NO323448B1 - Hydrokloridsalter av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, fremgangsmate for fremstilling derav samt farmasoytisk preparat omfattende hydrokloridsaltet. - Google Patents
Hydrokloridsalter av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, fremgangsmate for fremstilling derav samt farmasoytisk preparat omfattende hydrokloridsaltet. Download PDFInfo
- Publication number
- NO323448B1 NO323448B1 NO20024307A NO20024307A NO323448B1 NO 323448 B1 NO323448 B1 NO 323448B1 NO 20024307 A NO20024307 A NO 20024307A NO 20024307 A NO20024307 A NO 20024307A NO 323448 B1 NO323448 B1 NO 323448B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrochloride
- provides
- compound
- methyl
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical class C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 18
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 title description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 14
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 acetone Chemical class 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XRSCTTPDKURIIJ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O XRSCTTPDKURIIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører hydrokloirdsalter av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-yridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, en fremgangsmåte for fremstilling derav og et farmasøytisk preparat omfattende hydrokloridet.
Europeisk patentpublikasjon nr. 306.228, vedrører visse tiazoHdindionderivater som er beskrevet å ha hypoglykemisk og hypolipidemisk aktivitet. Forbindelsen ifølge eksempel 30 av EP 306.228 er 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksyJ-benzyl]tiazolidin-2,4-dion (i det følgende også betegnet som "forbindelse r).
Internasjonal patentsøknad, publikasjon nr. WO94/05659, beskriver visse salter av forbindelsene ifølge EP 306.228 og spesielt maleinsyresaltet.
Det er nå oppdaget at forbindelse I danner et nytt, ikke-solvatisert hydrokloridsalt (i det følgende også betegnet som "hydrokloridet") som er spesielt stabilt og følgelig egnet for bulkfremstilling og håndtering. Overraskende synes hydrokloridet å være ikke-hygroskopisk og viser god vandig oppløselighet. Videre er hydrokloridet stabilt i vandig oppløsning og dissosierer ikke deri. Det kan også fremstilles ved en effektiv, økonomisk og reproduserbar prosess som er spesielt egnet for storskala-fremstilling.
Det nye hydrokloridet har også nyttige farmasøytiske egenskaper og er spesielt indikert å være nyttig for behandling og/eller profylakse av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, hydroklorid, kjennetegnet ved at det: (i) tilveiebringer et infrarødt spektrum inneholdende topper ved ca. 1745,1516, 1257,1056 og 803 cm<1>; (ii) tilveiebringer et røntgenpulverdiffraksjon (XRPD) mønster inneholdende topper ved ca. 10,1,13,4,17,2,22,2 og 29,4 °26; og/eller (iii) tilveiebringer et Raman-spektrum inneholdende topper ved ca. 1314,1242,
1185,918 og 404 cm<1>.
Ifølge et fordelaktig trekk tilveiebringer hydrokloridet et infrarødt spektrum med bånd i det vesentlige ved 1745, 1696,1641, 1609,1544,1516, 1331,1313, 1289,1257,1243, 1230,1203,1185,1157,1073,1056, 1032,1015,984,918,907,873,841,811,803, 772,738,714,657,618,608,560,527 og 505 cm"<1>.
Ifølge et fordelaktig trekk tilveiebringer hydrokloridet et røntgendiffraksjonsmønster (XRPD) med karakteristiske diffraksjonsvinkler og relative intensiteter i det vesentlige som følger
10.1 (4.9), 11.8 (15.2), 12.4 (8.1), 13.4 (24.7), 14.0 (4.5), 14.6 (2.6), 15.0 (10), 16.1 (38.2), 16.3 (91.6), 17.2 (28), 17.7 (69), 18.1 (49.5), 19.3 (14.2), 19.6 (46.1), 20.4 (14.2), 20.9 (6.9), 21.2 (24.9), 22.2 (100), 22.4 (72.5), 22.7 (36.4), 23.6 (98.2), 23.8 (79.8), 24.8 (49.1), 25.5 (10.6), 26.1 (18.9), 26.4 (35.9), 27.1 (35.2), 27.4 (22.9), 28.1 (32.6), 29.4 (32.9), 30.0 (18.8), 30.6 (21.4), 31.1 (11.8), 32.1 (20), 32.6 (20.5), 33.0 (19.8), 33.9 (23.5) og 34.5 (29.6%) °26.
