[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CZ20012297A3 - Piperidiny jako modulátory CCR5 - Google Patents

Piperidiny jako modulátory CCR5 Download PDF

Info

Publication number
CZ20012297A3
CZ20012297A3 CZ20012297A CZ20012297A CZ20012297A3 CZ 20012297 A3 CZ20012297 A3 CZ 20012297A3 CZ 20012297 A CZ20012297 A CZ 20012297A CZ 20012297 A CZ20012297 A CZ 20012297A CZ 20012297 A3 CZ20012297 A3 CZ 20012297A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
piperidinyl
group
phenylpropyl
alkyl
oxadiazol
Prior art date
Application number
CZ20012297A
Other languages
English (en)
Inventor
Duncan Robert Armour
David Anthony Price
Blanda Luzia Christa Stammen
Anthony Wood
Manoussos Perros
Martin Paul Edwards
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9828420.1A external-priority patent/GB9828420D0/en
Priority claimed from GBGB9922009.7A external-priority patent/GB9922009D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ20012297A3 publication Critical patent/CZ20012297A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
  • Compression, Expansion, Code Conversion, And Decoders (AREA)
  • Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových chemických sloučenin. Tyto sloučeniny se používají zejména, ale nikoliv výlučně, jako farmaceutika, zvláště jako modulátory CCR5.
Vynález se týká také formulací nebo dávkovačích forem, které tyto sloučeniny obsahují, použití sloučenin při výrobě farmaceutických formulací nebo dávkovačích forem a způsobů léčení, zejména léčení zánětlivých chorob a stavů, způsobů léčení a prevence infekcí HIV-1 a infekcí geneticky příbuznými retroviry.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou modulátory, zejména antagonisty, aktivity receptorů chemokinů CCR5, zvláště těch receptorů, které se nacházejí na površích některých buněk v lidském organismu. Modulátory receptoru CCR5 mohou být užitečné při léčení a prevenci různých zánětlivých chorob a stavů a při léčení a prevencí infekcí HIV-1 a infekcí geneticky příbuznými retroviry.
Název chemokiny představuje zkratku výrazu chemotaktické cytokiny. Chemokiny zahrnují velkou rodinu proteinů se společnými důležitými strukturními znaky, které vykazují schopnost atrahovat leukocyty. Jako faktory chemotaxe leukocytů chemokiny hrají nepostradatelnou úlohu při atrahování leukocytů k různým tělesným tkáním, což je proces nezbytný jak pro zánět, tak pro odpověď těla na infekci. Jelikož chemokiny a jejich receptory hrají ústřední úlohu v patofyziologii zánětlivých a infekčních chorob, jsou činidla aktivní při modulaci, přednostně antagonizaci, aktivity chemokinů a jejich receptorů užitečná při terapeutickém léčení takových zánětlivých a infekčních chorob.
Receptor chemokinů CCR5 je v souvislosti s léčením zánětlivých a infekčních chorob zvláště důležitý. CCR5 je receptor chemokinů, zejména makrofágových zánětových proteinů (MIP), označovaných jako ΜΙΡ-Ια a MIP-Ιβ, a proteinu, který je regulován na základě aktivace a je exprimován a sekretován normálními T-buňkami (RANTES). Vztah mezi modulátory, zejména antagonisty aktivity CCR5 a terapeutická užitečnost při léčení zánětů a infekcí HIV, jakož i způsob, kterým lze takový vztah demonstrovat, jsou podrobněji popsány dále.
V současné době probíhá základní výzkum různých tříd modulátorů aktivity receptorů chemokinů, zejména modulátorů aktivity receptorů chemokinů CCR5. Reprezentativní popis je podán v patentové přihlášce WO 98/25617 (Mills et al.), která se týká substituovaných arylpiperazinů jako modulátorů aktivity receptorů chemokinů. Látky popsané ve WO 98/25617 se však neshodují s látkami podle tohoto vynálezu, a ani se jim nepodobají. Další popisy je možno nalézt ve WO 98/025605; WO 98/025604; WO 98/002151; WO 98/004554; a WO 97/024325.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny, které je účelně možno považovat sloučeniny, které obsahují čtyři nezávisle proměnné regiony, čteno zleva do prava: Region alfa, Region beta, Region gamma a RegiOg delta, obecného vzorce I [Region alfa]-[Reg^on Leta]-[Reg^on gamma]-[Reg^on delta] (I) a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčivové deriváty.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být selektivními inhibitory receptorů CCR5 a mají nepeptidylovou strukturu.
Sloučeniny znázorněné obecným vzorcem I mohou obsahovat jedno či více stereogenních center. Do rozsahu vynálezu spadají uvedené sloučeniny jak v oddělených, tak neoddělených formách. Oddělené.formy je možno získat za použití obvyklých způsobů, například asymetrické syntézy, vysoce účinné kapalinové chromatografie na chirální stacionární fázi nebo chemickým optickým štěpením přes tvorbu vhodných solí nebo derivátů. Oddělené opticky aktivní formy látek podle vynálezu, jakož i jejich racemické směsi, se obvykle budou lišit ve svých biologických vlastnostech vzhledem ke konformaci aktivního místa enzymu, receptorů atd., která je závislá na chiralitě.
V následujícím textu jsou uvedeny podrobnosti o konkrétních významech každého z uvedených regionů. Z důvodů systematického a prostorově úsporného vyjádření těchto podrobností je každá hlavní skupina regionu uvedena s jedinou pomlčkou a další členění v rámci hlavní skupiny je podle potřeby vyjádřeno pomocí dvou, tří, čtyř atd. pomlček.
V tomto popisu a nárocích je odkazy na rozmezí nebo třídy skupin, například na alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, třeba chápat tak, že vyjadřují popis a odkaz na každý z členů takového rozmezí nebo třídy, včetně isomerů.
Předmětem vynálezu tedy jsou sloučeniny obecného vzorce I [Region a^a~[Region beta]-[Reg^on ^amma^-[Region ůelta] (I) kde
[Region alfa^ le zvolen ze souboru sestávajícího ze
- A. složek tvořených arylheterocyklylovými substituenty zahrnuj ících — 1. hetero-fenylmethylenové zbytky parciálního vzorce (1.0.0)
kde
--- hvězdička označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce (1.0.0) k Regjonu beta definovanému dále;
--- R5 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z přímé vazby; -O-; -C(=0)~; -NR4-; a -S(=O)p; kde
---- R4 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;
--- R6 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; -CN; -OH; a -C(=O)NH2;
--- j představuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
--- m představuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
β
R a R° je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z -F; , -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4aR4b; -NR4aR4b-; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pOR4b; -S(=O)pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupina je substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru;
alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v aikylové části a alkylkarbonyloxyskupiny-s 1 až 2 atomy uhlíku v aikylové části; kde
---- P představuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
---- R4a a R4b je každý nezávisle zvolen z vodíku a alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku;
--- zbytek parciálního vzorce 1.0.1
(1.0.1) v parciálním vzorci 1.0.0 představuje monocyklickou heterocyklickou skupinu nebo bicyklický benzoanelovaný kruhový systém obsahující uvedenou heterocyklickou skupinu, přičemž tato heterocyklická skupina obsahuje celkem 5 nebo 6 členů, z nichž jeden nebo dva jsou atomy dusíku, přičemž případný druhý atom dusíku je znázorněn jako CN]; přičemž tato heterocyklická skupina nebo kruhový systém jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z .. pyrrolyl-; pyrazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyrimidinyl-; pyridazinyl-; piperazinyl-; indolyl-; indazolidinyl-; benzimidazolyl-; chinolyl-; isochinolyl- a chinazolinylskupiny; kde
Ί ?
R a představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; fluoru; chloru; -CO2R4; oxo; -OH; CN; NH2; NH-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku; N-dialkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; -CF3; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; a fenylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 až 2 substiQ tuenty R ; kde
Q
- R představuje clen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z fluoru; chloru; -CO2R4; -OH; kyanoskupiny; -CONR4aR4b; -NR4aR4b~; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pOR4b; -S(=O)pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části;
R12 b chybí nebo představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; a fenylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R9; kde R9 je.......
definován výše, přičemž volba jeho významu je nezávislá na významu zvoleném při předchozím výskytu R9; a
2. heterofenylmethylenové zbytky parciálního vzorce 1.1.0
--- hvězdička; R5; R6; R7; R8; j a m jsou definovány výše, přičemž volba jejich významu je vždy nezávislá na významu zvoleném při jejich předchozím výskytu;
--- zbytek parciálního vzorce 1.1.1
v parciálním vzorci 1.1.0 představuje
---- a) monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující celkem 5 nebo 6 členů, z nichž jeden představuje atom dusíku a Q je zvolen z atomu kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě -S(=O)2; přičemž tato heterocyklická skupina je zvolena ze souboru sestávajícího z oxazolyl-; oxazolidinyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; thiazolidinyl-; isothiazolyl-; morfolinyl- a thiomorfolinylskupiny; nebo • · · · (· '.· • ·· ι· · ···
b) monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující celkem 5 nebo 6 členů, z nichž dva představují dusík a třetí nebo čtvrtý člen je nezávisle zvolen z dusíku, kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě, -S(=0)2; přičemž tato heterocyklícká skupina je zvolena ze souboru sestávajícího z triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyl- a thiadiazolylskupiny; a
R a představuje clen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; fluoru; chloru; -CO2R4; oxo; -OH; CN; NH2; NH-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku; N-dialkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; -CF3; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; a fenylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R11; kde
- R představuje clen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z fluoru; chloru; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=0)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pR4b; —S(=O)pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části a alkylkarbonyloxyskupinys 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části;
R13 b představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; C(=O)-alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; S(=0)2-alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R11; kde R11 je definován výše, přičemž volba jeho významu je nezávislá na významu zvoleném při předchozím výskytu R11;
- B. (substituovaného) amidoarylového nebo -heterocyklylo- vého zbytku zvoleného ze souboru sestáváj ícího z — 1. alkyl-, alkenyl- a alkynylsubstituovaných amidoarylo- )
vých zbytků parciálního vzorce 2.0.0
(2.0.0) kde
--- hvězdička, R4 a R6 jsou definovány výše, přičemž volba jejich významu je nezávislá na významu zvoleném při jejich předchozím výskytu;
--- A představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z
1. zbytku parciálního vzorce 2.0.3
m (2.0.3) • 99 ·* Φ* «φ φφ
ΦΦ Φ Φ Φ · · ·φφφ * Φ· 9 9 9 99 9 9 9 • Φ Φ · ΦΦ » φ φφ 99 9 99 ΦΦ 9 9 φφ ΦΦ>Φ kde
----- R7; R8 a m jsou definovány výše, přičemž volba jejich významu je nezávislá na významu zvoleném při jejich předchozím výskytu; a hvězdička označuje místo připo- jení zbytku A ke zbývajícím částem parciálního vzorce 2.0.0
---- 2. zbytku parciálního vzorce 2.0.4 (Rl2b^ (2.0.4) který představuje monocyklickou heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z pyrrolyl-; pyrazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl- a pyrimidinylskupiny; kde R12a a R12b jsou definovány výše, ale volba jejich významu je nezávislá na významu zvoleném při jejich předchozím výskytu; a hvězdička označuje místo připojení zbytku A k ostatním, zbývajícím, částem parciálního vzorce 2.0.0;
---- 3. zbytku parciálního vzorce 2.0.5
který představuje
---- a) monocyklickou heteroaromatickou skupinu obsahující celkem 5 členů, z nichž jeden představuje atom *9 *9
9 9 • 9 999
dusíku a Q je zvolen z kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě, -S(=O)2;
přičemž tato heterocyklická skupina je zvolena ze souboru sestávajícího z oxazolyl-; isoxazolyl-;
thiazolyl-; a isothiazolylskupiny; nebo
9 9
99
9 9
9999
---- b) monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující celkem 5 nebo 6 členů, z nichž dva představují dusík a třetí nebo čtvrtý člen je nezávisle zvolen z dusíku, kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě, -S(=0)2; přičemž tato heterocyklická skupina je zvolena ze souboru sestávajícího z triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyl- a thiadiazolylskupiny; a kde
----- R13 a, R13b a i jsou definovány výše, přičemž volba významu všech uvedených substituentů je nezávislá na významu zvoleném při jejich předchozím výskytu; a hvězdička označuje místo připojení zbytku A k ostatním, zbývajícím, částem parciálnho vzorce 2.0.2;
--- R5 a představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z přímé vazby; skupiny -C(=0)- a -S(~0)2-;
--- W1 představuje (1) přímou vazbu; (2) v případě, že R5a představuje -C(=0)- nebo -S(=0)2, W1 představuje přímou vazbu nebo -alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku, který je na kterémkoliv jediném atomu uhlíku substituován 0 až 2 substituenty R23, kde R23 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z -F; -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; a fenylskupiny; přičemž tato alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R ; kde R4 1 je definován výše, přičemž volba významu všech těchto substituentů je nezávislá na ···· významech zvolených při jejich předchozích výskytech; nebo (3) představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců 2.0.6 až
2.0.16
(2.0.6) (2.0.7) (2.0.8)
(<j>)2 (O)2 R25 ♦ * (2.0.12) (2.0.13) (?)2
(2.0.14)
(2.0.15) (2.0.11)
(2.0.16) kde šipka označuje místo připojení zbytku W1 k atomu dusíku v parciálním vzorci 2.0.0 a hvězdička označuje místo připojení zbytku W1 k ostatním, zbývajícím, částem parciálního vzorce 2.0.0; a R4 má výše uvedený význam, ale je volen nezávisle;
----- R“ je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a
--- R25 a R26 je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z -OH; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku substituované 0 až 3 substituenty zvolenými z fluoru; a OH; a alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; a
R27 je zvolen ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s až 6 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž tato alkyl-, alkenyl- a alkynylskupina je substituována 0 až 3 substituenty R28; kde
R
- R je zvolen ze souboru sestávajícího z fenylskupiny; fluoru nebo chloru; oxoskupiny; hydroxyskupiny; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; -C(=O)OR29; -C(=0)(alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku), -S(=O)2(alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku), -C(=O)NR29R30; -NR29R30; -NR29C(=0)R30; -NR29C(=0)OR30; -NR29S(=0)pR30 a -S(=0)2NR29R30; kde nn on :— a R představuje člen vždy nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a chloru;
2. cykloalkylsubstituovaných amidoarylových zbytků parciálního vzorce 2.1.0
kde
A; W1; hvězdička; R4; R5 a a R6 jsou definovány výše, ale volba významu všech těchto substituentů je nezávislá na významech zvolených při jejich předchozích výskytech;
R32 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze skupiny -(CH2)n-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; přičemž v případě, že n představuje číslo 0, potom je α-atom uhlíku cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku substituován 0 nebo 1 alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinou, přičemž tato alkylskupina nebo fenylskupina je substituována 0, 1 nebo 2 skupinami CH3, 0CH3, OH nebo NH2; a v případě, že n představuje číslo 1 nebo 2, potom je výsledný methylen nebo ethylen substituován 0 nebo 1 atomem fluoru; NH2; N(CH3)2; OH; QCH3; alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo fenylskupinou; přičemž tato alkylskupina a fenylskupina je substituována 0, 1 nebo 2 skupinami CH3, OCH3, OH a NH2; a dále, kde uvedená cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku je substituována 0 až 3 substituenty R ; kde R28 má výše uvedený, ale nezávisle zvolený, význam;
3. aryl- a heterocyklický substituovaných amidoarylových zbytků parciálního vzorce 2.2.0
(2.2.0) kde • ♦ • ·
--- A; W1; hvězdička; R4; R5 a a R6 jsou definovány výše, ale volba významu všech těchto substituentů je nezávislá na významech zvolených při jejich předchozích výskytech;
--- R35 je zvolen ze souboru sestávajícího z fenyl-; furyl-; tetrahydrofuryl-; tetrahydropyranyl-; oxetanyl-; thienyl-; pyrrolyl-; pyrrolidinyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; isothiazolyl-; imidazolyl-; pyrazolyl-; oxadiazolyl-; thiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; piperazinyl·-; pyrimidinyl-; pyranyl-; azetidinyl-; morfolinyl-; parathiazinyl-; indolyl-; indolinyl-; benzo[b]furyl-;
2,3-dihydrobenzofuryl-; benzothienyl-; ΙΗ-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzisoxazolyl-; benzthiazolyl-; chinolyl-; isochinolyl-; ftalazinyl, chinazolinyl- a chinoxalinylskupiny; přičemž (1) skupina R35 může být substituována na kterémkoliv jednom atomu uhlíku nebo více atomech uhlíku 0 až 3 substituenty R28, kde R28 má výše definovaný, ale nezávisle zvolený, význam; (2) skupina R35 je, pokud jde o kterýkoliv jeden či větší počet atomů dusíku, které nejsou místy připojení uvedeného arylového nebo heterocyklického zbytku, 0 až 3 substituenty R13^, kde R13^ má výše uvedený význam, ale je volen nezávisle; a (3) skupina o pr
R je z pokud jde o kterýkoliv atom síry, který není místem připojení uvedeného heterocyklického zbytku, substituována 0 nebo 2 atomy kyslíku;
[Region betal představuje alkylové můstkové seskupení parciáního vzorce 3.0.0
(3.0.0) kde
- 16 *ř — hvězdička označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce 3.0.0 k Regionu alfa;
— šipka označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce 3.0.0 k Regionu 9amma; — R40 a R41 jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny; hydroxyskupiny; a alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku;
[Region 9ainma] představuje aza-monocyklický zbytek parciálního vzorce 4.0.0
(4.0.0) — kde — hvězdička označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce
4.0.0 k R egionu beta sloučeniny obecného vzorce
I;
— šipka představuje kovalentní vazbu, jíž je kterýkoliv atom uhlíku aza-monocyklického zbytku parciálního vzorce 4.0.0 připojen k Reaionu delta sloučeniny obecného vzorce I;
— zbytek parciálního vzorce 4.0.1
v parciálním vzorci 4.0.0 představuje monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující celkem 4 až 7 členů, z nichž jeden je atom dusíku, přičemž tato heterocyklická skupina je členem nezávisle zvoleným ze souboru v podstatě sestávajícího z azetidinyl-; pyrrolidinyl-; piperidinyl- a azepinylskupiny;
— R45 chybí nebo představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny; cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyalkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alifatických částí; CF3; -CO2R4, kde R4 má výše uvedený význam; oxo; -OH; kyanoskupiny; -C(=O)NR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4 aS(=0)p0R4 b; -S(=O)pNR4aR4b; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; a alkoxyalkylskupiny s. 1 až. 2 atomy uhlíku v každé z alifatických částí; přičemž R45 je ve zbytku parciálního vzorce 4.0.0 substituentem připojeným k jedinému atomu uhlíku; kde
--- R4a a R4b představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;
— R46 chybí nebo představuje člen nezávisle zvolený ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku; a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované 0 nebo 1 substituentem nezávisle zvoleným z alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a skupiny -CO2R4, kde R4 má výše uvedený význam; a Ω0; přičemž pokud substituent R46 nechybí, potom je znázorněný atom dusíku a zbytek parciálního vzorce 4.0.0 v kvarterní formě;
[Region delta] představuje (substituovaný)-heterocyklylový zbytek zvolený ze souboru sestávajícího z * 9' • · · — 1. heterocyklylového zbytku parciálního vzorce 5.3.0
(5.3.0) — kde hvězdička označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce 5.3.0 k R egionu gamma; Q představuje dusík, kyslík nebo síru; a — parciální vzorec 5.3.0 představuje
--- a) monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující celkem 5 členů, z nichž jeden představuje atom dusíku a druhý je zvolen z atomu kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě; přičemž tato heterocyklická skupina je zvolena ze souboru sestávajícího z oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyla isothiazolylskupiny; nebo
--- b) monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující celkem 5 členů, z nichž dva představují atom dusíku a třetí nebo čtvrtý člen je nezávisle zvolen z atomu dusíku, kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě, -S(=O)2; přičemž tato heterocyklická skupina je nezávisle zvolena ze souboru sestávajícího z triazolyl-; triazinyl;
tetrazolyl-; oxadiazolyl-; a thiadiazolylskupiny; a — r90 s a R9°b představuje každý nezávisle člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; -alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; -alkylskupiny s 1 až atomy uhlíku; skupiny -(,CH2)n(cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku); -alkenylskupiny se 2 až 3 atomy uhlíku; skupiny -(CH2)n~(fenyl) a -(CH2)n-(HET1), kde n představuje celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupina, cykloalkylskupina, fenylskupina a HETj_ jsou nezávisle substituovány 0 až 3 substituenty R91, kde
- j je definován výše, ale je zvolen nezávisle;
- HET^ představuje heterocyklylovou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z thienyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; isothiazolyl-; pyrazolyl-; oxadiazolyl-; thiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; pyrimidinyl-; parathiazinyl- a morfolinylskupiny; kde
Q1
- R je zvolen ze souboru sestávajícího z -F; -Cl; -CO2R4; -0X0; -OH; -CN; -CONR93R94; -NR93R94; -(C=0)(alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku); -NR93C(=O)R94; -NR93C(=O)OR94; -NR93S(=O)R94; -S(=0)NR93R94; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; kde
---- R93 a R94 představuje vždy člen nezávisle zvolený .ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; a
2. heterocyklylového zbytku parciálního vzorce 5.4.0
(5.4.0) ηη ηη — kde: R a a R b a j mají výše uvedený význam, ale jsou voleny nezávisle.
Upozorňujeme na naše související ještě nevyřízené přihlášky č. P60162WO a P60191WO.
Důležitý aspekt tohoto vynálezu představuje omezení na Region delta. Výše uvedené přihlášky se týkají jiných omezení obecného vzorce I. c
Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické formulace a dávkovači formy, které jako aktivní přísadu obsahují sloučeninu obecného vzorce I. Dále je předmětem vynálezu použití sloučenin obecného vzorce I při výrobě formulací nebo dávkovačích forem a způsoby léčení.
[Region alfal představuje levý konec modulátoru receptoru CCR podle vynálezu. Oblast označená jako Region alfa může obsahovat zbytek zvolený ze substituentů z několika různých tříd, které však jsou všechny považovány za vzájemné isostery, a přednostně takovými isostery jsou.
První třídu složek tvořených substituenty v definici Regjonu alfa (viz odstavec A.) představují heterocyklylfenylmethylenové zbytky podrobněji popsané dále. Do přednostní skupiny heterocyklylfenylmethylenových zbytků (viz odstavec A.l.) patří skupina zahrnující hetero-fenylmethylenové zbytky parciálního vzorce 1.0.0
Substituent R5 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z přímé vazby; -O-; -C(=O)-; -NR4-; a -S(=0)p; kde R4 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku.
ZSubstituent R představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; -C(=O)NH2; -CN a -OH. R6 nejvýhodněji představuje vodík, a v této poloze tedy není přítomen žádný nevodíkový substituent.
Parciální vzorec 1.0.0 zahrnuje různé varianty polohových isomerů (nejsou znázorněny), které vznikají v případě, že případné substituenty R7 a R8 jsou odlišné. Substituenty R7 a R8 jsou přítomny jednou nebo dvakrát, nebo chybí, což je vyjádřeno pomocí vzorců (R7)m a (R8)m, kde parametr m je definován jako celé číslo zvolené z 0, 1 a 2. V nejvýhodnějších provedeních tohoto vynálezu m představuje číslo 0, ačkoliv v alternativních provedeních m představuje číslo 1.
Substituenty R7 a R8 zahrnují -F;, -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b;
• ♦· ·«
’· · '· '· • • 9 •
• ·· • · ··· • • •
• ,· · · '· • •
··· · · '· · * · •
-NR4aS(=O)pOR4j3; -S(=O)pNR4aR4b; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny, a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto alkyl- a alkoxyskupin je nezávisle substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části. Každý ze substituentů R4a a R4b je nezávisle zvolen z vodíku a alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku. Přednost se dává provedení, kdy substituenty R7 a R8 chybí, tj. m představuje číslo 0, nebo pokud jsou přítomny, představují methylskupinu; cyklopropylskupinu; cyklobutylskupinu; methoxyskupinu; -COOH; -OH; -F; -Cl; -COO(alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku); nebo CF3. Z těchto přednostních významů se přednost dává provedení, kdy R7 a R8 chybí nebo představují fluor nebo chlor.
R5, jak je definován vzorcem 1.0.0, přednostně představuje přímou vazbu. Alternativně může být zvolen z -O-; -C(=O)~; -NR4-, kde R4 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; a -S(=0) .
ť
Přítomnost substituentu R12a je v parciálním vzorci 1.0.0 dána hodnotou parametru j, což je celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2. V případě, že j představuje číslo 0, tedy substituent R12a chybí. Pokud j představuje číslo 1 nebo 2, potom může být přítomen jeden substituent R12a nebo mohou být přítomny dva substituenty R12a, přičemž tyto substituenty mohou být připojeny ke kterémukoliv dostupnému atomu uhlíku v parciálním vzorci 1.0.0.
R a představuje clen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; fluoru; chloru; -CO2R4, kde R4 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, jak bylo uvedeno výše; oxo; -OH; -CN; -NH2; NH-alkyl ♦ ♦ · '·· ·* ·· ·· '····<· · · » · · · • ·· · · ·♦· · · s 1 až 2 atomy uhlíku; N-dialkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; -CF3; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; a fenylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R9; kde R9 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z fluoru; chloru; -CO2R4, kde R4 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku; -OH; kyanoskupiny; -CONR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4 aS(=0)pR4 b; -S(=O)pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části.
Pokud je substituent R a přítomen a je tvořen alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- nebo fenylskupinou, může být popřípadě sám o sobě substituován dalším substiQ tuentem R , který je nezávisle zvolen z výše uvedených souborů. Zahrnuje zejména alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru. Substituent -CF3 je tedy přednostním
Q významem R v parciálním vzorci 1.0.0.
Substituent R12b je připojen přímo k dusíkovému atomu heterocyklické skupiny znázorněné v parciálním vzorci 1.0.0, a jeho přítomnost je dána hodnotou dolního indexu j, která je nezávisle zvolena z 0, 1 a 2. Když j představuje číslo 0, potom substituent R12b chybí. V takovém případě je atom dusíku připojen kovalentní dvojnou vazbou k
sousednímu atomu v heterocyklické skupině znázorněné v parciálním vzorci 1.0.0. Když j představuje číslo 1 nebo 2, potom k atomu dusíku heterocyklické skupiny znázorněnému v parciálním vzorci 1.0.0 bude připojen jeden substituent R12b nebo k němu budou připojeny dva substituenty R12^. V případě, že k němu budou připojeny dva substituenty R12b, atom dusíku bude v kvartérní formě. Substituent R12 b je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku;
alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupiny se 2 až atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; a fenylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyla fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R9; kde R9 je definován výše, přičemž jeho zvolený význam je nezávislý na významu zvoleném při předchozím výskytu R9.
Skupina parciálního vzorce 1.0.1
(1.0.1) představuje monocyklickou heterocyklickou skupinu nebo bicyklický benzoanelovaný kruhový systém, který uvedenou heterocyklickou skupinu obsahuje, přičemž tato heterocyklická skupina obsahuje celkem 5 nebo 6 členů, z nichž jeden nebo dva jsou atomy dusíku, přičemž případný druhý atom dusíku je znázorněn jako [NJ; přičemž tato heterocyklická skupina nebo kruhový systém jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z pyrrolyl-; pyrazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyrimidinyl-; pyridazinyl-; piperazinyl-; indolyl-; indazolidinyl-; benzimidazolyl-; chinolyl-; isochinolyl- a chinazolinylskupiny.
·6· • · · * ·* ·· • * · '9 · ·· « · ···
Dusíkaté heterocyklické zbytky parciálního vzorce 1.0.0 vedou k některým z následujících přednostních provedení Regionu alfa, která jsou znázorněna parciálními vzorci 1.0.4 až 1.0.10
(1-0.7)
(1.0.10)
Další soubor dusíkatých heterocyklických fenylmethylenových zbytků (viz odstavec A.2.) zahrnuje několik subgenerických souborů v rámci parciálního vzorce 1.1.0
(1.1.0)
F ·· • V !*·
·· 4 4 • • < • • • Φ
• 4· • • ··· • •
··· ·· • 4 ·· ·· ····
kde hvězdička; R5; R6; R7; R8; j a m mají výše uvedený význam; a
3
R a představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; fluoru; chloru; -CO2R4; oxo; -OH; CN; NH2; NH-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku; N-dialkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; -CF3; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; a fenylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R11; kde R11 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z fluoru; chloru; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4 aC(=0)OR4b; -NR4aS(=O)pR4 b;
-S(=O).pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; a R13 b představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; C(=0)-alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; S(=0)2-alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R11; kde R11 je definován výše, přičemž, volba jeho významu je nezávislá na významu zvoleném při předchozím výskytu R11.
Zbytek parciálního vzorce 1.1.1
(1.1.1) m j . představuje monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující celkem 5 členů, z nichž jeden představuje atom dusíku a Q je zvolen z atomů kyslíku a síry.
Tato heterocyklická skupina může být zvolena ze souboru sestávajícího z oxazolyl-; oxazolidinyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; thiazolidinyl-; isothiazolyl-; morfolinyl- a thiamorfolinylskupiny.
Zbytky parciálního vzorce 1.1.0 obsahující skupinu parciálního vzorce 1.1.1 vedou k následujícím přednostním provedením Regionu alfa znázorněným parciálními vzorci 1.1.3 až 1.1.9
(1-1.8)
• · · · ·
V alternativním přednostním provedení může být heterocyklická skupina zvolena ze souboru sestávajícího z triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyla thiadiazolylskupiny.
Další přednostní provedení Regionu alfa jsou znázorněna parciálními vzorci 1.1.20 až 1.1.24
F
N. ,N-CH3 N (1.1.20)
(1.1.22)
(1.1.23) (1.1.24)
Jinou třídu zbytků Regionu al^a (viz odstavec B.) představují (substituované)-amidoarylové nebo -heterocyklylové zbytky, které mohou být nezávisle zvoleny z několika skupin, jak je podrobněji popsáno dále.
První takovou třídou (substituovaných)-amidoarylových nebo -heterocyklylových zbytků Regionu alfa jsou zbytky, jejichž amidoarylová nebo -heterocyklylová část je alkyl-, alkenyl- a alkynylsubstituovaná, jak je znázorněno v parciálním vzorci 2.0.0
(2.0.0) '·· ·· ·· ···· kde hvězdička, R4 a R6; a m, R7 a R8 v dále uvedené definici A, mají výše uvedený význam, jehož volba je však nezávislá na významu zvoleném při jejich předchozím výskytu.
Zbytek A v parciálním vzorci 2.0.0 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků z několika různých tříd, které jsou popsány dále. První takovou třídu, které se dává přednost, tvoří zbytky parciálního vzorce 2.0.3
(2.0.3)
R kde R ; R° a m jsou definovaný výše, přičemž volba jejich významu je nezávislá na významu zvoleném při jejich předchozím výskytu; a hvězdička označuje místo připojení zbytku A k ostatním, zbývajícím částem parciálního vzorce 2.0.0.
Další význam zbytku A je znázorněn parciálními vzorci 2.0.4 a 2.0.5. Zbytek parciálního vzorce 2.0.4
(2.0.4) představuje monocyklickou heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z pyrrolyl-; pyrazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl- a pyrimidinylskupiny. Symboly R12a a R12b, a dolní index j, který určuje jejich přítomnost, jsou definovány výše - s tou výjimkou, že j představuje číslo 0 nebo 1 - ale volba jejich významu je nezávislá na významu zvoleném při jejich předchozím výskytu; a hvězdička označuje místo připojení zbytku A k ostatním, zbývajícím, částem parciálního vzorce 2.0.0.
Zbytek parciálního vzorce 2.0.5
představuje monocyklickou heteroaromatickou skupinu obsahující celkem 5 členů, z nichž jeden představuje atom dusíku a Q je zvolen z kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě, -S(=O)2. Tato heterocyklická skupina může být zvolena ze souboru sestávajícího z oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; isothiazolyl-; triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyl- a thiadiazolylskupiny. Symboly R13a a R13b, a dolní index j, který určuje jejich přítomnost, jsou definovány výše, ale volba jejich významu je nezávislá na významu zvoleném při jejich výskytu v předchozích parciálních vzorcích, s tou výjimkou, žej představuje číslo 0 nebo 1; a hvězdička označuje místo připojení zbytku A k ostatním, zbývajícím, částem parciálního vzorce 2.0.0.
Skupina R5a je zvolena ze souboru sestávajícího z přímé vazby; skupiny -C(=O)- a -S(=0)2~. V přednostním provedení R5a představuje přímou vazbu. V případě, že R5 a představuje skupinu -CO- nebo -SO2~, je dvojvazný zbytek W1 definován tak, aby přídavně zahrnoval význam přímé vazby.
V parciálním vzorci 2.0.0 je R27 zvolen ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž tato alkyl-, alkenyl- a alkynylskupina je substituována 0 až 3 substituenty R28; kde R28 je zvolen ze souboru sestávajícího z fluoru; chloru; oxoskupiny;.
• · • · » · · · » · · <· >
• ·· · · · ·· ·** · ·
- 3i hydroxyskupiny; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; -C(=O)OR29; -C(=O)(alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku), -S(=0)2(alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku), -C(=0)NR29R30; -NR29R30; -NR29C(=O)R30; -NR29C(=O)OR30; -NR29S(=O)2R30 a -S(=0)2NR29R30; kde R29 a R je kazdy nezávisle zvolen z vodíku a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
Ί
W představuje clen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců 2.0.6 až 2.0.16
Λ O 66 R25 ^O^R2® •
(2.0.6) (2-0.7) (2.0.8)
O I O R25 * 6y6
R24 R24 ó25 R” R
(2.0.19) (2.0.10) (2.0.11)
(γ2 • (O)2 R25 ♦ (O)2 D25 O Ao'· R26
(2.0.12) (2.0.13) R (2.0.14) (2.0.15) (2.0.16)
kde šipka označuje místo připojení zbytku W1 k atomu dusíku v parciálním vzorci 2.0.0 a hvězdička označuje místo připojení zbytku W1 ke zbytku R27, který představuje zbývající části parciálního vzorce 2.0.0; a R25 a R26 je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku substituované 0 nebo 1 substituentem zvoleným z fluoru a OH; a alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku.
• ’·· • ♦ · · • ·· • ·' · · ♦ · · • · · · · ·· • **· ·· • · •
• · · · · ·· '· · ·· ·· · ·
Můstkové seskupení -N(R4)-W1- může alternativně tvořit nebo obsahovat několik různých funkčních skupin. První a nejvýhodnějsi z těchto funkčních skupin je amidová funkční skupina, kterou lze vyjádřit jako -NR4-C(=O)-. Jako funkční skupiny jiných typů je možno uvést skupiny sulfonamido a ureido v rozsahu parciálních vzorců 2.0.6 a 2.0.16.
Jako přednostní alkylové a alkenylová skupiny v definici R27 je možno uvést methyl-, ethyl-, isopropyl-, terc-butylskupinu a propenylskupinu (allylskupinu). Tyto alkylové a alkenylová skupiny mohou být substituovány 0 až 3 substituenty R . V přednostním provedení je takovým substituentem jediný substituent nezávisle zvolený z F, Cl, OH, cf3, ch3, och3, cn, nhch3, n(ch3)2, nhcoch3, nch3(coch3) a NH2. Jako přednostní skupiny parciálního vzorce 2.0.0, které vytvářejí Region alfa, je tedy možno uvést zbytky parciálních vzorců 2.0.30 až 2.0.36
(2.0.34) (2.0.35) (2.0.36)
Druhou třídu (substituovaných)-amidoarylových zbytků zahrnující Region alfa, jsou zbytky, jejichž amidoarylová část je substituována skupinou -(cykloalkyl) nebo -alkyl(cykloalkyl), jak je znázorněno v parciálním vzorci 2.1.0
(2.1.0) kde A; W1; hvězdička; R4; R5a a R6 a m, R7 a R8 uvedené v následující definici A, jsou definovány výše, ale volba významu všech těchto substituentu je nezávislá na významech zvolených při jejich předchozích výskytech. R32 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze skupiny -(CH2)n-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; přičemž v případě, že n představuje číslo 0, potom a-atom uhlíku cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku je popřípadě substituován substituentem zvoleným z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupiny, přičemž tato alkylskupina nebo fenylskupina je popřípadě substituována 1 nebo 2 skupinami zvolenými z CH3, OCH3, OH nebo NH2;
a v případě, že n představuje číslo 1 nebo 2, je výsledná methylenová nebo ethylenová skupina popřípadě substituována substituentem zvoleným z fluoru; chloru; CN; NH2; N(CH3)2; OH; OCH3; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a fenylskupiny. Základní cykloalkylová skupina se 3 až 7 η n atomy uhlíku v definici R může být také substituována 0 až no no substituenty R ; kde Ru ma význam uvedený výše v definici parciálního vzorce 2.0.0 v souvislosti se substituenty 27 pro skupinu R , který ge vsak volen nezávisle.
Jako příklady cykloalkylskupin a alkylcykloalkylskupin v definici R32 je možno uvést cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, cyklopropylmethyl-, cyklobutylethyl-, cyklopentylpropmethyl- a cyklopentylmethylskupinu. Jako výhodnější jediné substituenty těchto cykloalkyl- a alkylcykloalkylskupin lze uvést fluor, chlor a CN, zejména OH, OCH3 a NH2. Jako skupiny parciálního vzorce 2.1.0, které jsou přednostním provedením Regionu alfa, je možno uvést skupiny parciálního vzorce 2.1.3 až
2.1.10
Třetí třídu (substituovaných)-amidoarylových zbytků Regionu alfa tvoří zbytky, jejichž amidoarylová část je arylsubstituovaná, a heterocyklyl-substituované amidoarylové zbytky parciálního vzorce 2.2.0 ·· '··' 9 9 ·· ·· ·· ·· ·>: ·· · · > · ·' ♦ φ • ·· · · · · · <· · ·
- 35 (2.2.0) kde A; W1; hvězdička; R4; R5,; R6; a m, R a R8 v definici A jsou definovány výše, ale volba významu všech těchto substituentů je nezávislá na významech zvolených při jejich předchozích výskytech.
O C
R může být zvolen ze souboru sestávajícího z fenyl-; furyl-; tetrahydrofuryl-; tetrahydropyranyl-; oxetanyl-; thienyl-; .pyrrolyl-; pyrrolidinyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; isothiazolyl-; imidazolyl-; imidazolinyl-; pyrazolyl-; pyrazolinyl-; oxadiazolyl-; thiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; piperazinyl-; pyrimidinyl-; pyranyl-; azetidinyl-; morfolinyl-; parathiazinyl-; indolyl-; isoindolyl-; 3H-indolyl-; indolinyl-; benzo[b]furyl-; 2,3-dihydrobenzofuryl-; benzothienyl-; ΙΗ-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzisoxazolyl-; benzthiazolyl-; benzoxdiazolyl-; chinolyl-; isochinolyl-; ftalazinyl, chinazolinyl- a chinoxalinylskupiny.
R35 přednostně představuje fenyl-; pyrrolyl-; oxazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrimidinyl-; triazolyl-; indolyl-; benzimidazolyl-; benzotriazolyl-; chinolyl-; thienyl-; furfuryl-; benzofuryl-; thiazolyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; oxadiazolyl-; a benzoxazolyl- a benzoxadiazolylskupinu. Ve výhodnějším provedení R35 představuje tetrahydropyranyl-; oxetanyl-; azetidinyl- nebo tetrao c 0 hydrofurylskupinu. Skupina R muže být substituována 3 substituenty R28, kde R28 má význam uvedený výše, který je však volen nezávisle.
Jako alternativní arylové a heterocyklylové skupiny, které spadají do rozsahu R35, lze uvést fenyl-; pyrrolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; oxazolyl-; furyl- a benzofurylskupinu. Přednostními jedinými nebo dvojnásobnými substituenty pro tyto skupiny jsou -CN; -F; -Cl; -CONH2; -CH3; -CF3 a -OCH3.
Jako skupiny parciálního vzorce 2.2.0, které představují přednostní provedení Regionu alfa, je možno uvést skupiny parciálních vzorců 2.2.3 až 2.2.14
(2.2.3) (2-2.4)
(2-2.5)
(2.2.7) (2.2.8)
(2.2.6)
(2.2.11) (2.2.12) (2.2.13) (2.2.14)
[Region bebaJ zahrnuje můstkové seskupení spojující Region alfa a Region 9amina popsané dále.
Alkylové můstkové seskupení Regionu beta zahrnuje zbytek parciáního vzorce 3.0.0
(3.0.0) kde hvězdička označuje místo připojení zbytku alkylového můstkového seskupení parciálního vzorce 3.0.0 k Reglonu alfa modulátoru obecného vzorce I; a šipka označuje místo připojení zbytku alkylového můstkového seskupení parciálního vzorce 3.0.0 k Regionu 9amma modulátoru obecného vzorce I. Substituenty R40 a R41 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny; hydroxyskupiny; a alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; přičemž však pouze jeden ze substituentů R40 a R41 může představovat alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu a zbývající ze substituentů R40 a R41 je zvolen z vodíku a alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny.
R40 a R41 tedy mohou představovat vodík; methylskupinu; ethylskupinu; dimethylskupinu, tj. dvě methylskupiny vázané k jedinému atomu uhlíku, k němuž jsou R40 a R41 připojeny; hydroxyskupinu; methoxyskupinu; ethoxyskupinu; nebo propoxyskupinu.
Některá reprezentativní provedení alkylových můstkových seskupení parciálního vzorce 3.0.0 zahrnují následující zbytky parciálního vzorce 3.0.1 až 3.0.7 éř '·· * *· ·· 't « « i’· ’’· ·♦· f* · % .’· ♦ 9 9 · !· ’· · · '· · 9 '9 9 9 9 '9 9 '9 9 '9 9 9 9 · ·
(3.0.1) (3.0.2) (3.0.3) (3.0.4) (3.0.5)
V nejvýhodnějším provedení modulátorů podle vynálezu jak R40, tak R41 představuje vodík, a alkylové můstkové seskupení parciálního vzorce 3.0.0 představuje nesubstituovaný ethylen. V přednostních provedeních může být přítomen jediný methylový, hydroxylový nebo methoxylový substituent, což vede k alkylovým můstkovým seskupením, jako jsou seskupení parciálního vzorce 3.0.8 až 3.0.10
CH3 (3.0.8) (3.0.9)
H3C ch3 (3.0.10) [Region sestávajícího ze gamma] zahrnuje člen zvolený ze souboru zbytků parciálního vzorce 4.0.0
(4.0.0) kde hvězdička označuje místo připojení aza-monocyklického zbytku parciálního vzorce 4.0.0 k Regionu beta; šipka označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce
4.0.0 k R k R egionu dusíku.
egionu delta.
