CZ196298A3 - Estery trans-apovinkaminové kyseliny jako léčiva - Google Patents
Estery trans-apovinkaminové kyseliny jako léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ196298A3 CZ196298A3 CZ981962A CZ196298A CZ196298A3 CZ 196298 A3 CZ196298 A3 CZ 196298A3 CZ 981962 A CZ981962 A CZ 981962A CZ 196298 A CZ196298 A CZ 196298A CZ 196298 A3 CZ196298 A3 CZ 196298A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- acid
- trans
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- -1 apovincaminic acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 72
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229950006936 apovincamine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- ZFCQLDAGNBFMJQ-QUCCMNQESA-N apovincaminic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(O)=O)N5C2=C1 ZFCQLDAGNBFMJQ-QUCCMNQESA-N 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 abstract description 20
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 abstract description 10
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960004135 idebenone Drugs 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 9
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 9
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 6
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 5
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 5
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 5
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 5
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 5
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 4
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 208000004793 anterograde amnesia Diseases 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 4
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYGIJEJDYJOUAN-UHFFFAOYSA-N Isosilychristin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C3C=C(C4C(C3=O)(O)OCC42)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 CYGIJEJDYJOUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- CWUAAQVTCQLNTH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C)N1CCN(CCO)CC1 CWUAAQVTCQLNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ylbenzene Chemical compound ClCC(C)C1=CC=CC=C1 SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N Ellagic acid Chemical compound OC1=C(O)C(OC2=O)=C3C4=C2C=C(O)C(O)=C4OC(=O)C3=C1 AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N Ellagic acid Natural products OC1=C(O)[C@H]2OC(=O)c3cc(O)c(O)c4OC(=O)C(=C1)[C@H]2c34 ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N 0.000 description 1
- 229920002079 Ellagic acid Polymers 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001502129 Mullus Species 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010045510 NADPH-Ferrihemoprotein Reductase Proteins 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- RIAZZJBPJQWPIS-UHFFFAOYSA-N Silychristin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C(C=C(C=C3O)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O)C2CO RIAZZJBPJQWPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZBGBHVFCYCYLX-UHFFFAOYSA-N Silydianin Natural products COc1cc(ccc1O)C2C3COC4(O)C3C=C(C5Oc6cc(O)cc(O)c6C(=O)C5O)C2C4=O MZBGBHVFCYCYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001966 cerebroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000008455 cerebrovascular function Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000000678 effect on lipid Effects 0.000 description 1
- 229960002852 ellagic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004132 ellagic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010630 lipid peroxidation (MDA) assay Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N methylellagic acid Natural products O1C(=O)C2=CC(O)=C(O)C3=C2C2=C1C(OC)=C(O)C=C2C(=O)O3 FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical class CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 201000009570 retrograde amnesia Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BMLIIPOXVWESJG-LMBCONBSSA-N silychristin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@H]2[C@@H](C3=C(C(=CC(=C3)[C@@H]3[C@H](C(=O)C4=C(O)C=C(O)C=C4O3)O)O)O2)CO)=C1 BMLIIPOXVWESJG-LMBCONBSSA-N 0.000 description 1
- BMLIIPOXVWESJG-UHFFFAOYSA-N silychristin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(C3=C(C(=CC(=C3)C3C(C(=O)C4=C(O)C=C(O)C=C4O3)O)O)O2)CO)=C1 BMLIIPOXVWESJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYGIJEJDYJOUAN-JSGXPVSSSA-N silydianin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@H]2[C@H]3C=C([C@@H]4[C@@](C3=O)(O)OC[C@@H]42)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 CYGIJEJDYJOUAN-JSGXPVSSSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Estery trans-apovinkaminové kyseliny jako léčiva
Oblast techniky
Tento vynález,se týká nových racemických a opticky aktivních esterů apovinkaminové kyseliny vzorce
kde f
R 2namená vodík nebo. skupinu Z —C = 0 , přičemž Z zastupuje alkylovou skupinu C1-4 , případně substituovaný aryl, aralkyl, heteroaryl nebo 14-eburnameninylovou skupinu a n je celé Čislo 2, 3 nebo 4, stejně jako jejich terapeuticky použitelné soli a farmaceutické kopozice obsahující tyto sloučeniny. Kromě toho se vynález týká způsobu přípravy výše uvedených sloučenin a kompozic.
Sloučeniny podle vynálezu jsou nové a mají cenné biologické účinky. V podmínkách in vitro vykazují význačné antioxidační úinky (inhibice peroxidace lipidů). Při zkouškách in vivo byly zjištěny pozoruhodné antiischemické a antiamnesické účinky.
Vynález se tudíž týká i způsobu léčení zahrnujícího administraci terapeuticky aktivní dávky sloučeniny vzorce (I) nebo její terapeuticky vhodné soli léčenému pacientovi. Pokud jde o vzorec (I):
·«* 4 4 • 4 · • 4 «4 ·· * ·
Co se týče významu R: Z jako alkylová skupina CT-4 může zastupovat nasycené nebo nenasycené skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako například skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, sec.butylovou, terc.-butylovou, isobutylovou, vinylovou, propenylovou a pod.; jako arylová skupina může být jako Z použita například fenylová skupina; jako aralkylová skupina to může být benzylová skupina, difenylmethylová skupina a podobně; jako heteroarylová skupina to může být pěti-, šesti nebo sedmičlenná cyklická skupina obsahující stejné nebo různé heteroatomy, například atom dusíku, kyslíku nebo síry jako například skupinu pyrrolylovou, furylovou, thienylovou, pyridylovou, pyranylovou, pyrazolylovou,, imidazolylovou, pyrimidinylovou, morfolinylovou a podobně.
Substituenty výše zmíněných arylových, aralkylových a heteroarylových skupin mohou být halogeny jako fluor, chlor a bróm, alkylové skupiny Ci-4 a alkoxylové skupiny Ci-4, stejně jako hydroxylová, nitro-, amino-, kyano-, trifluormethylová skupina ap.
Terapeuticky přijatelné soli sloučenin vzorce (I) podle vynálezu mohou být kyselé addiční soli nebo kvartérní soli.
Dosavadní stav techniky
Deriváty apovinkaminové kyseliny podle vzorce (II) používané jako výchozí látky lze připravit působením kyselin na vhodné deriváty hydroxyiminoktahydroindol(2,3-a) chinolizinu jak je popsáno v britském patentu GB č. 2,124.214.
Z literatury jsou známé sloučeniny strukturálně příbuzné sloučeninám podle vzorce (I). V maďarském patentu č. 186.891 jsou popsány estery kyseliny trans-apovinkaminové s protizánětlivými, protikřečovými, protiateroskleroťickými • ··· · « ·» ·· ··· · J • · · · · · *· ·· ·»· ·· «· ·· ·* ·· účinky i účinné proti Parkinsonově nemoci. Maďarský patent č. 187.733 popisuje deriváty apovinkaminové kyseliny s postranními řetězci s účinky antihypoxickými nebo vazodilatačními.
Podstata vynálezu
Na rozdíl od výše zmíněných sloučenin známých z literatury, nové estery trans-apovinkaminové kyseliny mají významné'účinky antioxidační, antiamnesické a antiischemické.
Nepřetržitý krevní oběh je nezbytný pro normální funkce centrálního nervového systému (CNS), protože zajišťuje potřebnou saturaci etrémních nároků mozkové tkáně na glukózu a kyslík.
Vlivem ischemie a reperfúze jsou narušeny poznávací pochody: v závislosti na rozsahu a trvání ischémie může dojít k reverzibilnímu i ireverzibilnímu poškození.
Poškození struktury a funkce membrán neuronových buněk může vést k zániku neuronu.
V důsledku ischemie může dojít k různým patologickým pochodům jako je vznik volných radikálů. Vznik volných radikálů má za následek oxidaci nenasycených mastných kyselin (peroxidace lipidů}, které tvoří důležitou složku membrán. Toto je méně specifický proces destrukce buněk změnami nebo poškozováním biomolekul. Takto lze poškodit funkce různých vrstev buněk, orgánů a celých organismů.
Reakce volných radikálů jsou pravděpodobně příčinou patogenese některých traumat vyvolaných ischemii jako jsou ischemická střevní onemocnění, ischemie myokardu, hemoragický šok, poruchy cerebrovaskulárních funkcí vázané na ischemii, ischemická onemocnění jater, ledvinová ischemie a podobně.
»·· * 1 • · ' ·· ··
V důsledku inhibice peroxidace lipidů antioxidační sloučeniny zajišťují ochranu proti traumatům vyvolaným volnými radikály v podmínkách ischemie. Proto mohou být antioxidanty použitelné jako antiischemické sloučeniny v léčení výše zmíněných patologických nálezů.
Zkoušky in vitro zjišťující antioxida.áu± účinky
Antioxidační účinky byly studovány za použití dvou metod.
I. Účinek na peroxidaoi lipidů v mozkových mikrozómech vyvolanou NADPÍf
J. M.Braughler a další: Nové 21-aminosteroidy jako účinné inhibitory peroxidace lipidů v přítomnosti železa.
(J. Biol. Chem., sv. 262, s. 10.438-10.440, 1987).
