)⁺

	d (DMSO-ds): 0,98	(3H,	t),	1,02	(3H,	t),	1,86	(4H, m)
2,89	(4H, m), 3,61 (4H,	m) ,	4,20	(2H,	t) ,	4,24	(2H,	t) ,
7,45	(1H, d), 7,82 (1H,	d) ,	8,22	(ÍH,	s) ,	9,28	(1H,	s) ,

13,68 (1Η, s).

Příklad 17

3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin -8-yl)-4-propoxy-N-pyridin-4-ylbenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z 4-aminopyridinu ve formě bílého tuhého produktu (10 %).

T.t. 265 θα;

d (DMSO-de); 0,98 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,86 (4H, m),

2,89 (4H, m), 3,61 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,24 (2H, t) ,

7,45 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,68 (1H, s).

Příklad 18

8-[5-(4-methylpiperazinosulfony1)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[t,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 15 z titulní sloučeniny podle přípravy 19 ve formě bílého tuhého produktu (82 %) .

T.t.

27

2 OC;

d (D

MSQ

-d₆): 0

,98

(3H,

t),

1,00

(3H,

t),

1,83

(4H,

m) ,

2,18

(3H,

s)

, 2,38

(4H,

m) ,

2,86

(4H,

m) ,

4,19

(2H,

t) ,

4,28

(2H,

t)

, 7,44

(1H,

d),

7,80

(1H,

d) ,

8,19

(1H,

s) ,

9,23

(1H,

s) ,

13,

75 (1H,

bs)

«4 44

4 4

4

Příklad 19

8- [5-(4-hydroxypiperidiη-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl] -6-propyl -6,9-dihydro-[ 1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a 4-hydroxypiperidinu ve formě bílého tuhého produktu (35 %).

LRMS: m/z 516 (M+l)⁺

	d. (DMSO-dé) : 0,98	(6H, t),	1,48	(2H,	m) ,	1,74	(2H, m),
1,84	(4H, m) , 2,77 (2H,	m) , 3,16	(2H,	m) ,	3,60	(1H,	m) ,
4,21	(1H, m), 4,68 (1H,	s), 7,45	(1H,	d),	7,78	(1H,	d) ,
8,20	(1H, s), 9,26 (1H,	s) , 13,8	(1H,	bs)	«

Příklad 20

Ν,Ν-bis-(2-hydroxyethyl)-3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z diethanolaminu ve formě bílého tuhého produktu (28 %).

LRMS: m/z 520 (M+l)⁺

	d (DMSO-d_&):	0,97	(6H,	t) ,	1,86	(4H,	m), 3,20 (4H, t)
3,54	(4H,	t), 4,20	(4H,	m),	4,82	(2H,	bs)	, 7,41 (1H, d),
7,83	(1H,	d) , 8,31	(1H,	s) ,	9,23	(1H,	s) ,	12,0 (1H, bs).

Příklad 21

4- [3-(5-oxo-6-propyl.-6,9-dihydro-5H- [l,2,4]triazolo[3,4-i]~ purin-8-y1)-4-propoxybenzensulf ony1]piperaz in-l-karbaldehyd

Připraví se způsobem podle příkladu 15 z titulní

4« ·«* * 4 4 • 4 ·

0 4

0 9

0400 • 0« 9* 4* • 4 0 0 0 4 4 • 4 0 ·0

0 0 0 0 0 040 «0 00 000« sloučeniny podle přípravy 20.

	T.t: 232 °C d (DMSO-ds): 0,95 (3H,	t) , 1	,0 (3H, t), 1,86 (4H, m)
2,93	(4H,	m) ,	3,45	(4H, m),	4,20	(2H,	t), 4,24 (2H,	t),
7,46	(1H,	d) ,	7,80	(ÍH, d),	7,94	(1H,	s), 8,20 (1H,	s) ,
9,26	(1H,	s),	13,76	(1H, s)

Příklad 22

8-[5-(4-methy1-[1,4]di azepan-1-sulf ony1)-2-propoxyf eny1]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 15 z titulní sloučeniny podle přípravy 21 ve formě bílého tuhého produktu (32 %) .

	T.t:	193 °C
	d (DMSO-ds): i	0,96	(3H,	t), 0	,98	(3H,	t) ,	1,8 (6H,
2,22	(3H,	s), 2,50	(2H,	m) ,	2,58	(2H,	m) ,	3,32	(4H,	m)
4,18	(2H,	t) , 4,26	(2H,	t) ,	7,40	(1H,	d) ,	7,83	(1H,	d)
8,22	(1H,	s), 9,25	(1H,	s) .

Příklad 23

8-[ 5-(4-ethylpiperazi n-l-sulf ony1)-2-propoxyf enyl ]-6-propyl-6,9-di.hydro- [1 ,2,4]triazolo[3,4-i] pur in-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a í-ethylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (48 %).

LRMS: m/z 529 (M+l)⁺ d (DMSO-ds): 0,97 (9H, m) , 1,83 (4H, m), 2,36 (2H, m),

2,45 (2H, m), 2,94 (4H, m), 3,35 (2H, m), 4,19 (2H, t), « · « !»♦···· ·· 9999 ·σ· ·* ·· ·**·

4,27 (2Η, t), 7,47 (ÍH, d), 7,80 (1H, d), 8,19 (ÍH, s),

9,26 (1H, s).

Příklad 24

I^-[3-(5-oxo~6-propyl-6,9-di hydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulf onyl]piperidin-1-karboxam id

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z isonipekotamidu ve formě bílého tuhého produktu (12 %).

T.t: 272 °C d (DMSO-ds): 0,96 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,58 (2H, m),

1,6-1,8 (6H, m) , 2,07 (1H, m), 2,36 (2H, m), 3,57 (2H, m), 4,1.9 (2H, t), 4,28 (2H, t), 6,81 (ÍH, s) , 7,20 (1H, s) ,

7,46 (1H, d), 7,82 (1H, d) , 8,20 (1H, s), 9,27 (1H, s), 13,72 (1H, s).

Příklad 25 —[3—(5—oxo—6—propyl—6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4— i] — purin-8-y1)-4-propoxybenzensulf ony1]piperidin-3-karboxamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z nipekotamidu ve formě bílého tuhého produktu (55 %),

LRMS: m/z 543 (M+l)⁺

	d (DMSO-de): i	0,97	(6H,	m) ,	1,21	(1H,	m) ,	1,50	(1H,	m) ,
1,82	(6H,	m) , 2,27	(2H,	m) ,	2,40	(1H,	m) ,	3,62	(2H,	m) ,
4,18	(2H,	t), 4,27	(2H,	t) ,	6,95	(1H,	s) ,	7,42	(1H,	s) ,
7,46	(1H,	d), 7,80	(1H,	d),	8,20	(1H,	s) ,	9,25	(ÍH,	s) ,	13,75

(1H, s) .

• ·· ·

Příklad 26

3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dibydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)-N-(2-piperidin-l-ylethyl)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z l-(2-aminoethyl)piperidinu ve formě bílého tuhého produktu (45 %).

	LPMS: m/z 543	(M+l	) ⁺
	d (DMSO-ds):	9,26	(1H,	s)	5	8,32	(ÍH, s), 7,83	(ÍH,
7,62	(1H, s), 7,43	(1H,	d) ,	4,	21	(4H,	m), 2,92 (2H,	m) ,
2,41	(6H, m), 1,86	(4H,	m) ,	1,	46	(4H,	m), 1,38 (2H,	m) ,
0,97	(6H, m).

Příklad 27

8-{5-[4-(2-hydroxyethy1)piperaz in-l-sulfony1]-2-propoxyf enyl} -6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a l-(2-hydroxyethylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (41 %).

	T.t. 194 °C d (DMSO-dó): 0	,95	(3H, t), i	0,99	(3H,	t), 1,84 (4H, m)
2,36	(2H,	m), 2,50	(4H,	m), 2,82	(4H,	m) ,	3,40 (2H, m),
4,18	(2H,	t), 4,28	(2H,	t), 4,37	(1H,	bs)	, 7,46 (ÍH, d) ,
7,80	(1H,	d), 8,18	(ÍH,	s) , 9,26	(1H,	s) ,	13,76 (1H, bs) .

Příklad 28

N-(2-morfo 1in-4-y1ethy1)-3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-4-y1)-4-propoxybenzensulfonamid • · · • · · • · · ·· ····

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z 4-(2-aminoethy1)morfolinu ve formě bílého tuhého produktu (40 %).

LRMS: m/z 545 (M+l)⁺ d (DMSO-dé): 0,97 (6H, m), 1,85 (4H, m) , 2,28 (6H, m),

2,90 (2H, m), 3,48 (4H, m), 4,23 (4H, m), 7,43 (1H, d),

7,62 (1H, s), 7,90 (1H, d), 8,32 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,60 (1H, bs).

Příklad 29

N-(3-morfolin-4-y1propyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-4-y1)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z 4-(3-aminopropy1)morfolinu ve formě bílého tuhého produktu (29 %).

LRMS: m/z 559 (M+l)⁺

	d (DMSO-ds)	: 0,97	(6H, tn),	1,86	(4H,	m) ,	2,30	(6H, m),
2,81	(2H,	m) , 3,	51 (4H,	m) , 4,23	(4H,	m),	7,43	(ÍH,	d) ,
7,63	(1H,	s) , 7 ,	85 (1H,	d), 8,31	(1H,	s) ,	9,25	(1H,	s) .

Příklad 30

8-(5-{4-[2-hydroxyethoxy) ethyl]pi.perazin-l-sul.fonyl}-2-propoxyfenyl}-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]tri azo1 o[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z 1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl] piperazinů ve formě bílého tuhého produktu (60 %).

T.t. 116 °C d (DMSO-de): 1,03 (6H, tn) , 1,84 (4H, m) , 2,45 (6H, m) , 2,92 (4H, m), 3,39 (6H, m), 4,21 (4H, m), 4,58 (1H, s),

7,41 (1H, d).

Příklad 31

8-[2-butoxy-5-(morf o 1in-4-sulf onyl)f enyl]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 15 z titulní sloučeniny podle přípravy 23 ve formě bílého tuhého produktu (39 %) .

T.t. 208 °C d (DMSO-de): 0,94 (3H, t), 0,96 (3H, t), 1,48 (2H, m), 1,84 (4H, m), 2,93 (4H, m), 3,64 (4H, m), 4,20 (2H, t),

4,31 (2H, t), 7,48 (1H, d), 7,82 (1H, d) , 8,20 (1H, s) , 9,26 (1H, s), 13,76 (1H, s).

Přiklad 32

8-[5-(2-butoxy-4-methylpiperaz insulf onyl)f eny1]-6-propy1 -6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 15 z titulní sloučeniny podle přípravy 24 ve formě bílého tuhého produktu (17 %).

	T.t. 208	°C
	d (DMSO-,	de) :	0,91	(3H,	t) ,	0,92	(3H,	t)	, 1,43	(2H, m) ,
1,81	(4H, m) ,	2,09	(3H,	s) ,	2,36	(4H,	m) ,	2,	88 (4H,	m) ,
4,17	<2H, t),	4,26	(2H,	t) ,	7,44	(1H,	d) ,	7,	79 (ÍH,	d), 8,17
(1H,	s), 9,25	(1H,	s) .

Příklad 33 • *

·· · ·

6-buty1-8-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-í-sulf onyl)fenyl]-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 12 a z í-methylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (72 %).

T.t. 238 °C

	d (DMSO-ds):	0,99	(3H, t)	, 1,42	(5H,	m)	, 1,82	(2H,	m) ,
2,16	(3H, s), 2,40	(4H,	m) , 2 ,	92 (4H,	m) ,	4,	22 (2H,	t),
4,40	(2H, q), 7,44	(1H,	d), 7,	80 (1H,	d),	8,	22 (1.H,	s) ,	9,24

(1H, s), 13,48 (1H, s).

Příklad 34

6-buty1-8-{2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-sulfonyl]f enyl}-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 12 a z 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu ve formě bílého tuhého produktu (45 %).

T.t. 241 OC

	d (DMSO-	d6) :	0,92	(3H,	t) ,	1,38	(2H,	m) , 1	,41	(3H,	t) ,
1,80	(2H, m),	2,38	(2H,	t) ,	2,48	(4H,	m) ,	2,88	(4H,	m) ,
3,40	(2H, m),	4,21	(2H,	t) ,	4,40	(2H,	q),	7,43	(1H,	d) ,	7,80
(1H,	d), 8,24	(1H,	s) ,	9,24	(1H,	s) ,	13,6£	! (1H,	s) .

Příklad 35

3-(6-butyl-5-OXO-6,9-dihydro-5H-[ 1,2,4]tri azolo[3,4-i]purin-8-yl)-N-(2-dimethy1aminoethy1)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z N,N-dimethylethylen77

·· ··

I · · ¹ diaminu ve formě bílého tuhého produktu (71 %) .

	T.t.	181 oc
	d (DMSO-de):	0,96	(6H,	m), 1,37 (2H,	m) , 1,84	(4H, m),
2,08	(6H,	s) , 2,29	(2H,	m) ,	2,86 (2H, m),	4,25 (4H,	m) ,
7,42	(1H,	d), 7,57	(1H,	bs)	, 7,86 (1H, d)	, 8,34 (1H	, d), 9,24
(1H,	s) .

Příklad 36

6-buty1-8-[2-propoxy-5-(4-pyridylami nosulfonyl)]feny1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 4-aminopyridinu ve formě bílého tuhého produktu (39 %) .