Ifølge et ytterligere trekk tilveiebringer hydrokloridet et Raman-spektrum med bånd i det vesentlige som følger 3100,3068,2927,2893,2863,1746,1706, 1611,1587,1545, 1446,1382,1360,1314,1287,1242,1212,1185,1156,1096,1073,1032,1017,984, 918,828,772,741,715,659,636,619,606,527,506,471,440,404,333,302 og 262 cm*1.
Foreliggende oppfinnelse omfatter hydrokloridet isolert i ren form eller blandet med andre materialer.
Følgelig tilveiebringes et foretrukket trekk hydrokloridet i isolert form.
Hydrokloridet tilveiebringes fortrinnsvis i ren form.
Foretrukket tilveiebringes hydrokloridet i krystallinsk form.
Som angitt ovenfor, er hydrokloridet ikke-hygroskopisk.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av hydrokloridet, kjennetegnet ved at 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (forbindelse I) eller et salt derav, fortrinnsvis dispergert eller oppløst i et egnet oppløsningsmiddel, omsettes med en kilde for hydrogenklorid; og deretter utvinnes hydrokloridet.
Fortrinnsvis utføres reaksjonen under vannfrie betingelser, for eksempel i en tørket nitrogenatmosfære.
Et egnet oppløsningsmiddel er en alkanol, for eksempel propan-2-ol, eller et hydrokarbon, slik som toluen, et keton, så som aceton, en ester, så som etylacetat, en eter så som tetrahydrofuran, et nitril så som acetonitril, eller et halogenen hydrokarbon, så som diklormetan.
Hensiktsmessig er kilden for hydrogenklorid en oppløsning av hydrogenklorid i et egnet oppløsningsmiddel, vanligvis reaksjonsoppløsningsmidlet, for eksempel propan-2-ol. Alternativt kan kilden for hydrogenklorid tilveiebringes ved hjelp av konsentrert saltsyre eller vandige fortynninger av konsentrert saltsyre som hensiktsmessig fortynnes for å tilveiebringe det påkrevde produktet, selv om konsentrert saltsyre er foretrukket.
Det antas at hydrokloridet kan fremstilles i de ovenfor angitte reaksjonene under nærvær av små mengder vann, men som angitt utføres reaksjonen fortrinnsvis under vannfrie betingelser.
Reaksjonen utføres vanligvis ved romtemperatur eller en forhøyet temperatur, selv om en hvilken som helst hensiktsmessig temperatur som tilveiebringer det påkrevde produktet kan anvendes. En foretrukket temperatur er i området 20-120°C, så som 30°C til 80°C, for eksempel 70°C.
Utvinning av den ønskede forbindelsen omfatter generelt krystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel, hensiktsmessig reaksjonsoppløsningsmidlet, vanligvis ved avkjøling til en temperatur i området på fra 0°C til 40°C, for eksempel 20°C.
Ifølge en foretrukket form omfatter utvinningen innledende avkjøling til en første temperatur, så som 35°C til 70°C, fortrinnsvis 50°C til 60°C, for derved å tillate initiering av krystallisering og deretter avkjøling til en andre temperatur, hensiktsmessig i området på fra 0°C til 40°C, for å fullføre krystallisasjon.
Krystallisasjon kan også initieres ved poding med krystaller av hydrokloridet, men dette er ikke vesentlig.
Forbindelse I fremstilles i henhold til kjente fremgangsmåter, så som de som er beskrevet i EP 306.228 og W094/5659.
Når her betegnelsen "profylakse av lidelser forbundet med diabetes mellitus" anvendes, omfatter dette behandlingen av lidelser så som insulinresistens, svekket glukosetoleranse, hyperinsulinemi og svangerskapsdiabetes.
Når den benyttes her, benyttes betegnelsen vedrørende hygroskopisitet i henhold til kjente kriterier som angitt i J.C. Callahan et al,, Drug Development and Industrial Pharmacy, 1982,8(3), 355-69, som klassifiserer hygroskopisitet med hensyn til % vektøkning av en forsøksforbindelse under kontrollerte betingelser av temperatur og fuktighet (25°C og 75% relativ fuktighet) hvor testforbindelsen er tillatt å oppnå en tilnærmet konstant vekt: følgende klassifikasjon anvendes:
For å unngå tvil når betegnelsene "ikke-hygroskopisk", "svakt hygroskopisk", "moderat hygroskopisk" og "meget hygroskopisk" anvendes, skal disse ha betydningene definert ved de ovenfor angitte kriteriene.
