CZ20023074A3

CZ20023074A3 - Hydrochloridy 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny

Info

Publication number: CZ20023074A3
Application number: CZ20023074A
Authority: CZ
Inventors: Andrew Simon Craig
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 2000-03-14
Filing date: 2001-03-14
Publication date: 2003-02-12
Also published as: SK286399B6; CN1358184A; CA2403109A1; JP2003527393A; BG107012A; CN100516062C; UA73974C2; HUP0300158A2; OA12229A; EA200200975A1; MXPA02008972A; KR20020079998A; AP1545A; US7074811B2; DK1265893T3; IL151425A; NO20024307L; AP2002002600A0; HK1052502A1; NO323448B1

Description

Hydrochloridy 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl) amino)ethoxy] benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny

Oblast techniky

Uvedený vynález se týká nového farmaceutického prostředku, způsobu přípravy tohoto farmaceutického prostředku a jeho použití v lékařství.

Dosavadní stav techniky

Evropský patent publikačního čísla 0 306 228 se týká určitých derivátů thiazolidindionu, u kterých je uvedeno, že mají hypoglykemickou a hypolipidemickou účinnost. Sloučenina z příkladu 30 EP 0 306 228 je 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (bude zde nadále označována jako „ sloučenina I „).

Mezinárodní dokument publikačního čísla WO 94/05659 uvádí určité soli sloučenin z EP 0 306 228 a obzvláště sůl kyšelíny maleinové.

Nyní bylo zjištěno, že sloučenina I tvoří novou, nesolvatovanou hydrochloridovou sůl(bude zde nadále označena jako „hydrochlorid), že je obzvlášť stálá, a proto vhodná pro hromadnou přípravu a manipulaci. Překvapivě je hydrochlorid uveden jako nehygroskopický a vykazuje dobrou rozpustnost ve vodě. Navíc je hydrochlorid stabilní ve vodném roztoku a

nedisociuje v něm. Také může být připraven efektivním, ekonomickým a opakovatelným způsobem, zvláště vhodným pro velkovýrobu .

Podstata vynálezu

Nový hydrochlorid má tedy využitelné farmaceutické vlastnosti a obzvlášť je indikován jako vhodný k použití pro léčení a/nebo prevenci cukrovky (diabetes mellitus), stavů spojených s cukrovkou a jistých komplikací z ní.

Proto přítomný vynález poskytuje hydrochlorid 5—[4— [2—

-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, který je charakterizován následujícím:

(i) poskytuje infračervené spektrum, obsahující píky při asi 1745, 1516, 1257, 1056, a 803 cm'¹;

(ii) poskytuje obraz rentgenové práškové dif.rakce (XRPD) obsahující píky při asi 10,1, 13,4, 17,2, 22,2 a 29,4 °2Θ; a/nebo (iii) poskytuje Ramanovo spektrum obsahující píky při asi 1314, 1242, 1185, 918 a 404 cm'¹ .

Výhodným znakem je, že hydrochlorid poskytuje infračervené spektrum v podstatě podle obr. 1.

Výhodným znakem je, že hydrochlorid poskytuje obraz rentgenové práškové difrakce (XRPD) v podstatě podle obr. 2.

Dalším znakem je, že hydrochlorid poskytuje Ramanovo spektrum v podstatě podle obr. 3.

« « · !· ♦ · · · « « 9 9 · 9 ·

9 · 9 · · 9 9' · · · ·

Předkládaný vynález zahrnuje hydrochlorid izolovaný v čisté: formě nebo smíchaný s dalšími materiály.

Jedním znakem je, že hydrochlorid je poskytován v izolované formě.

Dalším znakem je, že hydrochlorid je poskytován v čisté formě.

Ještě dalším znakem je, že hydrochlorid je poskytován v krystalické formě.

Jak bylo zmíněno výše, hydrochlorid je nehygroskopický. Vynález dále zahrnuje v podstatě nehydratované a nehygroskopické,' (nebo slabě hygroskopické) hydrochloridové soli 5— [4—

-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu.

Vynález též poskytuje způsob přípravy hydrochloridu, vyznačující se tím, že 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl) amino) ethoxy ] benzyl ] thiazolidin-2 , 4-dion (sloučenina I) nebo jeho sůl, s výhodou dispergovaná či rozpuštěná ve vhodném rozpouštědle, se nechá reagovat se zdrojem chlorovodíku a tím se získá hydrochlorid.

Přednostně se reakce provádí za bezvodých podmínek, například v suché dusíkové atmosféře.

Vhodným rozpouštědlem je alkanol, například 2-propanol, nebo uhlovodík jako je toluen, keton, jako je aceton, ester, jako je ethylacetát, ether jako je tetrahydrofuran, nitril, jako je acetonitril, nebo halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan.

í • · . · · · · , »

Je vhodné, aby zdrojem chlorovodíku byl roztok chlorovodíku v náležitém rozpouštědle, obvykle reakčnim rozpouštědle, například 2-propanolu. Alternativně může být zdrojem chlorovodíku koncentrovaná kyselina chlorovodíková nebo vodný; roztok koncentrované kyseliny chlorovodíkové, která má vhodné ředění k získání požadovaného produktu, avšak koncentrované kyselině chlorovodíkové je dávána přednost.

Musí být vzato v úvahu, že hydrochlorid může být vyroben ve výše zmíněných . reakcích za přítomnosti ^;malého množství vody, ale jak bylo uvedeno, přednost má reakce za bezvodých podmínek.

Reakce je obvykle, prováděna při teplotě místnosti, nebo za zvýšené teploty, avšak může být použita jakákoliv vhodná teplota, za které může být požadovaný produkt vyroben. Preferovaná teplota je v rozsahu 20 °C až 120 °C, jako od 30 °C do 80 °C, například 70 °C.

Izolace požadované sloučeniny obecně zahrnuje krystaiizaci z vhodného rozpouštědla, vhodně z reakčního rozpouštědla, obvykle zchlazením na teplotu v rozmezí od 0 °C do 40 °C, například 20 °C.

Výhodná forma získání zahrnuje počáteční chlazení na první teplotu, jako od 35 °C do 70 °C, výhodně od 50 °C do 60 °C, tím je umožněna iniciace krystalizace a pro dokončení krystalizace chlazení na druhou teplotu, s výhodou v rozsahu od 0 °C do 40 °C.

Krystalizace může být také iniciována zaočkováním krystaly hydrochloridu, ale toto není nezbytné.

··' ···· 9 9' < 9

Sloučenina I je připravena v souladu se známými procedurami, jak je lze nalézt v EP 0 306 228 a WO 94/05659,. Popisy EP 0 306 228 a WO 94/05659 jsou zde zahrnuty v odkazech.

Když je zde užit termín „profylaxe stavů spojených s cukrovkou zahrnuje léčbu stavů, jako je insulinová rezistence, porušená tolerance glukózy, hyperinsulinemie a těhotenská cukrovka.

Jsou-li na tomto místě užity termíny vztahující sek hygroskopicitě, jsou použity v souladu se známými kriterii jak jsou udána v J.C. Callahan a kol., Drug Development and Industrial Pharmacy 8(3), 355 až 369 (1982), který klasifikuje hygroskopicitu s ohledem na procentní přírůstek hmotnosti testované sloučeniny při řízených podmínkách teploty a vlhkosti (25 °C a 75% relativní vlhkost), kde testovaná sloučenina byla ponechána v přibližně konstantní hmotnosti. Je použita následující klasifikace:

% hmotnostní přírůstek <2%

2% až 10%

10% až 20% >20% klasifikace nehydroskopický slabě hygroskopický středně hygroskopický silně hygroskopický

K vyloučení pochyb při užívání termínů „nehygroskopický, „slabě hygroskopický, „středně hygroskopický, „silně hygroskopický, musíme smysl definovat podle výše zmíněných kritérií.

ϊ ·9. . *·

0* ··> ♦ «♦ slabě hygroskopický může být vykazující hmotnostně procentní zmíněných kritérií, kterékoliv z %, 2% až 6%, 2% až 5%, 2% až 4% a

Kromě toho, termínem „ zejména míněna sloučenina, přírůstek pod hodnotou výše 2% až 9%, 2% až 8%, 2% až 7 2% až 3% .

Cukrovkou je především míněna cukrovka typu II.

Mezi stavy doprovázející cukrovku je zahrnuta hyperglykémie, insulinová rezistence a. obezita. Další- stavy doprovázející cukrovku zahrnují vysoký tlak (hypertenzi), kardiovaskulární onemocnění, zvláště aterosklerózu, jisté stravovací poruchy, obzvláště regulaci apetitu a příjmu potravy u subjektů trpících doprovodnými poruchami s nedostatečným příjmem potravy, jako je mentální anorexie, a doprovodné poruchy s přejídáním, jako je obezita a anorexie - bulimie. Další stavy doprovázející cukrovku zahrnují syndrom polycystických ovárií a steroidy indukovanou insulinovou rezistenci. .

Komplikace podmíněně doprovázející cukrovku zahrnují zde včleněné ledvinové nemoci, specielně ledvinová onemocnění doprovázená vývojem cukrovky typu II, včetně diabetické neuropatie, glomerulonefritidy, glomerulární sklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a konečné fáze. onemocnění ledvin.

Jak bylo zmíněno výše, má sloučenina podle vynálezu použitelné terapeutické vlastnosti: předkládaný vynález tedy poskytuje hydrochlorid pro použití jako. aktivní terapeutická látka. . ,

Podrobněji, předkládaný vynález poskytuje hydrochlorid pro použití pro léčení a /nebo profylaxi cukrovky, stavů spojených s cukrovkou a jistých komplikací z toho vzniklých.

• · « · · · · · · , *' • '· · · · . · ♦ ··· ··· ··· ··· · · «> ·«··

Hydrochlorid smí být podáván orálně, nebo přednostně, jako farmaceutický prostředek, obsahující také farmaceuticky přijatelný nosič. Příprava hydrochloridu je všeobecně popsána pro sloučeninu I ve výše zmíněných publikacích.

Tedy, předkládaný vynález poskytuje také farmaceutický prostředek obsahující hydrochlorid a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.

Hydrochlorid je normálně podáván ve formě jednotkových dávek.

Aktivní sloučenina může být podávána jakoukoliv vhodnou cestou, ale obvykle orálně nebo parenterálně. Pro takové použití bude sloučenina normálně použita ve formě farmaceutického prostředku.ve spojení s farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo pomocnou látkou, ačkoliv přesná forma prostředku bude přirozeně záviset na způsobu podávání. ·

Prostředky jsou připravovány mícháním a jsou vhodně uzpůsobeny pro orální, parenterální nebo místní podávání, a tedy mohou být ve formě tablet,’kapslí, kapalných prostředků pro orální použití, prášků, granulí, pokroutek, pastilek, rekonstituovatelných prášků, injekčních a infúzních roztoků nebo suspensí, čípků a prostředků pro transdermální podání. Orálnímu podávání prostředků je dávána přednost, zvláště různě tvarovaným orálním prostředkům, poněvadž jsou vhodnější pro všeobecné použití.

Tablety a kapsle pro orální podávání jsou obvykle nabízeny v jednotkových dávkách a obsahují obvyklé běžné přísady jako pojidla, plnidla, rozpouštědla, tabletovací přísady, mazadla, látky pomáhající rozpadu, barviva, ochucovadla a smáčecí prostředky. Tablety mohou být potaženy způsoby dobře známými v oboru.

		·· ;·»·· · « 8 4':.. ·:		·· ·· • ’<t .«ř .'· '> * .
		• · ·	«	• '· · 8 <. . « · · * .

Plnidla vhodná pro užití zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a ostatní jednoduchá činidla. Vhodné·látky pomáhající rozpadu zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a škrobové deriváty jako je natriumglykolát škrobu. Mezi vhodná mazadla se zahrnuje například stearát horečnatý. Mezi vhodné, farmaceuticky přijatelné smáčecí prostředky se zahrnuje laurylsíran sodný.

Pevné prostředky pro orální použití mohou být připraveny obvyklými metodami míchání, plnění, tabletování nebo podobně. Opakované mísící operace mohou být použity k distribuci aktivní složky prostředku využívajícím velká množství plnidel. Tyto operace jsou samozřejmě prováděny obvyklým způsobem.

