CZ157099A3 - Pevný farmaceutický přípravek pro orální podávání obsahující cyklosporin a aniontové povrchově aktivní činidlo - Google Patents
Pevný farmaceutický přípravek pro orální podávání obsahující cyklosporin a aniontové povrchově aktivní činidlo Download PDFInfo
- Publication number
- CZ157099A3 CZ157099A3 CZ991570A CZ157099A CZ157099A3 CZ 157099 A3 CZ157099 A3 CZ 157099A3 CZ 991570 A CZ991570 A CZ 991570A CZ 157099 A CZ157099 A CZ 157099A CZ 157099 A3 CZ157099 A3 CZ 157099A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclosporin
- amount
- water
- anionic surfactant
- lauryl sulfate
- Prior art date
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 93
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 93
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 65
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 64
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title claims abstract description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 title description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 5
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 title 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 28
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims abstract description 28
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 11
- -1 sodium alkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 3
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 33
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 4
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblast techniky
Pevný farmaceutický přípravek pro orální podávání cyklosporinů.
Dosavadní stav techniky
Pojem cyklosporin”, jak se zde používá, označuje jakýkoliv člen skupiny nepolárních polypeptidů, jak jsou definovány v Merck Indexu, dvanácté vydání. Jedním takovým cyklosporinem je cyklosporin A, známý také jako cyklosporin a zde dále označovaný jako cyklosporin, který je znám jako terapeuticky účinná látka jako imunosupresivní činidlo.
Cyklosporiny jsou hydrofobní a mají nízkou rozpustnost ve vodném prostředí. To způsobuje, že se obtížně připravují jako farmaceutické přípravky (tj. dávkové formy) obsahující cyklosporiny, které vykazují uspokojivou absorpci v systémovém oběhu po orálním podání.
Cyklosporin může být rozpuštěn v organickém rozpouštědle (např. ethanolu nebo propylenglykolu), ale jestliže je toto rozpouštědlo mísitelné s vodou, když se prostředek smíchá s gastrointestinální kapalinou nebo jiným vodným mediem, cyklosporin se vysráží.
Způsoby k překonání tohoto problému jsou v oblasti techniky známy. Nejobvyklejším přístupem je rozpustit cyklosporin v takovém rozpouštědlovém systému, kter^obsahuje alespoň jedno lipofilní (hydrofóbní) rozpouštědlo a povrchově aktivní činidlo, takže tento prostředek se po smíchání s gastrointestinální kapalinou nebo jiným vodným mediem disperguje na emulzi.
Takové přípravky se nazývají emulzní prekoncentráty.
• · • · ·
USA patent 4 388 307 takové prostředky popisuje. Komerční produkt, který je prodáván pod obchodním názvem Sandimmune (re gistrovaná obchodní značka), se vyrábí podle USA patentu číslo 4 388 307 a obsahuje cyklosporin rozpuštěný v rozpouštědlovém systému obsahujícím ethanol jako hydrofóbní rozpouštědlo, rošt linný olej jako lipofilní rozpouštědlo a povrchově aktivní činidlo. Pro rozpuštění cyklosporinu v prostředku, jelikož rostlinný olej nemá dostatečnou kapacitu pro rozpuštění cyklospori nů, je vyžadován ethanol.
Sandimmune (registrovaná obchodní značka) se prodává ve formě jak orální kapaliny, která je emulzí prekoncentrátu, o kterém se předpokládá, že se před podáváním zředí ve vodném nápoji, tak měkké želatinové tobolky obsahující emulzi prekoncentrátu .
USA patent 5 342 625 popisuje prostředky, které jsou v některých směrech lepší než prostředky popsané v USA patentu 4 388 307. Prostředky podle USA patentu 5 342 265 opět obsahuj cyklosporin, hydrofilní rozpouštědlo, lipofilní (např. hydrofóbní) rozpouštědlo a povrchově aktivní činidlo. Hydrofilním rozpouštědlem je buď propylenglykol nebo alkyl nebo tetrahydrofurfuryl-di- nebo částečný ether mono- nebo poly-oxy-alkandiolu s nízkou molekulovou hmotností.
Prostředky podle USA patentu 5 342 625, jestliže se přidá jí k vodě, se dispergují na emulze s velikostí kapiček menší než 200 nm. To je menší velikost než ta, která se získává u prostředků z předcházející oblasti techniky, což vede ke zlepšené absorpci.
Emulze s velikostí kapiček menší než 200 nm jsou definovány jako mikroemulze'’. Prostředky, které po přidání vody dis pergují na mikroemulze, jsou nazývány mikroemulzní prekoncentráty.