Zbytky parciálního vzorce 4.0.0 beta vázány kovalentně prostřednictvím atomu jsou
Heterocyklický zbytek parciálního vzorce 4,0.1
tvořící část parciálního vzorce 4.0.0 představuje monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující celkem 4 až 7 členů, z nichž jeden je atom dusíku, přičemž tato heterocyklická skupina je členem nezávisle zvoleným ze souboru v podstatě sestávajícího z azetidinyl-; pyrrolidinyl-; piperidinyl- a azepinylskupiny, která může být označována také jako homopiperidinylskupina. Do rozsahu zbytků parciálního vzorce 4.0.0, který definuje Region gamma, spadají následující skupiny parciálního vzorce 4.0.2 až 4.0.5
Výše definované zbytky parciálního vzorce 4.0.0 jsou popřípadě monosubstituovány substituentem R45, který tedy chybí nebo představuje člen nezávisle zvolený ze souboru v podstatě sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny; cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyalkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alifatických částí; CF3; -CO2R4, kde R4 má výše uvedený význam; oxo; -OH; kyanoskupiny; -C(=O)NR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4 aS(=0)pR4 b; -S(=O)pNR4aR4b; kde R4 a a R4 b je každý nezávisle zvolen z vodíku; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; a alkoxyalkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alifatických částí. V těchto zbytcích parciálního vzorce 4.0.0 je substituent R45 připojen k jedinému atomu uhlíku výše uvedené heterocyklické skupiny. Dále, když R45 představuje alkylskupinu s 1 atomem uhlíku, tento methylový substituent se může vyskytovat dvakrát na jediném atomu uhlíku uvedené heterocyklické skupiny, tj. ve formě dimethylového substituentu.
yl zr
Substituent R chybí nebo představuje člen nezávisle zvolený ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku; a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované 0 nebo 1 substituentem nezávisle zvoleným z alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a skupiny -CO2R4, kde R4 má výše uvedený význam; a ->O. Pokud substituent R46 nechybí, potom je znázorněný atom dusíku a zbytek parciálního vzorce 4.0.0 v kvarterní formě. Ačkoliv se kvarterním formám sloučenin podle vynálezu dává menší přednost než jejich nekvarterním protějškům, odborník v tomto oboru bude schopen snadno odhadnout, že některá konkrétní provedení mohou mít v kvarterní formě vlastnosti výhodnější než ve formě nekvarterní.
Přestože se dává přednost provedením, v nichž zbytky parciálního vzorce 4.0.0 zůstávají nesubstituované,
tj. R45 chybí, jsou dále uvedeny některé příklady substituovaných zbytků, které spadají do přednostních provedení
vynálezu. Tyto zbytky odpovídají l parciálním vzorcům 4.0.6 až z H’V
4.0.13 NC
HO V 7?
* o N— • • i ) ♦
(4.0.6) (4,0.7) (4.0.8) (4.0.9)
(4.0.10) (4.0.11) (4.0.12)
(4.0.13) [Region ďelta] tvoří pravý konec sloučenin obecného vzorce I a je přímo vázán k R egionu gamma definovanému výše. Region ^elta sloučenin obecného vzorce I zahrnuje dvě podtřídy (substituovaných)-heterocyklylových zbytků.
Zbytky tvořící první třídu takových heterocyklylových zbytků jsou zvoleny ze zbytků parciálního vzorce 5.3.0
(5.3.0) kde hvězdička označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce 5.3.0 k R egionu gamma; Q představuje dusík, kyslík * Q Π ~ Qfi nebo siru; a R a a R b představuje každý nezávisle člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; -alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; -alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; skupiny -(CH2)n~(cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku); -alkenylskupiny se 2 až 3 atomy uhlíku; skupiny —(CH2)n~(fenyl) a -(CH2)n-(HET1), kde n představuje celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2, a j má výše uvedený význam, ale je volen nezávisle. Větší přednost se dává provedení, kde j představuje číslo 0, takže substituent R^°b chybí. Do přednostních provedení tohoto
♦ . toto (· · * • '·♦ ♦ · I· -· • • toto '*to, ·< zto ·· tj ♦ '· ·
• '· ’· (· · • '9 '.· · ·
>·· (♦· '«· '·♦ • to <··'··
vynálezu však také spadají provedení, kde j představuje qn číslo 1, a R b představuje methylskupinu.
HET]^ představuje heterocyklylovou skupinu, která může být zvolena ze souboru sestávajícího z thienyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; isothiazolyl-; pyrazolyl-; oxadiazolyl-; thiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; pyrimidinyl-; parathiazinyl- a morfolinylskupiny.
Výše uvedené aikylové, cykloalkylové a fenylové a heterocyklylové skupiny jsou popřípadě substituovány až Q Ί , , substituenty R nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z -F; -Cl; -C(=O)OR93; -oxo; -OH; -CN; (C=0)-(alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku); S(=0)2~(alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku); -CONR93R94; -NR93R94; -NR93C(=0)R94; -NR93C(=0)OR94; -NR93S(=O)2R94; -S(=0)2NR93R94; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; z nichž je každá nezávisle substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v aikylové části; a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v aikylové části; kde R93 a R94 představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku.
Heterocyklylová skupina, která tvoří část zbytku parciálního vzorce 5.3.0 může představovat pětičlennou monocyklickou skupinu obsahující dva nebo více atomů dusíku, kyslíku nebo síry, například oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; isothiazolyl-; triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyl- nebo thiadiazolylskupinu.
'· · · 4«
• '· · » *
• ·· ·· .· · ·· • • •
• '· · .· · • ·
• · ♦ ♦ í· · ·« ί·» .···
Jako přednostní provedení je možno uvést zbytky parciálních vzorců 5.3.5 až 5.3.9
(5.3.9)
V přednostním provedení sloučeniny podle vynálezu tedy zahrnují zbytky definující Region delta parciálního odpovídající parciálnímu vzorci 5.3.0, které jsou znázorněny parciálními vzorci 5.3.15 až
F
(5.3.23) (5.3.19)
(5.3.22)
(5.3.26)
• ·» '4 '9 9, '9 9
4 · · · ♦ '♦ • 9 :* ·
|« *9 '· • 4
• · '· .· · • · 9 • 9
<·· 9 9 99 9 9
Druhou podtřídu zbytků definujících Regaon delta (viz odstavec 2) tvoří zbytky, které mohou být zvoleny ze zbytků parciálního vzorce 5.4.0
(5.4.0) kde Q, R90a a R90b maX výše uvedený význam, který je však volen nezávisle.
Heterocyklické skupiny mohou být stejné jako v definici parciálního vzorce 5.3.0 s tou výjimkou, že místem připojení je atom dusíku. To vede k parciálním vzorcům 5.4.5 až 5.4.8
(5.4.5)
(5.4.6)
(5.4.7) (5.4.8)
Přednostní provedení Regionu delta odpovídají parciálním vzorcům 5.4.10 až 5.4.17
H3C (5.4.10)
(5.4.11)
CH3 (5.4.13) • ·· >9 99 99·*
9 β 9 -.9 -♦ 9 · 9 ·· • 99 · *** »9φ • · 9 (· » 9 9 · <· 9 ·· .99 ♦' <9 #♦ ♦ >99
999 9 9 9« 9 9 ι·»9···
(5.4.14)
Sloučeniny podle vynálezu je možno používat ve formě kyselin, esterů nebo jiných chemických derivátů. Do rozsahu vynálezu také spadá používání těchto sloučenin ve formě farmaceuticky vhodných solí, které jsou odvozeny od různých organických a anorganických kyselin a bází za použití o sobě známých způsobů. Pod pojmem farmaceuticky vhodná sůl se rozumí účinná přísada zahrnující sloučeninu obecného vzorce I ve formě soli, zejména pokud tato solná forma účinné přísadě propůjčuje zlepšené farmakokinetické vlastnosti oproti volné formě této aktivní přísady nebo jiné dříve popsané solné formě.
Forma farmaceuticky vhodné soli také může původně propůjčovat žádoucí farmakokinetickou vlastnost aktivní přísadě, která ji dříve nevykazovala, a může dokonce kladně ovlivnit farmakodynamické vlastnosti aktivní přísady, co se týče její terapeutické aktivity v organismu.
Mezi farmakokinetické vlastnosti aktivní přísady, které lze kladně ovlivnit, například patří způsob, jakým je transportována přes buněčné membrány, který následně může přímo a kladně ovlivnit její absorpci, distribuci, biotransformaci nebo vylučování. Ačkoliv je důležitý způsob podávání farmaceutické kompozice a biodostupnost může být kriticky ovlivněna různými anatomickými, fyziologickými a patologickými faktory, rozpustnost aktivní přísady obvykle závisí na povaze konkrétní solné formy. Dále, za použití vodných
• ·♦ w* · · <9 ·· • · · • '♦ ♦ · < · > 99 • ♦ ·· 9 9 9* '· 9 « • 9 · • 9 • · 9 9
··· '·· ♦ · ··
roztoků se může dosáhnout rychlejší absorpce aktivní přísady v organismu léčeného pacienta, zatímco roztoky a suspenze v tucích, jakož i pevné dávkovači formy, mohou vést k méně rychlé absorpci. Z důvodů bezpečnosti, komfortu a hospodárnosti je nejvýhodnějším způsobem perorální podávání. Absorpce takových perorálních dávkovačích forem však může být negativně ovlivněna fyzikálními vlastnostmi, jako je polarita, zvracením vyvolaným podrážděním gastrointestinální sliznice, rozkladem působením trávicích enzymů a nízkého pH, nerovnoměrnou absorpcí nebo propulzí za přítomnosti potravy nebo jiných léčiv, a štěpením enzymy sliznice, intestinální fluory nebo jater. Formulace aktivní přísady na různé farmaceuticky vhodné solné formy může být účinná při překonávání nebo zmírňování jednoho či většího počtu výše uvedených problémů s absorpcí perorálních dávkovačích forem.
Jako neomezující příklady dobře známých farmaceuticky vhodných solí, lze uvést acetáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty či besyláty, hydrogensulfáty, butyráty, citráty, kafráty, kafrsulfonáty, cyklo^pentanpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, ethansulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glukonáty, glycerofosfáty, hemisukcináty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hipuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyethansulfonáty, isethionáty, laktáty, laktobionáty, maleáty, mandeláty, methansulfonáty, 2-naftalensulfonáty, nikotináty, nitráty, oxaláty, oleáty, pamoáty, pektináty, peroxosulfáty,
3-fenylpropionáty, fosfonáty, pikráty, pivaláty, propionáty, salicyláty, fosfáty, stearáty, sukcináty, sulfáty, sulfosalicyláty, tartráty, thiokyanáty, thiomaláty, p-toluensulfonáty a undekanoáty.
Do rozsahu vynálezu spadají také soli sloučenin podle vynálezu s bázemi. Jako neomezující příklady takových solí lze uvést amonné soli; soli alkalických kovů, jako
ί 99 99 99 • i 99
·· 9 · 9 • 9 ‘9 * 9 9
• ·· 9 • 999 • · 9
• 9 9 • 9 S · 9 9 9
999 99 ·· 9 9 9999
sodíku nebo draslíku; soli kovů alkalických zemin, jako vápníku a hořčíku; soli s organickými bázemi, jako dicyklohexylaminové, megluminové či N-methyl-D-glukaminové, tris(hydroxymethyl)methylaminové (tromethaminové) soli a soli s aminokyselinami, jako argininem, lysinem atd. Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují bázické dusíkaté skupiny, mohou být kvarternizovány takovými činidly, jako jsou alkylhalogenidy s 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl-, ethyl-, isopropyl- a terc-butylchloridy, -bromidy a -jodidy; dialkylsulfáty s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, jako dimethyl-, diethyl- a diamylsulfáty; alkylhalogenidy s 10 až 18 atomy uhlíku, například decyl-, dodecyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, -bromidy a -jodidy; a arylalkylhalogenidy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako benzylchloridem a fenethylbromidem. Takové soli umožňují přípravu sloučenin podle vynálezu, které jsou rozpustné ve vodě i v olejích.
Z výše uvedených farmaceutických solí se například dává přednost acetátům, besylátům, citrátům, fumarátům, glukonátům, hemisukcinátům, hipurátům, hydrochloridům, hydrobromidům, isethionátům, mandelátům, megluminovým solím, nitrátům, oleátům, fosfonátům, pivalátům, natriumfosfátům, stearátům, stearátům, sulfátům, sulfosalicylátům, tartrátům, thiomalátům, p-toluensulfonátům a tromethaminovým solím, ale nejen jim.
Pokud sloučeniny podle vynálezu obsahují více než jednu skupinu schopnou tvořit takové farmaceuticky vhodné soli, do rozsahu vynálezu spadají také vícečetné solné formy. Jako jejich typické příklady je možno uvést bitartráty, diacetáty, difumaráty, dvojnásobné soli megluminu, difosfáty, dvojsodné soli a trihydrochloridy.
a ·· •a ··
·· 4 • · • • · · • ·
• ·· · • ··· · · •
• · • · · • • · · · · •
• · • · • • · · ·· •
··· ·· >· ·· λ» «···
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat samotná, ale obvykle se budou podávat ve formě směsi s alespoň jedním vhodným farmaceutickým excipientem, ředidlem nebo nosičem zvoleným s ohledem na zamýšlený způsob podávání a standardní farmaceutickou praxi.
Sloučeniny obecného vzorce I je například možno podávat perorálné nebo sublinguálně, ve formě tablet, tobolek, ovuli, elixírů, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat aromatizační nebo barvicí činidla, určených pro okamžitou dodávku nebo dodávku s řízeným uvolňováním.
Tablety mohou obsahovat excipienty, jako mikrokrystalickou celulosu, laktosu, citran sodný, uhličitan vápenatý, dibázický fosforečnan vápenatý a glycin, rozvolňovadla, jako škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselinu alginovou a některé komplexní silikáty, a granulační pojivá, jako polyvinylpyrrolidon, sacharosu, želatinu a klovatinu. Kromě toho mohou obsahovat také lubrikační činidla, jako stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek.
Pevné kompozice podrobného typu je také možno použít jako náplně želatinových tobolek. Takové kompozice jako excipienty přednostně obsahují laktosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Ve vodných suspenzích a/nebo elixírech mohou být činidla v kombinaci s různými sladidly nebo aromatizačními činidly, barvicími látkami nebo barvivý, emulgačními a/nebo suspenzními činidly, a ředidly, jako vodou, ethanolem, propylenglykolem a glycerinem nebo jejich kombinacemi.
Může se také použít parenterálního podávání, například intravenosního, intraperitoneálního, intracékálního, intraventrikulárního, intrasternálního, intrakraniálního, ··· ·· ·· ·· ·· ··( intramuskulárního nebo subkutánního podávání, nebo podávání pomocí infusí. Pro parenterální podávání se nejlépe hodí forma sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat další látky, například dostatečné množství solí nebo glukosy pro isotonizaci tohoto roztoku vzhledem ke krvi. Pokud je to nutné, vodné roztoky by měly být vhodně pufrovány (přednostně na pH 3 až 9). Formulace vhodné pro parenterální podávání odborník v tomto oboru schopen snadno připravit ve sterilních podmínkách za použití standardních farmaceutických postupů.
Pro perorální a parenterální podávání humánním pacientům bude přicházet v úvahu denní dávka sloučenin obecného vzorce I v rozmezí od 1 μg do 25 mg/kg (ve formě jedné nebo několika dílčích dávek).
Tablety nebo tobolky na bázi sloučenin podle vynálezu budou tedy obsahovat 0,05 mg až 1,0 g účinné sloučeniny, přičemž se podle potřeby bude podávat jedna, dvě nebo více takových forem najednou. Skutečné dávkování v každém konkrétním případě stanoví lékař, který je může nejlépe určit s ohledem na věk, hmotnost a odpověď příslušného pacienta. Výše uvedené dávkování je tedy uvedeno pouze jako ilustrativní příklad, a samozřejmě budou vždy existovat jednotlivé případy, v nichž bude vhodné použít vyššího nebo nižšího dávkování. Všechny tyto případy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.,
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno podávat intranasálně nebo inhalačně a jsou účelně podávány ve formě suchého prášku v inhalátoru nebo aerosolového spreje v tlakovce, pumpě, spreji nebo rozmlžovači za použití vhodného hnacího plynu, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, hydrofluoralkánu, jako 1,1,1,2-tetrafluorethanu (HFA 134A^R^) nebo • · · ♦ · ·· ·· ·· · ···
1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu (HFA 227EA^R^), oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakovaného aerosolu může být dávkovači jednotka dána použitím ventilu uvolňujícího odměřené množství. Tlakovky, pumpy, spreje nebo rozprašovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny připravené například za použití směsi ethanolu a hnacího plynu jako rozpouštědla, a dále lubrikační činidlo, například sorbitantrioleát. Tobolky a patrony (vyrobené například z želatiny) pro použití v inhalátorech nebo insuflátorech mohou být například formulovány tak, že obsahují práškovou směs činidla a vhodného práškového základu, jako laktosy nebo škrobu.
Aerosolové nebo suché práškové formulace se přednostně vyrábějí tak, aby každá odměřená dávka (oblak) podaná pacientovi obsahovala 20 μ9 až 20 mg sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli. Celková denní dávka aerosolu bude ležet v rozmezí od 20 μ9 do 20 mg a je možno ji aplikovat najednou nebo, obvykleji, v podobě několika dílčích dávek v průběhu dne.
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I možno podávat ve formě čípku nebo pesaru nebo je lze podávat topicky ve formě lotionu, roztoku, krému, masti nebo zásypu. Sloučeniny obecného vzorce I lze také podávat transdermálně za použití transdermálních náplastí na kůži. Je možno je rovněž podávat okulárně, zejména při léčení neurologických poruch očí.
Pro oční podávání sloučeniny mohou být formulovány do podoby mikronizovaných suspenzí v isotonickém sterilním solném roztoku s nastaveným pH nebo, přednostně, do podoby roztoku v isotonickém sterilním solném roztoku s nastaveným pH, popřípadě v kombinaci s konzervačním činidlem, jako
··♦ ·· ·· ·· ·· ···· benzalkoniumchloridem. Alternativně činidla také mohou být začleněna do mastí, například vazelínových.
Pro účely topického podávání na kůži sloučenina obecného vzorce I může být formulována jako vhodná mast obsahující suspenzi nebo roztok účinné sloučeniny v jedné či více látkách zvolených ze souboru sestávajícího z minerálních olejů, vazelínového oleje, bílé vazelíny, propylenglykolu, polyoxyethylenpolyoxypropylenových sloučenin, emulgačních vosků a vody. Alternativně může být formulována do podoby vhodného lotionu nebo krému, suspendována nebo rozpuštěna například ve směsi jedné či více z následujících látek: minerálním oleji, sorbitanmonostearátu, polyethylenglykolu, kapalném parafinu, Polysorbate 60, cetylesterovém vosku, cetearylalkoholu, 2-oktyldodekanolu, benzylalkoholu a vodě.
Sloučeniny obecného vzorce I zde byly popsány jako činidla vykazující biologickou aktivitu, která spočívá v tom, že jsou schopmy modulovat aktivitu receptorů chemokinu CCR5 a výsledné nebo související patogenní procesy následně zprostředkované receptorem CCR5 a jeho ligandy. Pod pojmem modulace aktivity receptorů chemokinu CCR5 se rozumí ovlivňování základních fyziologických procesů a činností, na nichž se podílejí receptory chemokinu CCR5 a jejich ligandy. Rozsah vynálezu zahrnuje všechny typy a podtypy receptorů CCR5, bez ohledu na to, v jaké tkáni konkrétního pacienta se nacházejí a v jakých nebo na jakých složkách buněk v těchto tkáních mohou být umístěny. Receptory CCR5 se nejčastěji nacházejí na buněčných membránách konkrétních typů buněk, jako jsou monocyty. Receptory CCR5 se spolu s různými ligandy, se kterými se přirozeně .vážou, spoluvytvářejí a definují signalizační dráhy, které řídí důležité funkce buněk a tkání, tím, že ovlivňují pohyb činidel, jako chemokinů, směrem dovnitř buněk a tkání a směrem ven.
• · · · · · · 4 · « · ····
Základní působení receptorů CCR5 a jejich ligandů je možno modulovat řadou způsobů, přičemž rozsah tohoto vynálezu není nijak omezen žádnou konkrétní existující nebo hypotetickou drahou nebo procesem. Do rozsahu modulace aktivity receptoru chemokinu CCR5 tedy spadá použití synteticky odvozených modulátorů, které se uvádějí do organismu léčeného pacienta, jako jsou popsané sloučeniny obecného vzorce I. Tato exogenní činidla mohou modulovat aktivitu receptoru CCR5 prostřednictvím takových dobře známých mechanismů, jako je kompetitivní vazba, při níž jsou přirozené ligandy vytěsněny a jejich inherentní funkce jsou přerušeny. Na žádný takový specifický mechanismus či typ působení se však vynález neomezuje. Pod pojmem modulace se tedy rozumí přednostně antagonismus, ale také agonismus, parciální antagonismus a/nebo parciální agonismus. V souladu s tím se pod pojmem terapeuticky účinné množství rozumí množství dané sloučeniny, které bude vyvolávat biologickou nebo medicinální reakci tkáně, systému, zvířete nebo člověka, o kterého jde.
Pod pojmem pacient se rozumí zejména člověk, ačkoliv sloučeniny, způsoby a farmaceutické kompozice podle vynálezu je také možno využívat při léčení zvířat.
Do rozsahu vynálezu dále spadají metabolity nebo zbytky sloučenin obecného vzorce I, které vykazují takovou biologickou aktivitu, že jsou schopny modulovat aktivitu receptoru chemokinu CCR5 a výsledné nebo související patogenní procesy následně zprostředkované receptorem CCR5 a jeho ligandy. Po syntéze je aktivitu modulující receptor chemokinu CCR5 a specificifu sloučenin obecného vzorce I možno stanovit za použití zkoušek in vitro a in vivo, které jsou podrobněji popsány dále.
Žádoucí biologickou aktivitu sloučenin obecného vzorce I je také možno zlepšit zavedením vhodných funkčních skupin, které posilují existující biologické vlastnosti sloučenin, zlepšují jejich selektivitu pro existující biologické aktivity, nebo k již existujícím biologickým aktivitám přidávají další žádoucí biologické aktivity. Takové modifikace jsou v tomto oboru dobře známy a zahrnují například modifikace, které podporují biologickou penetraci do daného biologického systému, například krve, lymfatického systému a centrálního nervového systému; zvyšují perorální dostupnost; zvyšují rozpustnost, což umožní injekční podávání; mění metabolismus; a mění rychlost vylučování sloučeniny obecného vzorce I.
Dávkování a četnost dávek sloučenin obecného vzorce I účinné při léčeni nebo prevenci chorob a stavů u pacienta, které jsou zprostředkovány nebo spojeny s modulací aktivity receptoru chemokinu CCR5 zde popsaným způsobem, jakož i pro žádoucí ovlivnění jejich výsledků u pacienta, v souladu se způsoby léčení podle tohoto vynálezu, při nichž se pacientu podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, budou záviset na různých faktorech, jako je povaha aktivní přísady, velikost pacienta, cíl léčení, povaha léčeného patologického stavu, konkrétně použitá farmaceutická kompozice, souběžná léčení, kterým pacient může být podroben a pozorování a závěry ošetřujícího lékaře.
Účinná terapeutická dávka sloučeniny obecného vzorce I podávaná pacientu však obvykle bude ležet v rozmezí od asi 10 (0,01 mg)/kg do asi 60,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den, přednostně od asi 100 μg (0,1 mg)/kg do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den, výhodněji od asi 1,0 mg/kg do asi 6,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den, a nejvýhodněji od asi 2,0 mg/kg do asi 4,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den aktivní přísady obecného vzorce I.
·· *· *· ·· • ♦ ♦ · ζ· ,· · ♦ • · '· ’· · · · 1« · '«>
··· ·· ·· '·'· ·· ····
Do rozsahu vynálezu také spadají provedení zahrnující společné podávání, a odpovídající kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že kromě sloučeniny podle vynálezu jako aktivní přísady zahrnují přídavná terapeutická činidla a aktivní přísady. Takové režimy, při nichž se využívá většího počtu léčiv, které jsou často označovány jako kombinační terapie, je možno používat při léčení a prevenci jakýchkoliv chorob nebo stavů, které jsou zprostředkovány modulací receptoru chemokinu CCR5 nebo s ní souvisejí, zejména infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti HIV. Použití takových kombinací terapeutických činidel je zvláště příhodné při léčení a prevenci infekce viry lidské imunitní nedostatečnosti HIV a jim příbuznými patogenními retroviry a jejich množení u pacienta, který takové léčení potřebuje nebo jedince, u něhož je riziko, že se takovým pacientem stane. Z odborné literatury je dobře známa schopnost retrovirových patogenů v relativně krátkém období vyvinout kmeny rezistentní vůči jakékoliv monoterapii, která je pacientu podávána.
Kromě požadavku na terapeutickou účinnost, který si může vynutit, že se kromě sloučeniny obecného vzorce I modulující receptor chemokinu CCR5 použije dalších aktivních činidel, mohou existovat další důvody, pro které je.nutno, či se velmi doporučuje, použití kombinací léčiv zahrnujících aktivní přísady, které představují pomocnou terapii, tj. doplňuji funkci prováděnou sloučeninami modulujícími receptor chemokinu CCR5 podle vynálezu. Taková doplňková terapeutická činidla používaná pro pomocnou terapii zahrnují léčiva, která namísto přímého léčení nebo prevence choroby nebo stavu zprostředkovaného modulací receptoru chemokinu CCR5 nebo s ní spojeného, léčí choroby nebo stavy, které jsou přímými následky základních chorob nebo stavů zprostředkovaných modulací receptoru chemokinu CCR5 nebo s ní spojených, nebo léčí choroby nebo stavy, které je '· ·· · ·' ·· ·· ·· · · · · '· *'·· ι'· · * • « · · · · · · >· · 4;
doprovázejí. Pokud je takovou základní chorobou nebo stavem například infekce a množení HIV, může být nutné, či alespoň žádoucí, léčit oportunní infekce, novotvary a jiné stavy, k nimž dochází následkem snížení imunity léčeného pacienta. Spolu se sloučeninami obecného vzorce I je možno používat jiná aktivní činidla, například za účelem stimulace imunitního systému nebo léčení bolesti a zánětů doprovázejících prvotní a fundamentální infekci HIV.
Při způsobech a ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu tedy sloučeniny obecného vzorce I mohou být využity ve formě monoterapie, ale také ve formě multiterapie, při níž se v kombinaci s jednou sloučeninou či více sloučeninami obecného vzorce I společně podává jedno či více z terapeutických činidel, jako jsou činidla podrobněji popsaná dále.
Předmětem vynálezu jsou také způsoby léčení, jejichž podstata spočívá v tom, že se pacientu podávají uvedené farmaceutické kompozice. Tyto způsoby se týkají léčení nebo prevence chorob nebo stavů modulací aktivity receptoru chemokinů CCR5 a následných nebo souvisejících patogenních procesů následně zprostředkovaných receptorem CCR5 a aktivními ligandy, které s ním interagují nebo se k němu vážou. Receptory CCR5 a receptory ostatních chemotaktických cytokinů, tj. chemokinů, hrají klíčovou roli při řízení řady procesů, k nimž dochází v organismu živočichů. Receptory chemokinů, kterých je v současné době známo více než 40 různých druhů rozdělených do čtyř rodin, jsou proteiny s mnoha společnými strukturálními znaky, které působí během chemické signalizace. U chemokinů z rodiny a jsou první dva zbytky cysteinu odděleny jednou aminokyselinou (X), zatímco u chemokinů β první dva cysteinové zbytky vzájemně sousedí (C-C). Tyto dvě rodiny chemokinů se tedy označují jako chemokiny CXC a CC. Chemokiny se vážou ke • ·· όο> φφ ·φ ·· • φ φ ·φ '· · φ' ·φ · φ ·
Φ ΦΦ Φ ''Φ φφφ ι'· φ « • Μ Φ Φ :·· Φ '·· Φ 'φ · · · · · specifickým receptorům buněčného povrchu, které náleží do rodiny proteinů, kterou charakterizuje sedm transmembránových domén spřažených s G proteinem, které se označují jako receptory chemokinů, jejichž název je tvořen třídou chemokinů, které se k nim vážou, písmenem R a číslem. CCR5 je tedy receptorem chemokinů C-C. (Další podrobnosti viz Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)). CCR5 tedy patří do rodiny receptorů chemokinů β, o níž je v současné době známo, že obsahuje osm členů, CCR1 až CCR8.
Receptor chemokinů typu CC interaguje s různými signálními proteiny, jako jsou proteiny atrahující monocyty, MCP-1, -2, -3, -4a -5; eotaxin; makrofágové zánětlivé proteiny ΜΙΡ-Ια a MIP-Ιβ; a proteiny regulované po aktivaci, které jsou exprimovány a sekretovány normálními T-buňkami, RANTES. 0 receptoru chemokinů typu CCR5 je konkrétně známo, že interaguje s ΜΙΡ-Ια, MIP-Ιβ; a RANTES v monocytech, aktivovaných T-buňkách, dendritických buňkách a NK (natural killer) buňkách. Tyto β-chemokiny nepůsobí na neutrofily, nýbrž s různým stupněm selektivity atrahují monocyty, eosinofily, basofily a lymfocyty.
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, které jsou užitečné při léčení nebo prevenci infekce HIV a způsoby léčení a farmaceutické kompozice, které tyto sloučeniny obsahují jako aktivní přísadu. Pod pojmem HIV se rozumí virus lidské imunitní nedostatečnosti, který je etiologickým agens AIDS (syndromu získané imunitní nedostatečnosti), choroby, která vede k progresivní destrukci imunitního systému a degeneraci centrálního a periferního nervového systému. Jako terapeutických nebo profytaktických činidel proti AIDS se v současné době používá několika inhibitorů replikace HIV, a řada jiných se vyvíjí.
Nedávno se ukázalo, že pro vstup do cílových buněk viry lidské imunitní nedostatečnosti kromě CD4 na buněčném povrchu potřebují receptor chemokinu, m j . CCR5 a CXCR-4, jakož i virový primární receptor CD4. Hlavním kofaktorem vstupu zprostředkovaného obalovými glykoproteiny kmenů HIV-1 s tropismem vůči makrofágům je CCR5, který, jak již bylo uvedeno výše, je receptorem β-chemokinů RANTES, ΜΙΡ-Ια a MIP-Ιβ. Další popis vstupu HIV zprostředkovaného CCR5 viz Deng et al., Nátuře 381, 661 až 666 (1996).
HIV se váže k molekule CD4 na buňkách prostřednictvím regionu svého obalového proteinu, gpl20, přičemž gpl20 je částí komplexu několika podjednotek, nejpravděpodobněji trimeru gpl60, tj. gpl20 + gp41. Má se za to, že vazebné místo CD4 na gpl20 HIV interaguje s molekulou CD4 na buněčném povrchu, přičemž spouští konformační změny v trimeru, které mu umožní vazbu k jinému'receptoru na buněčném povrchu, jako CCR5. To dále umožní gp41 indukovat fúzi s buněčnou membránou a vstup virového jádra do buňky. Kromě toho se ukázalo, že obalové proteiny HIV a SIV tropických vůči makrofágům přes CCR5 na buňkách CD4+ indukují signál, který může podporovat replikaci viru. Popis tohoto fenoménu viz Weissman et al., Nátuře, 389, 981 až 985, 1997. Dále se zjistilo, že komplex gpl20 a rozpustného CD4 specificky interaguje s CCR5 a inhibuje vazbu přirozených ligandů CCR5, jak je popsáno ve Wu et al., Nátuře, 384, 179 až 183 (1996); a Trkola et al., Nátuře, 384, 184 až 187 (1996). Také se prokázalo, že β-chemokiny a příbuzné molekuly, například (AOP)-RANTES, zabraňují fúzi HIV s buněčnou membránou a následné infekci jak in vitro (viz Dragic et al., Nátuře, 381, 667 až 673, 1996), tak na zvířecích modelech. Rovněž se zdá, že absence CCR5 poskytuje ochranu před infekcí HIV-1 (Nátuře, 382, 668 až 669, 1996). Zejména se ukázalo, že dědičná mutace spočívající v posunu čtecího rámce v genu CCR5, delta32, brání funkční expresi ·
·· . ♦♦ ··' _ '·ΐ, '·· <· 'ίφ '· φ. i* '9 · '«
Φ ·· 9 '9' Φ·· »· · · • 9 9 · Φ Φ Φ · ί. 9 · 9 •'ΦΦ ’φφ ’·· ·· ·· ·ΦΦ· genu in vitro, a homozygoti s touto mutací zjevně nejsou susceptibilní HIV infekci, aniž se u nich projevuje oslabení imunitního systému vlivem této varianty. U těchto heterozygotů infikovaných HIV dochází k pomalejší progresi směrem k plně rozvinutému AIDS. Výše uvedené poznatky kromě potvrzení role CCR5 v infekčním cyklu HIV napovídají, že CCR5 je v dospělém organismu postradatelný.
Ačkoliv většina z izolátů HIV-1, které byly dosud studovány, využívá CCR5 nebo CXCR-4, bylo popsáno alespoň 9 jiných receptorů chemokinů, které také podporují HIV-1 env-mediovanou membránovou fúzi nebo vstup viru in vitro. Jako tyto receptory je možno uvést CCR2b, CCR3, BOB/GPR15, Bonzo/STRL33/TAMSTR, GPR1, CCR8, US28, V28/CS3CR1, LTB-4 a APJ. Bylo dobře prokázáno, že CCR3 mohou být účinně využívány signifikantními frakcemi izolátů HIV-1 in vitro, přičemž tento protein je nadexprimován v transfekovaných buňkách. Konsistentní důkaz nicméně ukazuje, že anti-HIV léčiva zaměřená na receptory chemokinů nemohou být touto variabilitou oslabena. Ukázalo se, že chemokiny RANTES, ΜΙΡ-Ια, MIP-Ιβ a SDF-1 skutečně potlačují replikaci primárních HIV izolátů. Derivát RANTES, (AOP)-RANTES, je subnanomolárním antagonistou funkce CCR5 v monocytech. Uvádí se, že monoklonální protilátky proti CCR5 in vitro blokují infekci buněk HIV. Malomolekulární antagonista CSCR4, označovaný jako AMD3100, údajně inhibuje infekci susceptibilních kultur CXCR4-dependentními primárními a laboratorně adaptovanými viry HIV, zatímco další malá molekula, nazývaná TAK 779, blokuje vstup kmenů tropických vůči CCR5 (Baba et al., PNAS, 96 (10), 5698 až 5703, 1999). Kromě toho, většina primárních kmenů z ranných a pozdních stádií choroby využívá CCR5 výlučně nebo vedle jiných receptorů chemokinů, což napovídá, že CCR5-dependentní infekce mohou mít podstatnou úlohu při iniciaci a přetrvávání produktivní infekce HIV v hostiteli. Logicky se
• ·· ♦ ♦ '4 ·
1'· * ·. ·
• . ·· ·.· · '· • · <· ·
· · '· • · '· • · •
·· • ·· ·
tedy dá předpokládat, že činidlo, které blokuje CCR5 u pacientů, jako savců a zejména lidí, kteří mají normální receptory chemokinů, zabraňuje infekci zdravých jednotlivců a zpomaluje nebo zastavuje progresi viru u infikovaných pacientů.
Vynález je tudíž zaměřen na sloučeniny obecného vzorce I, které inhibují vstup viru lidské imunitní nedostatečnosti do cílových buněk, a jsou proto cenné při prevenci a/nebo léčení infekcí HIV, jakož i prevenci a/nebo léčení syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS). Probativně lze prokázat skutečnost, že popsané sloučeniny obecného vzorce I inhibují vstup viru prostřednictvím selektivní blokády CCR5-dependentní fúze. Předmětem vynálezu jsou tedy dále farmaceutické kompozice, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I jako účinnou přísadu, jakož i způsoby použití těchto sloučenin obecného vzorce I jako samostatných činidel nebo spolu s jinými činidly pro prevenci a léčení infekci HIV a výsledného AIDS.
Užitečnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jako inhibitorů infekcí HIV je možno doložit za použití jakéhokoliv jednoho či více postupů známých v tomto oboru, jako jsou zkoušky s mikrokulturami HIV popsané v Dimitrov et al., J. Clin. Microbiol. 28, 734 až 737 (1990) a zkoušky s pseudotypovanými HIV reportéry popsané v Connor et al., Virology 206 (2), 935 až 944 (1995). Zejména se ukázalo, že specifické sloučeniny obecného vzorce I, které jsou zde popsány jako přednostní provedení, inhibují produkci p24 po replikaci laboratorně adaptovaných a primárních kmenů HIV v primárních lymfocytech (PBL) a klonech buněčných linií, o nichž je známo, že podporují replikaci jak CCR5, tak CSCR-4 tropických virů, například PM-1 a MOLT4-klon 8. Ukázalo se, že inhibovány jsou pouze virové kmeny, o nichž je známo, že využívají CCR5, zatímco ·' φφ , ♦<' · φφ φφ φφ • « :· ♦ · ·, ·· * λ*· • φ ♦ · ·· · ♦ . φ ·· ® φ φ φ φ φ φ φ φ· .ΦΦΦ Φ · ·♦ '·· '9· <99 99 replikace CXCR-4 tropických virů nebyla ovlivněna. To napovídá, že popsané sloučeniny obecného vzorce I jsou schopné zabránit vstupu viru prostřednictvím blokády CCR5-dependentní fúze. Dále se ukázalo, že sloučeniny obecného vzorce I inhibují vstup pseudotypovaných chimérických HIV virů s obalem z CCR5-dependentního kmenu (ADA). Rovněž se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I inhibují infekci primárních buněk HIV izolovaným z krve infikovaného pacienta. Tento anti-HIV mechanismus lze dále potvrdit za použití dále popsaných zkoušek.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I modulovat aktivitu receptoru chemokinu je prokázána za použití o sobě známých postupů, jako jsou zkouška stanovení vazby CCR5 popsaná v Combadiere et al., J. Leukoc. Biol. 60, 147 až 152; a/nebo zkoušky intracelulární kalciové mobilizace popsané stejnými autory. Buněčné linie exprimující receptor, který je předmětem zájmu, zahrnují linie s přirozenou expresí receptoru, jako PM-1 nebo lymfocyty periferní krve stimulované IL-2 (PBL), nebo buňky pozměněné metodami genového inženýrství tak, aby exprimovaly rekombinantní receptor, jako CHO, 300.19, LI.2 nebo HEK-293. Sloučeniny obecného vzorce I při výše uvedených zkouškách vykazují aktivitu při zabraňování vazbě všech známých chemokinových ligandů k CCR5. Kromě toho popsané sloučeniny obecného vzorce I zabraňují intracelulární kalciové mobilizaci při odpovědi na endogenní agonisty, což je v souladu s jejich působením jako antagonistů CCR5. Z hlediska léčení infekcí HIV a prevence a/nebo léčení syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) se dává větší přednost sloučeninám obecného vzorce I, které jsou antagonisty, oproti sloučeninám obecného vzorce I, které jsou agonisty.
Jedním z přednostních provedení tohoto vynálezu je použití popsaných sloučenin obecného vzorce I pro prevenci • ·· ··' ··* '9 9 '· · '9 ’· '> <· · ’·· • ·· '· '· <9 9 9 19 -99
9 9 9 <9 -· 9 9 ί» (9 9'* ·' · '9 '9 ·Λ '9 9 {9 '9-'· '*·« ·ν· '·♦ (9 9 (.9 9 \99 9 9 nebo léčení retrovirových infekcí, zejména infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV) a léčení a/nebo zpomalování nástupu následných patologických stavů, jejichž neomezujícím příkladem je AIDS. Pod pojmem léčení nebo prevence AIDS a prevence nebo léčení infekcí HIV se v tomto textu rozumí léčení řady různých stádií infekce HIV: AIDS, ARC (AIDS related complex), jak symptomatických, tak asymptomatických, při skutečné nebo potenciální expozici HIV. Tento pojem se však na uvedená léčení neomezuje, nýbrž zahrnuje všechna prospěšná použití, která souvisejí se stavy, jimž je jako kauzativní agens připisován HIV. Sloučeniny obecného vzorce I jsou například užitečné při léčení infekcí HIV po předpokládané expozici viru v minulosti, například při krevní tranfusi, transplantaci orgánu, výměně krevních tekutin, sexuálním styku, kousnutí, injekčním vpichu nebo expozici krvi pacienta. Sloučeniny obecného vzorce I je také možno používat pro prevenci infekce HIV a prevenci AIDS, jako při pre- nebo postkoitální profylaxi nebo při prevenci přenosu HIV z matky na plod nebo dítě, aů už v době porodu, během kojení, nebo při kterémkoliv z výše popsaných způsobů.
Sloučeniny obecného vzorce I je přednostně možno použít při způsobu inhibice vazby viru lidské imunitní nedostatečnosti k receptorů chemokinu, jako CCR5, jehož podstata spočívá v tom, že se cílová buňka uvede do styku s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I, které je účinné pro inhibici vazby viru k receptorů chemokinu. Subjekty léčenými těmito přednostními způsoby podle vynálezu jsou savci, přednostně lidé, muži nebo ženy, u nichž je modulace aktivity receptorů chemokinu žádoucí a považovaná na účinnou. Jak již bylo uvedeno výše, pod pojmem modulace se rozumí především antagonismus, ale také agonismus, parciální antagonismus a/nebo parciální agonismus. Pod pojmem terapeuticky účinné množství se rozumí množství popsané sloučeniny obecného vzorce I, které bude
·· ··
• · '· • '· · •Φ 9:
• ·♦ • • • •
• · · • 9 • · • • •
• · l· * 4»· <·· Φ ·
vyvolávat biologickou nebo medicinální odpověď tkáně, systému nebo živočicha, zejména člověka.
Podle jiného přednostního provedení tohoto vynálezu je sloučeniny obecného vzorce I možno používat při hodnocení putativních retrovirových, zejména HIV, mutantů, které jsou považovány za resistentní vůči anti-HIV terapeutickým činidlům, včetně popsaných sloučenin obecného vzorce I. Mutantní viry je možno izolovat z kultur in vitro způsoby známými v tomto oboru, ale také ze zvířecích modelů in vivo, které jsou známy z dosavadního stavu techniky. Mutantní viry je konkrétněji možno izolovat ze vzorků od pacientů, kteří prodělávají léčení, optimální nebo suboptimální, při němž se podává sloučenina obecného vzorce I nebo jakákoliv kombinace sloučeniny obecného vzorce I s jiným známým terapeutickým činidlem nebo terapeutickým činidlem, které má být vyvinuto. Takové mutantní viry nebo jejich složky, zejména jejich obalové proteiny, je možno používat pro několik výhodných účelů, jejichž neomezujícími příklady jsou: (i) hodnocení a/nebo vývoj nových modulátorů chemokinů nebo jiných činidel se zlepšenou aktivitou proti mutantním virům; a (ii) vývoj diagnostických prostředků schopných napomoci ošetřujícím lékařům nebo jiným klinikům při volbě terapeutického režimu a/nebo prognózy výsledků u pacienta.
Podle dalšího přednostního provedení vynálezu se popsaných sloučenin obecného vzorce I používá jako prostředku pro stanovení koreceptorové afinity retrovirů, jako HIV a SIV, nebo jejich složek, zejména jejich obalových proteinů. Tyto údaje o afinitě je možno používat pro několik výhodných účelů, jejichž neomezujícím příkladem je stanovení fenotypu dané virové populace, například před aplikací antiretrovirové terapie. Údajů o afinitě lze také využít pro prognózu progrese a výsledků infekce dané virové populace.
· ♦· '· · φ• ΦΦ ·« • · • ♦ ·· • ·· · '» · φ· • · ♦· • Φ Ιφ ·φ. ♦ Φ Φ φ Φ' Φ · Φ • φ ·9 Φ · ♦ · · · · φφ φ φφ ΦΦ Φ Φ '·· φφ··φ
Podle jiného přednostního provedení se sloučeniny obecného vzorce I používají při přípravě a provádění screeningu na sloučeniny, které modulují aktivitu receptorů chemokinů, zejména CCR5. Popsané sloučeniny obecného vzorce I jsou například užitečné při izolaci receptorových mutantů, které je možno přeměnit na screeningové prostředky pro stanovení dokonce ještě účinnějších sloučenin, za použití o sobě známých způsobů. Sloučeniny obecného vzorce I jsou dále užitečné při stanovení nebo charakterizaci vazebných míst jiných ligandů, jako jsou sloučeniny odlišné od sloučenin obecného vzorce I, a virových obalových proteinů, receptorů chemokinů, například kompetitivní inhibici. Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž užitečné při hodnocení putativních specifických modulátorů různých receptorů chemokinů. Odborníku v tomto oboru bude známo, že dokonalé hodnocení specifických agonistů a antagonistů výše popsaných receptorů chemokinů bylo omezeno nedostatkem nepeptidylových, tj. metabolicky resistentních, sloučenin s vysokou vazebnou afinitou k těmto receptorům. Sloučeniny obecného vzorce I jsou tudíž užitečné jako produkty, kterých lze komerčně využívat pro tyto a jiné prospěšné účely.
Do rozsahu vynálezu spadají kombinace sloučenin obecného vzorce I s jedním či více z terapeutických činidel, která jsou užitečná při prevenci nebo léčení AIDS. Sloučeniny podle vynálezu je například možno podávat v obdobích před expozicí a/nebo po expozici HIV v kombinaci s terapeuticky účinným množstvím známého AIDS protivirového činidla, imunomodulátoru, protiinfekčního činidla nebo vakcíny, které jsou odborníkům v tomto oboru známy. Rozsah takových kombinací, které zahrnují sloučeninu obecného vzorce I, se však na výše uvedený seznam neomezuje, a zahrnuje rovněž jakoukoliv kombinaci s jiným farmaceuticky účinným činidlem, které je užitečné při prevenci nebo léčení HIV a AIDS.
'9 *· ·· 99 • 9 99
• · 9 • • • '9 <·
• 9 9 • 9 9
• · -9 • 9 9 ,· .·· 9
9 · '9.9 (·* >· t·!» \9 9*
Přednostní kombinace podle vynálezu zahrnují souběžná nebo následná léčení za použití sloučeniny obecného vzorce I a jednoho či více inhibitorů HIV proteasy a/nebo inhibitorů HIV reversní transkriptasy, které jsou přednostně zvoleny z třídy nenukleosidových inhibitorů reversní transkriptasy (NNRTI). Jako příklady takových činidel je možno uvést nevirapin, delavirdin a efavirenz; a jako neomezující příklady nukleosidových/nukleotidových inhibitorů lze jmenovat zidovidin, didanosin, zalcitabin, stavudin, tamivudin, abacavir a adefovir dipivoxil. Z inhibitorů proteasy je možno uvést indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir a amprenavir. Jinými činidly užitečnými ve výše uvedených provedeních kombinací jsou současná činidla a činidla, která budou vyvinuta, z kterékoliv z výše uvedených tříd inhibitorů, jejichž neomezujícími příklady jsou FTC, PMPA, fozivudin tidoxil, talviralin, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP540, PNU-140690, ABT-378 a KNI-764. K přednostním provedením vynálezu také patří kombinace sloučeniny obecného vzorce I s doplňkovými terapeutickými činidly, kterých se používá pro účely pomocného léčení, přičemž takové doplňkové terapeutické činidlo zahrnuje jeden nebo více z členů zvolených ze souboru sestávajícího z inhibitorů proliferace, jako je například hydroxymočovina; imunomodulátorů, jako jsou například sargramostim a různé formy interferonů nebo deriváty interferonů; fúzních inhibitorů, jako jsou například AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10010 a jiné agonisty/antagonisty receptorů chemokinů; inhibitorů integrasy, jako je například AR177; inhibitorů RNasyH; inhibitorů virové trankripce a replikace RNA; a jiných činidel, která prostřednictvím různých mechanismů inhibují virovou infekci nebo zlepšují stav nebo výsledky u jedinců infikovaných HIV.
Jako neomezující příklady přednostních způsobů podle vynálezu pro prevenci infekce HIV, nebo léčení
999 • ·« ·
-- ··· — 65 “ ··«·<?
•« · :· t »I» · rt** • 9 9 · '« · « * »··»> · » • 9 · · · ·· ·* ‘9 9:9 999 aviremických nebo asymptomatických subjektů potenciálně nebo efektivně infikovaných HIV, je možno uvést podávání látky nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího ze (i) sloučeniny podle nároku 1; (ii) jednoho nenukleosidového inhibitoru reversní transkriptasy, NNRTI, přídavně ke sloučenině obecného vzorce I; (iii) jednoho nukleosidového/nukleotidového inhibitoru NRTI přídavně ke sloučenině obecného vzorce I; (iv) jednoho NRTI přídavně ke kombinaci (ii); a (v) sloučeniny zvolené z inhibitorů HIV proteasy, které se používá namísto NRTI v kombinacích (iii) a (iv).
Přednostní způsoby podle vynálezu pro léčeni jednotlivců infikovaných HIV s detekovatelnou virémií nebo abnormálně nízkým počtem CD4 dále jako volený člen zahrnují (vi) léčení podle bodu (i) přídavně ke standardnímu doporučenému počátečnímu režimu léčby prokázaných infekcí HIV, například jak je popsán v Barlett, J. G., 1998 Medical management of HIV infection, Johns Hopkins University Publishers, ISBN 0-9244-2809-0 (takové standardní režimy zahrnují činidlo z třídy inhibitorů proteasy v kombinaci se dvěma NRTI, ale nejen je); (vii) standardní doporučené zahajovací režimy pro léčení rozvinutých infekcí HIV, popsané například v Bartley, J. G., 1998 Medical management of HIV infection, Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0, kde složka tvořená inhibitorem proteasy nebo jeden nebo oba z NRTI jsou nahrazeny sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu. Přednostní způsoby podle tohoto vynálezu pro léčení jednotlivců infikovaných HIV, u nichž selhala antivirová terapie, dále jako volitelný člen zahrnují: (viii) léčení podle bodu (i), přídavně ke standardním doporučeným režimům pro léčení takových pacientů popsaným například v Bartley, J. G., 1998 Medical management of HIV infection, Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0; a (ix) standardní doporučené zahajovací režimy pro léčení pacientů, u nichž selhala antiretrovirová • ·· ·· ** · * Φ «♦ ·· « β z- z- · O · · *··· · * — 66 “ · · · » · ···♦·· · ··· » · · · ··· 4tt *« 4* ·* ;<···*· terapie, které jsou popsána například v Bartley, J. G., 1998 Medical management of HIV infection, Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0, kde jedna ze složek tvořených, inhibitorem proteasy nebo jeden nebo oba z NRTI jsou nahrazeny sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu. Ve výše popsaných přednostních provedení kombinací podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I a jiná terapeuticky účinná činidla mohou podávat, co se týče dávkovačích forem, odděleně nebo společně, z hlediska doby podávání po sobě nebo současně. Jedna účinná složka, se tedy může podávat před podáním, současně s podáním nebo po podání druhé účinné složky (nebo ostatních složek). Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat v souladu s režimem jednou až čtyřikrát za den, přednostně jednou nebo dvakrát za den. Konkrétní dávka a frekvence podávání u konkrétního pacienta může kolísat a bude záviset na řadě různých faktorů, jako je účinnost použité sloučeniny, její metabolická stabilita a doba působení, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví a strava pacienta, způsob a doba podávání, rychlost vylučování, léková kombinace, závažnost daného stavu a hostitel prodělávající léčení. Léčení retrovirových infekcí, á zejména HIV, může být provázeno stanovením genotypu a fenotypu viru v průběhu podávání terapeutického činidla nebo před jeho zahájením. Tak lze při léčení retrovirových infekcí, zejména infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV), optimalizovat dávkovači režim a účinnost.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat při léčení respiračních poruch, jako je syndrom respiračního distresu u dospělých (ARDS), bronchitis, chronická bronchitis, chronická obstrukční choroba plic, cystická fibrosa, asthma, emfyzém, rhinitis a chronická sinusitis.
• ·· v· • 9' • 9 *·
·· · # 9 • • • • ·
• ·«. • • ··· • • •
• · · • • • · • •
··· ·· ·· ·· ·· ··♦·
Vynález je dále popsán pomocí příkladů, které však jeho rozsah v žádném ohledu neomezují. Používá se následujících obecných způsobů syntézy.
Způsoby syntézy sloučenin podle vynálezu
n = 0 nebo 1
Sloučeniny vzorce III je možno připravit kopulací derivátu aminokyseliny vzorce I s chloridem kyseliny vzorce
II za přítomnosti terciárního aminu, jako triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě od
0°C do teploty místnosti. Sloučeniny vzorce IV je možno připravit redukcí sloučeniny vzorce III za použití vhodného redukčního činidla, přednostně diisobutylaluminiumhydridu v dichlormethanu při -78°C.
Chrániči skupinu dusíku (P představuje chránící skupinu, kterou je obvykle benzylskupina, Boc, CBz nebo trifluoracetát) je z aminu vzorce VI možno odstranit za použití standardních postupů, čímž se získá amin vzorce V. Skupinu Boc je například možno odstranit za podmínek protonolýzy za použití kyseliny chlorovodíkové nebo trifluoroctové ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, methanolu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti během 2 až 15 hodin. Benzylskupinu nebo skupinu CBz lze odstranit za podmínek hydrogenace katalyzované katalyzátorem fázového přenosu, jako Pearlmanova katalyzátoru, za přítomnosti nadbytku mravenčanu amonného, ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, za podmínek zpětného toku. Alternativně lze benzylskupinu odstranit působením 1-chlorethylchlorformiátu ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě od 0°C do teploty místnosti.
Trifluoracetátovou chránící skupinu je možno odstranit za podmínek bázické hydrolýzy za použití nadbytku vhodné báze, jako hydroxidu sodného, v alkoholickém rozpouštědle, obvykle methanolu nebo ethanolu, při teplotě místnosti.
Sloučeniny vzorce VII je možno připravit redukční alkylací příslušného aminu vzorce V, aldehydem vzorce IV. Tuto reakci lze provádět za přítomnosti nadbytku vhodného redukčního činidla (například triacetoxyborhydridu sodného) v protickém rozpouštědlovém systému (kyselině octové v dichlormethanu nebo 1,1,1-trichlorethanu), při teplotě místnosti po dobu 30 minut až 18 hodin.
Alternativně je sloučeninu vzorce VII možno připravit postupem v jedné reakční nádobě tak, že se odstraní chránící skupina dusíku ze sloučeniny vzorce VI a aminový meziprodukt vzorce V se nechá reagovat s aldehydem vzorce IV
za podmínek redukční alkylace, přičemž se postupuje podle výše popsaných způsobů.
Pokud je sloučenina vzorce I požadována ve formě jediného enantiomeru, lze ji připravit způsobem popsaným v Davies et al., J. Chem. Soc. Perk. Trans. I, 9, 1994, 1129.
Syntéza II
Sloučeniny vzorce VIII je možno připravovat z derivátu aminokyseliny vzorce I, kde P představuje vhodnou chránící skupinu (přednostně BOC), například redukcí diterc-butyldikarbonátem za přítomnosti báze, jako vodného hydroxidu sodného, ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu. Sloučeniny vzorce IX lze připravovat redukcí sloučeniny vzorce VIII za použití způsobu popsaného v souvislosti se syntézou I. Redukční alkylací aminu vzorce V
IQ aldehydem vzorce IX za použití způsobu popsaného v souvislosti se syntézou I lze získat sloučeniny vzorce X.
Následným odstraněním chránící skupiny dusíku, například za použití trifluoroctové kyseliny nebo chlorovodíkové kyseliny, v rozpouštědle, jako methanolu nebo dichlormethanu, při teplotě místnosti během 1 až 60 hodin, se získají sloučeniny vzorce XI. Sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravit kopulací aminu vzorce XI s kyselinou (R1CO2H) za použití obvyklých postupů tvorby amidové vazby. Kyselinu je například možno aktivovat za použití karbodiimidu, jako 3-(3-dimethylamino-l-propyl)-1-ethylkarbodiimidu, popřípadě za přítomnosti hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu. Tyto reakce se mohou provádět ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, popřípadě za přítomnosti terciárního aminu, jako triethylaminu nebo N-ethyldiisopropylaminu, přibližně při teplotě místnosti.
Syntéza III
XIV
XV • ·
Sloučeniny obecného vzorce XIII je možno připravovat kopulací aminu vzorce XI s chráněnou aminokyselinou vzorce XII (kde P představuje chránící skupinu, obvykle BOC) za použití postupů popsaných v souvislosti se syntézou II. Odstraněním chránící skupiny dusíku za použití standardních způsobů, jako protonolýzy za použití trifluoroctové kyseliny popsané výše, se získá sloučeniny vzorce XIV.
Alternativně je amin obecného vzorce XIV možno připravit postupem v jedné reakční nádobě tak, že se amin vzorce XI kopuluje s kyselinou vzorce XII a výsledný meziprodukt se výše popsaným způsobem odblokuje.
Sloučeniny vzorce XV je možno připravovat kopulací aminu vzorce XIV s kyselinou (R3CO2H), přičemž se postupuje způsobem popsaným výše v souvislosti se syntézou II.
Syntéza IV
Sloučeniny vzorce XVII je možno připravovat redukční alkylací chráněného aminu vzorce XVI (kde P2 představuje přednostně benzylskupinu) aldehydem obecného vzorce IX (kde PÍ představuje přednostně Boc) za použití výše popsaných způsobů. Po odstranění chránící skupiny dusíku PÍ za výše popsaných podmínek se získá amin obecného vzorce XVIII. Sloučeniny vzorce XIX lze připravovat kopulací aminu vzorce XVIII s chloridem kyseliny (R1C0C1) za přítomnosti terciárního aminu, jako N-ethyldiisopropylaminu, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě místnosti. Po odstranění chránící skupiny kyslíku ze sloučeniny vzorce XIX za použití standardních postupů se získá kyselina vzorce XX. Benzylskupinu je obvykle možno odstranit za podmínek katalytické hydrogenace za použití katalyzátoru, jako palladia na uhlíku, v alkoholickém rozpouštědle, přednostně ethanolu, za tlaku vodíku asi 0,1 MPa při teplotě místnosti.
Sloučeniny vzorce XXII je možno připravovat ze sloučenin vzorce XXI obvyklými způsoby. Například reakcí nitrilu vzorce XXI s pětinásobným nadbytkem hydrochloridu hydroxylaminu za přítomnosti pětinásobného nadbytku báze, obvykle uhličitanu sodného nebo methoxidu sodného, ve vhodném rozpouštědle, jako vodném methanolu, při teplotě místnosti, lze získat sloučeninu vzorce XXII.
Sloučeniny vzorce XII lze připravovat tak, že se kyselina vzorce XX kopuluje s vhodným amidoximem vzorce XXII za použití obvyklých způsobů tvorby amidové vazby, a vzniklý meziprodukt se in šitu podrobí cyklokondenzaci.
Kyselinu je například možno aktivovat za použití karbodiimidu, jako 3-(3-dimethylamino-l-propyl)-1-ethylkarbodiimidu, popřípadě za přítomnosti N-dimethylaminopyridinu. Tyto reakce lze provádět v rozpouštědle, jako dichlormethanu, popřípadě za přítomnosti terciárního aminu, • · • · · • · · • · jako N-methylmorfolinu nebo N-ethyldiisopropylaminu, přibližně při teplotě místnosti. Alternativně je kyselinu možno aktivovat za použití fluoračního činidla, jako N,N,N',N'-bis(tetramethylen)fluorformamidiniumhexafluorfosfátu (J.A.C.S. 1995, 117(19), 5401) za přítomnosti báze, jako N-ethyldiisopropylaminu, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě místnosti. Cyklokondenzace výsledného meziproduktu je možno dosáhnout zahříváním ve vhodném rozpouštědle, jako dioxanu nebo toluenu, při zvýšené teplotě (například 130°C) po dobu 4 až 15 hodin.
Alternativně je sloučeninu vzorce VII možno získat postupem v jedné reakční nádobě tak, že se z nitrilů vzorce XXI připraví amidoxim vzorce XXII, a tento meziprodukt se výše popsaným způsobem podrobí kopulační a cyklizační reakci s kyselinou vzorce XX.
Syntéza
OH
O
XXVI
NH.
XXV
XXII
VI n představuje nezávisle 0 nebo 1
Sloučeniny vzorce VI je možno připravovat tak, že se chráněná aminokyselina vzorce XXV (kde P představuje
chránící skupinu, přednostně trifluoracetátovou skupinu) kopuluje s amidoximem vzorce XXII, a vzniklý meziprodukt se cyklizuje. Tuto kopulaci kyseliny s aminem je možno provádět způsoby popsanými výše v souvislosti se syntézou IV. Cyklizace výsledného O-acylamidoximového meziproduktu vzorce XXVI za vzniku sloučeniny vzorce VI lze dosáhnout zahříváním ve vhodném rozpouštědle, jako dioxanu nebo toluenu, při zvýšené teplotě (110°C) po dobu asi 18 hodin.
Alternativně k výše popsanému postupu v jedné reakční nádobě, je O-acylamidoxim možno izolovat a poté cyklizovat za použití výše popsaných způsobů.
Syntéza VI
n = nezávisle 0 nebo 1
Sloučenu vzorce XXVIII je možno připravit z chráněného nitrilu vzorce XXVII (kde P představuje typicky Boc) standardními způsoby. V typickém provedení se nitrii nechá reagovat s nadbytkem hydrochloridu hydroxylaminu za přítomnosti nadbytku vhodné báze, jako hydrogenuhličitanu sodného, ve vhodném rozpouštědle (například vodném methanolu) při
·· • · · » teplotě zpětného toku po dobu 5 hodin. Sloučeninu vzorce VI je možno připravit tak, že se amidoxim vzorce XXVIII kopuluje s kyselinou (R4CO2H) a výsledný meziprodukt se způsobem popsaným výše v souvislosti se syntézou V cyklizuje.
atomy uhlíku s
Ralk = alkyl n az 6, nezávisle 0 nebo 1
Sloučeniny vzorce XXX lze z aminu vzorce XXIX, kde P představuje vhodnou chránící skupinu (přednostně BOC), připravovat například reakcí s diterc-butyldikarbonátem za přítomnosti báze, jako vodného hydroxidu sodného, ve vhodném rozpouštědle, jako dioxanu nebo tetrahydrofuranu. Hydrazid vzorce XXXI lze připravit ze sloučeniny vzorce XXX za použití standardních postupů. Například alkylester vzorce XXIX je možno nechat reagovat s nadbytkem hydroxylaminu, v alkoholickém rozpouštědle, jako methanolu, při teplotě zpětného toku reakční směsi. Sloučeninu vzorce VI lze připravit kondenzací tohoto hydrazidu vzorce XXXI s nadbytkem iminoetheru (RalkOC(NH)R4) ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, při teplotě zpětného toku během asi 18 hodin.
Syntéza VIII
R4
OH
XXII
nh2
ArfY o
XXX11I
P *2 N
XXXVII
Sloučeniny obecného vzorce XXXIII je možno připravovat kopulací hydroxylaminu vzorce XXII s kyselinou (Z = OH) nebo derivátem kyseliny (kde Z představuje například chlor) vzorce XXXII (kde Y představuje funkční skupinu odvozenou od karboxyskupiny, například CO2Et, CN) za použití obvyklých postupů tvorby amidové vazby, jaké jsou popsány výše.
Alternativně je acylchlorid vzorce XXXII možno nechat reagovat s hydroxylaminem vzorce XXII za přítomnosti terciárního aminu, jako triethylaminu nebo N-ethyldiisopropylaminu, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě od asi 10°C přibližně do teploty místnosti.
'· í· ♦ . í1· · /· · '··
• ♦ • '·'·
• ·· · · ' ♦·· <·' • '··-
• • · · · · '· · · • *
• • · · · • · • • •
• · · ·· ·· • · • · ····
Cyklokondenzací sloučeniny vzorce XXXIII za použiti způsobů uvedených v souvislosti se syntézou V lze získat sloučeninu vzorce XXXIV.
Při dalším možném postupu je sloučeninu vzorce XXXIV možno připravit v jedné reakční nádobě tak, že se hydroxylamin vzorce XXII kopuluje s derivátem kyseliny vzorce XXXII a vzniklý meziprodukit se cyklizuje, přičemž se postupuje výše popsaným způsobem. Sloučeniny vzorce XXXVI lze připravovat reakcí sloučeniny vzorce XXXIV s alkylačním činidlem vzorce XXXV (kde P představuje chránící skupinu, přednostně benzylskupinu, a L představuje odstupující skupinu, jako halogen, přednostně chlor). Tuto reakci je možno provádět ve vhodném rozpouštědle, jako 2-methylpyrrolidinu, za přítomnosti nadbytku báze, jako hydridu sodného, přídavně za přítomnosti katalyzátoru, jako tetra-n-butylamoniumbromidu, při zvýšené teplotě (například 60°C).
Sloučeniny vzorce XXXVII je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XXXVI transformací-funkčních-skupin za použití standardních postupů. Například methylamid (Y' = CONHMe) lze získat z odpovídajícího ethylesteru vzorce XXXVI reakcí s methylaminem v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, v uzavřené nádobě při zvýšené teplotě (například 100°C).
VI
>* 9 <
• í9 ·' • · ···
9 9 9 · · 9 • 9 99
9 9 '99 999 9
Sloučeniny vzorce XXXIX je z chráněné aminokyseliny vzorce XXXVIII (kde P představuje vhodnou chránící skupinu, přednostně Boc) například možno připravovat tak, že se tato sloučenina nechá reagovat s ethylchlorformiátem za přítomnosti terciárního aminu, jako triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, načež se přidá vodný amoniak, při teplotě místnosti. Sloučeniny vzorce XXXX je možno připravovat alkylací sloučenin vzorce XXXIX za použití nadbytku vhodného alkylačního činidla, jako triethyloxoniumhexafluorfosfátu, v rozpouštědle, jako dichlormethanu, při teplotě místnosti. Sloučeniny vzorce VI je možno připravovat reakcí sloučeniny vzorce XXXX s acylačním činidlem, obvykle acylchloridem R4COC1), za přítomnosti terciárního aminu, jako triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu, při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodiny. Reakcí výsledného meziproduktu s vhodným hydrazinem (R5NHNH2) po dobu 5 až 18 hodin při teplotě místnosti je možno získat sloučeniny obecného vzorce VI.
y n t _é-_z_a —x—--
XXXXII1 nh2
VI
• ♦· . ·· ··
(· ♦ · 9 t·· '9 *
· ·· 9 9 <9 99 I1· • í*
• · · :· i* · · .9 • •
····
Sloučeniny vzorce XXXXII je možno připravovat redukční alkylací chráněných karbonylových sloučenin vzorce XXXXI (kde P představuje typicky benzylskupinu) za použiti chráněného hydrazinu (P2NHNH2), kde P2 představuje přednostně Boc, za použití výše popsaných způsobů. Následným standardním odstraněním chránící skupiny dusíku, jako protonolýzou za použití trifluoroctové kyseliny v dichlormethanu, je možno získat sloučeniny obecného vzorce XXXXIII.
Sloučeniny obecného vzorce XXXXIV je možno připravovat z nitrilových sloučenin vzorce XXI tak, že se nitrilová sloučenina podrobí úvodní protonolýze za použití kyseliny chlorovodíkové ve vhodném rozpouštědle, jako diethyletheru a výsledný meziprodukt se nechá reagovat s alkoholem, přednostně methanolem, při teplotě místnosti.
Alternativně lze imidát vzorce XXXXIV připravit z odpovídající sloučeniny obsahující brom, například reakcí s nadbytkem 1,1,3,3-tetramethylguanidinu a acetonkyanhydrinem v rozpouštědle, jako acetonitrilu,_při_teplotě-místnosti---Sloučeniny vzorce VI je možno připravovat tak, že se hydrazin vzorce XXXXIII kopuluje s imidátem vzorce XXXXIV ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu nebo methanolu a vzniklý meziprodukt se cyklizuje za přítomnosti vhodného orthoesteru, typicky triethylorthoacetátu nebo triethylortho formiátu, při teplotě zpětného toku.
Alternativně je sloučeniny vzorce VI ze sloučenin vzorce XXXIII možno připravovat postupem v jedné reakčni nádobě tak, že se odstraní chránící skupina dusíku P2, a vzniklá sloučenina se kopuluje s imidátem vzorce XXXXIV a výsledný meziprodukt se za použití výše popsaných způsobů cyklizuje.
9 ·» v·· ·· • 9 »9
(9 9 9 «9 9 9 9 ·'♦ 9 9 9
• 99 9 9 '9 9 9 9 9 •
9 9 9 9 19 • 9 9 ' 9 9
19 · 9 9 9 .9 · 99 (9 9 9999
Sloučeniny obecného vzorce VI je také možno připravovat jedním z mnoha způsobů, které jsou v současné době dostupné. Například způsob popsaný v Lin et al., J. Org. Chem., 44, 23, 1979, 4160 se týká přípravy 1,2,4-triazolů ze sloučenin vzorce XXXIX reakcí s N,N-dimethylformamid-dimethylacetalem a vhodným hydrazinem. Alternativně je sloučeninu vzorce XXXIX možno nechat reagovat s Lawessonovým činidlem a výsledný meziprodukt lze podrobit reakci s vhodným hydrazidem za použití způsobu popsaného v Bull et al., WO 9732873, čímž je také možno získat sloučeniny vzorce VI.
Podle další varianty je 4-piperidinaminy (například l-benzyl-4-piperidinamin) možno nechat reagovat s Ν,Ν-dimethylformamidazinem (J.A.C.S. 1995, 117, 5951) za vzniku sloučenin vzorce VI. Tuto reakci je možno provádět ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu, za přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako p-toluensulfonové kyseliny, při teplotě místnosti po dobu asi 24 hodin.
________ Vynález je blíže objasněn_v_nás 1 edujících-přik-1 a---- dech provedení tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
* ·Φ ·· φφ ·· φφ φ φ φ (· · · · φ 'φ φ · φ «· φ φ φφφ. 'φ φ '«
Φ Φ · !» · Φ φ (φ (ΦΦ Φ Φ
ΦΦΦ Φ φ « φ φ Φ «
ΦΦΦ ΦΦ ·Φ «Φ. (φφ ΦΦΦΦ
Příklady provedení vynálezu
Preparativní postup 1
Hydrochlorid methyl-3-amino-3-fenylpropanoátu
3-Fenyl-p-alanin (13,0 g, 78,8 mmol) se rozpustí v methanolickém chlorovodíku (200 ml, 2,25M). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (16,9 g).
^H-NMR (400 MHz, CDgOD): δ [ppm] 3,00-3,19 (2H, m), 3,72 (3H, S), 474 (1H, t), 7,48 (5H, s).
Preparativní postup 2
Methyl-3-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropanoát
Cyklobutankarbonylchlorid (6,91 ml, 86,7 mmol) se při 0°C přikape k roztoku sloučeniny z preparativního postupu 1 (16,9 g, 78,8 mmol) a triethylaminu (24,2 ml,
173,4 mmol) v dichlormethanu (200 ml). Reakční směs se 56 hodin míchá při teplotě místnosti, poté promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku · ·4
4 4 4 • '·· 4
4 ··« · 4 ί· (4 4 · • 4 ·*
- 82 •·· • 4 ·9
4·· ,· 49
4·4f «4(44
4 44' *‘4 '·· 4 44 4 odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (20,8 g).
l-H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 [ppm] 2,00-2,10 (2H, m) ,
2,10-2,35 (4h, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,03 (1H, m), 3,62
(3H, s), 5,42 (1H, LRMS: m/z 262 (MH+) m), 6,50 (1H, d), 7,25-7,35 (5H, m).
P r e p a rativní postup 3
N—(3-0xo-l-fenylpropyl)cyklobutankarboxamid
Diisobutylaluminiumhydrid (42,1 ml l,0M roztoku v dichlormethanu, 42,1 mmol) se při -78°C přikape k roztoku sloučeniny z preparativního přikladu 2 (5,0 g, 19,1 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Reakční směs se_l_hodinu-míchá~při této teplotě, načež se k ní přidá methanol (5 ml) předem ochlazený na -78°C. Vzniklá směs se zahřeje na teplotu místnosti a pormyje 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (3,3 g).
1H-NMR (400 MHz, CDC13): S [ppm] 1,81-2,35 (6H, m), 290-3,10 (3h, m), 5,50 (1H, m), 6,00 (1H, br d), 7,23-7,39 (5H, m),
9,75 (1H, m).
LRMS: m/z 232 (MH+)
Preparativní postup 4
Methyl-(3S)-3—amino-3-fenylpropanoát
• 99 1« 99 • 9 • 9
• · v · 9 9 • • 9 9 ·
« 9 · 9 99 9 • •
e
s Φ <9 9 v· 9 9 9 •
·* • · 9.9 9 9 ··· .·
Roztok terc-butyl-(3S)-3-amino-3-fenylpropanoátu (5,04 g, 22,9 mmol) ve 2,25M methanolické kyselině chlorovodíkové (100 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti, zalkalizuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného na pH 8 a oddělí se fáze. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4x). Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,97 g).
^H-NMR (400 MHz, CDC1) : δ [ppm] 1,70 (2H, s), 2,66 (2H, d) , 3,68 (3H, s), 4,43 (1H, t), 7,25-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 180,3 (MH+)
Methyl-(3S)-3-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-fenylpropanoát
Sloučenina z preparátivního postupu 4 (5,38 g, 30 mmol) a diterc-butyldikarbonát (8,73 g, 40 mmol) v tetrahydrof uranu (50 ml) a 2M roztoku hydroxidu sodného (25 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem, oddělí se vrstvy a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x). Spojené organické roztoky se
«9 90
• • 9 9 « 9
• • • 9 • •
* « 9 • • · 9 0 9
99 9 · · ·· 9999
promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (8,39 g) 1H-NMR (400 MHz, CDC13): 8 [ppm] 1,41 (9H, s), 2,84 (2H, m),
3,61 (3H, s), 5,10 (1H, bs) , 5,41 (1H, bs), 7,22-7,36 (5H,
m) .
LRMS: m/z 279,7 (MH+)
Preparativní postup 6
Methyl-(3S)-3-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropanoát
Titulní sloučenina se. z.íská„ze_s 1oučeniny-z-pre---parativního postupu 4 a cyklobutankarbonylchloridu způsobem popsaným v preparativním postupu 2. Produkt má formu hnědé prvné látky (výtěžek 82 %).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ [ppm] 1,81-2,06 (2H, m) ,
2,+0-2,40 (5H, m), 2,82-3,08 (2H, m), 3,62 (3H, s), 6,42 (1H, d), 7,22-7,38 (5H, m).
Preparativní postup 7 terc-Butyl-(1S)-3-oxo-l-fenylpropylkarbamát
O
Diísobutylaluminiumhydrid (1M v dichlormethanu, 60
ml, 60 mmol) se ochladí na -78°C a při -78’C přikape k roztoku sloučeniny z preparativního postupu 5 (8,39 g, mmol) v dichlormethanu (150 ml). Reakční směs se 90 minut míchá, načež se k ní přidá methanol (předem ochlazený na -78°C) (40 ml). Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a nalije do 2M kyseliny chlorovodíkové (200 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (6,72 g).
^•H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 2,86-3,00 (2H, m) , 5,06 (1H, bs), 5,20 (1H, bs) , 7,22-7,38 (5H, m) ,
9,75 (1H, s).
LRMS: m/z 250,1 (MH+)
Preparativní postup 8
N-[(1S)-3-Oxo-l-fenv1propy1Jcyklobutankarboxamid-H
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 7 se ze sloučeniny z preparativního postupu 6 získá titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje (82% výtěžek). XH-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,81-2,35 (6H, m),
2,90-3,10 (3H, m), 5,53 (1H, m), 5,98 (1H, br d), 7,23-7,39 (5H, m), 9,78 (1H, m).
Preparativní postup 9
• · · · terc-Butyl-(E)-3-(3-fluorfenyl)-2-propenoát
K roztoku 3-fluorbenzaldehydu (10,0 g, 80 mmol) v tetrahydrofuranu (350 ml) se po lg dávkách během 30 minut přidá terc-butyl-2-(trifenylfosforanyliden)acetát (27,6 g, 73 mmol). Po dokončení přídavku se vzniklá směs 10 minut zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Pevný zbytek se trituruje s pentanem (2x). Pentanové extrakty se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí filtraci přes vrstvu silikagelu za použití směsi diethyletheru a hexanu v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (16,2 g).
_________1H-NMR (400 MHz, CDC1? ) ; δ [ ppm]_1,5 2__(.9 Η., _s. )-,-6-, 32-6,3 9--(1H, d), 7,00-7,06 (1H, m), 7,16 (7,21 (1H, m) , 7,29-7,37 (1H, m), 7,48-7,55 (1H, d).
Preparativní postup 10 terc-butyl-(3S)-3-(benzyl[(IR)-1-fenylethyl]amino)-3-(3-fluorfenyl )propanoát
·· « ·
- 87 K roztoku (IR)-N-benzyl-l-fenyl-l-ethanaminu (23,1 g, 109 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se při -10°C přikape n-butyllithium (66 ml 1,6M roztoku v hexanu, 105 mmol). Tmavočervený roztok se 15 minut míchá, ochladí na -78°C a přikape se k němu roztok titulní sloučeniny z preparativního posutpu 9 (18,6 g, 84 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Výsledná směs se 30 minut míchá a poté rozloží nasyceným roztokem chloridu amonného (100 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti a extrahuje diethyletherem (2x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v diethyletheru a diethyletherový roztok se promyje 1M kyselinou citrónovou (2x) a poté vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Světle žlutý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu diethylether : hexan 0 : 100 až 5 : 95. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (23,0 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,19-1,32 (3H, m), 1,23 (9H, s), 2,42-2,52 (2H, m) , 3,68 (2H, s), 3,90-4,00 (1H, m) ,
4.35- 4,42 (1H, m) , 6,89-6,97 (1H, m), 7,10-7,35 (11H, m),
7.35- 7,42 (2H, m).
LRMS: m/z 434,5 (MH+)
Preparativní postup 11
Methyl-(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenyl)propanoát
Směs sloučeniny z preparativního postupu 10 (23,0 g, 53 mmol), mravenčanu amonného (33,5 g, 531 mmol) a 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku (12,5 g) v ethanolu (500
ml) se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a přefiltruje přes Arbocel(Rb Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (16,3 g, 68 mmol) v methanolické kyselině chlorovodíkové (100 ml, 2,25M) 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá směs se odpaří za sníženého tlaku a pevný zbytek se trituruje s ethylacetátem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (4,40 g).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 3,00-3,16 (2H, m), 3,71
(3H, s), 4,74-4,81 (1H, m), 7,13-7,23 (1H, m) , 7,24-7,34
(2H, m), 7,44-7,53 (1H, m).
LRMS: m/z 198,2 (MH+)
Preparativn í postup 1 2
Methyl-(3S)-3-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-(3-fluorfenyl)propanoát
K suspenzi titulní sloučeniny z preparátivniho postupu 11 (3,81 g, 16,3 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá diterc-butyldikarbonát (4,26 g, 19,5 mmol) a 2M vodný hydroxid sodný (20 ml). Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zředí vodou. Vodná směs se extrahuje diethyletherem (3x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí překrystalováním z hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (4,10 g).
1H-NMR (400 MHz, CHC13): δ [ppm] 1,40 (9H, s), 2,76-2,89 (2H, m), 3,63 (3H, m), 5,01-5,13 (1H, m), 5,42-5,65 (1H, (1H,
Preparativní postup 13 l-(terc-Butoxykarbonyl)-3-azetidinkarboxylová kyselina
Diterc-butyldikarbonát (3,02 g, 13,8 mmol) se při 0°C přidá k suspenzi 3-azitidinkarboxylové kyseliny (1,00 g, 10,0 mmol) a uhličitanu draselného (1,80 g, 13,0 mmol) ve vodě (18 ml) a dioxanu (18 ml). Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 15 hodin míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přídavkem 1M kyseliny citrónové okyselína pH 4 a vzniklý roztok se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické roztoky se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, sloučenina uvedená v nadpisu ve formě (2,10 g). 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,44
4,14 (4H, d).
Získá se bílé pevné látky (9H, s), 3,38 (1H, m),
Preparativní po stup 14 l-Acetyl-3-azetidinkarboxylová kyselina
OH
3-Azetidinkarboxylová kyselina (2,25 g, 22,2 mmol) a acetanhydrid (80 ml) se mírně zahřívá, dokud se všechna kyselina nerozpustí. Reakční roztok se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se za sníženého tlaku odstraní acetanhydrid. Ke zbytkuse přidá voda a vodná směs se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v horkém ethylacetátu a ethylacetátový roztok se ještě za horka přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,54 g).
^-H-NMR (400 MHZ, CD3OD) : δ [ppm] 1,84 (3H, s) , 3,37-3,50
(1H, m), 4,00-4,09 (1H, m) , 4,12- -4,18 (1H, m) , 4,23-4,41
(2H, m).
LRMS: m/z 142,1 (MH+)
P reparati v n í P o s t u p 1 5
1-[(terc-Butoxykarbonyl)amino]cyklopentankarboxylová kyselina
1-Aminocyklopentankarboxylová kyselina (1,00 g, 7,74 mmol), diterc-butyldikarbonát (3,85 g, 17,6 mmol) a uhličitan draselný (2,28 g, 16,5 mmol) v dioxanu (20 ml) a vodě (20 ml) se 16 hodin míchají při teplotě místnosti. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla a zbytek se okyselí 1M roztokem kyseliny citrónové a extrahuje dichlormethanem (3x). Organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek během stání vykrystaluje a vzniklé krystaly se triturují s hexanem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,26 g).
XH-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,4 (9H, s), 1,74-1,81 (4H, m), 1,85-1,97 (2H, m) , 2,20-2,32 (2H, m).
Preparativní postup 16
4-(Methoxymethylen)tetrahydro-2H-pyran s
Tetrahydro-4H-pyran-4-on (5,00 g, 50 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (250 ml). Vzniklý roztok se ochladí v ledové lázni a přidá se k němu n-butyllithium (24 ml 2,5M roztoku v hexanu, 60 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá, ochladí na 0°C a přidá se k ní roztok (methoxymethy1)trifenylfosfoniumchloridu (25,6 g, 75 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Výsledná směs se 30 minut míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem (lOx), přičemž supernatant se vždy dekantuje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu pentan : ethylacetát 95 : 5 až 90 : 10. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,80 g).
XH-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,05 (2H, t), 2,30 (2H, t),
3,50 (3H, s) , 3,60 (4H, m), 5,80 (1H, s).
LRMS: m/z 146 (mnh4 +)
P r e p a r a t i v n i postup 1 7
Tetrahydro-2H-pyran-4-karboxylová kyselina
O^/OH
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 16 (1,80 g, 14,0 mmol) v acetonu (30 ml) se při teplotě místnosti přidá 1M kyselina chlorovodíková (1 ml). Vzniklá směs se 3 hodiny míchá. Výsledný roztok se zředí dalším acetonem a přidává se k němu Jonesovo činidlo, dokud nenabude trvalého hnědého zbarvení. Reakční směs se poté odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu v poměru 72 : 25 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,18 g).
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,85 (4H, m), 2,55 (1H, m),
3,45 (2H, m), 3,99 (2H, m), 11,10 (1H, bs).
LRMS: m/z 129 (M-H-)
Preparativní postup 18
1-Hydroxycyklobutankarboxylová kyselina
n-Butyllithium (96 ml 2,5M roztoku v hexanu, 240 mmol) se při -78°C přikape k tetrahydrofuranovému (400 ml) roztoku diisopropylaminu (34 ml, 240 mmol). Reakční směs se zahřeje na 0°C a přikape se k ní roztok cyklopentankarboxylové kyseliny (6,64 g, 66 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 6 hodin míchá, ochladí na 10°C a 15 minut se jí nechá probublávat kyslík. Po 10 minutovém míchání se k reakční směsi v jedné dávce přidá 10% vodný roztok siřičitanu sodného. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, zředí vodou (200 ml) a vodná směs se extrahuje etherem (5x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v ·· nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,16 g).
^H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,98 (2H, m), 2,34 (2H, m),
2,56 (2H, m), 6,35 (1H, bs).
LRMS: m/z 231 (2M-H“)
P r e parat i v n i postup 1 9
1-Methoxycyklobutankarboxylová kyselina
Hydrid sodný (60% disperze v oleji. 1,20 g, 30 mmol) se při 0°C v jedné dávce přidá k tetrahydrofuranovému (100 ml) roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 18 (1,16 g, 10 mmol) a jodmethanu (1,86 ml, 30 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 5 dní míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá 2M kyselina chlorovodíková (100 ml). Vodná směs se extrahuje diethyletherem (3x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Čirý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové v poměru 90 : 10 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oranžové pevné látky (1,11 g).
^H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,98 (2H, m) , 2,28 (2H, m) ,
2,54 (2H, m), 3,38 (3H, s).
Preparativní postup 20
1-(2,2,2-
HO
kyselina .> ·· 9·· ·· ·· ι«>4 · · » ♦ l< ‘f .· < ♦ · • · v · '·{».»· ·· '· ·94
Anhydrid trifluoroctové kyseliny (32,5 g, 155 mmol) se při 0°C přikape k suspenzi 4-piperidinkarboxylové kyseliny (16,7 g, 130 mmol) v dichlormethanu (900 ml). Vzniklá směs se 12 hodin míchá, poté promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina
uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (10 ,0 g) •
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,80 (2H, m), 2,05 (2H, m),
2,65 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,10 (1H, m) , 3,30 (1H, m) , 3,95
(1H, m), 4,30 (1H, m).
LRMS: m/z 224 (M-H-)
P r e parativní P o stup 2 1
2,2,2-Trifluor-l-[4-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperi- dinyl]-1-ethanon
Titulní sloučenina z preparativního postupu 20 (1,00 g, 4,44 mmol) se přidá k roztoku N'-hydroxyacetamidinu (362 mg, 4,88 mmol) [Chem. Ber., (1884), 17, 2746] a hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (1,02 g, 5,33 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, poté promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Čirý olejovitý zbytek se rozpustí v toluenu (30 ml) a toluenový roztok se za současného odstraňování vody 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledný roztok se ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu
·· · · v poměru 50 : 50 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (580 mg).
XH-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,88-2,05 (2H, m) , 2,20 (2H, m), 2,40 (3H, s), 3,13-3,48 (3H, m), 4,01 (1H, d), 4,37 (1H, m).
Preparativní postup 22
2,2,2-Trifluor-1-[4-(3-feny1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl ]-1-ethanon
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 212 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu a Ν'-hydroxybenzenkarboximidamidu [Tetrahedron, (1997), 53(5), 1787 až 1796] získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého oleje (výtěžek 82 %).
XH-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,04 (2H, m), 2,26 (2H, m),
3,20-3,51 (3H, m), 4,08 (1H, m), 4,20 (1H, m), 7,49 (3H, m),
8,09 (2H, m).
LRMS: m/z 343 (MNH4 +)
P r e p a r a t i v η í P o stup 2 3
1-{4-[((Amino-(4-methoxyfenyl)methyliden]amino}oxy)karbony1]-1-piperidinyl}-2,2,2-trifluor-1-ethanon
' ♦ ·<
N-Methylmorfolin (0,32 ml, 2,92 mmol), 4-dimethylaminopyridin (81 mg, 0,66 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (306 mg, 1,59 mmol) se přidají k suspenzi titulní sloučeniny z preparativního postupu 20 (299 mg, 1,33 mmol) a N-hydroxy-4-methoxybenzamidinu [Chem. Ber., (1889), 22, 2791] (268 mg, 1,33 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Reakční směs se 40 minut míchá při teplotě místnosti, poté promyje 1M kyselinou citrónovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pěny (320 mg).
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,94 (2H, m), 2,11 (2H, m),
2,88 (1H, m), 3,16 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,61 (3H, s), 4,02
(1H, m) , 4,37 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,94 (2H, d), 7,64 (2H,
d) .
LRMS : m/z 391 (mnh4 +)
P r e parativní post u p 2 4
2,2,2-Trifluor-l-[4-{3-(4-methoxyfenyl)-l,2,3-oxadiazol-5-yl}-
-1-piperidinyl]-1-ethanon
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 23 (317 mg, 0,85 mmol) v toluenu (65 ml) se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku za současného odstraňování vody. Výsledná směs se ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu pentan : dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak (50 : 50 : 0 : 0 až 0 : 98 : 1 : 0,3). Získá se
sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje (197 mg). 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,98-2,15 (2H, m), 2,26 (2H, m), 3,22-3,52 (3H, m) , 3,88 (3H, s), 4,06 (1H, m), 4,39 (1H, m), 7,00 (2H, d), 8,01 (2H, d).
LRMS: m/z 356 (MH+)
Preparativní postup
2,2,2-Trifluor-1-[4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperi- dinyl]-1-ethanon
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním příkladu 21 se z titulních sloučenin z preparativních postupů 20 a 56 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 11 %).
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,81-2,02 (2H, m), 2,18 (2H, m), 3,09-3,42 (3H, m) , 3,94-4,08 (3H, m) , 4,36 (1H, m), 7,31 (5H, m).
LRMS: m/z 357 (MH+)
Preparativní postup 26
1-(terc-Butyl)-4-ethyl-l,4-piperidindikarboxylát
O
1M roztok hydroxidu sodného (50 ml, 50,0 mmol) se přidá k roztoku ethyl-4-piperidinkarboxylátu (10,0 g, 63,6 ·· φ*
Φ «· φ φ>
·· β· e- ’φ'φ • ♦'«»· • · φ * • · · ·'· Φ. » mmol) a diterc-butyldikarbonátu (16,7 g, 76,3 mmol) v dioxanu (50 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (16,7 g).
Ih-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,23 (3H, t), 1,47 (9H, s), 1,58-1,71 (2H, m), 1,83 (2H, m), 2,45 (1H, m), 2,78-2,88 (2H, m), 4,09 (2H, m), 4,15 (2H, q).
LRMS: m/z 258 (MH+)
Preparativní postup 27 terc-Butyl-4-(hydrazinokarbonyl)-l-piperidinkarboxylát
O
Hydrát hydrazinu (5 ml) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 26 (4,96 g, 19,3 mmol) v methanolu (50 ml). Reakční směs se 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé krystalické pevné látky (3,72 g).
1H-NMR (300 MHz , CDClg) : δ [ppm] 1,40-1,58 (9H, bs) ,
1,60-1,85 (4H, m), 2,20-2,33 (1H, m), 2,62-2,85 (2H, m) ,
4,15 (2H, m).
LRMS: m/z 243 (MH+) to* ·.* toto toto ··» « '€' ·'><« 4 <P'.· toto ·· · to Atototo to · · • to1 '· .,· to · to «' i* ·to ·, • '· to to ·.· '· to (to ·>· («to to* .toto, ··..···*
Preparativní postup 28 terc-Butyl-4-[amino(hydroxyimino)methly]-1-piperidinkarboxylát
Směs terc-butyl-4-kyano-l-piperidinkarboxylátu (2,69 g, 12,8 mmol), hydrochloridu hydroxylaminu (4,45 g, 64 mmol) a uhličitanu sodného (6,78 g, 64 mmol) ve.vodě (40 ml) a methanolu (40 ml) se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické extrakty se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (2,60 g) .
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,38-1,62 (11H, m), 1,80 (2H, m), 2,26 (2H, m), 2,76 (2H, m), 4,16 (2H, m), 4,58 (2H, s) .
Preparativní postup 29 terc-Butyl-4-{amino[(benzoyloxy)imino]methyl}-1-piperidinkarboxylát
- 100 -
'4 '4 4 . 99 44 4·
4« • 4 9 ' 9' 9 9 '4 4 4
• ·· 1» 4' ’4 ’' · ' 4
.4 r« 4 ’· · • '· 4 « >·
99 • 4 4« 4'4 4 4
N-Methylmorfolin (1,08 ml, 9,86 mmol), kyselina benzoová (1,10 g, 9,04 mmol), 4-dimethylaminopyridin (502 mg, 4,11 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (1,89 g, 9,86 mmol) se přidají k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 28 (2,00 g, 8,22 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, poté promyje 1M roztokem kyseliny citrónové, nasyceným vodným roztokme hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za
sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve
formě bílé pěny (1,84 g).
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,46 (9H, s), 1,57-1,72
(2H, m), 1,94 (2H, m), 2,60 (1H, m), 2,78 (2H, m) , 4,23 (2H,
m), 4,80 (2H, s), 7,46 (2h, m), 7,58 (1H, m) , 8,02 (2H, d).
Preparativní postup 30 terc-Butyl-4-(amino-{[(2-fenylacetyl)oxy]imino)methyl)~lpiperidinkarboxylát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 29 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 28 a fenyloctové kyseliny získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (výtěžek 69 %).
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 5 [ppm] 1,45 (9H, s), 1,55 (2H, m) ,. 1,82(2H, m), 2,44 (1H, m), 2,72 (2H, m), 3,78 (2H, s), 4,19 (2H, m), 4,51 (2H, s), 7,31 5H, m).
- 101 'φφ φφ •φ.’·.
'· '· <·♦· φ' · Φ ι·» φ '9 9Φ
ΦΦ ΦΦ
Preparativní postup 31 terc-Butyl-4-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinkarboxylát
Ledová kyselina octová (0,67 ml, 11,7 mmol), hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (2,46 g, 12,8 mmol), 4-dimethylaminopyridin (635 mg, 5,54 mmol) a N-methylmorfolin (1,41 ml, 12,8 mmol) se přidají k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 28 (2,60 g, 10,7 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, poté promyje 1M roztokem kyseliny citrónové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se rozpustí v toluenu (30 ml). Toluenový roztok se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu v poměru 50 : 50 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje (1,10 g).
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,47 (9H, s), 1,66-1,81 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,92 (3H, m), 4,12 (2H, m) .
LRMS: m/z 268 (MH)+
Preparativní postupy 3 2 až 3 3
Sloučeniny vzorce
102
r· 99 '9 9 99 ·· (99
(99 ··. 9 ’·> l· 19 ιι9 9 9 9
9 99 *9 · 9 99 9 9 9
9 9 9 9'r 9 9 9 9 9 -9 9 9
r* '9 · ·> 9 9 '9 -9 · . 9
9 9 · (9 9 99 99 99 99 9 9
charakterizované v následující tabulce se připraví z odpovídajících amidoximesterů za použití podobných způsobů, jaké jsou popsány v preparativním příkladu 24.
Prep.p.č. R Data
321 'Ό 1H-NMR (300MHz, CDCI3) : δ [ppm] 1,49 (9H, s), 1,80-1,96 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,92-3,10 (3H, m), 4,18 (2H, m), 7,46-7,61 (3H, m), 8.16 (2H, d) LRMS : m/z 330 (MH)+
331 JO 1H-NMR (300MHz, CDCI3) : δ [ppm] 1,46 (9H, s), 1,68-1,83 (2H, m), 2,00 (2H, m), 3,94 (3H, m), 4,14 (2H, m). 4,20 (2H, s), 7,18-7,38 (5H, m) LRMS : m/z 344 (MH)*
^Sloučenina byla izolována bez sloupcové chromatografie.
Preparativní postup 34 terc-Butyl-4-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperidinkarboxylát
O
Hydrochlorid ethylacetimidátu (2,35 g, 19,0 mmool) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 27 (1,83 g, 7,60 mmol) v ethanolu (30 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke.zpětnému toku, poté ochladí, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za
103
• íe# -9 ě • '9 9 9 9 ··· ·· • · f* · ·♦· -e ·β
• i
i··· ·· 9 · ··
použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak (99 : 1 : 0,1 až 95 : 5 : 0,5). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje (1,62 g).
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45 (9H, (3H, m), 2,04 (2H, m), 2,50 (3h, s), 2,92-3,06 (2H, m). LRMS: m/z 290 (MH+) s), 1,70-1,85 (2H, m), č,08
‘ Preparativní postup 3 5
terc-Butyl-4-(5-fenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperidin-
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 34 se z titulní sloučeniny z preparátivního postupu 27 a hydrochloridu ethylbenzimidátu získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (výtěžek 69 %) LRMS: . m/z 330 (MH+)
Preparativní postup 36 terc-Butyl-4-(5-benzyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperidinkarboxylát
• <·♦ r , ·♦ 'Ό ‘9 9 '9 »· ‘9'e ·6· '· '9 9 ’< >* ··· Ά ·· · • · » ·- · · (· .· t· '· · «
Ι· ''A 9 (A <· · · ·.· '9 >· ι*·« '·· <9 9 9 9· ·· ,····
104
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 34 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 27 a ethyl-2-fenylacetimidátu získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 99 %).
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,68-1,82 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,84-3,06 (3H, m), 4,01-4,19 (4H, m) ,
7,22-7,40 (5H, m).
Preparativní postup 37
4-(3-Fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin
O-N
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 22 (520 mg, 1,60 mmol) a hydroxidu sodného (96 mg, 2,40 mmol) v ethanolu (10 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se poté odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s ethylacetátem a dichlormethanem. Vzniklá suspenze se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (340 mg).
XH-NMR (300 MHZ, CD3OD): δ [ppm] 1,78-1,92 (3H, m), 2,13 (2H, m), 2,77 (2H, t), 3,02-3,35 (3H, m), 7,48 (3H, m), 8,04 (2H, m).
LRMS: m/z 230 (MH+)
Preparativní postup 38
« ·* '·· ·♦ >·· !'·♦ . '· -· '·/ · :» · ·'·> *.
• ·» :9 '· 999 |· » *
4· ♦ · ' » -· 9 ♦ ',·'··
..♦··. <·· .·« 99 \999·9
105
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 37, ale bez triturace, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 24 získá sloučenina uvedená v nadpisu v kvantitativním výtěžku.
LRMS: m/z 260 (MH)+
Preparativní postup 39
4-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 37 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu
25 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje
(výtěžek 99 %).
^-H-NMR (300 MHz, CDC13): S [ppm] 1,80 (2H, m), 2,05 (2H, m),
2,75 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,15 (2H, m) , 4,05 (2h, s), 7,35
(5h, m).
LRMS: m/z 244 (MH+)
P reparativ n i P o stup 4 0
Hydrochlorid 4-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)piperidinu
Plynný chlorovodík se 30 minut vede ledem chlazeným roztokem titulní sloučeniny z preparativního postupu 31
106
♦ ·<* • Φ • φ ΦΦ
!φ Φ . '· φ. • ♦ Φ Φ Φ ·.
• φφ 'φ ♦ V·· Φ Φ Φ
φφφ (φφ φφ ΦΦ •Φ ΦΦΦΦ
(1,10 g, 4,12 mmol) v dichlormethanu (30 ml). Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a pevný zbytek se trituruje s etherem. Pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (670 mg) .
1H-NMR (300 MHz, CD30D): δ [ppm] 1,95-2,08 (2H, m) , 2,25 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,19 (3H, m), 3,44 (2H, m).
LRMS: m/z 168 (MH+)
Preparativní postupy 41 až 44
Sloučeniny obecného vzorce
O «= charakterizované v následující tabulce se připraví z odpovídajících terc-butylpiperidinkarboxylátů za použití podobných způsobů, jaké jsou popsány v preparativním postupu 40.
Prep. p.č. R Data
1 Ν-0 1H-NMR (300MHz, CD3OD): δ [ppm] 2,032,19 (2H, m), 2.35 (2H, m), 3,.15-3,29 (4H, m), 3,52 (2H, m), 7,55-7,71 (3H, m), 8,14 (2H, m) LRMS: m/z 230 (MH+)
2 1H-NMR (300MHz, CD3OD): δ [ppm] 1,922,10 (2H, m), 2,28 (2H, m), 3,09-3,30 (3H, m), 3,44 (3H, m), 4,24 (2H, s), 7,22-7,39 (5H,m) LRMS : m/z 244 (MH+)
3 •Vr Ν-Ν LRMS : m/z 168 (MH+)
4 Ή-NMR (300MHz, CD3OD) : 1,87-2,17 (3H, m), 2,34 (1H, m), 3,01-3,23 (2H, m), 3,313,50 (4H, m), 3,64 (1H, m), 4,25 (1H, s), 7,29 (5H, m)
107
• ·· • 0 19 '9^
eí -t -e e e < 9 9 9
• 99 9 9 999 9 9 9
9 · · 9 9 • · 9 9 9
·«· ♦· 99 99 99 9999
Preparativní postup 45
4-(5-Fenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin
N-N
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 40 se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 35 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Surový produkt se zalkalizuje 0,88 amoniakem a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak (95 : 5 : 1 až 90 : 10 : 1). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (300 mg).
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,66-1,95 (3H, m), 2,47 (2H, d), 2,78 (2H, t), 3,02-3,24 (3H, m), 7,43 (3H, m), 8,00 (2H, m).
LRMS: m/z 230 (MH+)
Preparativní postup 46
2-(3-Aminofenyl)acetonitril
3-Nitrofenylacetonitril (6,87 g, 42 mmol) a dihydrát chloridu cínatého (50 g, 220 mmol) v ethylacetátu (125 ml) se 72 hodin míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem a k ethylacetátové směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické roztoky se vysuší • 9 ·· ·· 99 9« > 9 9 9 9 · · 9 9
9 9 999 9 9 9
108
9··9 999 síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje (5,33 g).
^-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 3,59 (2H, s), 3,78 (2H, bs), 6,57-6,63 (3H, m) , 7,09-7,15 (1H, m).
LRMS: m/z 132 (MH+)
Preparativní postup
N-[4-(Kyanomethyl)fenyl]methansulfonamid
Methansulfonylchlorid (3,22 ml, 41,6 mmol) se přikape k roztoku 4-aminobenzylkyanidu (5,00 g, 37,8 mmol) a triethylaminu (5,79 ml, 41,6 mmol) v dichlormethanu (30 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá a poté nalije do vody. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a za sníženého tlaku se z filtrátu odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle oranžové pevné látky (6,50 g).
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 3,05 (3H, s), 3,79 (2H, s),
6,60 (1H, s), 7,21 (2H,d), 7,35 (2H, d).
LRMS: rn/z 228 (MNH4 +)
Preparativní postupy 48 a 49
Sloučeniny obecného vzorce
O charakterizované v následující tabulce, se vyrobí za použití podobného postupu, jaký je popsán v preparativním postupu 47.
109
Prep.p. .č.. . R Výtěžek (%) DATA
48 ď'“ 88% 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 3,08 (3H, s), 3,99 (2H, S), 6,30 (1H, s), 7,31 (3H, m), 7.55 (1H, dd) LRMS: m/z 228 (MNH/j
49 84% ’H NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 3,10 (3H, s), 3,71 (2H, s), 7,10-7,18 (1H, m), 7,21 (1H, S), 7,32-7,40 (3H, m) LRMS: m/z 228.2 (MNH/)
Preparativní postup 50
- (Kyanomethyl)benzensulfonamid
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 46 (5,00 g, 37,8 mmol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (13 ml) a ledové kyselině octové (38 ml) se ochladí na 0°C a přikape se k němu dusitan sodný (2,80 g, 40,5 mmol) ve vodě (4 ml). Po dokončení přídavku se ke vzniklé směsi přidá suspenze chloridu mědného (1,50 g, 15,0 mmol) a oxidu siřičitého (10,0 g) v ledové kyselině octové (30 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0°C, nalije na led a odfiltruje se z ni žlutá pevná sraženina. Tato pevná látka se rozpustí v 0,88 amoniaku (30 ml). Vzniklý roztok se 1 hodinu míchá, načež se z něj odfiltruje produkt, který se vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (5,80 g).
1H-NMR (300 MHz, DMSOdg): δ [ppm] 4,18 (2H, s), 7,34 (2H, br s), 7,58 (2H, m), 7,78 (2H, m).
·'
110 • · · · · · • · · < · ·· · · ··· · ··· ·· ··· • · · · · ·
LRMS: m/z 214 (MNH4 +)
Preparativní postup 5 1
Methyl-3-(kyanomethyl)benzoát
1,1,3,3-Tetramethylguanidin (3,21 ml, 25,6 mmol) se při teplotě místnosti přikape k roztoku methyl-3-bromethylbenzoátu (2,80 g, 12,2 mmol) a acetonkyanhydrinu (1,59 ml, 18,3 mmol) v acetonitrilu (40 ml). Reakční směs se 3 dny míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštěd- lo. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu v poměru 50 : 50 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje (1,80 g). 1H-NMR (300 MHz,
7,48 (1H, LRMS: m/z
CDC13): δ [ppm] 3,79 (2H, s), dd), 7,58 (1H, d), 8,02 (2H, m). 198 (MNa+)
3,93 (3H, s), reparativní postup
3-(Kyanomethyl)benzoová kyselina
Hydroxid sodný (822 mg, 20,6 mmol) se v jedné dávce při teplotě místnosti přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 51 (1,80 g, 10,3 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) a vodě (2 ml). Reakční směs se 5 hodin írA *.
• ·
- 111 míchá a poté nalije do 2M kyseliny chlorovodíkové (20 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,45 g).
XH-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 3,79 (2H, s), 7,48 (1H, dd), 7,61 (1H, d), 8,03 (2H, m).
LRMS: m/z 160 (M-H-) Preparativní postup 53 Methyl-4-(kyanomethyl)benzoát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 51 se z methyl-4-(brommethyl)benzoátu získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (výtěžek 77 %).
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 3,80 (2H, s), 3,93 (3h, s),
7,20 (2H, d), 8,17 (2H, d).
Preparativní postup 54
4-(Kyanomethyl)benzoová kyselina
112
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 52, se ze sloučeniny z preparativního postupu 53 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (výtěžek 97 %).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 3,98 (2H, s), 7,49 (2H, d) ,
8,02 (2H, d).
LRMS: m/z 160 ,0 (MH )
P r e P arativní postup 5 5
4-(Kyanomethyl)benzamid
H/4^0 lil
N
Titulní sloučenina z preparativního postupu 54 (9,66 g, 60 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (250 ml). Vzniklý roztok se ochladí na 0°C a přidá se k němu oxalylchlorid (5,34 ml, 61 mmol) a poté po kapkách N,N-dimethylformamid (0,25 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté odpaří za sníženého tlaku. Žlutý pevný zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (100 ml) a k výslednému roztoku se přikape 0,88 amoniak (5 ml). Vzniklá směs se dalších 10 minut míchá, načež se z ní odfiltruje vytvořená sraženina. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (6,79 g).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 3,97 (2H, s), 7,48 (2H, d),
7,89 (2H, d).
LRMS: m/z 161,1 (MH)+
Preparativní postup 56
Ν'-Hydroxy-2-fenylethanimidamid
113
Fenylacetonitril (20 g, 170 mmol), hydrochlorid hydroxylaminu (60 g, 850 mmol) a uhličitan sodný (71 g, 850 mmol) se v methanolu (300 ml) a vodě (300 ml) se 5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické roztoky se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (15,5 g).
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 3,70 (2H, s), 7,30 (5H, m). LRMS: m/z 151 (MH+)
Preparativní postupy 57 až 63
Sloučeniny vzorce
charakterizované v následující tabulce se vyrobí z odpovídajících nitrilů dostupných na trhu za použití podobného způsobu, jaký je popsán v preparativním postupu 56, e ♦ ·
114
Prep .p. č. . . R Výtěžek (%) DATA
57 Φ F 90% ’H NMR (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] 3,43 (2H, s), 4,47 (2H, s), 7,01 (2H, m), 7,24 (2H, m) 8,14 (1H, s) LRMS: m/z 169.0 (MH*)
58 0 48% ’Η NMR (300 MHz, DMSOd6); δ [ppm] 2,30 (4H, m), 2,80 (2H, s), 3,55 (4H, m), 5,2 (2H, bs), 8,95 (1H, s)
59 91% 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,60 (1H, s), 3,46 (2H, s), 4,56 (2H, s), 6,80-7,18 (3H, m) LRMS: m/z 187,2 (MH*)
60 A 61% 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,60 (1H, s), 3,42 (2H, s), 4,46 (2H, s), 6,80 (2H, m), 7,10-7,30 (1H, m) LRMS: m/z 187,3 (MH*)
61 A 58% ’H NMR (400MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,66 (1H, s), 3,54 (2H, S), 4,60 (2H, s), 6,90 (2H, m), 7/I0 (1H, m) LRMS: m/z 187,2 (MH*)
62 36% ’H NMR (400MHz, DMSOd6): δ [ppm] 3.12 (2H, s), 5.32 (2H, s), 5.94 (2H, s), 6.71 (1H, d), 6.756.85 (2H, m), 8.85(1 H, s) LRMS: m/z 195.0 (MH*)
63 Φ OCFj 68% 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ [ppm] 3,40 (2H, s), 7,20 (2H, m), 7,40 (2H, m) LRMS: m/z 235,1 (MH*)
Preparativní postup 64
2-[4-(Aminosulfonyl)fenyl]-N'-hydroxyethanimidamid
115
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 56, se z 4-(kyanomethyl)benzensulfonamidu (J. Med. Chem., 1965, 8, 548) a hydrochloridu hydroxylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (výtěžek 7 %) .
1H-NMR (400 MHz, CD30D): δ [ppm] 3,42 (2H, s), 3,60 (1H, s),
7,46 (2H, m) , 7,81 (2H, d) .
LRMS: m/z 230 (MH+)
P r e parat i v n i postup 6 5
2-[3-(Aminosulfonyl)fenyl]-N'-hydroxyethanimidamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 56, se ze sloučeniny z preparativního postupu 50 a hydrochloridu hydroxylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (výtěžek 52 %).
LH-NMR (300 MHz, DMSOdg): δ [ppm] 5,43 (2H, s), 7,21 (2H,
s), 7,45 (2H, m), 7,62 (lh, m), 7,71 (1H, s), 8,95 (1H, s). LRMS: m/z 230 (MH+)
- 116
Preparativní postup 6 6
N'-Hydroxy-2-{3 - [ (methylsulfony1)amino]fenyl}ethanimidamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 56, se ze sloučeniny z preparativního postupu 49 a hydrochloridu hydroxylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (výtěžek 21 %).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 2,93 (3H, s), 3,38 (2H, s), 7,03-7,12 (2H, m), 7,19 (1H, s), 7,30 (1H, m) .
LRMS: m/z 243,9 (MH+)
Preparativní postup 67
2-(l-Benzofuran-5-yl)-N'-hydroxyethanimidamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 56, se z 2-(1-benzofuran-5-yl)acetonitrilu (Chim. Ther., 1972, 7(4), 337) a hydrochloridu hydroxylaminu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (výtěžek 31 %).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 3,50 (2H, s), 6,80 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,50 (1H, s), 7,70 (1H, s). LRMS: m/z 191,2 (MH+)
- 117
Preparativní postup 68
2-(4-Acetyl-l-piperazinyl)acetonitril
Chloracetonitril (14,7 ml, 234 mmol) se pomalu přidá k dobře míchané suspenzi uhličitanu sodného (32 g, 300 mmol) a acetylpiperazinu (30 g, 230 mmol) v toluenu (200 ml). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a pevný zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (18,6 g).
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,09 (3H, s), 2,58 (4H, m),
3,51 (4H, m), 3,67 (2H, m).
Preparativní postup 69
2—(4-Acetyl-l-piperazinyl)-N'-hydroxyethanimidamid
NH2
Methoxid sodný (6,6 g, 67 mmol) se přidá k titulní sloučenině z preparativního postupu 68 (18,6 g, 111 mmol) a hydrochloridu hydroxylaminu (8,5 g, 122 mmol) v methanolu (200 ml). Reakční směs se 15 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, vyrobí sloučenina uvedená v
- 118 ·· φφ ’· * 9 ·' • · · • φ Φ ·· ΦΦΦΦ
nadpisu ve formě bílé pevné látky (23,8 g).
NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 2,07 (3H, s, 2,43 (4H, m),
2,95 (2H, s), 3,59 (4H, m).
LRMS: m/z 223 (MNa+)
Preparativní postup 70 terc-Buty1-4-(3-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-l-piperidinkarboxylát
1-(terc-Butoxykarbonyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina (250 mg, 1,09 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se smísí s diisopropylethylaminem (0,28 ml, 2,70 mmol). Ke vzniklé směsi se přidá bis(tetramethylen)fluorformamidiumhexafluorfosfát (413 mg, 1,31 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Vzniklý roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se k němu přidá titulní sloučenina z preparativního postupu 63 (307 mg, 1,31 mmol) a diisopropylethylamin (0,23 ml, 1,09 mmol) v dichlormethanu (2 ml). Výsledný roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zahřívá na 50°C, aby se zkoncentroval. K roztoku se poté přidá dioxan (10 ml) a vzniklý roztok se 3 hodiny zahřívá na 120°C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí ethylacetátem a ethylacetátová směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 1M roztokem kyseliny citrónové. Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu v poměru 25 : 75 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (306 mg).
119
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,41 (9H, s) , 1,80 (2H, m),
2,02 (2H, m), 2,94 (2H, m) , 3,12 (1H, m) , 4,08 (2H, s) , 4,16
(2H, m), 7,15 (2H, d), 7 ,35 (2H, d) .
LRMS : m/z 427 ,4 (MH+)
P r e parat i v n í p o s t u p 7 1
terc-Butyl-4-[3-(1-benzofuran-5-ylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinkarboxylát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 70, se ze sloučeniny z preparativniho postupu 67 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje (výtěžek 43 %).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,41 (9H, s), 1,86 (2H, m),
2,04 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3, 05 (1H, m), 4, ,05 (2H, bm),
4,10 (2H, s), 7,10-7,50 (5H, m).
LRMS: m/z 383,4 (MH+)
P reparat i v n í postup 7 2
terc-Butyl-4-[3-(4-chlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl] -1-piperidinkarboxylát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 70, se z (4-chlorefnyl)acetamidoximu (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6(7), 833) vyrobí sloučenina uvedená v
- 120 -
nadpisu ve formě čirého oleje (výtěžek 63 %) .
1H NMR (400 MHz, CDCLg): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,84 (2H, m),
2,02 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,05 (1H, m) , 4,02 (2H, s), 4,16
(2H, m), 7,25 (4H, m).
LRMS: m/z 395,1 (MNH4 +)
Preparát i v η í P o stup 7 3
terc-Butyl-4-(3-isobutyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinkarboxylát
Isovaleronitril (14,1 g, 170 mmol) a hydrochlorid hydroxylaminu (60 g, 850 mmol) v methanolu (300 ml) a vodě (300 ml) se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a opatrně se k ní přidá pevný uhličitan sodný. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické roztoky se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na bílý pevný zbytek (15,5 g). V oddělené nádobě se smísí l-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina (250 mg, 1,09 mmol) v dichlormethanu (5 ml) s diisopropylethylaminem (0,28 ml, 2,70 mmol). Ke vzniklému roztoku se přidá bis(tetramethylen)fluorformamidiumhexafluorfosfát (413 mg, 1,31 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Výsledná směs se 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se k ní přidá dávka meziproduktu ve formě bílé pevné látky (150 mg, 1,31 mmol) a diisopropyletzhylamin (0,23 ml, 1,09 mmol) v dichlormethanu (2 ml). Reakční roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zahřívá na 50 °C, aby se
121
zkoncentroval. Ke zkoncentrovanému roztoku se přidá dioxan (10 ml). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 120°C, ochladí na teplotu místnosti a zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 1M roztokem kyseliny citrónové. Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a pentanu v poměru 25 : 75 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (209 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCL3): δ [ppm] 0,91 (6H, d), 1,25 (9H, s),
1,84 (2H, m), 2,05 (3H, m), 2,54 (2H, d), 2,98 (2H, m), 3,05
(1H, m), 4,07 (2H, m).
LRMS: m/z 309,9 (MH+)
Preparativní P θ s t u p 7 4
terc-Butyl-4-{3-[2,5-difluorbenzyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinkarboxylát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 70, se ze sloučeniny z preparativniho postupu 59 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje (výtěžek 34 %).
’-Η NMR (400 MHz, CDC13):
(2H, m), 2,02 (2H, m), 2,94 (4H, m), 6,90-7,06 (3H, m).
δ [ppm] 1,45 (9H, s) (2H, m), 3,06 (1H, m)
1,76-1,84
4,06-4,12
122
LRMS: m/z 380,7 (MH+)
Preparativní postup 75 terc-Butyl-4-{3-[3 ,5-difluorbenzyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1-piperidinkarboxylát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 70, se ze sloučeniny z preparativního postupu 60 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje (výtěžek 24 %).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,44 (9H, s), 1,75-1,84 (2H, m), 2,03 (2H, m) , 2,96 (2H, t), 3,06 (1H, m), 4,00 (2H, s), 6,70 (1H, m), 6,82 (2H, m).
LRMS: m/z 380,0 (MH+)
Preparativní postup 76 terc-Butyl-4-{3-[2,6-difluorbenzyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-l-piperidinkarboxylát
e ·· ·· 4« ·· ·* φ» · · 9 · · · · · · • ·· ♦ · ΦΦΦ · · · > · φ Φ φ · Φ · <· · · · φ φ Φ · Φ « · ΦΦφ
ΦΦΦ ΦΦ Φ· 99 ·· Φ·Φ·
123
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 70, se ze sloučeniny z preparativního postupu 61 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje (výtěžek 39 %).
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,47 (9H, s), 1,76-1,84
(2H, m), 2,02 (2H, m), 2,94 (2H, m), 3,06 (1H, m), 4,00-4,14
(4H, m) , 6,94 (2H, m), 7,23 (1H, m).
LRMS : m/z 380 ,0 (MH+)
P r e p a r a t i v η í P o s t u p 7 7
terc-Butyl-4-{3-[4-methylbenzyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-l-piperidinkarboxylát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 73, se z 4-methylbenzylkyanidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 60 %). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,76-1,84 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,93 (2H, t), 3,05 (1H,
m), 4,00 (2H, s), 4,05 (2H, m) , 7,11 (2H, d), 7,20 (2H, d).
LRMS: m/z 358,1 (MH+)
Preparativní postup 78 terc-Butyl-4-{3-[4-trifluormethylbenzyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1-piperidinkarboxylát
- 124
·· ·♦ '·· · · · · o Φ « φ · ·«« · · · • · Φ · Φ Φ ·
Φ* ·· ΦΦ ····
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 70, se z (4-trifluormethylfenyl)acetamidoximu
(Bioorg. Med. Chem . Lett., 1996, 6(7) , 833) vyrobí
sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje (výtěžek
49 %) .
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ [ppm] 1,44 (9H, s), 1,72-1,86
(2H, m), 2,03 (2H, m) , 2,92 (2H, t), 3,03 (1H, m), 4,00-4,12
(4H, m), 7,43 (2H, d), 7,58 (2H, d).
LRMS: m/z 411,8 (MH+)
Preparativní postup 79 terc-Butyl-4-{3-[1,3-benzodioxol-5-ylmethyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1-piperidinkarboxylát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 70, se ze sloučeniny z preparativního postupu 62 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje (výtěžek 73 %).
•S Ote • 4 • 4
44 9 * 9 · > 4 •
• ·« • · • •V · 4
- 125 - • • • 4 4 4 · e · • 4 4 4 4 4 4 4 4
4*4 • 4 4· 94 44
íh NMR (400 MHz, CDC1 3 ) : δ [ppm] 1,45 (9H, s) , 1,70-1,84
(4H , m), 2,03 (2H, m), 2,93 (2H, t) , 3,03 (1H, m) , 3,95 (2H,
s) , 4,05 (2H, m), 6,70- 6,82 (3H, m).
P r e p a r a t i v n i P o s t u p 8 0
terc-Butyl-(1S)-3-[4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropylkarbamát
Triacetoxyborhydrid sodný (1,28 g, 6,02 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 7 (1,00 g, 4,01 mmol) a preparativního postupu 39 (1,07 g,
4,41 mmol) v dichlormethanu/kyselině octové (40 ml, 10% roztok). Reakční směs se 30 minut míchá, poté zalkalizuje za použití nasyceného uhličitanu sodného a produkt se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (1,04 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,40 (9H, bs), 1,90-2,10 (7H, m), 2,30 (2H, m), 2,85 (2H, m), 2,98 (1H, m), 4,15 (2H, s), 4,80 (1H, bs), 6,50 (1H, bs), 7,30 (10H, m).
LRMS: m/z 477 (MH+)
126
Preparativní postup 81 (1S)-3-[4-(3-Benzy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1fenylpropylamin
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 80 (560 mg, 1,17 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se při 0°C přidá trifluoroctová kyselina (5 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 90 minut míchá a zkoncentruje. Zkoncentrovaná směs se zalkalizuje nasyceným uhličitanem sodným a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (314 mg).
1H NMR (400 MHZ, CDClg): δ [ppm] 1,90 (2H, m), 2,05 (4H, m),
2,40 (4H, m), 2,85 (2H, m), , 2,95 (1H, m), 3,99 (3H, m), 4,05
(2H, s), 7,30 (10H, m).
LRMS: m/z 377 (MH+)
Preparati v n í P o s t u p 8 2
terc-Butyl-4-(3-{4-[(methylsulfonyl)amino]benzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinkarboxylát
127
Titulní sloučenina z preparativního postupu 47 (10,0 g, 47 mmol), hydrochlorid hydroxylaminu (16,5 g, 238 mmol) a uhličitan sodný (25 g, 238 mmol) v methanolu (200 ml) a vodě (200 ml) se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické roztoky se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na bílý pevný zbytek (8,0 g). Část tohoto amidoximu (5,00 g, 20,6 mmol), 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidlnkarboxylová kyselna (5,18 g, 22,6 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (4,71 g, 24,6 mmol) se 2 hodiny míchají v dichlormethanu (100 ml). Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a hnědý olejovitý zbytek se rozpustí v dioxanu (50 ml). Dioxanový roztok se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (200 ml) a ethylacetátový roztok se pormyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pěny (3,40 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ [ppm] 1,41 (9H, s), 1,78 (2H, m) , 2,01 (2H, m), 2,83-3,05 (5H, m), 4,03-4,19 (5H, m), 6,40 (1H, m) , 7,18 (2H, d), 7,31 (2H, d).
LRMS: m/z 459 (MNa+)
Preparativní postup 83
Hydrochlorid N-(4-{[(5-(4-Piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-methyl}fenyl)methansulfonamidu ··
- 128 -
Titulní sloučenina z preparativního postupu 82 (3,20 g, 7,33 mmol) se rozpustí v methanolické kyselině chlorovodíkové (100 ml, 2,5M). Vzniklý roztok se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (2,50 g).
1H NMR (300 MHz, D20): δ [ppm] 1,85 (2H, dd), 2,21 (2H, d),
2,98 (3H, s), 3,05 (2H, dd), 3,38 (4H, m), 4,00 (2H, s),
7,18 (2H, d), 7,24 (2H, d).
LRMS: m/z 337 (MH+)
Preparativní postup 84
2,2,2-Trifluor-1-{4-[3-(4-fluorbenzyl)-1,2-4-oxadiazol-5-yl]-
-1-piperidinyl}-1-ethanon
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 21, se ze sloučeniny z preparativního postupu 20 a 57 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 15 %).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,80 (2H, m), 2,20 (2H, m) , 3,15-3,40 (3H, m), 4,00 (2H, s), 7,00 (2H, m), 7,30 (2H,m).
129
Preparativní postup 85
4-[3-(4-Fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 37, se ze sloučeniny z preparativního postupu 84 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 75 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,80 (2H, m), 2,10 (2H, dd), 2,80 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,20 (2H, m) , 4,00 (2H, s), 7,00 (2H, m), 7,25 (2H, m).
LRMS: m/z 262 (MH+)
Preparativní postup 86 terc-Butyl-3-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azetidinkarboxylát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 21, se ze sloučeniny z preparativního postupu 13 a 56 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 72 %).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 3,95 (1H, m), 4,08 (2H, s), 4,20 (2H, m), 4,30 (2H, t), 7,25 (1H, m), 7,35
- 130
(4H, m).
LRMS: m/z 338 (MNa+)
Preparativní postup 87
5-(3-Azetidinyl)-3-benzy1-1,2,4-oxadiazol
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 81, se ze sloučeniny z preparativního postupu 86 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 72 %).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 3,92 (2H, m), 4,06 (4H, m),
4,13 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,35 (4H, m) .
LRMS: m/z 216 (MH+)
Preparativní postup 88 terc-Butyl-(1S)-3-[4-(3-{4-[(methylsulfonyl)amino]benzyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropylkarbamát
Triacetoxyborhydrid sodný (1,28 g, 6,02 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu
Ί (1,00 g, 4,01 mmol) a sloučeniny z preparativního postupu 83 (1,65 g, 4,41 mmol) v dichlormethanu/kyselině octové (40 ml, 10% roztok). Reakční směs se 30 minut míchá. Vzniklý roztok se zalkalizuje za použití nasyceného uhličitanu aosného a produkt se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo.
Hnědý olej ovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,41 (9H, s), 1,80-2,19 (10H, m), 2,30 (2H, m), 2,80-3,01 (5H, m), 4,02 (2H, s),
4,75 (1H, bs), 6,38 (1H, bs), 7,15-7,40 (9H, m) .
LRMS: m/z 570 (MH+)
Preparativní postup 89 terc-Butyl-(1S)-3-{4-[3-(4-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropylkarbamát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 80, se ze sloučeniny z preparativního postupu 8 a 85 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 81 %).
1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,30 (9H, bs), 1,70 (1H,
m), 1,80-2,00 (4H, m), 2,20 (2H, m), 2, 80 (2H, m), 2,90 (1H,
m) , 3,95 (2H, s), 4,70 (1H, bs), 6,60 (1H, bs), 6,90 (2H,
ςβ 9 • 9
m), 7,10 (1Η, m), 7,15-7,25 (8H, m).
LRMS: m/z 495 (MH+)
Preparativní postup 90 terc-Butyl-(1S)-3-[3-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azetidinyl]-1-fenylpropylkarbamát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 80, se ze sloučeniny z preparativního postupu 7 a 87 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 64 %) .
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,40 (9H, bs), 1,79 (2H,
m), 2,45 (2H, m), 3,31 (2H, m), 3,67 (2H, m), 3,84 (1H, m), 4,05 (2H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 5,62 (1H, bs), 7,225 (3H, m), 7,35 (7H, m).
LRMS: m/z 449 (MH+)
Preparativní postup 91
Hydrochlorid N-{4-[(5-{l-[(3S)-3-amino-3-fenylpropyl]-4-piperidinyl}-l,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]fenyl}methansulfonamidu
133
Titulní sloučenina z preparativního postupu 88 (1,20 g, 2,10 mmol) se rozpustí v methanolické kyselině chlorovodíkové (30 ml, 2,5M). Vzniklý roztok se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z něj za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,04 g).
XH NMR (300 MHz, D 20): δ [ppm] 1,95 (2H, m), 2,23 (2H, m),
2,40 (2H, m), 2,71 (1H, m), 2,91-3,10 (6H, m), 3,25 (1H, m),
3,48 (2H, m), 4,03 (2H, s), 4,38 (1H, t), 7,15 (2H, d) , 7,23
(2H, d), 7,40 (5H, m) .
LRMS : m/z 470 (MH+)
P r e p a rativní postup 9 2
(1S)-3-{4-[3-(4-Fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropylamin
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 81, se ze sloučeniny z preparativního postupu 89 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 81 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,90 (4H, m), 2,05 (4H, m),
2,40 (2H, m) , 2,50 (2H, bs), 2,85 (2H, m), 2,98 (1H, m), 4,00 (3H, m), 7,00 (2H, m), 7,30 (7H, m) .
LRMS: m/z 395 (MH+) • 4
- 134 Preparativní postup 93 (1S)-3-[3-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azetidinyl]-1-fenyl -1-propanamin
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 81, se ze sloučeniny z preparativního postupu 90 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 92 %) .
1H NMR (3/400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,60 (2H, m) , 2,51 (2H,
m), 3,53 (2H, t), 3,68 (2H, m), 3, 87 (1H, m), 3,98 (1H, m) ,
4,06 (3H, m), 4,35-4,55 (,1H, m) , 7, 2-7,36 (10H, m) .
LRMS: m/z 349 (MH+)
P r eparativní postup 9 4
Ethyl-3-({[l-amino-2-fenylethyliden]amino}oxy)-3-oxopropanoát
Roztok ethylmalonylchloridu (3,30 ml, 24 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se při 10°C přikape k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 56 (3,34 g, 22 mmol) a diisopropylethylaminu (4,27 ml, 24 mmol) v dichlormethanu (45 ml). Reakční směs během 1 hodinového • 9 • ·
135 • ·
• ·
9 ···· míchání zahřeje na teplotu místnosti, promyje vodným roztokem chloridu sodného a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (1,15 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,25 (3H, t), 3,48 (2H,
s), 3,57 (2H, s), 4,19 (2H, q), 4,84 (2H, bs), 7,26 (5H, m). LRMS: m/z 265 (MH+)
Preparativní postup 95
3-({[l-Amino-2-fenylethyliden]amino}oxy)-3-oxopropannitril
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 56 (12,3 g, 82 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidá kyanoctová kyselina (6,97 g, 82 mmol) a hydrochlorid 3-ethyl-l-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (15,7 g, 82 mmol). Reakční směs se 96 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozdělí mezi dichlormethan a vodu.
Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se trituruje s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (1,71 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3+DMSOd6) : δ [ppm] 3,47 (2H, s), 3,59 (2H, s), 5,16 (2H, bs), 7,25 (5H, m).
LRMS: m/z 218 (MH+) ·· ·>· • » ·· • · • · · ,·
136
Preparativní postup e
* .· ·« * · • ··· • * • · ·· • ♦ · • ♦ • · • · í· · · · ♦ ·
3-({[1-Amino-2-(4-fluorfenyl)ethyliden]amino}oxy)-3-oxopropan-
jaký je popsán v preparativním způsobem, sloučeniny z preparativního postupu 57 uvedená v nadpisu ve formě oranžové pevné %)·
Podobným postupu 95, se ze vyrobí sloučenina látky (výtěžek 28 XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 5,40 (2H, s), 6,88 (2H, m), 7,17 LRMS: m/z 236,1 (MH+)
3,38 (2H, s), 3,57 (2H, s), (2H, m).
Preparativní postup 97
Ethyl-2-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)acetát
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 94 (8,09 g, 30 mmol) v dioxanu (110 ml) se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se z něj za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatograf ii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (4,85 g). XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,24 (3H, t), 3,95 (2H, s), 4,08 (2H, s), 4,22 (2H, q), 7,26 (5H, m).
LRMS: m/z 247 (MH+)
Preparativní postup
137 • ·
Ethyl-2-[5-(4-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]acetát
Roztok ethylmalonylchloridu (15 ml, 110 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se za chlazení v ledové lázni přikape k míchané suspenzi titulní sloučeniny z preparativního postupu 57 (16,0 g, 100 mmol) a diisopropylethylaminu (20 ml, 110 mmol) v dichlormethanu (150 ml). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, poté promyje vodou a zkoncentruje.
Pryskyřičný zbytek se rozpustí v dioxanu (150 ml).
Dioxanový roztok se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a přidá se k němu předabsorpční silikagel. Směs se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (22,8 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,26 (3H, t), 3,93 (2H, s), 4,07 (2H, s), 4,22 (2H, q), 7,00 (2H, m), 7,28 (2H, m). LRMS: m/z 265,0 (MH+)
Preparativní postup
2-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)acetonitril • .♦ φ
V • ·
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním
138
φ φ φφφφ postupu 97, se ze sloučeniny z preparativního postupu 95 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje ve zbytkovém dioxanu.
ΣΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 3,70 (dioxan), 3,99 (2H, s), 4,11 (2H, s), 7,32 (5H, m).
Preparativní postup 100
2-[3-(4-Fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]acetonitril
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 97, se ze sloučeniny z preparativního postupu 96 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 59 %).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 4,02 (2H, s), 4,08 (2H, s), 7,03 (2H, m), 7,28 (2H, m).
Preparativní postup 101
Ethyl-l-benzyl-4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-piperidinkarboxylát
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu (4,85 g, 19,7 mmol) v l-methylpyrrolidin-2-onu (10 ml) se «V ’<· • e · ·
139
99 9 '9 • *·% ·· 9 9 9 9 99 • ··«
9 9 9 • *
• · Φ « 9 • ♦
··/» 99
přidá k míchané suspenzi hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 2,40 g, 60 mmol) v l-methylpyrrolidin-2-onu (30 ml). Reakční směs se 45 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá hydrochlorid bis-(2-chlorethyl)benzylaminu (5,00 g, 18,6 mmol) a tetra-n-butylamoniumbromid (0,50 g, 1,5 mmol). Reakční směs se 24 hodin míchá při 60°C, poté ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného (3x). Organický extrakt se oddělí, naadsorbuje na silikagel a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (4,76 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,16 (3H, t), 2,32 (8H, m),
3,42 (2H, s), 4,08 (2H, s), 4,17 (2H, q), 7,26 (10H, m). LRMS: m/z 406 (MH+)
Preparativní postup 102
Ethyl-l-benzyl-4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-piperidinkarboxylát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 101, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 98 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 22 %).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,18 (3H, t), 2,32 (6H, m), 2,58 (2H, m), 3,41 (2H, s), 4,06 (2H, s), 4,15 (2H, q), 7,00 (2H, m), 7,28 (7H, m).
LRMS: m/z 424,1 (MH+)
140
Preparativní postup 103 l-Benzyl-4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-piperidinkarbo- nitril
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 101, se z titulní sloučeniny z preparativniho postupu 99 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 10 %).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,26 (4H, m), 2,49 (2H, m),
2,92 (2H, m), 3,56 (2H, s), 4,08 (2H, s), 7,26 (10H, m) . LRMS: m/z 359 (MH+)
Preparativní postup 104 l-Benzyl-4-[3-(4-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-piperidinkarbonitril
F
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 101, se z titulní sloučeniny z preparativniho postupu 100 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 22 %).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,24 (4H, m), 2,49 (2H, m),
2,92 (2H, m), 3,57 (2H, s), 4,04 (2H, s), 6,88 (2H, t), 7,25
141
(7H, m).
LRMS: m/z 377,3 (MH+)
Preparativní postup 105
Ethyl-l-benzyl-4-[ 3- (4-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-piperidinkarboxylát
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 102 (1,50 g, 3,50 mmol) a methylaminu (20 ml 2M roztoku v tetrahydrofuranu, 40 mmol) v ethanolu (20 ml) se 5 hodin míchá v autoklávu při 100°C, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (295 mg).
ΤΗ NMR (300 MHZ, CDC13): δ [ppm] 2,07 (2H, m), 2,36 (4H, m),
2,73 (5H, m), 3,40 (2H, s), 4,06 (2H, S), 5,88 (1H, s) , 7,00
(2H, m), 7,226 (7H, m).
LRMS: m/z 409,1 (MH+)
Preparativní P o s t u p 1 0 6
Ethyl-4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-piperidinkarboxylát
H
Roztok 1-chlorethylchlorformiátu (0,28 ml, 2,6 mmol) v dichlormethanu (1 ml) se při 0°C přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního příkladu 101 (820 mg, 2 mmol) v dichlormethanu (9 ml). Reakční směs se 3 hodiny míčhá při teplotě místnosti, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Olejovitý zbytek se rozpustí v methanolu (10 ml). Vzniklý roztok se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí, naadsorbuje na silikagel, zkoncentruje za sníženého tlaku a chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (195 mg).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,18 (3H, t), 2,57 (4H, m), 3,06 (2H, m), 3,24 (2H, m), 3,46 (1H, s), 4,06 (2H, s), 4,18 (2H, q), 7,27 (5H, m).
LRMS: m/z 316 (MH+)
Preparativní postup 107
4-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-piperidinkarbonitril
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 106, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 103 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 59 %).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,34 (4H, m), 3,21 (4H, m), 4,08 (2H, s), 7,26 (5H, m).
LRMS: m/z 269 (MH+)
143
Preparativní postup 108
4-[3-(4-Fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-piperidin- karbonitril
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 106, se z titulní sloučeniny z preparativního
postupu 104 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě
oleje (výtěžek 44 %).
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,50 (4H, m), 3,26 (2H, m),
3,42 (2H, m), 4,06 (2H, s), 7,02 (2H, m), 7,27 (2H, m).
LRMS: m/z 287,2 (MH+)
Preparativní P < D s t u p 1 0 9
4-[3-(4-Fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-N-methyl-4-piperidinkarboxamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 106, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 105 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 68 %).
144 »♦ >· · · · · · ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,21 (2H, m), 2,36 (2H, m) ,
2,62 (2H, m), 2,74 (3H, d), 3,03 (2H, m), 4,04 (2H, s), 5,88 (1H, s), 7,00 (2H, m) , 7,26 (2H, m) .
LRMS: m/z 319,1 (MH+)
Preparativní postup 110 terc-Butyl-(1S)-3-{4-kyano-4-[3-(4-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropylkarbamát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 80, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 7 a 108 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 54 %).
l-H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,28 (9H, s), 1,94 (2H, m) ,
2,38 (8H, m), 2,90 (2H, m), 4,06 (2H, s), 4,78 (lH,s), 5,85 (1H, s), 7,02 (2H, m), 7,27 (7H, m) .
LRMS: m/z 520,3 (MH+)
Preparativní postup 111 l-[(3S)-3-Amino-3-fenylpropyl]-4-[3-(4-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-piperidinkarbonitril h2n
f
145
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 81, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 110 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 68 %).
1H NI MR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,85 (1H, m), 2,00 (1H, m),
2,38 (8H, m), 2,85 (1H, m) , , 3,02 (1H, m), 4,04 (3H, m) , 7,02
(2H, m) , 7,27 (7H, m).
LRMS : m/z 420,2 (MH+)
Preparati v n í P o s t u p 1 1 2
Benzyl-1-[(3S)-3-{(terc-butoxykarbonyl)amino}-3-fenylpropyl]-4-piperidinkarboxylát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 80, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 7 a benzyl-4-piperidinkarboxylátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 67 %).
’ή NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,33 (9H, s), 1,60-2,12 (11H, m), 2,64-3,00 (2H, m), 4,75 (1H, s), 5,10 (2H, s),
6,55 (1H, s), 7,10-7,45 (10H, m).
LRMS: m/z 453,3 (MH+)
Preparativní postup 113
Benzyl-1-[(3S)-3-amino-3-fenylpropyl]-4-piperidinkarboxylát
O • ·· eě β· ®c ee ·· · · · ·> · · ·· '♦ • ·· · · ··· '· ·'>
- 14 6 - ϊ : : ’ : :: · * · ·. *
9 '9 9 ·· ’·· 9 9 9 99 9
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 81, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 112 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 88 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13): 5 [ppm] 1,60-2,05 (10H, m),
2,25-2,44 (3H, m), 2,86 (2H, m), 3,97 (1H, m), 5,14 (2H, s),
7,23-7,43 (10H, m).
LRMS: m/z 353,3 (MH+)
Preparativní postup 114
Benzyl-1-{(3S)-3-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}-4-piperidinkarboxylát
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 113 (10,3 g, 29,2 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se smísí s diisopropylethylaminem (5,72 ml, 32,1 mmol) a cyklobutankarbonylchloridem (3,66 ml, 32,1 mmol). Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku, poté zředí roztokem uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (4,63 g). XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,77-2,45 (16H, m), 2,80 (1H, m), 2,98-3,18 (2H, m), 5,11-5,26 (3H, m), 5,14 (2H, s),
147
7,18-7,45 (10H, m) .
LRMS: m/z 435,3 (MH+)
Preparativní postup
115 l-{(3S)-3-[(Cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropyi}-4-pipe ridinkarboxylová kyselina
OH
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu
114 (7,63 g, 17,6 mmol) v ethanolu (300 ml) se 12 hodin hydrogenuje za tlaku 0,1 MPa při teplotě místnosti za přítomnosti 10% palladia na uhlíku jako katalyzátoru (700 mg). Katalyzátor se odstraní filtrací přes filtr ze skleněných vláken a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krystalické bílé pevné látky (6,04 g).
1H NMR (400 MHz, CDgOD): δ [ppm] 1,16 (1H, m), 1,75-2,40 (13H, m), 2,75-3,05 (4H, m) , 3,12 (1H, m), 3,23-3,45 (3H,
m), 4,94 (1H, m), 7,23-7,46 (5H, m).
LRMS: m/z 345,0 (MH+)
Preparativní postup 116 l-Benzyl-4-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin ·· ·· v··' ·· !·· *9 9 9 9 « 9 9 9 í< 9 ♦· 9 9 9'99 9 9 »· •;9 *9 9 « · 9 '9 ’· 9 <· ··· 99 9· (»· 9· ·«··
148 l-Benzyl-4-piperidinamin (617 mg, 3,25 mmol) se přidá k roztoku N'-[(E)-(dimethylamino)methyliden]-N,N-dimethylhydrazonoformamidu (550 mg, 3,90 mmol) [J. Am. Chem. Soc., 1995, 117(22), 5951] a p-toluensulfonové kyseliny (62 mg, 0,33 mmol) v toluenu (30 ml). Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (560 mg).
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,92-2,21 (6H, m), 3,03 (2H, d), 3,55 (2H, s), 4,04 (1H, m), 7,13-7,36 (5H, m), 8,21’ (2H, s).
Preparativní postup 117 l-Benzyl-4-(3,5-dimethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)piperidin
Lawesonovo činidlo (11,69 g, 28,9 mmol) se přidá k roztoku N-(l-benzyl-4-piperidinyl)acetamidu (6,1 g, 26,3 mmol) (J. Med. Chem., 1996, 39(19), 3769) v tetrahydrofuranu (100 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 93 : 7 : : 0,3 jako elučního činidla. Získá se žlutý olej (2,8 g).
K roztoku tohoto intermediárního thiamidu a oxidu rtuťnatého (2,44 g, 11,3 mmol) v butanolu se přidá acetyl149
hydrazid (919 mg, 12,4 mmol). Reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a přefiltruje přes ( p \
Arbocel'· ' . Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,80 g).
LRMS: m/z 271 (MH+)
Preparativní postupy
118 a 119
charakterizované v následující tabulce, se vyrobí z odpovídajících hydrazidů za použití podobného postupu, jaký je popsán v preparativním příkladu 117.
Prep. p.č. R Výtěžek DATA
118 •w 38% nH NMR (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,78 (2H, t), 1,95 (1H, dd), 2,00 (1H, dd), 2,08 (2H, m), 2,50 (3H, s), 2,81 (2H, d), 3,41 (2H, s), 3,78 (1H. m), 4,18 (2H, s), 7,15-7,39 (10H, m) LRMS: m/z 348 (MH*)
119 ó 29% 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,78 (2H, d), 1,95 (2H, t), 2,20 (2H, m), 2,63 (3H, s), 2,93 (2H, d), 3,48 (2H, s), 4,18 (1H, m), 7,20 (5H, m), 7,40 (4H, m), 7,75 (1H, d) LRMS: m/z 333 (MH*)
>· » '*· * '*«:*· ' · 7·’ • ·· · · ·'· · ♦ · (·
150 · · ♦ · · ’· · · · ··· ·· ·Φ r·· · · ··'··
Preparativní postup 120
4-(3-Methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)piperidin
Titulní sloučenina z preparativního postupu 119 (1,00 g, 3,00 mmol) se rozpustí v ethanolu (30 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá 20% (hmotn.) palladium na uhlíku (500 mg) a mravenčan amonný (0,95 g, 15,0 mmol). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a přefiltruje přes vrstvu Arbocel^R\ Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 80 : 20 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje (400 mg).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,78 (2H, d), 2,10 (1H, dd), 2,18 (1H, dd), 2,60 (2H, m), 2,63 (3H, s), 3,20 (2H,
d), Č,10 (1H, m), 7,50 (5H, m).
LRMS: m/z 243 (MH+)
Preparativní postup 121
4-(3-Benzyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)piperidin
151
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 120, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 118 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 66 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,20-1,23 (1H, m),
1,35-1,41 (1H, m), 1,80-2,00 (4H, m), 2,38-2,48 (1H, m) ,
2,51 (2H, S), 3,02-3,10 (1H, m), 3,46 (3H, m), 3,60-3,72 (1H, m), 4,20 (1H, s), 7,15-7,35 (5H, m).
LRMS: m/z 257,2 (MH+)
Preparativní postup 122
1-Benzyl-N-[(E)-(dimethylamino)methyliden]-4-piperidinkarboxamid
Směs N-benzyl-4-piperidinkarboxamidu (2,49 g, 11,4 mmol) (J.A.C.S., 1977, 99(6), 1858) a dimethylformamiddimethylacetyl (10 ml) se zahřívá na 170°C, což umožní současné odstranění rozpouštědla. Směs se dále 10 minut míchá, ochladí na 120°C a míchá 90 minut. Reakční směs se dále míchá'18 hodin při teplotě místnosti. Vzniklé krystaly se odfiltrují a promyjí pentanem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé krystalické pevné látky (1,75 g).
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,55 (2H, m), +,75 (2H, d),
1,93 (2H, t), 2,16 (1H, m), 2,74 (2H, d), 2,94 (3H, s), 3,40 (2H, s), 7,20-7,32 (5H, m), 8,33 (1H, s).
LRMS: m/z 274 (MH+)
2
Preparativní postup 123 /
l-Benzyl-4-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl)piperidin
J a
Preparativní postup 124 l-Benzyl-4-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)piperidin
Titulní sloučenina z preparativního postupu 122 (1,89 g, 6,91 mmol) se přidá k roztoku methylhydrazinu (0,4 ml, 7,60 mmol) v kyselině octové (20 ml). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na 92’C, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se zalkalizuje hydrogenuhličitanem sodným a produkt se extrahuje ethylacetátem (4x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina
uvedená v nadpisu ve formě oleje (2,74 g)·
XH NMR (300 MHz, CDClg): δ [ppm] 1,81-2,26 (6H, m),
2,88-3,06 (3H, m), 3,50-3,65 (2H, d), 3,85 (2H, d),
7,21-7,40 (5H, m), 7,97-7,92 (2H, LRMS: m/z 274 (MH+) 2xs) •
Preparativní p o s tup 12 5
terc-Butyl-4-(aminokarbonyl)-1-piperidinkarboxylát
153
,9 Φ · '·· ·· to· to·
toto φ · ’· ’««· • « ♦
• ·· • to
'· · • · '· • • to
<··· ·· • to 6·· i.9 « to toto to
Ethylchlorformiát (4,6 ml, 48,3 mmol) se při 0'C pomalu přidá k míchanému roztoku 1-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny (10 g, 43,6 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Ke vzniklé směsi se za míchání během 2 minut přidá triethylamin (7,6 ml, 52,3 mmol) a poté 0,88 roztok amoniaku (40 ml). Reakční směs se za míchání nechá zahřát na teplotu místnosti, promyje vodou, 1M roztokem kyseliny citrónové a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (8,94 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,43 (9H, m), 1,64 (2H, m), 1,83 (2H, m), 2,30 (1H, m), 2,78 (2H, t), 4,16 (2H, d), 5,4 (2H, bs).
LRMS: m/z 251 (MNa+)
Preparativní postup 126 terc-Butyl-4-[ethoxy(imin)methyl]-1-piperidinkarboxylát
Roztok titulní sloučeniny z preparativniho postupu 125 (2,80 g, 12,2 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se při teplotě místnosti pomalu přidá k triethyloxoniumhexafluorfosfátu (3,30 g, 13,3 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, poté zalkalizuje roztokme hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hustého žlutého oleje (2,90 g).
154
• <«· 9* 1·· (9 9
í· * · v 9 ·’’· • ·' (· *9
• '· · • 9 9
1·· ’· · • ·'· ’· • « ’·
\··· . '·· 9 9 Í9 9 • « <····
ΣΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,26 (3H, m), 1,43 (9H, s),
1,64 (2H, d), 2,31 (1H, m), 2,75 (4H, m), 4,10 (4H, m). LRMS: m/z 257 (MH+)
Preparativní postup 12 7 terc-Butyl-4-(5-benzyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-1-piperidinkarboxylát
Fenylacetylchlorid (2,26 ml, 17,0 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 126 (4,00 g, 15,6 mmol) a triethylaminu (2,5 ml, 1,60 mmol) v toluenu (26 ml). Vzniklá směs se 90 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá hydrát hydrazinu (0,91 ml, 19,0 mmol). Reakčni směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti, poté okyselí přídavkem 1M roztoku kyseliny citrónové a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,70 g).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,34 (9H, s), 1,75 (2H, m), 2,00 (2H, d), 2,90 (3H, m), 4,12 (4H, m), 7,30 (5H, m). LRMS: m/z 343 (MH+)
155 • ♦· ♦· ' ·· ··φ·.
* · Φ · · '· '9 9 · φ '« • ·· ··/··· « φφ • · · Φ ·.· φ φ .φ' (··· ·♦ 99 *99 «»φ···
Preparativní postup 128 terc-Butyl-4-(5-benzyl-l-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-1-piperidinkarboxylát
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 126 (2,90 g, 11,3 mmol) a triethylaminu (1,7 ml, 12,3 mmol) v toluenu (20 ml) se smísí s fenylacetylchloridem (1,6 ml,
12,1 mmol). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přikape methylhydrazin (0,66 ml, 12,5 mmol). Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, poté okyselí přídavkem 1M roztoku kyseliny citrónové a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické roztoky se vysuší sírnem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,10 g). *-Η NMR (400 MHz, CDClg) : δ [ppm] 1,41 (9H, s), 1,72-1,85 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,83 (3H, m), 3,62 (3H, s), 4,10 (2H,
s), 4,15 (2H, m), 7,15 (2H, d), 7,24-7,35 (3H, m).
LRMS: m/z 357 (MH+)
Preparativní postup 129
Trifluoracetát 4-(5-benzyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)piperidinu
A zNH
HN
156
* 99 9 9 «9 99 99
99 · 9 9 • · • · 9 9
- • ·· 9 • 9 ·· • · •
9 · · · · • 9 99 9« »·»·
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 127 (530 mg, 1,50 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se při 0’C. smísí s trifluoroctovou kyselinou (1 ml). Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá toluen (20 ml), který se následně odstraní za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (1,09 g).
TH NMR (400 MHz, CD-jOD) : δ [ppm] 2,03 (2H, m) , 2,25 (2H, m) ,
3,20 (3H, m), 3,50 (2H, m), 4,20 (2H, m), 7,30 (5H, m). LRMS: m/z 243 (MH+)
Preparativní postup 130
4-(5-Benzyl-l-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-1-piperidin
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 81, se ze sloučeniny z preparativního postupu 128 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 48 %) .
XH NMR (400 MHz, CDC1 3): 5 [ppm] 1,72-1,85 (2H, m), 2,05
(2H, m) , 2,76 (2H, t), 2,83 (1H, m), 3,17 (2H, m) , 3,60 (3H,
s), 4,05 (2H, s), 7,15 (2H, d), 7,21- •7,35 (3H, m) ·
LRMS: m/z 258 (MH+)
P r e p a r a t i v n í p 0 s t u p 13 1
Benzyl-4-[2-(terc-butoxykarbonyl)hydrazino]-1-piperidinkarboxylát
- 157 -
• <·
·· · * • 9 • • ·· ·
• ·· • • ·· ·
·*· ·· 9· ·· ····
Benzyl-4-oxo-l-piperidinkarboxylát (10,0 g, 42,9 mmol), terc-butyl-l-hydrazinkarboxylát (5,70 g, 42,9 mmol) a triacetoxyborhydrid sodný (13,6 g, 64,1 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (40 ml, 10% roztok) 4 hodiny míchají při teplotě místnosti. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se zalkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pryskyřice (14,2 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,23-1,39 2H, m), 1,71-1,87
(2H, m) , 2,89-3 ,08 (3H, , m), 3,61-3,69 (1H, m), 3,87-3,97
(1H, m), 3,97-4 ,10 (2H, m), 5,68-5,81 (1H, bs), 5,94-6,06
(1H, bs), 7,26-7 ,39 (5H, m).
LRMS : m/z 350,0 (MH+)
P r e p a r a t i vní postup 1 3 2
Benzyl-4-hydrazin-l-piperidinkarboxylát
Titulní sloučenina z preparativního postupu 131 (1,00 g, 37,8 mmol) v dichlormethanu (250 ml) se míchá při
158
ee «β »9
·· · v • • • • • 9 »
• ·· * • ··· • • •
• · · • • • i • 9 9
·*· ·· ·· ·· ·· ··<·
0°C, přičemž se k ní přidá trifluoroctová kyselina (30 ml, 390 mmol). Vzniklá směs se 16 hodin míchá a nechá zahřát na teplotu místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla. Zbytek se zalkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem.(4x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pryskyřice (4,25 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13): 8 [ppm] 1,23-1,35 (2H, m), 1,81-194 (2H, m), 2,61-2,71 (1H, m), 2,86-3,00 (2H, m), 4,04-4,24 (2H, m), 5,11 (2H, s), 7,26-7,37 (5H, m).
LRMS: m/z 250,1 (MH+)
Preparativní postup 133
Benzyl-4-(3-benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl) -1-piperidinkarboxylát
Fenylacetimidát (2,0 g, 10,8 mmol) a titulní sloučenina z preparativního postupu 132 (3,1 g, 10,8 mmol) v dichlormethanu (100 ml) sel hodinu míchají při teplotě místnosti. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a zbytek se v triethylorthoformiátu (50 ml) 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v
159 ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje vodou (2x). Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Olej ovitý zbytek během stání rychle vykrystaluje. Po přečištění překrystalováním z ethylacetátu se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,73 g).
XH NMR (400 MHz, CD3OD):
2,03-2,16 (2H, m) , 2,94-3
4,20-4,29 (2H, m) , 4,40-4
7,13-7,19 (1H, m), 7 ,19-7,40
LRMS: m/z 377,2 (MH+ )
Preparativn
δ [ppm] 1,87-2,00 (2H, m) ,
15 (2H, m), 4,00 (2H, s) ,
50 (1H, m), 5,13 (2H, s) ,
(9H, m) .
í p o s tup 13 4
4-(3-Benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-)piperidin
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 120, se ze sloučeniny z preparativního postupu 133 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 88 %) .
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,68-1,94 (2H, m),
2,10-2,20 (2H, m), 2,71-2,81 (2H, m), 3,20-3,29 (2H, m),
4,06 (2H, s), 4,16-4,26 (1H, m), 7,16-7,23 (1H, m),
7,23-7,35 (4H, m), 7,97 (1H, s).
Preparativní postup 135
Methyl-4-(2-imino-2-methoxyethyl)benzoát
- 160
··· · ·
K roztoku methyl-4-(brommethyl)benzoátu (5,00 g,
21,8 mmol) a acetonkyanhydrinu v acetonitrilu (200 ml) se za míchání při teplotě místnosti přidá 1,1,3,3-tetramethylguanidin (5,8 ml, 45,8 mmol). Vzniklá směs se 16 hodin míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se trituruje s diethyletherem (3x), vzniklá suspenze se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku.Zbytek se přečistí filtrací přes vrstvu silikagelu za použití diethyletheru jako elučního činidla. Získá se bezbarvý olejovitý zbytek (4,0 g) , který se rozpustí ve 200 ml diethyletheru. Vzniklým roztokem se za míchání při 0”C nechá procházet plynný chlorovodík, dokud se jím roztok nenasytí. K tomuto roztoku se přidá methanol (1,5 ml, 37,2 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Zbytek se zalkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvého oleje (4,20 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 3,60 (2H, s), 3,74( 3H, s), 3,92 (3H, s), 7,26-7,32 (2H, d), 8,00-8,06 (2H, d).
LRMS: m/z 208,1 (MH+)
Preparativní postup 136
4-{[l-(l-{(3S) -3- [(terc-Butoxykarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}-4-piperidinyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]methyl}benzoát sodný β· ®· • · · · • · · β ft
161
Titulní sloučenina z preparativního postupu 132 (3,50 g, 14,04 mmol) a titulní sloučenina z preparativního postupu 135 (2,90 g, 14,04 mmol) v methanolu (50 ml) se 1 hodinu míchají při teplotě místnosti. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v triethylorthoformiátu (50 ml). Výsledný roztok se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Produkt (4,00 g, 9,18 mmol), mravenčan amonný (4,00 g, 82,49 mmol) a 20% hmotn. hydroxid palladnatý na uhlíku (400 mg) v ethanolu (100 ml) se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se přefiltruje přes Arbocel(R) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek (2,50 g, 8,32 mmol), titulní sloučenina z preparativního postupu 7 (2,00 g, 8,32 mmol) a triacetoxyborhydrid sodný (2,50 g, 12,48 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (30 ml, 10%) se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla. Zbytek se zalkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, • ·· es e e «· ·· • · · · · · · « · * « • ·· · · ··· ·· ·
162 methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 98 : 2 : 0,25 jako elučního činidla, čímž se získá pěna (2,50 g) . Tato látka (1,00 g, 1,87 mmol) a hydroxid sodný (150 mg, 3,74 mmol) ve směsi dioxanu a vody v poměru 5 : 1 se 2 hodiny míchají při 50°C. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla, čímž se získá bílá pevná látka (993 mg). LRMS: m/z 520,1 (MH+)
Preparativní postup 137
N-{4-[(1-{1-[1-(Benzyloxy)vinyl]-4-piperidinyl}-lH-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]fenyl[methansulfonamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 131 (1,90 g, 9,04 mmol) ve směsi diethyletheru a methanolu (100 ml, 4 : 1) se míchá při teplotě místnosti, přičemž se směsí nechá procházet plynný chlorovodík, dokud nevznikne nasycený roztok. Reakční směs se 16 hodin míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Zbytek se zalkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku.
V oddělené nádobě se rozpustí· titulní sloučenina z preparativního postupu 47 (1,00 g, 4,76 mmol) ve 20 ml diethyletheru. Vzniklým roztokem se za míchání při 0°C nechá procházet plynný chlorovodík, dokud nevznikne nasycený roztok, načež se přidá methanol (1,5 ml, 37,2 mmol). Reakční
163
směs se 1 hodinu míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Zbytek se zalkalizuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový hydrazin (595 mg, 2,46 mmol) a intermediární amidoxim (600 mg, 2,41 mmol) ve 40 ml methanolu se míchají 3 hodiny při teplotě místnosti. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v triethylorthoacetátu (30 ml). Výsledný roztok se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku a poté se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (560 mg).
1H NMR (400 MHz, CD-jOD) : δ [ppm] 1,68-2,00 (2H, m) ,
2,05-2,15 (2H, m), 2,90 (3H, s), 2,97-3,11 (2H, m), 3,99 (2H, S), 4,21-4,31 (2H, m), 4,40 (4,50 (1H, m), 5,15 (2H,
s), 7,11-7,16 (2H, d) , 7,16-7,26 (2H, d), 7,30 (7,39 (4H,
m), 8,35 (1H, s).
LRMS: rn/z 492,1 (MNH4 +)
Preparativní postup 138 terc-Butyl-(1S)-3-[4-(3-{4-[(methylsulfonyl)amino]benzyl}-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropylkarbamát
164
• · 4 4 4 · «' 44 44
4 4 4 4 • 4' i'4 • ·' 4 ·
• 44 « 4-44· 4 4 ·
4 4 4 · 4 4 4 4 4 44 4444
Titulní sloučenina z preparativního postupu 137 (500 mg, 1,06 mmol), mravenčan amonný (500 mg, 7,93 mmol) a 20% hmotn. hydroxid palladnatý na uhlíku (50 mg) v methanolu se zahřívají ke zpětnému toku až do skončení vývoje plynu. Výsledná směs se přefiltruje přes Arbocel^R^ a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoanik 90 : 10 : 1 až 80 : 20 : 4. Zbytek (300 mg, 0,89 mmol) a titulní sloučenina z preparativního postupu 7 (222 mg, 0,88 mmol) a triacetoxyborhydrid sodný (285 mg, 1,34 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (30 ml, 10%) se 30 minut míchají při teplotě místnosti. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla. Zbytek se zalkalizuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (407 mg).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,31-1, 48 (9H, m) ,
1,48-1,60 (2H, m) , 1,77-1,90 (1H, m), 1,90-2 , 23 (4H, m) ,
2,26-2,44 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,02-3, 10 (1H, m) ,
3,66-3,74 (1H, m), 4,03 (2H, s), 4,06-4, 16 (1H, m) ,
4,74-5,02 (2H, m) , 6,16-6,26 (1H, m), 6,35-6 ,44 (1H, m) ,
7,10-7,15 (2H, d), 7, 19-7,37 (7H, m), 7,00 (1H, S) •
P r e p a r a tivní postup 1 3 9
Benzyl -4-(3- •benzyl ,-5-methyl-lH-l,2,4-triazol -1- yi)-i-
-piperidinkarboxylát
- 165
Roztokem titulní sloučeniny z preparativního postupu 131 (3,00 g, 8,59 mmol) v methanolu (50 ml) se při 0°C po dobu 1 hodiny nechá procházet plynný chlorovodík. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a triethylaminu (2,51 ml, 18,00 mmol). K výslednému roztoku se přidá hydrochlorid fenylacetimidátu (1,59 g, 8,59 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v triethylorthoacetátu (20 ml). Vzniklý roztok se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochaldí a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje (2,20 g). 1H NMR (300 MHz, CDClg): δ [ppm] 1,83 (2H, d), 2,08 (1H, dd), 2,20 (1H, dd), 2,40 (3H, s), 2,85 (2H, m), 3,95 (2H,
s), 4,10 (1H, m), 4,38 (2H, m), 7,05-7,39 (10H, m).
LRMS: m/z 391 (MH+)
Preparativní postup 140
4-(3-Benzyl-5-methyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)piperidin
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 120, se ze sloučeniny z preparativního postupu 139 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 100 %).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,03-2,38 (4H, m), 2,41 . .. jN
166 (3H, s), 3,01 (2H, m), 3,43 (2H, m) , 4,01 (2H, s), 4,23 (1H, m), 7,18 (5H, m) , 8,43' (1H, s).
LRMS: m/z 257 (MH+)
Preparativní postup 141 terc-Butyl-(1S)-3-[4-(3-benzyl-5-methyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropylkarbamát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 80, se ze sloučeniny z preparativního postupu 7 a 140 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 59 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,41 (9H, s), 1,85 (4H, m), 2,05 (4H, m), 2,38 (4H, m), 2,41 (3H, s), 2,98 (1H, d), 3,14 (1H, d), 4,00 (2H, s), 4,81 (1H, s), 7,28 (10H, m).
LRMS: m/z 491 (MH+)
Preparativní postup 142 (1S) — 3 — [4-(3-Benzyl-5-methyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenyl-l-propanamin
Titulní sloučenina z preparativního postupu 141 (1,70 g, 3,50 mmol) se rozpustí v methanolické kyselině
167
chlorovodíkové (30 ml, 2,5M). Výsledný roztok se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z něj za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá nasycený uhličitan sodný. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje (1,40 g).
XH NMR ( 300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,68-1,91 (6H, m) ,
1,98-2,18 (3H, m) , 2,21 (2H, m), 2,38 (4H, m), 3,13 (2H, m) ,
3,89-4,03 (4H, m), 7,18-7,41 (10H, m).
LRMS: m/z 390 (MH+)
Preparativní postup 143
N-{(1S)-3-[4-(3-Benzyl-5-methyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-l-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxyamid
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (177 mg, 0,93 mmol) se přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 13 (186 mg, 0,93 mmol) a titulní sloučeniny z preparativního postupu 142 (300 mg, 0,76 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Ke vzniklé směsi se pů 1 hodině přidá trifluoroctová kyselina (5 ml). Reakční směs se 12 hodin míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se umístí přímo na sloupec silikagelu a eluuje směsí dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (200 mg).
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,78-2,40 (15H, m),.2,96
168
(1H, d), 3,12 (1H, d), 3,39 (2H, m) , 3,66-4,02 (6H, m), 5,06 (1H, dd), 7,08-7,19 (9H, m) , 8,03 (1H, d).
LRMS: m/z 473 (MH+)
Preparativní postup 144 l-Benzyl-N-methyl-4-piperidinkarboxamid
N-Benzyl-4-piperidinkarboxylová kyselina (5,00 g,
22,8 mmol), hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (5,25 g, 27,4 mmol) a hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (3,84 g, 25,1 mmol) se přidají k roztoku methylaminu (11,4 ml 2,0M roztok v tetrahydrofuranu, 22,8 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se světle žlutá pevná látka (3,50 g).
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,78 (3H, m), 2,05 (3H, m), 2,79 (3H, d), 2,98 (3H, m), 3,50 (2H, s), 7,21 (m 5H). LRMS: m/z 233 (MH+)
Preparativní postup
5 l-Benzyl-4-(5-benzyl-4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)piperidin • ’·· Φ·' ·· ·· ·♦ • · ’Φ · · Φ1 '9 . ·- · «'
Φ φ φ φ ·φ · 'φ;φ ·φ φ φ
169
Lawessonovo činidlo (6,76 g, 16,7 mmol) se v jedné dávce přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního příkladu 144 (3,50 g, 15,2 mmol) v toluenu (100 ml). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, přefiltruje přes vrstvu silikagelu za promývání dichlormethanem (100 ml). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá žlutá pěny (5,00 g). Tato pěna se rozpustí v n-butanolu (100 ml) a k butanolickému roztoku se přidá oxid rtutnatý (4,81 g, 22,2 mmol) a fenylacetylhydrazid (3,02 g,
20,2 mmol). Reakční směs se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje přes vrstvu Arbocel^Rb Z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje (0,85 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,60-2,20 (6H, m) ,
2,80-3,00 (3H, m), 3,28 (3H, s), 3,58 (2H, m), 4,19 (2H, m) ,
7,19-7,40 (10H, m).
LRMS: m/z 347 (MH+)
Preparativn í postup 146
4-(5-Benzyl-4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)piperidin
. Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním................
postupu 120, se ze sloučeniny z preparativního postupu 145 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek
%).
1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ [ppm] 1,95 (4H, m) , 2,20-2,60
170
• ·· ·· ·· ·· '·«
• 9 · 9 • 9 '· 9 * ·
• '·♦ 9 9 9 99 • 9 9
• · · • · • · • 9 9
··· 99 • · 19 9 ·· 9 99 9
(4H, br m) , 2,80 (3H, m) , 3,31 (2H, m) , 4,20 (2H, s),
7,10-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 257 (MH+)
Preparativní postup 147 {l-Benzyl-4-[3-(4-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl] -4-piperidinyl}methanol
Tetrahydroboritan sodný (160 mg, 4,20 mmol) se přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 102 (1,35 g, 3,53 mmol) v methanolu (15 ml). Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě okolí, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří methanol. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organický extrakt se oddělí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (860 mg).
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,79 (2H, m), 2,23 (4H, m),
2,65 (2H, m), 3,46 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,05 (2H, s), 7,02 (2H, m), 7,26 (7H, m).
LRMS:. m/z 382,4 (MH+)............... .........
Preparativní postup
8
171 • ·* 44 ·· ··'.·· • 9 · ' \4 · '9 '· · · ·· • ·· < ···· 4 44 • · · 4 · 4 · · 4· ~ ·*4 44 ♦·' '>· '··9999 l-Benzyl-4-[3-(4-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-
-(methoxymethyl)piperidin
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 147 (495 mg, 1,31 mmol) v suchém acetonitrilu (8 ml) se přidá terc-butoxid draselný (184 mg, 1,56 mmol) a methyl-p-toluensulfonát (296 mg, 1,56 mmol). Vzniklý roztok se 5 dní míchá při teplotě okolí a poté rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (270 mg).
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,82 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,70 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,42 (2H, s), 3,52 (2H, s), 4,04 (2H, s), 7,02 (2H, m), 7,26 (7H, m).
LRMS: m/z 396,5 (MH+)
Preparativní postup 149
4-[3-(4-Fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-(methoxymethyl)-piperidin
F
172
99 ·· 99 99
9 · · Φ '9 9 9 9 9
• ·· • 9 9 99 9 9
• · · 9 .9*9 9 9 • ·
·· ·· 99 f99 9 · ···
1-Chlorethylchlorformiát (0,96 ml, 0,87 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 148 (265 mg, 0,67 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Reakčni směs se 24 hodin míchá při teplotě okolí á poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v methanolu (5 ml). Reakčni směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. K chladnému roztoku se přidá silikagel a vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pryskyřice (160 mg).
^H NMR (300 MHz, CDC13) : δ [ppm] 2,01 (2H, m), 2,39 (2H, m),
2,81 (2H, m), 3,24 (5H, m), , 3,53 (2H, s ) , 4,05 (2H, s) , 7,02
(2H, m), 7,26 (2H, m).
LRMS: m/z 306 (ΜΗ+] )
P r e p a r a t i v n i p o í stup 1 5 0
terc-Butyl-(1S)-3-[4-[3-(4-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-(methoxymethyl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropylkarbamát
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 80, se ze sloučeniny z preparativního postupu 7 a 149 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 93 %).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,28 (4H, m), 2,66 (1H, m), 2,78 (2H, s), 4,04 (2H, s), 4,77 (1H, t), 7,25 (7H, m).
LRMS: m/z 539,6 (MH+)
Preparativní
173
• · · • • • Φ · ·· w * ,·» • · • · • Φ 99 ----í-ř-— • ·· · » · · • * ·♦· * · · • Λ · · · · · ·· ·< ·· ··*·
1,28 (9H, S) , 1,87 (6H, m),
(1H, m) , 3,22 (3H, s) , 3,49
m) , 6,72 (1H, m) , 6,98 (2H,
postup 151 (lS)-3-[4-[3-(4-Fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-(methoxymethyl )-1-piperidinyl]-1-fenyl-2-propanamin
Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 81, se ze sloučeniny z preparativního postupu 150 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (výtěžek 98 %) .
LRMS: m/z 439,7 (MH+)
Příklad 1
N-{(1S)-3-[4-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-l-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
• ♦ » .___ »______ φ ·' f · > · • Φ'Φ φ · φφΐ· · φ ·
Φ · · Φ·Φ· · Φ 9
ΦΦΦ »· ΦΦ *· ·* »·»·
174
Titulní sloučeniny z preparativního postupu 39 (200 mg, 0,82 mmol) a preparativního postupu 8 (285 mg, 1,23 mmol) se 4 hodiny při teplotě místnosti míchají s triacetoxyborhydridem sodným (209 mg, 0,98 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (10 ml, 10%). Ke vzniklé směsi se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické roztoky se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získaný produkt se rozpustí v diethyletheru a diethyletherový roztok se nasytí plynným chlorovodíkem. Po odpaření se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hydrochloridové soli (60 mg). Nalezeno: C 64,68, H 7,26 , N 10,51 % C28H34N4°2·1 HC1.1,4 H20 vypočteno C 64,64, H 7,32, N 10,77 % XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,78-2,20 (13H, m),
2,20-2,40 (3H, m) , 2,81-2,95 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, m) , 4,05 (2H, s), 5,10 (1H, m), 7,17-7,25 (2H, m), 7,25-7,35 (7H, m), 7,45-7,55 (1H, m).
LRMS: m/z 459 (MH+) [a]: - 45,6 (c = 0,34 methanol)
Příklad 2
N-{l-Fenyl-3-[4-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)-1-piperidinyl]propyl}cyklobutankarboxamid
V·4®0?*?
<· ·· >4 4* »4 , · ·. j> a <» • · · ···” · · « ··· 9··· · · · • 4« ·® O *· ·· ··»·
175
Titulní sloučenina z preparativního postupu 116 (560 mg, 2,31 mmol) se rozpustí v ethanolu (20 ml). K ethanolickému roztoku se přidá 20% hmotn. hydroxid palladnatý na uhlíku (500 mg) a mravenčan amonný (728 mg, 11,5 mmol). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a přefiltruje přes vrstvu Arbocel^R\ Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na olejovitý zbytek. Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 se z tohoto zbytku a titulní sloučeniny z preparativního postupu 3 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Reakční směs se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (50 mg).
Nalezeno: C 66,90, H 7,92, N 18,68 % C21H29N5°·5H2°' vypočteno C 66,64, H 7,95, N 10,06 % XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,82-2,45 (17H, m),
2,95-3,12 (3H, m), 4,05 (1H, m), 5,13 (1H, m), 7,21-7,40 (5H, m), 8,21 (2H, m).
LRMS: m/z 368 (MH+)
Příklady 3 až 5
Dále uvedené sloučeniny obecného vzorce
se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, za použití titulní sloučeniny z preparativního postupu 3 a odpovídajícího benzylaminu.
Příklad 3: R představuje
N-{3-[4-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl)-1-piperidinyl]-l
-fenylpropyljcyklobutankarboxamid Výtěžek 9 %
Nalezeno: C 52,96, H 7,16, N 13,01 % C22H31N5O,HCX·1'1 CH2C12.O,8 H2O, vYP°čteno C 52,77, H
6,86, N 13,32 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,75-2,46 (16H, m), 2,75 (1H, m), 2,95-3,20 (3H, m), 3,85 (3H, s), 5,12 (1H,
m),7,19-7,40 (5H, m), 7,60
LRMS: m/z 382 (MH+)
Příklad 4X: R představuje (1H, d), 7,81 (1H, s).
N-{3-[4-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
Výtěžek 10 %
Nalezeno: C 53,42, H 7,10, N 13,57 %
C22H3iN50-HCl.CH2C12·0,8 H2O, vypočteno C 53,40, H 6,94,
N 13,54 % XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,76-2,43 (16H, m) , 2,79 (1H, m), 2,88 (1H, d), 3,08 (2H, m), 3,83 (3H, s), 5,48 (1H, m), 7,15-7,35 (5H, m), 7,92 (1H, s), 8,06 (1H, d).
LRMS: m/z 382 (MH+) xProdukt získán ve formě hydrochloridové soli.
Příklad 5: R představuje
n-n
N-{3-[4-(3,5-Dimethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-1-piperidinyl]-1-f enylpropYlJ.cyklgbutankarbpxamid_________________________________________________________ Výtěžek: 4 % XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,80-2,40 (16H, m) , 2,50 (6H, s), 3,00 (1H, t), 3,12 (2H, d), 3,83 (1H, m), 5,12 (1H, m), 6,55 (1H, d), 7,23-7,39 (5H, m).
Příklad 6
N-{l-Fenyl-3-[4-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) -1-piperidinyl]propyl[cyklobutankarboxamid
Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 21 (566 mg, 2,27 mmol) a hydroxidu sodného (136 mg, 3,41 mmol) v ethanolu (20 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, se za použití získaného meziproduktu a titulní sloučeniny z preparativního postupu 3 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Reakční směs se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 98 : 2 : 0,25 jako elučního činidla. Produkt se rozpustí v methanolické kyselině chlorovodíkové (3 ml, 2,5M) a z roztoku se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (85 mg). Nalezeno: C 62,16, H 7,52, N 12,19 % C22H30N4°2'HC1·0'6 Me0H, vypočteno C 61,69, 7,70, N
12,73 % 1H NMR (300 MHz, CDClg): δ [ppm] 1,80-2,45 (16H, m),
3,06-3,40 (6H, m) , 3,62-3,80 (2H, m), 5,00 (1H, dd),
7,20-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 383 (MH+)
Příklad 7
N-{l-Fenyl-3-[4-(3-fenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]propyl}cyklobutankarboxamid
178
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, se za použití sloučenin z preparativních příkladů 3 a 37, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Reakční směs se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 98 : 2 : 0,25 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (218 mg).
1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ) : δ [ppm] 1 ,60 (3H, s), 1,78-2,48
(14H, m), 2,93 (1H, d), 3,04 (2H , m), 5,13 (1H, m),
7,20-7,40 (5H, m), 7,50 (3H, m), 8,09 (2H, m).
LRMS: m/z 445 (MH+)
P ř í k 1 a d y 8 až 1 5
Dále uvedené sloučeniny, které odpovídají obecnému vzorci
R se vyrobí podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití titulní sloučeniny z preparativního postupu 2 a ___ odpovídajícího aminu.
179
Příklad 81:
R představuje
N-{3-[4-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
Výtěžek 51 % 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,74-2,42 (9H, m),
2,48-3,20 (8H, m), 3,17-3,55 (2H, m), 3,68 (1H, m) , 4,06
(2H, d), 4,97 LRMS: m/z 459 (1H, s), 7,20-7,40 (10H, m), 8,98 (1H, m). (MH+)
Příklad 9: R představuje ζ j-o °~n '—'
N- ( 3-{4-[3-(4-Methoxyfenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutankarboxamid
Výtěžek 32 % XH NMR (300 MHz, CD3OD): δ [ppm] 1,80-2,58 (14H, m),
3,04-3,84 (4H, m), 3,88 (3H, s), 4,96-5,06 (1H, m), 7,08 (2H, d), 7,22-7,46 (5H, m), 7,98 (2H, d).
LRMS: m/z 476 (MH+)
Příklad 10: R představuje
N-{3-[4-(5-Methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
Výtěžek: 5 % XH NMR (300 MHz, CD3OD): δ [ppm] 1,80-2,40 (15H, m), 2,58 (3H, s), 3,03-3,24 (5H, m) , 3,89 (1H, m), 4,97 (1H, m),
7,25-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 383,3 (MH+)
Teplota tání: při teplotách nad 60°C měkne
Příklad llx: R představuje
N-{l-Fenyl-3-[4-(5-fenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidiny1]propyl}cyklobutankarboxamid
180
Výtěžek: 30 % ΤΗ NMR (300 MHz, CD3OD): δ [ppm] 1,78-1,92 (1H, m),
1,92-2,05 (1H, m), 2,05-2,45 (11H, m), 3,10-3,55 (6H, m), 3,40-3,62 (1H, m), 3,62-3,80 (1H, m), 7,20-7,45 (5H, m),
7,52-7,69 (3H, m) , 8,05-8,18 (2H, m).
LRMS: m/z 445,2 (MH+)
Příklad 121: R představuje
N-{3-[4-(5-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidinyl]-l-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
Výtěžek: 35 %
Nalezeno: C 62,23, H 7,26, N 10,15 %
C28H34N4°2' 1 HC1, 2,5 H2O, vypočteno C 62,23, H 7,46, N
10,37 % 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ [ppm] 1,78-2,40 (12H, m) ,
3,04-3,38 (6H, m) , 3,58-3,75 (2H, m), 4,20-4,35 (2H, m),
4,92-5,11 (1H, m), 7,21-7,45 (10H, m).
LRMS: m/z 459,2 (MH+)
Příklad 13:
R představuje
N-{3-[4-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
Výtěžek: 67 % 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,76-2,62 (16H, m), 2,53 (3H, s), 2,83-3,15 (4H, m) , 5,18 (1H, m), 7,20-7,38 (5H, m) ,
7,52 (1H, d).
LRMS: m/z 384 (MH+)
Příklad 141:
R představuje
N-{l-Fenyl-3-[4-(5-fenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperidinyl ]propyl}cyklobutankarboxamid
Výtěžek: 95 % h j i tiniř
181
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ [ppm] 1,82-2,34 (9H, m), 2,52 (2H, d), 3,07-3,83 (10H, m), 5,01 (1H, m), 7,277,42 (5H, m),
7,60 (3H, m), 8,06 (2H, m).
LRMS: m/z 445 (MH+)
Příklad 15:
R představuje
N-{3-[4-(5-Benzyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyljcyklobutankarboxamid
Výtěžek: 8 % 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ [ppm] 1,78-2,38 (14H, m),
2,92-3,22 (5H, m) , 3,56-3,78 (3H, m), 4,19-4,25 (1H, m),
7,12-7,58 (10, m).
LRMS: m/z 459,2 (MH+)
Ί
Produkt byl získán ve formě hydrochloridové soli.
Příklad 16
N-[(1S)-3-[4-(3-Benzy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-(3-fluorfenyl)propyl]-2-cyklopropylacetamid
Diisobutylaluminiumhydrid (42,1 ml 0,lM roztoku v dichlormethanu, 42,1 mmol) se při ^78/C„přikape k roztoku titulní sloučeniny z preparativního příkladu 12 (5,7 g, 19,1 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při této teplotě, načež se k ní přidá methanol, který byl předem ochlazen na -78°C. Reakční směs se nechá e ®
zahřát na teplotu místnosti a promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se aldehyd ve formě žlutého oleje (3,3 g). Část tohoto olej ovitého zbytku (485 mg, 1,81 mmol), titulní sloučenina z preparativního příkladu 39 (420 mg, 1,81 mmol) a triacetoxyborhydrid sodný (578 mg, 2,73 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (30 ml, 10%) se 72 hodin míchají při teplotě místnosti. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a poté vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (700 mg, 1,42 mmol) v dichlormethanu (14 ml) a trifluoroctové kyselině (14 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla. Zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 97 : 3 : 0,3 jako elučního činidla. Část tohoto zbytku (100 mg, 0,25 mmol),
2-cyklopropyloctová kyselina (28 mg, 0,28 mmol), hydrát
1-hydroxybenzotriazolu (41 mg, 0,3 mmol), hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (63 mg, 0,33 mmol) a triethylamin (46 μΐ, 0,33 mmol) v dichlormethanu se 2 hodiny míchají při teplotě místnosti. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozpustí _v_.ethylacetátu... Ethylacetátový roztok se promyje vodou________________
Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 98 : 2 : 0,25 jako
· f· ··> ····
183 elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (97 mg).
1H NMR ( 400 MHz , CDC13): i. [ppm] 0,16-0,23 (2H, m) ,
0,58-0,65 (2H, m) , 0,97-1,08 ( 1H, m) , 1,81-1,97 (3H, m) ,
1,97-2,23 (7H, m) , 2,23-2,40 ( 2H, m) , 2,82-2,95 (2H, m) ,
2,95-3,05 (1H, m) , 4,05 (2H , s) , 5,08-5,16 (1H, m) ,
6,89-7,00 (2H, m) , 7,00-7,06 ( 1H, d) , 7,23-7,35 (6H, m) ,
7,63-7,71 (1H, m).
LRMS: m/z 477,3 (MH+ )
Příklad 17
N-((1S)-3-{4-[3-(4-Methylbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutancarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního příkladu 77 (200 mg, 0,56 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se smísí s trifluoroctovou kyselinou (4 ml). Vzniklý roztok se 12.hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z něj za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok uhličitanu sodného a dichlormethan. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný zbytek (131 mg, 0,51 mmol), titulní sloučenina z preparativního postupu 8 (130 mg. t.. Q 6__mmo1.). _a _ tri a cet.o.xybor hy_dr.id_s odný_._(16-2—mg-0 ,-7-6-----mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (20 ml, 10%) se 3 dny míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené
·
184 organické extrakty se promyji vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí preparativního chromatografií na tenké vrstvě (Phenomonex Magellen C18, trifluoroctová kyselina (0,1%) : acetonitril, 1 : 19 až 19 : 1). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (38 mg).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,71-2,60 (16H, m) ,
2,61-2,82 (1H, m) , 2,81-3,25 (4H, m) , 3,32-3,83 (2H, m) ,
4,02 (2H, s), 4,95 (1H, s), 6,75 (1H, m), 7,15-7,47 (9H, m) . LRMS: m/z 473,3 (MH+)
Příklad 18
N-((1S)—3 — {4—[3-(4-Trifluormethylbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutankarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 78 (221 mg, 0,54 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se smísí s trifluoroctovou kyselinou (4 ml). Vzniklý roztok se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z něj za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný uhličitan sodný a dichlormethan. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (164 mg, 0,53 mmol), titulní slou_čenina z preparativního postupu 8 (134 mg, 0,58 mmol) a triacetoxyborhydrid sodný (168 mg, 0,70 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (20 ml, 10%) se 3 dny míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodná vrstva se extra185
huje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyji vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (Phenomonex Magellen C18 (2), vodná kyselina trifluoroctová (0,1%) : acetonitril, 1 : 19 až 19 : 1). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (40 mg).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,46-2 ,61 (13H, m),
2,61-3,25 (5H, m), 3,45 (1H, m), 3,72 (1H, m), 4,13 (2H, s) ,
4,95 (1H, m) , 6,65 (1H, m), 7,13 -7,45 (7H, m), 7,42 (1H, d),
7,58 (1H, d).
LRMS: m/z 527,4 (MH+)
Příklad 19
N-((1S)-3-{4-[3-(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutankarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 79 (258 mg, 0,67 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se smísí s trifluoroctovou kyselinou (4 ml). Vzniklý roztok se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z něj za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný uhličitan sodný a dichlormethan. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem_(2x)_. Spojené organické vrstvy se vysuší______________ síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (175 mg, 0,44 mmol), titulní sloučenina z preparativního postupu 8 (113 mg, 0,49 mmol) a triacetoxyborhydrid sodný (141 mg, 0,66 mmol) ve směsi dichlor186 methanu a kyseliny octové (20 ml, 10%) se 3 dny míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (Phenomonex Magellen C18 (2), vodná kyselina trifluoroctová (0,1%) : acetonitril, 1 : 19 až 19 : 1).
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (31 mg).
XH NMR (400MHz, CDC13): δ [ppm] 1,74-3,35 (18H, m), 3,46 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,96 (2H, s), 4,90 (1H, m), 4,95 (1H, m) , 5,95 (2H, s), 6,65-6,85 (3H, m), 7,25-7,51 (5H, m) . LRMS: m/z 503,4 (MH+)
Příklad 20
N-((1S)-3-{4-[3-(3,5-Difluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-l-piperidinyl}-l-fenylpropyl)cyklobutankarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 75 (100 mg, 0,26 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se smísí s.trifluoroctovou kyselinou (4 ml). Vzniklý roztok se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z něho za sníženého tlaku ______odpaří__r.ozp_o_uš_tě_dlo_._Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný___ roztok uhličitanu sodného a dichlormethan. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří.
Získaný zbytek (69 mg, 0,25 mmol), titulní sloučenina z pre187
'4 · 99, “4 4 '44'· · ·
·· · · '4 '4 4 4 ' · '9 ·
• '·· 4 · ··· • · 4
4 4 4 4 '4
4 4 4 ' · 4 44 4* M '4.4 4 4
parativního postupu 8 (63 mg, 0,27 mmol) a triacetoxyborhydrid sodný (79 mg, 0,37 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (20 ml, 10%) se 3 dny míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (Phenomonex Magellen Cig (2), vodná kyselina trifluoroctové (0,1%) : acetonitril, 1 : 19 až 19 : 1). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (39 mg).
XH NMR (400 MHz, CDC17): δ [ppm] 1,74-3,35 (18H, m) , 3,45
a.
; (1H, m), 3,70 (1H, m), 4,04 (2H, s), 4,93 (1H, m), 6,65-6,91 (3H, m), 7,23-7,45 (6H, m).
LRMS: m/z 495,0 (MH+)
Příklad21
N-[(1S)-3-[4-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-(3-fluorfenyl)propyl]cyklobutankarboxamid
Diisobutylaluminiumhydrid (42,1 ml 0,lM roztoku v dichlormethanu, 42,1 mmol) se při -78°C přikape k roztoku -titulní—sloučeniny z—přepa-ra^ivn-íhe-přík-l-adu-^.-2—(’5-, 7—g-,-19,1 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při -78°C, načež se k ní přidá methanol (5 ml), který byl předem ochlazen na, -78°C. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou,
188 vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se zbytek ve formě žlutého oleje (3,3 g). Část tohoto olejovitého zbytku (485 mg, 1,81 mmol), titulní sloučenina z preparativního přikladu 39 (420 mg, 1,81 mmol) a triacetoxyborhydrid sodný (578 mg, 2,73 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (30 ml, 10%) se 72 hodin míchají při teplotě místnosti. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a poté vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (700 mg, 1,42 mmol) v dichlormethanu (14 ml) a trifluoroctové kyselině (14 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla. Zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 97 : 3 : 0,3 jako elučního činidla. Část tohoto zbytku (100 mg, 0,25 mmol),
2-cyklopropyloctová kyselina (28 mg, 0,28 mmol), hydrát
1-hydroxybenzotriazolu (41 mg, 0,3 mmol), hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (63 mg, 0,33 mmol) a triethylamin (46 μΐ, 0,33 mmol) v dichlormethanu se 2 hodiny míchají při teplotě místnosti. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje vodou. Organ-ická--v-rstva--se--vysuš-í—síranem hořečnatým, přef i Itruje----- a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 98 : 2 : 0,25 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve
189
Φ Φ’, * ·
*· » .· « «/·' ·
• ·'· « ’· '· · ·
• · · • · · · · ♦ ·. ·1 · ·♦· -'Λ:
«·· ·· ··
formě pryskyřice, která během stání ztuhne (108 mg).
Nalezeno: C 70,26, H 7,00, N 11,66 % C28H33FN4°2' 1 H20' vypočteno C 70,30, H 7,00, N 11,71 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,31-2,44 (14H, m),
2,80-3,10 (5H, m) , 4,02-4,15 (3H, m), 5,06-5,18 (4H, m),
7,18-7,42 (5H, m), 7,71-7,84 (1H, m).
LRMS: m/z 477,3 (MH+)
Příklad 22
N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(Methylsulfonyl)amino]benzyl}-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 47 (6,50 g, 30,9 mmol), hydrochlorid hydroxylaminu (10,7 g, 154 mmol) a uhličitan sodný (16,3 g, 154 mmol) v methanolu (100 ml) a vodě (100 ml) se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí, přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří methanol. Výsledná vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Světle oranžový pevný zbytek a karbonyldiimidazol (158 mg, 0,97 mmol) se přidají k roztoku karbonyldiimidazolu (158 mg, 0,97 mmol) a titulní sloučeniny z preparativního postupu 115 v dimethylformamidu (2 ml), který byl 1 hodinu míchán při teplotě místnosti. Reakční směs se 6 hodin zahřívá na 115°C, ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií
190 na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle oranžového oleje. Sublimačním vysušením tohoto oleje ze směsi vody a acetonitrilu se získá produkt ve formě světle oranžové pěny (43 mg).
Nalezeno: C 62,23, H 6,82, N 12,60 % C20H37N5SO4' °'3 H2°' vypočteno C 62,52, H 6,80, N 12,57 % XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,78-2,40 (18H, m),
2,80-3,05 (7H, m), 4,03 (2H, s), 5,08 (1H, dd), 7,15-7,45 (9H, m).
LRMS: m/z 552 (MH+) ř [a]D = -326 (c = 1,97, MeOH) i Příklad 23
4-{[5-(1-((3S)-3-[(Cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}-4-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}benzamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 55 (7,00 g, 43,8 mmol), hydrochlorid hydroxylaminu (15,2 g, 218 mmol) a uhličitan sodný (32,1 g, 218 mmol) v methanolu (100 ml) a vodě (100 ml) se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí, přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří methanol. Výsledná vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Světle oranžový pevný zbytek a karbonyldiimidazol (158 mg, 0,97 mmol) se přidají k roztoku karbonyldiimidazolu (158 mg, 0,97 mmol) a titulní sloučeniny
191 • 4# 44 . 4444,.
Ι· 4 '4 · · '’· ·* • 4 ···· 4· « « 4 4 4 · 4 · · ·4 «·· ««'. ·· ♦· z preparativního postupu 115 v dimethylformamidu (2 ml), který byl 1 hodinu míchán při teplotě místnosti. Reakční směs se 6 hodin zahřívá na 115°C, nechá ochladit na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje. Sublimačním vysušením tohoto oleje ze směsi vody a acetonitrilu se získá produkt ve formě bílé pevné látky (12 mg).
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,78-2,40 (17h, m),
2,80-3,05 (4H, m), 4,03 (2H, s), 5,08 (1H, dd), 5,58 (1H, br s), 6,01 (1H, br s), 7,15-7,30 (5H, m), 7,40 (2H, d), 7,75 (2H, d).
LRMS: m/z 502 (MH+)
Příklad 24 ΐ
N-((1S)-3-{4-[3-(2,5-Difluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutankarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 74 (142 mg, 0,37 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se smísí s trifluoroctovou kyselinou (4 ml). Vzniklý roztok se 12 hodin míchá při. teplotě místnosti, načež se z něho za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok uhličitanu sodného a dichlormethan. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují
192 a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek (107 mg, 0,38 mmol), titulní sloučenina z preparativního postupu (97 mg, 0,42 mmol) a triacetoxyborhydrid sodný (122 mg, 0,59 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (20 ml, 10%) se 3 dny míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (Phenomonex Magellen C18 (2),
vodná kyselina trifluoroctová (0 ,1%) : acetonitril , 1 : 19
až 19 : 1) . Získá se sloučenina uvedená v nadpisu .(9 mg) 1 .
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,43-2,05 (4H, m) ,
2,05-2,41 (8H, m), 2,50 (1H, bs) , 2,66-2,83 (1H, m) ,
2,85-3,36 (4H, m), 3,45 (1H, m ), 3,70 (1H, bs), 4,08 (2H,
s), 4,95 (1H, s) , 6,70 (1H, bs) , 6,93-7,14 (2H, m),
7,27-7,41 (6H, m).
LRMS: m/z 495,1 (MH+)
Příklad 25
N-((1S)-3-{4-[3-(2,6-Difluorbenzyl)?1,2,4-oxadiazol-5-yl]-l-piperidinyl}fenylpropyl)cyklobutankarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 76 (163 mg, 0,43 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se smísí s trifluoroctovou kyselinou (4 ml). Vzniklý roztok se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z něho za >4.
193
• 99 • r ·« • 9 99
• 9 · · • 9 9 9 9 9 ·
• ·» • 9 99· • 0 9
• · · 9 9 9 · 9 9 9
Λ-9 9 9 9 •9 9 < · 99 fc»··
sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok uhličitanu sodného a dichlormethan. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek (118 mg, 0,42 mmol), titulní sloučenina z preparativního postupu 8 (107 mg, 0,47 mmol) a triacetoxyborhydrid sodný (143 mg, 0,63 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (20 ml, 10%) se 3 dny míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (Phenomonex Magellen C18 (2), vodná kyselina trifluoroctová (0,1%) : acetonitril, 1 : 19 až 19 : 1). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (10 mg). XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,33-2,05 (4H, m),
2,05-2,45 (8H, m) , 2,41-2,82 (2H, m) , 2,86-3,25 (4H, m) ,
3,35-3,87 (2H, m), 4,15 (2H, S) , 4,95 (1H, s), 6,85 (1H, m
6,95 (2H, m) , 7,23-7,45 (6H, m) .
LRMS: m/z 495,1 (MH+)
P ř í k lad 2 6
N-((1S)-l-Fenyl-3-{4-[3-(3-pyridylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}propyl)cyklobutankarboxamid
• ·· ·· ♦ * i : •Φ ·Φ • 9 9 «·· 9 9 9 9 Φ · •
194 - ··.··· · β · · ·> · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • •
··· ·· ·♦ 99 '99 999'9
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 115 (300 mg, 0,87 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se smísí s diisopropylethylaminem (0,36 ml, 2,09 mmol) a bis(tetramethylen)fluorformamidiumhexafluorfosfátem (331 mg, 1,05 mmol). Po 1 hodině se ke vzniklé směsi přidá N'-hydroxy-2-(3-pyridyl)ethanimidamid (WO/9600720) (172 mg, 1,13 mmol). V míchání se pokračuje 12 hodin. Poté se reakční směs zředí dioxanem (30 ml). Zředěná směs se 4 hodiny zahřívá na 120°C, ochladí a zředí dichlormethanem (100 ml). Dichlormethanová směs se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 94,5 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Olejovitý produkt se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a dichlormethanový roztok se smísí s 1M kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu (4 ml). Výsledná směs se odpaří za sníženého tlaku. Sublimačním vysušením ze směsi vody a acetonitrilu se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (191 mg).
Nalezeno: C 51,85, H 7,06, N 11,02 % C27H33N5°2·5H2°‘2HC1' vyP°čteno C 52,09, H 7,29, N 11,25 % 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ [ppm] 1,70 (1H, m), 1,86 (1H,
m), 1,92-2,14 (10H, m), 2,91-3,17 (5H, m), 3,28-4,02 (2H a
H20), 4,36 (2H, s), 4,83 (1H, m), 7,22 (1H, m), 7,30 (3H,
m), 7,94 (1H, m), 8,24 (1H, d), 8,41 (1H, d), 8,78 (1H, d), 8,88 (1H, s).
LRMS: m/z 460,2 (MH+)
........... ...........P ,ř i k 1 ad.....2 7 ......... ...
N-((1S)-l-Fenyl-3-{4-[3-(4-pyridylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}propyl)cyklobutankarboxamid
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 115 (300 mg, 0,87 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se smísí s diisopropylethylaminem (0,36 ml, 2,09 mmol) a bis(tetramethylen)fluorformamidiumhexafluorfosfátem (331 mg, 1,05 mmol). Po 1 hodině se ke vzniklé směsi přidá N'-hydroxy-2-(3-pyridyl)ethanimidamid (WO/9600720) (171 mg, 1,13 mmol). V míchání se pokračuje 12 hodin. Poté se reakční směs zředí dioxanem (30 ml). Zředěná směs se 4 hodiny zahřívá na 120°C, ochladí a zředí dichlormethanem (100 ml). Dichlormethanová směs se promyje nasyceným’vodným roztokem uhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 94,5 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Po sublimačním vysušení ze směsi vody a acetonitrilu se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pěny (121 mg).
XH NMR (400 MHz, CDClg): δ [ppm] 1,75-2,20 (12H, m),
2,20-2,40 (4H, m) , 2,80-3,10 (4H, m), 4,05 (2H, s), 5,14 (1H, m), 7,16-7,37 (8H, m) , 8,57 (1H, d).
LRMS: m/z 460,2 (MH+)
Příklad 28
N-{(1S)-3-[4-(3-{2-[(Methylsulfonyl)amino]benzyl}-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
- 196 -
Titulní sloučenina z preparativního postupu 48 (5,60 g, 28,5 mmol), hydrochlorid hydroxylaminu (9,9 g, 142 mmol) a uhličitan sodný (15,1 g, 142 mmol) v methanolu (100 ml) a vodě (100 ml) se 5 hodin·zahřívá ke zpětnému toku.
I; Reakční směs se ochladí, přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří methanol. Výsledná vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Červený pevný zbytek a karbonyldiimidazol (158 mg, 0,97 mmol) se přidají k roztoku karbonyldiimidazolu (158 mg, 0,97 mmol) a titulní sloučeniny z preparativního postupu 115 v dimethylformamidu (2 ml), který byl 1 hodinu míchán při teplotě místnosti. Reakční směs se 6 hodin zahřívá na 115°C, ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje. Sublimačním vysušením tohoto oleje ze směsi vody a acetonitrilu se získá produkt ve formě bílé pevné látky . . (24 mg).
Nalezeno: C 62,83, H.6,84, N 12,95 % C29H37N5SO4.0,1 H20, vypočteno C 62,93, H 6,77, N 12,65 % TH NMR (300 MHz, CDC13) : δ [ppm] 1,80-2,40 (17H, m) ,
2,80-3,05 (4H, m), 3,11 (3H, s), 4,08 (2H, s), 5,05 (1H,
197
dd), 7,15-7,45 (8H, m), 7,60 (1H, d), 9,73 (1H, bs) . LRMS: m/z 552 (MH+) [a]D -31,0 (c = 1,16, MeOH)
Příklad 29
N-((1S)-l-Fenyl-3-{4-[3-(2-pyridylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}propyl)cyklobutankarboxamid
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 115 (300 mg, 0,87 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se smísí s diisopropylethylaminem (0,36 ml, 2,09 mmol) a bis(tetramethylen)fluorformamidiumhexafluorfosfátem (331 mg, 1,05 mmol). Po 1 hodině se ke vzniklé směsi přidá N'-hydroxy-2-(2-pyridyl)ethanimidamid (WO/9600720) (171 mg, 1,13 mmol). V míchání se pokračuje 12 hodin. Poté se reakčni směs zředí dioxanem (30 ml). Zředěná směs se 4 hodiny zahřívá na 120°C, ochladí a zředí dichlormethanem (100 ml). Dichlormethanová směs se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 94,5 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Olejovitý produkt se rozpustí v dichlormethanu (10 ml), dichlormethanový roztok se smísí s 1M kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu (4 ml) a vzniklá směs se odpaří za sníženého tlaku. Po sublimačním vysušení ze směsi vody a acetonitrilu se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě zelené pryskyřice (95 mg).
• ·
- 198 -
Nalezeno: C 52,25, H 6,97, N 11,14 % C27H33N5°2·4'9H2o·2HC1' vypočteno: C 52,24, H 7,27, N 11,28 % 1H NMR (400 MHz, DMS0D6): δ [ppm] 1,72 (1H, m), 1,86 (1H,
m), 1,9-2,1 (10H, m), 2,9-3,1 (5H, m), 3,2-4,0 (2H a H2O),
4,45 (2H, s), 4,83 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,30 (3H, m), 7,65 (1H, t), 7,70 (1H, d), 8,15 (1H, t), 8,23 (1H, d), 8,67 (1H, d) .
LRMS: m/z 460,2 (MH+)
Příklad 30
N-{(1S)-3-[4-(3-Isobutyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-l-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 73 (305 mg, 0,98 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se smísí s trifluoroctovou kyselinou (4 ml). Vzniklý roztok se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z něho za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok uhličitanu sodného a dichlormethan. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek (161 mg, 0,76 mmol), titulní sloučenina z preparativního postupu 8 (213 mg, 0,923 mmol) a triacetoxyborhydrid sodný (244 mg,
1,15 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (20 ml, 10%) se 2 týdny míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se ί·
- 199 -
zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného.
Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyji vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (Phenomonex Magellen C^g (2), vodná kyselina trifluoroctová (0,1%) : acetonitril, 1 : 19 až 19 : 1). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (52 mg). 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ [ppm] 0,95 (6H, d), 1,80-2,20 (13H, m) , 2,22-2,40 (4H, m) , 2,60 (2H, d), 2,90 (2H, m),
3,05 (2H, m), 5,10 (1H, m), 7,20 (3H, d), 7,30 (2H, m), 7,50 (1H, d).
LRMS: m/z 425 (MH+)
Příklad 31
N-((1S)-3-{4-[3-(3-Chlorbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutankarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 72 (260 mg, 0,68 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se smísí s trifluoroctovou kyselinou (4 ml). Vzniklý roztok se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z něho za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok uhličitanu sodného a dichlormethan. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují
·· · ·'
- 200
a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek (145 mg, 0,52 mmol), titulní sloučenina z preparativniho postupu 8 (145 mg, 0,62 mmol) a triacetoxyborhydrid sodný (166 mg, 0,78 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (20 ml, 10%) se 2 týdny míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (Phenomonex Magellen C18 (2), vodná kyselina trifluoroctová (0,1%) : acetonitril, 1 : 19 až 19 : 1). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (9 mg). XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,82-2,00 4H, m), 2,00-2,22
(8H, m) , 2,25-2,32 (4H, m), 3,00 (4H, m) , 4,02 (2H, s), 5,05
(1H, m), 7,20-7,35 (9H, m), 7,38 (1H, d) .
LRMS : m/z 494 (MH+)
P ř i k 1 a d 3 2
N-((lS)-3-{4-[3-(l-Benzofuran-5-ylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutankarboxamid
Titulní sloučenina z preparativniho postupu 71 (176 mg, 0,45 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se smísí s trifluoroctovou kyselinou (4 ml). Vzniklý roztok se 12
t
201
hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z něho za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok uhličitanu sodného a dichlormethan. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek (130 mg, 0,45 mmol), titulní sloučenina z preparativního postupu 8 (127 mg, 0,55 mmol) a triacetoxyborhydrid sodný (146 mg, 0,68 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (20 ml, 10%) se 2 týdny míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného.
Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (Phenomonex Magellen C18 (2), vodná kyselina trifluoroctová (0,1%) : acetonitril, 1 : 19 až 19 : 1). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (44 mg). XH NMR (400 MHz, CDC13): 5 [ppm] 1,82-2,00 (5H, m), 2,00 (2H, s), 2,05-2,30 (8H, m), 2,40 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,05 (1H, m), 4,10 (2H, s), 5,05 (1H, m), 5,25 (1H, bs ) , 6,70 (1H, s), 7,20 (3H, m), 7,30 (2H, m), 7,40 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,58 (2H, d).
LRMS: m/z 499 (MH+)
Příklad 33
N-[(1S)-l-Fenyl-3-(4-(3-(4-(trifluormethoxy)benzyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1-piperidinyl)propyl]cyklobutankarboxamid
202
Titulní sloučenina z preparativního postupu 70 (306 mg, 0,71 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se smísí s trifluoroctovou kyselinou (4 ml). Vzniklý roztok se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z něho za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok uhličitanu sodného a dichlormethan. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek (204 mg, 0,62 mmol), titulní sloučenina z preparativního postupu 8 (173 mg, 0,74 mmol) a triacetoxyborhydrid sodný (198 mg, 0,93 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (20 ml, 10%) se 2 týdny míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (Phenomonex Magellen C18 (2), vodná kyselina trifluoroctová (0,1%) : acetonitril, 1 : 19 až 19 : 1). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (38 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCÍ3): δ [ppm] 1,81-2,30 (14H, m), 2,40 (2H, m), 2,92 (2H, m), 3,05 (2H, m) , 4,05 (2H, s), 5,05 (2H, m), 7,18 (2H, d), 7,22 (3H, m), 7,32 (4H, m). y
LRMS: m/z 543 (MH+)
203
Příklad 34
N-{(lS)-3-[4-(3-{3-[(Methylsulfonyl)amino]benzyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
K roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 66 (220 mg, 0,91 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá titulní sloučenina z preparativního postupu 115 (340 mg, 0,99 mmol), hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiímidu (210 mg, 1,90 mmol) a triethylamin (1,08 ml, 7,12 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, přidá se k ní voda a oddělí se vrstvy. Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá toluen (25 ml). Výsledný roztok se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se poté ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého oleje. Po sublimačním vysušení ze směsi vody a acetonitrilu se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědé pěny (100 mg).
Nalezeno: C 62,37, H 6,92, N 12,29 % ^29ÍÍ37ÍI5C)4S · ° ' 4H20' vypočteno: C 62,32, H 6, 82, N 12,53 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): S [ppm] 1,79-1,99 (5H, m) , 2,00-2,19 (8H, m), 2,20-2,40 (4H, m), 2,82-3,09 (7H, m) ,
3,42 (1H, m), 4,02 (2H, s), 5,09-5,17 (1H, m) , 7,10-7,41 (9H, m).
β ♦ · ·· ·
204
LRMS: m/z 552,1 (MH+) [a]D - 45,3 (c = 2,23, methanol)
Příklad
3,3,3-Trifluor-N-{(lS)-3-[4-(3-(4-[(methylsulfonyl)amino]benzyl}-!,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}- propanamid
Hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (49 mg, 0,25 mmol) se přidá k míchanému roztoku
3,3,3-trifluorpropionové kyseliny (29 mg, 0,23 mmol) a titulní sloučeniny z preparativního postupu 91 (100 mg, 0,21 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Po 1 hodině se reakční směs přímo umístí na sloupec silikagelu a eluuje směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (55 mg) .
XH NMR (300 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,73-2,35 (12H, m),
2,81-3,18 (8H, m), 4,03 (2H, s), 5,12 (1H, dd), 7,05-7,19 (8H, m), 8,34 (1H, d).
LRMS: m/z 580 (MH+)
Příklad . 36
2-Cyklopropyl-N-{(lS)-3-[4-(3-{4-[(methylsulfonyl)amino]benzyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}acetamid
205
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (49 mg, 0,25 mmol) se přidá k míchanému roztoku cyklopropyloctové kyseliny (24 mg, 0,23 mmol) a titulní sloučeniny z preparativního postupu 91 (100 mg, 0,21 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Po 1 hodině se reakčni směs přímo umístí na sloupec silikagelu a eluuje směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (75 mg). Nalezeno: C 62,06, H 6,83, N 12,49 % C29H37N5S04’0'5H20' vypočteno: C 62,12, H 6,83, N 12,49 % 1H NMR (300 MHz, CDC13): 8 [ppm] 0,20 (2H, m), 0,58 (2H, m) ,
1,01 (1H, m), 1,81-200 (3H, m) , 2,03-2,19 (7H, m), 2,21-2,43
(2H, m), 2,98 (6H, m), 4,02 (2H, s) , 5,11 (1H, dd),
7,09- -7,38 (9H, m).
LRMS: : m/z 552 (MH+)
- 90 ,0 (c = 1,00, MeOH; )
Příklad 37
N-{(lS)-3-[4-(3-{4-[(Methylsulfonyl)amino]benzyl}-l,2,4-oxa diazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyran -4-karboxamid
206
Hydrochlorid 1- ( 3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidu (49 mg, 0,25 mmol) se přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 17 (30 mg, 0,23 mmol) a titulní sloučeniny z preparativního postupu 91 (100 mg, 0,21 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Po 1 hodině se reakční směs přímo umístí na sloupec silikagelu a eluuje směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (45 mg).
Nalezeno: C 59,39, H 6,73, N 11,21 % C30H39N5S05-1'5H20' vypočteno: C 59,19, H 6,95, N 11,50 % 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,71-2,15 (14H, m),
2,18-2,50 (3H, m) , 2,84-3,12 (6H, m), 3,38 (2H, m),
3,89-4,09 (4H, m), 5,09 (1H, dd), 7,09-7,39 (8H, m),.7,81 (1H, d).
LRMS: m/z 582 (MH+)
Příklad 38
1-Acetyl-N-{(1S)—3—[4—(3 — {4—[(methylsulfonyl)amino]benzyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
K roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 91 (100 mg, 0,21 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se____________ přidá titulní sloučenina z preparativního postupu 14 (35 mg, 0,23 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (50 mg, 0,25 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Surový produkt se přečistí
207 sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (102 mg).
Nalezeno: C 59,51, H 6,59, N 13,71 % C30H38N6°5·0'6 H20' vypočteno: C 59,51, H 6,53, N 13,88 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,69-2,20 (10H, m), 1,88 (3H, s), 2,25-2,35 (1H, m) , 2,38-2,49 (1H, m), 2,81-3,10 (6H, m), 3,18-3,23 (1H, m), 4,05 (2H, s), 4,10-4,20 (3H, m) , 4,38-4,45 (1H, m) , 5,10-5,19 (1H, m), 7,17-7,38 (8H, m) ,
8,02-8,10 (0,5H, m), 8,30-8,39 (0,5H, m).
LRMS: m/z 595,2 (MH+) [a]D - 33,2 (C = 1,93, methanol)
Příklad 39
N-{(1S)-3-[4-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 81 (77 mg, 0,20 mmol), titulní sloučenina z preparativního postupu 17 (26 mg, 0,20 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminoproPYxJ“J_^hylXarbodÁim (51.....mg, 0,26 mmol) v .di.chlormetha=nu (10 ml) se 2 hodiny míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje vodným roztokem chloridu sodného (2x), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupf Λ, i' Λ, 1 .· ·
208
covou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedenáá v nadpisu ve formě bílé pevné látky (57 mg).
Nalezeno: C 69,85, H 7,45, N 11,11 % C29H36N4°3·1 H20' vypočteno: C 71,30, H 7,40, N 11,50 % XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,80-2,10 (12H, m),
2,20-2,40 (3H, m), 2,90 (2H, m), 3,05 (1H, d), 3,40 (2H, m), 4,00 (2H, m), 4,05 (2H, s), 5,10 1H, m), 7,20-7,35 (10H, m),
7,90 (1H, d).
LRMS: m/z 489 (MH+) [a]D - 32 (c = 1,0, MeOH)
Příklad
1-Acetyl-N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-
-piperidinyl]-l-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 81 (58 mg, 0,15 mmol), titulní sloučenina z preparativního postupu 14 (33 mg, 0,23 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl ) -3-ethylkarbodiimidu (44 mg, 0,23 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se 2 hodiny míchají při teplotě místnosti.... ............
Reakční směs se promyje vodným roztokem chloridu sodného (2x), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi di• ·
209
·· ··
4'4 · • ···· • · ··
4 4· ··4 4 • 4 ·· •· 4 · ι· ··
4··· •· · ·«44·· chlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedenáá v nadpisu ve formě bílé pevné látky (23 mg).
Nalezeno: C 66,88, H 7,25, N 13,45 % C29H35N5°3·1 H20' vYP°čteno: C 69,44, H 7,03, N 13,96 % ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,85 (3H, s), 1,90-2,40 (10H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,20 (1H, m), 4,05 (2H, s),
4,18 (4H, m), 4,40 (1H, m), 5,15 (1H, m), 7,20-7,35 (10H, m), 8,00-8,15 (1H, dd).
LRMS: m/z 502 (MH+) [a]D - 42 (c = 1,00, MeOH)
Příklad 41
1-(Acetylamino)-N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklopentankaroxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 81 (58 mg, 0,15 mmol), 1-(acetylamino)cyklopentankarboxylová kyselina (Bull. Soc. Chim. Fr., 1965, 2942) (26 mg, 0,15 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (38 mg, 0,20 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se 2 hodiny míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje vodným roztokem chloridu sodného (2xj, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu
210 v poměru 98 : 2 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedenáá v nadpisu ve formě bílé pevné látky (42 mg). Nalezeno: C 68,37, H 7,49, N 12,78 % C31H39N5°3·1 H20/ vypočteno: C 70,30, H 7,42, N 13,2 % XH NMR (400 MHz, CDC13): 8 [ppm] 1,90 (3H, s), 1,95-2,10 (14H, m), 2,30-2,35 (4H, m), 2,90 (2H, m), 2,95 (1H, m), 4,02 (2H, s), 5,05 (1H, m), 5,90 (1H, s), 7,20-7,30 (10H,
m), 8,15 (1H, d).
LRMS: m/z 530 (MH+) [a]D -36 (c = 1,0, MeOH)
Příklad 42
N-{(1S)-3-[4-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}-l-methoxycyklobutankarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 81 (58 mg, 0,15 mmol), titulní sloučenina z preparativního postupu 19 (20 mg, 0,15 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropýl)-3-ethylkarbodiimidu (38 mg, 0,20 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se 2 hodiny míchají při teplotě místnosti.
Reakční směs se promyje vodným roztokem chloridu sodného (2x), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupci ovou chromatografií n_a__s_illkacrelu—za„^použítí-smési-di^---------—— chlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (23 mg).
XH NMR (400 MHz, CDC13): 8 [ppm] 1,75-2,40 (16H, m),
211
** íl ΦΦ Φ*
Φ * Φ φ « Φ Φ
• · • • Φ 9 Φ Φ
φ Φ Φ Φ · · » Φ
• a φ • · Φ Φ
·· ΦΦ •Φ ΦΦΦΦ
2,85-2,95 (3Η, m), 3,20 (3Η, s), 4,05 (2Η, s), 5,10 (1Η, m),
7,20-7,35 (10Η, m) , 8,00 (1H, d)'.
LRMS: m/z 489,2 (MH+)
Příklad 43
3-{[5-(l-{(3S)-3-[(Cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}-4-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methylJbenzamid
Oxalylchlorid (0,86 ml, 9,90 mmol) se při 0°C přikape k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 52 (1,45 g, 9,00 mmol) v dichlormethanu (20 ml) a dimethylformamidu (3 kapky). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 12 hodin míchá a opatrně se k ní přidá 0,88 amoniak (1 ml). Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Žlutý pevný zbytek se rozpustí v methanolu (30 ml) a vodě (30 ml). K výslednému roztoku se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (3,15 g, 45,0 mmol) a uhličitan sodný (4,77 g, 45,0 mmol). Reakční směs se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Žlutý olej ovitý zbytek se rozpustí v dioxanu (10 ml) a k dioxanovému roztoku se přidá titulní sloučenina z preparativního postupu 115 (344 mg, 1,00 mmool) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)- 3 -ethylkarbodi imidu (210 mcr.,_. -Ι.,-l.O—mmol-)_____Reakční-směs-se—1-7hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Hnědý olej ovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95
212
: 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (16 mg).
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,83-2,41 (16H, m),
2,80-3,09 (5H, m), 4,15 (2H, s), 5,08 (1H, dd), 5,71 (1H, bs), 6,18 (1H, bs), 7,19-7,58 (7H, m), 7,71 (1H, d), 7,80 (1H, s).
LRMS: m/z 502 (MH+)
Příklad
Ethyl-4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-{(3S)-3-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}-4-piperidinkarboxylát
Suspenze titulní sloučeniny z preparativního postupu 106 (195 mg, 0,62 mmol), titulní sloučeniny z preparativního postupu 8 (215 mg, 0,93 mmol) a triacetoxyborhydridu sodného (207 mg, 0,93 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (10 ml, 10%) se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a poté promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Organický extrakt se oddělí, naadsorbuje na silikagel a zkoncentruje. Po přečištění sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (170 mg). ______________________________________ _________________________________________ XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,16 (3H, t), 2,18 (19H,
m), 3,00 (1H, m), 4,06 (2H, s), 4,15 (2H, q), 5,10 (1H, m),
7,24 (10H, m).
LRMS: m/z 531 (MH+) ·» ··
Příklad 45
N-{(1S)-3-[4-(3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-kyano-l-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid ·· ·· • e
Triacetoxyborhydrid sodný (294 mg, 1,32 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 107 (236 mg, 0,88 mmol) a titulní sloučeniny z preparativního postupu 8 (305 mg, 1,32 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (10 ml, 10%). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Organický extrakt se oddělí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina ve formě pěny (150 mg). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,93 (6H, m), 2,30 (9H, m),
2,93 (4H, m), 4,09 (2H, s), 5,10 (1H, dd), 6,48 (1H, d),
7,26 (+0H, m).
LRMS: m/z 484,2 (MH+).
[a]D -38 (c = 1, methanol)
Příklad 46
N-[(1S)-3-(4-{3-[3-(Aminosulfonyl)benzyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1-piperidinyl)-1-fenylpropyl]cyklobutankarboxamid « ·
- 214
Titulní sloučenina z preparativního postupu 115 (400 mg, 1,16 mmol), titulní sloučenina z preparativního postupu 65 (320 mg, 1,39 mmol) a hydrochlorid l-(3-dímethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (267 mg, 1,39 mmol) v dioxanu (30 ml) se 1 hodinu míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Hnědý olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml). Ethylacetátový roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chroamtografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (250 mg). Nalezeno: C 61,33, H 6,56, N 12,93 % C28H35N5S04·0'5 H20' vypočteno: C 61,52, H 6,64, N 12,81 % 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,78-2,41 (16H, m),
2,80-3,10 (5H, m), 4,18 (2H, s), 4,89 (2H, bs), 5,09 (1H, dd), 7,18-7,40 (5H, m), 7,42 (1H, m), 7,58,(1H, d), 7,81 (1H, d), 7,91 (1H, s).
LRMS: m/z 538 (MH+)
Příklad___4_7_______________________ l-{(3S)-3-[(Cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}-4-[3-(4-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-N-methyl-4-piperidinkarboxamid • · ··
- 215 -
F
Triacetoxyborhydrid sodný (259 mg, 0,71 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu
109 (153 mg, 0,48 mmol) a titulní sloučeniny z preparativního postupu 8 (164 mg, 0,71 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (10 ml, 10%). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Organický extrakt se oddělí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (60 mg).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,41-2,53 (18H, m), 2,6-2,9 (4H, m), 3,02 (1H, q), 4,04 (2H, s), 5,12 (1H, dd), 5,88 (1H, s), 7,00 (2H, m), 7,26 (7H, m).
LRMS: m/z 534,5 (MH+) [a]D -28 (c = 1, methanol)
Příklad 48
N-((1S)-3-{4-[3-(4-Fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-l-piperidinyl}-l-fenylpropyl)tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid
• ··· • ·
216
Titulní sloučenina z preparativního postupu 92 (150 mg, 0,38 mmol), titulní sloučenina z preparativního postupu 17 (59 mg, 0,45 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (87 mg, 0,45 mmol) v dichlormethanu se 2 hodiny míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se poté promyje vodným roztokem chloridu sodného (2x), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (113 mg).
Nalezeno: C 67,77, H 6,99, N 10,84 % .
C29H35N4°3F·0,5 H20/ vypočteno: C 67, 55, H 7,04, N 10,87 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,80-2,10 (11H, m),
2,20-2,40 (4H, m), 2,90 (2H, m), 3,05 (1H, m), 3,40 (2H, t),
3,98 (2H, m), 4,00 (2H, s), 5,10 (1H, m), 7,00 (2H, m),
7,18-7,30 (7H, m), 7,90 (1H, d).
LRMS: m/z 507 (MH+) [a]D -30,6 (c = 1,0 MeOH)
Příklad 49
3,3,3-Trifluor-N-((lS)-3-{4-[3-(4-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-
-5-yl]-1-piperidinyl}-l-fenylpropyl)propanamid
F.
217
Titulní sloučenina z preparativního postupu 92 (15 mg, 0,38 mmol), 3,3,3-trifluorpropionová kyselina (58 mg, 0,45 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiímidu (87 mg, 0,45 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se 2 hodiny míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se poté promyje vodným roztokem chloridu sodného (2x), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla, získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (100 mg).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,80-2,00 (3H, m),
2,00-2,20 (5H, m), 2,28 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,82-2,99 (2H, m), 3,00 (3H, m), 4,00 (2H, s), 5,18 (1H, dd), 7,00 (2H, m), 7,20-7,35 (7H, m), 8,40 (1H, d).
LRMS: m/z 505 (MH+)
Příklad 50
N-((1S)-3-{4-[3-(4-Morfolinmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl] -1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutankarboxamid
________ Hydrochlorid 1-(3-dimethy laminopropy-lj^-ethy-lkar^bodiimidu (190 mg, 0,91 mmol) se přidá k roztoku triethylaminu (0,15 ml, 0,93 mmol) a titulní sloučeniny z preparativního postupu 115 (300 mg, 0,91 mmol) v dichlormethanu (30 ml). Vzniklá směs se 10 minut míchá, načež se k ní přidá
218
titulní sloučenina z preparativního postupu 58 (140 mg, 0,88 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dioxanu (30 ml). Dioxanový roztok se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečisti sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 97 : 3 : 3,0 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (40 mg). Nalezeno: C 64,92, H 8,05, N 14,68 % C26H37N5°3·0'75 H20/ vypočteno: C 64,91, H 8,07, N 14,56 %
1H NMR (400 MHz, cdci3: ): i. [ppm] 1, 81-2,42 (16H, m), 2,60
(4H, m), 2,84-3,08 (4H, m) , 3 ,67 (2H, s), 3,75 (4H, m), 5,12
(2H, m), 7,20-7,25 (2H, m) , 7 ,30-7,37 (3H, m).
LRMS: m/z 469 (MH+ )
P ř í k 1 ad 5 1
N-((1S)-3-{4-Kyano-4-[3-(4-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid
- 219 K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 111 (68 mg, 0,16 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se přidá titulní sloučenina z preparativniho postupu 17 (25 mg, 0,19 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiímid (36 mg, 0,19 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organický extrakt se oddělí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (31 mg).
XH NMR (300 MHz, CDC13 + DMSOd6): δ [ppm] 0,85 (1H, m), 1,54
(4H, m), 1,74 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,33 (6H, m), 2,94 (2H,
m), 3,38 (2H, m), 3,97 (2H, m) , 4,06 (2H, s), 5,09 (1H, dd) ,
6,73 (1H, d), 7,03 (2H, m) , 7,26 (7H , m) ·
LRMS: m/z 532 ,6 (MH+)
Příklad 52
N-((1S)-3-{4-Kyano-4-[3-(4-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]
-1-piperidinyl}-l-fenylpropyl)-2-cyklopropylacetamid
_____K míchanému roztoku titulní sloučeniny z _prepará-_ tivního postupu 111 (68 mg, 0,16 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se přidá cyklopropanoctová kyselina (19 mg, 0,19 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (36 mg, 0,19 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti
220
a poté rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organický extrakt se oddělí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (35 mg).
1H NMR (300 MHz, CDC13 + DMSOd6): δ [ppm] 0,18 m) , 2,90 (2H, m), (2H, m), 0,59 4,04
(2H, m) , 0,90 (1H, m), 2,22 (12H,
(2H, s) , 5,12 (1H, dd), 6,58 (1H, d), 7,02 (2H, m), 7,26
(7H, m) .
LRMS : m/z 502,6 (MH+)
Přiklad 53
1-Acetyl-N-((1S)-3-{4-kyano-4-[3-(4-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)-3-azetidinkarboxamid
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 111 (68 mg, 0,16 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se přidá titulní sloučenina z preparativního postupu 14 (27 mg, 0,19 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (36 mg, 0,19 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě mís_tnoš-ti—a-poté—rozdé-l-í-mez-i—drchTormethan a vodu. Organický extrakt se oddělí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Získá se
- 221 φ ·· 'φ
sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (33 mg).
ΤΗ NMR (300 MHz,. CDC13 + DMSOÚ6 ) : δ [ppm] 1,23 (2H, (2H, m), m) , 3,08 1,83 (1H,
(2H, m), 2,00 (3H, s), 2,38 (7H, m), 2,90
m), 4,04 (2H, s) , 4,12 (2H, m), 4,38 (1H, m), 5,12 (1H, dd) ,
7,02 (2H, m), 7,23 (7H, , m).
LRMS: m/z 545 ,6 (MH+)
Příklad 54
N-(1S)-3—{4-Kyano-4-[3-(4-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl] -1-piperidinyl}-l-fenylpropyl)-3,3,3-trifluorpropanamid
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 111 (68 mg, 0,16 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se přidá 3,3,3-trifluorpropionová kyselina (24 mg, 0,19 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (36 mg, 0,19 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organický extrakt se oddělí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé_pěnv—(-39—mg-)-.----------—-------— 1H NMR (30 MHz, CDC13) : δ [ppm] 2,00 (2H, m) , 2,38 (8H, m) ,
2,94 (2H, m), 3,05 (2H, q), 4,06 (2H, s), 5,18 (1H, dd),
7,02 (2H, m), 7,26 (7H, m).
LRMS: m/z 530,6 (MH+)
Příklad 55
N-[(lS)-3-(4-{3-[4-(Aminosulfonyl)benzyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1-piperidinyl-l-fenylpropyl]cyklobutankarboxamid
222
Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 64 (175 mg, 0,77 mmol), titulní sloučeniny z preparativního postupu 115 (290 mg, 0,85 mmol) a hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (176 mg, 0,92 mmol) se 72 hodin míchá při teplotě místnosti a poté 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatograf ii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (10 mg).
Nalezeno: C 61, 78, H 6,74, N 12,62 %
C27G35N5S' □4.0,l ch2ch 2< vypočteno: C 61 ,80 , H 6,50, N 12 ,82
XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1, 18-1,22 (1H, m),
1,78-1,98 (5H, m) , 2,00-2,19 (7H, m) , 2 ,20-2,ČO (4H, m) ,
2,82-3,09 (4H, m) , 3,42-3,51 (1H, m) , 4,10 (2H, m),
5,02-5,19 (2H, m) , 7,18-7,28 (5H, m) , 7 ,46 (2H, d), 7,86
(2H, d).
LRMS: m/z 538,5 (MH+)
Příklad 56
N-{(1S)-3-[3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azetidinyl]-1-fenylpropyl}-tetrahydro-3-furankarboxamid
- 223
9· ·’ '♦ » ♦ • · >
Titulní sloučenina z preparativního postupu 93 (150 mg, 0,43 mmol) se přidá k roztoku tetrahydro-3-furoové kyseliny (50 μΐ, 0,50 mmol) a hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl ) -3 -ethylkarbodiimidu (100 mg, 0,52 mmol) v dichlormethanu. Vzniklá směs se 4 hodiny míchá, poté zalkalizuje přídavkem nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (90 mg). Nalezeno: C 68,57, H 6,86, N 12,33 % C26H30N4°3-°'5 H20' vypočteno: C 68,55, H 6,86, N 12,30 % XH NMR (400 MHz, CDCI3): δ [ppm] 1,76 (1H, m), 1,84 (1H, m),
2,13 (2H, m), 2,47 (1H, m), 2,52 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,45 (2H, m), 3,63 (2H, m), 3,82 (2H, m), 3,90 (3H, m), 4,11 (2H, s), 5,12 (1H, dd), 7,2-7,36 (10H, m), 7,70 (1H, m).
LRMS: m/z 447 (MH+) ____Příklad_______57_____________________________
N-[(1S)-3-(4-{3-[(4-Acetyl-l-píperazinyl)methyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-l-piperidinyl)-l-fenylpropyl]cyklobutankarboxamid
- 224 -
Hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (305 mg, 1,16 mmol) se přidá k roztoku triethyl- . aminu (0,22 ml, 1,63 mmol) a titulní sloučeniny z preparativního postupu 115 (500 mg, 1,45 mmol) v dichlormethanu (25 ml). Vzniklá směs se 10 minut míchá, načež se k ní přidá titulní sloučenina z preparativního postupu 69 (350 mg, 1,81 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dioxanu (25 ml). Dioxanový roztok se 15 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 97 : 3 : 3,0 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (45 mg). Nalezeno: C 63,49, H 8,10, N 15,90 % C28H40N6°3·1 H20' vypočteno: C 63,85, H 8,04, N 15,96 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,8-2,2 (16H, m), 2,2-2,4 (4H, m), 2,54 (4H, m), 2,85-3,05 (4H, m), 3,51 (2H, m) , 3,59 (2H, m) , 3,62 (1H, s), 5,12 (1H, dd) „7.,_2^7-.-3·5-(-2Η-.—m-)-f—7-y3-7 (4H, m).
LRMS:. m/z 510 (MH+)
Příklad 58
225
·♦ · '9 9· »· 99 9 9
'· 49 9 9 »9
• '·· '9 9 ··· 9 I· 9
• 9 '· » 9 • 9 9 9 · v
• · · ' · 9 • · 9 · 9
9 · · · 9· 9 9 9 · 9 · · ·
N-{(1S)-3-[3-Benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azetidinyl]-l-. fenylpropyl}tetrahydro-3-furankarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 93 (150 mg, 0,43 mmol) se přidá k roztoku tetrahydro-3-furoové kyseliny (50 μΐ, 0,52 mmol) a hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl ) -3-ethylkarbodiimidu (100 mg, 0,52 mmol) v dichlormethanu. Vzniklá směs se 4 hodiny míchá, poté zalkalizuje přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (90 mg).
Nalezeno: C 68,57, H 6,86, N 12,33 % C26H30N4I3-o'5 H20' vypočteno: C 68,55, H 6,86, N 12,30 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,76 (1H, m), 1,84 (1H, m),
2,13 (2H, m), 2,47 (1H, m), 2,52 (1H, m), 2,95 (1H, m), 3,45 (2H, q), 3,63 (2H, q), 3,82 (2H, m) , 3,90 (3H, m) , 4,11„_C2H, s), 5,12 (1H, q), 7,2-7,36 (10H, m), 7,70 (1H, m).
LRMS: m/z 447 (MH+)
Příklad 59
- 226 -
• 9 9 * ·· ·*, , ·· 9 '· ‘9 ·· ·· <9 '9 9 9
• 99 .· ···· '9 “9 ·
• · 9 (· · '· · · «'· · 9 9
• · 9 9-9 · · » · ·
·· · ‘9 9 • · '· · .·· ·*··
N-{(lS)-3-[4-[3-(4-Fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol~5-yl]-4-(methoxymethyl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}acetamid
K míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 151 (88 mg, 0,2 mmol) se přidá acetylchlorid (16 μΐ, 0,22 mmol) a triethylamin (31 μΐ, 0,22 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10 jako elučního činidla.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (45
mg) .
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,94 (9H , m) , 2,31 (4H, m) ,
2,68 (1H, m), 2,84 (1H, m), 3,22 (3H, s) , 3,52 (2H, s), 4,04
(2H, s), 5,09 (1H, q), 5,99 (2H, t) , 7,26 (7H, m), 7,64 (1H,
m).
LRMS: m/z 481,3 (MH+)
Příklad 60
N-{3-[4-(3-Methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
- 227 •·« • e ·'· •··.
• ·· «! ·· ··· '··
Triacetoxyborhydrid sodný (525 mg, 2,47 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 120 (400 mg, 1,65 mmol) a titulní sloučeniny z preparativního postupu 3 (419 mg, 1,82 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (10 ml, 10%). Reakční směs se 30 hodin míchá a vzniklý roztok se zalkalizuje za použití nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Produkt se extrahuje za použití dichlormethanu (3x). Spojené organické extrakty se odpaří za sníženého tlaku. Hnědý olej ovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoaniku v poměru 98 : 2 : 0,3 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny. Z této pěny se po sublimačním vysušení ze směsi vody a acetonitrilu získá bílá pevná látka (130 mg).
Nalezeno: C 71,54, H 7,77, N 14,88 % C28H35N5°·0'6 H20' vypočteno: C 71,80, H 7,79, N 14,95 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,78-2,00 (8H, m), 2,06 (3H, m), 2,18-2,20 (5H, m), 2,61 (3H, s), 2,98 (3H, m), 4,01 (1H, m), 5,09 (1H, dd) , 6,58 (1H, d), 7,18-7,30 (5H, m) ,
7,40-7,48 (5H, m) .
LRMS: m/z 458 (MH+)
Příklad 61
N-{(1S)-3-(4-(3-Benzyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyljcyklobutankarboxamid • Φ 9 9
9 9 9 • · 9
- 228 ,«e, ····
Titulní sloučenina z preparativního postupu 121 (500 mg, 1,95 mmol) a titulní sloučenina z preparativního postupu 8 (902 mg, 3,91 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (20 ml). Vzniklý roztok se 5 minut míchá, načež se k němu přidá triacetoxyborhydrid sodný (620 mg, 2,93 mmol). Výsledná směs se míchá další 2 hodiny, poté promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (330 mg).
Nalezeno: C 71,70, H 8,11, N 14,35 % C29H37N5°·0,8 H20, vypočteno C 71,66, H 8,00, N 14,41 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,29-1,42 (2H, m),
1,60-2,09 (9H, m), 2,10-2,18 (2H, m), 2,20-2,31 (3H, m) ,
2,53 (3H, s), 2,82-3,01 (3H, m), 3,70-3,82 (1H, m), 4,09 (2H, s), 5,00-5,10 (1H, m) , 6,50-6,58 (1H, m) , 7,17-7,38 (10H, m).
LRMS: m/z 473 (MH+) [a]D -34,3 (C = 2,00, methanol) _ ____Příklad _6 2______________________________
N-{(1S)-3-[4-(5-Benzyl-4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
Triacetoxyborhydrid sodný (318 mg, 1,50 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 146 (256 mg, 1,00 mmol) a z preparativního postupu 8 (231 mg, 1,00 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (10 ml, 10% roztok). Reakční směs se 30 minut míchá, načež se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a produkt se extrahuje za použití dichlormethanu (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (70 mg). Nalezeno: C 71,91, H 7,78, N 14,04 % C29H37N50·0'8 H20' vypočteno: C 71,66, H 8,00, N 14,41 % 1H NMR (400MHz, CDC13): δ [ppm] 1,78-2,40 (17H, m), 2,59 (1H, m), 2,89-3,17 (3H, m), 3,30 (3H, s), 4,20 (2H, m), 5,18 (1H, dd), 7,16-7,40 (9H, m), 7,63 (1H, d).
LRMS: m/z 472 (MH+)
Příklad 63
N-{(1S)-3-[4-(3-Benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
O
230
9 99 99 9* • 9 99
• « · • « » 9 · ·
• • 9 4·« 9 9 ·
• · · « « · · • • ·
9· 9· 99 99 ·9··
Triacetoxyborhydrid sodný (190 mg, 0,92 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 134 (220 mg, 0,61 mmol) a z preparativního postupu 8 (200 mg, 0,82 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (20 ml, 10% roztok). Reakční směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a produkt se extrahuje za použití dichlormethanu (3x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a filtrát se za sníženého tlaku odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 97 : 3 : 0,3 jako elučního činidla. Hnědý olejovitý produkt se dále přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu, ethylacetátu a diethylaminu v poměru 90 : 10 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (106 mg). Nalezeno: C 72,01, H 7,81, N 14,72 % C28H35N5°*0'5 H2°z vypočteno: C 72,07, H 7,78, N 15,01 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,80-2,40 (17h, m) , 3,00 (3H, m), 4,05 (2H, s), 4,10 (1H, m), 5,15 (1H, dd),
7,25-7,35 (10H, m), 8,00 (1H, s).
LRMS: m/z 458 (MH+) [a]D -39,6 (c = 0,1, methanol)
Příklad 64
N-{(1S)-3-(4-(5-Benzyl-l-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-lpiperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
231
— • ♦· • 99 • · · «· • ' · • · • · · • 4 t • 44 • · 99 9 9 9 9 9 9 9 99 • 9 9 9
4·· ·· • e 99 99 9999
Tríacetoxyborhydrid sodný (290 mg, 1,40 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 8 (310 mg, 1,34 mmol) a titulní sloučeniny z preparativního postupu 130 (230 mg, 0,93 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (10 ml, 10% roztok). Vzniklá směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti, zalkalizuje přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu, ethylacetátu a diethylaminu v poměru 80 : 20 : 1 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (210 mg).
Nalezeno: C 70,94, H 8,05, N 14,28 % C29H37N5O#H2°' vypočteno: C 71,13, H 8,03, N 14,30 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,71-2,42 (16H, m) , 2,70 (1H, m), 2,80 (1H, d), 3,10 (2H, m) , 3,61 (3H, s), 4,16 (2H, S), 5,10 (1H, m), 7,15-7,35 (10H, m), 8,05 (1H, bs).
LRMS: m/z 473 (MH+) [a]D -42 (c = 0,1, methanol)
Příklad 65
N-{3-[4-(5-Benzyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-l-piperidinyl]-l-fenylpropyljcyklobutankarboxamid
Tríacetoxyborhydrid sodný (490 mg, 2,32 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu ·«
- 232 -
129 (1,90 g, 1,55 mmol) a titulní sloučeniny z preparativního postupu 8 (717 mg, 3,01 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Výsledná směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti, poté zalkalizuje přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 190 : 10 : 1 jako elučního činidla. Nečistý produkt se dále přečistí preparativního vysokotlakou kapalinovou chromatografií (Phenomonex Magellen C18 (2), 0,1% vodná kyselina trifluoroctová : acetonitril, 1 : 19 až 19 : 1) a sublimačně vysuší ze směsi acetonitrilu a vody. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (75 mg).
Nalezeno: C 53,65, H 5,48, N 9,51 % C28H35N50·2 CF3CO2H·1/5 H2°z vypočteno: C 53,93, H 5,66,
N 9,83 % XH NMR (400 MHz, CDCl-j): δ [ppm] 1,77-2,00 (2H, m) ,
2,12-2,41 (9H, m) , 2,85-2,95 (2H, m), 3,0-3,2 (4H, m) , 3,40 (2H, m),
3,60 (2H, d), 4,20 (2H, m),
5,00 (1H, m),
6,40 (1H,
d), 7,23-7,44
LRMS: m/z 459 (10H, m).
(MH+)
Příklad 66
N-{(1S)-3-[4—(3—{4—[(Methylsulfonyl)amino]benzyl}-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid
♦ ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ··· * «I · « • ·· ····· · · ·
233
Titulní sloučenina z preparativního postupu 138 (135 mg, 0,24 mmol) se 1 hodinu při 37°C míchá ve směsi trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu (4 ml, 10 : 1). Z výsledné směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla a zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (6x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (90 mg, 0,19 mmol), titulní sloučenina z preparativního postupu 17 (25 mg, 0,19 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (29 mg, 0,21 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiímidu (44 mg, 0,23 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se 3 hodiny míchají při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem a promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a poté vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Po trituraci s diethyletherem se získá pevná látka, která se překrystaluje ze směsi ethanolu a isopropylalkoholu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krystalické pevné látkyf (60 mg).
Nalezeno: Č 61, 30, H 6,89, N 14,27 %
C30H40N6° 4S.0,4 H2°, vypočteno: C 61,29, H 6,99, N 14,29 %
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 1,60-1,84 (4H, m)
1,90-2,03 (2H, m) , 2,03-2,26 (6H, m), 2,32-2,44 (2H, m)
2,44-2,55 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,98-3,08 (2H, m)
3,39-3,50 (2H, m) , 3,90-4,00 (2H, m), 4,08 (2H, s)
4,19-4,29 (1H, m), 4,94-5,00 (1H, m), 7,13-7,18 (2H, d)
7,19-7,26 (3H, d), 7 ,26-7,35 (4H, m), 8,37 (1H, s).
LRMS: m/z 581,2 (MH+ )
Teplota tání [° C]: 210-211
Příklad 6 7
2-Cyklopropyl-N-{(1S)—3—[4—(3—{4—[(methylsulfonyl)aminoJbenzyl-
-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-l-fenylpropyl}acetamid
- 234 -
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 66, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 138 a 2-cyklopropyloctové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 35 %), která se překrystaluje ze směsi isopropylalkoholu a ethylacetátu.
Nalezeno: C 62,45, H 6,95, N 15,02 %
C29H38N6° 3S.0,4 h2o, vypočteno: C 6 2,4š, H 7,0, N 15,06 %
XH NMR (400 MHZ, CD3OD): δ [ppm] 0,16-0,20 (2H, m) ,
0,48-0,52 (2H, m) , 1,00-1,08 (1H, m), 1,94-2,03 (2H, m) ,
2,03-2,26 (8H, m) , 2,32-2,47 (2H, m), 2,90 (3H, s) ,
3,00-3,08 (2H, m) , 4,00 (2H, s), 4,18-4,27 (1H, m) ,
4,94-5,00 (1H, m) , 7,13-7,20 (2H, d), 7,20-7,26 (3H, m),
7,26-7,35 (4H, m) , 8 ,35 (1H, d).
LRMS: m/z 551,2 (MH+ )
Teplota tání [° C]: 185 až 186
Příklad 68
3,3,3-Trifluor-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(methylsulfonyl)amino]benzyl}-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-l-fenylpropyl}propanamid
235
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 66, se z titulní sloučeniny z preparativního postupu 138 a 3,3,3-trifluorpropionové kyseliny vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 35 %), která se překrystaluje z ethylacetátu.
Nalezeno: C 55,88, H 5,95, N 14,67 % C27H33F3N6°3S' vypočteno: C 56,04, H 5,75, N 14,52 % XH NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 1,95-2,03 ( 2H, m) , 2,03-2,21 (6H, m) , 2,34-2,44 (3H, m), 2,90 (3H, s), 2,97-3,05 (2H, m) , 3,10-3,24 (2H, m), 3,29 (1H, s), 4,00 (2H, s), 4,20-4,27 (1H, m) , 4,95-5,02 (1H, m), 7,13-7,16 (2H, d), 7,20-7,26 (3H, m) , 7,32-7,35 (4H, m), 8,37 (1H, s). LRMS: m/z 579,1 (MH+)
Teplota tání [°C]: 162 až 163
Příklad 69
N-(lS)-{3-[4-(3-Benzyl-l-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid
Methyljodid (0,41 ml, 6,42 mmol) se přidá k suspenzi titulní sloučeniny z preparativního postupu 127 (1,00 g,
2,90 mmol) a uhličitanu draselného (480 mg, 3,51 mmol) v acetonitrilu (20 ml). Vzniklá směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti a poté__zkoncentruje—za-snrženéhO^ťlakuů ~
Zbytek se vyjme do vody (100 ml) a vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrít se zkoncentruje za sníženého tlaku.
236
Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla. K získané bílé pevné látce v dichlormethanu (10 ml) se při 0°C přidá trifluoroctová kyselina (2 ml). Výsledná směs se během 15 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na světle žlutý olejovitý zbytek. Triacetoxyborhydrid sodný (420 mg, 2 mmol) se přidá k roztoku piperidinu, kyseliny octové (0,10 ml, 5,70 mmol) a titulní sloučeniny z preparativního postupu 8 (310 mg, 1,32 mmol) v dichlormethanu (15 ml). Výsledná směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a poté smísí s 2M kyselinou chlorovodíkovou (1 ml), zalkalizuje přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 92 : 8 : 1 jako elučního činidla. Surová látka se dále přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií (Phenomonex Lunac C8 a Phenomonex Magellen C18 (2) za použití roztoku octanu amonného a acetonitrilu jako elučního činidla) a vysuší sublimací ze směsi vody a acetonitrilu.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (40 mg).
Nalezeno: C 71,11, H 7,99, N 14,18 % C29H37N5O.l H2O-.—vypočteno:—C'71-7-1-3—H 8,03, N14,30% 1H NMR (400 MHZ, CDC13): 5 [ppm] 1,74-1,42 (16H, m),
2,63-2,72 (1H, m), 2,90-2,98 (1H, m), 3,00-3,16 (2H, m) ,
3,75 (3H, s), 4,02 (2H, s), 5,12 (1H, m), 7,15-7,37 (10H,
m), 7,72 (1H, d).
237
LRMS: m/z 473 (MH+)
Příklad 70
4-{[1-(l-{(1S)-3-Fenyl-3-[(3,3,3-trifluorpropanoyl)amino]- propyl}-4-piperidinyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl}benzamid
Titulní sloučenina z preparativniho postupu 136 (700 mg, 1,35 mmol), kyanurchlorid (125 mg, 0,67 mmol) a triethylamin (0,23 ml, 1,35 mmol) v acetonu (30 ml) se 1 hodinu míchají při teplotě místnosti. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml). K tetrahydrofuranovému roztoku se přidá 0,88 amoniak (10 ml). Z výsledné směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla za vzniku pevné látky (280 mg). Tato pevná látka (280 mg, 0,54 mmol) se 2 hodiny při teplotě místnosti míchá v 10 ml směsi trifluoroctové kyseliny a dichlormethanu v poměru 1 : 1. Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla a zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (6x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefi1truji a filtrít se odpaří za sníženého tlaku___Zbytek---------(70 mg, 0,17 mmol), 3,3,3-trifluorpropanová kyselina (21 mg, 0,17 mmol), hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (35 mg, 0,18 mmol) a triethylamin (28 μΐ, 0,20 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se 16 hodin míchají při teplo··
4' «· ·* . ·· ·« '4' · · · · « ·» · · · · · · · — 238 — ·. · · *..**..* *·.· tě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a poté vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krystalické pevné látky (21 mg) .
Nalezeno: C 60,14, H 6,07, N 15,44 % C27H29F3N6°2·0'6 H2°' vYPočteno C 60, 12, H 6,02, N 15,58 % XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,82-1,92 (1H, m) ,
1.92- 2,26 (7H, m) , 2,26-2,37 (1H, m), 2,37-2,47 (1H, m) ,
2.92- 3,01 (1H, m), 3,01-3,16 (3H, m), 4,10 (3H, s), 513-5,21 (1H, m), 5,40-5,70 (1H, bs), 5,90-6,20 (1H, bs) , 7,20-7,29 (3H, m), 7,29-7,37 (2H, m), 7,37-7,45 (2H, d), 7,71-7,79 (2H, d), 7,97 (1H, s), 8,03-8,10 (1H, m).
LRMS: m/z 529,3 (MH+)
Příklad 71
N-{(lS)-3-[4-(3-Benzyl-5-methyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid
___Hydrochlorid ^l^(„3^dime thylaminopr opy 1r)^3^ethylkářbodiimidu (59 mg, 0,31 mmol) se přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 17 (40 mg, 0,31 mmol) a titulní sloučeniny z preparativního postupu 142 (100 mg, 0,25 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Po 1 hodině se
- 239 reakční směs přímo umístí na sloupec silikagelu a eluuje směsí dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (98 mg).
Nalezeno: C 69,01, H 7,62, N 13,27 % /
C30H39N5°2·1'1 H20' vypočteno: C 69,10, H 7,96, N 13,43 % 1H NMR (300 MHz, CDClg): δ [ppm] 1,76-2,08 (13H, m),
2,10-2,51 (6H, m), 2,99 (1H, d), 3,20 (1H, d), 3,49 (2H, m),
3,82-4,17 (5H, m), 5,18 (1H, dd), 7,12-7,36 (9H, m), 8,20 (1H, d).
LRMS: m/z 503 (MH+)
Příklad 72
N-{(1S)-3-[4-(3-Benzyl-5-methyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-3-furankarboxamid
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (59 mg, 0,31 mmol) se přidá k míchanému roztoku tetrahydro-3-furoové kyseliny (36 mg, 0,31 mmol) a titulní sloučeniny z preparativního postupu 142 (100 mg, 0,25 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Po 1 hodině se reakční směs přímo umístí na sloupec silikagelu a eluuje směsí dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 :_0,5. Získá—se-----—-sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (107 mg).
Nalezeno: C 67,51, H 7,44, N 13,40 % C29H37N5°2·1 h2°·0'15 CH2CF2' vypočteno: C 67,54, H 7,64,
N 13,51 % ΣΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ 2,00-2,41 (14H, m), 3,00 (2H, m) , 3,98 (5H, m), 5,17 (1H, m), d) .
LRMS: m/z 488 (MH+)
240
• ·♦ ·♦ • · · <·· -·· • 9 · ·'
• ·· • 9 9 9 · · 9 ·
_ ··· ·· 9 · ·· ·· .99 9 9
[ppm] 1,80-1,99 (3H, m) ,
m) , 3,18 (1H, m), 3,80 (1H,
7,18-7,35 (9H, m), 8,82 (1H,
Přiklad 73
1-Amino-N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-5-methyl-lH-l,2,4-tríazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklopentankarboxamid
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (118 mg, 0,62 mmol) se přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 15 (141 mg, 0,62 mmol) a titulní sloučeniny z preparativního postupu 142 (200 mg, 0,50 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Po 1 hodině se ke vzniklé směsi přidá trifluoroctová kyselina (5 ml). Reakční směs se 12 hodin míchá,, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Olejovitý zbytek se přímo umístí na sloupec silikagelu a.eluuje směsí dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (170 mg).
Nalezeno: C 70,24, H 8,05, N 16,35 % C30**40¾0-0/6 Hvypočteno—C 70,45, H8,12, N16,43% ΣΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,40 (4H, m), 1,62-2,09 (10H, m), 2,15-2,41 (9H, m), 2,98 (1H, d), 3,10 (1H, d),
3,98 (3H, m), 5,10 (1H, dd), 7,06-7,38 (10H, m), 8,95 (1H, d). LRMS: m/z 501 (MH+) '9 ·· ♦·> ·»· .··' • · ♦ · * :'· ' · · «I · ·’ • ·· · ···· · ♦ <
Příklad 74
N-{(1S)-3-(4-(3-Benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-3-furankarboxamid
241
Titulní sloučenina z preparativního postupu 134 (1,17 g, 4,83 mmol), titulní sloučenina z preparativního postupu 7 (1,20 g, 4,83 mmol) a triacetoxyborhydrid sodný (1,53 g, 7,24 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (30 ml, 10%) se 30 minut míchají při teplotě místnosti. Z výsledné směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla. Zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (2,3 g, 4,83 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny trifluoroctové (30 ml, 5 : 1) se 16 hodin míchá. Z výsledné směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla a zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Část zbytku (200 mg, 0,53 mmol), tetrahydro-3-furankarboxylová kyselina (65 mg, 0,53 mmol) a hydrochlorid 1- ( 3-dimethylaminopropyl )^3^ethy-lkarbodi-imidu—( T25— mg, 0,65 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se 1 hodinu míchají při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za snížeho tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu
242 sodného a poté vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pryskyřice (183 mg) .
Nalezeno: C 69 ,42, H 7,53, N 14,46 %
C28H35N5° 2.0,6 h2°, vypočteno: C 69,36, H 7,55, N 14,49 %
XH NMR (400 MHz , CDC13): δ [ppm] 1,84-1,94 (1H, m) ,
2,00-2,23 (9H , m) , 2,23-2,32 (1H, m), 2,32-2,44 (1H, m) ,
2,89-3,02 ( 2H , m), 3,02-3,11 (1H, m), 3,74-3,82 (1H, m) ,
3,90-3,97 (3H , m) , 4,06 (2H, s), 4,06-4,16 (1H, m) ,
5,08-5,16 (1H, m) , 7,16-7,37 (10H, m), 7,37-7,48 (1H, m),
7,97-8,00 (1H, m).
LRMS: m/z 475 (MH+)
Příklad 75
N-((lS)-3-[4-(3-Benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamid
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 74, se ze sloučenin z preparativních-postupů—134, 7—a—IV vyrobí-sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 67 %).
Nalezeno: C 69,72, H 7,67, N 14,11 % C29H37N5°2·0'6 H20' vypočteno: C 69,88, H 7,72, N 14,05 % XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,78-1,92 (5H, m),
-^4. Ívás-O -- ·; Λ , % • Φ
243
2,00-2,21 (7H, m) , 2,24-2 ,32 (1H, m), 2, 32-2,45 (2H, m)
2,95-3,06 (1H, m) , 3,06-3 ,16 (ÍH, m), 3, 39-3,48 (2H, m)
4,00-4,06 (4H, m) , 4,06-4 ,19 (IH, m), 5, 10-5,18 (1H, m)
7,16-7,35 (10H, m) , 7,55-7, 61 (1H, m), 8 ,00 1H, s).
LRMS: m/z 388,4 (MH+ )
Příklad 76
1-Amino-N-{(lS)-3-[4-(3-benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl ]-l-fenylpropyl}cyklopentankarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 134 (1,17 g, 4,83 mmol), titulní sloučenina z preparativního postupu 7 (1,20 g, 4,83 mmol) a triacetoxyborhydrid sodný (1,53 g, 7,24 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (30 ml, 10%) se 30 minut míchají při teplotě místnosti. Z výsledné směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla. Zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (2,3 g, 4,83 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny trifluoroctové (30 ml, 5 : 1) se 16 hodin míchá. Z výsledné směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla a zbytek se—zalkalizuje-----------— nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Část zbytku (200 mg, 0,53 mmol), titulní slou9 9 9 9 9 9 9 '9 9 Í9 9' (9 9 9 9 9 .(9 9 9 · 9 9 ·· 9 '9 9 99 ,9 9 9·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 .9 9 9 99 '9 9 9 9 9 · 19 9 9 ·
244 cenina z preparativního postupu 15 (121 mg, 0,53 mmol) a hydrochlorid 1-( 3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (125 mg, 0,65 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se 1 hodinu míchají při teplotě místnosti. Ke vzniklé směsi se přidá trifluoroctová kyselina (5 ml). Reakčni směs se 12 hodin míchá. Rozpouštědlo se odpaří za snížeho tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a poté vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pryskyřice (58 mg). Nalezeno: C 69,89. H 7,96, N 16.94 % C29H38N6°* 0'6 H2°' vypočteno: XH NMR (400 MHz, CDC13): 1,68-1,90 (4H, m), 1,90-2,40
4,03-4,15 (1H, m), 4,05
7,16-7,35 (10H, m), 7,97 (1H, LRMS: m/z 488 (MH+)
C 70,02, H 7,94, N 16,89 %
δ [ppm] 1,27-1,53 (4H, m) ,
(12H, m), 2,94-3,06 (2H, m) ,
2H, s), 5,03-5,11 (1H, m),
s), 8,61-8,69 (1H, m).
Příklad 77
1-Acetyl-N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-l-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
i. ’ 4 .
245
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 74 ze z titulních sloučenin z preparativních postupů 134, 7 a 14 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (výtěžek 48 %).
Nalezeno: C 67,53, H 7,51, N 16,66 % C29H36N6°2’0'7 H20' vypočteno: C 67,86, H 7,34, N 16,37 % XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,80-2,26 (8H, m), 1,84 (3H, s), 2,26-2,35 (1H, m), 2,35-2,45 (1H, m), 2,94-3,11 (2H, m), 3,18-3,29 (1H, m) , 4,03-4,26 (4H, m), 4,06 (2H, s), 4,32-4,44 (1H, m) , 5,10-5,27 (1H, m), 7,16-7,35 (10H, m), 7,60-7,65 a 7,77-7,83 (1H, m), 8,00 (1H, s).
LRMS: m/z 501,6 (MH+)
Příklad 78
N-{(1S)-3-[4-(3-Benzyl-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-l-piperidinyl]-l-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid
Titulní sloučenina z preparativního postupu 134 (1,17 g, 4,83 mmol), titulní sloučenina z preparativního postupu 7 (1,20 g, 4,83 mmol) a triacetoxyborhydrid sodný (1,53 g, 7,24 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny octové (30 ml, 10%) se 30 minut míchají při teplotě místnosti. Z výsledné směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla. Zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem ____________uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3x1___Spojené_______ organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (2,3 g, 4,83 mmol) ve směsi dichlormethanu a kyseliny trifluoroctové (30 ml, 5 : 1) se 16 hodin míchá. Z výsledné směsi se za sní'Φ »· «· β · • ·* • · · ·»9 ·*
246 ·· » · · ·<«· • · * · .» · · · «< ·· • · · · •e « •· ο • ·· ·«·« zeného tlaku odpaří rozpouštědla a zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Část zbytku (200 mg, 0,53 mmol), titulní sloučenina z preparativního postupu 13 (106 mg, 0,53 mmol) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (125 mg, 0,65 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se 1 hodinu míchají při teplotě místnosti. Ke vzniklé směsi se přidá trifluoroctová kyselina (5 ml). Reakční směs se 12 hodin míchá. Rozpouštědlo se odpaří za snížeho tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a poté vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku na olejovitý zbytek. K roztoku tohoto oleje (100 mg, 0,22 mmol) a triethylaminu (36 μΐ, 0,26 mmol) se za míchání při teplotě místnosti přidá propionylchlorid (20 μΐ, 0,24 mmol). Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a poté vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 98 : 2 : 0,25 jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pryskyřice (41 mg).
Nalezeno: C 66,89, H 7,66, N 15,75 % C30H38N6°2·1 Hz0,0/06 CH2C12' vypočteno: C 67,14, H 7,52, N 15,63 % ^H NMR (400 MHZ, CDClg ) ; δ ÍP-Pml 1,06-1,13 (3H, t-)-,----------
1,74-2,47 (12H, Itl) , 2,94-3,13 (2H, m) , 3,19-3,32 (1H, m) , 4,03-4,26 (4H, m), 4,05 (2H, s), 4,32-4,42 (1H, m),
5,11-5,16 (1H, m), 7,18-7,37 (10H, m), 7,55-7,60 a 7,74-7,80 (1H, m), 8,02 (1H, s).
247
to ·· • to 4» • 9 ♦ to
• to * « • • • • 9 to ·
• ·· • • ··· to · •
• · · • · • · i • •
··« ·· ·· 4» to· ····
LRMS: m/z 515,3 (MH+)
Příklad 79
1-Acetyl-N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-5-methyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl} -3-azetidinkarboxamid
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (96 mg, 0,50 mmol) se přidá k míchanému roztoku kyseliny octové (28 μΐ, 0,50 mmol) a titulní sloučeniny z preparativniho postupu 143 (200 mg, 0,42 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Po 1 hodině se reakční směs přímo nanese na sloupec silikagelu a eluuje směsí dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (102 mg). Nalezeno: C 67,74, H 7,44, N 16,03 % C30H38N6°2’1 H20' vypočteno: C 67,64, H 7,57, N 15,78 % 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,76-2,50 (18H, m), 3,00 (1H, m), 3,18 (1H, dd), 3,30 (1H, ddd), 3,98 (3H, m) , 4,18 (2H, m), 4,38 (1H, m, 5,16 (1H, dd), 7,08-7,40 (9H, m), 8,26 (0,5H, d), 8,44 (0,5H, dd).
LRMS: m/z 515 (MH+)
Sloučeniny uvedené dále se připraví za použití podobných postupů, jaké jsou popsány výše.------------N-{(1S)-3-[4-(3-(4-Fluorbenzyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-l-piperidinyl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid «
248
1-Acetyl-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-fluorbenzyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
2-Methoxy-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-fluorbenzyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}acetamid
249
3-Methoxy-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-fluorbenzyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1-piperidinyl}-l-fenylpropyl}propanamid
TVZoo/- 229?
- 250 - • · · · Φ · · • · · · · · · ·

Claims (28)

PATENTOVÉ NÁROKY
1- acetyl-N-{((1S)—3—[4—(3-(4-fluorbenzyl)-1Η-1,2,4-triazol-1-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamidu
1—acetyl-N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-5-methyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamidu
N-{(1S)-3-[4-(3-(4-fluorbenzyl)-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-1piperidinyl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidinkarboxamidu
1-amino-N-{(lS)-3-[4-(3-benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl ]-1-fenylpropyljcyklopentankarboxamidu l-acetyl-N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl ]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamidu
N-{(lS)-3-[4-(3-benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidinkarboxamidu
1-amino-N-{(lS)-3-[4-(3-benzyl-5-methyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklopentankarboxamidu
N-{(1S) — 3 —[4-(3-benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-3-furankarboxamidu
N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl~lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamidu
1-acetyl-N-((1S)-3-{4-kyano-4-[3-(4-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl)-1-fenylpropyl)-3-azetidinkarboxamidu
N-((1S)-3-{4-kyano-4-[3-(4-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]~ -l_piperidinyl}-l-fenylpropyl)-3,3,3-trifluorpropanamidu
N-[(1S)-3-(4-{3-(4-(aminosulfonyl)benzyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-1-piperidinyl)-1-fenylpropyl]cyklobutankarboxamidu
N-{(is)-3-[3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azetidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-3-furankarboxamidu
N-[(1S)-3-(4-{3-((4-acetyl-l-piperazinyl)methyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-1-piperidinyl)-1-fenylpropyl]cyklobutankarboxamidu
N-{(lS)-3-[3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-azetidinyl] -1-fenylpropyl}tetrahydro-3-furankarboxamidu
N-{(1S)-3-[4-[3-(4-fluorbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-(methoxymethyl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyljacetamidu
N-{3-[4-(3-methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-1-piperidiny_l_]^l-fenyl·propyJ.4Gy-kl-obutankarboxamΐdu ~
N-{(1S)-3-(4-(3-benzyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-l-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamidu
1-{(3S)—3-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}-4-[3-(4-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-N-methyl-4-piperidinkarboxamidu
N-((1S)-3-{4-[3-(4-fluorbenzyl)-l,2,4-oxadiazol-5-y1]-1-piperidinyl }-1-fenylpropyl)tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamidu
1-(acetylamino)-N-{(lS)-3-[4-(3-benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklopentankarboxamidu
N-{(1S)—3—[4-(3-benzyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}-1-methoxycyklobutankarboxamidu
1-acetyl-N-{(1S)-3-[4-(3-benzy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamidu
-- 1. heterocyklylového zbytku parciálního vzorce 5.3.0 (5.3.0) — kde hvězdička označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce 5.3.0 k Regjonu gamma; Q představuje dusík, kyslík nebo síru; a — parciální vzorec 5.3.0 představuje
--- a) monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující celkem 5 členů, z nichž jeden představuje atom dusíku a druhý je zvolen z atomu kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě; přičemž tato heterocyklická skupina je zvolena ze souboru sestávajícího z oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyla isothiazólylskupiny; nebo ___________—---------- b) monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující celkem 5 členů, z nichž dva představují atom dusíku a třetí nebo čtvrtý člen je nezávisle zvolen z atomu
265 dusíku, kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě, -S(=0)2; přičemž tato heterocyklická skupina je nezávisle zvolena ze souboru sestávajícího z triazolyl-; triazinyl;
tetrazolyl-; oxadiazolyl-; a thiadiazolylskupiny; a — R90a a R9°b představuje každý nezávisle člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; -alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; -alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; skupiny -(CH2)n(cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku); -alkenylskupiny se 2 až 3 atomy uhlíku; skupiny -(CH2)n-(fenyl) a -(CH2)n-(HET1), kde n představuje celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylskupina, cykloalkylskupina, fenylskupina a HET-^ jsou nezávisle substituovány 0 až 3 substituenty R91, kde
--- j je definován výše, ale je zvolen nezávisle;
--- HET^ představuje heterocyklylovou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z thienyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; isothiazolyl-; pyrazolyl-; oxadiazolyl-; thiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; pyrimidinyl-; parathiazinyl- a morfolinylskupiny; kde
Q Ί
---- R je zvolen ze souboru sestávajícího z -F; -Cl; -CO2R4; -oxo; -OH; -CN; -C0NR93R94; -NR93R94; -(C=0)-(alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku); -NR93C(=O)R94; -NR93C(=O)OR94; -NR93S(=0)R94; -S(=O)NR93R94; alkyl_____skupiny s l až—4—atomy-^uhliku—a—aTkoxyskupXňy^sTý-az-4 atomy uhlíku; přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové ·· ··
266 části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; kde
R93 a R94 představuje vždy člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s‘ 1 až 2 atomy uhlíku; a
1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a alkynylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž tato alkyl-, alkenyl- a alkynylskupina je substituována 0 až 3 substituenty R28; kde no
R je zvolen ze souboru sestávajícího z fenylskupiny; fluoru nebo chloru; oxoskupiny; hydroxyskupiny;
alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku; -C(=O)OR29; -C(=O)(alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku), -S(=0)2(alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku), -C(=O)NR29R30; -NR29R30; -NR29C(=O)R30; -NR29C(=O)OR30; -NR29S(=0)pR30 a -S(=0)2NR29R30; kde
1. zbytku parciálního vzorce
1. Piperidiny obecného vzorce I ^egion a^^a-l-[Region beta]-[Region 9amma-[Region ^elta] (I) kde [Region alfal je zvolen ze souboru sestávajícího ze
- A. složek tvořených arylheterocyklylovými substituenty zahrnuj ících — 1. hetero-fenylmethylenové zbytky parciálního vzorce (1.0.0) kde — hvězdička označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce (1.0.0) k R egionu beta definovanému dálé;
--- r5 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z přímé vazby; -0-; -C(=O)-;^Nr1^;_a^S(-=O-)^;—kde------- ť
---- R4 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;
251
--- R6 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; -CN; -OH; a -C(=O)NH2;
--- j představuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
--- m představuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
n o
--- R a R je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z -F;, -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4aR4b; -NR4aR4b~; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pOR4b; -S(=O)pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupina je substituována 0 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; kde
---- P představuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
---- R4a a R4b je každý nezávisle zvolen z vodíku a alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku;
---- zbytek parciálního vzorce 1.0.1 (1.0.1) v parciálním vzorci 1.0.0 představuje monocyklickou heterocyklickou skupinu nebo bicyklický benzoanelovaný kruhový systém obsahující uvedenou heterocyklickou skupinu, přičemž tato heterocyklické skupina obsahuje
252 • · · ·· celkem 5 nebo 6 členů, z nichž jeden nebo dva jsou atomy dusíku, přičemž případný druhý atom dusíku je znázorněn jako [N]; přičemž tato heterocyklická skupina nebo kruhový systém jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z pyrrolyl-; pyrazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyrimidinyl-; pyridazinyl-; piperazinyl-; indolyl-; indazolidinyl-; benzimidazolyl-; chinolyl-; isochinolyl- a chinazolinylskupiny; kde
Ί 2
R a představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; fluoru; chloru; -CO2R4; oxo; -OH; CN; NH2; NH-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku; N-dialkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; -CF3; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; a fenylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R9; kde
R9 představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z fluoru; chloru; -CO2R4; -OH; kyanoskupiny; -CONR4aR4b; -NR4aR4b~; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pOR4b; -S(=O)pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituována 0 až
2- methoxy-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-fluorbenzyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}acetamidu a
2-cyklopropyl-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(methylsulfonyl)aminolbenzyl}-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}acetamidu
2-cyklopropyl-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-[(methylsulfonyl)amino]benzyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}acetamidu
N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(methylsulfonyl)amino]benzyl}-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamidu l-acetyl-N-{(lS)-3-[4-(3-{4-[(methylsulfony1)amino]benzyl}-1,2,4-oxadiazol^5—ν1-)-·»-1--ρίρ6Γ£-ά-ί-ην1~1^1=ΐ€ηνΤρτορνΓΡ;;3Σ&ζβ^ tidinkarboxamidu
N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamidu ··
2. Piperidiny zvolené ze souboru sestávajícího z
- 267 - • · • ·· • · * X.
» ·>
·· ť» A •i > učr-w .v
- 271 - ♦· ·« •· · · ♦· ·.
•· · • ·· *♦ ····
0=^=0 •9 99
2. heterocyklylového zbytku parciálního vzorce 5.4.0 kde: R90a a R90b a j mají výše voleny nezávisle.
uvedený význam, ale jsou
2,3-dihydrobenzofuryl-; benzothienyl-; ΙΗ-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzisoxazolyl-; benzthiazolyl-; chinolyl-; isochinolyl-; ftalazinyl, chinazolinyl- a chinoxalinylskupiny; přičemž (1) skupina R35 může být substituována na kterémkoliv jednom atomu uhlíku nebo více atomech uhlíku 0 až 3 substituenty no no
R , kde R má výše definovaný, ale nezávisle zvolený, význam; (2) skupina R35 je, pokud jde o kterýkoliv jeden či větší počet atomů dusíku, které nejsou místy připojení—uvedeného—ary-lového—nebo~heterocykTické ho zbytku, 0 až 3 substituenty R13b, kde R13b má výše uvedený význam, ale je volen nezávisle; a (3) skupina R35 je, pokud jde o kterýkoliv atom síry, který není
262 místem připojení uvedeného heterocyklického zbytku, substituována 0 nebo 2 atomy kyslíku;
[Région betaJ představuje alkylové můstkové seskupení parciáního vzorce 3.0.0
R40
0 X / (3.0.0) — kde — hvězdička označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce 3.0.0 k Regionu alfa;
— šipka označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce 3.0.0 k Regionu gamma;
-- R40 a R41 jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny; hydroxyskupiny; a alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku;
[Region 9ammal představuje aza-monocyklický zbytek parciálního vzorce 4.0.0 — kde (4.0.0)
- hvězdička označuje místo připojení zbytku parciálního vzorce4.0.OkR egionu beta sloučeniny—obecného-vzorce I;
šipka představuje kovalentní vazbu, jíž je kterýkoliv atom uhlíku aza-monocyklického zbytku parciálního vzorce 4.0.0 připojen k RAflinnn delta;
263
« 99 Vt 99 99 9 9 9 > • • 9 9 • 9 9 9 9 9 • ♦ 9 99 9 9 9 9 9 9 9 0 .· 9 9 • 9 • 99 9 9 9 99 99 99 999 9
- zbytek parciálního vzorce 4.0.1 v parciálním vzorci 4.0.0 představuje monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující celkem 4 až 7 členů, z nichž jeden je atom dusíku, přičemž tato heterocyklická skupina je členem nezávisle zvoleným ze souboru v podstatě sestávajícího z azetidinyl-; pyrrolidinyl-; piperidinyl- a azepinylskupiny;
— R chybí nebo představuje člen nezávisle zvolený ze souboru v podstatě sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny; cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyalkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alifatických částí; CF3; -CC^R4, kde R4 má výše uvedený význam; oxo; -OH; kyanoskupiny; -C(=O)NR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4fo; -NR4aS(=O)pOR4b;
-S(=O)pNR4aR4b; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části; a alkoxyalkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alifatických částí; přičemž R45 je ve zbytku parciálního vzorce 4.0.0 substituentem připojeným k jedinému atomu uhlíku; kde — R4a a R4b představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku;
— R chybí nebo představuje člen nezávisle zvolený ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku; a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované 0 nebo 1
264
V 99 99 • 4 «4 99 «· 9 9 9 • 4 · 9 9 • 99 · • 999 9 9 9 • 4 · · • 9 9 9 9 9 t 9 • · · • 9 9 9 9 • ··*' 44 ·♦ 99 99 ···
substituentem nezávisle zvoleným z alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a skupiny -CO2R4, kde R4 má výše uvedený význam; a Ω0; přičemž pokud substituent R46 nechybí, potům je znázorněný atom dusíku a zbytek parciálního vzorce 4.0.0 v kvarterní formě;
[Region delta] představuje (substituovaný)-heterocyklylový zbytek zvolený ze souboru sestávajícího z
2. cykloalkylsubstituovaných amidoarylových zbytků parciálního vzorce 2.1.0
260
2 9 3 Ω
- R a R představuje člen vždy nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované 0 až 3 substituenty nezá-_______ visle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru a chloru;
---- 2. zbytku parciálního vzorce 2.0.4 (2.0.4) který představuje monocyklickou heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru sestávajícího z pyrrolyl-; pyrazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl- a pyrimidinylskupiny; kde R a a R b jsou definovány výše, ale volba jejich významu je nezávislá na významu zvoleném při jejich předchozím výskytu; a hvězdička označuje místo připojení zbytku A k ostatním, zbývajícím, částem parciálního vzorce 2.0.0;_____
2.0.3 kde
--2. heterofenylmethylenové zbytky parciálního vzorce 1.1.0
---kde (1.1.0)
--- hvězdička; R5; R6; R7; R8; jam jsou definovány výše, přičemž volba jejich významu je vždy nezávislá na významu zvoleném při jejich předchozím výskytu;
--- zbytek parciálního vzorce 1.1.1 (1.1.1) v parciálním vzorci 1.1.0 představuje
a) monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující celkem 5 nebo 6 členů, z nichž jeden představuje
254 ·♦ atom dusíku a Q je zvolen z atomu kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě -S(=0)2; přičemž tato heterocyklická skupina je zvolena ze souboru sestávajícího z oxazolyl-; oxazolidinyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; thiazolidinyl-; isothiazolyl-; morfolinyl- a thiomorfolinylskupiny; nebo
b) monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující celkem 5 nebo 6 členů, z nichž dva představují dusík a třetí nebo čtvrtý člen je nezávisle zvolen z dusíku, kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě, -S(=0)2; přičemž tato heterocyklická skupina je zvolena ze souboru sestávajícího z triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyl- a thiadiazolylskupiny; a
R a představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; fluoru; chloru; -CO2R4; oxo; -OH; CN; NH2; NH-alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku; N-dialkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; -CF3; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; a fenylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R11; kde
R představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z fluoru; chloru; -CO2R4; '-OH; -CN;
-CONR4aR4b; -NR4aR4b;^NR4aC(^0)RÍbj^NR^C (=0) QR^;----------NR4aS(=O)pR4 b; -S(=O)pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až
3- methoxy-N-{JJ.SJ^^-4^^^(^-f-l^orben^yl^^l-H^V277F^trriažoI^ -1-yl)-1-piperidinyl}-l-fenylpropyl}propanamidu.
3,3,3-trifluor-N-{(lS)-3-[4-(3-{4-[(methylsulfonyl)amino]benzyl}-1H-1,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}propanamidu
N-(1S) — {3 — [4-(3-benzyl-l-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl)-1piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamidu
3,3,3-trifluor-N-((lS)-3-{4-[3-(4-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)propanamidu
N-( (1S)-3-{4-[3-(4-morfolinylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-l-piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutankarboxamidu
290
N-((1S)-3-{4-kyano-4~ (3-(4-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)tetrahydro-2H-pyran-4karboxamidu
N-((1S)-3-{4-kyano-4-[3-(4-fluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)-2-cyklopropylacetamidu
3-{[5-(l-{(3S)-3-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}-4-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yljmethyl}benzamidu ethyl-4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l-{(3S)-3-[(cyklobutylkarbonyl )amino]-3-fenylpropyl}-4-piperidinkarboxylátu
N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-kyano-l-piperidinyl]-1-fenylpropyljcyklobutankarboxamidu
N-[(1S)-3-(4-{3-[3-(aminosulfonyl)benzyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-1-piperidinyl)-1-fenylpropyl]cyklobutankarboxamidu
3,3,3-trifluor-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-[(methylsulfonyl)amino]benzyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}propanamidu
3. Sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího z
N-{(lS)-3-[4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamidu
N-{1-fenyl-3-[4-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropy1}cyklobutankarboxamidu
N-{3-[4-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropy1}cyklobutankarboxamidu
N-{3-[4-(1-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-1-piperidinyl] -1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamidu
N-{3-[4-(3,5-dimethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamidu
N-{1-fenyl-3-[4-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl] propyl}cyklobutankarboxamidu
- 286 -
N-{1-fenyl-3 -[4-(3-feny1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]propyl}cyklobutankarboxamidu
N-{3-[4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamidu
N-(3~{4-[3-(methoxyfenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl }- 1-f enylpropyl )cyklobutankarboxamidu
N-{3-[4-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamidu
N-{1-fenyl-3-[4-(5-fenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidinyl]propyl}cyklobutankarboxamidu
N-{3-[4-(5-benzyl-l,2,4-oxadiazol-3-y1)-1-piperidinyl]-l-fenylpropyl}cyklobutankarboxamidu
N-{3-[4-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperidinyl]-l-fenylpropyl}cyklobutankarboxamidu
N-(1-fenyl-3-[4-(5-fenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-l-piperidiny1]propyl}cyklobutankarboxamidu
N-{3-[4-(5-benzyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-1-piperidinyl]-l-fenylpropyl}cyklobutankarboxamidu
N-[ (1S)-3-[4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-(3-fluorfenyl)propyl]-2-cyklopropylacetamidu
J^(j(J..SJ^3^Jl^_3^^^ethyT-benzyl-)--l-72T4^oxadiazorF5%;yrp -1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutankarboxamidu
N-((1S)-3-{4-[3-(4-trifluormethylbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutankarboxamidu
J-Í$i
287
N-((1S)-3-(4-[3-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutankarboxamidu, UK-383290-51
N-((1S)-3-(4-(3-(3,5-difluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutankarboxamidu
N-[(1S)—3-[4-(3-benzyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-(3-fluorfenyl)propyl]cyklobutankarboxamidu
N-{(lS)-3-[4-(3-{4-[(methylsulfonyl)amino]benzyl}-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamidu
3. aryl- a heterocyklický substituovaných amidoarylových zbytků parciálního vzorce 2.2.0
- 261 - (2.2.0)
A; W1; hvězdička; R4; R5 a a R6 jsou definovány výše, ale volba významu všech těchto substituentů je nezávislá na významech zvolených při jejich předchozích výskytech; R je zvolen ze souboru sestávajícího z fenyl-; furyl-; tetrahydrofuryl-; tetrahydropyranyl-; oxetanyl-; thienyl-; pyrrolyl-; pyrrolidinyl-; oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; isothiazolyl-; imidazolyl-; pyrazolyl-; oxadiazolyl-; thiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; piperazinyl-; pyrimidinyl-; pyranyl-; azetidinyl-; morfolinyl-; parathiazinyl-; indolyl-; indolinyl-; benzo[b]furyl-;
---- 3. zbytku parciálního vzorce 2.0.5
257 ·· který představuje
---- a) monocyklickou heteroaromatickou skupinu obsahující celkem 5 členů, z nichž jeden představuje atom dusíku a Q je zvolen z kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě, -S(=O)2; přičemž tato heterocyklická skupina je zvolena ze souboru sestávajícího z oxazolyl-; isoxazolyl-; thiazolyl-; a isothiazolylskupiny; nebo
---- b) monocyklickou heterocyklickou skupinu obsahující celkem 5 nebo 6 členů, z nichž dva představují dusík a třetí nebo čtvrtý člen je nezávisle zvolen z dusíku, kyslíku a síry, přičemž síra může popřípadě být v sulfonátové formě, -S(=0)2; přičemž tato heterocyklická skupina je zvolena ze souboru sestávajícího z triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyl- a thiadiazolylskupiny; a kde
-----R a, R jj a j gsou definovaný výše, přičemž volba významu všech uvedených substituentů je nezávislá na významu zvoleném při jejich předchozím výskytu;
a hvězdička označuje místo připojení zbytku A k ostatním, zbývajícím, částem parciálnho vzorce 2.0.2;
--- R a představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z přímé vazby; skupiny -C(=0)- a -S(=O)2~;
- 258 - W1 představuje (1) přímou vazbu; (2) v případě, že R5a představuje -C(=0)- nebo -8(=0)2r W1 představuje přímou vazbu nebo -alkylen- s 1 až 3 atomy uhlíku, který je na kterémkoliv jediném atomu uhlíku substituován 0 až 2 substituenty R22, kde R28 představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z -F; -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; a fenylskupiny; přičemž tato alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R11; kde R11 je definován výše, přičemž volba významu všech těchto substituentů je nezávislá na významech zvolených při jejich předchozích výskytech; nebo (3) představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků parciálních vzorců 2.0.6 až 2.0.16
0 A O A R25 θ R25 zV\ ♦ (2.0.6) (2.0.7) (2.0.8) 0 AZ Ř24 ΑΛ I * R24 Αγ (2.0.9) (2.0.10) (2.0.11) (9)2 (°)2 R25 (?)2 o25 ^s\ * * O A- R26 O ? Αλ (2.0.12) (2.0.13) R (2.0.14) (2.0.15) (2.0.16)
kde
259 • ·φ ι·· ·· ·· ··>
·· · (· · · · · « • ·· · · ··· · · ····<··· · · · 999 ·· 9 9 99 9 9 99 9 šipka označuje místo připojení zbytku W1 k atomu dusíku v parciálním vzorci 2.0.0 a hvězdička označuje místo připojení zbytku W1 * k ostatním, zbývajícím, částem parciálního vzorce 2.0.0; a R4 má výše uvedený význam, ale je volen nezávisle;
- R24 je zvolen ze souboru sestávajícího z vodíku a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a o c O A
R a Rzo je každý nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z -OH; alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku substituované 0 až 3 substituenty zvolenými z fluoru; a OH; a alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; a
R je zvolen ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s
3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části;
---- R představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku;
alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; C(=0)-alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; S(=0)2~alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R11; kde R11 je definován výše, přičemž volba jeho významu je nezávislá na významu zvoleném při předchozím výskytu R11;
- B. (substituovaného)-amidoarylového nebo -heterocyklylového zbytku zvoleného ze souboru sestávajícího z — 1· alkyl-, alkenyl- a alkynylsubstituovaných amidoarylových zbytků parciálního vzorce 2.0.0 (2.0.0) kde
--— hvězdička, R4 a R® jsou definovány výše, přičemž volba jejich významu je nezávislá na významu zvoleném při ··
- 256 - jejich předchozím výskytu;
--- A představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z
3 substituenty nezávisle zvolenými z fluoru a chloru;
alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v a 1 ky1 ovéčásť-i— a—alky 1karbony 1 oxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části;
i p
Rb chybí nebo představuje člen zvolený ze souboru sestávajícího z vodíku; alkylskupiny s 1 až 4 atomy
253 uhlíku; alkenylskupiny se 2 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku; cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku; a fenylskupiny; přičemž tato alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituována 0 až 2 substituenty R9; kde R9 je definován výše, přičemž volba jeho významu je nezávislá na významu zvoleném při předchozím výskytu R9; a
»4 • 4 • 4 ·· • a a 4 4 4 4 • • • 44 4 ♦ 4 o · a · 4·· 4 Λ • 4 · 4 4· • 4 44 ta 444.4
• .4 · 4 4 ·· 4* • · 9 • 9 é • 4 4 • 4 • 9 4 4·· • *'♦ 4- • · 9 9 4 4 '· 4 4 4 '· 4 4 \4 • 4 4 4 > .4 ·' • <44 4 44 4« «4 <4 4 i· 4 4 4
4. Způsob léčeni nebo prevence chorob nebo stavů zprostředkovaných modulaci aktivity receptoru chemokinu
293
CCR5 nebo s ní spojených u pacienta, který takové léčení potřebuje nebo mu taková prevence může být v budoucnu prospěšná, vyznačující se tím, že se takovému pacientu podává sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků v množství, které je účinné pro léčení nebo prevenci takové choroby nebo stavu.
4-{[1-(1-{(3S)-3-fenyl-3-[(3,3,3-trifluorpropanoyl)amino]propyl}-4-piperidinyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-methyl}benzamidu
N-{(lS)-3-[4-(3-benzyl-5-methyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperid.inylJj=.l=fen-ylprQpyl-}jtetrahydro^'2H=pyran=4^kar5dxamidu
N-{(1S)—3—[4—(3-benzyl-5-methyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-3-furankarboxamidu ··
- 292 -
4 íAv . -i ’
N-{(1S)-3-[4-(5-benzyl-4-methyl-4H-l,2,4-triazól-3-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamidu
N-{(1S)-3-[4-(3-benzyl-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamidu
N-{(lS)-3-[4-(5-benzyl-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-l-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamidu
N-{3-[4-(5-benzyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamidu
N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(methylsulfonyl)amino]benzyl}-lH-l,2,4-triazol-l-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyran-4-karboxamidu
4-{[5-(1-{(3S)-3-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropyl}-4-piperidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}benzamidu
N-((1S)—3—{4—[3-(2,5-difluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutankarboxamidu, UK-384644-51
N-((1S)-3-{4-[3-(2,6-difluorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl)-1-fenylpropyl)cyklobutankarboxamidu,
UK384647-51
N-((1S)-1-fenyl-3-{4-[3-(3-pyridylmethyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinylIpropyl)cyklobutankarboxamidu
N-((1S)-1-fenyl-3-{4-(3-(4-pyridylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}propyl)cyklobutankarboxamidu
N-{(1S)-3-(4-(3-(2-((methylsulfonyl)amino]benzyl}-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamidu
288 '·· '·· ·» • · · '♦ · ι'· <>
·· · · ·♦· '· ·
Ο 9 β 9 © © Φ Ο 0 9
Ν-((1S)-1-feny1-3-{4-[3-(2-pyridylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}propylCyklobutankarboxamidu
N-{(1S)-3-[4-(3-isobutyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropylCyklobutankarboxamidu
N-((1S) — 3 — {4—[3-(3-chlorbenzyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl }-1-fenylpropylCyklobutankarboxamidu
N-((lS)-3-{4-[3-(l-benzofuran-5-ylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-piperidinyl}-1-fenylpropyl)cyklobutankarboxamidu
N-[(1S)-l-feny1-3-(4-{3-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-1-piperidinyl)propyl]cyklobutankarboxamidu i
N-{(1S)-3-[4-(3-{3-[(methylsulfonyl)amino]benzyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1-piperidinyl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamidu
4 atomy uhlíku, včetně dimethylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž tato alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituována 0 až
255
5. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů zprostředkovaných modulací aktivity receptoru chemokinu CCR5 nebo s ní spojených, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z předchozích nároků v množství, které je účinné pro léčení nebo prevenci takové choroby nebo stavu, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
6. Způsob léčení nebo prevence infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti, HIV, u pacienta, který takové léčení potřebuje nebo mu taková prevence může být v budoucnu prospěšná, včetně léčení nebo prevence syndromu získané imunitní nedostatečnosti, AIDS, který z této infekce vzniká, vyznačující se tím, že se takovému pacientu podává sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků v množství, které je terapeuticky účinné pro léčení nebo prevenci takové infekce HIV, včetně AIDS.
7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m , že se pacientu společně se sloučeninou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 podává jedno či více přídavných terapeutických činidel pro léčení nebo prevenci infekcí HIV zahrnujících jeden či více členů zvolených ze souboru sestávajícícho—ze__Cl-)—inhibitorů—HTV—proteasy;~~a~(2) inhibitoru HIV reversní transkriptasy.
7 8
----- R ; R a m jsou definovány výše, přičemž volba jejich významu je nezávislá na významu zvoleném při jejich předchozím výskytu; a hvězdička označuje místo připojení zbytku A ke zbývajícím částem parciálního vzorce 2.0.0
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m , že (1) inhibitory HIV proteasy zahrnují jeden ι'·· '·
- 294 či více členů zvolených ze souboru sestávajícího z indinaviru, ritonaviru, saquinaviru, nelfinaviru a amprenaviru; a (2) inhibitory HIV reversní transkriptasy zahrnují jeden či více členů zvolených ze souboru sestávajícího ze (a) nenukleosidových inhibitorů reversní transkriptasy, NNRTI, zvolených z nevirapinu, delavirdinu a efavirenzu; a (b) nukleosidových/nukleotidových inhibitorů, NRTI, zvolených ze zidovudinu, didanosinu, zalcitabinu, stavudinu, lamivudinu, abacaviru a adefovir dipivoxilu.
9,. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t i m , že inhibitory HIV proteasy a inhibitory HIV reversní transkriptasy zahrnují jeden či více členů zvolených ze souboru sestávajícího z indinaviru, ritonaviru, saquinaviru, nelfinaviru, amprenaviru, nevirapinu, elavirdinu, efavirenzu, zidovidinu, dedanosinu, zalcitabinu, stavudinu, lamivudinu, abacaviru, adefovir dipivoxilu, FTC, PMPA, fozivudin tidoxilu, talviralinu, S-1153 , MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 a KNI764.
9 '9· • 9 99
9999 ·«*· ♦ · · · • · «
281
283 '•4: r.jfeffix > toto ι* « · • toto · ♦ to
9 ·'9 9' • 99 • · (9 9 9
9 9 9 ' ·· 9 ♦♦ ···<
274
9 99 9 • 9 9
·· ·· 9 9 9 ♦ · .· '· · 9 • 9 9 9 • ·· • · 999 • 9 9' · · · 9 -9 • '· 9 9 9 ·· 9 9 9999
kde (2.1.0)
A; W1; hvězdička; R3 4; R5 a a R6 jsou definovány výše, ale volba významu všech těchto substituentů je nezávislá na významech zvolených při jejich předchozích výskytech;
o p
R představuje člen nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího ze skupiny -(CH2)n-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; přičemž v případě, že n představuje číslo 0, potom je α-atom uhlíku cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku substituován 0 nebo 1 alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinou, přičemž tato alkylskupina nebo fenylskupina je substituována 0, 1 nebo 2 skupinami CH3 , OCH3, OH nebo NH2; a v případě, že n představuje číslo 1 nebo 2, potom je výsledný methylen nebo ethylen substituován 0 nebo 1 atomem fluoru; NH2; N(CH3)2; OH; OCH3; alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo fenylskupinou; přičemž tato alkylskupina a fenylskupina je substituována 0, 1 nebo 2 skupinami CH3, OCH3, OH a NH2; a dále, kde uvedená cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku je substituována 0 až 3 substituenty R28;__ kde R má výše uvedený, ale nezávisle zvolený, význam;
10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m , že zahrnuje prevenci infekce HIV a léčený pacient je aviremický a/nebo asymptomatický a je potenciálně nebo efektivně infikován HIV,, přičemž pacientu se podává kombinace terapeutických činidel zahrnující člen zvolený ze souboru sestávajícího ze (i) sloučeniny podle nároku 1; (ii) jeden nenukleosidový inhibitor reversní transkriptasy, NNRTI, přídavně ke sloučenině obecného vzorce I; (iii) jeden nukleosidový/nukleotidový inhibitor NRTI přídavně ke sloučenině obecného vzorce I; (iv) jeden NRTI přídavně ke kombinac_i__Cii-)-;—a—(_v-)—sl^uěenliia—zvoTená^^nHibitořirTlIV proteasy, které se používá namísto NRTI v kombinacích (iii) a (iv).
D
- 295 -
11. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m , že zahrnuje léčení infekce HIV a léčený pacient má detekovatelnou viremii nebo abnormálně nízký počet CD4, přičemž pacientu se podává kombinace terapeutických činidel zahrnující (A) člen zvolený ze souboru sestávajícího ze sloučenin obecného vzorce I definovaných v nároku 1;
a terapeutické činidlo zahrnující jeden inhibitor proteasy v kombinaci se dvěma NRTI; nebo (B) kombinaci terapeutických činidel uvedenou v části (A), přičemž se buď složka kombinace tvořená inhibitorem proteasy nebo jeden nebo oba NRTI nahradí sloučeninou obecného vzorce I podle nároku 1.
12. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m , že zahrnuje léčení jednotlivců infikovaných HIV, u nichž selhala protivirová terapie, při němž se pacientu podává kombinace terapeutických činidel zahrnujících (A) člen zvolený ze souboru sloučenin podle nároku 1; nebo (B) terapeutické činidlo zahrnující jeden inhibitor proteasy v kombinaci se dvěma NRTI, přičemž se buď složka kombinace tvořená inhibitorem proteasy nebo jeden nebo oba NRTI nahradí sloučeninou obecného vzorce I podle nároku 1.
13. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t í m , že se sloučeninou obecného vzorce I podle nároku 1 se společně podává jedno či více doplňkových terapeutických činidel, která poskytují pomocné léčení chorob nebo stavů, které vznikají přímo následkem infence HIV nebo tuto infekci nepřímo doprovázejí, jako je AIDS, přičemž doplňkové terapeutické činidlo představuje jeden či více členů zvolených ze souboru sestávajícího z inhibitorů proliferace;
_imunomodulátorů-;—interřeronů—nebo—der ivátů^řinterfěronu; fúzních inhibitorů; inhibitorů integrasy; inhibitorů Rnasy; a inhibitoru virové transkripce a replikace RNA.
296
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se t í m , že inhibitorem proliferace je hydroxymočovina; imunomodulátorem je sargramostim; fúzním inhibitorem je AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349 nebo BB-10010; a inhibitorem integrasy je AR177.
15. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci infekcí virem lidské imunitní nedostatečnosti, HIV, u pacienta, který takové léčení potřebuje nebo mu taková prevence může být v budoucnu prospěšná, včetně léčení nebo prevence syndromu získané imunitní nedostatečnosti, AIDS, který z této infekce vzniká, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v množství, které je terapeuticky účinné pro léčení nebo prevenci takové infekce HIV nebo AIDS, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
16. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že dále obsahuje v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I podle nároku 1 jedno či více přídavných terapeutických činidel pro léčení nebo prevenci infekcí HIV zahrnujících jeden či více členů zvolených ze souboru sestávájícícho ze (1) inhibitorů HIV proteasy; a (2) inhibitorů HIV reversní transkriptasy.
17. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že (1) inhibitory HIV proteasy zahrnují jeden či více členů zvolených ze souboru sestávajícího z indinaviru, ritonaviru, saquinaviru, nelfinaviru a amprenaviru; a (2) inhibitory HIV reversní transkriptasy zahrnují jeden či více členů zvolených ze ^ouboru-sestávaj-í-GÍho-HzeH-^a-)“nenuk±eOs±ďovýcli~inKil3rtořu reversní transkriptasy zvolených z nevirapinu, delavirdinu a efavirenzu; a (b) nukleosidových/nukleotidových inhibitorů zvolených ze zidovudinu, didanosinu, zalcitabinu, stavudinu, lamivudinu, abacaviru a adefovir dipivoxilu.
297
• ·· ·· ·· ·· · Λ « · • ·· • · 9 · • 9 • · • · • Φ 9 • 9· ·· • 9
18. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že inhibitory HIV proteasy a inhibitory HIV reversní transkriptasy zahrnují jeden či více členů zvolených ze souboru sestávajícího z indinaviru, ritonaviru, saquinaviru, nelfinaviru, amprenaviru, nevirapinu, elavirdinu, efavirenzu, zidovidinu, dedanosinu, zalcitabinu, stavudinu, lamivudinu, abacaviru, adefovir dipivoxilu, FTC, PMPA, fozivudin tidoxilu, talviralinu, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 a KNI764.
19. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že dále společně se sloučeninou obecného vzorce I podle nároku 1 obsahuje jedno či více doplňkových terapeutických činidel, která poskytují pomocné léčení chorob nebo stavů, které vznikají přímo následkem infence HIV nebo tuto infekci nepřímo doprovázejí, jako je AIDS, přičemž doplňkové terapeutické činidlo představuje jeden či více členů zvolených ze souboru sestávajícího z inhibitorů proliferace; imunomodulátorů; interferonů nebo derivátů interferonů; fúzních inhibitorů; inhibitorů integrasy; inhibitorů Rnasy; a inhibitoru virové transkripce a replikace RNA.
20. Farmaceutická kompozice podle nároku 19, vyznačující setím, že inhibitorem proliferace je hydroxymočovina; imunomodulátorem je sargramostim; fúzním inhibitorem je AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349 nebo BB-10010; a inhibitorem integrasy je AR177.
_________21—Způsob—hodnoceni—putativnich—HTV—retrovirdvýcff” mutantů na rezistenci k anti-HIV terapeutickým činidlům, vyznačující se tím, že se putativní mutantní virus izoluje ze své kultury in vitro; zvířecího modelu infekce in vitro; nebo ze vzorků od pacienta prodělá• «
- 298 vajícího optimální nebo suboptimální léčení zahrnující podávání sloučeniny podle nároku 1 samotné nebo v jakékoliv kombinaci s jedním nebo více terapeutickými činidly pro léčení nebo prevenci HIV.
21.
22. Mutantní HIV virus nebo jeho složka získaná podle nároku 21.
23. Mutantní HIV virus nebo jeho složka podle nároku 21, přičemž touto složkou je úplný obalový protein nebo infekční fragment.
24. Způsob zjištování přítomnosti a/nebo potvrzení aktivity modulátoru chemokinu vykazujícího aktivitu proti mutantnímu HIV viru, vyznačující se tím, že se jako sondy při takovém zjištování a/nebo potvrzení používá mutantního HIV viru nebo jeho složky podle nároku
25. Diagnostické činidlo pro použití při volbě terapeutického režimu a/nebo předvídání výsledku u pacienta léčeného na infekci mutantním virem HIV, vyznačující se tím, že zahrnuje mutantní HIV virus nebo jeho složku podle nároku 21.
26. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci respiračních chorob nebo stavů, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 v množství, které je účinné pro léčení takové choroby nebo stavu, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem. ____________________________________=________
27. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 v purifikované formě.
299
28. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 a jeden či více inertních excípientů.
CZ20012297A 1998-12-23 1999-12-01 Piperidiny jako modulátory CCR5 CZ20012297A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9828420.1A GB9828420D0 (en) 1998-12-23 1998-12-23 CCR5 antagonists useful as anti-hiv agents
GBGB9922009.7A GB9922009D0 (en) 1999-09-18 1999-09-18 CCR5 Modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012297A3 true CZ20012297A3 (cs) 2002-09-11

Family

ID=26314900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012297A CZ20012297A3 (cs) 1998-12-23 1999-12-01 Piperidiny jako modulátory CCR5

Country Status (37)

Country Link
US (1) US7217714B1 (cs)
EP (1) EP1140920A1 (cs)
JP (2) JP3522691B2 (cs)
KR (1) KR20010099931A (cs)
CN (1) CN1150192C (cs)
AP (1) AP2001002187A0 (cs)
AR (2) AR023345A1 (cs)
AU (1) AU769449B2 (cs)
BG (1) BG105709A (cs)
BR (1) BR9916585A (cs)
CA (1) CA2350573C (cs)
CR (1) CR6393A (cs)
CZ (1) CZ20012297A3 (cs)
DZ (1) DZ2978A1 (cs)
EA (1) EA200100588A1 (cs)
EE (1) EE200100344A (cs)
GE (1) GEP20043161B (cs)
HK (1) HK1039942B (cs)
HN (1) HN1999000221A (cs)
HR (1) HRP20010478A2 (cs)
HU (1) HUP0104910A3 (cs)
ID (1) ID29031A (cs)
IL (1) IL143510A0 (cs)
IS (1) IS5941A (cs)
MA (1) MA26715A1 (cs)
NO (1) NO20013149L (cs)
NZ (1) NZ511796A (cs)
OA (1) OA11732A (cs)
PA (1) PA8488101A1 (cs)
PE (1) PE20001371A1 (cs)
PL (1) PL349091A1 (cs)
SK (1) SK8762001A3 (cs)
TN (1) TNSN99253A1 (cs)
TR (2) TR200101867T2 (cs)
UY (1) UY25869A1 (cs)
WO (1) WO2000039125A1 (cs)
YU (1) YU40701A (cs)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6399619B1 (en) 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
EP1118858A3 (en) * 2000-01-12 2003-07-09 Pfizer Limited Assay method
AP1965A (en) * 2000-05-26 2009-03-04 Pfizer Tropane derivatives useful in therapy.
US6511994B2 (en) 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity
US6531484B2 (en) 2000-10-11 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
US7202259B2 (en) 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
HU230612B1 (hu) 2002-11-27 2017-04-28 Incyte Corporation Kemokin receptorokat módosító hatású 3-aminopirrolidin-származékok
AU2003288994A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
US7569579B2 (en) 2002-12-13 2009-08-04 Smithkline Beecham Corporation Cyclopropyl compounds as ccr5 antagonists
US7332508B2 (en) 2002-12-18 2008-02-19 Novo Nordisk A/S Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives
JP4736043B2 (ja) 2003-03-14 2011-07-27 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
JP4710606B2 (ja) 2003-04-18 2011-06-29 小野薬品工業株式会社 スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
WO2005023810A1 (en) 2003-09-10 2005-03-17 Virochem Pharma Inc. Spirohydantoin compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity
JP2007509959A (ja) 2003-10-28 2007-04-19 アムゲン インコーポレイティッド トリアゾール化合物およびそれに関連する使用法
BRPI0506548A (pt) 2004-01-30 2007-05-02 Euro Celtique Sa métodos para produzir compostos de 4-tetrazolil-4-fenilpiperidina
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI396686B (zh) * 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
PL1761542T3 (pl) 2004-06-09 2008-06-30 Hoffmann La Roche Pochodne oktahydropirolo[3,4-c]pirolu i ich zastosowanie jako środków przeciwwirusowych
SE0401656D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1980901A (zh) 2004-06-30 2007-06-13 万有制药株式会社 联芳基衍生物
KR101231466B1 (ko) 2004-09-13 2013-02-07 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는약제
GB0510141D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
GB0510139D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
EP1889622A4 (en) 2005-05-31 2009-12-23 Ono Pharmaceutical Co SPIROPIPERIDINE COMPOUND AND MEDICINAL USE THEREOF
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
US7790747B2 (en) * 2005-06-15 2010-09-07 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
WO2006136917A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-28 Pfizer Limited Triazolylpiperidine derivatives and use thereof in therapy
HUP0500920A2 (en) * 2005-10-05 2007-07-30 Richter Gedeon Nyrt Oxadiazole derivatives, process for their preparation and their use
AU2006303368B2 (en) 2005-10-19 2011-05-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors
WO2007049771A1 (ja) 2005-10-28 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
PL1961744T3 (pl) 2005-11-18 2013-09-30 Ono Pharmaceutical Co Związek zawierający grupę zasadową oraz jego zastosowanie
WO2007066201A2 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Pfizer Limited Chemical compounds
JPWO2007105637A1 (ja) 2006-03-10 2009-07-30 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
US8618122B2 (en) 2006-05-16 2013-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having acidic group which may be protected, and use thereof
JP5245827B2 (ja) 2006-07-31 2013-07-24 小野薬品工業株式会社 スピロ結合した環状基を含有する化合物およびその用途
EP2057125B1 (en) 2006-08-16 2011-03-30 F. Hoffmann-La Roche AG Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN101553483B (zh) 2006-12-13 2013-04-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为非核苷逆转录酶抑制剂的2-(哌啶-4-基)-4-苯氧基-或苯基氨基-嘧啶衍生物
WO2009010480A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Euroscreen S.A. 1-{2-[(diphenyl)amino]-ethyl}-piperidine-4-carboxylic acid benzylamide derivatives and related compounds as ccr5 agonists for the treatment of immune and inflammatory diseases
EP2433935A1 (en) 2007-08-31 2012-03-28 Purdue Pharma LP Substituted-quinoxaline-type-piperidine compounds and the uses thereof
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
TW201130810A (en) 2009-12-23 2011-09-16 Ironwood Pharmaceuticals Inc CRTH2 modulators
US20130216552A1 (en) 2010-07-12 2013-08-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
US20130259830A1 (en) 2010-07-12 2013-10-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
WO2013024022A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
CN103420998A (zh) * 2012-05-16 2013-12-04 苏州爱斯鹏药物研发有限责任公司 一种新型噁二唑衍生物的合成方法
CN104744451A (zh) * 2013-12-30 2015-07-01 中国科学院上海药物研究所 一种1-(3-氨基丙基)取代环状胺类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
CN110628021B (zh) * 2019-09-23 2022-03-18 北京理工大学 一种侧链型磺化聚喹喔啉及其质子交换膜
CN110759902B (zh) * 2019-11-01 2022-04-22 海南一龄医疗产业发展有限公司 Set8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其制备方法和用途
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions
CN113999103A (zh) * 2021-11-26 2022-02-01 八叶草健康产业研究院(厦门)有限公司 一种α-羟基-环丁烷甲酸的制备方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9100505D0 (en) * 1991-01-10 1991-02-20 Shell Int Research Piperidine derivatives
GB9125900D0 (en) 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5444074A (en) * 1992-04-15 1995-08-22 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
AU1208397A (en) * 1995-12-28 1997-07-28 Takeda Chemical Industries Ltd. Diphenylmethane derivatives as mip-1alpha/rantes receptor antagonists
JP2000516210A (ja) * 1996-07-12 2000-12-05 ロイコサイト，インコーポレーテッド ケモカインレセプターアンタゴニストとその使用方法
US6323206B1 (en) * 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
AU5522498A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025604A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025605A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
AU6133098A (en) 1997-01-21 1998-08-07 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
JP2002510327A (ja) 1997-07-25 2002-04-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 環状アミンケモカイン受容体活性調節剤
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
WO1999009984A1 (en) 1997-08-28 1999-03-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
JP2002501052A (ja) * 1998-01-21 2002-01-15 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
US6511994B2 (en) * 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
US7217714B1 (en) 2007-05-15
CA2350573C (en) 2007-01-30
AP2001002187A0 (en) 2001-06-30
HK1039942B (zh) 2004-12-03
ID29031A (id) 2001-07-26
WO2000039125A1 (en) 2000-07-06
CR6393A (es) 2004-03-24
HRP20010478A2 (en) 2002-06-30
PA8488101A1 (es) 2002-02-21
JP2002533461A (ja) 2002-10-08
MA26715A1 (fr) 2004-12-20
NZ511796A (en) 2003-11-28
JP2004099618A (ja) 2004-04-02
IS5941A (is) 2001-05-15
EA200100588A1 (ru) 2002-02-28
NO20013149L (no) 2001-08-23
HN1999000221A (es) 2001-02-02
HUP0104910A3 (en) 2003-12-29
BG105709A (en) 2002-02-28
UY25869A1 (es) 2001-08-27
AU1290400A (en) 2000-07-31
AU769449B2 (en) 2004-01-29
NO20013149D0 (no) 2001-06-22
CN1331691A (zh) 2002-01-16
TR200200938T2 (tr) 2002-05-21
JP3522691B2 (ja) 2004-04-26
BR9916585A (pt) 2001-10-16
PE20001371A1 (es) 2000-12-14
AR023363A1 (es) 2002-09-04
TR200101867T2 (tr) 2001-11-21
EP1140920A1 (en) 2001-10-10
EE200100344A (et) 2002-10-15
DZ2978A1 (fr) 2004-07-04
OA11732A (en) 2005-05-12
GEP20043161B (en) 2004-01-26
IL143510A0 (en) 2002-04-21
YU40701A (sh) 2004-05-12
SK8762001A3 (en) 2003-02-04
KR20010099931A (ko) 2001-11-09
CA2350573A1 (en) 2000-07-06
PL349091A1 (en) 2002-07-01
TNSN99253A1 (fr) 2005-11-10
HUP0104910A2 (en) 2002-10-28
CN1150192C (zh) 2004-05-19
HK1039942A1 (en) 2002-05-17
AR023345A1 (es) 2002-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012297A3 (cs) Piperidiny jako modulátory CCR5
JP7150903B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルスコアタンパク質モジュレーター
US11034685B2 (en) Aminopyridine derivatives as TAM family kinase inhibitors
KR101078505B1 (ko) 질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는약제
CZ20012298A3 (cs) Azabicykloalkany jako modulátory CCR5
US8153658B2 (en) Piperidine derivative or salt thereof
JP2000212159A (ja) Ｃｃｒ５モジュレ―タ―
JP5837482B2 (ja) ピラゾールオキサジアゾール誘導体
CA2730793C (en) Azole compound
MXPA02011631A (es) Derivados de tropano utiles en terapia.
WO1999045006A1 (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of rotamase enzymes
TW202346289A (zh) 作為ｇｌｐ—１ｒ促效劑的化合物
RU2411241C2 (ru) Производные пиперидинилпиперазина, применимые в качестве ингибиторов хемокиновых рецепторов
MXPA01006569A (en) Piperidines as ccr5 modulators
WO2003072545A1 (fr) Compose d&#39;amine cyclique et medicament inhibiteur de ccr3 contenant ce compose comme principe actif
MXPA99012102A (en) Aminoazacycloalkanes as ccr5 modulators