T.J.Player a A.A.Horton: Enzymová peroxidace lipidů v mikrozomální frakci mozku krys. (J.Neurochem., sv. 37, 422426, 1981).
Pro přípravu mikrozómů bylo použito samců krys Hannover-Wistar s tělesnou hmotností 150-259 g. Po dekapitací byl vyjmut celý mozek a homogenizován v desetinásobku ledově studeného roztoku sacharózy koncentrace 0,25 M. Homogenát byl 10 minut odstřeďován na zařízení Hitachi CR 26H při 15.000 g a 4 °C, supernatant (kapalina nad usazeninou) byl potom spojen a 60 minut odstřeďován na zařízení Hitachi SCP 85H při 78.000 g a 4 °C. Po suspendování precipitátu v roztoku KCl koncentrace 0,15 M byl určen obsah bílkovin v získaném roztoku a upraven na koncentraci 10 mg/ml. Takto získaný mikrozóm byl zmražen ve směsi suchého ledu a acetonu a skladován do použití při -70 “C. Inkubovaná směs měla složení: 50 mM TRIS-HC1 (pH 6,8), 0,2 mM chloridu železitého, 1 mM dihydrogenkaliumfosfátu,
0,5 mM ADP, 0,2 mg mikrozómu a testovaná sloučenina.
Inkubace byla provedena s konečným množstvím 1 ml při inkubační době 20 minut a teplotě 37 ÓC. Lipidová peroxidace byla vyvolána přidáním 0,4 mM NADPH. (Srovnávací vzorky neobsahovaly NADPH). Reakce byla zastavena přidáním roztoku obsahujícího trichlóroctovou kyselinu koncentrace 40 % a HCl koncentrace 5 M v poměru 2:1.
Vznik malondialdehydu byl zjištěn kyselinou thiobarbiturovou. Po uvedeném ukončení rakce byl ke každému vzorku přidán 1 ml 1% roztoku thiobarbíturové kyseliny a vzorky byly na 10 minut umístěny ve vodní lázni teploty asi 100 °C. Potom byly vzorky 10 minut odstřeďovány při 2.000 g v zařízení Janetzki K70 při teplotě 4 °C. Hodnoty absorbance barevné kapalné fáze z odstředění (supernatantu) byly měřeny na spektrofotometru Hitachi 150-20 při 535 nm. Jako referenční sloučeniny bylo použito malondialdehyd-bisdiethylacetalu.
2. Účinek na peroxidaci lipidu, vyvolanou Fe^ v mozkovém homogenátu.
Po dekapitaci krys Hannover-Wistar hmotnosti 150-250 g byl celý mozek homogenizován v 9 objemech ledového ústóje Krebs-Ringer obsahujícího 15 mM ΗΕΡΕΞ (4-(2-hydroxyethyl)-1piperazinylethansulfonová kyselina) (pH 7,4), 140 mM NaCl,
3,6 mM KCl, 1, 5 mM CaCl2, 0,7 mM MgCl2, 1,4 mM K2HPO4 a 10 mM glukózy. Potom byl stanoven obsah proteinu v roztoku a upraven na koncentraci 10 mg/ml.
Po přidání testovaného inhibičního činidla v objemu 5 U1 až 200 yl homogenátu byla inkubační směs 20 minut inkubována při 37 °C. Peroxidace lipidů vyvolaná Fe2+byla provedena přidáním 5 fll roztoku Ee2 (NH4) 2 (S04) 2 koncentrace 8 mM. Po ukončení inkubační doby byla reakce zastavena přidáním 1 ml roztoku obsahujícího HCl v koncentraci 0,8 M a 12,5% kyseliny trichloroctové, a potom byly vzorky 10 minut odstřeďovány při 2.000 g v zařízení Janetzki K70 při 4 ’C.
K dávce 0,5 ml supernatantu se přidal 1 ml roztoku 1% thiobarbiturové kyseliny, pak se vzorky umístily na 20 minut ve vodní lázni teploty 100 °C. Intenzita vzniklého zbarveni se stanovovala spektrofotometrem Hitachi 150-20 při 535 nm s použitím bis-diethylacetalu malondialdehydu jako referenční sloučeniny.
Na základě korelací koncentrace/účinek zkoušených sloučenin byly stanoveny hodnoty IC50 a tyto výsledky jsou uvedeny pro obě methody v tabulce 1.
TABULKA 1
| Sloučenina č. | Příklad č. | AEI. (ICsoJlM) | ANI (IC50 UM) |
| 2705279 | 2 | 6, 3 | 4,8 |
| 1010885 | Ϊ | 9,7 | 15,5 |
| 1010962 | 8 | 7,5 | 5,7 |
| 1010960 | 6 | 7,4 | 5,7 |
| 1010961 | 7 | 5,9 | 5,3 |
| 1011005 | 9 | 10,3 | 11, 9 |
| 2705283 | 3 | 11,2 | 6,8 |
| 2705284 | 4 | 20,4 | 6,8 |
| 1011008 | 10 | 6, 0 | 21,2 |
| 1010887 | 13 | 12, 6 | 7,2 |
| 1010886 | 18 | 7,6 | 7,7 |
| 1011038 | 16 | 8,4 | 8,7 |
| 1011036 | 14 | 7,7 | 9,3 |
| 1011037 | 13 | 3,2 | 11,4 |
| 1011047 | 17 | 5,9 | 16,1 |
| Idebenon | 1,2 | 18,9 | |
| Vitamín E | 406, 3 | 12,1 | |
| Sílymarin | 191,0 | 54,9 |
» · ’ ’ · · « 9 * «9 ··
Z údajů v tabulce 1 lze konstatovat, že každá zkoušená sloučenina podle vynálezu vykazovala antioxidačnl aktivitu (inhibici peroxidace lipidů). AntioxidaČní účinek byl zjišťován zkouškou peroxidace lipidů vyvolané jak cestou enzymatickou (NADPH, AEI), tak neenzymatickou (Fe2+, ANI). Intenzita antioxidačního účinku sloučenin byla charakterizována jejich hodnotami IC5o· Jako referenčních sloučenin bylo použito idebenonu s cerebroprotektivní účinností, přírodního antioxidantů vitaminu E (DL-atokoferolu) a silymarinu s hepatoprotektivní účinností.
Z údajů v tabulce 1 je zřejmé, že testované sloučeniny vykazovaly mnohem vyšší inhibiční aktivitu vůči peroxidaci lipidů vyvolané NADPH (enzymaticky) než referenční sloučeniny, jak vyplývá z jejich mnohem nižších hodnot IC50 než jsou hodnoty IC50 DL-a-tokoferolu nebo silymarinu. Vedle sloučenin, jež se projevily jako velice účinné, antioxidaČní účinek sloučenin č. 2705279, 1010961, 1011008, 1011037 a 1011047 byl srovnatelný s antioxidačním účinkem idebenonu. Sloučeniny č. 1010885, 1010962, 1010960,,1011005, 1010887, 1010886, 1011038, 1011036 a 2705283 inhibují peroxidaci lipidů vyvolanou NADPH asi dvacetkrát účinněji než silymarin.
Převažující většina sloučenin uvedených v tabulce 1 vykázala mnohem silnější inhibiční účinek na peroxidaci lipidů vyvolanou Fe2+ (neenzymaticky) než referenční sloučeniny. Zvláště aktivní byly sloučeniny č. 2705279, 2705283, 2705284, 1010962, 1010960, 1010961, 1010887,
1010886, 1011038 a 1011036, a to dvakrát více než idebenon nebo DL- α-tokoferol. Sloučeniny č. 1011005 a 1011037 mají účinek podobný jako DL-α-tokoferol. Sloučeniny č. 1010885 a 1011047 inhibují peroxidaci lipidů vyvolanou ionty Fe2í • ♦ · • · 0 «·· «« «· účinněji než idebenon. Antioxidační aktivita sloučeniny č. 1011008 rovněž předčí aktivitu silymarinu.
Lze konstatovat na základě údajů získaných při obou řadách testů in vitro, že sloučeniny č. 2705279, 1010962, 1010960, 1010961, 1010886, 101138 a 1011036 velmi významně inhibují peroxidaci lipidů vyvolanou různými způsoby (ionty Fe2+ nebo NADPH) , takže hodnoty IC50 těchto sloučenin se nalézají pod koncentraci 10 UM. Poněvadž žádná ze srovnávaných sloučenin nevykazovala takovou účinnost při obou druzích testů (inhibovaly v různém stupni peroxidaci lipidů vyvolanou buď NADPH nebo ionty Fe2+), lze sloučeniny podle vynálezu uznat za účinnější než referenční sloučeniny.
Všechny zkoumané sloučeniny vykazují značnou antioxidační aktivitu, protože jsou schopny inhibovat peroxidaci lipidů způsobenou volnými radikály vzniklými ve Fentonově reakci (katalyzované Fez+) nebo působením enzymu NADPH-cytochrom c reduktáza.