Prostředek vyrobený podle popisu USA patentu 5 342 625 se
4 • •4 nyní prodává pod obchodní značkou Neoral (registrovaná obchodní značka). Jako v případě Sandimmune (registrovaná obchodní značka) je Neoral (registrovaná obchodní značka) dostupný jak jako orální kapalina tak jako tobolky z měkké želatiny.
Jak u tobolek z měkké želatiny tak u orální kapaliny mikroemulzní prekoncentrát Neoral (registrovaná obchodní značka) obsahuje cyklosporin rozpuštěný v ethanolu a propylenglykolu jako hydrofilních rozpouštědlech, glyceridech kukuřičného oleje jako lipofilním rozpouštědle a polyoxyl(40)hydrogenovaném ricinovém oleji jako povrchově aktivním činidle. Obsahuje také dl-alfa-tokoferol jako antioxidační činidlo v množství asi jedno procento hmotnostní.
Jak u Sandimmunu (registrovaná obchodní značka) tak u Neoralu (registrovaná obchodní značka) mají přípravky ve formě tobolek některé nežádoucí znaky.
Konkrétně:
1. Oba obsahují vodu, která je těkavá. To znamená, že tobolky musejí být jednotlivě zabaleny v kovovém pouzdru, aby nedocházelo k odpařování ethanolu.
2. Tobolky jsou relativně velké a obtížně se polykají. Je tomu tak proto, že přípravky musí obsahovat podstatná množství hydrofilních a lipofilních rozpouštědel, kterých je potřeba pro udržení cyklosporinu a povrchově aktivního činidla v roztoku. Celková hmotnost obsahů každé tobolky je asi desetkrát větší než hmotnost cyklosporinu, který obsahuje.
Předchozí oblast techniky popisuje některé pokusy překonat tyto problémy použitím přípravků, které obsahují cyklosporin a povrchově aktivní činidlo, ale neobsahují žádné rozpouštědlo. Tyto prostředky jsou v pevné formě a mohou se používat pro výrobu tablet nebo jako plnidlo pro dvoudílné tobolky z tvrdé želatiny.
• fcfc · fc • · · · · fc fc • fcfcfc fc fcfcfcfc « • ······· fcfc fcfc • •fc fcfc·· fc fc • · · fcfc fcfc fcfc fcfc
Japonský patent č. 2 536 876 Takedy a spol. popisuje práškové přípravky obsahující cyklosporin dispergovaný v pevném, povrchově neaktivním nosiči společně s povrchově aktivním činidlem. Všechny příklady v tomto patentu jako povrchově aktivní činidlo používají polyoxyethylenový hydrogenovaný ricinový olej, který není iontový. V těchto příkladech je celková hmotnost prostředků od 5 do 151-krát větší než hmotnost cyklosporinu a zdá se nepravděpodobné, že by jakýkoliv z popsaných přípravků, zvláště z těch, které obsahují menší množství neaktivních přísad, u člověka poskytl absorpci ekvivalentní absorpci Sandimmunu (registrovaná obchodní značka) nebo Neoralu (registrovaná obchodní značka).
Evropská patentová přihláška č. 88305138.5 (publikace č.
294 239) Kurihary a Murana popisuje pevné prostředky obsahující cyklosporin ve směsi s takovým množstvím alfa-dextrinu nebo jeho funkčního derivátu, které je dostatečné pro solubilizování cyklosporinu ve vodě. Toto množství alfa-cyklodextrinu, které je potřebné, je obecně mnohokrát větší než je hmotnost cyklosporinu, takže tento přístup se zdá být neschopný poskytnout dávkové formy menší než tobolky Sandimmunu (registrovaná obchodní značka) nebo Neoralu (registrovaná obchodní značka). Navíc neexistuje žádný náznak, že jakékoliv popsané prostředky budou, po orálním podání, poskytovat absorpci ekvivalentní absorpci Sandimmunu (registrovaná obchodní značka) nebo Neoralu (registrovaná obchodní značka).
Abdallah a Mayersohn: Pharmaceutical Research 1991, 8(4), 518 až 522, popisují tabletu, která obsahuje 100 mg cyklosporinu, 250 mg mannitolu, 200 mg mikrokrystalické celulózy, 20 mg kyseliny stearové a 10 mg dodecylsulfátu sodného. Uvádí se, že tyto tablety poskytují absorpci srovnatelnou s absorpcí Sandimmunu (registrovaná obchodní značka) při srovnávací studii biologické dostupnosti u psů.
Avšak toto relativně velké množství používaných neúčinných složek zabraňuje tomu, aby tablety nebo tobolky byly podstatně ·· φ « · · • Φ Φ · • · ··· • · Φ
ΦΦ ·· ΦΦ ΦΦ
Φ Φ ΦΦΦΦ • · Φ Φ φ φφ · menší než je tomu u Sandimmunu (registrovaná obchodní značka) nebo Neoralu (registrovaná obchodní značka). Neexistuje žádný důkaz, že by takový přípravek poskytoval u člověka absorpci ekvivalentní absorpci Sandimmunu nebo Neoralu.