T.t. 282 °C d (DMSO-dó): 0,97 (6H, m) , 1,40 (2H, m), 1,82 (4H, m),

4,22 (4H, m) , 6,97 (2H, bs), 7,38 (1H, d), 7,89 (1H, d),

8,03 (2H, bs), 8,39 (1H, s), 9,23 (1H, s).

Příklad 37

6-buty1-8-(2-propoxy-5-[4-(methylpiperazin-1-sulf ony1)f eny1]-6,9-dihydro-[l,2,4Jtriazolo[3,4~i]purin-5-on

Připraví, se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 1-methylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (78 %) .

T.t. 220 oc

	d (DMSO-de): 0,83	(6H,	ra) , 1	,36	(2H,	m) ,	1,80	(4H,	m) ,
2,12	(3H, s), 2,38 (4H,	m) ,	2,92	(4H,	m) ,	4,23	(4H,	m) ,
7,45	(1H, d), 7,79 (1H,	d),	8,19	(1H,	s) ,	9,21	(1H,	s) ,	13,69

·· 0000

(1H, bs) .

Příklad 38

6-buty1-8-[5-(4-hydroxypiperidin-l-sulfonyl)-2-propoxyf enyl ] -6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 4-hydroxypiperidinu ve formě bílého tuhého produktu (70 %).

	T.t.	262 °C
	d (DMSO-ds):	0,97 (6H, m), 1	. ,41	(4H,	m) , 1	,81 (6H,	m) ,
2,78	(2H,	m) , 3,16	(2H, m), 3,55	(1H,	bs)	, 4,24	(4H, m)	s
4,67	(1H,	d) , 7,45	(1H, d), 7,80	(1H,	d) ,	8,23	(1H, d),	9,25
(1H,	s) .

Příklad 39

3-(6-buty1-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[ 1,2,4]triazolo[3,4-i]purin—8—y1)-N,N-bi s-(2-hydroxyethyl)-4-propoxybenzensulf onami d

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z diethanolaminu ve formě bílého tuhého produktu (50 %) .

T.t. 202 °C d (DMSO-ds): 0,97 (6H, m), 1,38 (2H, m), 1,82 (4H, m),

3,19 (4H, m), 3,54 (4H, m), 4,25 (4H, m), 4,84 (2H, m),

7,42 (1H, d), 7,87 (1H, bs), 7,29 (1H, d), 9,25 (1H, s) , 13,69 (1H, s).

Příklad 40

6-buty1-8-[5-(4-methy1-[1,4]d iazepan-l-sulf ony1)-2-propoxyfeny1] -6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on ·· ·· • · · · « · · • · · • · · ·· ···· »· ····

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 1-methylhomopiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (39 %).

T.t. 282 °C d (CDCla): 1,03 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,47 (2H, m), 1,8-2,2 (6H, m), 2,38 (3H, s), 2,68 (4H, m), 3,46 (4H, m),

4,38 (4H, m), 7,19 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,79 (1H, s), 8,96 (1H, s).

Příklad 41

6-buty1-8-{2-propoxy-5-[4-(ethylpiperazin-1-sulf ony1)f enyl}-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 1-ethylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (61 %) .

T.t. 208 °C d (CDC1₃): 0,98 (6H, m), 1,16 (3H, t), 1,48 (2H, m),

1,91	(2H,	m) ,	2,04	(2H,	m) ,	2,42	(2H,	q),	2,54	(4H,	m),
3,13	(4H,	m) ,	4,37	(4H,	m) ,	7,09	(1H,	d) ,	7,82	(1H,	d), 8,77
(1H,	s) ,	8,97	(1H,	s)

Příklad 42

3-(6-buty1-5-0x0-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-y1)-N-(2-piperidin-l-ylethyl)-4-propoxybenzensulfonami d

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 1-(2-ami.noethy 1) piper i di nu ve formě bílého tuhého produktu (60 %).

·· ·· • · · · ·· ···· ·· ·· • · · • · * • · · · • · · ·· ····

T.t. 186 °C

	d (DMSO-de):	0,96	(6H,	m) ,	1,33	(8H,	m) ,	1,83	(4H, m)
2,28	(6H, m), 2,87	(2H,	m) ,	4,24	(4H,	m) ,	7,41	(IH,	d),
7,51	(1H, m), 7,85	(1H,	d),	8,33	(1H,	d) ,	9,23	(1H,	s) .

Příklad 43

6-buty1-8-(2-propoxy-5-[4-(2-hydroxyethy1)piperazin-l-sulfonyl]fenyl)-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu ve formě bílého tuhého produktu (81 %).

	T.t.	242	°C
	d (CDC1₃)	: 0,96 (3H, t)	, 1,0	(3H,	t)	, 1,38	(2H,	m) ,
1,86	(4H,	m) ,	2,37	(2H,	t) ,	2,50	(4H,	m) ,	2,92	(4H,	m) ,
3,43	(2H,	m) ,	4,26	(4H,	m) ,	4,37	(1H,	bs)	, 7,47	(1H,	d) ,
7,80	(1H,	d),	8,21	(1H,	s) ,	9,25	(1H,	s) ,	13,70	(1H,	bs)

Příklad 44

3- (6-buty l-5-oxo-6,9-di.hydro-5H- [1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)-N-(2-morfolin-4-y1 ethyl)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 4-(2-aminoethyl)morfolinu ve formě bílého tuhého produktu (72 %).

	T.t.	192 °C
	d (DMSO-de):	0,95	(6H,	m) ,	1,38 (2H,	m) ,	1,83	(4H,
2,28	(6H,	m), 2,90	(2H,	m) ,	3,46	(4H, m),	4,25	(4H,	m) ,
7,42	(IH,	d), 7,59	(IH,	ra) ,	7,87	(IH, d),	8,33	(IH,	d) ,
9,25	(1H,	s).

81.

·· • •	• •	·· • · •	» ··		4» •	«» • • •
• · · • ·	•	• •
•	•	•	• ·		•	•		•	•
··		····	·· ·	··			• ·		··· »

Příklad 45

3-(6-butyl-5-oxo-ó,9-dihydro-SH-[ 1,2,4]triazolo[3,4-i]purin—8—y1)-N-(3-morfo 1 in-4-ylpropyl)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 4-(3-aminopropyl)morfolinu ve formě bílého tuhého produktu (65 %) .

T.t. 174 °C

	d (DMSO-de):	0,96	(6H, m),	1,38	(2H,	m) ,	1,52	(2H, m),
1,84	(4H, m), 2,21	(6H,	m), 2,81	(2H,	ra) ,	3,47	(4H,	ra) ,
4,25	(4H, m), 7,43	(ÍH,	d), 7,63	(1H,	ra) ,	7,84	(ÍH,	d), 8,32
(ÍH,	d), 9,25 (ÍH,	s) .

Příklad 46

3- (6-buty 1-5-OXO-6,9~d i.hydro-5H- [1 , 2,4] tr iazol o [3,4-i ] purin-8-yl)-N-(2-morfolin-4-ylethyl)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 4-(3-aminopropyl)morfolinu ve formě bílého tuhého produktu (65 %).

T.t. 170 OC d (DMSO-de): 0,97 (6H, m), 1,38 (2H, ra), 1,82 (4H, m),

2,46 (6H, m), 2,76 (3H, s), 3,12 (2H, m), 3,51 (4H, m),

4.24 (4H, tn) , 7,43 (ÍH, d), 7,84 (1H, d), 8,26 (ÍH, d),

9.25 (ÍH, s).

Příklad 47

6-buty1-8-(5-{4-[2-hydroxyethoxy)ethyl]piperaz in-1-sulfony 1}-2-propoxyf eny1)-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]puri n-5-on ·<

• « · • « * • · « • · · ·· ····

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethylJpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (64 %) .

T.t. 143 OC

	d (DMSO-de):	0,83	(6H,	m) ,	1,27	(2H, m), 1,68	(4H, m) ,
2,35	(6H, m), 2,75	(4H,	m) ,	3,23	(6H,	m), 4,11 (4H,	m) ,
7,31	(IH, d), 7,63	(IH,	d),	8,06	(IH,	s), 9,10 (IH,	s) .

Příklad 48

6-butyl-8-(2-butoxy-5-[4-(methylpiperazin-l-sulfonyl)f eny1]-6,9-di hydro-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 16 a z 1-methylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (62 %).

T.t. 201 oc d (DMSO-de): 0,98 (6H, ro) , 1,4 (4H, m), 1,8 (4H, m),

2,19 (3H, s), 2,4 (4H, m) , 2,90 (4H, m) , 4,25 (2H, t), 4,30 (2H, t), 7,45 (IH, d) , 7,79 (IH, d), 8,20 (IH, s),

9,25 (IH, s), 13,65 (IH, bs).

Příklad 49

6-butyl-8-{2-butoxy-5- [4-(2-hydroxyethyl)piperazi.n-l-sulfonyl]fenyl}-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 16 a z 1-methylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (66 %).

T.t. 218 oc

						» · • (*	• · » · t • ·	• • · •	• · • · « ·
						• • • *	* · • · · ·	• • · ·	• · • ·
	d (DMSO-	de) :	0,95	(6H,	m) , 1,20	(4H,	m),	1,85
(4H,	m), 2,40	(2H,	t),	2,51	(4H, m),	2,92	(4H,	m) ,	3,40
(2H,	m), 4,25	(5H,	m) ,	7,48	(1H, d) ,	7,80	(ÍH,	d) ,	8,24
(ÍH,	s), 9,28	(ÍH,	s) ,	13,65	(1H, bs)	<

Příklad 50

8-[5-(4-methylpiperaz in-l-sulfonyl]-2-propoxyf enyl]-6-pyridin-2-ylmethyl-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 26 a z 1-methylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (82 %) .

T.t. 227 °C

	d	(DMSO-	de) :	0,93	(3H,	m) ,	1,80	(2H,	m) , 2,13
(3H,	s)	, 2,35	(4H,	tn) ,	2,87	(4H,	m) ,	4,24	(2H, m),	5,53
(2H,	m)	, 7,28	(1H,	m) ,	7,44	(2H,	m) ,	7,75	(2H, m),	8,09
<1H,	d)	, 8,45	(1H,	d) ,	9,31	(ÍH,	s)

Příklad 51

8-[5-(N,N-dimethylaminosulf ony1]-2-propoxyfeny1]-3-methy1-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-2,6-di on

Připraví se způsobem podle přikladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 18 a z dimethylaminu ve formě bílého tuhého produktu (65 %).

T.t. 226 °C

	d. (DMSO-de):	0,96	(3H,	t) ,	0,98	(3H,	t) ,	1,84
(4H,	tn) , 2,62 (6H,	s),	2,78	(3H,	s) ,	4,16	(2H,	t) ,	4,24
(2H,	t), 7,44 (ÍH,	d) ,	7,81	(1 H,	d) ,	8,21	(ÍH,	s) ,	13,59

(1H, s) .

Příklad 52

3-methy1-8-[5-(4-me thylpi peraz in-l-sulfony1]-2-propoxyf enyl]-6-propyl~6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 18 a z 1-methylpiperazxnu ve formě bílého tuhého produktu (62 %) .

T.t. 226 °C

	d (DMSO-ds):	0,96	(3H,	t), 0,99	(3H,	t),	1,82
(4H,	m), 2,16	(3H,	s) ,	2,37	(4H, m),	2,78	(3H,	s) ,	2,84
(4H,	m) , 4,14	(2H,	t) ,	4,28	(2H, t),	7,44	(ÍH,	d) ,	7,78
(1H,	d), 8,19	(1H,	s) ,	13,60	(1H, s)	•

Příklad 53

8-{5-[4-(2-hydroxyethy1)piperaz in-l-sulfony1]-2-propoxyf eny 1} -3-methy1-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-1]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 18 a z 1-(2-hydroxyethy1)piperazinu ve formě bílého tuhého produktu (61 %).

T.t. 199 °C

	d	(DMSO-i	ds) :	0,92	(3H,	t) ,	0,98	(3H,	t),	1,82
(4H,	m)	, 2,38	. (2H,	t),	2,46	(4H,	m) ,	2,77	(3H,	s) ,	2,84
(4H,	m)	, 3,39	(2H,	m) ,	4,16	(2H,	t),	4,24	(2H,	t),	4,37
(1H,	t)	, 7,43	(ÍH,	d),	7,79	(ÍH,	d) ,	8,18	(ÍH,	s) ,	13,60 (ÍH,

s) .

Příklad 54 • · · · * ·· * * · » • * · · *♦* · ·» ·· • 0 Φ ·«·«· · * 9 · · · · ·«·

9· ···· ··· ·* ·· ···«

6-butyl-8-[5-(4-methylpiperazin-l-sulf onyl)-2-propoxyf eny1]-3-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 28 a z l-methylpiperazinu ve formě krémovitého tuhého produktu (77 %) .

	T.	t. 206	OC
	d	(DMSO-de):	0,97	(9H,	m), 1,37	(2H,	m) ,	1,81
(6H,	m)	, 2,14	(3H,	s) ,	2,37	(4H, m),	2,92	(4H,	m) ,	3,19
(2H,	m)	, 4,17	(2H,	m) ,	4,26	(2H, m),	7,45	(1H,	d) ,	7,79
(1H,	d)	, 8,19	(1H,	d) ,	13,59	' (1H, hs)

Příklad 55

6-hutyl-8-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-sulfonyl]-2-propoxyf eny 1 }-3-propy 1-6,9-dihydro- [1 ,2,4]tri azo1o[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 28 a z 1-(2-hydroxyethy1)pjperazinu ve formě hledě žlutého tuhého produktu (83 %) .