Videre kan betegnelsen "svakt hygroskopisk" spesielt bety en forbindelse som viser en % vektøkning under de ovenfor angitte kriteriene på hvilken som helst av 2-9%, 2-8%, 2-7%, 2-6%, 2-5%, 2-4% og 2-3%.
Diabetes mellitus betyr fortrinnsvis type II diabetes mellitus.
Lidelser forbundet med diabetes omfatter hyperglycemi og insulinresistens og overvekt. Ytterligere lidelser forbundet med diabetes omfatter hypertensjon, kardiovaskulær sykdom, spesielt aterosklerose, visse spiseforstyrrelser, spesielt reguleringen av apetitt og næringsinntak i subjekter som lider av lidelser forbundet med underspising, så som anorexia nervosa, og lidelser forbundet ved overspising, så som overvekt og anorexia bulimia. Ytterligere lidelser forbundet med diabetes omfatter polycystisk ovarialsyndrom og steroidindusert insulinresistens.
Komplikasjonene av lidelser forbundet med diabetes mellitus omfattet her innbefatter nyresykdom, spesielt nyresykdom forbundet med utviklingen av type II diabetes innbefattende diabetisk nefropati, glomerulonefritt, glomerulær sklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose og sluttstadie-nyresykdom.
Som nevnt ovenfor har forbindelsene ifølge oppfinnelsen nyttige terapeutiske egenskaper: Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig hydrokloridet for anvendelse som et aktivt, terapeutisk stoff.
Nærmere bestemt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse hydrokloridet for anvendelse ved behandling og/eller profylakse av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
Hydrokloridet kan administreres per se. eller, fortrinnsvis, som et farmasøytisk preparat som også omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer. Formuleringen av hydrokloridet er generelt som beskrevet for forbindelse I i de ovenfor nevnte publikasjonene.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også et farmasøytisk preparat omfattende hydrokloridet og en farmasøytisk akseptabel bærer for dette.
Hydrokloridet administreres normalt i enhetsdoseform.
Den aktive forbindelsen kan administreres ved en hvilken som helst egnet fremgangsmåte, men vanligvis ved orale eller parenterale fremgangsmåter. For slik anvendelse vil forbindelsen normalt bli anvendt i form av et farmasøytisk preparat i forbindelse med en farmasøytisk bærer, et fortynningsmiddel og/eller et hjelpestoff, selv om den nøyaktige formen av preparatet naturligvis vil avhenge av administrasjonsmåten.
Preparater fremstilles ved blanding og er hensiktsmessig tilpasset for oral, parenteral eller topisk administrering, og kan som sådanne være i form av tabletter, kapsler, orale, flytende preparater, pulvere, korn, drops, pastiller, rekonstituerbare pulvere, injiserbare og infuserbare oppløsninger eller suspensjoner, suppositorier og transdermale innretninger. Oralt administrerbare preparater er foretrukket, spesielt formgitte orale preparater, siden de er mer hensiktsmessige for generell anvendelse.
Tabletter og kapsler for oral administrering foreligger vanligvis i en enhetsdose, og inneholder konvensjonelle hjelpestoffer så som bindemidler, fyllstoffer, fortynningsmidler, tabletteringsmidler, smøremidler, sprengmidler, fargemidler, smaksstoffer og fuktemidler. Tablettene kan belegges i henhold til velkjente fremgangsmåter innen teknikken.
Egnede fyllstoffer for anvendelse omfatter cellulose, mannitol, laktose og andre lignende midler. Egnede sprengmidler omfatter stivelse, polyvinylpyrrolidon og stivelsesderivater, så som natriumstivelsesglykolat. Egnede smøremidler omfatter, for eksempel, magnesiumstearat. Egnede farmasøytisk akseptable fuktemidler omfatter natriumlaurylsulfat.
Faste orale preparater kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter for blanding, fylling, tablettering eller lignende. Gjentatte blandeoperasjoner kan anvendes for å fordele det aktive midlet gjennom disse preparatene under anvendelse av store mengder fyllstoffer. Slike operasjoner er naturligvis konvensjonelle innen teknikken.
