CZ20013175A3 - C 16 nenasycená FP-selektivní prostaglandinová analoga - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká jistých nových analogů přirozeně se vyskytujících prostaglandinů. Přesněji se vynález vztahuj e k no vým látkám analogickým Prostaglandinu F.

Tento vynález se dále týká způsobů použití uvedených nových analogů

Prostaglandin F. Preferovaná použití zahrnují způsoby léčby kostních poruch a glaukomu (zeleného očního zákalu).

Dosavadní stav techniky

Přirozeně se vyskytující prostaglandiny (PGA, PGB, PGE, PGF a PGI) jsou C-20 nenasycené mastné kyseliny. PGF2a, přirozeně se vyskytující Prostaglandin F u lidí, je charakterizován hydroxylovými skupinami v polohách C9 a C11 alicyklického kruhu, dvojitou vazbou cis mezi C5 a Ce a dvojitou vazbou mezi Ci₃ a Ci4. Tak PGF2« má následující vzorec:

PGF_2a

Analoga přirozeně se vyskytujícího Prostaglandinu F byla uvedena v daném oboru. Např. viz patent U.S. č. 4,024.179 • · · · · · ···· ··· ··· ··· ·· · vyd. Bindra a Johnson 17. května 1 977; Německo č. DT002,460.990, vyd. Beck, Lerch, Seeger a Teufel, publ. 1. července 1976; U.S. patent č. 4,128.720 vyd. Hayashi, Kori a Miyake 5. prosince 1978; U.S. č. 4,011.262 vyd. Hess, Johnson, Bindra a Schaaf 8. března 1977; U.S. č. 3,776.938, vyd. Bergstrom a Sjovall 4. prosince 1 973; P. W. Collins a

S. W. Djuric, „Synthesis of Therapeutical 1 y Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs“, Chem. Re v. s v. 9 3 (1993), str. 1533-1564; G. L. Bundy a F. H. Lincoln, „Synthesis of 1 7-Pheny 1-1 8,1 9,20-TrinorprostagIandins: The PGi Series“, Prostaglandins, sv. 9, č. 1 (1975), str. 1-4; W. Bartman, G. Beck, U. Lerch, H. Teufel and B. Schoikens, „Luteolytic Prostaglandins: Synthesis and Biological

A c t i v i t y “, Prostaglandins, sv. 17, č. 2 (1979), str. 301-311; C. Iiljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz, and U. Hacksell, „Derivatives of 17-Phenyl-18, 19,20trinorprostaglandin F_2a Isopropyl Ester: Potential

Antiglaucoma Agents“, Journal of Medicinal Chemistry, sv. 38, č. 2 ( 1 995), str. 289-304.

O přirozeně se vyskytujících prostaglandinech je známo, že mají širokou řadu farmakologických vlastností. Např. u prostaglandinů bylo ukázáno, že: uvolňují hladké svalstvo, což rezultuje ve vázodilataci a bronchodilataci, zabraňují sekreci žaludečních kyselin, zabraňují agregaci destiček, zmenšují nitrooční tlak a navozují porodní bolesti. Ačkoliv přirozeně se vyskytující prostaglandiny jsou charakterizovány jejich aktivitou proti příslušnému prostaglandinovému receptoru, nejsou obecně specifické pro jakýkoliv prostaglandinový receptor. Proto jsou přirozeně se vyskytující prostaglandiny známy, že způsobují vedlejší účinky, jako např. zaníceni či zánět, stejně jako povrchové • · « · · ·« • · ·« ·· · · · « · dráždění při systémovém podávání. Obvykle se myslí, že rychlý metabolizmus přirozeně se vyskytujících prostaglandinů po jejich uvolnění v těle limituje účinky prostaglandinu na lokální oblast. To účinně zabraňuje, aby prostaglandin stimuloval prostaglandinové receptory po celém těle a způsoboval účinky, jež lze vidět při systémovém podávání přirozeně se vyskytujících prostaglandinů.

Prostaglandiny, zejména prostaglandiny řady E (PGE), jsou známy jako účinné stimulátory kostní resorpce. PGF_2a byl uveden jako stimulátor bone resorpce, ale ne tak účinný jako PGE₂. Rovněž bylo prokázáno, že PGF_2a má malý účinek na tvorbu kostí ve srovnání s PGE₂. Bylo naznačeno, že některé účinky PGF_2a na resorpci kostí (bone), vznik(tvorbu) a reprodukci buněk mohou být přenášeny či zprostředkovány zvětšením endogenní výroby PGE₂.

Se zřetelem jak na široký rozsah farmakologických vlastností přirozeně se vyskytujících prostaglandinů, tak na vedlejší účinky spojené se systémovým podáváním těchto přirozeně se vyskytujících prostaglandinů byly učiněny snahy k přípravě analogů k přirozeně se vyskytujícím prostaglandinům, jež jsou selektivní pro specifický receptor nebo receptory. V daném oboru je uvedena řada takových analogů. I když byla uvedena řada prostaglandinových analogů, existuje stálá potřeba pro účinná, selektivní prostaglandinová analoga pro léčbu různých chorob a stavů.

···· ··· ··· «·· ·· ···

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje nová PGF analoga. Zvláště se tento vynález vztahuje ke sloučeninám majícím strukturu podle následujícího vzorce:

V.

HO kde Ri, X a Z jsou definována dále.

Tento vynález obsahuje rovněž optické izomery, diastereoizomery a enantiomery výše uvedeného vzorce a farmaceuticky přijatelné soli, biohydrolyzovatelné amidy, estery a jejich imidy.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné pro léčbu řady různých chorob a stavů, jako jsou např. kostní poruchy a glaukom (zelený oční zákal). Podle toho vynález dále poskytuje farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny. Vynález dále ještě poskytuje způsoby léčby pro kostní poruchy a zelený oční zákal s použitím těchto sloučenin nebo kompozic, jež je obsahují.

Podrobný popis vynálezu

Termíny a definice „Alkyl“ je nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec mající 1 až 18 uhlíkových atomů, přednostně 1 až

12, přednostněji 1 až 6, ještě přednostněji 1 až 4 uhlíkové atomy. Alkylové řetězce mohou být přímé nebo rozvětvené.

Upřednostněný rozvětvený alkyl má jednu nebo dvě větve, • · · · · · · · • · · · « · ···· «·· ··· ··* ·» · přednostně jednu větev. Preferované alkyly jsou nasycené. Nenasycený alkyl má jednu nebo více dvojitých vazeb a/nebo jednu nebo více trojitých vazeb. Upřednostněné nenasycené alkyly mají jednu nebo dvě dvojité vazby nebo jednu trojitou vazbu, přednostněji jednu dvojitou vazbu. Alkylové řetězce mohou být nesubstituované nebo substituované s 1 až 4 substituenty. Přednostně substituované alkyly jsou mono-, di- nebo trisubstituované. Substituenty mohou být nižší alkyly, halo, hydroxy, aryloxy (např. fenoxy), acyloxy (např. acetoxy), karboxy, monocykl i cký aromatický kruh (např. fenyl), monocykiický heteroaromatický kruh, monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocykiický heterocyklický alifatický kruh a amino.

„Nižší alkyl“ je alkylový řetězec obsahující 1 až 6, přednostně 1 až 3 uhlíkové atomy.

„Aromatický kruh“ je aromatický uhlovodíkový kruh. Aromatické kruhy jsou monocyklické nebo tavené bicyklické kruhové systémy. Monocyklické aromatické kruhy obsahují zhruba od 5 do zhruba 10 uhlíkových atomů, přednostně od 5 do 7 uhlíkových atomů, a nej přednostněj i od 5 do 6 uhlíkových atomů v kruhu. Bicyklické aromatické kruhy obsahují od 8 do 12 uhlíkových atomů, přednostně 9 nebo 10 uhlíkových atomů v kruhovém systému. Bicyklické aromatické kruhy zahrnují kruhové systémy, kde jeden kruh v systému je aromatický. Preferované bicyklické aromatické kruhy jsou kruhové systémy, kde oba kruhy v systému jsou aromatické. Aromatické kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované s 1 až 4 substituenty na kruhu. Substituenty mohou být halo, kyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy nebo jakákoliv jejich kombinace. Upřednostněné substituenty obsahují halo a haloalkyl.

• · · ♦ · « · • <· · ♦ · · · · · • · · · · · · ···· ··· ··· ··· ·♦ ·«·

Upřednostněné aromatické kruhy obsahují naftyl a fenyl.

Nej přednostnějším aromatickým kruhem je fenyl.

„Karbocyklický alifatický kruh“ je kruh nasycených nebo nenasycených uhlovodíků. Karbocyklické alifatické kruhy nejsou aromatické. Karbocyklické alifatické kruhy jsou monocyklické. Karbocyklické alifatické kruhy obsahují zhruba od 4 do zhruba 10 uhlíkových atomů, přednostně od 4 do 7 uhlíkových atomů, a nejpřednostněji od 5 do 6 uhlíkových atomů v kruhu. Karbocyklické alifatické kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované s 1 až 4 substituenty na kruhu. Substituenty mohou být halo, kyano, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy nebo jakákoliv jejich kombinace. Preferované substituenty zahrnují halo a haloalkyl. Upřednostněné karbocyklické alifatické kruhy obsahují cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cykloheptyl a cyklooktyl. Preferovanější alifatické kruhy obsahují cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.

„Halo“ je fluoro, chloro, bromo nebo jodo. Přednostní halo jsou fluoro, chloro a bromo; přednostnější jsou chloro a fluoro, zejména fluoro.

„Haloalkyl“ je přímý, rozvětvený nebo cyklický uhlovodík substituovaný jedním nebo více halovými substituenty. Preferované halogenalkyly jsou C1-C12; preferovanějšími jsou Ci-Cé; ještě preferovanějšími jsou CjC3. Upřednostněnými halovými substituenty jsou fluoro a chloro. Nej prefero vaněj ší m halogenalkylem je trifluorometyl.

„Heteroalkyl“ je nasycený nebo nenasycený řetězec obsahující uhlíkové atomy a alespoň jeden heteroatom, kde žádné dva heteroatomy nejsou sousedními. Heteroalkylové řetězce obsahují od 1 do 18 atomů (uhlíkové atomy a heteroatomy) v řetězci, přednostně až 12, přednostněji 1 až 6, ještě přednostněji 1 až 4.

Heteroalkylové řetězce mohou být přímé nebo rozvětvené.

Preferovaný heteroalkyl má jeden nebo dva řetězce, přednostně jeden řetězec.

Preferované heteroalkyly jsou nasycené. Nenasycené heteroalky ly mají jednu nebo více dvojných vazeb a/nebo jednu nebo více trojných vazeb.

Preferované nenasycené heteroalkyly m aj í jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jednu trojnou vazbu, přednostněj i jednu dvojnou vazbu.

Heteroalkylové řetězce mohou být nesubstituované nebo substituované s 1 až 4 substituenty.

Preferované substituované heteroalkyly jsou mono-, di - nebo tri substituované. Substituenty mohou být nižší alkyly, halo, hydroxy, aryloxy (např. fenoxy), acyloxy (např. acetoxy), karboxy, monocyklické aromatické kruhy monocyklické heteroaromatické kruhy, karbocyklické alifatické kruhy, monocyklické (např. fenyl), monocyklické heterocyklické alifatické kruhy a amino.