Vzhledem k problémům u přípravků z oblasti techniky je předmětem předloženého vynálezu získat takové farmaceutické přípravky, které obsahují cyklosporin (a zvláště cyklosporin) s následujícími vlastnostmi:
1. Jsou pevné za teploty místnosti a neobsahují těkavá rozpouštědla .
2. Po orálním podávání umožňují absorpci srovnatelnou s absorpcí Sandimmunu (registrovaná obchodní značka) nebo Neoralu (registrovaná obchodní značka).
3. Umožňují, aby tobolky nebo tablety měly menší velikost než Sandimmune (registrovaná obchodní značka) nebo Neoral (registrovaná obchodní značka). To znamená, že se získávají přípravky, v nichž hmotnostní obsah cyklosporinu přesahuje deset procent a s výhodou dvacet procent z hmotnosti přípravku.
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo zjištěno, že předmětů tohoto vynálezu lze dosáhnout farmaceutickým přípravkem, který obsahuje cyklosporin ve směsi s aniontovým povrchově aktivním činidlem, při čemž množství aniontového povrchově aktivního činidla je alespoň čtyřicet procent z minimálního množství, kterého by bylo potřeba k rozpuštění cyklosporinu ve vodě, použitím dostatečně malého množství vody k tomu, aby koncentrace aniontového povrchově aktivního činidla ve vodě přesahovala kritickou koncentraci micel.
Mezi aniontová povrchově aktivní činidla použitelná podle rozsahu tohoto vynálezu patří jakékoliv aniontové povrchově ·· · 99 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 999 99 999 9 99 9 • 9999999 99 99 999 999 • 9 9 9 9 9 9 9. 9
9 9 9 9 99 9 9 9 9 aktivní činidlo, které je za normání teploty místnosti (20 °C až 25 °C) pevné a má dostatečně nízkou toxicitu, která je přijatelná pro orální podávání farmaceutického produktu.
Nejobvykleji používaná aniontová povrchově aktivní činidla jsou ta činidla, která obsahují karboxylátové, sulfonátové a sulfátové ionty.
Výhodnými aniontovými povrchově aktivními činidly jsou alkylsulf áty a sulfonáty sodné a alkylarylsulfonáty sodné.
Nejvýhodnějším je laurylsulfát sodný (známý také jako dodecylsulfát sodný), který je široce používán jako emulgační činidlo a solubilizační činidlo ve farmaceutických produktech.
Schopnost aniontových povrchově aktivních činidel solubilizovat cyklosporiny ve vodě je podstatně vyšší, jestliže koncentrace povrchově aktivního činidla ve vodě podstatně přesahuje kritickou koncentraci micel.
Při použití například laurylsulfátu sodného je kritická koncentrace micel asi 0,1 % hmotnostní.
Při koncentracích laurylsulfátu sodného ve vodě pod 0,1 % je množství cyklosporinu, které se rozpustí, menší než 50 % hmotnostních z množství rozpuštěného laurylsulfátu sodného, ale při koncentraci laurylsulfátu sodného ve vodě 1 nebo vlče % je množství cyklosporinu, které se rozpustí, asi stejné jako množství rozpuštěného laurylsulfátu sodného.
Jak bylo shora uvedeno, prostředky v rozsahu tohoto vynálezu jsou takové prostředky, v nichž je množství aniontového povrchově aktivního činidla alespoň asi čtyřicet procent z minimálního množství, kterého by bylo zapotřebí pro rozpuštění cyklosporinu ve vodě použitím dostatečně malého množství vody tak, aby koncentrace aniontového povrchově aktivního činidla ve vodě přesahovala kritickou koncentraci micel.
0
0 0
Ί ·♦ ·· 00 00 ♦ 0 0 0 0 0 0
0 000 0 00 0 • 0 0 0 0 0 00 00 00 00
Při použití cyklosporinu a laurylsulfátu sodného by například z toho plynulo, že prostředky v rozsahu tohoto vynálezu by znamenaly takové přípravky, v nichž množství laurylsulfátu sodného je alespoň asi čtyřicet procent hmotnostních z hmotnostního množství cyklosporinu. Množství laurylsulfátu sodného bude s výhodou alespoň asi osmdesát procent hmotnostních z množství cyklosporinu.
Kvůli toxicitě by množství aniontového povrchově aktivního činidla nemělo převyšovat takové množství, kterého je potřeba pro dostatečnou absorpci léčiva při orálním podávání.