Zkratky:
NADPH:
TRIS:
ADP:
idebenon:
DL- α-tokoferol:
ellagová kyselina šilymarin:
AEI:
redukovaná forma fosfátu nikotinamidadenindinukleotidu tris(hydroxymethyl)aminomethan adenosin-5'-difosfát 6-(10-hydroxydecyl)-2,3-dimethoxy-5methyl-1,4-benzochinon
2.5.7.8- tetramethyl-2-(4',8',12'trimethyltridecyl)-6-chromanol
2.3.7.8- tetrahydroxy(1)benzopyrano (5,4,3-cde)(1)benzopyran-5,10-dion silybinin + silydianin + silychristin zkouška peroxidace lipidů vyvolaná enzymaticky (NADPH)
ΦΦΦ * φ
ANI:
zkouška peroxidace lipidů vyvolaná neenzymaticky (Fe2+)
Zioušiy in vitro použité pro zjištění antiischeaaických a antiaxaneaických účinků
1. Antiischemický účinek (na modelu oboustranně podvázané cévy)
N.Himori a další: Model mozové ischemie s aktivací receptorů NMDA a poruchy schopnosti učení a paměti s použitím myší při plném vědomí. (J.Pharmacol.Meth., sv. 23, s. 311-327, 1990).
Tabulka 2
| Sloučenina č. | Příklad č. | Úmrtnost, % |
| 2705279 | 2 | 10 |
| 1010885 | 1 | 60 |
| 1010960 | 6 | 20 |
| 1010961 | 7 | 60 |
| 1010962 | 8 | 40 |
| 1011005 | 9 | 70 |
| 1010887 | 13 | 30 |
| 1010886 | 13 | 30 |
| 1011036 | 14 | 50 |
| 1011037 | 15 | 50 |
| 1011038 | 16 | 60 |
| 1011047 | 17 | 50 |
| Idebenon | 40 | |
| Vitamin E | 70 | |
| Kontrola | 70 |
Karotidy (krční tepny) myší (hmotnosti 30 až 32 g) se za narkózy oboustranně vystavily intraperitoneálnímu (i.p.) «« · · « φ * · «» ·· působení chloralhydrátu v dávce 450 mg/kg. Sympatické a bludné nervy se oddělily a karotidy se oboustranně volně podvázaly. Oba konce úvazku byly vyvedeny na hřbet za uši. Příštího dne byly při plném vědomí myší oba konce úvazku utaženy a tím byl přerušen přívod krve krčními tepnami.
Tento stav se udržoval 5 minut a pak bylo podvázání uvolněno s cílem obnovit prokrvení (reperfúzi). Počet zvířat uhynulých během prvních 5 minut a v následujících 24 hodinách byl zaznamenáván. Výpočet a vyhodnocení se provedlo testem chi2. 30 minut před podvázáním se intraperitoneálně (i.p.) podávaly zkoušené sloučeniny. Tabulka 2 ukazuje vliv dávek 2 mg/kg těchto sloučenin i.p. na úmrtnost způsobenou oboustranným podvázáním tepen.
Tabulka 3 ukazuje hodnoty ED5o referenčních sloučenin i nejúčinnějších sloučenin podle vynálezu podávaných intraperitoneálně.
Tabulka 3
| Sloučenina | ED50 i.p. (mg/kg) |
| Idebenon | 4,50 (0, 96-9, 38) |
| Vitamin E | 17,80 (8,46-41,8) |
| 2705279 | 0,76 (0,2-1,27) |
Biologická aktivita in vivo sloučenin s výrazným antioxidačním účinkem (ICso < 10 UM) in vitro byla zjišťována na modelu cerebrální ichémie vyvolané oboustranné podvázáním tepny. Přechodný dramatický pokles přívodu krve do mozku, posléze počátek reperfúze (opětovné prokrvování) vede ke vzniku mimořádně toxických kyslíkatých volných radikálů (superoxidový radikál, peroxid vodíku). Sloučeniny s antioxidačními vlastnostmi jsou velice účinné v ochraně proti toxickým účinkům uvolněných radikálů. Pětiminutové oboustranné podvázání krční tepny má za následek 70% úmrtnost. Dávky 2 mg/kg nejaktivnějších sloučenin podle vynálezu (2705279, 1010960, 1010887, 1010886) snižují mortalitu na 10-30 %, zatímco známé antioxidanty jako idebenon nebo vitamin E používané jako referenční sloučeniny jsou v těchto dávkách méně účinné. Vynikající aktivita sloučeniny č. 2705279, jež byla shledána jako nejúčinnější, ještě'více překvapuje při porovnání s hodnotami ED50 těchto sloučenin. (ED50 je dávka v mg/kg snižující úmrtnost o 50 % ve srovnání s úmrtností srovnávací skupiny, jíž nebyla podána). Hodnota ΕΏ50 i.p. (intraperitoneálně) idebenonu je 4,5 mg/kg, zatímco pro sloučeninu č. 2705279 je jen 0,76 mg/kg. Antiischemický účinek této sloučeniny lze měřit i po orální administraci. V jiných pokusech bylo ukázáno, že tato sloučenina vykazuje aktivitu nejen v rámci globálních ischemických modelů zahrnujících celou hmotu mozku, ale i v rámci tak zvaných fokálních modelů ischémie, vyvolaných v jediné přesně určené oblasti mozku.
Antiamnesická účinnost sloučenin podle vynálezu byla potrvzena následujícím pokusem.
2. Anterográdní amnézie vyvolaná diazepamem
C. L. Broekamp a další: Srovnání účinků benzodiazepinů, progabidu a PK 9084 na získání pasivní inerce (passíve avoidance) u myší. [Psychopharmacology (Berlin), sv, 83, s. 122-125, 1984.]
Testy paměti se prováděly na myších NMRI s hmotností mezi 25 a 28 g za použití metody pasivní inerce (avoidance), což je metoda založená na geneticky založeném nyktofilním chování hlodavců. V periodě učení se předem vybraná zvířata (myši vstupující z osvětleného prostoru do tmavého prostoru během 30 vteřin) umístila v osvětleném prostoru. Po vstupu «' 00« 0 0 « 0 «0 0 00 • « 000 0 ·
0 0 ·
9« «· do tmavého prostoru dostala zvířata během 30 vteřin elektrický šok na plantu (intenzita 1 mA za 3 min.), potom se zaznamenávala perioda latence, doba před vstupem do tmavého prostoru. Po 24 hodinách byla zvířata opět umístěna v osvětleném prostoru a měřila se doba potřebná ke vstupu do tmavého prostoru (retenční doba = T s časovým limitem do 300 sekund). Pro vyvolání anterográdní amnézie byla zvířata 30 minut před učením opatřena dávkou 3 mg/kg diazepamu. Sloučeniny byly podávány perorálně v dávkách 0,1 resp. 10 mg/kg 1 hodinu před učením. Procentuální hodnota ochranného účinku (P%) byla vypočítána pomocí následujícího vzorce a v tabulce 4 je uvedena pro sloučeniny podle vynálezu:
P%= [ (Tsioučenina + DIA ) ~ (Tplacebo + DIA ) ]xl00 : [ (T placebo) - (T piaeebo + DIa) ]
Tabulka 4
Účinek sloučenin v modelové anterográdní amnézii vyvolané diazepamem
| Sloučenina | Inhibice amnézie vyvolané diazepamem, % | ||
| č. | příklad č. | 0,1 mg/kg p.o. | 0,1 mg/kgmp.o. |
| 1010885 | 1 | 74 | 65 |
| 2705279 | 2 | 79 | 119 |
| 1010960 | 6 | 0 | o |
| 1010961 | 7 | 3 | 15 |
| 1010962 | 8 | 16 | 4 |
| 1010887 | 13 | 50 | 56 |
| 1010886 | 18 | 72 | 44 |
| 1011038 | 16 | 64 | 24 |
| 1011036 | 14 | 23 | 16 |
| Vinpocetin | 0 | 123 |
Sloučeniny s antioxidační aktivitou vykazují významný
4·· 0 4 • 0' » •44 4 4 4 4 • 4 0 4 * 0 4' ochranný účinek v případech mozkové ischemie (přechodný ischemický atak (TIA), mrtvice), kde k poškození schopnosti učit se a paměti může dojít spolu s neurologickými symptomy různé intenzity. Amnezický účinek sloučenin podle vynálezu byl studován na modelu anterográdní amnézie vyvolané diazepamem s použitím vinpocetinu jako referenční sloučeniny, který je strukturálně podobný a užívá se v klinické praxi. Aktivní sloučeniny byly nalezeny mezi deriváty jak trans-α-ethylapovihkaminové kyseliny tak trans-p-ethylapovinkaminové kyseliny. Jako zvláště účinné byly shledány sloučeniny č. 2705279, 1010886, 1011038 a 1010887. Nejaktivnější látkou byla sloučenina č. 2705279 s výrazným ochranným účinkem v obou užívaných dávkách ..a s aktivitou daleko překračující aktivitu vinpocetinu. Antiamnesický účinek sloučeniny 2705279 byl potvrzen i v jiných modelech amnézie: vykázal ochranný účinek při orálně podávané dávce v rozmezí 0,1 až 10 mg/kg na modelu retrográdní amnézie a chránil proti zhoršení paměti vyvolanému ischémií při perorálně podávané dávce v rozmezí 1 až 10 mg/kg. Její antiamnezický účinek mohl být dobře měřen i na krysách.