„Nižší heteroalkyl“ je heteroalkylový řetězec složený z 1 až 6, přednostně 1 až 3 konstrukčních atomů.

„Heteroaromatický kruh“ je aromatický kruh obsahující uhlíkové atomy a od 1 do 4 heteroatomů v kruhu. Heteroaromatické kruhy jsou monocyklické nebo bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heteroaromatické kruhy obsahují zhruba od 5 do zhruba 10 atomů (uhlíkových atomů a heteroatomů), přednostně od 5 do 7, a nej přednostněj i od 5 do 6 atomů v kruhu. Bicyklické heteroaromatické kruhy obsahují kruhové systémy, kde jen jeden kruh v systému je aromatický. Preferovanými bicyklickými heteroaromatickými kruhy jsou kruhové systémy, v nichž oba kruhy v systému jsou aromatické. Bicyklické heteroaromatické kruhy obsahují

W · · « • · · ·· · · · * · • · · · · « • · · · • ··· · · · · » · · · « od 8 do 12 atomů, přednostně 9 nebo 10 v kruhu. Heteroarómatické kruhy mohou být nesubstituované nebo substituované s 1 až 4 substituenty na kruhu. Substituenty mohou být halogeny, kyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy nebo jakákoliv jejich kombinace. Upřednostněné substituenty obsahují halogen, haloalkyl a fenyl. Upřednostněné monocyklické heteroarómatické kruhy obsahují tienyl, tiazolo, purinyl, pyrimidyl, pyridyl a furanyl. Přednostnější monocyklické heteroarómatické kruhy obsahují tienyl, furanyl a pyridyl. Nej přednostněj ší m monocyklickým heteroar omati ckým kruhem je tienyl. Preferované bicyklické heteroarómatické kruhy obsahují benzo[PJtiazolyl, benzo[3]tiofenyl, chinolinyl, c h i n o x al i n y 1, benzofPJfurryEl, benzimidizolyl, benzoxazolyl, indolyl a antranilyl. Přednostnější bicyklické heteroarómatické kruhy obsahují benzofPJtiazolyl, benzo(3]tiofenyl a benzoxazolyl.

„Heteroatomem“ jsou dusíkový, sírový nebo kyslíkový atom. Skupiny obsahující více než jeden heteroatom, mohou obsahovat různé heteroatomy.

„Heterocyklický alifatický kruh“ je nasycený nebo nenasycený kruh obsahující uhlíkové atomy a od 1 do zhruba 4 heteroatomů v kruhu, kde žádné dva heteroatomy v kruhu nesousedí a žádný uhlíkový atom, který má k sobě připojen heteroatom, nemá ještě k sobě připojený hydroxylový, aminový nebo tiolový radikál. Heterocykl i cké alifatické kruhy nejsou aromatické. Heterocyklické alifatické kruhy jsou monocyklické. Heterocyklické alifatické kruhy obsahují zhruba od 4 do zhruba 10 konstrukčních atomů (uhlíkových atomů a heteroatomů), přednostně od 4 do 7 atomů a nejpřednostněji od 5 do 6 atomů v kruhu. Heterocyklické alifatické kruhy mohou být nesubstituované nebo

• · · substituované s 1 až 4 substituenty na kruhu. Substituenty mohou být halogen, kyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy nebo jakákoliv jejich kombinace. Preferované substituenty obsahují halogen a haloalkyl. Preferované heterocykl ické alifatické kruhy obsahují piperzyl, m o r f o 1 i n y I, tetrahydrof uranyl, tetrahydropyranyl a piperdyl. „Fenyl“ je monocyklický aromatický kruh, který může nebo nemůže být substituovaný se zhruba 1 až 4 substituenty. Substituenty mohou být připojeny, ale ne můstkem a mohou být substituovány v poloze črto, meta nebo para na fenylovém kruhu nebo mohou být jakoukoliv jejich kombinací. Substituenty mohou být halogen, acyl, kyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy nebo jakákoliv jejich kombinace. Upřednostněné substituenty na fenylovém kruhu obsahují halogen a haloalkyl. Nejvíce upřednostněným substituentem je halogen. Preferovanou substituční polohou na fenylovém kruhu je črto nebo meta. Nejpreferovanější substituční polohou na fenylovém kruhu je meta.

Sloučeniny

Předmětný vynález obsahuje sloučeniny mající následující strukturu:

HO

Vzorec A • · ♦ ·· · • *

Ve výše uvedené struktuře Ri je CO2H, C(O)NHOH, CO2R2,

CH₂OH, S(O)₂R₂, C(O)NHR₂, C(O)NHS(O)₂R₂ nebo tetrazol;

kde R₂ je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, h e t er o cy k 1 i c k ý alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh nebo monocyklický heteroaromatícký kruh a R3 je nižší alkyl, nižší metyl, etyl heteroalkyl nebo haloal ky i. Přednostní R₂ je a izopropyl. Upřednostněný Ri je C0₂H,

C(O)NHOH,

CO₂R₂, C(O)NHS(O)₂R₂ a tetrazol. Nejvíce upřednostněný

Ri je C0₂H a CO2R2·

Ve výše uvedené struktuře X je

CH = A, C(O) nebo C(O)Y; kde Y je O, S nebo NH.

Upřednostněným X je CH%C%CH, CH%A, C(O) a

C(O)Y. X není částí aromatického nebo heteroaromatického kruhového systému.

Ve výše uvedené struktuře je Z aromatický kruh nebo heteroaromatícký kruh za předpokladu.

že je-li

Z heteroaromatickým kruhem, pak je

Z připoj en přes konstrukční uhlíkový atom. Preferovaným

Z je monocyklický *1 aromatický kruh. Preferovanějším Z je furanyl, tienyl a fenyl.

Vynález	zahrnuje rovněž	optické	izomery,
diastereoizomery	a enantiomery 0	výše	uvedené	struktuře.
Tak na všech	stereocentrech,	kde	stereochemie není
definována (Cj 1,	C22 a C15), jsou	předvídány oba	epimery.
Upřednostněná	stereochemie	ve	všech	takových
stereocentrech	sloučenin podle	vynálezu	imituj e
stereochemie přirozeně se vyskytujících	PGF2a.

jsou užitečná pro léčení kostních poruch, zejména těch, jež vyžadují význačné zvětšení kostní hmoty, kostního objemu nebo kostní pevnosti. Překvapivě bylo odhaleno, že

Bylo zjištěno, že nová PGF analoga tohoto vynálezu • · · ·

sloučeniny podle tohoto vynálezu poskytují následující výhody proti známým léčbám kostních poruch: (1) Zvětšení počtu trámečků vznikem nových rámečků; (2) zvětšení kostní hmoty a kostního objemu při dodržování kolmější rychlosti převracení kostí; a/nebo (3) zvětšování tvorby kostí u nitrokostního povrchu bez zvětšování vnější porózity.

Aby se určila a zhodnotila farmakologická aktivita je u zvířat prováděno testování příslušných sloučenin s použitím různých rozborů či zkoušek známých těm, kdo jsou kvalifikováni a zkušení v daném oboru. Např. kostní aktivita předmětných sloučenin může být výhodně předvedena s použitím zkoušky určené k testování schopnosti těchto sloučenin ke zvětšení kostního objemu, hmoty nebo hustoty. Příkladem takových zkoušek je testování krys po odnětí vaječníků.

Při testu krys s odňatými vaječníky jsou šestiměsíčním krysám odňaty vaječníky, pak jsou ponechány 2 měsíce a pak je jim dávkována podkožně jednou denně testovaná sloučenina. Po dokončení studie mohou být kostní hmota a/nebo hustota měřeny duálně energetickou rentgenografickou absorptometrií (DXA) nebo periferní kvantitativní výpočtovou tomografií (pQCT) nebo mikrovýpočtovou tomografií (mCT). Alternativně mohou být používány statická a dynamická histomorfometrie k měření zvětšování kostního objemu nebo tvorby.

Farmakologická aktivita pro zelený oční zákal může být demonstrována s použitím zkoušek určených k testování schopnosti předmětných sloučenin ke zmenšení nitroočního tlaku. Příklady takových testů jsou popsány v následujícím odkazu, jenž je sem začleněn: C. Iiljebris, G. Selen, B.

Resul, J. Sernschantz a U. Hacksell: „Derivatives of 1712 • φ φ φφφφ

Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin

Fkx Isopropyl Ester:

Potential Antiglaucoma Agents“, Journal of Medicinal

C hem i stry. sv. 38, č. 2 (1995), str. 289-304.

Sloučeniny užitečné v tomto vynálezu mohou být připraveny s použitím obvyklých organických syntéz. Zvlášť upřednostněné syntézy jsou prováděny s použitím následujících obecných reakčních schémat, schémat I, II a

III. Schéma I popisuje obecné reakční schéma pro přípravu sloučenin podle vynálezu, kde X je CH = CH (vzorec I) nebo CH = C = CH (vzorec II). Schéma II popisuje obecné reakční schéma pro přípravu sloučenin dle vynálezu, kde X je C(O) (vzorec III) nebo C(O)Y (vzorec IV). Schéma III popisuje obecné reakční schéma pro přípravu sloučenin dle vynálezu, kde X je CH = A (vzorec V).

Schéma 1

1) FtotedAlochd

2) Ctrjigatea±ition

3) Fteduoe totene, prctect resJtant etechd

1) Add aricn

2) Kfenipiíaticnof01

3) Rsmovdcf Rnotecting

Formial

1) Aid

2) KtariptiaíicncfCj

3) Ftemozai tfPtotecting Qwps

OH

FormíaK

Z ♦ · ¹ · · ♦ · 9 ··«· «·♦ ··· ··· ·

S 1 a

1) Ochrana alkoholu

2) Sdružená adice

3) Redukce ketonu, ochrana výsledného alkoholu

Štěpení alkenu na aldehyd

S lb

1) Přidání aniontu Z

2) Manipulace C-1

3) Odstranění ochranných skupin

Sic

1) Přidání aniontu Z

2) Manipulace C 1

3) 3) Odstranění ochranných skupin

Vzorec I, vzorec II

Ve schématu 1 jsou Ri a Z, jak je definováno výše. Metyl 7 [3-®-hy droxy-5-oxo-1-cykl opent-1-y 1 ] heptanoát (Sla) zobrazený jako výchozí materiál pro schéma 1 je komerčně dostupný (jako např. ze Sumitomo Chemical nebo Cayman Chemical).

Ve výše uvedeném schématu 1 reaguje metyl 7-[3-®hydroxy-5-oxo-1 cyklopent-1-yl] heptanoát s příslušným silylačním prostředkem a bází v rozpouštědlu, který dovoluje, aby pokračovala daná silylace. Preferované silylační prostředky zahrnují Zer/-butyldimetylsilylchlorid a tert-butyldimetylsilyltrifluorometansulfonát.

Nejpreferovanějším silylačním prostředkem je tert• φ · φ ♦' · φ • « φ φφφφ φφφ ♦ · φφφ φφφ «φφ φφ φφφ butyldimetylsilyltrifluorometansulfonát.