Množství aniontového povrchově aktivního činidla by s výhodou nemělo převyšovat asi čtyřnásobek minimálního množství, kterého by bylo potřeba pro rozpuštění cyklosporinu ve vodě, opět použitím takového množství vody, které je natolik dostatečně malé, aby koncentrace povrchově aktivního činidla ve vodě nepřevyšovala kritickou koncentraci micel.
Z toho například vyplývá, že v případě prostředků, které obsahují cyklosporin a laurylsulfát sodný, hmotnostní množství laurylsulfátu sodného nebude převyšovat množství cyklosporinu čtyřikrát. Nejvýhodnější je to, jestliže nepřevyšuje množství cyklosporinu třikrát.
Aby se připravily malé tobolky nebo tablety, cyklosporin bude v nich s výhodou obsažen v množství alespoň deset procent a nejvýhodněji alespoň dvacet procent z hmotnosti prostředku.
Přípravky v rozsahu vynálezu se mohou vyrábět smícháním cyklosporinu a aniontového povrchově aktivního činidla, popřípadě dalších složek, v suchém stavu a potom dalším zpracováním smíchaného prášku na tablety nebo naplněním smíchaného prášku do prázdných dvoudílných tobolek z tvrdé želatiny.
Účinnost povrchově aktivního činidla se však zvýší a množství potřebné pro získání adekvátní absorpce léčiva se tedy
9 9
9 9
999 ·· 9 ♦ · 9
9 9 9
9 999
9 9
9999 9
9 9
999 sníží, jestliže ve způsobu výroby přípravku se cyklosporin a aniontové povrchově aktivní činidlo rozpouštějí společně (popřípadě spolu s dalšími složkami) v rozpouštědle nebo v systému rozpouštědel a toto rozpouštědlo nebo rozpouštědla se pak odpaří, takže se získá suchá sraženina cyklosporinu a aniontového povrchově aktivního činidla.
Odpaření rozpouštědla nebo rozpouštědel se s výhodou bude provádět sušením rozprašováním nebo sušením vymrazováním, nejvýhodněji sušením rozprašováním.
V případech, v nichž je množství používaného aniontového povrchově aktivního činidla dostatečné pro plné rozpuštění cyklosporinu ve vodě, se může jako jediné rozpouštědlo použít voda. Jestliže množství povrchově aktivního činidla je nižší než jaké je potřeba k plnému rozpuštění povrchově aktivního činidla ve vodě, potom se cyklosporin a povrchově aktivní činidlo mohou rozpustit v rozpouštědlovém systému obsahujícím směs vody a organického rozpouštědla, s výhodou v těkavém alkoholu, jako je methanol.
Tento vynález bude dále ilustrován na následujících příkladech, které jsou zamýšleny jako ilustrace, ale nikoliv jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
50,0 g cyklosporinu, 55,0 g laurylsulfátu sodného a 40,0 g monohydrátu laktosy se spolu smíchá na pevnou formu. Smíchaný prášek se naplní do tobolek o velikosti 2 s čistou hmotností náplně 290 mg na tobolku. Každá tobolka tedy obsahuje 100 mg cyklosporinu, 110 mg laurylsulfátu sodného a 80 mg monohydrátu laktosy.
>· · • ·« • ··· • ····>
• · · • · · ·· ·· ·· ·· * * · ···♦ • · ··· · · · · • ·· ·· ·«· ··· ···· · # ·· ·· ··
Příklad 2
200,0 g cyklosporinu, 220,0 g laurylsulfátu sodného a 160,0 g mannitolu se spolu rozpustí ve 2000,0 g vody. Tento roztok se vysuší rozprašováním. Prášek vysušený rozprašováním se pak zhutní, načež se rozemele na granule. Tyto granule se pak naplní do tobolek o velikosti 2 s čistou hmotností náplně 290 mg na tobolku. Každá tobolka tedy obsahuje 100 mg cyklosporinu, 110 mg laurylsulfátu sodného a 80 mg mannitolu.
Příklad 3
200,0 g cyklosporinu, 440,0 g laurylsulfátu sodného a 160,0 g mannitolu se spolu rozpustí ve 2000,0 g vody. Tento roztok se vysuší rozprašováním. Prášek vysušený rozprašováním se pak zhutní. Potom se rozemele na granule. Tyto granule se pak naplní do tobolek o velikosti 1 s čistou hmotností náplně 400 mg na tobolku. Každá tobolka obsahuje 100 mg cyklosporinu, 220 mg laurylsulfátu sodného a 80 mg mannitolu.
Příklad 4
500,0 g cyklosporinu a 1200,0 g laurylsulfátu sodného se spolu rozpustí v 5500 g vody. Tento roztok se vysuší rozprašováním. Prášek získaný vysušením rozprašováním se zhutní a potom se rozemele na granule. Tyto granule se pak naplní do tobolek o velikosti 1 s čistou hmotností náplně 340 mg na tobolku. Každá tobolka potom obsahuje 100 mg cyklosporinu a 240 mg laurylsulfátu sodného.
Příklad 5
500,0 g cyklosporinu a 400,0 g laurylsulfátu sodného se spolu rozpustí ve směsi vody a methanolu. Tento roztok se vysuší rozprašováním. Prášek získaný vysušením rozprašováním se potom zhutní, načež se rozemele na granule. Tyto granule se pak naplní do tobolek o velikosti 3 s čistou hmotností náplně 180 ·*· fcfcfc « · · · ίο ϊ S··!· · ι ί ····. ·.«;*·,ί ··· · · · · · » ·< · ·· ·· ·· ·· mg na tobolku. Každá tobolka tedy obsahuje 100 mg cyklo^porinu a 80 mg laurylsulfátu sodného.
Srovnávací studie biologické dostupnosti
Třícestná srovnávací studie biologické dostupnosti byla dělána u 6 lidských dobrovolníků, u nichž se srovnávaly absorpce tobolek z příkladu 1 a tobolek z příkladu 2 s tobolkami se 100 mg Sandimmunu (registrovaná obchodní značka). Po 72 hodinách od polknutí byl zjištěn střední rozsah absorpce 96 % proti Sandimmunu (registrovaná obchodní značka) u tobolek z příkladu 1 a 121 % proti Sandimmunu (registrovaná obchodní značka) u tobolek z příkladu 2.
Třícestná srovnávací studie biologické dostupnosti byla dělána u 6 lidských dobrovolníků, u nichž se srovnávaly absorpce tobolek z příkladu 2 a tobolek z příkladu 3 s tobolkami se 100 mg Neoralu (registrovaná obchodní značka). Po 72 hodinách od polknutí byl zjištěn střední rozsah absorpce 73 % proti Neoralu (registrovaná obchodní značka) u tobolek z příkladu 2 a 92 % proti Neoralu (registrovaná obchodní značka) u tobolek z příkladu 3.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY • 44 44 4444 4 44 4 444 44 • 44 44 4444 44 4 4 44 4 4 444 441. Pevný farmaceutický přípravek pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje cyklosporin a aniontové povrchově aktivní činidlo, při čemž množství aniontového povrchově aktivního činidla je alespoň asi čtyřicet procent z minimálního množství, kterého by bylo potřeba pro rozpuštění cyklosporinu ve vodě s použitím dostatečně malého množství vody, takže koncentrace aniontového povrchově aktivního činidla ve vodě by přesahovala kritickou koncentraci raicel.
- 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství aniontového povrchově aktivního činidla není větší než čtyřnásobek minimálního množství, které by bylo potřeba pro rozpuštění cyklosporinu ve vodě s použitím dostatečně malého množství vody, takže koncentrace aniontového povrchově aktivního činidla ve vodě by přesahovala kritickou koncentraci micel.
- 3. Přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že aniontové povrchově aktivní činidlo je vybráno z alkylsulfátů sodných, alkylsulfonátů sodných a alkylarylsulfonátů sodných.
- 4. Přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že aniontové povrchově aktivní činidlo znamená laurylsulfát sodný.
- 5. Pevný farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje cyklosporin a laurylsulfát sodný, při čemž množství laurylsulfátu sodného je od asi 40 % hmotn. do asi 400 % hmotn. vzhledem k množství cyklosporinu.
- 6. Přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že množství laurylsulfátu sodného je od asi 80 % hmotn. do asi 300 % hmotn. vzhledem k množství cyklosporinu.·· · * * · * · · « • » φφφφ * · * ** · ** *» • » · • · φφφ4 · · · Φ • * · Φ *· ΦΦ ·· »· • · · Φ • · · · β *·Φ ΦΦΦ * Φ »· ··
- 7. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že cyklosporin představuje více než deset procent hmotnostních z hmotnosti prostředku..
- 8. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, v y * značující se tím, že cyklosporin představuje * více než dvacet procent hmotnostních z hmotnosti prostředku.
- 9. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že cyklosporin znamená cyklosporin.
- 10. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že je obsažen ve dvoudílné tobolce z tvrdé želatiny.
- 11. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
- 12. Způsob výroby přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň rozpouštění cyklosporinu a aniontového povrchově aktivního činidla v rozpouštědle nebo v kombinaci rozpouštědel a stupeň odpaření tohoto rozpouštědla nebo rozpouštědel.
- 13. Způsob výroby přípravku podle nároku 12, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo používá voda.
- 14. Způsob výroby přípravku podle nároku 12 nebo 13, vyznačující se tím, že odpařování provádí sušením rozprašováním.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NZ328751A NZ328751A (en) | 1997-09-16 | 1997-09-16 | Solid medicament containing an anionic surfactant and cyclosporin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ157099A3 true CZ157099A3 (cs) | 1999-09-15 |
Family
ID=19926445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ991570A CZ157099A3 (cs) | 1997-09-16 | 1998-09-16 | Pevný farmaceutický přípravek pro orální podávání obsahující cyklosporin a aniontové povrchově aktivní činidlo |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6197335B1 (cs) |
| EP (1) | EP0957931B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001505928A (cs) |
| KR (1) | KR20000068991A (cs) |
| CN (1) | CN1239432A (cs) |
| AR (1) | AR013499A1 (cs) |
| AT (1) | ATE214938T1 (cs) |
| AU (1) | AU9149198A (cs) |
| BR (1) | BR9806212A (cs) |
| CA (1) | CA2271447A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ157099A3 (cs) |
| DE (1) | DE69804429D1 (cs) |
| HU (1) | HUP0000839A3 (cs) |
| ID (1) | ID21683A (cs) |
| IL (1) | IL129780A0 (cs) |
| NO (1) | NO992340L (cs) |
| NZ (1) | NZ328751A (cs) |
| PL (1) | PL333353A1 (cs) |
| SI (1) | SI9820010A (cs) |
| TR (1) | TR199901070T1 (cs) |
| WO (1) | WO1999013900A1 (cs) |
| YU (1) | YU22399A (cs) |
| ZA (1) | ZA988452B (cs) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5858401A (en) * | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| US7732404B2 (en) * | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| GB0008785D0 (en) * | 2000-04-10 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AR033711A1 (es) * | 2001-05-09 | 2004-01-07 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas |
| BR0213661A (pt) * | 2001-10-19 | 2004-10-26 | Isotechnika Inc | Pré-concentrado de microemulsão e método para seu preparo, formulação farmacêutica e método para seu preparo, método para produzir imuno, supressão, método para aumentar os efeitos imuno supressores de isatx247, uso de formulação farmacêutica |
| GB0307403D0 (en) | 2003-03-31 | 2003-05-07 | Medical Res Council | Selection by compartmentalised screening |
| GB0307428D0 (en) | 2003-03-31 | 2003-05-07 | Medical Res Council | Compartmentalised combinatorial chemistry |
| US20060078893A1 (en) | 2004-10-12 | 2006-04-13 | Medical Research Council | Compartmentalised combinatorial chemistry by microfluidic control |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| JP4521554B2 (ja) * | 2004-03-31 | 2010-08-11 | マイラン製薬株式会社 | シクロスポリン製剤 |
| US20050221339A1 (en) | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Medical Research Council Harvard University | Compartmentalised screening by microfluidic control |
| US7968287B2 (en) | 2004-10-08 | 2011-06-28 | Medical Research Council Harvard University | In vitro evolution in microfluidic systems |
| US20070015691A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7297679B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7202209B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7288520B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7501393B2 (en) | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| WO2007081386A2 (en) | 2006-01-11 | 2007-07-19 | Raindance Technologies, Inc. | Microfluidic devices and methods of use |
| US20080003142A1 (en) | 2006-05-11 | 2008-01-03 | Link Darren R | Microfluidic devices |
| US9074242B2 (en) | 2010-02-12 | 2015-07-07 | Raindance Technologies, Inc. | Digital analyte analysis |
| US9562837B2 (en) | 2006-05-11 | 2017-02-07 | Raindance Technologies, Inc. | Systems for handling microfludic droplets |
| US9012390B2 (en) | 2006-08-07 | 2015-04-21 | Raindance Technologies, Inc. | Fluorocarbon emulsion stabilizing surfactants |
| WO2008097559A2 (en) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Brandeis University | Manipulation of fluids and reactions in microfluidic systems |
| WO2008130623A1 (en) | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Brandeis University | Manipulation of fluids, fluid components and reactions in microfluidic systems |
| KR20100120289A (ko) | 2008-01-15 | 2010-11-15 | 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 | 분말상 단백질 조성물 및 이의 제조 방법 |
| CA2716082A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-02-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for preparing concentrated aqueous micellar solutions |
| US12038438B2 (en) | 2008-07-18 | 2024-07-16 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Enzyme quantification |
| EP2315629B1 (en) | 2008-07-18 | 2021-12-15 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Droplet libraries |
| EP2411148B1 (en) | 2009-03-23 | 2018-02-21 | Raindance Technologies, Inc. | Manipulation of microfluidic droplets |
| US10520500B2 (en) | 2009-10-09 | 2019-12-31 | Abdeslam El Harrak | Labelled silica-based nanomaterial with enhanced properties and uses thereof |
| US10837883B2 (en) | 2009-12-23 | 2020-11-17 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Microfluidic systems and methods for reducing the exchange of molecules between droplets |
| US10351905B2 (en) | 2010-02-12 | 2019-07-16 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Digital analyte analysis |
| US9399797B2 (en) | 2010-02-12 | 2016-07-26 | Raindance Technologies, Inc. | Digital analyte analysis |
| US9366632B2 (en) | 2010-02-12 | 2016-06-14 | Raindance Technologies, Inc. | Digital analyte analysis |
| US9562897B2 (en) | 2010-09-30 | 2017-02-07 | Raindance Technologies, Inc. | Sandwich assays in droplets |
| EP3412778A1 (en) | 2011-02-11 | 2018-12-12 | Raindance Technologies, Inc. | Methods for forming mixed droplets |
| US9150852B2 (en) | 2011-02-18 | 2015-10-06 | Raindance Technologies, Inc. | Compositions and methods for molecular labeling |
| US8841071B2 (en) | 2011-06-02 | 2014-09-23 | Raindance Technologies, Inc. | Sample multiplexing |
| EP3709018A1 (en) | 2011-06-02 | 2020-09-16 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Microfluidic apparatus for identifying components of a chemical reaction |
| US8658430B2 (en) | 2011-07-20 | 2014-02-25 | Raindance Technologies, Inc. | Manipulating droplet size |
| US11901041B2 (en) | 2013-10-04 | 2024-02-13 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Digital analysis of nucleic acid modification |
| US9944977B2 (en) | 2013-12-12 | 2018-04-17 | Raindance Technologies, Inc. | Distinguishing rare variations in a nucleic acid sequence from a sample |
| US11193176B2 (en) | 2013-12-31 | 2021-12-07 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Method for detecting and quantifying latent retroviral RNA species |
| BR112016015766A2 (pt) * | 2014-01-06 | 2017-08-08 | Iron Therapeutics Holdings Ag | Regime de dosagem de trimaltol férrico |
| GB201418710D0 (en) | 2014-10-21 | 2014-12-03 | Iron Therapeutics Holdings Ag | Dosage regimen |
| US10647981B1 (en) | 2015-09-08 | 2020-05-12 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Nucleic acid library generation methods and compositions |
| PT3769765T (pt) * | 2018-03-19 | 2024-05-13 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Composição farmacêutica incluindo alquil sulfato de sódio |
| WO2023063376A1 (ja) * | 2021-10-13 | 2023-04-20 | 中外製薬株式会社 | ペプチド化合物及び界面活性剤を含む組成物 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7908722A (nl) | 1979-12-03 | 1981-07-01 | Naarden International Nv | Werkwijze voor de bereiding van citrussap bevattende dranken met verbeterde troebelingsstabiliteit. |
| US5639724A (en) * | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
| JP2577049B2 (ja) | 1987-06-04 | 1997-01-29 | 三共株式会社 | シクロスポリン製剤 |
| US5756450A (en) * | 1987-09-15 | 1998-05-26 | Novartis Corporation | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms |
| US5342625A (en) | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| GB2230440B (en) * | 1989-02-09 | 1993-05-19 | Sandoz Ltd | Novel cyclosporin galenic forms |
| DD298351A5 (de) * | 1989-11-06 | 1992-02-20 | Jenapharm Gmbh,De | Verfahren zur herstellung einer carrierabhaengigen arzneiform |
| JPH0597697A (ja) * | 1991-10-02 | 1993-04-20 | Lion Corp | 歯槽骨再生剤 |
| US5603955A (en) * | 1994-07-18 | 1997-02-18 | University Of Cincinnati | Enhanced loading of solutes into polymer gels |
| IL139728A (en) * | 1995-01-09 | 2003-06-24 | Penwest Pharmaceuticals Compan | Aqueous slurry composition containing microcrystalline cellulose for preparing a pharmaceutical excipient |
| US5573783A (en) * | 1995-02-13 | 1996-11-12 | Nano Systems L.L.C. | Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats |
| IE75744B1 (en) * | 1995-04-03 | 1997-09-24 | Elan Corp Plc | Controlled release biodegradable micro- and nanospheres containing cyclosporin |
| IE80467B1 (en) * | 1995-07-03 | 1998-07-29 | Elan Corp Plc | Controlled release formulations for poorly soluble drugs |
| JPH1059862A (ja) * | 1996-08-16 | 1998-03-03 | Meiji Seika Kaisha Ltd | シクロスポリン製剤 |
| US5891845A (en) * | 1997-11-21 | 1999-04-06 | Fuisz Technologies Ltd. | Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures |
-
1997
- 1997-09-16 NZ NZ328751A patent/NZ328751A/xx unknown
-
1998
- 1998-09-16 YU YU22399A patent/YU22399A/sh unknown
- 1998-09-16 BR BR9806212-3A patent/BR9806212A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-16 ZA ZA988452A patent/ZA988452B/xx unknown
- 1998-09-16 US US09/308,272 patent/US6197335B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-16 WO PCT/CA1998/000880 patent/WO1999013900A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-09-16 JP JP51723399A patent/JP2001505928A/ja active Pending
- 1998-09-16 HU HU0000839A patent/HUP0000839A3/hu unknown
- 1998-09-16 CA CA002271447A patent/CA2271447A1/en not_active Withdrawn
- 1998-09-16 KR KR1019997004315A patent/KR20000068991A/ko not_active Withdrawn
- 1998-09-16 AU AU91491/98A patent/AU9149198A/en not_active Abandoned
- 1998-09-16 AT AT98943603T patent/ATE214938T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-16 AR ARP980104607A patent/AR013499A1/es unknown
- 1998-09-16 CN CN98801340A patent/CN1239432A/zh active Pending
- 1998-09-16 ID IDW990457D patent/ID21683A/id unknown
- 1998-09-16 DE DE69804429T patent/DE69804429D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-16 EP EP98943603A patent/EP0957931B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-16 CZ CZ991570A patent/CZ157099A3/cs unknown
- 1998-09-16 PL PL98333353A patent/PL333353A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-09-16 SI SI9820010A patent/SI9820010A/sl unknown
- 1998-09-16 IL IL12978098A patent/IL129780A0/xx unknown
- 1998-09-16 TR TR1999/01070T patent/TR199901070T1/xx unknown
-
1999
- 1999-05-14 NO NO992340A patent/NO992340L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE214938T1 (de) | 2002-04-15 |
| EP0957931A1 (en) | 1999-11-24 |
| NO992340L (no) | 1999-07-06 |
| NO992340D0 (no) | 1999-05-14 |
| AR013499A1 (es) | 2000-12-27 |
| YU22399A (sh) | 2003-01-31 |
| JP2001505928A (ja) | 2001-05-08 |
| KR20000068991A (ko) | 2000-11-25 |
| TR199901070T1 (xx) | 1999-11-22 |
| AU9149198A (en) | 1999-04-05 |
| ID21683A (id) | 1999-07-08 |
| BR9806212A (pt) | 2000-04-18 |
| US6197335B1 (en) | 2001-03-06 |
| CN1239432A (zh) | 1999-12-22 |
| HUP0000839A3 (en) | 2001-02-28 |
| SI9820010A (sl) | 1999-08-31 |
| NZ328751A (en) | 1999-01-28 |
| PL333353A1 (en) | 1999-12-06 |
| CA2271447A1 (en) | 1999-03-25 |
| IL129780A0 (en) | 2000-02-29 |
| DE69804429D1 (de) | 2002-05-02 |
| EP0957931B1 (en) | 2002-03-27 |
| HUP0000839A2 (hu) | 2000-11-28 |
| ZA988452B (en) | 1999-03-30 |
| WO1999013900A1 (en) | 1999-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ157099A3 (cs) | Pevný farmaceutický přípravek pro orální podávání obsahující cyklosporin a aniontové povrchově aktivní činidlo | |
| US5843891A (en) | Pharmaceutical acceptable compositions containing an alcohol and a hydrophobic drug | |
| US5798333A (en) | Water-soluble concentrates containing cyclosporins | |
| FI97524B (fi) | Menetelmä syklosporiinia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi | |
| CZ295207B6 (cs) | Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin A | |
| SK97199A3 (en) | Oral cyclosporin formulations | |
| SK283361B6 (sk) | Prípravok vo forme mäkkej kapsuly obsahujúci cyklosporín | |
| EP0981329A1 (en) | Emulsion preconcentrate comprising a cyclosporin and acetylated monoglyceride | |
| EP1151755A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporin as active ingredient | |
| MXPA99004517A (en) | Solid pharmaceutical compositions comprising a cyclosporin and an anionic surfactant | |
| KR100525234B1 (ko) | 사이클로스포린 함유 연질캅셀제 및 그 제조방법 | |
| RU2207870C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая циклоспорин в качестве активного ингредиента | |
| US6258783B1 (en) | Emulsion preconcentrate comprising a cyclosporin and acetylated monoglyceride | |
| SK123299A3 (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin | |
| CZ20012999A3 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující cyklosporin a způsob jeho přípravy | |
| CZ233799A3 (cs) | Perorální farmaceutické přípravky cyklosporinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |