KR20010023840A

KR20010023840A - 비천연 선택성 ｆｐ 아고니스트를 이용한 골 부피 증가 방법

Info

Publication number: KR20010023840A
Application number: KR1020007002516A
Authority: KR
Inventors: 할트크제임스리차드; 런디마크왈덴; 들롱밋첼안토니
Original assignee: 데이비드 엠 모이어; 더 프록터 앤드 갬블 캄파니
Priority date: 1997-09-09
Filing date: 1998-09-04
Publication date: 2001-03-26
Also published as: AR013479A1; HUP0004581A2; US6156799A; ID24827A; PE119099A1; AU9219298A; CO4980882A1; TR200000662T2; CN1269721A; SK3412000A3; PL339288A1; JP2001515864A; NO20001171L; NO20001171D0; AU739275B2; WO1999012551A1; IL134760A0; EP1045694A1; CA2303800A1; BR9811780A

Abstract

본 발명은 비천연 발생 FP 선택적인 아고니스트를 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는 뼈의 부피를 증가시키는 신규한 방법에 관한 것이다. 상기 발명은 추가로 비천연 발생 FP 선택적인 아고니스트를 상기 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는 뼈의 장애를 치료하거나 또는 방지하는 방법에 관한 것이다.

Description

비천연 발생 ＦＰ 아고니스트를 이용한 뼈 부피 증가 방법{METHOD OF INCREASING BONE VOLUME USING NON-NATURALLY-OCCURRING FP SELECTIVE AGONISTS}

골 다공증 환자에서는, 뼈가 만들어지는 속도보다 더 빠른 속도로 흡수되는 뼈 성형 과정에서의 불균형이 나타난다. 남성과 여성 모두의 대부분의 개인에 있어서 이들이 노화될수록 이러한 불균형이 약간 정도 나타나지만, 골다공증 환자, 특히 폐경기후 유형의 상기 질병이 발병한 이들에 있어서는, 상기 불균형은 훨씬 더 심하고 연소한 연령에 발생한다. 뼈 손실 촉진은 또한 약제, 예를 들어 코르티코스테로이드의 투여; 연장된 침대에서의 휴양 (bedrest); 사지의 무위 (disuse); 및 마이크로그래비티 (microgravity)로부터도 기인할 수 있다. 상기 뼈 손실의 결과, 주(柱)가 완전히 제거되고 뼈 구성이 파괴되어 나머지 뼈이 강도 면에서 균형이 맞지 않게 감소한다.

뼈가 정상 강도로 완전히 되돌아가기 위해서는, 새로운 주가 형성되어 뼈 구성이 회복되고 뼈 질량이 증가되어야 한다고 여겨진다. 또한 정상 구성의 회복이 강도에서의 증가뿐만 아니라 정상 경성 및 충격 흡수성으로 되돌아가는 것과도 관련되어 있을 경우, 뼈는 덜 골절될 것이라 여겨진다. 기타 뼈 장애 (예를 들어 골관절염, 파제트병, 치주장애, 및 골절)에 걸린 환자는 또한 뼈 질량 및 정상 구성을 뼈에 복귀시키는 치료를 행하는 것이 유리할 수 있다.

추가의 뼈 손실을 느려지게 하거나 뼈의 질량을 순 증가시킬 목적으로 다양한 약리제를 사용하여 뼈 장애를 치료하려는 많은 시도가 있어 왔다. 뼈 손실을 더 늦추는 비스포스포네이트와 같은 항흡수제가 있고, 뼈를 생성하는 PTH, 플루오리드 및 프로스타글란딘과 같은 동화제 (anabolic agent) 가 있다. 하지만, 이들 제제 중 어느 것도, 손실된 유형의 뼈와 실질적으로 유사한 (즉, 구조 또는 구성 면에서) 뼈를 만들게 하지는 못한다.

PTH 및 프로스타글란딘, 특히 E 씨리즈 (예컨대, PGE₂) 의 프로스타글란딘은 뼈를 흡수 및 생성하는 강력한 자극제로 공지이다. 공지된 뼈 동화제를 사용하여 전도시에 가속도가 붙는 것은 재흡수가 증가하여 천공 및 뼈 소주의 손실을 야기할 수 있거나, 존재하는 뼈 주 (柱) 구조를 약화시킬 수 있기 때문에 이미 골다공증인 뼈에게 해롭다는 것이 공지이다. 게다가, 재흡수의 증가는 외피 뼈에서 발생할 수 있다. 이러한 효과는 차례로 일부 부위에서 뼈 파손의 증가로 이어질 수 있다.