Preferované báze obsahují trietylamin, trimetylamin a 2,6-lutidin. Preferovanější báze obsahují trietylamin a 2,6-lutidin. Nej p re fer o van ěj š í bází je 2,6-lutidin. Upřednostněná rozpouštědla obsahují halogenuhlíková rozpouštědla, přičemž nejvíce upřednostňovaným rozpouštědlem je dichlormetan. Reakce se nechá probíhat při teplotě přednostně mezi -100°C a 100°C, přednostněji mezi -80°C a 80°C a nej před no st něj i mezi -70°C a 23°C.

Rezultující silylovaná sloučenina je izolována způsoby známými komukoliv s běžnými znalostmi a dovednostmi v daném oboru. Tyto způsoby zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, extrakci, odpaření rozpouštědla, destilaci a krystalizaci. Přednostně je silyléter čištěn po izolaci destilací za vakua.

Silylovaná sloučenina pak reaguje s měďnatanem vytvořeným

Grignardovou reakcí příslušného alkenylbromidu, jak je uvedeno např. v následujících odkazech: H.O. House et al., „The Chemistry of Carbanions: A Convenient Precursor for the Generation of Lithium Organocuprates“, J. Org, Chem. sv. 40 (1975) str. 1460-69; a P. Knochel et al., „Zinc and

Copper Carbenoids as Efficient and Selective a' / ď Multicoupling Reagents“, J, Amer, Chem. Soc. s v. 111 ( 1 989) str. 6474-76. Preferované alkenylbromidy obsahují 4brom-1 -buten, 4-brom-1 -buten, 4-brom-2-mety 1-1 -buten a 4brom-2-etyl-1-buten. Nej preferovaněj ší m alkeny lbromidem je 4-brom-1-buten. Upřednostněná rozpouštědla obsahuj éterická rozpouštědla, z nichž upřednostňovány jsou dietyléter a tetrahydrofuran. Nejupřednostňovanějším rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Přípustným je vznik

Grignardova činidla při teplotě mezi 100°C a 23°C, přednostněji mezi 85°C a 30°C a nej přednostněj i mezi 75°C a 65°C. Reakční doba je přednostně mezi 1 hodinou a 6 hodinami, přičemž přednostnější reakční doba je mezi 2 a 5 hodinami a nej přednostněj ší reakční doba je mezi 3 hodinami a 4 hodinami.

Jakmile vznikne Grignardovo činidlo, vytvoří se z alkenylhořčíku daný měďnatan. Teplotní rozsah pro vznik měďnatanu je mezi -100°C a 0°C. Preferovaný teplotní rozsah je mezi -80°C a -20°C. Preferovanější teplotní rozsah je mezi -75oC a -50oC. Upřednostněná reakční doba je mezi 30 minutami a 6 hodinami. Více upřednostněná reakční doba je mezi 45 minutami a 3 hodinami. Nejvíce upřednostněná reakční doba je mezi 1 hodinou a 1,5 hodinou.

Takto vytvořený alken je izolován způsoby známými komukoliv s běžnými dovednostmi a znalostmi v daném oboru. Tyto způsoby zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, extrakci, odpaření rozpouštědla, destilaci a krystalizaci. Přednostně je alken čištěn mžikovou chromatografií na silikagelu (Měrek, 230-400 mesh) s použitím 10% EtOAc/hexanů jako eluentu (rozpouštědlu na vyluhování). Tento alken pak reaguje s hydridovým reakčním činidlem a polárním, protickým rozpouštědlem, aby vznikl C-9 alkohol.

Upřednostněná redukční činidla obsahují litný, borohydrid sodný, a hydridohlinitan

Přednostněj ší

L-selektrid.

redukční prostředky zahrnují borohydri d sodný a Εselektrid.

Nej přednostněj ším redukčním činidlem je borohydrid sodný. Preferovaná rozpouštědla obsahují metanol, etanol a butanol.

Ν ej preferován ěj ším rozpouštědlem je metanol. Redukce se provádí při teplotě mezi -100°C a 23°C. Přednostní teplotní rozsah je mezi 16 ·♦ * 9 9 ΦΦ • · · · Φ · · · Φ · φ • · · · φ «

Φ ·· Φ · · φ · • · · · φ ·

ΦΦΦΦ ΦΦΦ φφφ φφφ φφ φ

60°C a 0°C. Nejpřednostnější teplotní rozsah je mezi -45°C a -20°C.

Výsledný alkohol je izolován způsoby známými každému s běžnými znalostmi a dovednostmi v tomto oboru. Tyto způsoby obsahují, ale nejsou na ně omezeny, extrakci, odpařování rozpouštědla, destilaci a krystal izaci. Alkohol je přednostně čištěn mžikovou chromatografií na silikagelu (Měrek, 230-400 mesh) s použitím 20% EtOAc/hexanů jako eluentu.

Výsledný alkohol může být chráněn, jak bylo v tomto dokumentu předem popsáno. Přednostní silylační prostředky v tomto případě rovněž obsahuj i tertbutyldimetylsilylchlorid tertbutyldimetylsilyltrifluorometansulfonát.

Nej přednostnějším s i 1 y 1 a č η í m butyldimetylsilyltrifluorometansulfonát.

činidlem

J^e tertPreferované báze obsahují trietylamin, trimetylamin

2,6-lutidin.

Preferovanější báze zahrnují trietylamin a 2,6-lutidin.

Nej preferovanější báze je 2,6-lutidin.

Upřednostněná rozpouštědla obsahují halogenuhl íková rozpouštědla s dichlorometanem, což nej přednostnější rozpouštědlo.

Reakce se nechá probíhat při teplotě přednostně mezi -100°C a 100°C, přednostněji mezi -80°C a 80°C a nejpřednostněji mezi -70°C a 23°C.

Výsledná silylovaná sloučenina Slb je izolována způsoby známými kýmkoliv s běžnými znalostmi a dovednostmi v tomto oboru. Tyto způsoby zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, extrakci, odpařování rozpouštědla, destilaci a krystal izaci. Přednostně je silyléter čištěn po izolaci destilací za vakua, což dává sloučeninu Slb.

·1«· ···

Chráněný alkohol pak reaguje s příslušnou formou osmia a perjodanu sodného v rozpouštědle, kde jsou oba rozpustné. Preferované formy osmia zahrnují oxid osmičelý a osmian draselný. Upřednostněné rozpouštěd lo vé systémy obsahují směsi kyseliny octové a vody 1:1 a směsi vody, kyseliny octové a THF (tetrahydrofuranu) 1:1:2. Výsledkem této reakce je aldehyd Sic.

Sloučenina Sic je izolována způsoby známými komukoliv s běžnými znalostmi a dovednostmi v tomto oboru. Tyto způsoby zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, extrakci, odpařování rozpouštědla, destilaci a krystalizaci. Přednostně je Sic čištěn mžikovou chromatografií na silikagelu (Merck, 230-400 mesh) s použitím 20% EtOAc/hexanů jako eluentu.

Klíčový přechodný aldehyd zobrazený jako Sic může reagovat s řadou různých nenasycených alkeny 1 a n i o n t ových nukleofilů, aby byly poskytnuty C-9 a C-1 1-chráněné 13,14 dihydro-prostaglandinové Fj_a deriváty.

Výsledné sloučeniny mohou být izolovány, ale obecně jsou sejmuty chránicí skupiny s použitím technik známých lidem s běžnými znalostmi a dovednostmi v daném oboru, a podle volby zacházeny na C-l pro zajištění žádoucího kyselého derivátu na Rj. Např. kondenzace metylesteru s příslušným aminem nebo hydroxylaminem poskytuje amid, resp. sloučeninu kyseliny hydroxamové. Po jakékoliv takové manipulaci na C-l jsou tyto sloučeniny izolovány jako finální derivát 1 3,1 4-d ihydro-1 5-substituovaného-1 5pentanorového prostaglandinu Fi_a, vzorec I. Sloučeniny zobrazené vzorcem I jsou uvedeny příklady v příkladech 112, 18 a 20.

ΦΦΦ

Φ • Φφ •« φ φ φ· φ· φ· φφφφ ΦΦΦ

Sloučeniny zobrazené vzorcem II mohou být připraveny přímo z přechodné látky Sic způsobem podobným způsobu pro sloučeniny zobrazené vzorcem 1 tím, že způsobují patřičný allenový anion. S allenovými nukleofilními látkami je reakce prováděna přednostně mezi -80°C až 0° C, přednostněji mezi -80°C a -20°C a nej přednostněj i mezi 80°C a -40°C. Preferované báze pro tuto reakci obsahují abutyllítium, s-b u t y 11 i t i u m a t-b u t y 11 i t i u m . N ej p r ef er o v an ěj š í báze je a-butylíitium. Upřednostněnými rozpouštědly pro danou reakci jsou éterická rozpouštědla. Přednostnější rozpouštědla obsahují dietyléter

Nejpřednostnějším rozpouštědlem U heterocykíických nukleofilních a tetrahydrofuran.

je tetrahydrofuran.

činidel preferovaná rozpouštědla zahrnují éterická rozpouštědla. Preferovanější éterická rozpouštědla zahrnují dietyléter, dibutyléter a tetrahydrofuran. Nejpreferovanějším rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Po izolaci následují podobné C-l manipulace a/nebo sejmutí funkčních chránících skupin s použitím technik Či postupů známých komukoliv s běžnými znalostmi a dovednostmi v tomto oboru. Sloučeniny zobrazené vzorcem II jsou uvedeny v příkladech v příkladech 13-17 a 19.

Schéma II

1) AJd berane to slkene

2) CbódEB to aldehyde craad.

W=CHorH

1) A±iZ-anion(if W=H)

2) Oddfce to ketone

3) Remcve Ester

4) Ctódčze ketone endate to atpha hydrcoy ketone

5) Rerrove proteefing gtxps cn the afcohds' CpijonaflymaripdateC-1 if ether thanadd fe desáed

1) SdectiveFtenxvalcf

Methylester

2) Cbodze alpha to ester via ester enotate

3) RsmcMe prctecting gujpsonakxhcis/ Optionaily maripdate C-1 lf ether thanaad isdesired.

FomutarV

Slb

1) Přidejte boran k alkenu

2) Oxidujte na aldehyd nebo kyselinu

Vytvořte ester/amid

S2a

W = OH nebo H

1) Přidejte anion Z (je-li W = H)

2) Oxidujte na keton • · ·· • · · · · « • · · 4 · * · · • · 9 9 · ·

2θ ···· ··· · · · «·« · ·

3) Odstraňte ester

4) Oxidujte ketonenolát na alfa-hydroxyketon

5) Odstraňte ochranné skupiny na alkoholech/podle volby proveďte manipulaci na C-l, je-li žádoucí něco jiného než kyselina

S2b

1) Selektivní odstranění metylesteru

2) Oxidujte alfa-látku na ester přes enolát esteru

3) Odstraňte ochranné skupiny na alkoholech/podle volby manipulujte na C-l, je-li žádoucí něco jiného než kyselina

Ve schématu 2 jsou Ri, Y a Z takové, jak je výše definováno. Chráněný alkohol Slb (ze schématu 1) je zpracován s hydroboratačním činidlem v éterickém rozpouštědlu, načež následuje oxidační odstranění borového činidla vhodným oxidačním činidlem, aby byla získána sloučenina typu S2a. Preferovaná hydroboratační činidla zahrnují monochlorboran-dimetylsulfid, diboran, borantetrahydrofuran a boran-dimetylsulfid. Nejpreferovanějším hydroboritanovým činidlem je boran-dimetylsulfid. Upřednostněná éterická rozpouštědla zahrnují THF a dietyléter. Nejpřednostnějším rozpouštědlem je THF. Reakce je prováděna zhruba od 1 hodiny do zhruba 24 hodin při teplotě zhruba od -20°C do zhruba +30°C. Přednostní teplotní rozsah je zhruba od 0°C do přibližně +20°C. Hydroboritano vý produkt této reakce může být pak oxidativně odstraněn na alkohol s použitím alkalického peroxidu vodíku (viz Boranes in Organic Chemistry, H. C. Brown, Cornell University Press, Ithaca, NY 1972, str. 3214 ·

• · • to to

325), který může pak být oxidován buď na aldehyd (W = H) nebo kyselinu (W = OH) s použitím způsobů známých komukoliv s běžnými znalostmi či vědomostmi v tomto oboru. Alternativně může být hydroboritanový produkt přímo oxidován na aldehyd nebo kyselinu reakcí s kyselinou chromovou nebo solí Ar(VI). Tyto soli obsahují pyridinium chlorochroman (PCC) a dichlorochroman. Viz Brown, H. C.; Kulkami, Rao, a Patil, Tetrahedron, 1 986, 455 1 5.