T.t. 193 OC

	d (DMS0-.	dě) :	0,97	(9H,	m) ,	1,37	(2H,	ra) ,	1,81
(6H,	m), 2,14	(3H,	s) ,	2,37	(4H,	m) ,	2,92	(4H,	m) ,	3,19
(2H,	m) , 4,17	(2H,	m) ,	4,26	(2H,	m) ,	7,45	(1H,	d),	7,79
(1H,	d), 8,19	(1H,	d) ,	13,59	(1H	, bs)

Příklad 56

6-hutyl.-8- (5-{4- [2-hydroxyethoxy) ethy1]piperaz in-í-sulf ony1}-2-propoxyf enyl}-3-propy1-6,9-dihydro-[1, 2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on • 9 «* • » · ·

V · · ·« ···· • · · · « · « • Φ · • · « • · · · · ·

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 28 a z l-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazinu ve formě bledě žlutého tuhého produktu (83 %).

T.t. 144 °C	1 ,38	(2H,	m) ,	1,81
	d (DMSO-de):	0,97	(9H,	m) ,
(6H,	m), 2,46	(6H,	s) ,	2,91	(4H,	m) ,	3,19	(2H,	m), 3,37
(6H,	m) , 4,18	(2H,	m) ,	4,27	(2H,	m) ,	7,45	(ÍH,	d), 7,80
(ÍH,	d), 8,19	(ÍH,	d).

Příklad 57

3-benzy1-8-[5-(4-methylpiperazin-1-sulf onyl )-2-propoxyfenyl]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Ke směsi titulní sloučeniny podle přípravy 19 (0,5 g, 1,0 mmol) a triethylaminu (0,2 ml, 1,3 mmol) v dichlormethanu se přidá fenylacetylchlorid 0,17 ml, 1,3 mmol) a získaná směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a pak se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá se toluen. (40 ml) a katalytické množství kyseliny p-toluensulfonové a získaná směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 2 hodiny s použitím Dean-Starkova zařízení, pak se odpaří za sníženého tlaku a získá, se tak surový produkt, jehož přečištěním rychlou chromatografii na sloupci (SiCh, dichlormethan-ethanol-vodný amoniak 100:4:0,5) se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (0,11 g, 18 %).

T.t. 202 °C

d (DMSO-ds):	0,92 (3H,	t) ,	0,96	(3H,	t), 1	1. , 81	(4H,	m) ,
2,14 (3H, s), 2,37	(4H, m),	2,92	(4H,	m) ,	4,12	(2H,	, t) ,	4,25
(2H, t), 4,65 (2H,	s), 7,30	(5H,	m) ,	7,45	(ÍH,	d) ,	7,77	(ÍH,

d), 8,17 (ÍH, s).

<» · ·« «· i 1 · i

1111 1

111 1 1

111 lil 11 1111 f · · · « · · · • » · · • · a ·· ···»

Příklad 58

6-i sobuty1-8-[5-(4-methylpiperazin-í-sulf ony l}-2,-propoxyfeny1}-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 30 a z 1-methylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (51 %) .

LRMS: m/z 528 (M+l)⁺ d (DMSO-dé): 0,94 (9H, m) , 1,83 (2H, m), 2,18 (3H, s),

2,45 (4H, m), 2,93 (4H, m) , 4,02 (2H, d), 4,24 (2H, t) ,

7,44 (IH, d), 7,78 (IH, dd), 8,16 (IH, d), 9,24 (IH, s) ,

13,7 (IH, bs).

Příklad 59

6-i sobuty1-8-[5-(4-methyl - [1,4]diazepan-l-sulfonyl}-2~propoxyfenyl}-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 30 a z l-methylhomopiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (41 %).

		LRMS: m/z 542	(M+l)⁺
		d (DMSO-de):	1,02	(9H,	m) ,	1,88	(5H,	m) , 2,48 (IH,
2,	51	(2H, m), 2,86	(4H,	m) ,	3,32	(4H,	m) ,	4,05 (2H, d) ,
4,	26	(2H, t), 7,43	(IH,	d),	7,86	(IH,	dd)	, 8,24 (IH, s) ,
9,	27	(IH, s) .

Příklad 60

3-(6-i sobuty1-5-ΟΧΟ-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-N-(2-morfolin-4-yImethy1)-4-propoxybenzensulf onamid • · · · • · ♦ A • · · • · 9 • · · • · · · · · »· ·· • · · » · • ® < • · · • · « · *

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 30 a z 4-(2-aminomethy1)morfo 1 inu ve formě bílého tuhého produktu (49 %).

LRMS: m/z 558 (M+l)⁺ d (DMSO-ds): 1,00 (9H, m), 1,85 (2H, m), 2,35 (6H, m), 2,94 (2H, m) , 3,40 (4H, m), 4,06 (2H, d) , 4,26 (2H, t),

7,43 (1H, d), 7,70 (1H, bs), 7,88 (1H, dd), 8,30 (ÍH, d) ,

9,26 (ÍH, s), 13,65 (1H, bs).

Příklad 61

3-(6-i sobutyl-5-oxo-6,9-dihydro~5H-[l,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-N-(3-morf olin-4-ylpropy1)-4-propoxybenzensulfonarnid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 30 a z 4-(3-aminopropyl)morfo 1 inu ve formě bílého tuhého produktu (29 %).

LRMS: m/z 572 (M+l)⁺

	d (DMSO-	dó) : :	1,09 (9H,	m) ,	1,59 (2H,	m) ,	1 ,85	(2H, m) ,
2,40	(6H, m),	2,81	(2H, m),	3,37	(4H, m),	4,06	(2H,	d) , 4,26
(2H,	t), 7,43	(1H,	d), 7,70	(1H,	t), 7,85	(ÍH,	dd) ,	8,30
(1H,	d), 9,26	(1H,	s), 13,5	(1H,	bs) .

Přiklad 62

8-[5-(4-ethylpiperazin-l-sulf ony1)-2-propoxyf enyl]-6-i sobuty1 -6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle přikladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 30 a z 1-ethylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (52 %).

• · ·* • · ♦ ·

9 9

9 9 9 9· 9 9 • 9 9 « · · 9

9 9 9 9

9 9

9 9999

9 9 9 9 9 • 99 99 9 Λ *· · ·

LRMS: m/z 542 (M+l)⁺ d (DMSO-de): 1,00 (12H, m) , 1,86 (2H, tn) , 2,45 (7H, m) , 2,97 (4H, m) , 4,05 (2H, d), 4,27 (2H, t) , 7,47 (1H, d),

7,81 (1H, dd), 8,20 (1H, d), 9,27 (1H, s), 13,7 (ÍH, bs).

Příklad 63

8-{5-[4-(2-hydroxyethy1)píperazin-l-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-i sobuty1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 30 a z l-(2-hydroxyethyl)piperazinu ve formě bílého tuhého produktu (42 %).

LRMS: m/z 558 (M+l)⁺ (DMSO-dó): 1,00 (9H, m), 1,86 (2H, tn) , 2,36 (1H, m), 2,64 (4H, tn) , 2,99 (4H, m) , 3,55 (4H, m) , 4,05 (2H, d) ,

4,27 (2H, t), 4,56 (1H, bs), 7,47 (1H, d), 7,81 (ÍH, dd),

8,19 (ÍH, d), 9,27 (ÍH, s), 13,8 (ÍH, bs).

Příklad 64

8-[5-(4-hydroxypiperidin-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-i sobuty1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 30 a z 4-hydroxypiperidinu ve formě bílého tuhého produktu (53 %).

	LRMS: m/z 529	(M+l)⁺
	6 (DMSO-d&): 0	,95 (9H,	m) ,	1,45	(2H,	m), 1,79	(4H, tn),
2,36	(ÍH, m), 2,77	(2H, tn) ,	3,17	(2H,	m) ,	3,55 (ÍH,	m) ,
4,04	(2H, d), 4,26	(2H, t),	4,69	(1H,	d),	7,45 (1H,	d) ,
7,80	(ÍH, dd), 8,20	(ÍH, d)	, 9,2	6 (1H	. s)	, 13,76 (1	H, s).

4 44 4 4

4

9 49 9 4

Příklad 65

3-(6-i sobuty1-5-oxo-ó,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]~ purin-8-yl)-N-(2-piperidin-l-ylethyl)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 30 a z 4-(3-aminoethy1)piperidinu ve formě bílého tuhého produktu (60 %) .

LRMS: m/z 556 (M+1)⁺ δ (DMSO-de): 1,00 (9H, ro), 1,41 (2H, ra), 1,55 (4H, ro), 1,87 (2H, m), 2,38 (1H, m) , 2,65 (4H, m), 3,03 (4H, ro), 4,06 (2H, d), 4,27 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,82 (1H, bs), 8,31 (1H, d), 9,26 (1H, s).

Příklad 66

N-(2-dimethylaminoethyl)-3-(6-i sobutyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 30 a z N,N'-dimethylethylendiaminu ve formě bílého tuhého produktu (43 %).

LRMS: m/z 516 (M+l)⁺

	6 (DMSO-ds):	0,95	(9H,	m) ,	1 ,84	(2H,	m), 2,33	(1H,	m) ,
2,33	(6H, s), 2,61	(2H,	, m) ,	2,94	(2H,	m) ,	4,03 (2H,	d) ,	4,23
(2H,	t), 7,41 (1H,	d) ,	7,82	(1H,	bs) ,	7,86	(1H, dd)	, 8,	28
(1H,	d), 9,23 (1H,	s) .

Příklad. 67

6-i sobuty1-8-[5-(morfolinosulfonyl)-2-propoxyf enyl)-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 30 a z morfolinu ve formě bílého tuhého produktu (53 %).

LRMS: m/z 515 (M+l)⁺

Ó (DMSO-ds): 0,96 (9H, m), 1,83 (2H, m) , 2,33 (1H, m), 2,88 (4H, m), 3,62 (4H, m), 4,02 (2H, d), 4,24 (2H, t) , 7,45 (1H, d) , 7,78 (1H, d.) , 8,16 (1H, s) , 9,23 (1H, s) , 13,77 (1H, s).

Příklad 68

3-(6-i sobuty1-5-oxo-ó,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-y1)-N-methy1-N-(2-morfolin-4-ylethy1)-4-propoxybenzensulf onamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 30 a z 4-[2-(N-methylamino)ethylJmorfolinu ve formě bílého tuhého produktu (53 %).

	LRMS: m/z 572 (M+l)⁺
Ó (DMSO-de):	0,94 (9H,	m) ,	1,84	(2H,	ro) ,	2,41 (6H,
2,74	(3H, s), 3,11	(2H, m) ,	3,52	(4H,	ro) ,	4,01	(2H, d),
(2H,	t), 7,41 (1H,	d), 7,83	(ÍH,	d) ,	8,22	(1H,	s), 9,23
(1H,	s).

Příklad 69

8-[5-(4-methy1pi peraz in-1-sulfonyl)-2-propoxyfeny1]-6-penty1-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 32 a z í-methylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (35 %).

• · · · 4 ·< · · · ·

0 0 * 0 0·· ··> 00 0 0 0 0 0 0 0 0 4 00 0 0 000 0 0 •00 000 000

0444 000 40 0· 4040

LRMS: m/z 542 (M+l)⁺

	δ (DMSO-ds):	0,85	(3H,	t),	0,97	(3H,t), 1,	33 (4H, m) ,
1,83	(4H,	m) , 2,25	(3H,	s) ,	2,48	(4H,	m) ,	2,96	(4H,	m) ,
4,22	(4H,	m) , 7,45	(ÍH,	d) ,	7,78	(ÍH,	d),	8,20	(ÍH,	s) ,
9,24	(ÍH,	s), 13,7	(ÍH,	bs)

Příklad 70

8-[5-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-pentyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 32 a z 1-methylhomopiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (40 %).

	LRMS: m/	z 556	(M+l	) ⁺
	Ó (DMSO-	•dó) :	0,89	(3H,	t) ,	1,02	(3H,	t), 1,37 (4H, m) ,
1,85	(7H, m),	2,50	(2H,	m) ,	2,98	(4H,	m) ,	3,32 (4H, m),
4,23	(4H, m),	7,44	(ÍH,	d) ,	7,86	(ÍH,	dd)	, 8,27 (ÍH, d),
9,26	(ÍH, s).

Příklad 71

N-(2-morfolin-4-y1 ethyl)-3-(5-oxo-6-pentyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazo1 o-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensul fonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 32 a z 4-(2-aminoethy1)morfolinu ve formě bílého tuhého produktu (32 %) .

LRMS: m/z 572 (M+l)⁺ δ (DMSO-de): 0,90 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,36 (4H, m) ,

1,86 (4H, m), 2,41 (6H, m), 2,94 (2H, m), 3,53 (4H, m), 4,25 (4H, m), 7,43 (ÍH, d), 7,68 (1H, bs), 7,88 (ÍH, dd), 8,33

ΦΦ ♦♦ φ φ φ « • · · • · φφφφ • φ φ φ φ φ φ «φ φ · φ φ φ φφφ ♦ · φφφ · φ φ φφφ Φφ φφ φφφφ (ÍH, d), 8,26 (ÍH, s), 13,65 (ÍH, bs).