Orale flytende preparater kan være i form av, for eksempel, vandige eller oljeformige suspensjoner, oppløsninger, emulsjoner, siruper eller eleksirer, eller kan presenteres som et tørt produkt for rekonstitusjon med vann eller annen egnet bærer før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver, så som suspenderende midler, for eksempel sorbitol, sirup, metylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenene spiselige fett, emulgeringsmidler, for eksempel lecitin, sorbitanmonooleat, eller acacia; ikke-vandige bærere (som kan omfatte spiselige oljer), for eksempel, mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje; oljeformige estere, så som estere av glycerin, propylenglykol, eller etylalkohol; konserveringsmidler, for eksempel metyl- eller propyl p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre, og om ønsket konvensjonelle smaksgivende eller fargende midler.
For parenteral administrering fremstilles enhetsdoseformer inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en steril bærer. Forbindelsen kan, avhengig av bæreren og konsentrasjonen, enten være suspendert eller oppløst. Parenterale oppløsninger fremstilles normalt ved å oppløse den aktive forbindelsen i en bærer og filtersteirlisering før fylling i en egnet flaske eller ampulle og forsegling. Fordelaktig er adjuvanser, så som lokalanestetiske midler, konserveringsmidler og buffermidler også oppløst i bæreren. For å fremme stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i flasken og vannet fjernes under vakuum.
Parenterale suspensjoner fremstilles på i det vesentlige samme måte, bortsett fra at den aktive forbindelsen suspenderes i bæreren, i stedet for å oppløses og steriliseres ved eksponering mot etylenoksid før suspendering i den sterile bæreren. Fordelaktig innbefattes et overflateaktivt middel eller fuktemiddel i preparatet for å lette uniform fordeling av den aktive forbindelsen.
Ifølge vanlig praksis vil preparatene vanligvis være ledsaget av skrevne eller trykkede retningslinjer for anvendelse i den aktuelle medisinske behandlingen.
Slik betegnelsen her anvendes omfatter "farmasøytisk akseptabel" forbindelser, preparater og bestanddeler for både human og veterinærmessig anvendelse: for eksempel omfatter betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" et veterinærmedisinsk akseptabelt salt.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav, i et menneske eller ikke-humant pattedyr som omfatter administrering av en effektiv, ikke-toksisk mengde av hydroklorid til et menneske eller ikke-humant pattedyr som har behov for dette.
Hensiktsmessig kan den aktive bestanddelen administreres som et farmasøytisk preparat som definert tidligere, og dette utgjør et spesielt trekk ved foreliggende oppfinnelse.
Ifølge et ytterligere trekk tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av hydroklorid for fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
Ved behandlingen og/eller profylaksen av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav, kan hydrokloridet tas i mengder for å tilveiebringe forbindelse 11 egnede doser, så som de som er beskrevet i EP 306.228 og WO94/05659.
Ingen negative toksikologiske effekter er indikert i de ovenfor nevnte behandlingene for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1: Fremstilling av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dionhydroklorid
En blanding av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyirdyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (6,0 g) og propan-2-ol (120 ml) ble omrørt og oppvarmet til 50°C under en nitrogenatmosfære. En oppløsning av hydrogenklorid i propan-2-ol (5-6 N, 5,0 ml) ble tilsatt og den omrørte blandingen ble oppvarmet til 70°C, ved hvilket punkt det ble observert en klar oppløsning. Etter avkjøling til 45°C i løpet av et tidsrom på en time ble den resulterende, uklare oppløsningen oppvarmet til 60°C og holdt ved denne temperaturen i et tidsrom på 1 time. Den resulterende, tykke, hvite suspensjonen ble avkjølt til 30°C, og det faste produktet ble samlet ved filtrering, vasket med propan-2-ol (25 ml) og tørket under vakuum, over fosforpentoksid i 16 timer for å gi forbindelsen i overskriften som et hvitt, krystallinsk fast stoff (5,7 g).
Smeltepunkt 168-170°C
DSC: Tbegy«Mi« <=> 166,6°C, Ttopp = 169,5°C
Elementanalyse:
Ionisk klor: Bestemt som 9,0% vekt/vekt (teoretisk for C18H20N3O3SCI: 9,0% vekt/vekt).