Přednostním způsobem je reakce hydroboritanového produktu s PCC v d i c h 1 o r o m et anu při teplotě místnosti. Výsledkem těchto manipulací je sloučenina typu S2a.

Sloučenina S2a je izolována způsoby známými komukoliv s běžnými znalostmi a dovednostmi v tomto oboru. Tyto způsoby zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, extrakci, odpařování rozpouštědla, destilaci a krystalizaci. Přednostně je S2a čištěn mžikovou chromatografií na silikagelu (Měrek, 230-400 mesh) s použitím 20% EtOAc/hexanů jako eluentu s 0,1% kyseliny octové přidávané, je-li W = OH.

Klíčový přechodný aldehyd zobrazený jako S2a může reagovat s řadou různých nenasycených nukleofilních látek, aby byly poskytnuty C-9 a C-1 1-chráněné 1 3 ,14-dihydro-1 6 prostaglandinové Fi« deriváty o vzorci III.

U aromatických a heteroaromatických nukleofilních činidel je daná reakce prováděna přednostně mezi -80°C a 0°C, přednostněji mezi -80°C a -20°C a nejpřednostněji mezi -80°C a -40°C. Upřednostněné báze pro tuto reakci zahrnují a-butyllitium, s-butyllitium, litiumdiizopropylamid a t-butyllitium. Nej prefero vaněj ší bází je a-butyllitium. Přednostními rozpouštědly jsou éterická rozpouštědla. Přednostní rozpouštědla zahrnují dietyléter a

tetrahydrofuran. Nejpreferovanějším tetrahydrofuran.

U heterocyk1 ických nukleofilů obsahují preferovaná rozpouštědla éter ická rozpouštědla.

Přednostnější éterická rozpouštědla obsahují dietyléter, dibutyléter a tetrahydrofuran. Nejpřednostnějším éterickým rozpouštědlem je tetrahydrofuran.

Výsledný alkohol může být izolován, ale je obecně oxidován jako surový izolovaný materiál.

Oxidace benzylalkoholů na benzylketony je dobře známa v daném oboru. Upřednostněná reagenční činidla k provádění této reakce obsahují KMnOí, MnC>2, kyselinu chromovou, Jonesovo činidlo, Collinsovo činidlo a PCC.

Nej přednostněj ším způsobem je oxidace při teplotě místnosti v dich 1 orometanu s PCC po dobu přibližně 4 hodin. Ketony jsou izolovány sloupcovou chromatografií s použitím 20% hexanů/etylacetátu jako rozpouštědla. Ester je pak odstraněn s použitím standardních podmínek. Viz Greene a Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, NY, str. 224-276. Volná kyselina pak reaguje s 2,1 ekvivalenty silné dusíkové báze, aby byla provedena deprotonace jak kyseliny, tak složky sousedící s benzylketonem. Tyto báze obsahují LDA. Tento enolát reaguje s peroxidačním činidlem, který má oxidační účinek na danou sloučeninu, aby dodávala alfahydroxyketon. Taková činidla obsahují meta-chloroperoxybenzoovou kyselinu, dimetyldioxiran, Davisovo činidlo a kyselinu peroctovou. Surový produkt může být izolován nebo zbývající ochranné skupiny mohou být odstraněny. V tomto bodě může probíhat manipulace s kyselinou v bodě C-l. Např. reesterifikace, příprava amidu, kyseliny hydroxamové nebo sulfonamidu s použitím postupů známých komukoliv *«· « · ·· •· •· ·····Φ· s běžnými znalostmi a dovednostmi v daném oboru mohou být prováděny, aby byly získány sloučeniny podle vzorce

III. Sloučeniny zobrazené vzorcem III jsou uvedeny jako příklady v příkladech 21-30.

Sloučeniny zobrazené vzorcem IV mohou být připraveny z přechodné látky S2b. V tomto případě je kondenzace volné kyseliny snadno docílena řadou různých alkoholů a aminů, buď použitím spojovacích prostředků, jako např. DCC, nebo aktivací kyseliny např. pomocí oxalylchloridu. Po tomto následuje selektivní odstranění metylesterů, jak je popsáno v příručce Greena a Wutse,

Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, NY, str. 224-276, a oxidace enolátů esteru s použitím stejné techniky, jak je popsána výše pro ketonové meziprodukty. Podobně, jako je popsáno výše, jsou odstraněny zbývající ochranné skupiny a je uskutečněna žádoucí manipulace C-l, dávající sloučeniny o vzorci IV. Sloučeniny zobrazené vzorcem IV jsou uvedeny ve formě příkladů v příkladech

31-40.

Schéma III

1) CMdzeaikenetodd

2) Qáfcnaiíysetecth^píD^seocnda^

3) Sekxáh^cMdzBprimarydcohd

··	v	•	•	··
Φ ·	··	··	··	• ·	··
•	•	•	•		•
•	• «	•	•	• ·
•	•	•	•	• ·
«···	···	M·	···	• ·	*·

FofTTUÍaV

Schéma III

S 1 b

1) Oxidujte alken na diol

2) Podle volby selektivně chraňte sekundární alkohol

3) Oxidujte selektivně primární alkohol

Kondenzace s patřičným aminem

S3a

P = ochranná skupina nebo H

S3b

Odstraňte ochranné skupiny na alkoholech/manipulujte s C-l

Ve schématu 3 jsou Ria Z takové, jak je výše definováno.

Alken Slb (ze schématu 1) reaguje se solí osmia a s volitelným katalytickým reoxidačním činidlem, přednostně

A-mety lmorfolinN-oxidem (NMO), aby byl dán příslušný • · • ·

diol. Tento diol je izolován extrakcí a čištěn chromatografií na silikagelu. Diol je pak selektivně oxidován na alfa hydroxyaldehyd. To může být provedeno několika způsoby. Např. může být použit selektivní oxidační činidlo, jako např. DMSO-oxalylchlorid. Alternativně může být primární alkohol selektivně chráněn, pak může být chráněn sekundární alkohol, pak může být odstraněna ochrana primárního alkoholu a alkohol může být oxidován, jak je popsáno výše ve schématu II. Avšak přednostním způsobem je přidání o-brombenzylbromidové ochranné skupiny, která může být odstraněna průvodní oxidací tributyl hydridu cínu a podobných činidel. Tento postup dává sloučeniny typu S3a, v němž P - H. Od tohoto kroku následuje kondenzace aldehydu s aminem, aby byl vytvořen imin typu S3b. Patřičné odstranění ochranných skupin a manipulace C-l, jak je uvedeno výše ve schématech I a II, dává sloučeniny podle vzorce V. Sloučeniny zobrazené vzorcem V jsou příkladně uvedeny v příkladech 41-48.

Následující neomezující příklady ilustrují sloučeniny, kompozice a použití předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu * 1 13

Sloučeniny jsou analyzovány s použitím Ha C NMR, elementární analýzy, hmotové spektrometrie, vysoce rozlišující hmotové spektrometrie a/nebo IČ spekter podle toho, jak je to patřičné.

rozpouštědla, přednostně v sušené formě.

Např.

tetrahy drofuran (THF) je destilován ze sodíku a benzofenonu, diizopropylamin je destilován z hydridu

V typickém případě jsou používána inertní vápenatého a všechna ostatní rozpouštědla jsou kupována podle patřičného stupně. Chromatografie je prováděna na silikagelu (70-230 mesh; Aldrich) nebo (230-400 mesh; Měrek), jak je přiměřené. C h ro mat o g r a fi ck á analýza v tenké vrstvě je prováděna na skle montovaných si 1 i kagelových deskách (200-300 mesh; J. T. Baker) a je vizualizována s použitím uv světla, 5% kyseliny fosfomolybdenové v etanolu nebo molybdenanu am o η n é m/sí r a n u ceričitém v 10% vodné H2SO4.

PŘÍKLAD 1

Příprava

13,14-dihydro-16-17-Z-didehyro-17-(2-fluorofenyl)prostaglandinu Fi_a

a. Metyl 7-(2-oxo-4-(l,l,2,2-tetrametyl-l-silapropoxy)cyklopent-l-enyl)heptanoát (Elb):

K roztoku met y 1-7-[ 3-®-hy droxy-5-oxo-1-cy klopenten-1-y 1] heptanoátu Sla (1 ekviv.) v CH2CI2 při -78°C je přidáván po kapkách 2,6-lutidin (1,3 ekviv.) po dobu 15 minut. Reakce je

• · ···· · ·· · ohřívána postupně na teplotu místnosti a míchána při teplotě místnosti po dobu 15 hodinách. Přidá se vodná 10% ICL a dané vrstvy jsou separovány. Vodní vrstva je extrahována s CH2CI2 a organické vrstvy jsou spojeny. Organická vrstva je promyta solankou, sušena (Na₂SO4) a zahuštěna. Zbytek je destilován za vakua (10 mm Hg) tak, že je získán silyléter Elb.

b. Metyl-7-(5-but-3-enyl-2hydroxy-4-( 1,1,2,2-tetrametyl-l-sílapropoxy)cyklopentyl)heptanoát (Ele):

K řídké kaši hořčíkového prášku (2 Ekviv..) v THF při teplotě místnosti je přidán jeden krystal jodu (katalytický I₂) a po kapkách 1-brombuten (2 ekviv.) během 10 minut. Reakce s pokračovaným přidáváním postupuje exotermně. Po dokončeném přidávání je reakce refluxována po dobu 3 hodin a ochlazena na teplotu místnosti. Grignardovo činidlo je zředěno s THF a přidáno přes(pomocí) kanylu do trojhrdlé baňky vybavené mechanickým mícháním a předloženým CuBr.DMS (2 ekviv.) v roztoku THF/DMS 1:1 při -78°C. Po přidání Grignardova činidla (-20 minut), je reakční směs míchána po dobu 1 hodiny při teplotě -78°C. Barva reakce je v tomto bodě tmavočervená. Roztok ketonu Elb (1 ekviv.) v THF je pak přidáván po kapkách po dobu 25 minut. Reakční směs je míchána při -78°C po dobu 15 minut, pak se nechá pomalu ohřívat na teplotu místnosti po dobu 2 hodin. Reakce je zastavena vodným NH4CI a nadbytečný DMS se nechá odpařovat přes noc. Reakce je rozdělena mezi solanku / CH2CI2 a dané vrstvy jsou odděleny. Vodná vrstva je zpětně extrahována s CH2CI2 a organické vrstvy jsou spojeny a sušeny (Na2SO4). Rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu a zbytek je podroben chromatografií na SiO₂ (10% hexanu/EtO Ac), aby byl získán ketonový meziprodukt na

Ele.