Orální kapalný prostředek může být například ve formě vodných, nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo může být nabízen jako suchý prostředek pro rekonstituci vodou, před použitím nebo jiným vhodným rozpouštědlem. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat obvyklé pomocné prostředky, jako suspendační prostředky, například sorbitol, sirup, .methylcelulózu, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla, například lecitin, sorbitan-monooleat nebo klovatinu; bezvodé pomocné prostředky (které mohou obsahovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery jako jsou estery glycerinu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu; konzervační látky, například methyl- nebo propyl-p-hydroxy-, benzoát nebo kyselina sorbová, a je-li to požadováno, také obvyklá ochucovadla nebo barviva.

Pro parenterální podávání jsou připravovány tekuté formy jednotkové dávky, obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu a sterilní pomocné prostředky. Sloučenina,

·· ·# » »l ·>

« * v závislosti na pomocných prostředcích a koncentraci,' může být buď suspendovaná nebo rozpuštěná. Parenterální roztoky jsou obvykle připravovány rozpuštěním aktivní látky v pomocných prostředcích a před plněním do vhodných lékovek nebo ampulí a hermetickým uzavřením, sterilizovány filtrací. Prospěšné je, aby. přísady jako je lokální anestetikum, konzervační látky a pufry byly rozpuštěny v pomocném prostředku. Ke zlepšení stability může být prostředek po naplnění do lékovek zmražen a voda odloučena ve vakuu.

Suspenze pro parenterální podávání jsou připravovány v podstatě stejným způsobem, s výjimkou toho, že aktivní sloučenina je suspendována v pomocných prostředcích, místo aby byla rozpuštěna a sterilizována expozicí ethylenoxidem před suspendováním ve sterilních pomocných prostředcích.. Je výhodné, když jsou v prostředku zahrnuty povrchově aktivní látky nebo smáčecí činidla, aby bylo usnadněno jednotné rozložení aktivní sloučeniny.

Je běžnou praxí, že k prostředkům budou obvykle doplněny psané nebo tištěné pokyny pro použití, zabývající se způsobem léčení.

- Zde užitý výraz „farmaceuticky přijatelný zahrnuje sloučeniny, prostředky a složky pro užití v humánní i veterinární medicíně: například výraz „farmaceuticky přijatelné soli zahrnuje veterinárně přijatelné soli.

Tento vynález dále poskytuje způsob léčení a/nebo profylaxe cukrovky, stavů spojených s cukrovkou a určitých jejich komplikací u lidí i zvířecích savců, které zahrnuje podávání účinného netoxického množství hydrochloridu člověku nebo zvířecímu savci, při potřebě takové léčby.

- ID

’.Γ

1% ' · · j». ·.

• < · . · · >9 '· '· * '.

»ι· » · ♦> ··'·

Aktivní složka může být vhodně podávána jako farmaceutický prostředek popsaný v předcházejícím a toto je,výhodným znakem předloženého vynálezu.

Další znak předloženého vynálezu poskytuje užití hydrochloridu pro výrobu léků pro léčení a/nebo profylaxi cukrovky, stavů vyvolaných cukrovkou a jistých komplikací z toho.

Pro léčení a/nebo profylaxi cukrovky, stavů vyvolaných cukrovkou a jistých komplikací z toho může být brán hydróchlorid v množství stanoveném jako vhodná dávka pro sloučeninu I, tak jak bylo zjištěno v EP 0 306 228 a WO 94/05659.

Pro sloučeninu podle tohoto vynálezu nebyly při výše zmíněných léčeních zjištěny žádné toxikologicky nežádoucí ' účinky.

Následující příklady ilustrují vynález, ale v. žádném případě jej nelimitují. ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava hydrochloridu 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu r ·

Směs 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (6,0 g) a 2-propanolu (120 ml) byla smíchána a zahřívána na 50 °C v dusíkové atmosféře. Byl přidán roztok chlorovodíku v 2-propanolu (5 až 6N, 5,0 ml) a míchaná směs byla zahřívána na 70 °C„ kdy byl pozorován čirý roztok. Po zchlazení na 45 °C, v průběhu jedné hodiny, byl výsledný zakalený roztok ohříván na 60 °C a udržován na této teplotě po dobu 1 hodiny. Výsledná hustá bílá suspenze byla ochlazena na 30 °C a výsledný pevný produkt byl oddělen, filtrací, promýván'v 2-propanolu (25 ml) a usušen ve vakuu, nad oxidem fosforečným byla po 16 hodinách získána, sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako bílá krystalická pevná látka (5, 7 g) .

Teplota tání 168 °C až 170 °C

Diferenční skanovací kalorimetrie: T_Počáteč_ni = 166,6 °C-',

T_píky = 169,5 °C

Elementární analýza:

Nalezeno: C; ,54,88 H; 5,16 N; 10,56

Vypočteno: (Ci₈H₂₀N₃O₃SC1) C; 54,89 H; 5,12 N; 10,67

Iontový chlor: určen jako 9,0 % hmotnostních (vypočteno pro C₁₈H₂₀N₃O₃SCl: 9,0 % hmotnostních).

Obsah vody: určen jako 0,2 % hmotnostních, určeno pomocí Karl Fischerova přístroje.

Příklad 2

Příprava hydrochloridu 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

Směs 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidin-2, 4-dionu (4,0 g) a 2-propanolu (100 ml) byla smíchána a zahřívána na 70 °C. Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,1 ml) byla přidána do reakční směsi, přičemž přibližně po’3 minutách bylo zjištěno, že byl získán čirý .

r*

- T2‘Ít-Í roztok. Míchaný roztok byl ochlazen na 58 °C a poté udržován na teplotě v rozmezí 58 až 60 °C po dobu 1 hodiny. Výsledná bílá suspenze byla ochlazena na 30 °C a výsledný pevný produkt byl oddělen filtrací, promýván 2-propanolem (20 ml) a usušen ve vakuu nad oxidem fosforečným, čímž byla po 64 hodinách získána sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako bílá krystalická pevná látka (4,3 g).

Hygroskopicita hydrochloridu

Vzorek hydrochloridové soli (279 mg), připravený podle příkladu 1, byl vystaven 75% relativní atmosférické vlhkosti při 21°C po dobu 43 dní. Vzorek dosáhl během této doby konstantní hmotnosti. Procentní hmotnostní přírůstek vzorku byl určen na 0,4 %.

Závěr

Hydrochloridová sůl je nehygroskopická.

Vodní stabilita a rozpustnost hydrochloridu mg soli bylo umístěno do 20ml odměrné baňky a přidávána voda po 2,5ml podílech. Vzorek byl vystaven ultrazvuku při 21°C k podpoře rozpouštění, potom byla postupně přidávána voda a vzorek zkoušen. Po dosažení čirého roztoku byla vypočítána přibližná rozpustnost mg/ml. Roztok byl potom zkoušen v hodinových intervalech pro evidenci .následného zakalení nebo vysrážení.

<·' ♦ ♦·«! ’< «♦

Voda celkově přidaná (ml)	* · · —,--½ - Pozorování	···*
2,5	ml	Kalná suspenze
5,0	ml	Převážně kalná	čirá,	pouze	částečně
7,5	ml	Dosaženo čirý při	čirého 21°C po	roztoku. další 2	Zůstává hodiny.

Přibližná rozpustnost 7 mg/ml.

Závěr

Bílá krystalická pevná látka se snadno rozpouští a je získán čirý roztok s dobrou rozpustností ve vodě. Roztok postupně zůstává čirý, bez známek vysrážení nebo zakalení roztoku. Tyto údaje jsou v souladu* s předchozími experimenty s rozdílnými dávkami hydrochloridú, takže je také dokázána dobrá rozpustnost a poskytnutí čirého roztoku bez známek vysrážení nebo zakalení roztoku.

Charakteristické údaje zaznamenané pro produkt z příkladu 1..

A Infračervené spektrum

Infračervené spektrum (obr. 1) bylo zaznamenáno na mulu s parafínovým olejem, s použitím přístroje Perkin-Elmer 1720x FTIR s rozlišením 2 cm¹. Získané spektrum ukazuje obr. 1.

Pásy byly pozorovány při

1745, 1696, 1641, 1609, 1544, 1516, 1331, 1313, 1289, 1257, 1243, 1230, 1203, 1185, 1157, 1073, 1056, 1032, 1015, 984, 918, 907, 873, 841, 811, 803, 772, 738, 714, 657, 618, 605, 560, 527 a 505 cm¹.

I <·.. ···· ΐ4 x *» · · · ·

B Rentgenová prášková difrakce (XRPD)

Obraz rentgenové práškové difrakce (XRPD) hydrochloridu (obr. 2) byl zaznamenán za použití následujících podmínek shromažďování: trubka anody: Cu, napětí generátoru: 40 kV, proud generátoru: 40 mA, počáteční úhel: 2,0 °20, koncový úhel: 35,0 °2Θ, velikost kroku: 0,02 °2Θ, čas na krok: 10,0 sekund. *

Charakteristické XRPD úhly a relativní intenzity. jsou'zapsány v tabulce 1. .

Tabulka 1

Difrakční úhel	Relativní intenzita
(°20) '	(%)
10,1'	4,9
11,8	15,2
12,4	8,1
13,4	24,7
14,0	4,5.
14,6	2,6
15,0	10
16, 1	38,2
16,3	91,6
17,2	,28
17,7	69
18,1	49,5
19,3 .	14,2

·· ·· «·» ''·’<

'.· (.♦ * • ’· · • <*··>*

Difrakční úhel	Relativní intenzita
(’2Θ)	(%)
19, 6	46,1
’ 20,4	14,2
20, 9	6,9
21,2	24,9
22,2	100
22,4	72,5
22,7	36,4
23,6	98,2
23,8	7 9,8
24,8	49,1
25,5	10,6
26,1	18-,9
26, 4	35,9
27,1	35,2
27,4	22,9
28,1	32,6
29,4	32,9
30,0	18,8
30, 6	, 21,4
31,1	11,8
• 32,1	20
32, 6	20,5
33,0	19, 8

&** -

··. , ···· 16 *···

Difrakční úhel	Relativní intenzita
(°2Θ)	(%)
33,9	23,5'
34,5	29,6

C Raman

Ramanovo spektrum (obr. 3) bylo zaznamenáno se vzorkem ve skleněné lékovce v Perkin-Elmer 2000R FT-Raman systému, s rozlišením 4 cm”;¹. Ozáření bylo z laseru Nd: YAG.(1064 nm) s výkonem výstupu 400 mW. Pásy byly pozorovány při

3100,	3068,	2927,	2893, 2863, 1746,	1706,	1611,	1587, 1545,
144 6,	1382,	1360,	1314, ' 1287,' 1242,	1212,	1185,-	1156, 1096,
1073,	.1032,	1017,	984, 918, 828, 772	, 741,	715,	659, 636,

619, 606, 527, 506, 471, 4‘40, 404, 333, 302, 262 cm’¹.

Claims

1. V podstatě nehydratovaná a nehygroskopická, nebo slabě hygroskopická hydrochloridová sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu.

2. Sloučenina hydrochlorid 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, který je charakterizován tím, že (i) v infračerveném spektru obsahuje píky při asi 1745,

1516, .1257, 1056 a 803 cm¹;

(ii) v obraze rentgenové práškové difrakce (XRPD) obsahuje píky při asi 10,1, 13,4, 17,2, 22,2 a 29,4 °20; a/nebo (iii) v Ramanově. spektru obsahuje píky při asi 1314, 1242, 1185, 918 a 404 cm¹ .

3. Sloučenina podle nároku 2, kde hydrochlorid poskytuje infračervené spektrum'v podstatě v souladu s obr. 1.

4. Sloučenina podle některého z nároků 2a 3, kde hydrochlorid poskytuje v rentgenové práškové difrakci (XRPD) obraz v podstatě v souladu s obr. 2.

5. Sloučenina podle některého z nároků 2 až 4, kde hydrochlorid poskytuje Ramanovo spektrum v podstatě v souladu s obr. 3.

6. Způsob přípravy hydrochloridu podle nároku 1, v y znáčů j í c í se tím, že 5-[4-[2-(N-methyl-N- (2-pyridyl) amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina I) ·· ·*·'<

• · t· • · nebo jeho soli, s výhodou dispergovaný nebo rozpuštěný ve vhodném rozpouštědle, sě vystaví reakci se zdrojem chlorovodíku a poté se získá hydrochlorid. „

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se reakce provádí za bezvodých podmínek.

8. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, pro použití jako aktivní léčebná látka.

9. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, pro použití v léčení a/nebo profylaxi cukrovky, stavů spojených s cukrovkou a jistých komplikací z toho.

10. Farmaceutický prostředek vyznačující se. tím, že obsahuje hydrochlorid a farmaceuticky přijatelný nosič.