PGF_2α는 또한 뼈 재흡수 자극제로 나타났지만, PGF₂로서 강력하지는 않다. 뼈의 재흡수, 생성 및 세포 치환시에 PGF_2α의 일부 영향은 내인성 PGF_2α생성시에 증가함으로써 치료될 수 있다. 더우기, FP 아고니스트에 의한 시험관내 시험 자료에서, 조골 세포 라인중 콜라겐 합성시 감소됨을 나타내므로, FP 아고니스트는 생체내 시험에서 뼈 질량의 증가의 효과가 없다는 것을 제시한다. 문헌[Tamura, et al., J. Bone Min. Rsch., Supp. Vol. 5189, T352 (1992)].

또한, 프로스타글란딘은 전신 투여를 위해서는 필요성을 제한하는 수가지의 결점을 가진다. 예를 들어, 프로스타글란딘은 특정 프로스타글란딘 수용체에서의 그의 활성에 의해 특징지워지지만, 그의 활성은 하나의 프로스타글란딘 수용체에 한정되지 않는다. 따라서, 프로스타글란딘의 전신 투여는 염증, 표면 과민증, 평활근 수축, 기관지협착, 및 혈관수축과 같은 부작용을 야기하는 것으로 알려져 있다. 비선택성 프로스타글란딘 유사체의 전신 투여는 부작용을 야기할 수 있다.

따라서, 손실된 유형의 뼈와 구조 및 구성 면에서 실질적으로 유사한 뼈를 생성하는 뼈 복구 방법을 개발할 필요가 계속하여 존재한다.

발명의 요약

놀랍게도 비천연 발생 선택적 FP 아고니스트의 전신 투여가 뼈 동화 효과를 갖는 결과가 있다는 것을 알았다. 또한 놀랍게도 비천연 발생 선택적 FP 아고니스트를 투여함으로써 생성된 뼈의 품질이 E 씨리즈의 프로스타글란딘을 포함하는 다른 뼈 동화제를 투여함으로써 생성된 것보다 우수함을 알았다. 따라서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 비천연 발생 선택적 FP 아고니스트를 투여함으로써 뼈 부피를 증가시키는 방법에 관한 것이다. 특히 바람직한 비천연 FP 아고니스트는 기타 여기성 프로스타글란딘 수용체에 대한 FP 수용체의 비는 약 1:10 이상, 더 바람직하게는 약 1:20 이상, 가장 바람직하게는 1:50 이상으로 선택적이다. 훨씬 바람직한 비천연 FP 아고니스트에 있어서, 모든 기타 프로스타노이드 수용체에 대한 FP 수용체의 선택성의 비는 약 1:10 이상, 더 바람직하게는 약 1:20 이상, 가장 바람직하게는 약 1:50 이상이다.

또한 비천연 발생 선택적 FP 아고니스트는 주 수 (새로운 수조의 생성을 통해) 를 증가시키고, 훨씬 더 정상적인 뼈의 전도 속도를 유지하는 동안 뼈의 부피 및 질량이 증가시키고, 피질의 존재로부터 뼈를 제거하지 않고 엔도스틸 (endosteal) 표면에서의 형성을 증가시킨다는 것이 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은 대상에게 안전하고 유효한 양의 비천연 발생 선택적 FP 아고니스트를 투여함으로써 주의 수를 증가시키는 방법에 관한 것이다.

유사하게는 비천연 발생 선택적 FP 아고니스트가 뼈의 장애를 치료하는 데 유효하다는 것을 알았다. 따라서, 본 발명은 대상에게 안전하고 유효한 양의 비천연 발생 선택적 FP 아고니스트를 투여함으로써 뼈의 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 비천연 발생 선택적 FP 아고니스트를 상기 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 새로운 뼈 부피 증가 방법에 관한 것이다. 상기 발명은 또한 비천연 발생 선택적 FP 아고니스트를 상기 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 뼈 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

본 발명은 뼈의 부피를 증가시키는 방법, 주 수를 증가시키는 방법 및 대상에게 안전하고 유효한 양의 비천연 발생 선택적 FP 아고니스트를 투여함으로써 뼈의 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

용어의 정의 및 사용

본원에서 사용되는 "증강제"는 뼈를 증가시키는 제제를 의미한다.