Ketonový meziprodukt na Ele (1 ekviv.) je rozpuštěn v MeOH a ochlazen na -40°C. Borohydrid sodný (0,9 ekviv.) je přidáván po částech po dobu 10 minut. Po dokončení přidávání je reakční směs míchána po dobu 13 hodin při 40°C a pak po dobu 12 hodin při -78°C. Reakce je potlačena vodou, rozdělena mezi solanku a CH2CI2 a dané vrstvy jsou odděleny. Vodná vrstva je zpětně extrahována s CH2CI2 a organické vrstvy jsou spojeny a sušeny (Na2SO4). Rozpouštědlo je odstraněno ve vakuu a zbytek je chromatografován na SÍO2 (30% EtO Ac/hexany), aby byl získán alkohol Ele.

c. Metyl-7-(5-but-3-enyl-2,4-di(l,l,2,2-tetrametyl-lsilapropoxy)cyklopentyl)heptanoát (Eld):

Alkohol Ele (1 ekviv.) je rozpuštěn v CH2CI2 a ochlazen na 0°C a 2,6-lutidin (1,3 ekviv.) je přidáván po kapkách během 15 minut. Roztok je ponechán při -78°C a TBDMS triflate (1,2 ekviv.) v CH2CI2 je přidáván po kapkách po dobu 15 minut. Reakční směs je ohřívána postupně na teplotu místnosti a míchána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Je přidána 10% ICL a vrstvy jsou odděleny. Vodní vrstva je extrahována s CH2CI2 a organické vrstvy jsou spojeny. Organická vrstva je promyta solankou, vysušena (Na2SO4) a zahuštěna. Zbytek je podroben chromatografií (10% EtOAc v hexanech), aby byl získán silyléter Eld.

d. MetyI-7-(5-(3-oxopropanyl)2,4-di(l,l,2,2-tetrametyl-

-si 1 apropoxv)cyk 1 openty 1 hepta 11 oát (Ele):

Do 50 ml baňky s kulatým dnem jsou přidány jodistan sodný (2 ekviv.) a 10 ml vody. Reakční směs je míchána, dokud se jodistan zcela nerozpustí. Pak je přidána stejná část ledové kyseliny octové a následují dvě části tetrahydrofuranu. Nakonec se přidá několik molárních procent osmianu draselného a pak alken Eld (1 ekviv.).

Reakce je míchána při teplotě místnosti pod dusíkem s TLC, který je použit ke sledování reakce. Jestliže použitím TLC není zřejmý žádný výchozí materiál, je reakce přerušena solankou a je extrahována etylacetátem a hexany v poměru 4:1. Organická vrstva je promyta solankou na neutrální pH, sušena nad síranem sodným a zahuštěna. Po sloupcové chromatografií (7:3, hexan:etylacetát) je získán Ele.

e. 9,ll-(l,l,2,2-tetrametyl-l-silapropoxy)-13,14dihydro-16,17-didehyro-17-(o- fluorofenyI)prostagIandin Fi_a Elf):

Do baňky s kulatým dnem je přidán chlorid chromnatý (2 ekviv.) a chlorid nikelnatý (0,02 ekviv.). Je přidán DMF a roztok je míchán. K tomu jsou přidány alfa bromo-(of 1 u o ro) sty re n (2 ekviv.) a aldehyd (1 ekviv.). Reakce je monitorována prostřednictvím TLC a pak přerušena chloridem amonným, když již není přítomen žádný výchozí materiál. Směs je extrahována do etyléteru a promyta solankou na neutrální pH, sušena síranem hořečnatým a zahuštěna. Po sloupcové chromatografií (7:3, hexan: etyiacetát) je získán Elf.

f. 13,14-dihydro-16,17-Z-dídehyro-17-(2- f 1 u o r o f e n y 1) p r o s t a g 1 a n d i n Fj_a (Elg):

Do malé baňky s kulatým dnem jsou přidány metylester Elf a 3 ml CH₃CN. Pak jsou přidány 0,1 ml HF/pyridinu (0,1 mmol, 1 ekviv.), zatímco baňka je zahřívána z 0°C na ·· teplotu místnosti. Po 3 hodinách při 21°C je reakce potlačena nasyceným vodným NaCl. Vodní vrstva je extrahována třikrát s CH2CI2. Organické vrstvy jsou spojeny a třikrát promyty s 1 N ICL, solanky a vysušeny (Na2SO4). Po sloupcové chro m atografi i (7:3, hexan: etylacetát) je získán jasný, čirý olej. Tento olej je přidáván k několika ml roztoku THF:voda 3:1 a baňka je ochlazena na 0°C. Přidá se nadbytečné množství (2,5 ekviv.) hydroxidu litného, ledová lázeň je odstraněna a reakční směs je míchána při teplotě místnosti přes noc. K reakční směsi jsou přidány metylénchlorid a nasycená kyselina citrónová, vodní vrstva je třikrát promyta s metylénchloridem, organické vrstvy jsou spojeny a promyty solankou, sušeny s Na2SC>4, zahuštěny ve vakuu a zbytek je podroben chromatografii (metylénchlorid, metanol, kyselina octová, 9,6; 0,4; 0,015), aby byl získán Elg.

Příklady 2-17

Příklady 2-17 jsou připraveny s použitím v podstatě stejných postupů jako ty, jež byly popsány v příkladu 1, pouze s nahrazením výchozích materiálů. Zkušený kvalifikovaný řemeslník může přiměřeně měnit teplotu, tlak, atmosféru, rozpouštědla nebo pořadí reakcí. Navíc zkušený řemeslník může používat ochranné skupiny k blokování vedlejších reakcí nebo zvětšovat přiměřeným způsobem výtěžky. Všechny takové modifikace mohou být snadno prováděny kvalifikovaným pracovníkem v oboru organické chemie a tak jsou tito pracovníci v daném rozsahu vynálezu.

Příklad 2

13,14-dihydro-16,17-E-didehyro-17-(2-fluorofenyI)-17trinornrostaglandin Fi_a

13,14-dihydro-E-16,17-didehyrO“17-fenyl-17- t r i n o r p r o s t a g 1 a n d i n F]_a

Příklad 4

13,14-dihydro-E-16-17-didehyro-17-(2,4-dichlorofenyl)

17-trinorprostaglandin F_]a

13,14-dihydro-E-16,17-didehyro-17-(2,4-dichIoro-fenyl)-

17-trinorprostaglandin F i _α

HO

Příklad 6 • ·

13,14-dihydro-E-16-17-didehyro-17-(2-fluoro-5-chloro- fenyl)-1 7-trinorprostaglandin Fi«

Příklad 7

13,14-díhydro-£'-16-17-didehyro-17-(2,5-difluoro-fenyl)-

7-trinorprostaglandin Fi_a

Příklad 8

13,14-dihydro-/5-16-17-didehyro-17-(2-fluoro-3- chlorofenyl)-! 7-trinorprostaglandin Fj_a

Příklad 9

13,14-dihydro-E’-16,17-didehyro-17-(2-fluoro-3metoxyfenyl)-!7-trinorprostaglandin Fi„

· ♦ 4 • 4 444

4 · · · · 4 * • 4 ·· φ • · ♦ · 4 4· • 4 4 44

444 444 44444

Příklad 10

13,14-dihydro-16,17-didehyro-17-(3-fIuoro-fenyI-17- trinorprostaglandin F_Ja

Příklad 11

13,14-dihydro-16-17-didehyro~17-(4-fluoro-fenyl)-17trinorprostag1 andin F_Ja

Příklad 12

13,14-dihydro-2í-16,17-didehyro-17-(2,4-trifIuorometyl- fenyl)-17-trinorprostaglandin Fi_a

Příklad 13

13,14-dihydro-16-17-dienyl-18-(fenyl)-18- d in o rprostagIan din Fi„

HO • · · · • · · • · · · • · · • ♦ ♦ ♦ ·

Příklad 14

13,14-dihydro-16-17-dienyI-18-(2-fluoro-fenyl)-18- dinorprostaglandin F_)a

Příklad 15

13,14-dihydro-16-17-dienyl-18-(2,4-difIuoro-fenyl)-18- dinorprostaglandin Fi«

Příklad 16

13,14-dihydro-16,17-dienyI-18-(3-trifluorometyl-fenyl)-

18-dinorprostaglandin Fj«

3,1 4-d i hydro -16-1 7-dienyl-l 8-(4-metoxy-f enyl) -18dinorprostaglandin Fj_a

♦ ♦ ·· · • · ·· φ · φ φ • · φφφ • · φ · · φ • · φ ♦ · ·· · φφφ «· φφφ

Příklad 18

Příprava 13,14-dihydro-16-17-alkenyl-17-(2-fluoro-fenyl)~

17-trinorprostagiandin Fi„ 1-hydroxamové kyseliny:

Do plamenem sušené baňky s kulatým dnem vybavené magnetickou míchací tyčkou je umístěn metylester (příklad 1) 1,0 ekviv.) 13,14-dihydro-16,17-alkenyl-17-(2fluorofenyl)trinorprostaglandinu Fi_a v metanolu. K tomuto roztoku je přidán hydroxylamin v metanolu (1,25 ekviv.). Roztok je míchán po několik minut. Roztok pak reaguje s IN kyselinou chlorovodíkovou a je extrahován s etylacetátem. Organická vrstva je promyta solankou, sušena nad bezvodým MgSO4, zfiltrována a zahuštěna pod sníženým tlakem. Zbytek je čištěn chromatograficky, čímž se získá 13,14dihydro -16,1 7-alkenyl -17-(2-fluorofenyl)trinorprostaglandin fia kyselina 1-hydroxamová.

Příklady 19-20

Příklady 19-20 jsou připravovány s využitím v podstatě stejných postupů jako ty, jež jsou popsány v příkladu 18, s tím, že se nahradí přiměřené výchozí materiály. Kvalifikovaný řemeslník může měnit teplotu, tlak, atmosféru, rozpouštědla nebo pořadí reakcí podle vhodnosti. Kromě toho zkušený pracovník může použít ochranné skupiny k blokování vedlejších reakcí nebo ke zvětšení výtěžků, jak je přiměřené. Všechny tyto modifikace mohou být snadno prováděny kvalifikovaným pracovníkem v oboru organické chemie a tak jsou v rámci rozsahu vynálezu.

Příklad 19

13,14-dihydro-15,16-dienyl-17-fenyl-17-prostaglandin F i _α kyselina 1-hydroxamová

13,14-dihydro-16-17-aIkenyI-17-(3-fluoro-fenyl)-17- trinorprostaglandin F_ía 1 -N - m e ta n s u 1 f o n a m i d

• · ·· ♦ · · • ·

Příklad 21 ♦ · ···

13,14-dihydro-16-keto-17-fenyl-17-trinorprostaglandin

F 1 a

a. Metyl 7-5-(4—oxobutyl)2,4-di(l,l,2,2-tetrametyl-lsi lap ropoxy)cyklopentylheptanoát (E21a):

Do 50 ml baňky s kulatým dnem jsou přidány 2 ekvivalenty boran-dimetylsulfidového aduktu a 10 ml etyléteru. Tato směs je míchána, dokud se boranové činidlo úplně nerozpustí. Baňka je ochlazena na 0°C a po částech je přidáván alken. Když je reakce dokončena (sledováním

• 44· ·· ♦ · ·· •· · · • · φ φ ·

4 44 • ΦΦΦ ΦΦ φφφ s TLC), je směs nalita do dobře míchaného roztoku pyridinium chlorchromátu (PCC) v d i c h 1 o ro met a n u. Reakční směs je míchána při teplotě místnosti pod dusíkem, přičemž reakci monitoruje TLC. Jestliže žádný výchozí materiál není prostřednictvím TLC zřejmý, reakce je přerušena nasyceným roztokem chloridu amonného a je prováděna extrakce etylacetátem a hexany v poměru 4:1. Organická vrstva je promyta solankou na neutrální pH, sušena nad síranem sodným a zahuštěna. Po sloupcové chromatografií (1:1,5, hexan:etylacetát) je získán E 2 1 a.

b. Metyl-7-(5-(4-hydroxy-4-fenylbutyl)-2,4-di(l,l,2,2)t etra m ety 1-1-s i Ia p r o p o xy)-cy kl open ty 1) h eptan oá t (E21b): Do 50 ml baňky s kulatým dnem je přidáno fenyllitium (1 ekviv.) v THF a je ochlazeno na -78°C. Do této baňky je pak přidán E21a v THF a je míchán po dobu 30 minut. Reakce byla sledována pomocí TLC a pak zastavena chloridem amonným, když již nebyl přítomen výchozí materiál. Směs je extrahována do etyléteru a promyta solankou na neutrální pH, sušena nad síranem hořečnatým a zkoncentrována. Po sloupcové chromatografií (7:3, hexan:etylacetát) je získán E21b.

c. MetyI-7-(5-(4-oxo-4-fenyIbutyl)-2,4-di(l,l,2,2)tetrametyl-l-silapropoxy)-cyklopentyl)heptanoát (E21c):

Do malé baňky s kulatým dnem je přidán metylester E21b a část Dichlorometanu.. Pomalu je přidáván PCC a jsou aktivována síta. Roztok je míchán při teplotě místnosti a sledován pomocí TLC, dokud nepřestane další oxidace.

V tomto bodě je surový materiál zfiltrován Fluorosilem, • ·

• ΦΦ zahuštěn a chromatografován za účelem oddělení ketonu ze zbytkového alkoholu. Po sloupcové chromatografií (7:3, hexan: etylacetát) je získán E21c.

d. 7-(5-(3-hydroxy-4-oxo-4fenylbutyl)-2,4-di(l,1,2,2)tetrametyl-l-sílapropoxy)-cyklopentyl)kyselina heptanová (E21d):

K několika ml roztoku THF:voda 3:1 je přidán olej E21c a baňka je ochlazena na 0°C. Je přidáno nadbytečné množství (2,5 ekviv.) hydroxidu litného, je odstraněna ledová lázeň a reakční směs je míchána při teplotě místnosti přes noc. K reakční směsi jsou přidány metylénchlorid a nasycená kyselina citrónová, vodní vrstva je promyta třikrát metylénchloridem, organické vrstvy jsou spojeny a promyty se solankou, sušeny (Na2SO4), zahuštěny ve vakuu a zbytek je chromatografován (metylénchlorid, metanol, kyselina octová, 9,6; 0,4; 0,015), aby byla získána volná kyselina, která je pak rozpuštěna v THF a ochlazena na -78°C. Je přidán roztok THF obsahující 2,1 ekvivalenty LDA a potom 2,2 ekvivalenty TMSC1. Pak následuje 1,1 ekvivalentu mCPBA a celá reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti. Následuje kyselé promíchání následované extrakcí do směsi etylacetátu/hexanu 3:1 a získáním hydroxyketonu E21d.

e. 13,14-dihydro-16-keto-17-fenyl-17-trinorprostaglandin

Fja (E21e):

K malé baňce s kulatým dnem jsou přidány kyselý E21d a část CH3CN a HF/pyridin (0,1 mmol, 1 ekviv.), zatímco baňka je pomalu ohřívána z 0°C na teplotu místnosti. Po 3 hodinách při 21°C je reakce přerušena nasyceným vodným

φ φΦ· ·· ··φφφ • φ· φ • ·Φφφφ φ φ ·· φ ··· φφφ φφφ roztokem NaCl. Vodná vrstva je extrahována třikrát s CH2CI2. Organické vrstvy jsou spojeny a promyty třikrát s 0,1 A ICL, solankou a sušeny (Na2SO4) a zbytek je chromatografo ván (metylénchlorid, metanol, kyselina octová, 9,6; 0,4; 0,015), čímž je poskytnut konečný produkt.

Příklady 22-27

Příklady 22-27 jsou připravovány s použitím v podstatě stejných postupů jako ty, jež jsou popsány v příkladu 21 s patřičným nahrazením výchozích materiálů. Kvalifikovaný pracovník může přiměřeným způsobem měnit teplotu, tlak, atmosféru, rozpouštědla nebo pořadí reakcí. Kromě toho může zkušený pracovník patřičně využít ochranných skupin k blokování vedlejších reakcí nebo zvýšení výtěžku. Všechny tyto modifikace mohou být snadno provedeny kvalifikovaný pracovníkem v oboru organické chemie a tím budou uvnitř rozsahu tohoto vynálezu.

Příklad 22

13,14-dihydro-16-keto-16-(3,5-difluorofenyI)-16- tetranorprostaglandin Fj_a

Příklad 23

13,14-dihydro-16-oxo-16-(2-furanyl)-16-tetranor-

ΗΟ

O

13,14-dihydro-16-oxo-16-(3-chlor-5-metyIfenyl)-161·t φ · ·Φ •φ •φ φφ •ΦΦΦ φφφ

Příklad 24 tetranorprostaglandin F ι _α

Příklad 2 5

13,14-dihydro-16-keto-16-(4-fluorobenzo[ó]furan-2-yl)-16- tetranorprostaglandin Fj_a

Příklad 26

13,14-dihydro-16-oxo-16-(tianaftyl)-16- tetranorprostaglandin Fi_a

13,14-dihydro-16-oxo-17-(2-benzotíazolyl)-16- tetranorprostaglandin Fi«

ΦΦ • · φ

φ • ···· φ « φ

φ φ

• Φ» φ

Příklad 28 • ΦΦ

ΦΦ φφ • φφ •· φ φ φ φφ φφφ ΦΦ

Příprava 13,14-dihydro-16-oxo-16-(2,4-difluorofenyl)-16tetranor PGFla kyseliny 1-hydroxamové

Do plamenem sušené 25 ml baňky s kulatým dnem vybavené magnetickou míchačkou je předložen 13,14dihydro-1 6, 1 7-alkenyl-1 7-o-fluorofenyltrinor PGFi„ metylester (příklad 22) (1,0 ekviv.) v metanolu. K tomuto roztoku je přidán hydroxylamin v metanolu (1,25 ekviv.). Roztok byl míchán po několik minut. Roztok pak reaguje s 1,0 N kyselinou chlorovodíkovou (ICL) a je extrahován dvakrát s podíly etylacetátu. Organická vrstva je promyta solankou, sušena nad bezvodým MgSO4, zfiltrována a zahuštěna pod sníženým tlakem. Zbytek je čištěn chromatograficky na 13,14-dihydro-16,17-alkenyl-17-(2fluorofenyl)trinor PGFi„ kyselinu 1-hydroxamovou.

Příklady 29-30

Příklady 29-30 jsou připravovány s použitím v podstatě stejných postupů jako ty, jež jsou popsány v příkladu 28, se substitucí patřičných výchozích materiálů. Zkušený pracovník může změnit patřičným způsobem teplotu, tlak, atmosféru, rozpouštědla nebo pořadí reakcí. Kromě toho kvalifikovaný pracovník může využít ochranných skupin k blokování vedlejších reakcí nebo přiměřeně zvětšit výtěžky. Všechny tyto modifikace mohou být snadno ··· • * ♦ * •» ·&«·Ml

ΙΟ • 9 *· • ··

9 99 • 99

99999

999 provedeny kvalifikovaným pracovníkem v oboru organické chemie a tak jsou zařazeny do rámce tohoto vynálezu.

Příklad 29

13,14-dihydro-16-oxo-16-(4-metyIfenyl)-16tetranorprostaglandin F_la kyselina 1-hydroxamová

Příklad 3 0

13,14-dihydro-16-oxo-16-(2-tianaftyl)-16-tetranorprostaglandin Fi_a 1 -N-metansulfonamid

OH

Příklad 31

13,14-dihydro-15-(N-fenylkarbamoyl)-15- pentanorprostaglandin Fi„

a. Metyl 7-5-(4 — karboxybutyl)2,4-dí(l,l,2,2-tetrametyl-l-silapropoxy)cyklopentylheptanoát (E31a):

Do 50 ml baňky s kulatým dnem je přidána sloučenina E21a. Pak následuje titrace neutrálním roztokem manganistanu draselného (KMnOU· Po dokončení reakce na základě sledování TLC je směs promyta nasyceným citranem sodným a je extrahována třikrát dichlorometanem.. Organická vrstva je oddělena, sušena nad síranem sodným a zahuštěna. Po sloupcové chromatografii (metylénchlorid, metanol, kyselina octová, 9,6; 0,4; 0,015) je získán E31a.

b. Metyl-7-(5-(3-N-fenylkarbamylpropyl)-2,4-di(l,l,2,2)-tetrametyl-l-silapropoxy)-cyklopentyl)heptanoát (E31b):

Do 50 ml baňky s kulatým dnem je přidán anilin (1 ekviv.) v THF, a pak je přidán v nadbytku dicyklohexylkarbodiimid (DCC). Do této baňky je pak přidán E31a v THF a je míchán po dobu 30 minut. Reakce je monitorována pomocí TLC a jeli nutno, je mírně zahřívána a pak zastavena chloridem amonným, když již není přítomen výchozí materiál. Směs je extrahována do etyléteru a promyta solankou na neutrální pH, sušena nad síranem hořečnatým a zkoncentrována. Po sloupcové chromatografii (1:1, hexan: etylacetát) je získán E31b.

d. 7-(5-(3-hydroxy-4-oxo-4-fenylbutyl)-2,4-di(l, 1,2,2)tetrametyl-l-silapropoxy)-cyklopentyl)heptanoát (E31c):

E31b je přidán do několika ml roztoku THF:voda 3:1 a baňka je ochlazena na 0°C. Je přidáno nadbytečné množství hydroxidu litného, je odstraněna ledová lázeň, a reakční směs je míchána při teplotě místnosti přes noc. K reakční směsi jsou přidány metylénchlorid a nasycená kyselina citrónová, vodní vrstva je promyta třikrát metylénchloridem, organické vrstvy jsou spojeny a promyty solankou, sušeny (Na₂SO4), zahuštěny ve vakuu a zbytek je chromatografován (metylénchlorid, metanol, kyselina octová), 9,6; 0,4; 0,015), aby byla získána volná kyselina, která je pak rozpuštěna v THF a ochlazena na -78°C. Je přidán roztok THF obsahující 2,1 ekvivalentu LDA a pak 2,2 ekvivalenty TMSC1. Pak následuje 1,1 ekvivalentu mCPBA a celá reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti. Následuje kyselá

úprava, po ní extrakce do směsi etylacetátu/hexanu 3:1, čímž je získán hydroxyamid E 3 1 c.

e. 13,14-dihydro-15-(A-fenylkarbamoyl)-15-pentanor prostaglandin F_Ja (E31d):

Do malé baňky s kulatým dnem jsou přidány kyselý E21c a část CH3CN a HF/pyridin (0,1 mmol, 1 ekviv), zatímco baňka je pomalu ohřívána z 0°C na teplotu místnosti. Po 3 hodinách při 21°C je reakce přerušena nasyceným vodným roztokem NaCl. Vodní vrstva je extrahována třikrát s CH₂C12. Organické vrstvy jsou spojeny a promyty třikrát s 0,1 N ICL, solankou a sušeny (Na₂SO4) a zbytek je chromatografován (metylénchlorid, metanol, kyselina octová, 9,6; 0,4; 0,015), čímž je poskytnut konečný produkt.