Příklad 72

Ν-(3-morf ο 1 i n-4-y1propyl)-3-(5-oxo-6-penty1-6,9-dihydro-5H~ -[l,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulfonami d

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 32 a z 4-(3-ami.nopropy 1 )morfol inu ve formě bílého tuhého produktu (38 %).

LRMS: m/z 586 (M+l)⁺ (DMSO-de): 0,87 (3H, t) , 0,95 (3H, t), 1,37 (4H, m), 1,6.1 (2H, m) , 1,85 (4H, m) , 2,44 (6H, m) , 2,81 (2H, m) , 3,38 (4H, m), 4,25 (4H, m), 7,44 (ÍH, d), 7,69 (ÍH, bs), 7,85 (1H, dd), 8,32 (1H, d), 9,26 (ÍH, s), 13,6 (ÍH, bs).

Příklad 73

8-[5-(4-ethylpiperazin-l-sulfonyl)-2-propoxyf enyl]-6-penty1-6,9-dihydro-[í,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní, sloučeniny podle přípravy 32 a z l-ethylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (35 %) .

LRMS: m/z 556 (M+l)⁺

Ó (DMSO-ds): 0,90 (3H, t), 1,00 (6H, m) , 1,38 (4H, m), 1,85 (4H, m) , 2,49-3,07 (1 OH, m) , 4,22 (2H, t.) , 4,29 (2H, t), 7,48 (1.H, d) , 7,81 (ÍH, dd) , 8,23 (ÍH, d) , 9,27 (ÍH, s) ,

13,75 (JH, bs).

Příklad 74

8-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-sulfony1]-2-propoxyfenyl} -6-penty1-6,9-dihydro-(1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 32 a z l-(2-hydroxyethyl)piperazinu ve formě bílého tuhého produktu (33 %).

	LRMS: m/	'z 572	(M+l	) ⁺
	δ (DMSO-	dó) : i	0,88	(3H,	t), 1	,00	(6H,	m) , 1,36 (4H,
1,88	(4H, m),	2,46	(4H,	m) ,	2,70	(4H,	m) ,	3,36 (4H, t),
4,28	(4H, m),	4,46	(ÍH,	bs)	, 7,48	(ÍH	, d)	, 7,80 (ÍH, d)
8,22	(ÍH, s),	9,27	(1H,	s) ,	13,8	(1H,	bs)	«

Příklad 75

8-[5-(4-hydroxypiperidίη-1-sulfonyl)-2-propoxyf eny1]-6-penty1-6,9-di hydro-[í,2,4]triazolo-[3,4-i]puri n-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 32 a z 4-hydroxypiperidinu ve formě bílého tuhého produktu (63 %) .

LRMS: m/z 543 (M+l)⁺

	6 (DMSO-dó): i	0,88	(3H,	t) ,	1,00	(6H, m),	1,42	(6H, m),
1,82	(6H,	m), 2,77	(2H,	m) ,	3,17	(2H,	m), 3,54	(1H,	m) ,
4,26	(4H,	m) , 4,69	(1H,	s),	7,46	(ÍH,	d), 7,80	(1H,	dd) ,
8,23	(ÍH,	d) , 9,26	(ÍH,	s) ,	13,7	(ÍH,	s) .

Příklad 76

3-(5-oxo-6-penty1-6,9-dihydro-5H-[1,2.4]triazolo-[3, 4-i]purin-8-yl)-N-(2-piperidin-14-ylethyl)-4-propoxybenzensul f onamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 32 a z l-(2-aminoethyl)piperidinu ve formě bílého tuhého produktu (55 %).

44

4 4

4 4 ·· 4444

LRMS: m/z 579 (M+l)⁺

Ó (DMSO-dé): 0,88 (3H, t), 0,98 (3H, t) , 1,37 (6H, m), 1,60 (4H, m), 1,85 (4H, m), 2,60-3,43 (8H, m), 4,25 (4H, d),

7,45 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,82 (1H, bs), 8,33 (ÍH, d), 9,26 (ÍH, s).

Příklad 77

N-(2-dimethylaminoethyl)-3-(5-oxo-6-penty1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensul f onamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 32 a z N,Ν'-dimethylethylendiaminu ve formě bílého tuhého produktu (38 %).

LRMS: m/z 530 (M+l)⁺

	δ (DMSO-	de):	0,88	(3H, t),	0,99	(4H,	m)	, 1,35	(4H,
1,85	(4H, m),	2,44	(1H,	m) , 2,44	(6H,	s) ,	2,	74 (2H,	m),
2,99	(2H, m),	4,22	(4H,	m), 7,45	(1H,	d),	7,	89 (1H,	dd)
(1H,	d), 9,26	(ÍH,	s) .

Přiklad 78

8-[5-(morfoli nosu1fonyl)-2-propoxyf enyl]-6-pentyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 32 a z morfolinu ve formě bílého tuhého produktu (30 %).

LRMS: m/z 529 (M+l)⁺ (DMSO-ds): 0,90 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,37 (4H, m), 1,84 (4H, t), 2,89 (4H, m), 3,64 (4H, m), 4,22 (2H, t), • 9 ···· • *· *· 99 • · ♦ · · 9 9 • · 9 9 9 · • · 9 9 9 9 9 • · · · · 9 ··· ·· ·· 9999

4,29 (2H, t), 7,49 (ÍH, d), 7,81 (ÍH, d), 8,22 (ÍH, s),

9,26 (ÍH, s), 13,75 (ÍH, bs).

Příklad 79

8-[2-ethoxy-5-(piperazin-l-sulf ony1)f eny1]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 4 a z piperazinu ve formě bílého tuhého produktu (45 %).

T.t. 196 oc Ó (DMSO-ds): 0,95 (3H,

2,76 (4H, m), 2,82 (4H, m),

7,45 (1H, d), 7,77 (ÍH, d),

t), 1,45 (3H, 4,19 (2H, t), 8,21 (ÍH, s),

t) , 1,84 (2H, m), 4,40 (2H, t),

9,24 (ÍH, s).

Příklad 80

3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]pur in-8-y1)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z amoniaku ve formě bílého

tuhého produktu (26	, %) .
	T.t. 275 oc
	6 (DMSO-de): C	1,96	(6H,	m) ,	1,85	(4H,	m), 4,19	(t, 2H)
4,26	(2H, t), 7,40	(2H,	s),	7,41	(ÍH,	d) ,	7,87 (1H,	d) ,
8,36	(ÍH, s), 9,26	(1H,	s) ,	13,6	(1H,	s) .

Příklad 81

3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i] purin-8-y1)-4-propoxy-N-prop—2-ynylbenzensulf onamid

9 • 9

9« 99 9 9

999«

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z propargylaminu ve formě bílého tuhého produktu (41 %) .

T.t. 251 °C

	Ó (DMSO-ds): 0,97	(6H,	m) ,	1,85	(4H,	m), 3,06	(IH, s),
3,71	(2H, s), 4,23 (4H,	m) ,	7,42	(IH,	d) ,	7,87 (IH,	d) ,
8,33	(IH, s), 9,26 (IH,	s) ,	13,6	(IH,	s) .

Příklad 82

N-(2-dimethylaminoethy1)-3-(oxopropy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulf onamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z Ν,Ν-dimethylethylendiaminu ve formě bílého tuhého produktu (45 %).

	T.t. 193	°C
	Ó (DMSO-	de) :	0,96	(3H, t),	0,99	(3H,	t), 1,86 (4H, m),
2,08	(6H, s) ,	2,29	(2H,	t), 2,86	(2H,	m),	4,20 (2H, t) ,
4,27	<2H, t),	7,42	(IH,	d), 7,59	(IH,	bs)	, 7,86 (IH, d), 8,32
(IH,	s), 9,25	(IH,	s) .

Příklad 83

8-{5-[(1S,4S)-(2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)sulfony 1]-2-propoxyf eny1]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo- [3,4-i. ] pur i n-5-on

Připraví se ve formě bílého tuhého produktu (22 %) z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z terc-butyl-(IS,4S)-(-)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylátu s následným sejmutím chránící skupiny ve směsi kyselina • 4 Β* 44 • · · 4 4

4 4 4 «

4444 »4 4444 trifluoroctové a dichlormethan 1:1.

	T.t.	153 OC
	6 (DMSO-de): '	0,98	(7H,	m) ,	1,40	(IH,	d)	9	1,85	(4H,
2,83	(IH,	d), 2,88	(IH,	d) ,	3,11	(IH,	d),	3,	19	(IH,	d),
3,63	(IH,	d), 4,22	(4H,	m) ,	4,34	(IH,	s) ,	4,	92	(IH,	bs) ,
7,39	(IH,	d), 7,85	(IH,	d),	8,29	(ÍH,	s) ,	9,	19	(IH,	s).

Příklad 84

8- [5~( [ 1,4]diazepan-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z homopiperazi nu ve

formě bílého tuhého produktu (59 %) .
	T.t. 208 oc
	δ (DMSO-de): 0,95 (3H,	t) ,	1,02	(3H,	t) ,	1,72	(2H,
1,85	(4H, m), 2,80 (2H, t),	2,85	(2H,	t) ,	3,27	(4H,	m) ,
4,20	(4H, m) , 7,38 (1.H, d) ,	7,79	(IH,	d),	8,27	(IH,	s) ,
9,20	(IH, s).

Příklad 85

8-[5-((R)-3-methylpiperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]pur ίη-5-οη

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z (R)-(-)-2-methylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (80 %).

T.t. 156 OC (DMSO-de): 0,93 (3H, d), 0,98 (3H, t), 1,00 (3H, t),

1,83 (4H, m), 2,15 (IH, m), 2,70 (2H, m), 2,90 (IH, m),

t), 7,45 (1H, d),

s).

• 9 ·· • 9 · · • · · • · · • · · ·« ···· ·· 9···

3,41 (4H, m), 4,18 (2H, t), 4,26 (2H,

7,78 (1H, d), 8,19 (ÍH, s), 9,25 (1H,

Příklad 86

8-[5-((S)-3-methy1piperazin-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z (S)-(-)-2-methylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (85 %) .

T.t.	163 OC
6 (DMSO-dé):	0,93	(3H,	d), i	0,98	(3H,	t) ,	1,00 (3H,
(4H,	m) , 2,15	(1H,	m) ,	2,70	(2H,	m) ,	2,90	(1H, m),
(4H,	m), 4,18	(2H,	t) ,	4,26	(2H,	t) ,	7,45	(1H, d),
(1H,	d) , 8,19	(1H,	s) ,	9,25	(1H,	s) .

Příklad 87

8-[5-(3-dimethy1aminoazet idin-1-sulfonyl)-2-propoxyf eny1]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z azetidin-3-yldimethylaminu ve formě bílého tuhého produktu (82 %) .

T.t. 213 oc	1,84	(4H,
	Ó (DMSO-	dé) :	0,95	(3H, t),	1,01	(3H,	t) ,
2,97	(1H, m),	3,36	(6H,	s), 3,45	(2H,	t),	3,78	(2H,	t) ,
4,19	(2H, t),	4,29	(2H,	t), 7,49	(ÍH,	d) ,	7,88	(ÍH,	d) ,
8,25	(ÍH, s),	9,27	(1H,	s), 13,79 (ÍH, s)

Příklad 88

N-(3-dimethylaminopropyl)-3-(oxopropyl-6,9-dihydro100

9 0 • •	4 *	«0 4 4 0	0 04 4 0 0	40	0 0	et	40 4 9
0 0	0 0
•	0	0	9 9		9	0		0	0
00		0000	• 09	• 0			44		4000

-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purΐη-8-y1)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z N,N-dimethyl-1,3-propandiaminu ve formě bílého tuhého produktu (69 %) .

	T.t.	197	oc
	δ (D	MSO-,	d 6) :	0,94	(3H,	t) ,	0,97	(3H,	t),	1,49	(2H, m),
1,82	(4H,	m) ,	2,07	(6H,	s) ,	2,21	(2H,	t) ,	2,76	(2H,	t),
4,17	(2H,	t) ,	4,23	(2H,	t),	7,40	(ÍH,	d) ,	7,65	(1H,	bs), 7,81
(ÍH,	d) ,	8,30	(ÍH,	s) ,	9,22	(ÍH,	s) .

Příklad 89

8-[5-((1S,4S)-5-methy1-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Směs titulní sloučeniny podle příkladu 83 (0,51 g, 1,0 mmol), formaldehyd (0,5 ml, 6,2 mmol), 37%) a kyseliny mravenčí (0,3 ml) se míchá 2 hodiny při 80 °C. Pak se reakční směs zahustí za sníženého tlaku, zředí se diehlormethanem, promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se (MgSOí) a odpaří se za sníženého tlaku. Surový zbytek se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (SiO₂, dichlormethan-ethanol-hydroxid amonný 140:8:1) a získá se tak ve formě bílého tuhého produktu titulní sloučenina (0,22 g, 42 %) .

T.t. 194 °C (DMS0-d₆): 0,98 (7H, m), 1,60 (ÍH, d), 1,85 (4H, m), 2,2č (3H, s), 2,54 (1H, d), 2,70 (ÍH, d), 2,99 (1H, d), 3,32 (s, ÍH), 3,39 (1H, d), 4,23 (5H, m), 7,44 (JH, d), 7,89 (1H,

101 • * »'« « <4 ·€ 44 • •«4 4 4 4 « 4 4« ·« · · 4 · ·4 ·

O · » 4 « · 444 ·» 44<4 4·· 4« 44 4444

d), 8,30 (IH, s), 8,24 (IH, s).

Příklad 90

8-[5-(4-ethylpi peraz i η-1-sulf ony1)-2-propoxyf eny1]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z N-ethylpiperazinu ve formě

bílého tuhého	produktu	(66 %).
	T.t. 192	°C
	6 (DMSO-	de): 0,96	(9H, m),	1,84	(4H,	m) , 2,30	(2H,
2,43	(4H, m) ,	2,93 (4H,	m), 4,19	(2H,	t),	4,27 (2H,	t),
7,47	(IH, d),	7,80 (IH,	d), 8,20	(IH,	s) ,	9,25 (IH,	s)

Příklad 91

8-[5-(3-di methylaminoraethy1azet i d i η-1-sulf ony1)-2-propoxyfeny1]-6-propy1-6,9-dihydro-[1, 2,4] tr iazo 1 o- [3,4-i. ]puri n-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z titulní sloučeniny podle

přípravy	35 ve fon	ně bí	1 ého	tu	hé	ho pr	oduk	tu (51	%).
	T.t.	172 °C
	6 (D	MSO-de):	1,01	(6H,	m)	5	1,87	(4H,	m) , 2	,00 (6H, s)
2,10	(2H,	d), 2,59	(IH,	m) ,	3,	37	(2H,	dd)	, 3,84	(2H, dd) ,
4,20	(2H,	t), 4,30	(2H,	t) ,	7,	51	(IH,	d) ,	7,89	(IH, d),
8,29	(IH,	s), 9,26	(IH,	s) .

Příklad 92

3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxy-N-(2-pyrrolidin-í-y1 ethyl)benzensulfonamid

102 « « · · • » ♦ ♦ • · · « · <· · € · · • · · · · ·

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z l-(2-aminoethyl)pyrrolidinu ve formě bílého tuhého produktu (56 %).

T.t. 198 °C (DMSO-de): 0,96 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,61 (4H, tn) ,

1,87 (4H, tn), 2,4-2,5 (6H, tn) , 2,88 (2H, t), 4,20 (2H, t),

4,26 (2H, t), 7,42 (ÍH, d), 7,66 (ÍH, bs), 7,86 (1, d), 8,32 (1H, s), 9,25 (ÍH, s).

Příklad 93

8—[5—((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazoío-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z cis-2,6-dimethylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (83 %).

T.t. 200 °C (DMSO-de): 0,93 (6H, d), 1,00 (3H, t), 1,03 (3H, t),

1,6-1,9 (6H, m) , 2,77 (2H, m) , 3,50 (2H, tn) , 4,18 (2H, t) ,

4,26 (2H, t), 7,45 (ÍH, d), 7,78 (ÍH, d), 8,20 (ÍH, s),

9,25 (ÍH, s).

Příklad 94

8-[5-((2RS,5SR)-2,5-dimethylpiperazin-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z trans-2,5-dimethy1piperazi nu ve formě bílého tuhého produktu (28 %).

103 • φ » » • * · · • φ· φφ φ· φφφ · φ · φ • · φφφφ φφφ Φ 9 ΦΦΦΦ

T.t. 117 θα δ (DMSO-de): 1,02 (9Η, τη) , 1,18 (3Η, d) , 1,85 (4Η, πι) ,

2,47 (ÍH, m) , 1,8-3,1 (3Η, m) , 3,45 (2Η, τη), 4,18 (2Η, t), 4,2 (2Η, t), 7,43 (1Η, d), 7,81 (ÍH, d), 8,28 (1H, s),

9,25 (ÍH, s).

Příklad 95

N~(2~dimethylaminoethyl)-N-ethyl-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensul f onam i d

Připraví se způsobem podle příkladu í z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z N,N-dimethyl-N'-ethylethylendiaminu ve formě bílého tuhého produktu (34 %).

	T.t. 105 °C δ (DMSO-de):	0,99	(6H, m), 1	,05	(3H,	t), 1,85	(4H,
2,16	(6H,	s) , 2,41	(2Ή,	t), 3,21	(4H,	m) ,	4,	19 (2H,	t).
4,26	(2H,	t), 4,41	(ÍH,	d), 7,87	(1H,	d) ,	8,	30 (ÍH,	s) ,
9,25	(1H,	s) .

Příklad 96

8-[5-(4-allylpiperazin-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z 1-allylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (65 %).

T.t. 187 °C

δ (DMSO-ds):	0,96	(6H,	m) ,	1,85	(4H,	m) ,	2,43	(4H,
2,92 (6H, m), 4,19	(2H,	t),	4,27	(2H,	t),	5,11	(2H,	m) ,
5,69 (ÍH, m), 7,47	(ÍH,	d) ,	7,80	(1H,	d) ,	8,19	(1H,	s) ,

104 * · * * φ φφ · φ ·φ • * * φ φ φ · · · · φ φφ φ ΦΦ Φ·· · ϋ Φ φφ φφφ··· « • · · ΦΦ· ΦΦ· •Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ φ· ΦΦΦΦ

9,27 <1Η. s), 13,76 (ÍH, bs).

- (hexahydropyrrol η [1 , 2-a] pyrazi n-2-yl) sul f onyl)-2-propoxyf enyl)-6-pro_Pyl-6,9-dihydro- [ 1,2,4] triazdo-13.4-, ]puri.n-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z (S)-oktanhydropyrrolo[1,2-a] pyrazinu ve formě bílého tuhého produktu (65 %).

T.t. 180 °C <5 (DMSO-de): 0,99 (6H, m) , 1,21 (ÍH, m) , 1,5-2,2 (11H, m), 2,37 (ÍH, t), 2,8-3,0 (2H, m), 3,60 (ÍH, d), 3,75 (ÍH, d)

4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,42 (ÍH, d), 7,82 (ÍH, d),

8,22 (1H, s), 9,25 (1H, s), 13,71 (1H, bs).

Příklad 98

8-[2-propoxy-5-(4-propy1piperaz in-1-sulf ony1)f enyl]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z 1-propylpiperazinu ve formě bílého tuhého produktu (67 %).

T.t. 192 °C

	6 (DMSO-de):	0,80	(3H,	t) ,	0,98	(6H,	m) ,	1,36	(2H, m),
1,82	(4H, m), 2,21	(2H,	t),	2,42	(4H,	ra) ,	2,91	(4H,	m) ,
4,19	(2H, t), 4,27	(2H,	t) ,	7,46	(ÍH,	s) ,	7,79	(ÍH,	d) ,
8,19	(ÍH, s), 9,27	(ÍH,	s) .

Příklad 99

8-[2-propoxy-5-((3R,5S)-3,4,5-trimethylpiperazin-í-sulfonyl)105 ·· í · * fenyl]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připrav! se způsobem podle příkladu 89 z titulní sloučeniny podle přípravy 93 ve formě bílého tuhého produktu (69 %) .

	T.	t. 120	OC
	δ	(DMSO-	de) :	1,00	(12H,	m) ,	1,8-	-2,3	(6H,	m) , 2,10
(3H,	s)	, 3,48	(2H,	d) ,	4,19	(2H,	t) ,	4,27	(2H,	t), 7,46
(ÍH,	d)	, 7,80	(ÍH,	d) ,	8,20	(ÍH,	s) ,	9,26	(ÍH,	s) .

Příklad 100

N-(2-morf olin-4-yI ethyl)-3-(5~oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonam id

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z 4-(2-aminoethyl)morfolinu ve formě bílého tuhého produktu (66 %).

T.t. 191 OC
	δ (CDC1₃)	: 1,07 (3H,	t), 1,	13 (3H, t)	, 1,95 (2H, m),
2,04	(2H, m),	2,31 (4H, m)	, 2,47	(2H, t),	3,08 (2H, m),
3,60	(4H, m) ,	4,36 (4H, m)	, 5,68	(IH, bs),	7,18 (1H, d),
7,95	(ÍH, d),	8,89 (ÍH, s)	, 8,97	(1H, s),	11,65 (1H, bs).

Příklad 101

N- (3-di methylamino-2,2-dimethylpropyl)-3-(oxopropy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensul f onamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z N,N,2,2-tetramethyl-l,3106

0 0 0 a «00 0 *

I) 0 0 0

0 .»0 0 0 0 0 • 0 · ·

0 0« * « 0 · • 0 0 0

0·

0 0 0 0 0 0 propandiaminu ve formě bílého tuhého produktu (76 %)

	T.t.	178 °C
	6 (DMSO-ds):	0,81	(6H,	m) ,	0,99	(3H,	t) ,	1,01 (3H, t)
1,88	(4H,	m), 2,09	(2H,	s) ,	2,19	(6H,	s) ,	2,61	(2H, s),
4,23	(4H,	m), 7,42	(1 H,	d) ,	7,55	(ÍH,	bs)	, 7,8	6 (1H, d) ,
8,34	(ÍH,	s), 9,24	(ÍH,	s) .

Příklad 102

8-{5- [ (1. S, 4S)-5-(2-hydroxyethy1) -2,5-di azabi cykl o [2.2.1]heptan-2-sulfony 1]-2-propoxyfenyl}-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a titulní sloučeniny podle přípravy 36 ve formě bílého tuhého produktu (67 %) .

	T.	t. 183	°C
	6	(DMSO-.	d₆) :	0,86	(ÍH,	d) ,	0,96	(3H,	t) ,	1,00
(3H,	t)	, 1,54	(ÍH,	d) ,	1,86	(4H,	m) ,	2,57	(ÍH,	d),	2,82
(ÍH,	d)	, 2,97	(1H,	d) ,	3,38	(4H,	m) ,	4,24	(5H,	m) ,	7.44
(ÍH,	d)	, 7,90	(1H,	d),	8,29	(ÍH,	s) ,	9,27	(ÍH,	s).

Příklad 103

N-(3-morfo 1in-4-ylpropyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-ýl)-4-propoxybenzensul fonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z N-(3-aminopropyl)morfolinu ve formě bílého tuhého produktu (62 %).

107

Φ · · · φ · · · • · · • · · • φ * • φ φφφφ » · φφφ ·

T.t. 195 °C

	6 (DMSO-dó)	Z ¹	0,96	(3H, t)	, 0,98	(3H, t), 1	,52	(2H, m),
1,86	(4H,	m) , 2,	22	(6H,	m) , 2,	80	(2H,	m), 3,48	(4H,	m) ,
4,20	(2H,	t), 4,	26	(2H,	t) , 7,	43	(ÍH,	d) , 7,65	(1H,	t) ,
7,84	(1H,	d), 8,	32	(ÍH,	s) , 9,	26	(1H,	s), 13,58	(1H	, bs ) .

Příklad 104

8-{5-[4-(2-methoxyethy1)piperaz in-l-sulf ony1]-2-propoxyf eny1}-6-propy1-6,9-di hydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]puri n-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z l-(2-methoxyethyl)piperazinu formě bílého tuhého produktu (67 %).

T.t. 177 °C

	δ (DMSO-dó):	0,96	(3H,	t) ,	1,01	(3H,	t) ,	1 ,86
(4H,	m), 2,59 (6H,	m) ,	2,91	(4H,	m) ,	3,17	(3H,	s), 3,35
(2H,	t), 4,19 (2H,	t) ,	4,27	(2H,	t) ,	7,47	(1H,	d), 7,78
(ÍH,	d), 8,19 (1H,	s) ,	9,27	(1H,	s).

Příklad 105

8-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-[1,4]diazepan-l-sulfonyl]-2-propoxyf eny .1 }-6-propy 1-6,9-di hydro- [1 ,2,4]triazolo-[3,4-i] pur i n-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z 2-(1,4-diazepan-l-yl)ethan-1-olu ve formě bílého tuhého produktu (67 %).

T.t. 193 °C

	δ	(DMSO-dó):	0,98	(6H,	m) ,	1,72	(2H,	m), 1,87
(4H,	m)	, 2,63 (2H,	t),	2,72	(2H,	m) ,	3,35	(10H, m), 4,23
(4H,	m)	, 7,42 (ÍH,	d) ,	7,83	(ÍH,	d) ,	8,25	(ÍH, s), 9,26
(1H,	s)

108 · · · · · · ·· · * • 4 · · · · * * ♦ · ♦ ·· · «<···* * • · · · · · · * ·

9 9999 99 9 »9 9 9 9999

Příklad 106

8-{5-[4-(2-hydroxy-1-methyl ethyl)piperaz in-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-p ropy 1-6,9-dihydro - [1. ,2,4] triazolo- [3,4-i ] purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z 2-piperazin-1-yIpropan-

-1 -o'	lu	ve fori	mě bí	1 ého	tuhého produktu (65	%) .
	T.	t. 216	OC
	6	(DMSO-,	de) :	0,86	(3H,	d), 0,95	(3H,	t) ,	0,98
(3H,	t)	, 1,85	(4H,	m) ,	2,56	(4H, m),	2,89	(4H,	m) ,	3,20
(ÍH,	m)	, 3,39	(2H,	m) ,	4,19	(2H, t),	4,27	(2H,	t) ,	7,46
(ÍH,	d)	, 7,79	(ÍH,	d) ,	8,18	(ÍH, s),	9,25	(1H,	s).

Příklad 107

N-(l-ethylaminocyklohexylmethyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulf onarnid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z (1-aminomethylcyklohexyl)ethylaminu ve formě bílého tuhého produktu (71 %) .

T.t. 201 OC ó (DMSO-de): 0,96 (9H, m), 1,34 (8H, m), 1,48 (2H, m) ,

1,84 (4H, m), 2,35 (2H, m), 2,72 (2H, s), 4,20 (4H, m),

7,37 (ÍH, d), 7,82 (ÍH, d), 8,36 (1H, s), 9,24 (1H, s).

Příklad 108

8-{5-[4-(2-hydroxy-1,1-dimethy1ethy1)piperazin-1-sulfonyl]-2 -propoxyf eny1}-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]109 t · · » ♦ 9 • ♦ · · · I « · *·· · purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z titulní sloučeniny podle přípravy 37 ve formě bílého tuhého produktu (85 %) .

T.t. 223 oc

Ó (DMSO-de): 0,88 (6H, s), 0,93 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,63 (4H, m), 2,87 (4H, m), 3,20 (2H, bs), 3,34 (IH, bs), 4,20 (2H, t) , 4,27 (2H, t), 7,47 (1.H, d) , 7,76 (IH, d) , 8,19 (IH, s) , 9,25 (IH, s) .

Příklad 109

8-{2-propoxy-5-[4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin-l-sulfonyl]feny1}-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z l-(2,2,2-trifluorethyl)piperazinu ve formě bílého tuhého produktu (36 %) .

T.t. 202 OC ó (DMSO-de): 0,88 (6H, s), 0,93 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,63 (4H, m), 2,87 (4H, m), 3,20 (2H, bs), 3,34 (IH, bs), 4,20 (2H, t), 4,27 (2H, t) , 7,47 (IH, d), 7,76 (IH, d), 8,19 (IH, s), 9,25 (IH, s).

Příklad 110

N~(1-ethy1aminocyklohepty1methyl)-3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensu.1 f onamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z (1-aminomethylcykloheptyl)í 10 • · ·· • · · · • · · • · · • 9 · • · · · · · ethylaminu ve formě bílého tuhého produktu (53 %) .

T.t. 203 OC δ (DMSO-dé): 0,95 (3H, m), 1,00 (3H, t), 1,2-1,6 (12H, m), 1,86 (4H, m), 2,35 (2H, m), 2,68 (2H, m), 4,19 (4H, t), 4,22 (2H, t), 7,38 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,36 (1H, s), 9,19 (1H, s).

Příklad 111

N-(1-di ethy1ami nocyklohexylmethyl)-3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulf onami d

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z (1-aminomethylcyklohexyl)diethylaminu ve formě bílého tuhého produktu (35 %).

	T.	t. 192	OC
	δ	(DMSO-,	dé) :	1,0 (12H,	m), 1,34	(10H,	m) ,	1,83
(4H,	m)	, 2,47	(4H,	m), 3,06	(2H, s),	4,22	(4H,	m), 7,39
(1H,	d)	, 7,85	(1H,	d), 8,31	(1H, s),	9,23	(1H,	s).

Příklad 112

N-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-N-methy1-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxy benzensulfonamid

Připraví, se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylethyl aminu ve formě bílého tuhého produktu (42 %).

T.t. 92 OC

Ó (DMSO-ds): 0,91 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,84

111

						4 4 4 · • · · · • · 4 4 4* • · 4 4 4 4	4 4* ·· • · 4 · 4 4 4 4 · • 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4	a 4 4 4 • ♦ 4 4 4 4 4 4
(4H,	m) ,	2,72	(5H,	m), 3,21	(2H, t),	3,33	(3H,	s), 3,70
(3H,	s) ,	4,15	(2H,	t), 4,25	(2H, t),	6,74	(ÍH,	d) , 6,82	(ÍH,
s) ,	6,84	(ÍH,	d) , 7	,41 (ÍH,	d), 7,80	(ÍH,	d),	8,23 (ÍH,	s) ,
9,25	(1H,	s) ,	13,70	(1H, bs)

Příklad 113

N-(1-di ethy1aminocykloheptylmethy1)-3-(5-oxo-6-propy1-6,9-di hydro-5H-[l,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z (1-aminomethy1cyk1oheptyl)diethylaminu ve formě bílého tuhého produktu (30 %) .

	T.	t. 171	OC
	6	(DMSO-'	d&) :	1,0 (12H,	m) ,	1,49	(12H,	tn) ,	1,84
(4H,	m)	, 2,50	(4H,	m), 3,05	(2H,	s) ,	4,21	(4H,	m), 7,38
(1H,	d)	, 7,84	(ÍH,	d), 8,31	(ÍH,	s) ,	9,22	(ÍH,	s) .

Příklad 1.14

N-(1-methyl-4-feny1piperidin-4-ylmethyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxy benzensulfonamid

Připraví, se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 10 a z 4-aminomethyl-l-methy1-4-fenylpiperidinu ve formě bílého tuhého produktu (54 %).

T.t. 213 oc (DMSO-de): 0,95 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,80 (6H, m), 2,04 (4H, m), 2,10 (3H, s), 2,51 (2H, bs), 2,82 (2H, d) , 7,0-7,5 (7H, tn) , 7,73 (ÍH, d) , 8,23 (ÍH, s) , 9,22 (ÍH, s).

112 ·« ·· • · · •« · · ♦ · · • · · • · · • * · · *

Příklad 115

8-{5-[4- (3-hydroxypropy 1.)piperazin-l.-sulfonyl]-2-propoxyf eny1}-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]puri n-5-on

Ke směsi titulní sloučeniny podle přípravy 10 (40 mg,

0,09 mmol) a morfolinu navázaného na polymeru (65 mg, 2,75 mmol)/g na základě stanovení dusíku) v dichlormethanu (3 ml) se přidá 3-piperazin~l-ylpropan-l-ol (14,1 mg, 0,098 mmol) a získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem, sraženina se odfiltruje a vysušením ve vakuu se získá titulní sloučenina (41 mg, 82 %) jako bílý tuhý produkt.

ESI/MS m/e: 559 ([M+H]⁺, C25H34N8O5S)

Retenční čas (min): 11,7

Příklady 116-131

N,N-dimethy1-3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo- [3,4-i ] pur in-8-y 1) -4-propoxybenzensulf onamid (1.16)

N-{1-[3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-y1]-4-propoxyfeny1}sulfonylguanidin (117)

N-(2-hydroxyethy 1.) - 3- (5-oxo-6-propy 1-6,9-dihydro-5H-[.l,2,4)triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulf onamid (118)

3- (5-oxo-6-propy 1.-6,9-dihydro-5H- [1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxy-N-(ÍH-[1,2,4]triazol-3-yl)benzen113

sulf onamid (119)

N-(2-dimethy1aminoethy1)-N-methy1-3-(oxopropy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonamid (120)

3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo-[3,4-i]~ purin-8-y1)-4-propoxy-N-pyridin-4-yImethylbenzensul f' onamid (121)

3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i] purin-8-y1)-4-propoxy-N-(2-pyridin-2-ylethyl)benzensul f onamid (122)

N-(3-imidazo1-1-ylpropy1)-3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)~4-propoxybenzensulfonamid (123)

N-methy1-N-(1-methylpi peri din-4-yl)-3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxyhenzensulfonamid (124)

8-[5-(4-i sopropylpiperaz in-l-sulf ony1)-2-propoxyf enyl]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on (125)

N-ethy 1 -3- (5-oxo-6-propy 1-6,9-dihydroⁱ-5H- [1,2,4]triazolo-[3,4-i]pur in-8-y1)-4-propoxy-N-(t etrahydrofuran-2-ylme thyl)benzensulfonamid (126)

3-(5-oxo-6-propy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin -8-y1)-4-propoxy-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)benzensulfonamid (127)

114 • 00 00 00 0 0 0 0 0 0 0 · · 0 0 ·

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

000 00 00 0000

N-(4-hydroxy-l-methylpiperidin-4-y1methyl)-N-methyl-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxybenzensulfonamid (128)

N-(4-hydroxy-l-methylpiperidin-4-ylmethyl)-N-methy1-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulfonamid (129)

8-{2-propoxy-5-[4-(2,2,2-tri fluorethanoyl)piperazin-1-sulfonyl]f enyl}-6-propyl-6,9-dihydro-[1, 2,4]triazolo-[3, 4-i]purin-5-on (130)

N-(1-{[3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulf onylaminojmethyl}cykloheptyl)acetamid (131)

Titulní sloučeniny výše uvedených příkladů se připraví z titulní sloučeniny podle přípravy 10 způsobem podle příkladu 115 s použitím příslušných reaktantů. Výsledky analýzy ESI/MS, retenční časy při stanovení HPLC a výtěžky jsou sumarizované v tabulce 3.

Tabulka 3

Příklad	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e [M+HJ⁺	Retenční čas (min)	Výtěžek (%)
115	C₂₅H₃₄N_BO₅S	559	11.7	82
116	c₂₀h₂sn₇o₄s	460	16.3	79
117	c₁₉h₂₃n₉o₄s	445	16.5	66
118	£-20^25^70s3	476	13.8 .	75
119	^20^22^10^4^	499	15.4	85
120	C₂3H₃₂N_BO₄S	517	11.3	84
121	£-24^26^043	523	13.1	72

115 • 9 99

122		537	• 9 99·9 13.5	999 *9----77
123	C24H29N9O4S	540	11.2	68
124		543	11.7	66
125	D25H34N8O4S	543	12.0	79
126	C25H33N7O5S	544	18.0	82
127	C₂₇H_3BNeO₄S	571	11.9	84
128	^26^36^805^	573	11.2	74
129	026^36^805^·	573	12.6	87
130 '	C₂₄H₂₇F₃N₈O₅S	597	17.3	65
131	CjjgH^NgOgS	447	16.5	58

9 9 9 9 9

9 9 9 9 »9 ·9 9 <

Příklad 132

6-butyl~8-[5-(3-hydroxyazetidin-l-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z azetidin-3-olu ve formě

bílého tuhého	prod	uktu (50 %).
	T.t.	238	θΟ
	6 (DMSO-	d₆) :	0,95 (3H, t)	9	1 ,02	(3H,	t), 1,39	(2H, m),
1,83	(4H,	m),	3,36	a 3,39 (4H,	2	d), 3	,90	a 3,93 (4H	, 2d),
4,24	(2H,	t),	4,31	(2H, t), 5,	74	(1H,	d) ,	7,51 (ÍH,	d) ,
7,88	(1H,	d),	8,29	(ÍH, s), 9,	26	(ÍH,	s) ,	13,8 (1H,	s).

Příklad 133

6-bu.ty 1-8- [5- (piperaz i η-1 -sul f ony 1) -2-propoxyf eny 1 ] -6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z piperazinu ve formě bílého

116 • 4 «· » » 4

4« • 4

4

44

444«

tuhého produktu (6	0 %) .
	T.t. 147 °C
	6 (DMSO-de):	0,95 (3H,	t) ,	1,02	(3H,	t) ,	1,72 (2H, m),
1,85	(4H, m), 2,80	(2H, t),	2,85	(2H,	t) ,	3,27	(4H, m), 4,20
(4H,	m), 7,38 (IH,	d), 7,79	(ÍH,	d) ,	8,27	(ÍH,	s), 9,20
(IH,	s) .

Příklad 134

3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-8-y1)-N-methy1-N-(1-methylazet idin-3-yl)-4-propoxybenzensulf onamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z methy1(1-methylazetidin-3-yl)aminu ve formě bílého tuhého produktu (19 %).

	T.t. 169	oc
	<5 (CDC1₃)	: 1,02 (3H, t)	, 1,:	(6	(3H, t)	, 1,	48	(2H, m)
1,89	(2H, m),	2,08	(2H, m),	2,30	(3	H, s),	2,75	(3	H, s),	3,06
(2H,	t), 3,53	(2H,	t), 4,02	(IH,	m)	, 4,39	(4H,	m)	, 7,19
(IH,	d) , 7,26	(IH,	s), 7,80	(IH,	d)	, 8,74	(IH,	s)	, 8,96	(IH,

s).

Příklad 135

6-buty1-8-[5-(3—dimethylaminomethy1azetidin-1-sul f onyl) -2-propoxyf eny1]-6,9-dihydro-[1,2,4]tri azolo-[3,4-i]puri n-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z titulní sloučeniny podle přípravy 33 ve formě bílého tuhého produktu (56 %).

T.t. 198 °C

117 * « 1 « 1 · » ·· · · ···« ·· · · · · · • · * · i » · * · • · · · ······ · • · · · · · ··· ·« ···· ··· ·· ·· ····

	δ (DMSO-	d₆) :	0,96	(3H,	t),	1,03	(3H,	t),	1,37	(2H,	m) ,
1,80	(2H, m) ,	1,87	(2H,	m) ,	1,99	(6H,	s) ,	2,1	(2H,	d),	2,51
(IH,	m), 3,36	(2H,	m) ,	3,83	(2H,	t),	4,25	(2H,	t),	4,31
(2H,	t), 7,50	(IH,	d) ,	7,88	(IH,	d) ,	8,30	(IH,	s) ,	9,24	(IH,

s).

Příklad 136

6-buty1-8-[5-{3-[(2-hydroxyethyl)methylamino]azet idin-1 -sulf ony 1}-2-propoxyf enyl]-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo- [3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 2-(azetidin-3-ylmethy1amino) ethanolu ve formě bílého tuhého produktu (54 %) .

T.t. 162 OC

	6 (DMSO-,	d₆) :	0,46	(4H,	m) , 1,33 (2H,	m) ,	1 ,80	(4H,	m) ,
1,90	(3H, s) ,	2,18	(2H,	t),	3,21 (IH, m),	3,47	(2H,	t),	3,75
(2H,	t), 4,24	(6H,	m) ,	7,47	(IH, d), 7,86	(IH,	d) ,	8,26
(IH,	s), 9,23	(IH,	s) ,	13,72	: (IH, bs).

Příklad 137

6-butyl-8-{5- [4- (2-hyd.roxy-1-methy 1 ethyl )piperazin-l-sulfonyl]-2-propoxyf eny1}—6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo- [3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z 2-piperazin-l-ylpropan-l-olu ve formě bílého tuhého produktu (65 %).

T.t. 221 OC (DMSO-dé): 0,86 (3H, d), 0,95 (3H, t) , 1,00 (3H, t),

1,38 (2H, m), 1,83 (4H, m), 2,59 (4H, m), 2,89 (4H, m), 3,21

1.8

• •	• •	• v • 0 •	0 4 · • ·	• 9	0 0	• 4	»4	4 ♦	04 0 • 0
		•	•	• 4		•	•		4	•
	»4		····	• 4 0	• ·			44		0 4 0 0

(ÍH, m), 3,39 (2H, tn) , 4,25 (4H, m) , 7,46 (ÍH, d) , 7,79 (ÍH, d), 8,21 (ÍH, s), 9,25 (ÍH, s), 13,7 (ÍH, s).

Příklad 138

6-butyl-8-{5-[4-(2-hydroxy-l-dimethylethyl)piperazin-l-sulfonyl]-2-propoxyfenyl)-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]pur i n-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 14 a z titulní sloučeniny podle přípravy 37 ve formě bílého tuhého produktu (82 %).

	T.t. 237	o_C
	δ (DMSO-'	d₆) :	0,87	(6H,	s), 0	,95 (3H,	t) ,	1,02	(3H,	t) ,
1,38	(2H, m) ,	1,82	(4H,	, m) ,	2,62	(4H, m),	2,86	(4H,	m) ,	3,20
(2H,	s) , 4,25	(4H,	m) ,	7,46	(1H,	d), 7,77	(ÍH,	d) ,	8,20
(1H,	s), 9,24	(ÍH,	s) .

Příklady 139-142

N,N-bis-(2-hydroxyethy1)-3-(6-i sobutyl-5-oxo-ó,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxybenzensulf onamid (139)

3-(6-i sobutyl-S-oxo-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)-N-(4-methylpiperazin-1-y1)-4-propoxybenzensulfonamid (140)

8-{5-[4-(2-hydroxyethy1)piperidin-1-sulf ony1]-2-propoxyfeny1}-6-i sobuty 1-6,9-dihydro-[1, 2,4] triazolo[3,4-i]purin-5-on (141)

8- (5- {4- [ 2- (2-hydroxye thoxy) ethyl ] piperaz i. n-l-sul fony 1 }-2-propoxyfenyl)-6-i sobutyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]~

119

44 • 4 4 «

4 4

444 444 444

4444 444 «4 44 4444 purin-5-on (142)

Titulní sloučeniny podle výše uvedených příkladů se připraví z titulní sloučeniny podle přípravy 30 způsobem podle příkladu 115 a s použitím příslušných reaktantů. Výsledky analýzy ESI/MS a reteční časy při stanovení metodou HPLC jsou sumarizované v tabulce 4.

Tabulka 4

Příklad	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e [M+H]⁺	. Retencnii čas (min)	Výtěžek (%)
139	C₂₃H₃₁N₇O₆S	534	15.1	62
140	C24H33H9O4S	544	13.1	78
141	026^135^705^	558	18.7	75
142	C₂₇H₃gNgOgS	603	13.7	77

Příklad 143

N-(2-hydroxyethyl)-3-[6-(2-methoxyethy1)-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-y1)-4-propoxy-N-propy1benzensulf onamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 34 a z 2-propylaminoethanolu ve formě bílého tuhého produktu (43 %).

T.t. 183 OC (DMSO-de): 0,82 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,52 (2H, m),

1,87 (2H, m), 3,13 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,51 (2H, t), 3,79

120

(2H, t), 4,28 (2H, t), 4,41 (2H, t), 7,43 (ÍH, d), 7,89 (ÍH, d), 8,31 (ÍH, s), 9,29 (ÍH, s).

Příklad 144

3-[6-(2-methoxyethyl)-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-y1]-N-(2-morfo 1in-4-y1 ethyl)-4-propoxybenzensulf onamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 34 a z 2-morfolin-4-ylethylaminu ve formě bílého tuhého produktu (48 %).

T.t. 171 °C

	6 (DMSO-	d6) :	0,98	(3H,	t) ,	1,87	(2H,	n) , 2	,27	(6H,	m) ,
2,89	(2H, m) ,	3,29	(3H,	, s) ,	3,48	(4H,	, m) ,	3,79	(2H,	t) ,	4,27
(2H,	t), 4,42	(2H,	t),	7,43	(ÍH,	d) ,	7,61	(1H,	t),	7,87
(ÍH,	d), 8,34	(ÍH,	s) ,	9,28	(ÍH,	s) .

Příklad 145

8-{5-[4-(3-hydroxypropy 1)piperaz in-l-sulfonyl]-2-propoxyf enyl}-6- (2-methoxyethyl)-6,9-di.hydro- [1 ,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 34 a z 3-piperazin-l-ylpropan-l-olu ve formě bílého tuhého produktu (32 %).

	T.t. 171	°C
	6 (DMSO-	d6) :	0,99	(3H,	t), 1	l , 50	(2H,	m),	1,87	(2H,
2,36	(2H, m),	2,45	(4H,	m) ,	2,92	(4H,	m) ,	3,30	(3H,	s) ,
(2H,	t), 4,28	(2H,	t) .	4,41	(2H,	t) ,	7,48	(1H,	d) ,	7,78
(1H,	d), 8,21	(ÍH,	s),	9,28	(ÍH,	s).

121

Příklad 146

3-[6-(2-methoxyethy1)-5-oxo-6,9-díhydro-SH-[1,2,4]triazolo[3,4-i ] pur in-8-y 1 ] -N- (3-mo.rf ol in-4-ylpropyl)-4-propoxybenzensulf onamid

Připraví se způsobem podle příkladu 1 z titulní sloučeniny podle přípravy 34 a z 3-morfolin-4-ylpropylaminu ve formě bílého tuhého produktu (47 %) .

T.t. 149 OC

	6 (DMS0-d₆) :	0,96	(3H,
2,19	(6H, m), 2,78	(2H,	m) ,
(2H,	t), 4,25 (2H,	t),	4,39
(ÍH,	t), 7,8.1 (ÍH,	d) ,	8,31
Příkl	Lady 147-149

t) ,	1,49	(2H,	m) ,	1,84	(2H,
3,27	(3H,	s) ,	3,45	(4H,	m) ,
(2H,	t) ,	7,41	(ÍH,	d) ,	7,62
(ÍH,	s) ,	9,25	(ÍH,	s) .

m) , 3,76

N,N-bi s- (2-hydroxyethyl) -3- (5-oxo-6-penty 1-6,9-di.hydro-5H-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin~8-yl)-4-propoxybenzensulf onamid (147)

8-{5-[4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-sulf onyl]-2-propoxyfeny1} -6-penty1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on (148)

8-(5-{4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin-l-sulf onyl}-2-propoxyf eny1)-6-penty1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]~ purin-5-on (149)

Titulní sloučeniny výše uvedených příkladů se připraví z titluní sloučeniny podle příkladu 32 způsobem podle příkladu 115 s použitím příslušných reaktantů. Výsledky analýzy ESI/MS a retenční časy při analýze HPLC jsou sumarizované v tabulce .

122 • ·9 ·· ·· • · · · · · • 9 · 9 9 » • 9 · 9 9 9 9 9 9

9999 99 9 99 ·· ····

Tabulka 5

Příklad	Molekulární vzorec	ESI/MS m/e [M+H]⁺	Retencní_L čas (min) < 16.7	Výtěžek %)
147	^24^33^7^63	548	85
148	C₂₇H₃₇N₇O₅S	572	20.3	65
149	C28H4oHgOg3	617	15.0	72

Následující příklady slouží k ilustraci farmaceutických kompozic podle vynálezu způsobů jejich přípravy.

Příklad kompozice 1

000 tobolek s obsahem 100 mg účinné složky v jedné tobolce se připraví s následujícím složením:

účinná složka 5 kg laktosa monohydrát 10 kg koloidní oxid křemičitý 0,1 kg kukuřičný škrob 1 kg magnesium-stearát 0,2 kg

Způsob přípravy

Výše uvedené složky se prosejí sítem velikosti ok 60 mesh a převedou se do vhodného mísícího zařízení rozplní se do 50 000 želatinových tobolek.

Příklad kompozice 2

123 • ·

000 tablet s obsahem 50 mg účinné složky v jedné tabletě se připraví s následujícím složením:

účinná složka mikrokrystalická celulosa laktosa sušená rozprašováním karboxymethylškrob natr ium-s t eary1fumarát koloidní oxid křemičitý

2,5 kg

1.95 kg

9.95 kg 0,4 kg 0,1 kg 0,1 kg

Způsob přípravy

Všechny složky v práškovité formě se prosejí sítem o velikosti ok 0,6 mm, pak se mísí ve vhodném mísícím zařízení 20 minut načež se lisují na tablety o hmotnosti 300 mg s použitím razících forem pro ploché kotoučové tablety o průměru 9 mm. Doba rozpadavosti tablet je asi 3 minuty.

JUDr Petr Kalei/ský advokát

«jPOLEČN^ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VSETECKA ZEufeNÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ

A PARTNEŘI

W 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika

124 • Φ ΦΦΦ· · · · «

Τ-οο 2-1 '/./ι

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce (I)

R¹ , R² a R³ každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující: vodík; alkylovou skupinu která je nesubstituovaná nebo je substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, alkylthio, amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxykarbony1, alkoxykarbonyl, acylamino, karbamoyl a alkylkarbamoyl; nebo skupinu obecného vzorce

-(CH₂)n~R⁶ kde n znamená celé číslo 0 až 4 a R⁶ znamená: cykloalkylovou skupinu; fenylovou skupinu která může být substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, nebo skupinami ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkylendioxy, alkoxy, amino, mono- nebo dialkylamino, nitro, kyan, nebo trifluormethyl; nebo 3 až 7členný kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh může být nesubstituovaný nebo může být substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující

125 ·· · · · ·· · · ·· φ · · · ·* 1 Φ « · » • · » ··· · · · ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ··· · · · 9 ' 9 9

9 99 9 9 99999 · * ···· hydroxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, monalkylamino, dialkylamino nebo hydroxykarbonyl nebo jednou nebo více alkylovými skupinami které zase mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, hydroxalkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, mono- nebo dialkylamino nebo hydroxykarbonyl;

oba substituenty R⁴ a R⁵ společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří 3- až 7členný kruh obsahující celkem 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh může být nesubstituovaný nebo může být substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, oxoalkyl , karbamoyl, hydroxykarbonyl, alkoxykarbonyl, trifluoracetyl, amino, monalkylamino nebo dialkylamino nebo alkylen, nebo jednou nebo více alkylovými, alkenylovými nebo alkynylovými skupinami které zase mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, hydroxalkoxy, amino, mono- nebo dialkylamino, nebo

R⁴ a R⁵ každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, amidino, a alkyl, alkenyl. nebo alkynyl které mohou být substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, alkylthio, amino, mono- nebo dialkylamino, nebo

R⁴ znamená vodík nebo alkylovou skupinu a R⁵ znamená skupinu obecného vzorce

-(CH₂)n-R⁷

126 ··· » · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ···· kde η znamená celé číslo 0 až 4 a R⁷ znamená: cykloalkylovou skupinu která může být nesubstituované nebo substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, nebo skupinami ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkylendioxy, alkoxy, amino, mono- nebo dialkylamino, alkylamido, nitro, kyan, nebo trifluormethy1; fenylovou skupinu která může být nesubstituované nebo může být substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, nebo skupinami ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkylendioxy, alkoxy, amino, mononebo dialkylamino, nitro, kyan, nebo trifluormethyl; nebo 3 až 7členný kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh může být nesubstituovaný nebo může být substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, monalkylamino, dialkylamino nebo hydroxykarbony1 nebo jednou nebo více alkylovými skupinami které zase mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, hydroxalkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, mono- nebo dialkylamino nebo hydroxykarbony1;

a její farmaceuticky přijatelné sole.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde

R¹ znamená vodík, Ci~C4alkylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce

-(CH₂)nR⁶ kde n znamená 0, 1 nebo 2 a R⁶ znamená fenylovou, pyridylovou, nebo morfolinylovou skupinu.

127

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, kde R² a R³ každý nezávisle znamená Ci-Csalkylovou skupinu,

C3-C1ocykloalkylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce

-(CH₂)nR⁶ kde n znamen 0, 1 nebo 2 a R⁶ znamená nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu.

4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde R¹znamená skupinu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl, pyridyl, pyridylmethyl, benzyl nebo N-morfolinylmethyl; R²znamená skupinu ze skupiny zahrnující ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, methoxyethyl, substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl, a 3-pyridylmethyl; a R³ znamená skupinu ze skupiny zahrnující ethyl, propyl a butyl.