Shrnutí
Nové deriváty trans-apovinkaminové kyseliny podle vynálezu mají značné antioxidační a antiischemické účinky. Antioxidační aktivita sloučeniny č. 2705279, jež byla shledána jako nejúčinnější, předčí in vitro i in vivo aktivitu idebenonu resp. vinpocetinu, používaných jako srovnávací sloučeniny. Kromě antioxidačních a antiischemických účinků vykazují sloučeniny podle vynálezu i antiamnesický účinek různé intenzity. Sloučenina č. 2705279 je nejaktivnější i v tomto ohledu.
• *·· » · · * · · ··· · * * ···· · » » ·*· ·· ·· ·· ·* ··
Sloučeniny podle vynálezu jsou díky svým antioxidačním, antiischemickým a antiamnesickým účinkům použitelné při léčbě patologických obrazů, kde se volné radikály uplatňují buď v akutní fázi onemocnění nebo při vývinu pozdějších následků. Jsou to cerebrovaskulární ischemická poškození, mrtvice, apoplexie, cerebrální nebo spinální traumata, subarachnoidální nebo intracerebrálni hemoragie stejně jako různé neurodegenerativní choroby jako Alzheimerova choroba. Díky své antiischemické aktivitě mohou být tyto sloučeniny použitelné pro léčbu nejen ischemického poškození mozku, ale i jiných orgánů jako ku příkladu jater, srdce nebo svalstva.
Při výše zmíněných klinických syndromech jsou předpokládané dávky sloučenin podle vynálezu mezi 0,1 a 40 mg/kg tělesné hmotnosti, a podávají se jednou denně nebo v několika dělených dávkách perorálně nebo parenterálně.
V souladu s vynálezem lze připravit nové deriváty esteru trans-apovinkaminové kyseliny formule (I) stejně jako jejich terpeuticky použitelné soli transesterifikací racemického nebo opticky aktivního derivátu esteru transapovinkaminové kyseliny vzorce
kde Ri představuje alkylovou skupinu C1-4.ve vhodném glykolu v přítomnosti bazického katalyzátoru a v případě potřeby, acylaci takto získané sloučeniny vzorce (I) kde R je vodík, a/nebo podle přání štěpením racemické sloučeniny vzorce (I) a/nebo podle přání konverzí sloučeniny vzorce (I) na její
Β
Β
Β ΒΒΒ Β Β «I
Β Β Β Β *
ΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒ
ΒΒ* * Β Β
Β* terapeuticky přijatelné soli.
V dalším bude podrobně popsána příprava nových terapeuticky aktivních sloučenin podle vynálezu.
Ve způsobu podle vynálezu pro přípravu sloučeniny vzorce (I), kde R zastupuje vodík, se sloučenina vzorce (II) podrobí transesterifikaci. Tato reakce se provádí v nadbytku transesterifikačního alkoholu, například vhodného glykolu, s výhodou ethylenglykolu, v bezvodých podmínkách a v přítomnosti katalytického množství silné báze. Jako báze lze užít hydridy alkalického kovu nebo alkoxidy alkalického kovu, 2a vhodné se považují terciární alkoxidy, s výhodou například, terciární butoxid draslíku. Transesterifikace se děje v teplotním rozsahu mezi 80 °C a 140 °C, s výhodou mezi 110 °C a 120 °C. Podle přání je mošno reakční produkt této· reakce použít v příštím reakčním stupni bez předběžné izolace; případně jej lze izolovat i tím způsobem, že se reakční směs vlije do vody a po filtraci se sraženina může přečistit překrystalováním; nebo lze reakční směs po zředění vodou extrahovat inertním s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem jako je dichlormethan nebo chlorbenzen a pak se produkt izoluje odpařením nebo jako sůl. Sloučeniny formule (I), kde R je vodík, lze acylaci transformovat na l
sloučeniny vzorce (I), kde R jé skupina Z —~C = O.
Acylační reakce se může provést kteroukoliv organickou karboxylovou kyselinou obsahující vhodnou acylovou skupinu, nebo použitím jejího reaktivního derivátu jako je například acylhalí^Mvýhodně acylchlorid nebo anhydrid kyseliny nebo podobně a to známým způsobem, podle přání v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu.
Při acylaci vhodnou karboxylovou kyselinou se reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle, například v • 4 • * · « · Φ Φ ··· Φ Φ • 4 ·' Φ · Φ φ φ · ||· «« ·· ·· · · ·· dipolárním aprotickém rozpouštědle jako je dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO), acetonitril a podobně v přítomnosti kondenzačního činidla. Vhodnými kondenzačními činidly jsou například karbodiimidové deriváty jako například dicyklohexylkarbodiimid nebo karbonyldiimidazol. Reakce se provádí při teplotách od 0 °C do 40 °C, s výhodou při pokojové teplotě.
Provádí-li se acylace pomocí acylhalogenidu, vhodný je například acylchlorid, reakce probíhá v inertním organickém rozpouštědle jako je alifatický nebo cyklický éter, například diethyléter nebo tetrahydrofuran (THF), nebo v chlorovaném uhlovodíku, například v chloroformu, nebo v aromatickém uhlovodíku, například benzenu, chlorbenzenu nebo toluenu, nebo v organické bázi, například pyridinu, výhodně v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu. Organické báze použité v reakci, například pyridin, mohou současně hrát dvojí roli, rozpouštědla i činidla vázajícího kyselinu.
I
Sloučeniny vzorce (I), kde R zastupuje skupinu Z —C = O, lze izolovat z rozpouštědla tak, že po odstranění rozpouštědla nebo podle přání nadbytku reagentu a činidla vázajícího kyselinu se získaný zbytek rozpustí ve směsi vody a rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je ethylacetát, chloroform, dichlormethan, benzen, diethyléter a podobně a potom se v případě potřeby přidáním vodného hydroxidu amonného nebo vodného roztoku hydrogenuhličitanu alkalického kovu nastaví pH na slabě alkalickou hodnotu (pH 8 až 9) a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddělí, takže se získá požadovaná sloučenina.
Sloučeninu vzorce (I) podle vynálezu lze případně převést na kvartérní soli. Pro tuto konverzi se používá o *·4 4 4 4 * · · ··· · ·
9 494» ·«· • 444« «4 49 4 · 44 něco vyšší než evimolekulární množství alkylhalogenidu, výhodně chloridu, bromidu, jodidu nebo alkylsulfátu. Reakci lze uskutečnit v inertním organickém aprotickém a dipolárním rozpouštědle.
Podle potřeby lze sloučeniny (I) podle vynálezu převést na jejich kyselé addiční soli známým způsobem s použitím jakékoliv kyseliny vhodné pro vznik terapeuticky použitelné kyselé, addiční soli.
Volitelně se mohou sloučeniny vzorce (I) připravené způsobem podle vynálezu nebo jejich soli dodatečně přečišťovat, například překrystalováním. Výčet rozpouštědel použitelných pro překrystalování závisí na vlastnostech určujících rozpustnost a krystalizaci rekrystalovaných sloučenin.
Nové estery trans-apovinkaminové kyseliny vzorce (1) podle vynálezu mohou být racemické nebo opticky aktivní. Při použití opticky aktivních sloučenin vzorce (II) jako výchozích surovin se získají opticky aktivní sloučeniny formule (I), zatímco použití racemických sloučenin vzorce (II) jako výchozích sloučenin vede ke vzniku racemických sloučenin vzorce (I). Z racemátů vzorce (I) še získají opticky aktivní - sloučeniny jejich štěpením známým způsobem.
Nové racemické nebo opticky aktivní estery transapovinkaminové kyseliny vzorce . (I) nebo jejich soli se převedou na farmaceutické kompozice smíšením s netoxickými, inertními, pevnými nebo kapalnými nosiči a/nebo ostatními přísadami běžně používanými v terapii pro parenterální nebo enterální administraci. Použitelné nosiče jsou například voda, želatina, laktóza, škrob, pektin, stearát hořečnatý, stearová kyselina, talek, rostlinné oleje jako podzemnicový olej, olivový olej a podobně. Aktivní složku lze formulovat v podobě jakékoliv farmaceutické kompozice, zvláště jako ·« · * 0 0 0 0 *0 ·0 0. »·0 · 0 0 0 0 0 ·♦· 9 ·
0 9000 990
000 00 9 00 00 00 pevnou kompozici, například tabletu, dražé, tobolku, čípek a podobně. Množství pevného nosiče se může pohybovat v širokých limitech, výhodně mezi 25 mg a 1 g. Podle přání mohou tyto kompozice obsahovat také další běžně přísady používané ve farmacii, například stabilizátory, konzervační prostředky, smáčedla, povrchově aktivní prostředky, emulgační činidla a podobně. Tyto kompozice se mohou připravovat známým způsobem kteroukoliv běžnou farmaceutickou technologií a podle přání se mohou podrobit dalším běžným operacím jako například sterilizaci.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je podrobně ilustrován pomocí následujících příkladů, které nemají limitující význam.