Příklady 32-37

Příklady 32-37 jsou připravovány s použitím v podstatě stejných postupů jako ty, jež jsou popsány v příkladu 31 s patřičným nahrazením výchozích materiálů. Kvalifikovaný pracovník může přiměřeným způsobem změnit teplotu, tlak, atmosféru, rozpouštědla nebo pořadí reakcí. Kromě toho může zkušený pracovník patřičně využít ochranných skupin k blokování vedlejších reakcí nebo zvýšení výtěžku. Všechny tyto modifikace mohou být snadno provedeny kvalifikovaný pracovníkem v oboru organické chemie a tím budou uvnitř rozsahu tohoto vynálezu.

Příklad 32

13,14-dihydro-15-(N-3,4-difluorofenyIkarbamoyI)-15 pentanorprostaglandin Fi„

Příklad 33

13,14-dihydro-15-(N-2-furanylkarbamoyl)-15-pentanor- prostaglandin F_]a

Příklad 34

13,1 4-dihydro - 15-(N-2-flu o rofenylkarbamoyl)-15pentanorprostaglandin Fi„

F • ··· · ·· · · · · · · «9 ···

Příklad 35

13,14-díhydro-15-(fenoxykarbonyl)-15pen tanorp rostagIand in Fi_a

Příklad 36

13,14-dihydro-15-(2-fluorofenoxykarbonyl)-15- pentanorprostag 1 andin Fi«

Příklad 37

13,14-díhydro-15-(3-trifluorometyltiafenoxykarbonyl)-15- pentanorprostag 1 andin Fi«

Příklady 38-40

Příklady 38-40 jsou připravovány s použitím v podstatě stejných postupů jako ty, jež jsou popsány v příkladu 28 s patřičným nahrazením výchozích materiálů. Kvalifikovaný pracovník může přiměřeným způsobem změnit teplotu, tlak, atmosféru, rozpouštědla • · · · · · · nebo pořadí reakcí. Kromě • · · · toho • · •· • * •· • ♦ · může zkušený pracovník patřičně využít ochranných skupin k blokování vedlejších reakcí nebo zvýšení výtěžku.

Všechny tyto modifikace mohou být snadno provedeny kvalifikovaný pracovníkem v oboru organické chemie a tím budou uvnitř rozsahu tohoto vynálezu.

Příklad 38

Příprava 13,14-dihydro-15-(A-3,4-difluorofenylkarbamoyl)-15-pentanor PGFi_a kyseliny 1-hydroxamové

Příklad 39

Příprava 13,14-dihydro-15-(N-3-chlorofenylkarbamoyl)15-oentanor PGFi_a kyseliny 1-hydroxamové

Příklad 40

Příprava 13,14-díhydro-15-(N-fenylkarbamoyl)-15pentanor PGF]_O 1-N-metansulfonamidu:

OH

Příprava 13,14-dihydro-17-aza-16-enyl-17-fenyl-17trinoru PGFi_a:

Příklad 41

1) mCPBA/CHzC^

2) o-Br-benzyí aícohd/ DMSO

3) ryBuj&WCyU

1) HF/pyridne in CHjCN

2) pig liver esterasď MsOtfHjO

a. Metyl 7-5-(3-hydroxy-4oxobutyl)2,4-di(l, 1,2,2tetrametyl-l-silapropoxy)cyklopentyl)heptanoát (E41a):

Do 50 ml baňky s kulatým dnem je přidána sloučenina E21a a pak příslušná část mety lénchloridu CH2CI2)· Následuje přidání nepatrného molárního nadbytku kyseliny we/a-chloro peroxybenzoové (m-CPBA) (Aldrich). Když je reakce dokončena (sledováním s TLC), je směs promyta roztokem siřičitanu sodného, organická vrstva je oddělena, sušena nad síranem sodným a zahuštěna. Po sloupcové chromatografií (20% EtOAc v hexanech) je získán epoxid jako jasný, čirý olej. Tento olej je rozpuštěn v DMSO a je přidán ekvivalent • ·

• · · · · ♦ · • · · · • · · · · · • · · · • φ φ ··· φ· · o-bromo-benzylalkoholu. Tato směs je zahřívána, aby došlo k nu k 1 eo fi 1 n i m u otevření epoxidu daným alkoholem. Materiál je přidán k příslušné části solanky a kompletně extrahován směsí etylacetátu a hexanů v poměru 3:1. Tento materiál je podroben chromatografi i (10% EtOAc v hexanech) k získání benzyléteru jako olej. Benzyléter je pak rozpuštěn v benzenu a zředěný roztok tri-n-butylhydridu cínu je pomalu přidáván při teplotě zvýšené za účelem refluxu. Další hydrid se přidá, je-li to nutné k zajištění úplné reakce. Takto regenerovaný aldehyd E41a je pečlivě chromatografován na silikagelu (20% EtOAc v hexanech).

b. Metyl-7-(5-(5-aza-3-hydroxypent-4-enyl)-2,4-di(l,l,2,2)-tetrametyl-l-silapropoxy)-cyklopentyl)heptanoát (E41b):

Do 50 ml baňky s kulatým dnem je přidán anilin (1 ekviv.) v ΟβΗβ, pak E41a. Směs je pak zahřáta a vzniklá voda je odstraněna azeotropní destilací s Dean-Starkovým lapačem či odlučovačem. Reakce je sledována pomocí TLC. Produkt je izolován odstraněním benzenem ve vakuu a sloupcovou chromatografi í (1:1, hexan:etylacetát) je získán E41b.

c. l3,14-dihydro-17-aza-16-enyl-17-fenyl-17-trinor PGFi_a (E41c):

Do malé baňky s kulatým dnem je přidán metylester E41b a část CH3CN a HF/pyridinu (0,1 mmol, ekviv.), přičemž baňka je pomalu zahřívána z OoC na teplotu místnosti. Po 3 hodinách při 21°C je reakční směs přidána do sloupce silikagelové chromatografie a je podrobena chromatografii s 5 metanolem v CH2CI2, aby byl získán dihydroxyester. Tento ester je zmýdelněn přidáváním po kapkách v metanolu do *· · • · φφ· • φ •φ » φφ φφφ· φφφφ jemně míchaného vodného roztoku esterázy z prasečích jater (Sigma) pudrovaných při pH = 7. Je nutno postupovat pečlivě, aby se zajistilo, že celková koncentrace MeOH zůstane pod 10% (v/v). Po dokončení reakce sledováním s TLC, je roztok okyselen kyselinou citrónovou a je extrahován třikrát s CH2CI2. Organické vrstvy jsou spojeny a promyty solankou a sušeny (Na₂SO4) a zbytek je podroben chromatografií (metylénchlorid, metanol, kyselina octová, 9,6; 0,4; 0,015), aby byl získán konečný produkt.

Příklady 42-45

Příklady 42-45 jsou připravovány s použitím v podstatě stejných postupů jako ty, jež byly popsány v příkladu 41 s patřičným nahrazením výchozích materiálů. Kvalifikovaný pracovník může přiměřeným způsobem změnit teplotu, tlak, atmosféru, rozpouštědla nebo pořadí reakcí. Kromě toho může zkušený pracovník patřičně využít ochranných skupin k blokování vedlejších reakcí nebo zvýšení výtěžků. Všechny tyto modifikace mohou být snadno provedeny kvalifikovaným pracovníkem v oboru organické chemie a tím budou v rámci rozsahu tohoto vynálezu.

Příklad 42

13,14-dihydro-17-aza-16-enyl-17-(2-fluorofenyl)-17- trinor- P GFj _α

F

13,14-dihydro-17-aza-16-enyl-17-(2-furanyl)-1754

Příklad 43 trinorprostaglandin Fi_a

Příklad 44

13,14-dihydro-17-aza-16-enyl-17-(4-fenylfenyI)-17- trinorprostaglandin Fi_a

Příklad 45

13,14-dihydro-17-aza-16-enyl-17-(3-fluorofenyl)-17- t r i n o r p ro s t a g I a n d i n Fj„

Λ ♦ ·· · • ♦ ·· • · · · · » · • · ♦ · * · · « · 9 • · 9 · « · · · · · · « ·

Příklady 46-48

Příklady 46-48 jsou připravovány s použitím v podstatě stejných postupů jako ty, jež jsou popsány v příkladu 28 s patřičným nahrazením výchozích materiálů. Kvalifikovaný pracovník může přiměřeným způsobem změnit teplotu, tlak, atmosféru, rozpouštědla nebo pořadí reakcí. Kromě toho může zkušený pracovník patřičně využít ochranných skupin za účelem blokování vedlejších reakcí nebo zvýšení výtěžků. Všechny tyto modifikace mohou být snadno provedeny kvalifikovaným pracovníkem v oboru organické chemie a tím jsou součástí rozsahu tohoto vynálezu.

Příklad 46

Příprava 13,1 4-d ihy d ro-17-aza-16-eny I-17-(2-fu r any 1) 17trinorprostaglandin Fj_a kyseliny 1-hydroxamové

Příklad 47

Příprava 13,14-dihydro-17-(aza-16-enyl-17-(3c h 1 o ro feny 1)-1 7-1 r in o r p ro s tagland in Fj_a kyseliny 1hydroxamové

a

• · *

♦ · · · • φ «

Příklad 48

Příprava 13,14-dihydro-17-aza-16-enyl-17trino rprosta glandin Fj_a 1-N-metansulfonamidu:

Kompozice

Kompozice podle tohoto vynálezu obsahují bezpečné a účinné množství daných sloučenin a farmaceuticky přijatelný nosič. Jak je zde prakticky používáno, „bezpečné a účinné množství znamená množství sloučeniny dostatečné k význačnému vyvolání pozitivní změny léčeného stavu, ale dostatečně nízké, aby bylo zabráněno vážným vedlejším účinkům (při přiměřeném poměru užitku a rizika), v rozsahu řádného lékařského posouzení. Bezpečné a účinné množství příslušné sloučeniny se bude měnit s příslušným léčeným stavem, věkem a tělesným stavem léčeného pacienta, vážností daného stavu, dobou trvání léčby, povahou konkurenční terapie, příslušným použitým farmaceuticky přijatelným nosičem a podobnými faktory v rámci znalostí a zkušeností ošetřujícího lékaře.

Kromě této sloučeniny obsahují kompozice podle tohoto vynálezu farmaceuticky přijatelný nosič. Termín „farmaceuticky přijatelný nosič“, jak je zde používán, znamená jedno nebo více kompatibilních pevných nebo kapalných ředidel plniv nebo zapouzdřujících látek, jež jsou vhodné pro podávání příslušnému subjektu. Termín ·· · · · ·* • * 0 · · · 00 · 0 0 ······

J K ···»···· en 0 φ · · Φ Φ

3/ ···· ··· φφφ ··· ·· φ „kompatibilní“, jak je zde používán, znamená, že komponenty dané kompozice jsou schopny smísení s danou sloučeninou a spolu navzájem takovým způsobem, že neexistuje žádná interakce, která by podstatně snižovala farmaceutickou účinnost dané kompozice v situacích běžného používání. Farmaceuticky přijatelné nosiče musí mít ovšem dostatečně vysokou čistotu a dostatečně nízkou toxicitu, aby byly učiněny vhodnými pro podávání léčenému subjektu.

Některé příklady látek, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelné nosiče nebo jejich složky, jsou cukry, jako např. laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, jako např. kukuřičný a bramborový škrob; celulóza a její deriváty, jako např. sodná karboxymetylcelulóza, etylcelulóza, acetát celulózy,; práškový tragant; slad; želatina; talek; pevná maziva, jako např. kyselina stearová, stearát horečnatý; síran vápenatý; rostlinné oleje, jako jsou podzemnicový, bavlníkový, sezamový, olivový, kukuřičný a teobromový olej; polyoly jako např. propylénglykol, glycerin, sorbitol, manit, a polyetylénglykol; kyselina alginová; emulgátory jako např. Tweens®; smáčecí prostředky, jako je laurylsulfát sodný; barviva; aromatické látky, masťové základy; tabletační prostředky; stabilizátory;

antioxidanty; konzervační prostředky; nepyrogenní voda; izotonické solné roztoky; a fosforečnanové pufrační roztoky.

Volba farmaceuticky přijatelného nosiče, který má být použit spolu s příslušnou sloučeninou, je v podstatě určena způsobem, jakým má být daná sloučenina podávána. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány systemicky. Způsoby podávání zahrnují transdermální; orální; mimostřevně, včetně podkožních nebo nitrožilních injekcí; topické; a/nebo intranazální.

Patřičné množství sloučeniny, .· : · • «•to ··· která má být použita, «

může •♦ •· •· ·« to být určeno rutinním experimentováním s živočišnými druhy.

Tyto druhy zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, neporušené krysí druhy či krysy s odňatými vaječníky, fretky, psy a nečlověčí primátové druhy, jakož i nepoužívané druhy.

Upřednostněné jednotkové dávkovači formy obsahují sterilní roztoky vody, fyziologický roztok nebo jejich směsi. pH uvedených roztoků by měly být upraveny zhruba na 7,4. Vhodné nosiče pro injekci nebo chirurgické implantáty zahrnují hydrogely, vynálezy či návrahy s řízeným nebo trvalým uvolňováním, kyselinu polymléčnou a kolagenové matri ce.

Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče pro topickou aplikaci obsahují takové, jež se hodí pro použití v pleťových vodách, krémech, gelech apod. Má-li být sloučenina podávána perorálně, jsou preferovanou jednotkovou dávkovači formou tablety, kapsle apod. Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné pro přípravu jednotkových dávkovačích forem pro orální podávání jsou dobře známy v tomto oboru. Jejich volba závisí na sekundárních úvahách, jako např. chuti, nákladech a skladovací stabilitě, které nejsou kriticky důležité pro účely předmětného vynálezu a mohou být učiněny bez potíží kvalifikovanými osobami v daném oboru.

Způsoby použití

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné v léčbě mnohých lékařských poruch, včetně např. očních či zrakových poruch, vysokého krevního tlaku, řízení plodnosti, nosního překrvení, neurogenní poruchy měchýře, ♦ ·· · • · · * · · • · · · • · · · · • · · · • ·♦· ·· ··· gastrointestinálních poruch, dermatologických poruch a osteoporézy.

Sloučeniny z tohoto vynálezu jsou užitečné při zvětšování kostního objemu a t r ab e ku 1 ár n í h o počtu tvorbou nových trabekul (trámečků), kostní hmoty, zatímco se udržuje normalizovaná rychlost kostní přeměny a tvorba u nitrokostního (endosteálního) povrchu, aniž by se odstraňovala kost z existující kostní kůry. Tak jsou tyto sloučeniny užitečné při léčení a předcházení kostním poruchám.

Upřednostněné způsoby podávání pro léčbu kostních poruch jsou transdermální a intranazální. Jiné přednostní způsoby podávání zahrnují konečníkový, podjazykový a ústní způsob.

Dávkovači rozsah sloučeniny pro systemické podávání je zhruba od 0,01 do zhruba 1000 pg/kg tělesné hmotnosti, přednostně zhruba od 0,1 zhruba do 100 pg/kg tělesné hmotnosti, nej před nostněj i zhruba od 1 do zhruba 50 pg/kg tělesné hmotnosti za den. Transdermální dávky budou určeny tak, aby bylo dosaženo podobných úrovní séra nebo plazmatu, na základě technik či postupů těm, kteří jsou kvalifikováni v oboru farmakokinetiky a transdermálních formulací. Očekává se, že hladiny plazmy pro systemické podávání budou v rozsahu od 0,01 do 100 ng/ml, přednostněji od 0,05 do 50 ng/ml a nejpřednostněj i od 0,1 do 10 ng/ml. I když jsou tyto dávky založeny na denním stupni či míře podávání, týdenní nebo měsíční dávky mohou být rovněž použity k výpočtu klinických požadavků.

Dávky mohou být měněny v závislosti na léčeném pacientovi, léčeném stavu, vážnosti léčeného stavu, způsobu podávání atd. k dosažení žádoucího účinku.

* φ φ •

φφφφ •

φ φ φ

• φφφ

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou rovněž užitečné v léčení zeleného očního zákalu (glaukomy). Upřednostněným způsobem podáváni pro léčbu zeleného očního zákalu je topický (zevní) způsob.

Příklady kompozic a způsobů

Následující neomezující příklady ilustrují předmětný vynález. Následující příklady ( kompozic a způsobů nevymezují vynález, ale poskytují vodítko zkušenému pracovníkovi připravovat a používat sloučeniny, kompozice a způsoby daného vynálezu. V každém případě jiné sloučeniny v rámci vynálezu mohou být substituovány za níže uvedenou příkladnou sloučeninu s podobnými výsledky. Kvalifikovaný praktik ohodnotí, že tyto příklady poskytují příslušné poučení a mohou být měněny v závislosti na léčeném stavu a pacientovi.

Příklad A

Farmaceutické kompozice ve formě tablet jsou připravovány obvyklými způsoby, jako jsou např. míchání a přímé zhutňování, jež jsou formulovány následovně:

Složka Množství (mg na tabletu)

Sloučenina z příkladu 15

Mikrokrystalická celulóza100

Glykolát sodného škrobu30

Stearan hořečnatý3

Při ústním podáváni jednou denně, zvětšuje výše uvedená kompozice u pacienta trpícího osteoporézou podstatně kostní objem.

·· • · · • · ····

Příklad Β

Farmaceutické kompozice v kapalné formě jsou připravovány obvyklými způsoby, formulovanými následovně:

Složka	Množství
Sloučenina příkladu 32 Fyziologický roztok pufrovaný	1 mg
fo sforečnanem	10 ml
M ety1parabén	0,05 ml

Při podkožním podávání 1,0 ml výše uvedené kompozice jednou denně, zvětšuje výše uvedená kompozice u pacienta trpícího osteoporézou podstatně kostní objem.

Příklad C

Topické farmaceutické kompozice pro snižování

nitroočniho tlaku jsou připravovány

běžnými způsoby a

formulovány následovně:

Složka	Množství (hni. %)
Sloučenina z příkladu 1	0,004
Dextran 70	OJ
Hydroxypropylmetylcelulóza	0,3
Chlorid sodný	0,77
Chlorid draselný	0, 12

EDTA dvojsodný (Edetate disodium) 0,05

Benzalkoniumchlorid	0,01
ICL a/nebo NaOH	pH 7,2-7,5
Čištěná voda	q . s. na 1 00%

Když byla popsána příslušná ztělesnění předmětného vynálezu, bude zřejmé pracovníkům kvalifikovaným v tomto oboru, že různé změny a modifikace zde uvedených kompozic ·

···· mohou být učiněny, aniž by se odchýlily od ducha a rozsahu vynálezu. V připojených nárocích se zamýšlí pokrýt všechny tyto modifikace, jež jsou v rámci rozsahu tohoto vynálezu.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ

   9·

   9 · •

   ··«·

   NÁROKY

   1. Sloučenina, mající strukturu a složení:

   QH ·· · •♦ · · • ·· • ·· • ·· ····· vyznačující se tím, že (a) Ri je vybírán ze skupiny skládající se z CO
2. 2H,

   C(O)NHOH, CO2R2, CH2OH, S(O)₂R₂, C(O)NHR₂, C(O)NHS(O)2R2 nebo tetrazolu; R₂ je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh nebo monocyklický heteroaromatický kruh a R
3. 3 je nižší alkyl, nižší heteroalkyl nebo haloalkyl. Upřednostněný R₂ je metyl, etyl a izopropyl;

   (b) X je:

   (1) CH=C=CH (2) CH = CH (3) CH = A (
4. 4) C(O) (
5. 5) C(O)Y; kde Y je vybírán ze skupiny skládající se z O, S a NH;

   (c) Z je aromatický kruh nebo heteroaromatický kruh za předpokladu, že je-li Z heteroaromatický kruh, je Z připojen přes uhlíkový článkový atom; a (d) jakýkoliv optický izomer, diastereoizomer, enantiomer výše uvedené struktury nebo

   4 ‘ ’ >

   farmaceuticky přijatelná

   • 1 « • • • « t • * • · • • 9 · • • • • • • • • • · • ♦ • · • • • • • • • · • ·· 9 · « ·« ··« ··· • · • » ·

   sůl nebo jej ich biohydrolyzovatelný amid, ester nebo imid.

   2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že X = CH=C=CH nebo C(O)Y. 3 . Sloučenina podle nároku 2, vyznačující s e tím, že Z je monocyklická látka. 4. SlouČenina podle nároku 1, vyznačující s e tím, že X je CH = CH, CH-N nebo C(O) 5 , Sloučenina podle nároku 4, vyznačující se tím, že z je

   bicyklická látka.
6. 6. Sloučenina podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že Rj je CO₂H, C(O)NHOH, CO2R2,

   C(O)NHS(O)2R2 nebo tetrazol.
7. 7. Sloučenina podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že Z je substituován jedním substituentem, přičemž uvedený substituent je vybírán ze skupiny skládající se z: nižšího alkylu, halogenu a halogenalkylu.
8. 8. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je obsažena ve výrobě léku pro léčení kostní poruchy.
9. 9. Použití podle nároku 8, vyznačující se tím, že kostní poruchou je osteoporóza.
10. 10. Použití sloučeniny podle nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, vyznačující se tím, že je obsažena ve výrobě léku pro léčení zeleného očního zákalu.