본원에서 사용되는 "뼈장애"은 뼈 회복 또는 복구가 필요함을 의미한다. 뼈 회복이나 뼈복구가 필요할 수 있는 질병으로는 하기의 것을 들 수 있다: 골다공증 (폐경기후 골다공증, 남성 및 여성 노인성 골다공증 및 코르티코스테로이드 유도 골다공증), 골관절염, 파제트병, 골연화증, 다발성 골수종과 기타 형태의 암, 연장된 침대 휴양, 사지의 만성 무위, 식욕 불량, 마이크로그래비티, 외생 및 내생 생식선 부전증, 뼈 골절, 비접합, 결함, 보철 이식 등.

본원에서 사용되는 "뼈 전도 속도"는 형광성 표지물의 뼈 내로의 혼입, 형광 및 명시야 현미경, 및 조직형태측정 기술을 이용하거나 뼈 대사 마커의 측정에 의해 측정되거나 추정되는 단위 시간 당 뼈 흡수량 및 형성량을 의미한다. 예를 들어 환자에 있어서 3개월에 걸쳐 그의 골격의 약 3%가 흡수 및 복구 (턴오버)될 수 있다. 다른 조직형태측정 기술이 Eriksen 등의 문헌 [Bone Histomorphometry, 1994, Raven Press사]에 상세히 기술되어 있다.

본원에서 사용되는 "뼈 부피"는 무기화 매트릭스에 의해 점유된 뼈의 퍼센트를 의미한다. 무기화 매트릭스 부피의 측정 또는 추정은 조직형태측정법, 컴퓨터화 단층 X선 사진법, 또는 자기 공명 영상화법을 사용하여 성취될 수 있다. 2차원적 측정법을 사용하여 3차원 부피를 추정할 수 있다. 다른 조직형태측정 기술이 Eriksen 등의 문헌 [Bone Histomorphometry, 1994, Raven Press]에 상세히 기술되어 있다.

본원에서 사용되는 "여기성 프로스타글란딘 수용체"는 평활근의 수축 또는 내부 칼슘 저장물의 방출을 야기하는 프로스타노이드 수용체를 의미한다. 이러한 수용체로는 FP, EP₁, EP₃, TP₁및 TP₂가 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용되는 "FP"는 F 프로스타노이드의 약자이다.

본원에서 사용되는 "FP 아고니스트"는 FP 수용체에 대하여 친화성을 가짐으로써 FP 수용체를 포함하는 세포, 조직, 또는 유기체 내에서 측정가능한 생물학적 활성 (세포내 칼슘 상승 또는 평활근 수축에서의 상승을 포함하나, 그에 한정되는 것은 아님)을 나타내는 화합물을 의미한다. 화합물의 FP 활성을 증명하는 전세포, 조직 및 유기체 분석법은 당 업계에 잘 알려져 있다. 특히 유용한 한가지 분석법은 Brann 등의 문헌 [J. Biomole. Screen, 제1권 제1호, 1996]에 기술되어 있는 R-SAT (상표명) 분석법이다.

본원에서 사용되는 "FP 수용체"는 공지된 인간 FP 수용체, 그의 스플라이스 (splice) 변형체, 및 PGF_2α에 우선적으로 결합하는 기술되어 있지 않은 수용체를 의미한다. 인간 FP 수용체는 PCT 공보 WO 95/00551에 개시되어 있다.

본원에서 사용되는 "측정가능한"은 생물학적 효과가 재현가능한 동시에 이 분석법의 가변성 기준선과는 현저하게 다름을 의미한다.

본원에서 사용되는 "비천연"은 생물학적으로 포유류에서 유래되지 않은 제제를 의미한다.

본원에서 사용되는 "프로스타글란딘 유사체"는 프로스타글란딘과 구조적으로 유사한 비천연 화합물을 나타낸다.

본원에서 사용되는 "프로스타글란딘 수용체" 또는 "프로스타노이드 수용체"는 프로스타글란딘과 결합하며, 결합될 경우 세포의 기능을 변경시키는 천연 단백질을 의미한다. 프로스타글란딘 수용체는 여기성 또는 이완성으로서 특징지워질 수 있다. 그러한 수용체로는 FP, EP₁, EP₂, EP₃, EP₄, DP, IP, TP₁및 TP₂가 있으나, 그에 제한되는 것은 아니다. 상기 수용체는 Coleman 등의 문헌 [Pharmacological Reviews, 1994, 제6권, 제2호, 205-229페이지]에서 더 논의되어 있다.

본원에서 사용되는 "선택적"은 수용체 활성을 증명하는 전세포, 조직, 또는 유기체 분석법 (예를 들어 상기 R-SAT (상표명) 분석법)에 기초하여 정량화될 수 있으며, 다른 수용체와 비교하여 특정 수용체에 대해 활성화 우위를 갖는 것을 의미한다. 화합물의 선택성은 관련 수용체에서의 그의 EC₅₀(또는 유기체 분석법을 사용할 경우 ED₅₀)을 비교함으로써 측정된다. 예를 들어, FP 수용체에서 8 nM의 EC₅₀을 가지고, EP₁수용체에서 80 nM의 EC₅₀을 갖는 화합물은 1:10의 EP₁수용체에 대한 FP 수용체의 선택성 비를 가진다.

본원에서 사용되는 "주 수"는 조직형태측정법, 컴퓨터화 단층 X선 촬영법, 또는 자기 공명 영상화법을 사용하여 2차원 표시 또는 3차원 표본으로부터 측정 또는 추정되는, 다공성 뼈의 단위 부피 당 개개의 주의 수를 나타낸다.

본원에서 사용되는 "환자"는 치료가 필요한 포유류 (특히 인간)과 같은 살아있는 척추동물을 의미한다.

화합물

본 발명에서 유용한 화합물은 비천연 발생 선택적 FP 아고니스트가다. 특히 바람직한 비천연 발생 선택적 FP 아고니스트는 기타 여기성 프로스타글란딘 수용체에 대한 FP 수용체에 대해 약 1:10 이상, 더 바람직하게는 약 1:20 이상, 가장 바람직하게는 약 1:50 이상의 비로 선택적이다. 훨씬 바람직한 비천연 FP 아고니스트는 모든 다른 프로스타노이드 수용체에 대한 FP 수용체의 선택성의 비가 약 1:10 이상, 더 바람직하게는 약 1:20 이상, 훨씬 바람직하게는 약 1:50 이상인 것이다.

특히 유용한 비천연 선택성 FP 아고니스트는 프로스타글란딘 유사체이다. 상기 화합물의 예는 하기 화학식을 갖는 프로스타글란딘 유사체이다:

(식중, R₁은 CO₂H, C(O)NHOH, CO₂R₂, CH₂OH, S(O)₂R₂, C(O)NHR₂, C(O)NHS(O)₂R₂, 또는 테트라졸이며; R₂가 알킬, 헤테로알킬, 카르보시클릭 지방족 고리, 복소환식 지방족 고리, 방향족 고리, 또는 헤테로방향족 고리임을 특징으로 하고;

X는 (CH₂)_n(여기서, n은 0 내지 3임), NH, S, 또는 O이고;

Y는 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 방향족 잔기이다).

상기 구조의 프로스타글란딘 유사체로는 하기가 있다: 클로프로스테놀 (Estrumate (등록상표)), 플루프로스테놀 (Equimate(등록상표)), 티아프로스트, 알파프로스톨, 델프로스테네이트, 프록시프로스트, 라타노프로스트, 13,14-디히드로-16-((3-트리플루오로메틸)페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F₁α, 17-((3-트리플루오로메틸)페닐)-17-트리노르-프로스타글란딘 F₂α, 13,14-디히드로-18-티에닐-18-디노르 프로스타글란딘 F₁α 및 그의 유사체.

기타 본 발명의 프로스타글란딘 유사체로는 9-알파, 11-알파, 15-알파-트리히드록시-16-(3-클로로페녹시)-오메가-테트라노르-프로스타-4-시스-13-트랜스-디엔산 및 그의 유사체가 있다. 추가의 프로스타글란딘 유사체는 또한 문헌 [CRC Handbook of Eicosanoids: Prostaglandins and Related Lipids, 제I권, Chemical and Biochemical Aspects, Part B. Anthony L. Willis 편집, CRC Press (Boca Raton, 1987) 표 4, 80-97 페이지] (본원에 참고문헌으로 인용됨), 및 상기 문헌의 참고문헌에 개시되어 있다.

사용 방법

상기 전술한 화합물은 뼈 부피를 증가시키고, 새로운 주의 형성을 통하여 주 수를 증가시키고, 뼈 전도 속도를 증가시키지 않고 뼈 질량을 증가시키고, 현존하는 피질로부터 뼈를 제거함이 없이 엔도스틸 표면에서의 형성을 증가시키는 데 유용하다. 또한 상기 제제의 투여에 의해 형성되는 뼈의 품질은 프로스타글란딘 E 계열을 포함하는 기타 뼈 증강제의 투여에 의해 형성되는 것보다 탁월하다. 뼈의 품질은 뼈 매트릭스 (무기 및 유기), 뼈 질량 또는 부피와, 뼈에 전체 강도 및 골절 내성을 부여하는 뼈 구성의 조합을 나타낸다. 따라서, 상기 제제는 또한 다양한 뼈 장애의 치료 및 예방에 유용하다.

뼈 부피를 증가시키고 뼈 장애를 치료하기 위한 바람직한 투여 경로는 경피 투여 및 피하 투여 (예를 들어 주사 또는 펠렛)이다. 기타 바람직한 투여 경로로는 경구, 설하, 및 비강내 투여가 있다.

본 발명의 비천연 FP 아고니스트의 전신 투여를 위한 투여량 범위는 체중 1 kg 당 일일 약 0.01 내지 약 1000 μg, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 100 μg, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 μg이다. 혈장 수준은 약 0.01 내지 약 500 ng/ml, 더 바람직하게는 약 0.05 내지 100 ng/ml, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 50 ng/ml 범위일 것으로 여겨진다.

상기 투여량은 일일 투여량에 기초하고 있는 반면, 1주 또는 1개월 축적 투여량이 임상 요건을 산출하는 데 사용될 수도 있다. 본 발명의 비천연 FP 아고니스트는 1주 투여량에 기초하여, 일일 1회 이상 투여될 수 있다.

또한 본 발명의 비천연 발생 FP 아고니스트를 1 일 1 회 미만으로 1 주일 복용량으로 투여할 수 있다. 이에 따라 1 주일 복용량을 3, 4, 5, 6 또는 7 일, 바람직하게는 5, 6 또는 7 일 복용량으로 나눌 수 있다.

복용량은 치료 받는 환자, 치료 조건, 치료 조건의 엄격도 및 원하는 효과를 달성하기 위한 투여 경로에 따라 바뀔 수 있다.

또한 비천연 발생 FP 아고니스트의 연장된 전달 (또한 "연장된 투여" 라고도 함) 에 의해 그 결과 예기치 않게도 부작용 및 원하는 뼈 효과 사이에 복용 분리가 향상된다는 것을 알게되었다. 즉, 여기에서, "연장된 전달" 또는 "연장된 투여" 라는 것은 총 일일 복용량이 약 6 시간 내지 약 24 시간의 기간동안 순환적으로 전달된다는 것을 의미한다. 바람직한 연장된 전달 기간은 약 12 시간 내지 약 24 시간이다. 연장된 전달의 예는 24 시간 동안 총 일일 복용량을 전달하는 경피성 패치 또는 피하 펌프를 경유하여 비천연 발생 FP 아고니스트의 투여를 포함한다.

연장된 전달의 결과로부터 플라즈마 농도 곡선이 평평하게 되어 뼈 효능을 유지하는 반면 부작용을 경감시킨다고 생각된다. 추가로 확장된 반수명(half-lives) 을 가진 비천연 발생 FP 아고니스트의 투여는 투여를 연장하지 않은 플라즈마 농도 곡선의 평평함과 유사한 결과가 된다고 생각된다.

하기 비제한적인 실시예는 본 발명의 제제의 사용을 더 기술하는 데 도움이 된다.

실시예 I

FP 아고니스트, 플루프로스테놀을 뼈의 질량이 감소되고 의사에 의해 골다공증으로 진단된 65 세 여성에게 투여한다. 상기 여성을 24 시간에 걸쳐 10 ㎍/kg 플루프로스테놀을 전달하는 경피성 패치로써 매일 치료한다. 상기 치료는 이중 에너지 X-레이 흡수 측정기 (DXA) 에 의해 측정된 치료의 징후시 척추 뼈 질량과 비교하여 척추 뼈 질량이 실질적으로 증가할 때 24 개월간 계속된다.

실시예 II

FP 아고니스트, 플루프로스테놀을 뼈의 질량이 감소되고 의사에 의해 골다공증으로 진단된 63 세 여성에게 투여한다. 상기 여성을 24 시간에 걸쳐 10 ㎍/kg 플루프로스테놀을 전달하는 매몰식 피하 펌프로써 매일 치료한다. 상기 치료는 이중 에너지 X-레이 흡수 측정기 (DXA) 에 의해 측정된 치료의 징후시 척추 뼈 질량과 비교하여 척추 뼈 질량이 실질적으로 증가할 때 12 개월간 계속된다.

약제학적 제형

본 발명의 약제학적 제형은 안전하고 유효한 양의 비천연적 발생 FP 아고니스트 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.

본원에 사용된 것으로서 "안전하고 유효한 양" 이라는 것은 상식적인 의학적 판단내에서 (합당한 이익/위험비에서) 치료되어야할 징후 및/또는 조건이 실제로 현저하게 완화될정도로 충분하지만, 심각한 부작용을 피할정도로는 낮은 양의 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 안전하고 유효한 양은 특히 치료 조건, 치료받아야할 환자의 나이 및 물리적 조건, 조건의 엄격도, 치료 기간, 공동치료의 성질, 사용되는 특수한 제제, 사용된 특수한 약제학적으로 허용가능한 부형제, 및 담당 의사의 지식과 경험내에서의 요인들에 따라 변한다.

상기 화합물에 부가적으로, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 본원에 사용된 것으로서, "약제학적으로 허용가능한 담체" 란 본 물질을 투여하기에 적합한 하나이상의 혼화성 고체 또는 액체 충전 희석물 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 본원에 사용된 것으로서, "혼화성" 이란 조성물의 성분이 화합물과 서로 함께 섞일 수 있어서, 통상의 사용시에 조서물의 약제학적 효능을 실질적으로 감소시키는 계면이 존재하지 않는 것을 의미한다. 물론, 약제학적으로 허용가능한 담체는 충분히 고순도이어야하고, 치료 대상에 투여하기에 적합할정도로 충분히 저독성이어야 한다.

약제학적으로 허용가능한 담체 또는 그의 성분으로서 사용될 수 있는 물질의 일부 예는 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당 ; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분 ; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 그의 유도체 ; 분말 트라가칸트 ; 용융물 ; 젤라틴 ; 활석 ; 스테아르산, 스테아르산 마그네슘과 같은 고체 윤활제 ; 칼슘 술페이트 ; 땅콩 오일, 목화씨 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 테오브로마 오일과 같은 식물성 오일 ; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올 ; 알긴산 ; Tweens(등록상표) 와 같은 유화제 ; 라우릴 황산 나트륨과 같은 습윤제 ; 착색제 ; 조미제 ; 부형제 ; 당의제 ; 안정화제 ; 항산화제 ; 보존제 ; 비발열 수 ; 등장 식염수 ; 및 인산염 완충 용액이다.

화합물과 결합되는 데 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체의 선택은 기본적으로 투여되어야할 화합물의 방법에 의해 결정된다. 본 발명의 비천연적 발생 FP 아고니스트는 경피적으로, 경구 및/또는 비경구적인 것을 포함하고, 피하성 또는 정맥 주사, 및/또는 비(鼻) 내를 포함하여 체계적으로 투여될 수 있다.

사용되는 제제의 적절한 양, 바람직하게는 비천연 발생 FP 아고니스트는 동물 모델로써 실험한 경로에 따라 결정될 수 있다. 상기 모델은 제한되지는 않지만, 골다공증이 있고 손상되지 않은 난소척제된 쥐 모델, 골다공증이 있는 흰족제비, 개 및 인간이 아닌 영장류 모델, 및 골다공증이 있는 미사용 모델을 포함한다.

비천연 발생 FP 아고니스트를 투여하는 바람직한 방법은 경피성 전달을 거치는 것이다. 바람직한 경피성 복용 형태는 경피성 패치, 크림, 연고, 젤등을 포함한다. 다른 바람직한 비천연 발생 FP 아고니스트의 투여 방법은 단위 복용 형태중에 피하 주사이다. 주사용 바람직한 단위 복용 형태는 물, 생리 식염수, 또는 그의 혼합물의 살균 용액을 포함한다. 상기 용액의 pH 는 약 7.4 로 조정되어야 한다.

다른 바람직한 복용 형태는 비(鼻), 직장, 설하(舌下) 및 경구를 포함한다. 주사 또는 외과 이식용으로 적합한 담체는 히드로겔, 조절되거나 또는 지지된 방출 장치, 다유즙 산 및 콜라겐 매트릭스를 포함한다. 이식 장치는 비천연 발생 FP 아고니스트로써 도포될 수 있다. 비천연 발생 프로스타글란딘 FP 아고니스트는 완충액에 용해될 수 있고 콜라겐 겔과 혼합되어 이식 장치의 다공성인 말단에 도포될 수 있다.

바람직한 경구 형태는 예를 들어, 리포솜, 지질 유화액, 단백질성 바구니 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.

본원에서 사용된 "약제학적으로 허용가능한 부형제" 란 사용을 위해 선택된 특별한 활성 성분의 물리적 및 화학적 특성과 혼화성인, 당업계에 공지된 어떠한 생리적 불활성체, 약리학적 비활성 물질도 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 제한되지는 않지만, 중합체, 수지, 가소제, 충전제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 용매, 보조용매, 완충 시스템, 계면활성제, 보존제, 감미제, 조미제, 약제학적 등급 염료 및 안료를 포함한다.

하기 비제한적인 실시예는 본 발명의 제형을 설명한다.

실시예 III

정제 형태인 약제학적 제형 (조성물) 은 혼합 및 직접 압착과 같은 통상적인 방법에 의해 제조되고, 하기와 같이 제형된다 :

성분 정량 (mg/정제)

플루프로스테놀 5

마이크로결정질 셀룰로오스 100

나트륨 전분 글리콜레이트 30

스테아레이트산 마그네슘 3

6 개월간 일일 1 회 경구 투여된 상기 정제는 실질적으로 골다공증으로 고생하는 환자의 뼈의 부피를 증가시킨다.

실시예 IV

액체 형태인 약제학적 조성물은 통상적인 방법에 의해 제조되고 하기와 같이 제형된다 :

성분 정량

클로프로스테놀 5 mg

포스페이트 완충된 생리식염수 10 mg

메틸 파라벤 0.05 mg

6 개월간 일일 1 회 피하 투여된 1.0 ㎖ 의 사익 조성물은 골다공증으로 고생하는 환자의 뼈의 부피를 증가시킨다.

본 발명의 상세한 구현예를 설명하는 동안, 본원에 개시된 조성물을 당업계에서 본 발명의 진의 및 범주를 벗어나지 않고 다양한 변화와 수정을 할 수 있다는 것은 명백하다.

Claims

대상에 뼈의 부피를 증가시키기 위한 약제의 제조시 비천연 발생 FP 아고니스트의 용도.
대상에 주(柱) 의 수를 증가시키기 위한 약제의 제조시 비천연 발생 FP 아고니스트의 용도.
대상에 뼈의 장애를 치료하기 위한 약제의 제조시 비천연 발생 FP 아고니스트의 용도.
제 1 항, 2 항 또는 3 항중 어느 한 항에 있어서, 비천연 발생 FP 아고니스트가 적어도 1 : 10 의 비로 다른 흥분성 프로스타글란딘 수용체에 대해 FP 수용체로 선택되는 것을 특징으로 하는 비천연 발생 FP 아고니스트의 용도.
제 4 항에 있어서, 비천연 발생 FP 아고니스트가 적어도 1 : 10 의 비로 모든 다른 프로스타노이드 수용체에 대해 FP 수용체로 추가로 선택되는 것을 특징으로 하는 비천연 발생 FP 아고니스트의 용도.
제 5 항에 있어서, 적어도 1 : 20 의 비로 다른 흥분성 프로스타글란딘 수용체에 대해 FP 수용체로 추가로 선택되는 것을 특징으로 하는 비천연 발생 FP 아고니스트의 용도.
제 6 항에 있어서, 적어도 1 : 20 의 비로 모든 다른 프로스타노이드 수용체에 대해 FP 수용체로 추가로 선택되는 것을 특징으로 하는 비천연 발생 FP 아고니스트의 용도.
제 7 항에 있어서, 적어도 1 : 50 의 비로 다른 흥분성 프로스타글란딘 수용체에 대해 FP 수용체로 추가로 선택되는 것을 특징으로 하는 비천연 발생 FP 아고니스트의 용도.
제 8 항에 있어서, 적어도 1 : 50 의비로 모든 다른 프로스타노이드 수용체에 대해 FP 수용체로 추가로 선택되는 것을 특징으로 하는 비천연 발생 FP 아고니스트의 용도.
제 9 항에 있어서, 비천연 발생 FP 아고니스트가 프로스타글란딘 유사체인 것을 특징으로 하는 비천연 발생 FP 아고니스트의 용도.
제 10 항에 있어서, 약제를 비천연 발생 FP 아고니스트의 경피성 전달체용으로 되게 하는 것을 특징으로 하는 비천연 발생 FP 아고니스트의 용도.
제 10 항에 있어서, 프로스타글란딘 유사체가 하기 일반식을 갖는 것을 특징으로 하는 비천연 발생 FP 아고니스트의 용도 :

(식중, R₁은 CO₂H, C(O)NHOH, CO₂R₂, CH₂OH, S(O)₂R₂, C(O)NHR₂, C(O)NHS(O)₂R₂, 또는 테트라졸이고 ; R₂는 알킬, 헤테로알킬, 카르복실산 지방족 고리, 복소환 지방족 고리, 방향족 고리 또는 복소방향족 고리이고 ;

X 는 (CH₂)_n(이때, n 은 0 내지 3 이다), NH, S 또는 O 이고 ; 및

Y 는 치환되거나 또는 비치환된 시클로알킬 또는 방향족 부분이다).
제 10 항에 있어서, 프로스타글라딘 유사체가 플루프로스테놀인 것을 특징으로 하는 비천연 발생 FP 아고니스트의 용도.
제 13 항에 있어서, 약제를 플루프로스테놀의 경피성 전달체용으로 되게 하는 것을 특징으로 하는 비천연 발생 FP 아고니스트의 용도.
제 7 항에 있어서, 비천연 발생 FP 아고니스트가 클로프로스테놀 (Estrumate (등록상표)), 플루프로스테놀 (Equimate(등록상표)), 티아프로스트, 알파프로스톨, 델프로스테네이트, 프록시프로스트, 9-알파, 11-알파, 15-알파-트리히드록시-16-(3-클로로페녹시)-오메가-테트라노르-프로스타-4-시스-13-트란스-디에노산, 17-((3-트리플루오로메틸)페닐)-17-트리노르-프로스타글란딘 F₂α,13,14-디히드로-18-티에닐-18-디노르 프로스타글란딘 F₁α, 13,14-디히드로-16-((3-트리플루오로메틸)페녹시)-16-테트라노르 프로스타글란딘 F₁α,라타노프로스트, 및 그의 유사체로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 비천연 발생 FP 아고니스트의 용도.
제 3 항에 있어서, 뼈의 장애가 골다공증, 골관절염, 페제트병, 골연화증, 및 뼈의 골절로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 비천연 발생 FP 아고니스트의 용도.
제 3 항에 있어서, 뼈의 장애가 골다공증인 것을 특징으로 하는 비천연 발생 FP 아고니스트의 용도.
제 17 항에 있어서, 비천연 발생 FP 아고니스트가 플루프로스테놀인 것을 특징으로 하는 비천연 발생 FP 아고니스트의 용도.
제 17 항에 있어서, 뼈의 장애가 폐경기후 골다공증인 것을 특징으로 하는 비천연 발생 FP 아고니스트의 용도.
제 1 항, 2 항 또는 3 항중 어느 한 항에 있어서, 약제를 비천연 발생 FP 아고니스트의 연장된 투여용으로 하는 것을 특징으로 하는 비천연 발생 FP 아고니스트의 용도.
제 20 항에 있어서, 약제를 적어도 24 시간의 기간동안 비천연 발생 FP 아고니스트의 전달체용으로 되게 하는 것을 특징으로 하는 비천연 발생 FP 아고니스트의 용도.
제 1 항, 2 항 또는 3 항중 어느 한 항에 있어서, 약제가 실질적으로 대상 뼈의 교체를 증가시키지 않는 것을 특징으로 하는 비천연 발생 FP 아고니스트의 용도.