PŘÍKLAD 1
Příprava 2-hydroxyethylestem /-/-trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α) g (0,045 molu) methylesteru /-/-trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α) se v 300 ml ethylenglykolu v přítomnosti 1 g terc.butoxidu draselného za míchání zahřívá 5 hodin při 120 °C a pak se reakční směs ochladí na pokojovou teplotu. Směs se vlije do 1 1 ledově studené vody, krystalická sraženina se sfiltruje, dvakrát promyje 50 ml vody a usuší s výtěžkem 15,9 g (97 %) produktu uvedeného v titulku s teplotou tání 82-87 ’C.
= -138,70 (c=0, 2; chloroform).
1H-NMR (CDClj) δ: 0,65 (3H) , t, CH3CH2); 0,66-3,2 (14H, m, skeletální protony, OH);
3,85 (2H, ro, HO-CH2); 4,43 (2H, ro CH2-O-C=O); 6,35 (1H, s, H-15); 7,00-7,55 (4H, m, aromatické protony).
..: » · ·»*» · '···· · . · »··· · * · 19 ··· ·· ........
Rozbor:
Pro C22H26N2O3 (molekulová hmotnost 366, 44):
| vypočteno: | C | 72,10; | H 7,15; | N | 7,65 %; |
| nalezeno: | C | 71,89; | H 7,15; | N | 7,62 %; |
| Příklad 2 |
Příprava 2-aeetoxyethylestexmonohydrochloridu /-/-transapovinkaminové kyseliny <3β, 16α)
K roztoku obsahujícímu 3,66 g (0,01 mol) 2-hydroxyethylesteru /-/-trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α) v 50 ml bezvodého pyridinu se po kapkách přidá 5 ml (0,052 molu) acetanhydridu, reakční směs se nechá přes noc stát při pokojové teplotě, pak se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Po rozpuštění odpařeného zbytku ve směsi 100 ml ethylacetátu se přidá 30 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a fáze se oddělí. Organická vrstva se třikrát promyje 20 ml vody a usuší nad bezvodým síranem sodným.
Roztok zbytku z odpařování v 30 ml isopropanolu se okyselí na pH 4 přidáním roztoku chlorovodíku v ethanolu, ponechá stát přes noc v chladničce a pak še krystalická sraženina sfiltruje a usuší s výtěžkem 2,8 g (62 %) produktu uvedeného v nadpisu s teplotou tání 179-189 °C;
[af°D = -118,9° (c=0,2, methanol).
M-NMRfCDClJ δ; 0,75 (3H, t, CH3CH2) ; 2,1 (3H, s, CH3CO)·;
4,28 (1H, s, H-3); 6,28 (1H, s, H-15); 4,30-4,70 (4H, m, -OCH2CH2CH2O-); 7,05-7,60 (4H, m, aromatické protony).
Příklad 3
Příprava 2-(2-thifenoyloxi)ethylestermonohydrochloridu /-/»»« trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α)
K roztoku připravenému při pokojové teplotě 2 3,66 g (0,01 molu) 2-hydroxyethylesteru /-/-trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α) ve 20 ml bezvodého pyridinu se po kapkách přidají 4,8 ml (0,045 molu) thiofen-2-karboxychloridu, reakční směs se ponechá stát 24 hodin a potom se 2a sníženého tlaku odpaří do sucha. Po přidání 100 ml dichlormethanu a 20 ml vody ke zbytku po odpaření se PH upraví na 9 přidáním 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení fází se organická fáze promyje vodou a suší nad bezvodým síranem sodným. Po přefiltrování se roztok za sníženého tlaku odpaří do sucha, zbytek se rozpustí v 50 ml isopropanolu a pH se upraví na 4 přidáním roztoku.chlorovodíku v ethanolu. Reakční směs se nechá stát přes noc v chladničce, roztok se sfiltruje a krystalická sraženina se promyje studeným isopropanolem s výtěžkem 2,9 g produktu uvedeného v titulku (57 %).
Teplota tání: 178-183 °C; [af°D = -113,9° (c=0,2;
chloroform).
PŘÍKLAD 4
Příprava 2-(4-nitrobenzyloxy)ethylesteru /-/-transapovinkaminové kyseliny (3β, 16α)
K roztoku připravenému při pokojové teplotě z 3,66 g (0,01 molu) 2-hydroxyethylesteru /-/-trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α) ve 20 ml bezvodého pyridinu se přidají 4,2 g (0,0225 molu) 4-nitrobenzoylchloridu a reakční směs se ponechá stát přes noc. Po zředění reakční směsi 150 ml ethylacetátu se přidá 50 ml vody a 3 ml koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného. Fáze se oddělí, potom se organická fáze promyje čtyřikrát dávkou 25 ml vody a usuší • « * · ·» » · ·» • ·«· · · ·· · · ··· » · • · «··· · · .· ·«· ·· ·» ·· ·· ·* nad bezvodým síranem· sodným. Po filtraci se roztok za sníženého tlaku odpaří do sucha, olejovitý zbytek se· rozpustí v 50 ml horkého isopropanolu, vyčeříaktivovaným uhlím a po sfiltrování se nechá několik hodin stát. Krystalická sraženina se sfiltruje, promyje 10 ml isopropanolu a usuší s výtěžkem 2,6 g (58 %) produktu uvedeného v nadpisu, s teplotou tání 139-142 °C; [af°D = -86,7° (c=0,2; chloroform).
Příklad 5
Příprava 2-(nikotinoyloxy) ethylesterdihydrochloridu /-/trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α)
K roztoku obsahujícímu 2,4 g (0,0065 molu) 2-hydroxyethylesteru /-/-trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α) ve 20 ml bezvodého pyridinu se po kapkách přidá 2,15 g (0,015 molu) nikotinoylchloridu rozpuštěného v 10 ml pyridinu, reakční směs se míchá 3 hodiny při pokojové teplotě a za sníženého tlaku odpaří do sucha. Po rozpuštění zbytku z odpařování ve směsi 150 ml ethylacetátu a 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se fáze oddělí. Organická vrstva se dvakrát promyje dávkami 20 ml vody a usuší nad bezvodým síranem sodným. Po sfiltrování se roztok odpaří za sníženého tlaku do sucha, zbytek po odpaření se rozpustí v 30 ml isopropanolu a roztok se okyselí na pH 4 přidáním roztoku chlorovodíku v ethylalkoholu. Po odpaření do sucha za sníženého tlaku se zbytek nechá krystalizovat z 50 ml ethylacetátu s výtěžkem 1,30 g (36 %) sloučeniny uvedené v nadpisu s teplotou tání 158-164 °C; [a]20D = -69,5” (c=0,2; chloroform).
Rozbor:
Pro C2sH29N3O4.2HC1 (molekulová hmotnost 544,47):
• φ Φ · · I·· · Φ «* • β·φ « · φ φ φ · φφφ φ φ φ « -«φφφ · · φ
| 22 | Φ · φ Φ · | φφ φ Φ | Φ · φ Φ | ||||
| vypočteno: | C | 61,76; | H 5,73; | N | 7,71; | Cl | 13,02 %; |
| nalezeno: | C | 61,73; | H 6,05; | N | 7,69; | Cl | 12,90 %; |
| PŘÍKLAD 6 |
Příprava 2- (benzoyloxy) ethylesterhydroehloridu /-/-transapovinkaminové kyseliny (3β, 16α)
K roztoku 4,4 g (0,012 molu) 2-hydroxyethylesteru /-/trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α) v 60 ml chlorbenzenu se přidá 1,83 g (0,018 molu) triethylaminu a 2,5 g (0,018 molu) benzoylchloridu. Směs se 30 minut míchá při 40 °C, potom se zalkalizuje na pH 8 přidáním 15 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení fázi se organická fáze dvakrát promývá dávkami 20 ml vody a usuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odfiltrování sušidla a dvojnásobném promytí dávkami 3 ml chlorbenzenu se přidá roztok chlorovodíku v dioxanu, čímž se pH změní na 3-4, krystalická sraženina se při 0 °C odfiltruje, důkladně rozetře ve studeném acetonu a sfiltruje s výtěžkem 4,8 g (79 %) produktu uvedeného v titulku s teplotou.tání 216-217,5 °C; [a]20D = -86,6° (c=l; methanol) .
PŘÍKLAD 7
Příprava 2 - (4-chlorbenzoyloxy) ethylestermethansulf onátu /-/-trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α)
Po rozpuštění 4,4 g (0,012 molu) 2-hydroxyethylesteru /-/-trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α) v 60 ml dichlormethanu se přidá 1,83 g (0,018 molu) triethylaminu a 3,15 g (0,018 molu) 4-chlorbenzoylchloridu a reakční směs se míchá 30 minut při 40 °C. Po ochlazení na 10 °C se přidá 25 ml vody a pH směsi se upraví na 8 přidáním 15 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení se organická fáze • 4 4 4 · » « v v w
444 · 4 4 4 4 4 444 4 4 « 9 · 4 4 Λ 4 4 4 •4« «4 44 »4 -44 4« dvakrát promývá 20 ml vody a usuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po sfiltrování sušidla a dvojnásobném promytí 5 ml dichlormethanu se organická fáze odpaří do úplného odstranění rozpouštědla. Zbytek se rozpustí v 35 ml acetonu a okyselí na pH 4 přidáním methansulfonové kyseliny. Krystalická sraženina se sfiltruje při 0 °C, promyje studeným acetonem a usuší s výtěžkem 5,85 g (81 %) soli uvedené v titulku s teplotou tání 197-199 °C; [af°D = -73,3° (c = 1; methanol).
PŘÍKLAD 8
Příprava 2-(propionyloxy)ethylesterhydrochloridu /-/-transapovinkaminové kyseliny {3β, 16α)
K roztoku obsahujícímu 4,4 g (0,012 molu) 2-hydroxyethylesteru /-/-trans-apovinakaminové kyseliny (3β, 16α) ve 100 ml chlorbenzenu se přidá 5,33 g (0,04 molu) anhydridů kyseliny propionové a 1,4 g (0,014 molu) triethylaminu. Po čtyřhodinovém míchání reakční směsi při 80 °C se oddestiluje za sníženého tlaku 40 ml chlorbenzenu a přebytek propionové kyseliny. Po přidání 25 ml vody ke zbytku při pokojové teplotě se upraví pH na 8 přídavkem 20 ml 10% roztoku hydrogenuhliČitanu sodného. Po oddělení fází se organická fáze dvakrát promyje dávkami 20 ml vody a usuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Sušidlo se odfiltruje a dvakrát promyje dávkami 3 ml chlorbenzenu. Po odpaření organické fáze za sníženého tlaku do úplného odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí ve 40 ml acetonu a okyselí na pH 4 přidáním roztoku chlorovodíku v dioxanu. Krystaly se sfiltrují při 5 °C, promjí acetonem a suší s výtěžkem 4,2 g (76 %) hydrochloridu uvedeného v titulku s teplotou tání 219-220 °C; [af°D =-111,9° (c=l; methanol).
• φ φ * φφ·φ φ φφφ • ΦΦΦ · φ φ φ φ ΦΦΦφ φ φ φφφφφ φφφ *·· ·· ·· ·· ·· ··
PŘÍKLAD 9
Příprava 2-{3,4,5-trimethoxybenzoyloxy) ethylesterhydroahloridu /-/-trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α)
K roztoku obsahujícímu 5,1 g (0,014 molu) 2hydroxyethylesteru /-/-trans-apovinkaminové kyseliny (3β,
16α) v 80 ml dichlorethanu se přidají 2 g (0,02 molu) triethylaminu a 4,6 g (0,02 molu) 3,4,5třimethoxybenzoylchloridu. Směs se 1 hodinu míchá při 50 °C, pak se při pokojové teplotě přidá 50 ml vody a směs se alkalizuje na pH 8 přídavkem 20 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po odddělení fází se organická fáze dvakrát promyje dávkami 25 ml vody a usuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odfiltrování sušidla a promytí dvakrát dávkou 5 ml dichlorethanu se filtrát odpaří při sníženém tlaku do sucha, zbytek se rozpustí v 25 ml ethylacetátu a okyselí na pH 4 roztokem chlorovodíku v dioxanu. Krystalická sraženina se zfiltruje při 10 °C a promyje acetonem s výtěžkem 6,2 g (76 %) hydrochloridu uvedeného v titulku s teplotou tání 191-194 °C; [a]2^ =
-96,2°(c=l; methanol).
PŘÍKLAD 10
Příprava ethylenglykolesterdihydrochloridu / - /-bis-transapovinkaminové kyseliny (3β, 16α)
K roztoku obsahujícímu 5,1 g (0,014 molu) 2hydroxyethylesteru /-/-trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α) v 100 ml dichlorethanu sepřidá 6 g (0,06 molu) triethylaminu, potom za chlazení 7,54 g (0,02 molu) hydrochloridu (-)-trans-apovinkaminylchloridu a pak se reakční směs míchá dvě hodiny při pokojové teplotě. Po • F · * • · 9 · a · • · · · · 9 9
přidání 50 ml vody a 20 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného ke směsi pro zvýšení pH na 8 a oddělení fází se organická fáze dvakrát promyje dávkami 25 ml vody, usuší nad bezvodým síranem hořečnatým, sfiltruje a dvakrát promyje dávkami 5 ml dichlorethanu. Organická vrstva se odpaří do odstranění všeho rouzpouštědla. Zbytek se rozpustí v 60 ml acetonu a okyselí na pH 3,5 přídavkem chlorovodíku rozpuštěného v dioxanu. Krystalická sraženina se sfiltruje při 5 °C a promyje acetonem s výtěžkem 6,55 g (63 %) dihydrochloridu uvedeného v titulku.
Teplota tání 222-225 °C; [af°D = -131,5°(C=T; methanol).
Příklad 11
Příprava 2-(acetoxy)ethylesterraethansulforiátu /-/-transapovinkaminové kyseliny (3β, 16α)
K roztoku obsahujícímu 7,3 g (0,02 molu) 2hydroxyethylesteru /-/-trans-apovinkaminové kyseliny (3β,
16α) v 100 ml dichlorethanu se přidají 2,2 g (0,022 molu) triethylaminu a 2,42 g (0,03 molu) acetylchloridu. Směs se 15 minut míchá při 50 °C, pak se při pokojové teplotě přidá 50 ml vody a směs se alkalizuje na pH 8 přídavkem 20 ml 10% roztoku hydrogenuhiičitanu sodného. Po odddělení fází se organická fáze dvakrát promyje dávkami 25 ml dichlorethanu a usuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odfiltrování sušidla a promytí dvakrát dávkou 5 ml dichlorethanu se filtrát odpaří při sníženém tlaku do sucha, zbytek se rozpustí v 40 ml ethylacetátu a okyselí na pH 3 methansulfonovou kyselinou. Krystalická sraženina se sfiltruje při 0 °C a promyje ethylacetátem a usuší s výtěžkem 7,75 g (77 %) soli uvedené v titulku s teplotou tání 130-133 °C.
• · · 4 4 · *
4 4 4 4 ·· 00 0000 ·
0000 044
04 ·· «4 40 [af°D = -92,2° (c=l; methanol).
PŘÍKLAD 12
Příprava 2-(acetoxy)ethylesterbenzensulfonátu /-/-transapovinkaminové kyseliny (3β, 16a)
Způsobem popsaným v příkladu 11 se provede příprava soli s použitím benzensulfonové kyseliny místo methansulfonové kyseliny při pH 3, 5. Benzensulfonová aůl se získá ve výtěžku 7,9 g (70 %), teplota tání je 180,5 až 183 °C; [a]2^ = -90,3° (c=l; methanol).
PŘÍKLAD 13
Příprava 2-hydroxyethylesteru /+/-trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α)
Roztok obsahující 16,88 g (0,05 molu) methylesteru /+/trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α) v 335 ml ethylenglykolu se míchá 5 hodin s 1 g terc.butoxidu draselného při 120 ’C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs pomalu vleje do 1 litru ledově studené vody. Sraženina se sfiltruje, třikrát promyje dávkami 500 ml vody a usuší s výtěžkem 17,6 g (96 %) sloučeniny uvedené v titulku; teplota tání je 85-90 °C; [a]2^ = +131,2° (c=l; chloroform).
PŘÍKLAD 14
Příprava 2-(benzoyloxy)ethylesterhydrochloridu /-/-transapovinkaminové kyseliny (3β, 16α)
Při aplikaci způsobu popsaného v příkladu 6 se 4,4 g (0,12 molu) 2-hydroxyethylesteru /+/-trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α) použijí místo 2-hydroxyethylesteru /-/trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α) s výtěžkem 4,7 g (77 «·» · ·
%) hydrochloridu uvedeného v nadpise s teplotou táni 217-219 °C; [af°D = +84,9; (c=l; methanol).
Příklad 15
Příprava 2-(4-chlorobensyloxy)ethýlestermethansulfonátu /+/trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α)
Aplikuje se způsob popsaný v příkladu 7, ale místo 4,4 g (0,12 molu) 2-hydroxyethylesteru /-/-trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α) se použije 4,4 g (0,12 molu) 2hydroxyethylesteru /+/-trans-apovinkaminové (3β, 16α) s výtěžkem 5,5 g (76 %) soli uvedené v titulku s teplotou tání 199-200 °C;
[ocf% = +73,3“(c=l; methanol).
PŘÍKLAD 16
Příprava 2- (propionyloxy)ethylesterhydroohloridu /+/-transapovinkaminové kyseliny (3β, 16α)
Aplikuje se způsob popsaný v příkladu 8, ale místo 4,4 g (0,012 molu) 2-hydroxyethylesteru /-/-trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α) se použije 4,4 g (0,012 molu) 2hydroxyethylesteru /+/-trans-apovinkaminové kyseliny (3β,
16α) s výtěžkem 4,35 g (79 %) hydrochloridu uvedeného v titulku s teplotou tání 220-221 °C;
[af% = +109,7°(c=l; methanol).
PŘÍKLAD 17
Příprava 2-(3,4, 5-trimethoxybenzoyloxy) ethylesteru 1+1 trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α)
Aplikuje se způsob popsaný v příkladu 9, ale místo 5,1 g (0,14 mol) 2-hydroxyethylesteru /-/-trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α) se použije 5,1 g (0,14 molu)
2-hydroxyethylesteru /+/-trans-apovínkaminové kyseliny (3β, 16α) s výtěžkem 6,2 g (76 %) hydrochloridu uvedeného v titulku s teplotou tání 192-195 °C;
[af°D = +95,3° (c=l; methanol).
Příklad 18
Příprava 2- (acetoxy)ethylesterhydrochloridu /+/-transapovinkaminové kyseliny (3β, 16α)
K roztoku 7,3 g (0,02 molu) 2-hydroxyethylesteru /-/trans-apovinakaminové kyseliny (3β, 16α) v 100 ml dichlořethanu se přidají 2,2 g (0,022 molu) triethylminu a
2,42 g (0,03 molu) acetylchloridu. Míchá se 25 minut při 40 °C, přidá se 50 ml vody při pokojové teplotě a pak se přídavkem 20 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného upraví pH na 8. Po oddělení fází se organická fáze dvakrát promyje dávkami 25 ml vody a usuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po sfiltrování se sušidlo dvakrát promyje dávkami 5 ml dichlořethanu a filtrát se za sníženého tlaku odpaří do odstranění rozpouštědla. Zbytek se rozpustí ve 40 ml ethylacetátu a okyselí na pH 4 přidáním roztoku chlorovodíku v dioxanu. Krystalická sraženina se odfiltruje při 0 ’C, promyje ethylacetátem a usuší s výtěžkem 6,95 g (78 %) hydrochloridu uvedeného v titulku s teplotou tání 221-224,5 ’C;
[af°D = +107,4; (c=l; methanol).
PŘÍKLAD 19
Příprava 2-hydroxye thylesterhydrochloridu racemické transapovinakaminové kyseliny
Aplikuje se způsob popsaný v přikladu 13, ale místo • V « 00 0 0 *·« v 0
0*0 · 0 • 0 0 0 *· 0« « ·
16,8 g (0,05 molu) methylesteru /+/-trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α) se použije 16,8 g (0,05 molu) methylesteru racemické trans-apovinkaminové kyseliny za vzniku hydrochloridu racemátu uvedeného v titulku s výtěžkem
17,4 g (95 %) s teplotou tání 97-101 °C.
Příkjad 20
Příprava 2-(acetoxy)ethylesterhydrochloridu racemické transapovinkaminové kyseliny (3β, 16α)
Aplikuje se způsob popsaný v příkladu 18, ale místo 7,3 g (0,02 molu) 2-hydroxyethylešteru /+/-trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α) se použije 7,3 g (0,02 molu) 2hydroxyethylesteru racemické trans-apovinkaminové kyseliny za vzniku hydrochloridu uvedeného v titulku s výtěžkem 7,1 g (80 %) s teplotou tání 187-189 ’C.
PŘÍKLAD 21
Příprava 3-hydroxypropyl©steru /-/-trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α)
Aplikuje se způsob popsaný v příkladu 1, ale použije se 300 ml propylenglykolu místo 300 ml ethylenglykolu. Po vlití do vody se získaný olej nemísitelný s vodou rozpustí v 100 ml dichlormethanu a dvakrát se promyje dávkami 20 ml vody. Organická fáze se suší.· nad bezvodým síranem hořečnatým a sfiltruje. Susidlo se dvakrát promyje dávkami 5 ml dichlormethanu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku do odstranění rozpouštědla. Sloučenina uvedená v titulku se získá s výtěžkem 16,8 g jako světle žlutý viskozní olej. Po překrystalování z acetonu hydrochlorid taje při 216-218 °C; [a]20D = -122,2°(c=l; methanol).
·«· • · i
· * «9« 99 • 99 · *
PŘÍKLAD 22
Příprava 3-(acetoxyjpropylesterhydrochloridu /-/-transapovinkaminové kyseliny (3β, 16α)
Aplikuje se způsob popsaný v příkladu 18, ale místo 7,3 g (0,02 molu) 2-hydroxyethylesteru /+/-trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α) se použije 7,6 g (0,02 molu)
3-hydroxypropylesteru /-/-trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α) s výtěžkem 7,0 g (76 %) hydrochloridu uvedeného v titulku s teplotou tání 205-207 °C;
[α]2θ0 = -113,2° (c=l; methanol).
I · »B
ΒΒ Β I 4 • « ·
Β ΒΒΒ
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Nové racemické a opticky aktivní estery apovinkaminové kyseliny vzorce kde R znamená vodík nebo skupinu Z —C = 0 , kde Z zastupuje alkylovou skupinu Ci-4 , případně substituovaný aryl, aralkyl, heteroaryl nebo 14-eburnameninylovou skupinu a n je celé číslo 2, 3 nebo 4, stejně jako jejich terapeuticky použitelné soli.
- 2. 2-(acetoxy)ethylester {-)-trans-apovinkaminové kyseliny (3β, 16α) a jeho terapeuticky použitelné soli.
- 3. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahují sloučeninu vzorce (O • φφφ · · φ · φφφ Φ· ·* φ Φφφ ♦ · φ ·Φ Φ ΦΦ • · Φφφφ ΦΦ Φφ· • Φ ΦΦ kdeIR znamená vodík nebo skupinu Z —C = 0 , přičemž Z zastupuje alkylovou skupinu C1-4 , případně substituovaný aryl, aralkyl, heteroaryl nebo 14-eburnameninylovou skupinu a n je celé číslo 2, 3 nebo 4, nebo její terapeuticky použitelnou sůl s příměsí nosiče a/nebo ostatních přísad běžně užívaných ve farmaceutickém průmyslu.
- 4. Způsob přípravy nových esterů racemické 3 opticky aktivní trans-apovinkaminové kyseliny vzorce kde íR znamená vodík nebo skupinu Z —-C = 0 , přičemž Z zastupuje alkylovou skupinu C1-4 , případně substituovaný aryl, aralkyl, heteroaryl nebo 14-eburnameninylovou skupinu a n je celé číslo 2, 3 nebo 4, stejně jako jejich terapeuticky použitelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje transesterifikaci esteru racemické nebo opticky aktivní trans-apovinkaminové kyseliny vzorce9 9 9 · · ·♦* 9 9 *9 • 999 9 9 · 9 9 · ·♦· 9 · « 9 9 9 9 9 9 9-9 • 9 9 9» 99 99 99 9 9 kde R představuje alkylovou skupinu Ci-4 , v rozpouštědle glykolového typu a v přítomnosti bazického katalyzátoru; a podle potřeby acylaci sloučeniny vzorce (I), kde R je vodík, a/nebo volitelně štěpeni racemické sloučeniny vzorce (I), a/nébo volitelně převedení sloučeniny vzorce (I) na její terapeuticky použitelnou sůl.
- 5. Způsob přípravy farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje smíšení nového esteru racemické nebo opticky aktivní transapovinkaminové kyseliny vzorce kdeR znamená vodík nebo skupinu Z—C = 0 , přičemž Z zastupuje alkylovou skupinu Ci-4 , případně substituovaný aryl, aralkyl, heteroaryl nebo 14-eburnameninylovou skupinu a • 0 • 000 « 00 · *· • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 00n. je celé číslo 2, 3 nebo 4, nebo jeho terapeuticky použitelné soli jako aktivní složky s 'nosičem a/nebo jinými přísadami běžně užívanými ve farmaceutickém průmyslu, a převedení směsi na farmaceutickou kompozici.
- 6. Způsob inhibice peroxidace lipidů a ochrany proti ischémii nebo amnézii nebo jejich léčby a léčby různých neurodegenerativních chorob jako je Alzheimerova choroba, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání léčenému pacientovi terapeuticky aktivního množství esteru racemické nebo opticky aktivní trans-apovinkaminové kyseliny vžorce kdeIR znamená vodík nebo skupinu Z—C = 0 , přičemž Z zastupuje alkylovou skupinu Ci-4 , případně substituovaný aryl, aralkyl, heteroaryl nebo 14-eburnameninylovou skupinu a n je celé číslo 2, 3 nebo 4, nebo jeho terapeuticky použitelnou sůl samotnou nebo ve formě farmaceutické kompozice.
- 7. Použití sloučeniny vzorce • 0 00 000 · 0 ♦· »*« «0 00 · · 000 0 0 0 · 900« 9 9 099« 09 0· 00 99 00 kde ΐ, 'ίR znamená vodík nebo skupinu Z -~C = 0 , přičemž Z zastupuje alkylovou skupinu Ci-4 , případně substituovaný aryl, aralkyl, heteroaryl nebo 14-eburnameninylovou skupinu a n je celé číslo 2, 3 nebo 4, nebo její terapeuticky použitelné soli pro přípravu farmaceutické kompozice ' inhibici· peroxídace lipidů a ochranu proti ischémíi a amnézii a jejich léčby, a léčení různých neurodegenerativnich chorob jako je Alzheimerova Choroba.
- 8, Použití sloučeniny vzorce kde 1R znamená vodík nebo skupinu Z —C = 0 , přičemž Z zastupuje alkylovou skupinu Ci-4 , případně substituovaný aryl, aralkyl, heteroaryl nebo 14-eburnameninylovou skupinu a4 4 4494 4 9 9 44 4 4 4
- 9· ·44 9 44444 4 44 4 44· 9· «99 ·«·4 9 • 4 4 44 η je celé číslo 2, 3 nebo 4, nebo její terapeuticky použitelné soli, pro inhibici peroxidace lipidů a ochranu proti ischémii a amnézii a jejich léčbu, a léčení různých neurodegenerativních chorob jako je Alzheimerova choroba.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9503736A HU214600B (hu) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Transz-apovinkaminsav-észter-származékok, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ196298A3 true CZ196298A3 (cs) | 1998-10-14 |
| CZ290383B6 CZ290383B6 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=10987512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981962A CZ290383B6 (cs) | 1995-12-22 | 1996-12-13 | Racemické a opticky aktivní estery trans-apovinkaminové kyseliny jako léčiva |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6093720A (cs) |
| EP (1) | EP0876367B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000502676A (cs) |
| KR (1) | KR19990076606A (cs) |
| CN (1) | CN1072670C (cs) |
| AR (1) | AR005182A1 (cs) |
| AT (1) | ATE223914T1 (cs) |
| AU (1) | AU1166997A (cs) |
| CA (1) | CA2238635A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ290383B6 (cs) |
| DE (1) | DE69623656T2 (cs) |
| DK (1) | DK0876367T3 (cs) |
| ES (1) | ES2181926T3 (cs) |
| HU (1) | HU214600B (cs) |
| IL (1) | IL124097A (cs) |
| PL (1) | PL186626B1 (cs) |
| PT (1) | PT876367E (cs) |
| RU (1) | RU2161157C2 (cs) |
| TW (1) | TW366348B (cs) |
| UA (1) | UA61062C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997023481A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9610646B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006054536A1 (ja) * | 2004-11-16 | 2006-05-26 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | 尿路結石症治療剤 |
| JP2008017734A (ja) * | 2006-07-11 | 2008-01-31 | Memory Secret Inc | 精神的機能を改善するための栄養補助及び栄養摂取食品用の口経投与組成物 |
| CN102485723A (zh) * | 2010-12-02 | 2012-06-06 | 江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司 | 一锅法半合成长春西汀及其水溶性盐制备 |
| CN114920743B (zh) * | 2022-05-09 | 2023-08-04 | 南京中医药大学 | 一种吲哚生物碱及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2531108A1 (de) * | 1975-07-11 | 1977-02-03 | Synthelabo | Vincaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| HU186891B (en) * | 1981-06-12 | 1985-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of apovincaminic acid |
| IT1142026B (it) * | 1981-07-21 | 1986-10-08 | Ausonia Farma Srl | Nuovo composto ad attivita' eumetabolica cerebrale |
| HU187733B (en) * | 1982-06-30 | 1986-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing apovincaminic acid derivatives |
| JPS60248688A (ja) * | 1984-05-24 | 1985-12-09 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | 新規のアポビンカミン酸エステルおよびその酸付加塩並びにその製造方法 |
-
1995
- 1995-12-22 HU HU9503736A patent/HU214600B/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-12-13 CZ CZ19981962A patent/CZ290383B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 RU RU98113854/04A patent/RU2161157C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 IL IL12409796A patent/IL124097A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 CA CA002238635A patent/CA2238635A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-13 US US09/091,260 patent/US6093720A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-13 WO PCT/HU1996/000075 patent/WO1997023481A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-13 DE DE69623656T patent/DE69623656T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-13 PT PT96942534T patent/PT876367E/pt unknown
- 1996-12-13 EP EP96942534A patent/EP0876367B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 CN CN96199131A patent/CN1072670C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-13 PL PL96328170A patent/PL186626B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 AU AU11669/97A patent/AU1166997A/en not_active Abandoned
- 1996-12-13 DK DK96942534T patent/DK0876367T3/da active
- 1996-12-13 UA UA98052781A patent/UA61062C2/uk unknown
- 1996-12-13 ES ES96942534T patent/ES2181926T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 JP JP09523441A patent/JP2000502676A/ja not_active Withdrawn
- 1996-12-13 AT AT96942534T patent/ATE223914T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 KR KR1019980704700A patent/KR19990076606A/ko active IP Right Grant
- 1996-12-16 TW TW085115515A patent/TW366348B/zh active
- 1996-12-18 ZA ZA9610646A patent/ZA9610646B/xx unknown
- 1996-12-20 AR ARP960105829A patent/AR005182A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69623656T2 (de) | 2003-05-22 |
| ES2181926T3 (es) | 2003-03-01 |
| JP2000502676A (ja) | 2000-03-07 |
| US6093720A (en) | 2000-07-25 |
| DK0876367T3 (da) | 2002-12-30 |
| TW366348B (en) | 1999-08-11 |
| EP0876367B1 (en) | 2002-09-11 |
| AR005182A1 (es) | 1999-04-14 |
| IL124097A (en) | 2001-12-23 |
| DE69623656D1 (en) | 2002-10-17 |
| ATE223914T1 (de) | 2002-09-15 |
| HU214600B (hu) | 1998-04-28 |
| WO1997023481A1 (en) | 1997-07-03 |
| AU1166997A (en) | 1997-07-17 |
| PT876367E (pt) | 2003-01-31 |
| HU9503736D0 (en) | 1996-02-28 |
| PL186626B1 (pl) | 2004-02-27 |
| PL328170A1 (en) | 1999-01-18 |
| RU2161157C2 (ru) | 2000-12-27 |
| CN1205701A (zh) | 1999-01-20 |
| CA2238635A1 (en) | 1997-07-03 |
| KR19990076606A (ko) | 1999-10-15 |
| UA61062C2 (en) | 2003-11-17 |
| ZA9610646B (en) | 1997-06-24 |
| EP0876367A1 (en) | 1998-11-11 |
| CN1072670C (zh) | 2001-10-10 |
| HUT76555A (en) | 1997-09-29 |
| CZ290383B6 (cs) | 2002-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1336777C (en) | Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate, a process for its preparation and the pharmaceutical compositions containing it | |
| US4696943A (en) | (S)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide | |
| FI78686B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva 1,4-dihydropyridinkarboxylsyraestrar. | |
| FR2511247A1 (fr) | Dihydropyridines ayant une action positivement inotrope, leur utilisation comme medicaments et un procede pour leur preparation | |
| US4775675A (en) | Thiazolidinecarboxylic acid derivatives and treatment of liver diseases therewith | |
| FR2576901A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| US5977130A (en) | Intimal hypertrophy inhibitors | |
| US4786645A (en) | 1H, 3H-pyrrolo (1,2-C) thiazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| Uchikawa et al. | In vivo biological activity of antioxidative aminothiazole derivatives. | |
| EP0351856B1 (en) | Thiazolo[5,4-b]azepine compounds | |
| US4123533A (en) | Fused pyrimidine derivatives and compositions for treating atherosclerosis containing them | |
| HU207843B (en) | Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ196298A3 (cs) | Estery trans-apovinkaminové kyseliny jako léčiva | |
| HU218274B (en) | N,n'-bis hydroxyalkyl and alkoxyalkyl-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds and process for producing them | |
| CA2238625A1 (en) | Delocalisation of stitch errors in the writing of gratings | |
| US4794115A (en) | Method of treating hyperlipemia | |
| FR2711992A1 (fr) | Nouveaux dérivé hétérocycliques, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant. | |
| US4424361A (en) | Process for preparing polycyclic triazoles used to inhibit allergic responses | |
| US4618612A (en) | Ester derivatives of 7-(ω-oxyalkyl) theophylline and their pharmaceutical activity | |
| CZ65393A3 (en) | Indenoindole derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised | |
| CS198166B2 (en) | Method of producing new 1,1-disubstituted octahydroindolo/2,3-a/quinolizines | |
| US6140336A (en) | Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine]-4(3H)-one derivatives, acid addition salts thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3728383A (en) | {60 (m-alkoxyphenoxy) and {60 (m-trifluoro-methylphenoxy) m-toluic acids | |
| SU419031A3 (ru) | Способ получения сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридил метил карбо ново и кислотыили их солей, или четвертичных солей | |
| US5444077A (en) | Ameliorant of cerebral circulation and optical isomer of NB-818, processes for its use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20041213 |