5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde R⁴ a R⁵společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří kruh který znamená skupinu ze skupiny zahrnující piperidyl, piperazinyl, [ 1. , 4] diazepan-1-yl, morfolinyl, pyrazolyl, azetidinyl, diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl nebo hexahydropyrrolo[2,l-a]pyrazinyl, které mohou hýt nesubstituované nebo substituované jednou nebo více substitučními skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující Ci-C4alkyl, C2~C4alkeny1, karbamoyl, amino, di-Ci-C4alk.ylamino, (2-hydroxyethyl)methylamino, hydroxy,

2,2,2-trifluorethanoyl, 2,2,2-trifluorethyl, formyl, a hydroxyalky1ové, alkoxyalkylové a hydroxyalkoxyalkylové skupiny, kde alkylové části mají 1 až 4 atomy uhlíku.

6. Sloučenina podle nároku 5, kde R⁴ a R⁵ společně s atomem

128 dusíku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující 4-hydroxypiperidyl, 4-karbamoylpiperidyl,

3- karbamoylpiperidyl, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl,

4- ethylpiperazinyl, 4-formylpiperazinyl, [1,4]-diazepan-l-yl,

4-methyl-[1,4]-diazepan-l-yl, 4-(2-hydroxyethy1)piperazinyl,

4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperaz inyl, morfolinyl, aminopyrazoly1 di azabi cyklo[2.2.1]hept-2-yl, 5-methyldiazabi cyklo[2.2.1]hept-2-y1, 5-(2-hydroxyethy1)diazabicyklo[2.2.1]hept-2-y1,

3(S)-methylpiperazinyl, 3(R)-methylpiperazinyl, (3R,5S)-3,5-dimethylpiperazinyl, (2R,5S)-2,5-dimethylpiperazinyl, (2S,5R)-2,5-dimethylpiperaziny1, 3-dimethylaminoazetidinyl,

3- dimethylaminomethylazetidinyl, 4-allylpiperazinyl,

4- propylpiperazinyl, hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl, (3R,5S)-3,4,5-trimethylpiperazinyl, 4-(2-methoxyethyl)piperazinyl, 4-(2-hydroxyethy1)[1,4]diazepan-1-y1,

4-(2-hydroxy-l-methyl ethyl)piperaz inyl,

4-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)piperazinyl, 4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazinyl, 4-(3-hydroxypropyl)piperazinyl,

4-(isopropyl)piperazinyl, 4-(2-ethoxyethyl)piperazinyl,

4-(2,2,2-trifluorethanoyl)piperazinyl, 3-hydroxyazetidinyl, 3-(2-hydroxyethyl)methylaminoazetidinyl a 4-(2-hydroxyethyl)piperidyl.

7. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků. 1 až 3, kde R⁴ a R⁵každý nezávisle znamená vodík nebo Ci-Cíalkylovou skupinu která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxyskupinou nebo dimethylami noskupinou, propynylovou skupinu nebo amidi novou skupinu.

8. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde R⁴ znamená vodík nebo nebo Ci-C4alkylovou skupinu a R⁵ znamená skupinu obecného vzorce

129

~(CH₂)_nR⁷ 9· ·· • · · 9 • · · • · · · • · · • · · · · · • ·· • · · · • · · 9 · 9 < 9 9 9 • 9 · · · kde n může znamenat 0, 1, 2, 3 a R⁷ znamená skupinu

skupiny zahrnující pyridyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrrolidinyl,

1-ethylaminocyklohex-l-yl, 1-dimethylaminocyklohex-l-yl,

1-ethylaminocyklohept-l-yl, 1—d iethy1aminocyklohept-l-y1,

3,4-dimethoxyfenyl, l-methyl-4-fenylpiperidin-4-yl, imidazoyl, 1-methylpiperidin-4-yl, tetrahydrofurany1, 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl, 4-hydroxypiperidin-4-yl,

1-acetamidocyklohept-1-yl, 1-methyl-3-azetidinyl a

4-methylpiperazin-l-yl.

9. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že má hodnotu IC50 pro inhibici PDE 5 menší než 30 nM.

10. Sloučenina podle nároku 1 kterou je:

6-ethy1-8-[5-(4-methylpiperazin-l-sulfony1)-2-propoxyfenyl]-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8-[2-butoxy-5-(4-methy1piperaz i η-1-sulfonyl)feny1]-6-ethyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8-[5-(4-methylpi peraz in-l-sulfony1)-2-propoxyf enyl]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i)purin-5-on,

8-{5-[4-(2-hydroxyethy1)piperaz in-l-sulfony1J-2-propoxyfenyl}-6-propy1-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8-[5-(4-methy1-[1,4]diazepan-l-sulfony1)-2-propoxyf enyl]-6-propy1-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

130 • φ φ •Φ φφφφ ♦'Φ ♦ · • φ φ φ • φ φ φφ φφ ► φ φ φφ φφφφ

6-buty 1.-8- {5- [4- (2-hydroxyethyl) piperaz in-l-sul f ony1]-2-propoxyf eny1}-6,9-dihydro[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on

3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4— i]purin-8-y1)-4-propoxy-N-pyridin-4-ylbenzensulf onamid,

8-[5-((S)-3-methylpiperaz in-1-sulf ony1)-2-propoxyf eny1]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8- [5- ((1S , 4S) -5-methyl -2,5-diazabi cykl o [2.2, 1 ] heptan-2-sulfony1)-2-propoxyf enyl]-6-propy1-6,9-di hydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8-[5-(3-dimethylaminomethylazet idin-1-sulfony1)-2-propoxyf eny1]-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4—i]purin-5-on,

8-[5-((3R,5S)-3,5-d i methy lpiperaz in-1 -sul f'onyl) -2-propoxyf eny1]-6-propy1-6,9-di hydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]~ purin-5-on,

N-(3-dimethy1 amino-2,2-dimethylpropyl)-3-(oxopropy1-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxyhenzensulf onamid ,

8-{5-[4-(2-hydroxyethyl)-[1,4]diazepan-l-sulfony1]-2-propoxyfeny1}-6-propy1-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on,

8“{5-[4-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)piperaz in-1-sulfonyl]-2-propoxyf enyl}-6-propy1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]pur in-5-on,

131 ··

99

9 9 • · · ·· ·«·· · 99 ·· 9999

6-butyl-8-{5-[4-(2-hydroxy-l,l-dimethylethyl)piperazin-1-sulf onyl]-2-propoxyf eny1}-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-on.

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

11. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 v y z n a č u j í c í se t í m , že uvedený způsob zahrnuje reakci hydrazinopurinového derivátu obecného vzorce (II) kde R², R³, R⁴ a R⁵ mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 10, s karboxylovou kyselinou obecného vzorce (III)

RI-CO2H (III) kde R¹ má význam uvedený v některém z nároků 1 až 10, nebo s jejím reaktivním derivátem, případně v přítomnosti polárního aprotického rozpouštědla.

12. Způsob podle nároku llvyznačující se tím, že uvedená reakce se provede v přítomnosti organické baze.

13. Sloučenina obecného vzorce (II)

132

99 · ·· ·· ··

9 9 9 99 9 9 9 9 9 φ· · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 99 9999 kde R², R³, R⁴ a R⁵ mají význam uvedený v nároku 1.

14. Sloučenina obecného vzorce (IV) (IV) kde R², R³, R⁴ a R⁵ mají význam uvedený v nároku 1.

15. Sloučenina obecného vzorce (V) (V) kde R², R³, R⁴ a R⁵ mají význam uvedený v nároku 1.

133

4* 4 Λ • 4« ·· 4» 4 4 • · 4 4 4 4 4 • « • • • • · • « 4 O • • 4 • • 4 • 4 4 4 ·· • 4( · • * · • 4 «« ««44

16. Sloučenina obecného vzorce (VI)

O (VI) kde R² a R³ mají význam uvedený v nároku 1.

17. Použití sloučeniny podle některého z nároků 13 až 16 jako meziproduktu při přípravě sloučeniny podle nároku 1.

18. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10 vyznačuj ící se tím, že uvedený způsob zahrnuje reakci feny1xanthinu obecného vzorce (IX) kde R¹, R² a R³ mají význam podle některého z nároků 1 až 10, s kyselinou chlorsulfonovou vedoucí k tvorbě sulfonylchloridu obecného vzorce (X)

134 • · · · · ·

R so₂ci (X) kde R¹ , R² a R³ mají význam podle některého z nároků 1 a 10, a reakci sulfony1chloridu obecného vzorce (X) s aminem obecného vzorce (VITI)

HN \

(VIII) kde R⁴ a R⁵ mají. význam podle některého z nároků 1 až 10

19. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím že reakce vedoucí k tvorbě sulfonylchloridu obecného vzorce (X) se provede v přebytku kyseliny chlorsulfonové nebo s použitím kyseliny chlorsulfonové jako rozpouštědla a konverze sulfony1chloridu obecného vzorce (X) se provede v polárním aprotickém rozpouštědle a v přítomnosti organické baze.

20. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje nejméně jednu sloučeninu podle některého z nároků 1 až 10 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelnou pří sadu.

21. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 nebo kompozice podle nároku 20 k použití ve způsobu léčení • · • · · • · · · • · · ·

1.35 lidského nebo živočišného organizmu.

22. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 při přípravě léčiva pro léčení stabilní, nestabilní a variantní anginy, hypertenze, plicní hypertenze, kongestivního srdečního selhání, selhání ledvin, aterosklerózy, stavů se sníženou funkcí krevních cév, poruch funkce periferních cév, vaskulární ch chorob, mrtvice, bronchi t idy, chronického astma, alergického astma, alergické rhinitidy, glaukomu, erektilní dysfunkce mužů, sexuální dysfunkce žen a chorob charakterizovaných poruchami střevní motility.

23. Způsob léčení člověka nebo zvířete trpícího stabilní, nestabilní a variantní angínou, hypertenzí, plicní hypertenzí, kongestivním srdečním selháním, selháním ledvin, aterosklerózou, stavy se sníženou funkcí krevních cév, poruchami funkce periferních cév, vaskulárními chorobami, mrtvicí, bronchitidou, chronickým astma, alergickým astma, alergickou rhinitidou, glaukomem, erektilní dysfunkcí mužů, sexuální dysfunkcí žen a chorobami charakterizovanými poruchami střevní motility vyznačuj ícísetím,že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi kterého je potřebné léčit.

Z

A

JUDr. Petr Kalenský advokát

SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VSETEČKA ZELEMÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI

120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika

136 ·· • · · · · · · • · · · * · · • « · · ·

9 9 99

Λ 9 99 9 9 9 9 9 9 9

Anotace

Název vynálezu: Deriváty 8-fenyl-6,9-dihydro-[l,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-onu

Deriváty 8-f eny1-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purin-5-onu obecného vzorce (I), ve kterém

R¹, R² a R³ každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující: vodík; alkylovou skupinu která je nesubstituované nebo je substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, alkylthio, amino, mono- nebo dialkylamino, hydroxykarbony!, alkoxykarbonyl, acylamino, karbamoyl a alkylkarbamoyl; nebo skupinu obecného vzorce

-(CH₂)«-R⁶ kde n znamená celé číslo 0 až 4 a R^& znamená: cykloalkylovou skupinu; fenylovou skupinu která může být substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, nebo skupinami ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkylendioxy, alkoxy, amino, mono- nebo dialkylamino, nitro, kyan, nebo trifluormethyl; nebo 3 až 7členný kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh může být nesubstituovaný nebo může být substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, monalkylamino, dialkylamino nebo hydroxykarbony! nebo jednou nebo více alkylovými skupinami které zase mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, hydroxalkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, mono- nebo dialkylamino nebo .137 • · φφ ·· ·· φ φ · · · • · · · · • · · · φ φ φ φ φ φ · φφ φφ φφφφ hydroxykarbony1;

oba substituenty R⁴ a R⁵ společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří 3- až 7členný kruh obsahující celkem 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny' zahrnující dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh může být nesubstituovaný nebo může být substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, oxoalkyl, karbamoyl, hydroxykarbony1, alkoxykarbonyl, trifluoracetyl, amino, monalkylamino nebo dialkylamino nebo alkylen, nebo jednou nebo více alkylovými, alkenylovými nebo alkynylovými skupinami které zase mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, hydroxalkoxy, amino, mono- nebo dialkylamino, nebo

R⁴ a R⁵ každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, amidino, alkyl, alkenyl nebo alkynyl které mohou být substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinou ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, alkylthio, amino, mono- nebo dialkylamino, nebo

R⁴ znamená vodík nebo alkylovou skupinu a R⁵ znamená skupinu obecného vzorce

-(CH₂)n-R7 kde n znamená celé číslo 0 až 4 a R⁷ znamená: cykloalkylovou skupinu která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, nebo skupinami ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkylendioxy, alkoxy, amino, mono- nebo dialkylamino, alkylamido, nitro, kyan, nebo trifluormethyl; fenylovou skupinu která může být

138 ·· ·· • · • · nesubstituované nebo může být substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, nebo skupinami ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkylendioxy, alkoxy, amino, mononebo dialkylamino, nitro, kyan, nebo trifluormethyl; nebo 3 až 7členný kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh může být nesubstituovaný nebo může být substituovaný jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, monalkylamino, dialkylamino nebo hydroxykarbonyl nebo jednou nebo více alkylovými skupinami které zase mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo skupinami ze skupiny zahrnující hydroxy, alkoxy, hydroxalkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, mono- nebo dialkylamino nebo hydroxykarbonyl;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole; způsoby jejich přípravy, farmaceutické kompozice je obsahující a jejich použití jako inhibitory PDE 5,

SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA ZELENÝ évORČÍK KALENSKÝ A PARTNfi^J

ŽVORC rw^Řs

120 00 Praha 2, Hájkova 2 Česká repubtika\