Vanninnhold: Bestemt som 0,2% vekt/vekt ved anvendelse av en Karl Fischer-apparatur.
EKSEMPEL 2: Fremstilling av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)aniino)etoluy]benzyl]itazoUdin-2,4-dioimydroklorid
En blanding av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)aniino)etoksy]benzyl]itazolidin-2,4-dion (4,0 g) og propan-2-ol (100 ml) ble omrørt og oppvarmet til 70°C. Konsentrert saltsyre (1,1 ml) ble tilsatt til den omrørte reaksjonsblandingen som ble observert å gi en klar oppløsning etter ca. 3 minutter. Den omrørte oppløsningen ble avkjølt til 58°C og deretter holdt ved en temperatur mellom 58- 60°C i 1 time. Den resulterende hvite suspensjonen ble avkjølt til 30°C, og det faste produktet ble samlet ved filtrering, vasket med propan-2-ol (20 ml) og tørket under vakuum over fosforpentoksid i 64 timer for å gi forbindelsen i overskriften som et hvitt, krystallinsk fast stoff (4,3 g).
Hygroskopisitet av hydrokloridet
En prøve av hydrokloirdsaltet (279 mg), fremstilt i henhold til eksempel 1, ble eksponert mot en atmosfære med 75% relativ fuktighet ved 21°C i et tidsrom på 43 dager. Prøven nådde konstant vekt under denne perioden. Prosent vektøkning av prøven ble observert å være 0,4%.
Konklusjon
Hydrokloridsaltet er ikke-hygroskopisk.
Vandig stabilitet og oppløselighet av hydrokloridet
50 mg av saltet ble plassert i en 20 ml volumetrisk kolbe, og vann tilsatt i porsjoner på 2,5 ml. Prøven ble ultralydsbehandlet ved 21°C for å lette oppløsning etter hver etterfølgende tilsetning av vann og deretter undersøkt. Når en klar oppløsning var oppnådd, ble den tilnærmede oppløseligheten ml/ml beregnet. Oppløsningen ble deretter undersøkt med timesintervaller for tegn på etterfølgende sløring eller utfelling.
Konklusjon
Det hvite, krystallinske faststoffet ble lett oppløst for å gi en klar oppløsning med en god vandig oppløselighet. Oppløsningen forble deretter klar uten noe tegn på utfelling eller sløring av oppløsningen. Disse data bekrefter et forutgående forsøk på en annen sats av hydrokloridet som også viste god oppløselighet og ga en klar oppløsning uten noe tegn på utfelling eller sløring av oppløsningen.
Karakteriserende data registrert for produktet av eksempel 1:
A Infrarødt
IR-spekteret (fig. 1) ble registrert som en flytende parafin "mull" ved å anvende et Perkin Eimer 1720x FTIR-instrument ved en oppløsning på 2 cm-1. Det oppnådde spekteret er vist i fig. I. Bånd ble observert ved: 1745,1696,1641, 1609, 1544,1516,1331,1313,1289,1257,1243,1230,1203,1185, 1157,1073,1056, 1032,1015,984,918,907,873,841,811,803,772,738,714,657, 618,608,560,527 og 505 cm<1>.
B RøntgenpulverdifTraksjon (XRPD)
XRPD-mønsteret av hydrokloridet (fig. II) ble registrert ved å anvende følgende akvisjonsteknikk: Røranode: Cu, generatorspenning: 40 kV, generatorstrøm: 40 mA, startvinkel: 2,0°8, sluttvinkel: 35,0 °26, trinnstørrelse: 0,02°20, tid pr. trinn: 10,0 sekunder.
Karakteristiske XRPD-vinkler og relative intensiteter er angitt i tabell I.
C Råman
Raman-spekteret (fig. DI) ble registrert med prøven i en glassflaske i et Perkin-Elmer 2000R FT-Ramansystem, ved 4 cm-1 oppløsning. Eksitasjon var fira en Nd:YAG laser (1064 mm) med en effekt på 400 mW. Bånd ble observert ved: 3100,3068,2927,2863, 1746,1706,1611,1587,1446,1382,1360, 1314,1287,1242,1212,1185,1156,1096, 1073,1032,1017,984,918. 828,772,741,715,659,636,619,606,527,506,471,440, 404,333,302,262 cm'<1>.
Claims (9)
1.
Forbindelse 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyirdyl)am^ hydroklorid, karakterisert ved at den: (i) tilveiebringer et infrarødt spektrum inneholdende topper ved ca. 1745,1516, 1257,1056 og 803 cm<*1>; (ii) tilveiebringer et røntgenpulverdiffraksjons (XRPD) mønster inneholdende topper ved ca. 10,1,13,4,17,2, 22,2 og 29,4 °26; og/eller (iii) tilveiebringer et Raman-spektrum inneholdende topper ved ca. 1314,1242, 1185,918 og 404 cm<1>.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at hydrokloridet tilveiebringer et infrarødt spektrum med bånd i det vesentlige ved 1745, 1696,1641,1609, 1544,1516,1331,1313, 1289,1257,1243,1230,1203,1185,1157, 1073,1056,1032,1015,984,918,907,873,841, 811, 803,772,738,714,657,618, 608,560, 527 og 505 cm<1>.
3.
Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at hydrokloridet tilveiebringer et røntgenpulverdiffraksjonsmønster (XRPD) med karakteristiske diffraksjonsvinkler og relative intensiteter i det vesentlige som følger: 10.1 (4.9), 11.8 (15.2), 12.4 (8.1), 13.4 (24.7), 14.0 (4.5), 14.6 (2.6), 15.0 (10), 16.1 (38.2), 16.3 (91.6), 17.2 (28), 17.7 (69), 18.1 (49.5), 19.3 (14.2), 19.6 (46.1), 20.4 (14.2), 20.9 (6.9), 21.2 (24.9), 22.2 (100), 22.4 (72.5), 22.7 (36.4), 23.6 (98.2), 23.8 (79.8), 24.8 (49.1), 25.5 (10.6), 26.1 (18.9), 26.4 (35.9), 27.1 (35.2), 27.4 (22.9), 28.1 (32.6), 29.4 (32.9), 30.0 (18.8), 30.6 (21.4), 31.1 (11.8), 32.1 (20), 32.6 (20.5), 33.0 (19.8), 33.9 (23.5) og 34.5 (29.6%) °28.
4.
Forbindelse ifølge hvilke som helst av krav 1 til 3, karakterisert ved at hydrokloridet tilveiebringer et Raman-spektrum med bånd i det vesentlige som følger 3100,3068,2927,2893,2863, 1746,1706, 1611,1587,1545, 1446,1382,1360, 1314,1287, 1242,1212, 1185,1156, 1096,1073,1032,1017,984, 918,828,772,741,715,659,636,619,606,527,506,471,440,404,333,302 og 262 .i
cm .
5.
Fremgangsmåte for fremstilling av hydrokloridet ifølge krav 1, karakterisert ved at5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion (forbindelse I) eller et salt derav, fortrinnsvis dispergert eller oppløst i et egnet oppløsningsmiddel, omsettes med en kilde for hydrogenklorid, og deretter utvinnes hydrokloridet.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at reaksjonen utføres under vannfrie betingelser.
7.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 4, for anvendelse som et aktivt terapeutisk stoff.
8.
Forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 4, for anvendelse ved behandling og/eller profylakse av diabetes mellitus, lidelser forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
9.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter hydrokloridet ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer for dette.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0006133.3A GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-03-14 | Novel pharmaceutical |
| PCT/GB2001/001131 WO2001068646A1 (en) | 2000-03-14 | 2001-03-14 | Hydrochloride salts of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20024307L NO20024307L (no) | 2002-09-09 |
| NO20024307D0 NO20024307D0 (no) | 2002-09-09 |
| NO323448B1 true NO323448B1 (no) | 2007-05-07 |
Family
ID=9887600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20024307A NO323448B1 (no) | 2000-03-14 | 2002-09-09 | Hydrokloridsalter av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, fremgangsmate for fremstilling derav samt farmasoytisk preparat omfattende hydrokloridsaltet. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7074811B2 (no) |
| EP (1) | EP1265893B1 (no) |
| JP (1) | JP2003527393A (no) |
| KR (1) | KR100746813B1 (no) |
| CN (1) | CN100516062C (no) |
| AP (1) | AP1545A (no) |
| AT (1) | ATE302202T1 (no) |
| AU (1) | AU777987B2 (no) |
| BG (1) | BG65924B1 (no) |
| BR (1) | BR0108870A (no) |
| CA (1) | CA2403109A1 (no) |
| CZ (1) | CZ20023074A3 (no) |
| DE (1) | DE60112729T2 (no) |
| DK (1) | DK1265893T3 (no) |
| DZ (1) | DZ3316A1 (no) |
| EA (1) | EA005115B1 (no) |
| ES (1) | ES2243458T3 (no) |
| GB (1) | GB0006133D0 (no) |
| HK (1) | HK1052502A1 (no) |
| HU (1) | HUP0300158A3 (no) |
| IL (2) | IL151425A0 (no) |
| MA (1) | MA25658A1 (no) |
| MX (1) | MXPA02008972A (no) |
| NO (1) | NO323448B1 (no) |
| NZ (1) | NZ520910A (no) |
| OA (1) | OA12229A (no) |
| PL (1) | PL357283A1 (no) |
| SK (1) | SK286399B6 (no) |
| UA (1) | UA73974C2 (no) |
| WO (1) | WO2001068646A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200207292B (no) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0021865D0 (en) * | 2000-09-06 | 2000-10-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0023971D0 (en) * | 2000-09-29 | 2000-11-15 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| CN100390170C (zh) * | 2001-11-21 | 2008-05-28 | 史密斯克莱·比奇曼公司 | 5－(4－(2－(n－甲基－n－(2－吡啶基)氨基)乙氧基)苄基)噻唑烷－2,4－二酮苯磺酸盐，它的制备方法,其多晶型物ⅰ、ⅱ和ⅲ和它作为药物活性成分的用途 |
| GB0129876D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| WO2003050112A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-19 | Smithkline Beecham Plc | Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| US20060235008A1 (en) | 2004-08-19 | 2006-10-19 | Hetero Drugs Limited | Novel polymorphs of efavirenz |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE102005035891A1 (de) * | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| KR101541791B1 (ko) | 2006-05-04 | 2015-08-04 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 다형태 |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| US20090076093A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rosiglitazone |
| PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| JP2012502081A (ja) | 2008-09-10 | 2012-01-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糖尿病及び関連症状の治療のための組み合わせ治療 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| US20100158821A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-06-24 | Eastman Chemical Company | Antimicrobial agents, compositions and products containing the same, and methods of using the compositions and products |
| WO2010072776A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of organic compound |
| TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
| US8106111B2 (en) * | 2009-05-15 | 2012-01-31 | Eastman Chemical Company | Antimicrobial effect of cycloaliphatic diol antimicrobial agents in coating compositions |
| JP2013512229A (ja) | 2009-11-27 | 2013-04-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のｄｄｐ−ｉｖ阻害薬による治療 |
| EP2566469B1 (en) | 2010-05-05 | 2022-12-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination therapy |
| CN102971005A (zh) | 2010-06-24 | 2013-03-13 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 糖尿病治疗 |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| US8883800B2 (en) | 2011-07-15 | 2014-11-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| JP6224084B2 (ja) | 2012-05-14 | 2017-11-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体 |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| US9526728B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a DPP-4 inhibitor |
| US10155000B2 (en) | 2016-06-10 | 2018-12-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of pharmaceutical combination or composition |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US120078A (en) * | 1871-10-17 | Improvement in revolving flower-stands | ||
| US137940A (en) * | 1873-04-15 | Improvement in elevators | ||
| ATE186724T1 (de) * | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
| US6288095B1 (en) | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| GB9413975D0 (en) * | 1994-07-11 | 1994-08-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterobicyclic derivatives |
| GB9124513D0 (en) | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9218830D0 (en) | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5741803A (en) | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| US5708012A (en) | 1995-04-28 | 1998-01-13 | Sankyo Company, Limited | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus |
| DE122007000054I1 (de) | 1997-06-18 | 2007-12-13 | Smithkline Beecham Plc | Behandlung der Diabetes mit Thiazolidindione und metformin |
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| GB9909075D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB9909041D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| YU75401A (sh) | 1999-04-23 | 2004-09-03 | Smithkline Beecham P.L.C. | Polimorfni oblik soli maleinske kiseline 5-/4-/2-(n-metil- -(2-piridil)amino)etoksi/-benzil/tiazolidin-2,4-dion |
| DE60004658T2 (de) | 1999-04-23 | 2004-06-24 | Smithkline Beecham Plc, Brentford | Thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum |
| CZ20013800A3 (cs) | 1999-04-23 | 2002-04-17 | Smithkline Beecham Plc | Polymorf soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou |
| HU225919B1 (en) | 1999-12-18 | 2007-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Thiazolidine-derivatives, process for their preparation pharmaceutical and intermediates |
| CN1277965A (zh) | 2000-06-14 | 2000-12-27 | 中国医药研究开发中心 | 盐酸罗格列酮及其应用 |
| GB0021865D0 (en) | 2000-09-06 | 2000-10-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
-
2000
- 2000-03-14 GB GBGB0006133.3A patent/GB0006133D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-03-14 HU HU0300158A patent/HUP0300158A3/hu unknown
- 2001-03-14 AP APAP/P/2002/002600A patent/AP1545A/en active
- 2001-03-14 AU AU40843/01A patent/AU777987B2/en not_active Ceased
- 2001-03-14 EP EP01911921A patent/EP1265893B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-14 DZ DZ013316A patent/DZ3316A1/fr active
- 2001-03-14 CN CNB018000010A patent/CN100516062C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-14 IL IL15142501A patent/IL151425A0/xx unknown
- 2001-03-14 EA EA200200975A patent/EA005115B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 JP JP2001567737A patent/JP2003527393A/ja active Pending
- 2001-03-14 BR BR0108870-0A patent/BR0108870A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 NZ NZ520910A patent/NZ520910A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 OA OA1200200285A patent/OA12229A/en unknown
- 2001-03-14 KR KR1020027011997A patent/KR100746813B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 SK SK1330-2002A patent/SK286399B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 PL PL01357283A patent/PL357283A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-14 US US10/221,686 patent/US7074811B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-14 DK DK01911921T patent/DK1265893T3/da active
- 2001-03-14 WO PCT/GB2001/001131 patent/WO2001068646A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-14 DE DE60112729T patent/DE60112729T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-14 CZ CZ20023074A patent/CZ20023074A3/cs unknown
- 2001-03-14 AT AT01911921T patent/ATE302202T1/de active
- 2001-03-14 CA CA002403109A patent/CA2403109A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-14 UA UA2002097390A patent/UA73974C2/uk unknown
- 2001-03-14 ES ES01911921T patent/ES2243458T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-14 MX MXPA02008972A patent/MXPA02008972A/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-08-20 BG BG107012A patent/BG65924B1/bg unknown
- 2002-08-22 IL IL151425A patent/IL151425A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-09 NO NO20024307A patent/NO323448B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-09-11 ZA ZA200207292A patent/ZA200207292B/en unknown
- 2002-09-12 MA MA26814A patent/MA25658A1/fr unknown
-
2003
- 2003-05-13 HK HK03103374A patent/HK1052502A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-07-18 US US11/183,353 patent/US20050267162A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO323448B1 (no) | Hydrokloridsalter av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, fremgangsmate for fremstilling derav samt farmasoytisk preparat omfattende hydrokloridsaltet. | |
| NO317255B1 (no) | Substituert tiazolidinderivat, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav | |
| NO317254B1 (no) | 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion-maleinsyre-salt-hydrat som farmasoytikum | |
| US20070191435A1 (en) | Hydrochloride salt of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione | |
| NO320587B1 (no) | Polymorf, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. | |
| NO320609B1 (no) | Hydroklorid-hydrat, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. | |
| NO320573B1 (no) | Hydroklorid-hydrater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. | |
| NO324595B1 (no) | Tartratsalt av tiazolidindionderivat, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav og farmasoytisk preparat omfattende saltet | |
| US20040014790A1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
| KR20030022356A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염 | |
| NO324970B1 (no) | Farmasoytisk preparat omfattende 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dionkaliumsalt samt anvendelse av saltet | |
| US20040102485A1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
| MXPA03001083A (es) | Farmaceutico novedoso . | |
| WO2003050111A1 (en) | Toluenesulfonate salts of a thiazolidinedione derivative | |
| WO2003050112A1 (en) | Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative | |
| AU2001292034A1 (en) | A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| WO2003050114A1 (en) | Sulfate salt of a thiazolidinedione derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |