[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CZ122899A3 - Způsob a sloučeniny pro inhibici uvolňování a/nebo syntézy beta-amyloidového peptidu - Google Patents

Způsob a sloučeniny pro inhibici uvolňování a/nebo syntézy beta-amyloidového peptidu Download PDF

Info

Publication number
CZ122899A3
CZ122899A3 CZ991228A CZ122899A CZ122899A3 CZ 122899 A3 CZ122899 A3 CZ 122899A3 CZ 991228 A CZ991228 A CZ 991228A CZ 122899 A CZ122899 A CZ 122899A CZ 122899 A3 CZ122899 A3 CZ 122899A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
difluorophenylacetyl
alaninyl
hydrogen
methyl
butyl
Prior art date
Application number
CZ991228A
Other languages
English (en)
Inventor
James E. Audia
Thomas C. Britton
James J. Droste
Beverly K. Folmer
George W. Huffman
Varghese John
Lee H. Latimer
Thomas E. Mabry
Jeffrey S. Nissen
Warren J. Porter
Jon K. Reel
Eugene D. Thorsett
Jay S. Tung
Jing Wu
Clark Norman Eid
William Leonard Scott
Original Assignee
Elan Pharmaceuticals, Inc.
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Pharmaceuticals, Inc., Eli Lilly And Company filed Critical Elan Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ122899A3 publication Critical patent/CZ122899A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Způsob a sloučeniny pro inhibici uvolňování a/nebo syntézy β-amyloidového peptidu
Reference na vztahující se patentové přihlášky
Tato přihláška se vztahuje k následujícím U.S. předběžným přihláškám:
1. U.S. Předběžná přihláška č. 60/_ vytvořená na základě ustanovení 37 C.F.R. §1,53(b)(2)(ii) z U.S. Patentové přihlášky č. 08/755,442, podané 22 .listopadu 1996;
2. U.S. Předběžná přihláška č. 60/_ vytvořená na základě ustanovení 37 C.F.R. §1,53(b)(2)(ii) z U.S. Patentové přihlášky č. 08/808,528, podané 28. února 1997;
3. U.S. Předběžná přihláška č. 60/__ vytvořená na základě ustanovení 37 C.F.R. §l,53(b)(2)(ii) z U.S. Patentové přihlášky č. 08/807,528, podané 28. února 1997; a
4. U.S. Předběžná přihláška č. 60/_ vytvořená na základě ustanovení 37 C.F.R. §l,53(b)(2)(ii) z U.S. Patentové přihlášky č. 08/807,427, podané 28. února 1997.
Každá z těchto přihlášek je zde celá zahrnuta jako reference.
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobů inhibice buněčného uvolňování β-amyloidového peptidu a/nebo jeho syntézy a v důsledku toho je použitelný při léčení Alzheimerovy nemoci. Tento vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících takové sloučeniny stejně tak jako způsobu inhibice uvolňování β• · • ·
amyloidového peptidů.
Dosavadní stav techniky
Reference
Následující publikace, patenty a patentové přihlášky jsou v této přihlášce uváděny číselnou citací:
1 Glenner a kol., „Alzheimer's Disease: Initial Report of the Purification and Charakterization of a Novel Cerebrovascular Amyloid Protein, Biochem. Biophys. Res. Commun., 120:885-890 (1984).
2 Glenner a kol., „Polypeptid Markér for Alzheimeťs Disease and its Use for Diagnosis, U.S. Patent č. 4,666,829 vydaný
19. května 1987.
3 Selkoe, The Molekular Pathology of Alzheimer's Disease „, Neuron, 6:487-498 (1991).
4 Goate a kol., „Segregation of a Missense Mutace in the Amyloid Precursor Protein Gene with Familial Alzheimer's Disease, Nátuře, 349:704-706 (1990).
5 Chartier-Harlan a kol., „Early-Onset Alzheimer's Disease Caused by Mutations at Codon 717 of the β-amyloid Precursor Protein Gene, Nátuře, 153:544-846 (1989).
6 Murrell a kol., „A Mutation in the Amyloid Precursor Protein Associated with Hereditary Alzheimer's Disease, φ φ φφ • φ · φ • · ·· φ·φφ • · · · • · · · · · * » φ » ♦ • · · · »φ φ · ·· φφφ » φ « φφφ • φ »· · φ
Science, 254:97-99 (1991).
7 Mullan a kol., „A Pathogenic Mutace for Probable Alzheimer's Disease in the APP Gene at n-Terminus of βAmyloid, Nátuře Genet., 1:345-347 (1992).
8 S. Schenk a kol., „Methods and Composition for the Detection of Soluble β-Amyloid Peptide1, Mezinárodní patentová přihláška č. WO 94/10569, publikovaná 11. května 1994 .
9 Selicoe, Amyloid Protein and Alzheimer's Disease, Scientific American, pp. 2-8, November, 1991.
Losse a kol., Tetrahedron, 27:1423-1434 (1971) 11 Citron a kol. , 'Mutation of the β-Amyloid Precursor Protein in Familial Alzheimer's Disease Increases β-Protein Production, Nátuře, 360:672-674 (1992).
12 Hansen a kol., „Reexamination and Further Development of a Precise and Rapid Dye Method for Measuring Cell Growth/Cell Kill, J. Immun. Meth., 119:203-210 (1989).
P. Seubert, Nátuře (1992) 359:325-327
Johnson-Wood a kol., PNAS USA (1997) 94:1550-1555
Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993) • · • · · · • · · • · · · • · · · • · · · · · • · ♦ · 9 · * • · * · · · · • · · · · · • · · · · ······· ·· · ··
Všechny výše uvedené publikace, patenty a patentové přihlášky jsou zde celé zahrnuty jako reference.
Alzheimerova nemoc (AD) je degenerativní mozková porucha, charakterizovaná klinicky progresivní ztrátou paměti, poznávacích schopností, myšlení, úsudku a emoční stability, které postupně vedou k hlubokému mentálnímu poškození a nakonec k smrti. Alzheimerova nemoc je velmi obvyklou příčinou progresivního duševního selhání (demence) starých lidí a má se za to, že představuje čtvrtou nejrozšířenější příčinu smrti ve Spojených státech. Alzheimerova nemoc byla pozorována u různých ras a etnických skupin po celém světě a představuje jeden z nejzávažnějších současných a budoucích veřejných zdravotních problémů. Odhaduje se, že tato nemoc v současné době zasahuje dva až tři miliony osob jen v samotných Spojených státech. Alzheimerova nemoc je v současné době neléčitelná. V současné době není znám žádný způsob léčení, který by účinně předcházel Alzheimerově nemoci nebo zamezoval jejím symptomům.
Mozky osob, postižených Alzheimerovou nemocí vykazují charakteristické léze, které jsou nazývány senilní (nebo amyloidní) plaky, amyloidovou angiopatii (amyloid deponovaný v krevních cévách) a neurofibrilární zauzlení. U pacientů s Alzheimerovou nemocí se obecně nachází velký počet těchto lézí, obzvláště amyloidní plaky a neurofibrilární zauzlení, v řadě oblastí lidského mozku, které jsou důležité pro paměťové a poznávací funkce. Menší množství těchto lézí s omezenějším anatomickým rozložením se také nachází v mozku většiny starých lidí, kteří nemají klinickou Alzheimerovu nemoc. Amyloidní plaky a amyloidová angiopatie také • · • · · · · charakterizuje mozek osob s onemocněním Trisomy 21 (Downův syndrom) a dědičnou mozkovou hemoragií s amyloidózou holandského typu (HCHWA-D). V současné době definitivní diagnóza Alzheimerovy nemoci obvykle vyžaduje pozorování výše uvedených lézí v mozkové tkáni pacientů, kteří na chorobu zemřeli a nebo, řidčeji, v malých bioptických vzorcích mozkové tkáně odebrané v průběhu invazivní neurochirurgické procedury.
Základní chemická složka amyloidních plaků a vaskulárních amyloidových depozitů (amyloidová angiopatie), charakteristických pro Alzheimerovu nemoc a další výše uvedené poruchy, je protein o molekulové hmotnosti přibližně 4,2 kilodaltonů (kD) skládající se z asi 39-43 aminokyselin, který je označován jako β-amyloidový peptid (βΑΡ) nebo někdy
Αβ, ΑβΡ nebo β/Α4. β-amyloidový peptid byl nejprve vyčištěn a jeho částečná sekvence aminokyselin byla určena Glennerem a kol.1 Způsob izolace a údaje o sekvenci prvních 28 aminokyselin jsou popsány v U.S. Patentu č. 4,666,8292.
Molekulárně biologické a proteinově chemické analýzy ukázaly, že β-amyloidový peptid je malý fragment daleko většího prekurzorového proteinu (APP) , který je normálně produkován buňkami v mnoha tkáních různých zvířat, v to počítaje člověka. Znalost struktury genového kódu APP prokázaly, že β-amyloidový peptid vzniká jako peptidový segment, které je odštěpen od APP proteázovým enzymem nebo enzymy. Přesný biochemický mechanismus, kterým je βamyloidový peptidový fragment odštěpen od APP a následně uložen ve formě amyloidních plaků v mozkové tkáni a ve
4 4 4 • 4 · · ► 4 4 4 4 •4 444 444 stěnách cerebrálních a meningeálních krevních cév, je v současné době neznámý.
Řada důkazů naznačuje, že cerebrální ukládání β-amyloidového peptidu hraje ústřední roli v patogenezi Alzheimerovy nemoci a může předcházet kognitivním symptomům o roky nebo desetiletí, viz například Selkoe3. Nejdůležitějším důkazem je objev, že DNA mutace s chybným smyslem v aminokyselině 717 izoformy APP o 770 aminokyselinách může být nalezen u postižených členů, ale ne u nezasažených členů řady rodin s geneticky určenou (familiární) formou Alzheimerovy nemoci (Goate a kol.4; Chartier-Harlan a kol.5; a Murrell a kol.6) a je označována jako Švédská varianta. Dvojitá mutace, která spočívá v mutaci lysinu -methiomnu na asparagm leucin596 (s odvoláním na izoformu 695) a byla nalezena ve švédské rodině, byla popsána v roce 1992 (Mullan a kol.7). Analýzy genetické vazby prokázaly, že tyto mutace, stejně tak jako jisté další mutace v genu APP, jsou specifickou molekulární příčinou Alzheimerovy nemoci u postižených členů takových rodin. Kromě toho mutace aminokyseliny 693 v izoformě APP o 770 aminokyselinách byly identifikovány jako příčina choroby, spočívající v ukládání β-amyloidového peptidu, HCHWA-D a změna alaninu na glycin v aminokyselině 692 se zdá být příčinou fenotypu, který připomíná Alzheimerovu nemoc u některých pacientů, ale HCHWA-D u jiných. Objev těchto a dalších mutací APP v geneticky způsobených případech Alzheimerovy nemoci dokazují, že změna APP a následné ukládání fragmentu β-amyloidového peptidu může způsobit Alzheimerovu nemoc. I
I přes pokrok, kterého bylo dosaženo v pochopení mechanismu, • » · · • · · · • · ··· ·· · • · · ·· · · který je základem Alzheimerovy nemoci a dalších nemocí spojených s β-amyloidovým peptidem přetrvává potřeba vyvinout způsoby a kompozice pro léčbu nemoci nebo nemocí. Ideálně by způsoby léčení byly založeny na látkách, které by byly schopny inhibice uvolňování β-amyloidového peptidu a/nebo jeho syntézy in vivo.
Předmět vynálezu
Tento vynález se týká objevu třídy sloučenin, které inhibují uvolňování β-amyloidového peptidu a/nebo jeho syntézu a proto jsou použitelné při prevenci Alzheimerovy nemoci v pacientů s náchylností k Alzheimerovy nemoci a/nebo při léčení pacientů, kteří trpí Alzheimerovou nemocí, s cílem inhibice dalšího zhoršování jejich stavu. Třída sloučenin, která má výše uvedené vlastnosti je definována obecným vzorcem I:
,1 ve kterém R‘ je alkenyl, alkinyl, zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkinyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém;
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, ♦ ·
substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém;
každý R3 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a methyl a R3 spolu s R4 mohou být spojeny a vytvářet cyklickou strukturu obsahující od 3 do 8 atomů, která je popřípadě kondenzována s arylovou nebo heteroarylovou skupinou;
každý R4 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaryl, heterocyklický systém, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl a substituovaný alkinyl;
každý R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a methyl nebo spolu s R4 vytváří cykloalkylovou skupinu, obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku;
X je zvolen ze souboru, zahrnujícího -C(O)Y a -C(S)Y, kde Y je zvolen ze souboru, zahrnujícího (a) alkyl nebo cykloalkyl, (b) substituovaný alkyl s tím, že substituce na uvedeném substituovaném alkylu nezahrnuje α-halogenalkylovou, adiazoalkylovou, α-OC(0)alkylovou, nebo α-OC(0)arylovou skupinu, (c) alkoxy nebo thioalkoxy, (d) substituovaný alkoxy nebo substituovaný thioalkoxy, (e) hydroxy, (f) aryl, (g) heteroaryl, (h) heterocyklický systém, (i) -NR'R”, kde R' a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, • ·· ·· ··»· ·· *· ·· · · · * · · · · · • · · · ··· · * · · • · · « · * · *····· • · · · · · · ······· ·· ··· ·· ·· substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklický systém, kde jeden z R' nebo R je hydroxy nebo alkoxy a kde R' a R jsou spojeny spolu a vytváří cyklickou skupinu, která má od 2 do 8 atomů uhlíku, popřípadě obsahující 1 až 2 další heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry a atom dusíku a popřípadě substituovanou jednou nebo více alkylovými, alkoxylovými nebo karboxylalkylovými skupinami, (j) -NHSO2-R8, kde R8 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém, (k) -NR9NR10R10, kde R9 představuje atom vodíku nebo alkyl a každý R10 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklický systém, a (l) -ONR9 [C (0) 0] ZR10, kde z je nula nebo jedna a R9 a R10 mají význam definovaný výše;
X může také být -CR6R6Y', kde každý R6 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém a Y' je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxyl, amino, thiol, alkoxy, substituovaný alkoxy, thioalkoxy, substituovaný thioalkoxy, -OC(O)R7, -SSR7, -SSC(O)R7, kde R7 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém,
X' představuje atom vodíku, hydroxy, nebo fluor;
X představuje atom vodíku, hydroxy, nebo fluor nebo X' a X • to ···· ·· ··· ··· 9 · ··· · · · ··· ·· ··· • to · · • to ··· · · spolu vytvářejí oxoskupinu;
Z je zvolen ze souboru, zahrnujícího kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX'X-, atom kyslíku a atom síry; n je celé číslo, které je rovno 1 nebo 2; a jejich farmaceuticky přijatelné soli s podmínkou, že:
A. pokud R1 představuje fenyl nebo 3-nitrofenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje -CH(OH)CH3, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)OH;
B. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje -CH(OH)CH3 odvozený od D-threoninu, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)OH nebo -C(O)OCH3;
C. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R4 představuje benzyl, R5 představuje atom vodíku, X je methoxykarbonyl, Xř a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom R3 nepředstavuje methyl;
D. pokud R1 představuje iso-propyl, R2 představuje CH2C(O)NH2, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje isobutyl, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)OCH3;
E. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R5 představuje atom vodíku, X je -C(O)OCH3, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom R3, dusíkový atom, vázaný k R3 a R4 nevytvářejí 1,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin-2-yl nebo pyrrolidin-2-yl;
·· ···· • · • 999
- 11 99 99
9 9 9
9 9 9
9 99 99 9
9 9 » 99 99
F. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R5 představuje atom vodíku, X je C(O)OCH3, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom R4 nepředstavuje 4-amino-nbutyl;
G. pokud R1 představuje 3-nitrofenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje CH(OH)CH3, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)NH2 nebo -CH2OH;
H. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R5 představuje atom vodíku, X je CH2OCH3, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je 1, potom R4 nepředstavuje benzyl nebo ethyl;
I. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje methyl, R4 představuje methyl, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -CHOH0;
J. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje fenyl c
odvozený od D-fenylglycinu, R představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -CHOH<Í> nebo -CH2OH;
K. pokud R1 představuje N-(2-pyrrolidinonyl), R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje benzyl, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)OCH3;
L. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl odvozený od D-alaninu, R3 představuje atom vodíku, • Φ φφφφ
··· φφφ φφ φφ • · · φ φ · • φ φ φ φ · • · φφ ··
R4 představuje fenyl odvozený od D-fenylglycinu, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)NH-benzyl;
M. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje atom vodíku, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -CH2OH;
N. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje 4fenylfenyl, R5 představuje atom vodíku, X' a X” představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C (O) NHC (CH3) 3; a
O. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje fenyl odvozený od D-fenylglycinu, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(0)NHCH(CH3) Φ.
Výhodně jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu odvozeny od L-aminokyselin a v souladu s tím jsou představovány obecným vzorcem IA:
•· ftft·· • · • ···
- 13 • · · · • · · · • · ·· · · · ··· • · · · · ·· ··· ·· ··
Jedním předmětem předloženého vynálezu je způsob inhibice uvolňování β-amyloidového peptidu a/nebo jeho syntézy v buňce, který zahrnuje podávání dávky sloučeniny nebo směsi sloučenin obecného vzorce I uvedeného výše do buňky v množství účinném pro inhibici buněčného uvolňování a/nebo syntézy β-amyloidového peptidu.
Jelikož in vivo vytváření β-amyloidového peptid souvisí s patogenezí Alzheimerovy nemoci ' , sloučeniny obecného vzorce I mohou být také použity spolu s farmaceutickými kompozicemi k profylaxi a/nebo terapii při prevenci a/nebo léčení Alzheimerovy nemoci. V souladu s tím je dalším předmětem předloženého vynálezu způsob profylaxe pro prevenci vypuknutí Alzheimerovy nemoci u pacienta s rizikem vývinu Alzheimerovy nemoci, přičemž tento způsob zahrnuje podávání uvedenému pacientovi farmaceutických kompozic, obsahujících farmaceuticky inertní nosič a účinné množství sloučeniny nebo směs sloučenin obecného vzorce I uvedeného výše.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob léčby pacienta trpícího Alzheimerovou nemocí s cílem inhibice dalšího zhoršování stavu tohoto pacient, přičemž tento způsob zahrnuje podávání uvedenému pacientovi farmaceutické kompozice obsahující farmaceuticky inertní nosič a účinné množství sloučeniny nebo směsi sloučenin obecného vzorce I uvedeného výše.
Sloučeniny vhodné pro použití podle předloženého vynálezu zahrnují, uvedeno pouze jako příklad, následující sloučeniny:
·· ·· • · · · • · · ·
- 14 ·· «··· «· » · ft * · » * · · • · ··· • · · • Μ · ·· ··· methylester Ν-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminohexanoátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lhistidinu
N-benzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]— (S) — 2 — aminohexanamid
N-2-(N,N-dimethylamino)ethyl-N'- [N- (3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninyl]-(S)-2-aminohexanamid
N-(2-methoxyethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-(S)-2-aminohexanamid
N-2-(N, N-dimethylamino)ethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninyl]-L-fenylalaninamid
N-(4-pyridyl)methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamid
N-(3-pyridyl)methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamid
N-(4-pyridyl)methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-(S)-2-aminohexanamid terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-aminohexanoátu ··»·
0 • ·00
00
0 · · • · · ·
000 000 0 0 ♦ 0 ·· methylester Ν-[Ν-(pent-4-enoyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninu methylester Ν-[Ν-(dec-4-enoyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninu methylester Ν-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4[3-(N,N-dimethylamino)propoxy]fenylalaninu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4[(terč.-butyloxykarbonyl)methoxy]fenylalaninu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Ltyrosinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4(karboxymethoxy)fenylalaninu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4(2-morfolinoethoxy)fenylalaninu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]- (S)-2amino-6-(N,N-dimethylamino)hexanoátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amino-3-(2-pyridyl)propionátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]- (S)-2amino-3-(3-pyridyl)propionátu methylester Ν- [N- (3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lprolinu ·· ·· • · · · • · · · • · » · · · » • · • * · • · ··· • · » • * · ·· «··
- 16 ·· • · ···· methylester 1-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]piperidin-2-karboxylátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amino-3-(4-pyridyl)propionátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-3-methoxypropionátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-3-morfolinopropionátu
N-(2-methoxyethyl)-N'-[N- (3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-4-(2-morfolinoethoxy)fenylalaninamid
N-(2-methoxyethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-2-amino-3-methoxypropionamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]glycinu
N-(2-methoxyethyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-2-amino-3-(4-pyridyl)propionamid
N-(2-methoxyethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-2-amino-3-(2-pyridyl)propionamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amino-3-(thiazol-4-yl)propionátu methylester 2-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylátu «· *· # 1 · · • r · ·
I o · * 1 · t ·
- 17 • ·· ···· ·» · * · · <
19· *>·» • · 9 1 9 · ·
9 · 1 1 ·«····· »» ♦··
N-(3-methoxybenzyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamid methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amino-3-(1-naftyl)propionátu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amino-3-(2-naftyl)propionátu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amino-3-(2-thienyl)propionátu benzylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu
3-brom-propylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninu
3-jodpropylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-fenylalaninu terč.-butylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-leucinu
N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2-amino-2-(2pyridyl)acetamid
Ν' -[N-(3, 5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2-amino-2-(3pyridyl)acetamid • · · · · · • 9
- 18 • · • · · · · to • ··· · · · · • ·· ··· ··· • to methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-N(terc.-butoxykarbonyl)-L-lysinu methyl N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]—(S)—2— amino-4-fenylbutanoát ethylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]glycin
2- fenyl
3- fenylpropylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]glycinu
Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2-amino-2-(4pyridyl)acetamid methylester N-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-threoninu
N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-leucinamid
Ν' -[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninamid
Ν' -[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninamid
N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinamid ethylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(3-pyridyl)acetátu
N-methyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-leucinamid
N,N-dimethyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L- 19 • · ··· ··· fenylalaninamid
N,N-dimethyl-N' - [N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-leucinamid
N,N-dimethyl-N’—[N—(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinamid
N-methyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninamid
N-methyl-N’-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinamid
N-methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminohexanamid
N,N-dimethyl-N'-[N- (3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]- (S) 2-aminohexanamid
N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amínohexanamíd methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(3-methoxyfenyl)acetátu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(4-methoxyfenyl)acetátu ethylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(2-pyridyl)acetátu ethylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(4-pyridy1)acetátu • to ·« » toto 4 • · · · · to
- 20 methylester Ν-[N-(cyklohexylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu methylester Ν-[N-(cyklopentylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu methylester N-[N-(cyklohex-l-enylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-1aminocyklopropan-l-karboxylátu
N-2-(N,N-dimethylamino)ethyl-N-methyl-N'-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninamid methylester Ν-[N-(cyklopropylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu benzylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]glycinu ethylester Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninu methylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu ethylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninu ethylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]glycinu
N-hydroxy-N'-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-D,Lthreoninamid • flflfl • · flflfl fl··· • · ···· · flfl · • flfl fl flfl ······ • flflfl flfl ····· flfl flflfl ·· · · iso-butylester Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninu methylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-2-amino-3(3-hydroxyfenyl)propionátu ethylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-tyrosinu iso-butylester Ν-[N-(isovaleryl)-L-isoleucinyl]-L-alaninu iso-butylester Ν-[Ν-[N-(isovaleryl)-L-valinyl]-Lfenylglycinyl]-L-alaninu iso-butylester Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylalaninyl]-L-alaninu ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninu ethylester 1-[N-(3-nitrofenylácetyl)-L-alaninyl]-indolin(S)-2-karboxylátu
Ν'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninamid
N-methoxy-N-methyl-N’—[N—(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-Lalaninamid
N-iso-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninamid
N,N-di-n-propyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-alaninamid
- 22 • « · · • 9 9 9 9
9 9999
9 9 · « • · · « • · · 9 9 9 9 99
N'-[N- (3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinamid
N-(4-nitrofenyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-alaninamid
N'-[N-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninyl]-Lfenylalaninamid methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu
N'-[N- (3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninamid
N-iso-butyl-N' — [N—(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninamid
N-(2-methoxyethyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamid
N-(4-nitrobenzyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
N-(4-nitrofenyl)-N'-[N-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-Lalaninyl]-L-alaninamid
N-(4-nitrofenyl)-Ν' -[N- (3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninylΙΕ-f enylalaninamid
N-benzyl-N-methy1-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
- 23 » · · · » • 4» ·
Ν-(3,5-difluorbenzyl)-Ν' -[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
Ν-(3-nitrobenzyl)-Ν' -[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
N-benzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninamid
N- (4-nitrobenzyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl) -Lalaninyl]-L-fenylalaninamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Ltryptofanu
N-(4-methoxybenzyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid ethylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninu methylester Ν-[Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninyl]-L-fenylglycinu ethylester Ν-[N-(cyklohexylacetyl)-L-fenylglycinyl]-Lalaninu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninyl]-L-fenylglycinu
- 24 ft ·· ftft ftftftft ftft ftft • · · * ftftft ftftft· • · ftft··· ftftftft • · ftft · ftft ······ ftft ftftft ftft ······· ftft ftftft ftft ftft
N-(2-fenylethyl)-N'-[N- (3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-alaninamid
Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-tryptofanamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amino-3-cyklohexylpropionátu
N-(2-methoxyethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-(S)-2-amino-3-(4-nitrofenyl)propionamid ethylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-serinu
N-[(R)-α-methylbenzyl]-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
N-[(S)-α-methylbenzyl]-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
N-(4 — fluorbenzyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
N —(4-pyridylmethyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
N-(4-trifluormethylbenzyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-fenylpropionátu • ·
- 25 terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-fenylalaninu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-methylpropionátu ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-cyklohexylacetátu
N-(2-methoxyethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid ethylester Ν-[N-(isovaleryl)-2-amino-2-cyklohexylacetyl]-Lalaninu
N-2-(N,N-dimethylamino)ethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninyl]-L-fenylglycinamid
N-(2-pyridylmethyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid methylester Ν-[N-(3-pyridylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu methylester Ν-[N-(2-pyridylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu methylester Ν-[N-(4-pyridylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu
- 26 • ·· ·»···· ·· 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 99 999999
9 9 9 9 9 9
9999999 99 999 99 99 ethylester Ν-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(4-fluorfenyl)acetátu ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(2—fluorfenyl)acetátu ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-Lalaninu ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-3-ftalimidopropionátu neopentylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu
N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinamid terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-fenylglycinu
N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamid
4-[Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinyl]morfolin ethylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinu methylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lthreoninu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-299 9999 • ·
- 27 99 99
9 9 9
9 9 9
999 9*9
999 9999 99 999 ♦· 99 aminopentanoátu
4-[Ν-[Ν-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-amino-3terc.-butoxybutyryl]morfolin
4-[Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lisoleucinyl]morfolin methylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lisoleucinu
Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-isoleucin ethylester Ν-[Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lthreoninyl]-L-valinu methylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminopentanoátu methylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-leucinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lleucinu
N-2-methoxyethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-alaninamid
N-2-(N,N-dimethylamino)ethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl) L-alaninyl]-L-alaninamid
N-cyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L94
4
- 28 φ ·« φ» φφφφ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φφφφ φφ φφφ φφφ
ΦΦΦ
Φ
Φ Φ alaninamid
N-neopentyl-N'-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninamid
N-tetrahydrofurfuryl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
N-2-pyridylmethyl-N1 -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
3-[Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninyl]thiazolidin methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminobutanoátu methylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminobutanoátu
N-(R)-sek.-butyl-N'- [N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-alaninamid
1-[Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninyl]pyrrolidin
N-(S)-sek.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-alaninamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lva1 inu
- 29 • · » 99 999· 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 99 999999
9 9 9 9 9 9
999 9999 99 999 99 99
N-2-fluorethyl-N’-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninamid
N-[(S)-6-methyl-3-oxohept-2-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninamid
N-4-nitrobenzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-aminobutyramid
N-4-nitrobenzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-aminopentanamid methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(3-fluorfenyl)acetátu
N' - [N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-amino-2-(2thienyl)acetamid methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(5-chlorbenzothiofen-2-yl)acetátu ethylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(benzothiofen-2-yl)acetátu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(benzothiofen-3-yl)acetátu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(2-thienyl)acetátu
- 30 • ·· 4· ···* ·· ·· • · 9 · ··· 9 9 9·
9 9 9 999 9 9 9 9 · * · · ·♦ 999·99
9 9 ·9 9 9
999 9999 ·9 999 99 99 ethylester Ν-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(benzothiofen-5-yl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amino-2-(2-thienyl)acetátu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-amino-2-(2-thienyl)acetát
Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-amino-2-(2thienyl)octová kyselina methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(lH-tetrazol-5-yl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amino-2-(6-methoxy-2-naftyl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(3-trifluormethylfenyl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(4,5,6,7-tetrahydrobenzothiofen-2-yl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alanínyl]-2amino-2-(thieno[2,3-b]thiofen-2-yl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(2-methylthiazol-4-yl)acetátu methylester(3 S,4 S)-Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L- 31 • ·· « · • · • · »·· to··· • to «tototo • toto·· • to · ·· to ·· ··♦ • to «to • ·· · • ·· · ··· · ·· • « alaninyl]-4-amino-3-hydroxy-5-fenylpentanoátu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminohex-4-enoátu terč.-butylester N-[N-(cyklopropylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu
N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-amino-2-(4-fenylfenyl)acetamid terč.-butylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-(S)-2aminobutanoyl]-L-fenylglycinu terč.-butylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-valinyl]-Lfenylglycinu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-methioninyl]-Lfenylglycinu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-valinyl]-Lfenylglycinu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-2-aminobutanoyl]L-fenylglycinu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-leucinyl]-Lfenylglycinu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-fenylalaninyl]L-fenylglycinu
00
0 0 0
0 0 0
000 000
0
- 32 • 0 • ·· • · · 0 • 0 • 0 0 0
0 0 000
0000 0 0 0 000 0 0 • 0 0
000 methylester Nfenylglycinu methylester NL-fenylglycinu methylester N-[N methylester N-[N methylester N-[N methylester N-[N methylester N-[N methylester N-[N butoxykarbonyl)methylester N-[N methylester N-[N methylester N-[N aminobutanoátu methylester N-[N aminopentanoátu [-(3,5-difluorfenylacetyl)glycinyl]-L[-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninu
-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-leucinu
-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-isoleucinu
-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-prolinu
-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninu
-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-N-(terč.L-lysinu
-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-glycinu
-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinu
-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2N-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valin ·· • 0 * 0 • · 0 ·
000 000 • 0
- 33 • 0 0 0 0 • · • 0 00 methylester Ν-[Ν-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-N-methylalaninu iso-butylester Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninu iso-butylester Ν-[N-(isovaleryl)-L-isoleucinyl]-L-alaninu
N-cyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinamid ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4hydroxyprolinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Llysinu
Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-glutamid methylester 1-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]piperidin-2-karboxylátu
N-[(S)-3-hydroxy-6-methylhept-2-yl]-Ν' -(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
N-[(S)-2-hydroxy-l-fenyleth-l-yl]-N1 -(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenyl-a-fluoracetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-2-(S)- 34 • · • ···· ► ···< • · • flflfl • fl fl· » · · ·
I · · · ··· ··· • · • fl · · aminocyklohexylacetyl]-L-fenylglycinu
N-[(IR,2S)-l-hydroxy-l-fenylprop-2-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
N-[(IR, 2S)-1-hydroxy-1,2-difenyleth-2-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
N-[(1S,2R)-l-hydroxy-l-fenylprop-2-yl]—N'—(3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
N-2-methoxyethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]glycinamid
N- [ (S) -α-hydroxy-cc-fenyl-iso-propyl] -N' - (3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
N-[(S)-2-hydroxy-1,2-difenylethyl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
N-[(S) -l-hydroxyhex-2-yl]-N'-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid
N-[α-hydroxy-oť -(4-hydroxyfenyl)-iso-propyl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
N-2-pyridylmethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamid
N-[a-hydroxy-a'-pyrid-2-yl-iso-propyl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
- 35 • · · to · to · · ·· · · ·· to to· ··· ·· toto • · · 9 • · · · ·· · ··· • · ·· ··
N-[a-hydroxy-a'-pyrid-4-yl-iso-propyl]—N’—(3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
N- [(S)-1-hydroxy-4-methylpent-2-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
N-[a-methoxy-prop-2-yl]-N'-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid
Ν-[1-hydroxy-3-methyl-but-2-yl]-N'-(3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(6-aminopyrid-2-yl)acetátu
N-[l-hydroxy-prop-2-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid
N-[(S) -2-methoxy-l-fenyleth-l-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
N-[(S)-l-methoxy-2-fenyl-prop-2-yl]-Ν' -(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
N-[(S)-l-acetoxyhex-2-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid
N-[(S)-l-(terc.-butylkarbonyloxy)-hex-2-yl]-Ν' -(3, 5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
• ·
N-[2-hydroxy-l-(thien-2-yl)ethyl]—Ν’—(3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
N-[(S)-2-hydroxy-2-methyl-l-fenylprop-l-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(thien-2yl)glycinyl]-L-fenylalaninu
Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-Lfenylglycinol
Ν-[N-(cyklopropanacetyl)-L-fenylglycinyl]-L-fenylglycinol
Ν-[N-(cyklopentaneacetyl)-L-fenylglycinyl]-L-fenylglycinol
Ν- [N- (3,5-difluorfenylacetyl) -D, L-fenylglycinyl] - Dařeny lglycinamid
Ν- [N-(3,5-difluorfenylacetyl) - D, L-val inyl] - Dařeny lglyc i namid
Ν-[N-(2-thienylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamid
Ν-[N-(n-caprotyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-norleucinyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-norvalinyl]-Lfenylglycinu
- 37 • ··
9 9 • · • · • · * · · · « ♦ · ·· ♦··»
9 9 999 • 9 9
9 · ·· ··· »· ··
9 9 « • · 9 9
999 999 • · «· ·4 methylester Ν-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-terc.-leucinyl]L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-isoleucinyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lcyklohexylalaninyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-(S)-2-amino-2(cyklopropyl)acetyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-(S)-2-amino-2(thien-3-yl)acetyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-(S)-2-amino-2(thien-2-yl)acetyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(4fluorfenyl)glycinyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-D-(4fluorfenyl)glycinyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(4methoxyfenyl)glycinyl]-L-fenylglycinu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lfenylglycinyl]-L-fenylglycinu • flfl • fl · i • · • · * • · • flfl flflflfl • fl flflflfl • · fl fl flflflfl • · · • · · ·> flflfl • fl ·* • · · · • flfl · • flflfl flflfl • · flfl flfl terč.-butylester N-[N-(cyklopropylacetyl)-L-fenylglycinyl]L-fenylglycinu terč.-butylester N-[N-(cyklopentylacetyl)-L-fenylglycinyl]L-fenylglycinu
N-[N-(terč.-butylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamid
N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L(5-bromthien-2-yl)glycinamid
N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D(5-bromthien-2-yl)glycinamid
N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L(4-bromthien-2-yl)glycinamid
N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L(thien-2-yl)glycinamid
N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D(thien-2-yl)glycinamid
N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L(thien-3-yl)glycinamid
N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D(thien-2-yl)glycinamid
N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Dfenylglycinamid • φ
- 39 N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] -Lfenylglycinamid
N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-(5-chlorthien-2-yl)glycinamid
N-cyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-4 (fenyl)fenylglycinamid
N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L3- (fenoxy)fenylglycinamid
N-(S)-(-)-α-methylbenzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L3- (fenyl)fenylglycinamid
N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L4- (ethyl)fenylglycinamid
N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L2-(fenyl)fenylglycinamid
N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L2-(benzyl)fenylglycinamid
N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-4-bromfenylglycinamid
N-terč.-butyl-N'-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L4-(cyklohexyl)fenylglycinamid
N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L4-(4-ethylfenyl)fenylglycinamid
N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-4-(terč.-butyl)fenylglycinamid
N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-3-(4-chlorfenoxy)fenylglycinamid
N-cyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4(fenyl)fenylglycinamid terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenyl-a-hydroxyacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinu
N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenyl-a,a-difluoracetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D-fenylglycinu
N-[(S)-1-oxo-1-fenylprop-2-yl]-N'-(3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninamid terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-(pyrid-3-yl)glycinu [Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L- 41 fenylglycinyl] morfolin methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D, L(2-methoxy)fenylglycinu
N-terc.-butoxykarbonyl(hydroxylamin)ester N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinu
N-neopentyl-N' - [N- (3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D, Lfenylglycinamid
N-tetrahydrofurfuryl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
N-methoxy-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,Lfenylglycinamid [N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D, Lfenylglycinyl]azetidin
N-iso-butyl-N ' - [N- (3,5-difluorfenylacetyl) -L-alaninyl] - Dařeny lglycinamid
N-cyklopropanmethyl-N'—[N—(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
N-methoxy-N-methyl-N1 -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
N-2-methylprop-2-enyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid • · · · • · · · • · · · • · · · · · • · • · · «« · · • · • · • · • · · · · · ·
Ν-(pyrid-3-yl)methyl-N'-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
N-(pyrid-4-yl)methyl-N' - [N- (3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
N-furfuryl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,Lfenylglycinamid
N-cyklopentyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-fenylglycinamid
N-l-benzylpiperidin-4-yl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
N,N-dimethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D, Lfenylglycinamid
N-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl-N'-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinamid
N-2-methylcyklohexyl-N'—[N—(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
N-4-methylcyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
N-l-ethoxykarbonylpiperidin-4-yl-N'—[N—(3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] -D,L-fenylglycinamid • φ φ φ » Φ Φ 1 » Φ Φ 1
- 43 N-methyl-N'-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinamid
N-terc.-butoxy-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-fenylglycinamid
N-terc.-butyl(hydroxylamin)ester N—[N—(3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinu hydrazid Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu hydrazid N-(1-ethoxyethen-l-yl)-[Ν' -(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinu terč.-butylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu
N-4-(fenyl)butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-fenylglycinamid
N-3-(4-jodfenoxy)propyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid hydrochlorid N-6-(amino)hexyl-N'-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinamidu
N-l-(ftalimido)pent-2-yl-N'-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(3,5- 44 • · * · • · · · ··· · · · · • · · « · · · · · · · • · · · · ·· ······ • · · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ·· difluorfenyl)glycinyl]-L-(3,5-difluorfenyl)glycinu
Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-norleucin terč.-butylester Ν-[N-(cyklopentaneacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu iso-propylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L4-fluorfenylglycinu
N- (isopropyl) N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinamid terč.-butylester Ν-[N-(cyklopentylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu terč.-butylester Ν-[N-(cyklopropylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu iso-butylester Ν-[N- (3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[N-(3, 5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Dfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-(3a-fenyl)prolinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lazetidinu
··· · • 4 44
4 4 4
4 · 4 • 4 • 444 • 4 444 · ·· methylester Ν-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-3-(5-chlorbenzothiofen-2-yl)acetátu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-amino-3-(thiazol-4-yl)propionátu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-fenylglycinamidu
Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-(thien-2yl)glycinamid
Ν-[N-(3,4-dichlorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
Ν-[N-(3-chlorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
Ν-[N-(3-bromfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
Ν-[N-(3-fluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
Ν-[N-(4-fluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
Ν-[N-(3-methylfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
Ν-[N-(4-methylfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
Ν-[N-(3-trifluormethylfenylacetyl)-L-alaninyl]-Dfenylglycinamid
Ν-[N-(3-methoxyfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
-46• ·· 999999 99
9999 999 9999
9 99999 9999
9 9 · 9 99 999999
9 9 9 9 9 9
999 9999 99 ·'· 99 99
Ν- [N-(2-chlorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
Ν-[Ν-(1-naftylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
Ν-[N-(2-naftylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
Ν-[N- (fenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycin
Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-amino-2-(2furanyl)acetamid
N1 -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-D-alaninyl]-D-fenylglycinamid
N'-[N-(3,4-difluorfenylacetyl)-D-alaninyl]-D-fenylglycinamid
N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalanin-Nmethylsulfonamid
N-methyl-N-fenyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Laianinyi]-glycinamid
N-methyl-N-fenyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
N[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-methioninyl]-Lfenylglycinamid
- 47 • ft ···· · · ·· • · ftftftft ···· · ftft · ft ftft ftftft ftftft • ftft ftft • ft ··· «· ftft ft · • ••ftft
N-methyl-N-benzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-glycinamid
N-4-fluorbenzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-fenylglycinamid neopentylester Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L(4-fluor)fenylglycinu methylester N-[N-(2,3,4,5,6-pentafluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-(pyrid-3-yl)glycinu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L- (pyrid-3-yl)glycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(0benzyl)serinyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(0benzyl)threoninyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-threoninyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-serinyl]-Lfenylglycinu
N-4-methylfenyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-fenylglycinamid
N-tetrahydrofurfuryl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L• · ·
- 48 ·♦ ·· • 9 9 9
9 9 9
9 99 999 ···· alaninyl]-L-fenylglycinamid
Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4-fluorfenylglycinamid
Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-methionyl]-Lfenylglycinamid
N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-2-aminobutanoyl]-Lfenylglycinamid
Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-Lfenylglycinamid
N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-valinyl]-L-fenylglycinamid
N-[(R)-α-methylbenzyl]-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid
N-[l-fenyl-2-oxo-3-methylbutan-l-yl]—Ν'—(3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
N- [ l-fenyl-2-oxo-propan-l-yl]-N'-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid
N-[l-fenyl-2-oxo-pentan-l-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid
N-[l-fenyl-2-oxo-2-fenyl-ethan-1-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl) -L-alaninamid
- 49 • 0 00 0000 00 00 ·· 000 0000
0 0000 0 00 0 0 00 0 00 000000
0 0 0 0 0 0000 00 000 00 00
Ν-[1-fenyl-2-oxo-butan-1-yl]-N'-(3,5-difluorfenyl-acetyl)-Lalaninamid
N-[l-fenyl-2-oxo-4-methylpentan-l-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl) -L-alaninamid methylester Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-ahydroxyfenylalaninu
N—[4—((2-hydroxy-4-azido)-fenyl)-NHC(0)-)butyl] Ν' -[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamid
N-[(S)-l-fenyl-2-oxo-2-fenyl-ethan-1-yl]-N'-(3,5difluorfenyl-acetyl)-L-alaninamid terč.-butylester Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-4-fluorfenylglycinu terč.-butylester N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-4-fenylfenylglycinu methylester [N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-(2,3benzo[b]prolinu)
N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L4-n-butylfenylglycinamid
N-terč.-butyl-N'—[N—(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-4-(fenylacetenyl)fenylglycinamid
Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L• ·· ·· ···· toto toto • · · to tototo to to to to • to toto··· · to · · cη · · · · · · · ··· ··· ~ Ου ~ toto··· *· ··· ···· ·· ··· ·· ·· fenylglycinthioamid
N- [ 1,3-difenyl-2-oxo-propan-l-yl]—Ν’ — (3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
N-[l-fenyl-2-oxo-2-cyklopentylethan-l-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
N-[l-fenyl-2-oxo-hexan-l-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid
N-[l-fenyl-2-oxo-3-methylpentan-l-yl]—N’—(3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
N-n-hexyl-6-biotinamidyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinthioamid
Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-methioninyl]-L-methionin methylester N'-[N-(2-terč.-BOC-amino)propionyl)-L-alaninyl]L-fenylglycinu
N-terc.-butyl N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L2-fluorfenylglycinamid methylester Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D, L2-fenylglycinu
N-[(S)-1-fenyl-2-oxo-3-fenylpropan-1-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
- 51 BB BBBB ·· ·· « B BBBB
BBBB Β BB B • BB BBB BBB
Β Β Β Β B
N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)—D,L-thien-3-ylglycinyl]-D,L2-fenylglycin terč.-butylester N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-D,L-thien-3ylglycinyl]-D,L-2-fenylglycinu
Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-thien-3-ylglycinyl]-L-2fenylglycin terč.-butylester Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-thien-3ylglycinyl]-L-2-fenylglycinu
N-[2-hydroxy-1-(S)-fenyleth-l-yl]-N'-[(3,5— difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninamid
N-[2-hydroxyeth-l-yl]-Ν' -[(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid terč.-butylester N'-[N-(3,5-difluorfeny1-2-oxo-acetyl)-Lalaninyl]-L-2-fenylglycinu methylester[N-(2,5-dichlorfenoxyacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu methylester[N-(3,5-difluorfenoxyacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu methylester[N-(3,4-dichlorthiofenoxyacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu terč.-butylester [N-(3-aminopropionyl)-L-alaninyl]-L• 9 99
- 52 • 9 9 9 · fenylglycinu a terč.-butylester [N-(3-terc.-butoxykarbonylamíno)propionyl)L-alaninyl]-L-fenylglycinu.
Farmaceutické kompozice, popsané výše, zahrnuji farmaceuticky inertní nosič a sloučenina obecného vzorce I uvedeného výše.
V obecném vzorci I uvedeném výše představuje X výhodně atom vodíku a X' představuje výhodně atom vodíku nebo atom fluoru.
V obecném vzorci I uvedeném výše představuje Z výhodně kovalentní vazba, která váže R1 k -CX'X-.
V obecném vzorci I uvedeném výše představuje R1 výhodně nesubstituovanou arylovou skupinu, zahrnující například fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl a podobně.
Výhodné R1 substituované monosubstituované fenyly disubstituované fenyly trisubstituované fenyly Substituovaná fenylová s substituenty.
arylové skupiny zahrnují například (výhodně 3 nebo 5 substituenty); (výhodně 3,5 substituenty) a (výhodně 3,4,5 substituenty). kupina výhodně nenese více než 3
Příklady substituovaných fenylů zahrnují například skupiny 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-bromfenyl, 4-nitrofenyl, 4methylfenyl, 3-methoxyfenyl, 3-nitrofenyl, 3-fluorfenyl, 3chlorfenyl, 3-bromfenyl, 3-thiomethoxyfenyl, 3-methylfenyl,
- 53 • ·· ·· ···· ·· ·· • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 t ttt 9 9 9 9 ’ 9 9 9 9 99 999999
9 9 9 9 9 9
999 9999 99 999 99 99
3-trifluormethylfenyl, 2-hydroxyfenyl, 2-methylfenyl, 2fluorfenyl, 2-chlorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 2,3,4,5,6pentafluorfenyl, 3,4-dibromfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,4methylen-dioxyfenyl, 3,5-difluorfenyl, 3,5-dichlorfenyl,
2,4-dichlorfenyl a 2,5-difluorfenyl.
Výhodné R1 alkarylové skupiny zahrnují, uvedeno jako příklad, benzyl, 2-fenylethyl, 3-fenyl-n-propyl a podobně.
Výhodné R1 alkylové, substituované alkylové, alkenylové, cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny zahrnují, uvedeno jako příklad, skupiny iso-propyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl, -CH2CH=CH2, CH2CH=CH(CH2) 4CH3, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklohex-l-enyl, -CH2-cyklopropyl, -CH2cyklobutyl, -CH2-cyklohexyl, -CH2-cyklopentyl, -CH2CH2cyklopropyl, -CH2CH2-cyklobutyl, -CH2CH2-cyklohexyl, -CH2CH2cyklopentyl, aminomethyl a N-terc.-butoxykarbonylaminomethyl a podobně.
Výhodné R1 heteroarylové a substituované heteroarylové skupiny zahrnují, uvedeno jako příklad, skupiny pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, fluorpyridyly (v to počítaje 5fluorpyrid-3-yl), chlorpyridyly (v to počítaje 5-chlorpyrid3-yl), thien-2-yl, thien-3-yl, benzothiazol-4-yl, 2fenylbenzoxazol-5-yl, furan-2-yl, benzofuran-2-yl, thionaften-2-yl, 2-chlorthiofen-5-yl, 3-methylisoxazol-5-yl,
2-(thiofenyl)thiofen-5-yl, 6-methoxythionaften-2-yl, 3fenyl-1,2,4-thiooxadiazol-5-yl a 2-fenyloxazol-4~yl a podobně.
»000 • · «000 • 0 00 » 0 0 «
0 0 0
000 000
0
00
- 54 • 00
0 0 · » • 0 0 • 0 0 0
0 0
0004000 00
R2 je výhodně zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém. Obzvláště výhodné substituenty R2 zahrnují, uvedeno jako příklad, skupiny methyl, ethyl, npropyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sek.-butyl, fenyl,
4-fluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 4-methoxyfenyl, benzyl, cyklopropyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cykloheptyl, thien-2yl, thien-3-yl, -CH2CH2SCH3, -CH2OCH20, -CH (CH3) ΟΟΗ2Φ, CH(OH)CH3 a -CH2OH a podobně. Jak je uvedeno dále, R2 (stejně tak jako R4) je výhodně postranní řetězec L-aminokyseliny.
R3 představuje výhodně atom vodíku, methyl nebo spolu s R4 a dusíkovým atomem, ke kterému je R3 vázán, vytvářejí pyrrolidin-2-yl, 2,3-dihydroindol-2-yl, piperidin-2-yl, 4hydroxy-pyrrolidin-2-yl a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl a podobně.
Výhodné substituenty R4 zahrnují například atom vodíku, skupiny methyl, ethyl, iso-propyl, n-propyl, n-butyl, sek.butyl, iso-butyl, cyklopentyl, cyklohexyl, allyl, iso-but-2enyl, 3-methylpentyl, -CH2-cyklopropyl, -CH2-cyklohexyl, CH2-indol-3-yl, fenyl, p-(fenyl)fenyl, m-(fenyl)fenyl, ofluorfenyl, m-fluorfenyl, p-fluorfenyl, p-bromfenyl, mmethoxyfenyl, p-methoxyfenyl, fenethyl, benzyl, mhydroxybenzyl, p-hydroxybenzyl, p-nitrobenzyl, mtrif luormethylf enyl, p- (CH3) 2NCH2CH2CH2O-benzyl, p(CH3) 3COC(0)CH2O-benzyl, p-fenylfenyl, 3,5-difluorfenyl, p(HOOCCH2O)-benzyl, 2-aminopyrid-6-yl, 4-(N-morfolinoCH2CH2O)-benzyl, -CH2CH2C (0) NH2, -CH2-imidazol-4-yl, -CH2-(3tetrahydrofuranyl), -CH2~thien-2-yl, -CH2-thiazol-4-yl, CH2(1-methyl)cyklopropyl, -CH2-thien-3-yl, thien-3-yl, thien·· *»··
Λ9
9 9 9 • · <* 9
999 999 • · «· ·»
- 55 • ·· • ® 9 · • « A * • · ··♦ MM • « *
9 · · A · · • · 9
999
2-yl, -CH2-C(O)O-terc.-butyl, -CH2-C (CH3) 3, ~CH2CH (CH2CH3) 2, 2methylcyklopentyl, -cyklohex-2-enyl, -CH [CH (CH3) 2] COOCH3, (CH2)2SCH3, -CH2CH2N (CH3) 2, -CH2C(CH3) = CH2, -ch2ch = CHCH3 (cis a trans), -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH (O-terc. -butyl) CH3, CH2OCH3, - (CH2) 4NH-B0C, -(CH2)4NH2, -(CH2)4N(CH3)2, -ch2pyridyl, pyridyl, -CH2-naftyl, -CH2-(N-morfolino), ρ-(Nmorfolino-CH2CH20) -benzyl, benzo [b] thiofen-2-yl, benzo[b]thiofen-3-yl, 5-chlorbenzo[b]thiofen-2-yl, 4,5,6,7tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-yl, benzo[b]thiofen-3-yl, tetrazol-5-yl, 5-chlorbenzo[b]thiofen-3-yl, benzo[b]thiofen5-yl, 6-methoxynaft-2-yl, -CH2-N-ftalimidyl, 2methylthiazol-4-yl a thieno[2,3-b]thiofen-2-yl, 5-bromthien2-yl, 4-bromthien-2-yl, 5-chlorthien-2-yl, 3-fenoxyfenyl, 2fenoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 2-benzylfenyl, (4ethylfenyl)fenyl, 4-terc.-butylfenyl, 4-n-butylfenyl, o-(4chlorfenoxy)fenyl, furan-2-yl a 4-fenylacetylenylfenyl a podobně.
R5 představuje výhodně atom vodíku. V jiném provedení předloženého vynálezu však R4 a R5 jsou spojeny a vytvářejí cykloalkylovou skupina zahrnují například cyklopropyl, cyklobutyl a podobně.
Jedním výhodným substituentem X je -C(O)Y. Y představuje výhodně skupinu hydroxy, alkoxy nebo substituovanou skupinu alkoxy, jako jsou skupiny methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, terč.-butoxy, neo-pentoxy, benzyloxy, 2-fenylethoxy, 3-fenyl-n-propoxy, 3-jodo-npropoxy, 4-bromo-n-butoxy, -ONHC (0) OC (CH3) 3, -ONHC(CH3)3 a podobně. Další výhodné skupiny Y jsou -NR'R, kde R' a R mají význam definovaný výše. Takové výhodné skupiny Y
- 56 • · · · · zahrnují, uvedeno jako příklad, skupiny amino (-NH2) , NH(iso-butyl), -NH(sek.-butyl), N-methylamino, N,Ndimethylamino, N-benzylamino, N-morfolino, azetidino, Nthiomorfolino, N-piperidinyl, N-hexamethylenimino, Nheptamethylenimino, N-pyrrolidinyl, -NH-methallyl, -NHCH2(furan-2-yl), -NHCH2-cyklopropyl, -NH(terč.-butyl), -NH(pmethylfenyl), -NHOCH3, -NHCH2(p-fluorfenyl), -NHCH2CH2OCH3, NH-cyklopentyl, -NH-cyklohexyl, -NHCH2CH2N(CH3) 2, NHCH2C (CH3) 3, -NHCH2- (pyrid-2-yl) , -NHCH2-(pyrid-3-yl) , NHCH2-(pyrid-4-yl) , N-thiazolindinyl, -N (CH2CH2CH3) 2, N [CH2CH (CH3) 2] 2, -NHOH, -NH (ρ-ΝΟ2-Φ) , -NHCH2 (p-NO2-Φ) , NHCH2 (m-NO2-0) , -N(CH3)OCH3 , -N (CH3) ΟΗ2-Φ, -NHCH2-(3,5dif luorfenyl) , -NHCH2CH2F, -NHCH2 (ρ-ΟΗ3Ο-Φ) , -NHCH2 (m-CH3O-<P) , -NHCH2 (p-CF3-tf>) , -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2<£, -NHCH(CH3)0, NHCH2-(p-F-Φ) , -N (CH3) CH2CH2N (CH3) 2, -NHCH2-(tetrahydrofuran2-yl), -NHCH2 (p-trifluormethylfenyl) , -NHCH2C(CH3) = CH2, NH-[(p-benzyl)pyrid-4-yl], -NH-[(2,6-dimethyl)pyrid-4-yl], NH-(2-methylcyklohexyl), -NH-(4-methylcyklohexyl), -NH-[Nethoxykarbonyl]-piperidin-4-yl, -NHOC(CH3)3, -NHCH2CH2CH2CH2Φ, -C (0) NH (CH2) 3O- (p-CH3) Φ, -C (0) NH (CH2) 6NH2, -NH(tetrahydrofuran-2-yl) , -N(CH3)</>, -NH (CH2) 4NHC (0) - (2-hydroxy4-azido)-fenyl a -NH (CH2) 6-(biotinamidyl) a podobně.
Další výhodný skupina Y je alkylová skupina, jako je methyl, ethyl, iso-propyl, n-propyl, iso-butyl, n-butyl, sek.-butyl, terč.-butyl, -CH2CH2CH(CH3) 2, -CH2-pyrid-2-yl, -CH2-pyrid-3yl, -CH2-pyrid-4-yl, -CH2-fur-2-yl a podobně; substituovaná alkylová skupina jako je benzyl; cykloalkylová skupina jako je cyklopentyl a aryl skupina jako je fenyl.
• to ···· ·· ··
- 57 β ·· to toto ······ • · · · · · ··· toto ··· ·· toto
Ještě další výhodná skupina Y je -NHSO2-R, kde R je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém. Příkladem takové skupiny je NH-SO2CH3.
Výhodné skupiny Y' zahrnují substituovanou alkylovou skupinu, jako je -CH2OH, -CH (OH) CH2CH2CH (CH3) 2, -ΟΗ(ΟΗ)Φ, CH(OH)CH2C(O)OCH3, -C(OH) (CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OC(O)OCH3, CH2OC (O) C (CH3) 3 a podobně.
Výhodné sloučeniny pro použití ve způsobu podle předloženého vynálezu zahrnují ty, které jsou uvedeny v následujících tabulkách:
• ·
X z o o z o u Z o v»» u G. o o o ΰ G o o *w»» u -C(O)OCII, | Ϋ G z o «Η-* u 5 ž G G z *s» o O G o C G z o o G z a o ·» •w* c z o ΉΖ u
C£ z = = = - = = a a
Τ»
G flr u
Cí Θ- -s- ©· -©- G N G υ u •e-
O. ·? G G C u
*· «Μ S»
u G G
CC G G G — C G G G G G
ΓΜ *3A s\ jí c -4 cí 4 cí -A cí A- A- cí -A. cí
cc 3 dS O •3 •3 -□ *3 O
·“ u >» Ά *A •A «Α •A Ά
u **í *A *n *-< *A
>> 3 ’C ε 3 5 I ** ο α ΊΑ Α .*2 >s C. 3 5 ο υ >> Γ2 ’ΣΣ >s C. 3 Ξ C φ α ο ο δ ΰ ϋ ο *·> C y υ ο «-> ο y ο ο ·*** ο y ΰ Ο χ~» C y α ο ο α ο ο δ α ο ο <—χ ο ο ο ο -Χ ο ο λ υ ο δ ο ο ο δ α α ο *«» ο y
Β Κ μ Β I Μ· = = •Μ = = - = •Μ - = = ·« •W
κ Ϋ y -θ- 3 3 υ ΰ α α y -¾ 3 -¾ y ό ΰ ««< — Ν ο ά. Č α δ ?ί αχ 3 Ú. *>» ΰ δ ΊΑ κ ο λ» •τ? i. Ν C ζ ό r« ο 8 Ο ά. ό 2 ο JS §2. ŽS ά.α α ζ ο ΊΑ CM 2 bw >\ C. 3 ΊΑ Α á 1« X £ 3
οί • ν. ζ.ε 2 <9 Ο t y ά
y ο ΰ ΰ y ΰ ΰ 3 ο ΰ α ο ο ο
eí -é ιί 5 Ά •Α -ό- ti. *3 «Α Ά •4 ‘*5 Ά Ά 4- νί *5 Ά Ά y ο η ΰ y ΰ 0 α ΰ ΰ •G· li. *·? «η *Α 4 *Α *Α 4 3 Ά *Α 4 ΰ. 3 Ά *Α 4 3 Ά *Α 4 *3 *Α *Α 4 ΰ. 3 Α *Α 4 U. 3 Α Ά 4 ιί 3 •Α Α
• ·
- 60 • ·· ·· 4 4 4 4 44
4 4 4 4 4 4 4
4 44444 4
4 44 4 44 444444
4 4 4 4 4 4
444 4444 44 444 44 44
X 3 o o 3 G O c O □ o «·* 3 3 c o o • 3 o 3 3 ž o V* o 3 o 3 3 z o 3 8 *“S o '«•c υ 3 o 3 3 z o *e* o 3 o 3 «* 3 z o 3 3 o o 3 3 o <*> o 3 5 ó 3 έ 1 e« 3 z o 3 1 □ o o 3 □ o o '•w' u | ‘1130(0)3· e- G o *“s o 3 «
= = z = = = = = = *·« S = - = e»e
e Tl M *>, >» «
X o •e! CN *>% ΓΝ
4 o u. 3 2 2 3 •o- z **- C •e·
čs >» o «« O E z Se* s9 E ~ Z O o •s 3 *- Ie έ >. CL .2 3 c re C CN «2 3
3 o o 3 3 3 o
CJ ®-o
SL C — 11 »>
Z A f*'
c re _c
ct ‘-5 MM z z Z z z z ** « <3 *5 Z Z Z Z
v Ο”*·. j=
as °· ·”* » l_« CS CM «
CS U 3 3 3 3 “3 3 — 3 3 3 3 3 3 3 3
-4 4 4 4 4 -4 4 4 4 4 -4 4- 4 4
LL. ÍL> u. ίγ LÁ u. — lí LÍ ú li z u. ti ti
Ctí -3 -3 rs φ -3 *3 *3 Ό ·? •3 3 3 *3 “3 T3
4 4 4 4 4 4 4 4 *n 4 4 4 4 4 4
**T *n **i ·*> **í **í **< S
· ·
- 61 • · · · ···· 4 4 9 4
4 4 4 9 4 9 4
4 4 4 444 4 9 9 4 • · 49 4 99 994949
4 9 4 9 4 4
494 9949 44 944 99 94
X I δ C ΰ α o δ φ δ δ ΰ ο δ ο I 0 υ ο ο .ΰ ζ δ χ»ζ υ *5* ζ δ ο υ ο δ Ο- I Š δ «*«* υ β δ δ ο δ ο -& δ δ C ο <*χ» ο δ ζ *—X ο χ«ζ U δ ο δ φ ζ δ ο ζ ζ-χ, ο Xw« υ ζ «*χ. ο χ»-* CJ ζ δ υ G δ Ο δ χ*ζ ο G ζ δ ο ο *χζ» Ζ δ υ
•A Cí - = = - = = = - = = = «Μ =
δ
1 •β· Μ ΰ •e- φ δ δ ΰ *>χ 4 4 c£ *? *C G. ý W •«x Ο C ζ -β- δ δ = = >χ ΊΖ >χ C. δ Ο ϋ δ δ δ δ *θ· «4 δ <4 ·* C Χμ» G *>χ 4 4 έ >χ CX >“χ »Λ Ο δ δ -σ δ
δ
Cí = = = = = - — = = - = - = = - - = =
X, G G δ G δ □ δ G δ δ G δ δ δ δ C C G
4- 4 4 4 4- 4- 4- •4 4 4 4
U- U. U- u« U. ΰ ΰ U. (ί.
tí. V 7 4 7 *? 5 *5 4 4 4 4- -4 4 4 4 4 4
4 «*-» 4 4 Ό 4 4 4 4 4 4
Η 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
- 62 • ft ···· • · « · ftftft ftftftft • · · · ftftft · ftft · • · ·· · ftft ······ • · ftftft · · ······· ftft ftftft ftft ··
- X o «Μ* Z Š u 1 5 ž o o G z . o u. Jt“ G z c G 1 G z o G G SX z x-s c s-x u z x—s o G G o O G o o o G C 5 o x·^ o G G G o o υ G c x«s o SX (_) G o 6 G 1 G o o G G o o G x“> G z G G C z o G « c o X**» o υ •9- *♦ •w 8 o SeX o «
tí = = = = = = = = = - = = «*
c c 0 x^ř 5 «*> G ·«· φ G o o G G G G G G C G G HM G G -Θ- ó G % e- ó G ά. rs >s P. •τ *c CL 'β- CJ •β- o *9 C CL O b· C. O x ►» U U tí G -¾ G =
Cl = = - = = = = = - = = = = = = = = S
0 G C G G G G u G G G C C G o G G C
-4- 4 •4 -4 -4 •5 Ά 4 tl •5 Ά *n -4 tl **T •4 tl Ά *n 4 tl Ά •4 xí Ά Ά 4 tl Ξ» Ά *>» K -X o *>» c > >> u >» c u X Jř 2 -X >> U 4 tl 5 Ά *n 4 tl •5 Ά 7, CL O c. _o 32 X» u *4 tl *? **»
- 63 « ·0 00 0000 ·· 00 0 0 0 0 · · 0 · · · ·
0 0 0 000 0 0 0 0
0 00 0 00 000000 0 0 0 0 0 0 0
000 0000 00 000 00 00
X 0 G o -**» o G G o o te* u u C o te* .G c G o *—<» o G ( δ 2 c G M *te G C C c o G ** 5 o *-K o te* O G G o c te* CJ G G G o δ G 1 0 G □ o o 0 G G o «*te o te** CJ 0 G o o G X z o te* CJ G o G z 6 te* φ 0 0 0 z >—s o te* Cj G G G te* z o te* CJ » z *«te o G
0£ = = = = = = - = = = = = X = = =
*v* G -fr c G G o G G > jj x X te -□ 2> 5 & i X c te •u ά. G G G G C G G *> G te* G
ň a . Z 2 x -5 JX tn s rs ~ Cl = = -
e: -fr cj te G 0 fr G 0 0 G z-~x c G •fr c 0 c G -fr G C 0
Q o -fr c z *A -fr 2 ©· o Z •A -4 c z *A c *» G 1 -fr ď z 4- c z Ά G 5 G 0 -fr u. *? »n fr o z A -fr ti. 3 S c G •fr ti. -3 »*í •fr ti. *? **> •fr ( u. *n ♦n
- 64 • BB BB BB · · • Β · · ΒΒΒ
Β Β Β Β ΒΒΒ
Β ΒΒΒΒ Β
Β Β ΒΒΒ
ΒΒΒΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒΒ
Β Β Β Β Β Β Β Β
Β Β Β Β
ΒΒΒ ΒΒΒ
Β Β
Β Β Β Β
1 X V Ο ζ Α ζ ο CJ 1 § «·» ο p Ξ C υ ΰ ϋ ζ ο ο 1 C ΰ ζ 6 υ 5 ο ζ Α ΰ ζ ο *·»· φ C ζ Α ζ C ο Ο ΰ ζ ο ο < -ο- 3 4 4 G ζ ο ρ ? ο ζ ο* ΰ ζ ο ο -& ΰ ζ ο S·* υ Ϋ Ο Ζ Α 0 Ž 6 ^•χ α ΰ ο ο p χ·^ Ý ο ο Α· ζ» ρ ζ X·* C ρ ΰ 0 ο ο ο Ο Ο Ο ο ρ ΰ ο 3 «μΖ υ β. ΰ ΰ ζ ο ρ
9 = ζ
*>»
ο£ p β· p •6- C p D p *Β· υ ΰ 1 υ ΰ ΰ β- ρ m “3 2 p ΰ 1 ρ ©. ρ
p
κ = =
CS p p ΰ *? ΰ p p 5 p 5 p p ο p -9- Ό> υ ρ
4 4 4 4 •4 *4 4 4 4 4 4 -β· 4 4 4
U. U. ο U- ιί. U. ϋ. χ. LL- χ χ X, U. κ U. U.
α •5 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 -ά c 3 3
4 4 4 4 4 4 ΰ 4 4 4 4 4 4 Ό 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 Jí >» υ 4 4 4 4
- 65 • ·· ·· ···· ·· ·· • · · · ··· · · · «
X z o X-·* y o o c y c o ΰ y z. 0·* o u c § o y c y z o %»* o o y z X··» o 'w' y 5 u. á y z o Sv* y *>» Ύ 4 >» c. «·—* *4 O z <«“N c u •e· ú Š y z *> o y c ČJ o o y o o o c o o o o y y g o y o o 0 y z o y c o o o y ϋ z o y z <*»» o y *>» 4 4 ’ΰ >» O Z o u •v· υ o *“x a y
cd =
<n *>» K o *>v
I O tj c 3 Jť >x O O C O jp O Z cs. o 0 *·» y y y y y -©- -e- □ y K v 3 o •e y -θ’ -G· T r» y
Λ* = = a
«* ·» ** ·* -» — -* —
cd ΰ ΰ □ u ϋ ΰ “C o o 0 o o 5 c O ϋ c z CJ
Jí >. O
— '·
- cd 4 -□ 4 ii -□ 4 ii 4 O 2 4 li 73 1 -Θ- li 73 4 ii Ό 4 ii 73 4 ii 73 4 *? 4 ii y 4 ti •o 4 73 4 ti q ΰ 4 ci 3 4 -5 *>> 4 4
! 4 *n v-» **» 4 4 4 *n «η 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 o 4 4 4 4 Cu
·· ··· ·
- 66 • ·· • · · · • · • · • · • · · · · ··
I X ·* ΰ o 6 o O o o o 5 o o o u- υ υ o o o 0 o o x“*» o u ϋ ϋ c o o u u C o o u u «*· V. o o X—N o u o y z o *»* u •Λ u u o o u 1 o w<- <*> o υ Μ ζ δ υ 8 C Ε ο Ε ζ ζ*» ο ο ο ο ο δ ο •γ· ο ο ο ο i ο .Ε ο JZ. & ο Ε Ζ Ο υ ο ο Τ- ο Ε Ž »*> ο ο
ee -
I •ο- υ ·©- p -0- li £ -Θ- li 4 o Ό E 13 Z 0 e· ii cu θ e- •e- -» Ϋ ϋ ο ο «μΖ ϋ ο δ ΰ α £ 0 — ό I •W* Q. ·»< ϋ R» ΰ ΰ
•>s 1 =
] o o φ c •o· φ o o o φ ΰ φ ΰ ΰ φ ο ΰ
eí CM 3 Im >> C. ”>» 4 Γ2 'Z >> c. 4- ii •5 «Λ •4 ti *A *n -4 ti E3 Ά **ΐ 4 ti *□ «*» -4 ii “? Ά -4 li *? -4 ti *? •A Ά 4 ti •o 4 **í 4 ti •a 4 4 4 ti 4 4 4 ο ζ 4 4 ο ζ 4 4 ο ζ 4 4 C ζ 4 γ ο ζ Ά
- 67 • ·· 99 99·· ·· 9 · · · · • 9 9 9 ··· • · 9 · 9 · • 9 9 « · ··· ···· 99 ··· • · · 9 • · · · a · · · · · • 9
9 9 9
1 χ o o c u o o u Ο ««•ν ο u Λ G ο ο G λ D ο 6 •^4 ο ϋ ο 0« 0 G Ž ο U G ζ 0 G ζ ο α Κ <> 2 2 >χ ο 2 Ο X»* υ 1 «*>χ ϋ X*» Ο G ζ ο •w* υ α 1» ^Χ, 5 *?* V fM íl 2 Ο ίϊ. Sl U “ >» «γ 2 k. >χ C. Ο 2 «•χ ο Χ^> CJ *>» .S 2 *δ Ν W 2 >·χ Ο Ο G ο C X** υ ΰ ο *“Χ ο φ G ο ^χ C υ G ΰ G G ζ ο ο C 2 3 hM >> c. 2 Χ-* Ο υ ο ϋ /χ «U υ •τ* G ζ X Ο ο
κ = - - - =
1 ~λ G G o G G G G G G G G C G G 0 0 G 0 ο G I C G » 5 f G G «X 0 G ϋ G 5 G ΰ G G W· G
C£ -
aí u υ φ ο υ ο υ ο G υ Q « ο ο υ φ ο υ υ
1c 4* o 2 *A 4 ο 2 *Α 4 C 2 *Α 4 ο 2 Ά 4 ti *5 *η 4 ii σ <Α **» -β- li 7 Ά Η 4 ti *? »Α **> Ý ii 5 Ά Ý li ‘*5 Ά *4 •G- li '4 Ά **ί -ά «*-ι ·*> 4 li •5 Ά **< -θ· ii ’*? **» 4 ο 2 *Α 'θ- •φ Ά Η 4 ti *ν Ά «Ή* •é- ii •δ Ά »η
9» ·9·9
9
999
- 68 9 ·«
9 9 « • 9 9
9 9 9
9 9
999 9999 ··
9 9 9
9 9 9
999 999
9
99
• « · «
C o o c o čj G o 6 CJ 5 o o u ČJ c o u G o o Čj G o o CJ G o o G G u o o ČJ G CJ z 6 ČJ G u o <*·»» o s»·»· CJ G ČJ o c G G o o *** CJ G o o u t G o o ČJ G o O ČJ G o «*«. o ČJ t
oí - — = =
v eí *>» o K ε 5 \ó 3 *c c. <5 Cí 3* ÍN +* «·» (Q c >x X O <J ý G i Ά 3 / ž? C β ώ i: o '£ a Ή <β Př w-ϊ M rr' | V> ÍN C O ·+- O 2 ΞΓ íA cí g .ϋ ΊΑ xr 2 N JZ 2 3» <J Cl G G -s? u íl ** G ~ G -© -G s •G «G 1 •G •G -G -«· G
cí - — = = — = = = - = = - = = - s
5' C G ČJ G C G • ·£ Tj G G *·\ G G c co G G G ČJ G G D G ČJ G U
•4 li '*? ό *n -4 '·? *n *n -4 *? *A 4- •5 -4 ti 3 Ά Ά 1 *G A Ά 4 ti 7 V*í **? 4 ti 3 *c Ά Tc C- c. o 2 >, o -4 li 5 Ά **» •4 ti •5 A **{ •4 ti •5 A *n -4 ti ’*5 A -4 ti Ύ A ♦s •4 »*< 4 ti '*5 A Ά -4 ti 3 Ή **í
- 70 ·» ··· · •« · · · · · · · · · • · ····· · · 9 · • · · · · 9 9 999999
9 9 9 9 9 9
9999999 99 999 99 99
X ϋ O o G g g o o 0 o o .u g o *—»< u g o c u 1 G o o u 4 G o o L> u o o u c c o o G o o G G o o Ll G o o LI Gt c o C] o o G G o o G G »»—* δ □ o o *««* Ll •V* δ 4. g X“X -a φ
1 ** eí - = = = = = - = = = •R = - = =
& -9- -© G *4 m g g G 1 G G £3 G c -a G ó o y ΐ. z £ χ·χ ·» G = G »—z G G C c c G G G G G r» G
ei | = = - = = = » x Z1 - - - - = = = o = =
« 1 -? G G u υ u υ u φ Q υ U L) υ LI G G G •Λ G G
C6 G c£ *? «ή G *5 Ά *n G U. “5 **? G G G G G G G G G G G O 2 A G G 63 5 G G X#
• ·
- 71 • · · · · · ·· · · • · · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · • · ·· · · » fl·····
X 1 χ v 5 32 >> u 2 O u 1 C G o o G G o c G z o »·# u □ o o G u o G ·>« G z X—» o X-X φ G Z O G CM ’u >T c. y 2 o *_x o G u o o *-x o Γ4 Z *s o o z o O z 6 G z o G o o χ·> o G G o o u 1 ··* D o o υ t
tí = = = - 2 = = = - = - z =
ž
z o'
e- *£ u -Θ· lj -e> -© -Θ- -σ •γ -Θ- -e·
o u
G 1
Π * >L ►» . -
2 g 7 2 cm
X Za w “O
tí <s. e e 1 C·
Ž’ £
X. x··» *“* w·
1 •Σ' - tJ CM 2 υ o •J*
tí G G u G G G o 2 G c JJ -© u c G s·*. G •w*
>x U G G <J u
•o- -ó- -Θ- •4 -é- •4 •o- •o- -á -Θ- -Θ- -é· -4 -6
tí »* tí LL tí tí tí tL tí tí >\ c 2* tí tí tí
.2. .2. .2. .2. .2. .2. • aL v ( ) !. Δ
3 3 φ v 3 *3 *3 *3 y 3 X *3 7
*A *A Ά *A Ά »n »A v *A Ά *n
**> ·*< **í *-> 'n *n **> o *n **í
- 72 0 0 0 0 ···· · 0 ·· • 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0000 0 00 0
0 0 0 0 0 000 000
0 0 0 0 0 000 00 000 ·· ··
X ΰ Ο δ ο ο ο δ υ ο ο δ υ ΰ Ο δ •φ ο ο δ υ ·* ο ο δ ο I •X ΰ ο ο ΰ ο ο ο ο G I «·» •X »0 ϋ ο ο δ υ ο ο ο δ ο ζ δ θ' rf—» ϋ ο ζ ^χ ο ο ο y ζ δ υ ΰ U ζ ο ο rfX ο y ζ rf—X ο U ΰ y ζ δ υ ΰ Xwrf y ζ ο x-rf φ >> χ £ £ >χ Ο 2 *0» Ο υ «
1 = = = *·* •Μ = = «Μ = = = = = = *0 0Μ
Ίη 5%
I (Α <Α CM
| C C >χ C ,
θ- -©· «· -β- I -© 1 •θ- -θ- -θ' 1 -θ- -θ <Α υ m C V -G- 4Ž U -θ-
ο Ο
Λ ο
Α Α
-, - —Μ
— — -
ο τ» C. τ» τ» -Θ-
X <Α <Μ θ· ,η
βί ο ο C. C ο C JJ α. ά. ϋ Ο -θ' θ' β- ΰ ο ΰ 0 υ C ΰ φ
ο >χ ο ν ά.
ο
-ό- •0· & -θ Ý θ- 4 & >% -β· θ ©· θ. θ θ- •θ.
li. ύ. Ú (ί. ti U. 4 ti —Γ U. U· ti U. ti ti
CÍ *3 '? 35 35 *5 —35 *•3 ? jr £ U 35 *5 ^5 3 **5 35 4 Ό
Ά Ά V-» Ό Ό >, >χ υ Ά Ά Α Α Α Α
*η Ά *η Ά ·*» Ά V ο Ά Ά Ά Α Α Α Α
♦ to toto to ·· · • ·· · to tototo ··· • · to· to· .·. I • · · ·
- 73 • · · · to I • toto
X 5 Xi-Z cj z o čj *5 •M ΰ čj z o čj c o z o čj o o ž z—x o u o *z cj z Z-X, o x·/ o •*1 z»« •X čj X-Z CJ z o sz cj u x^» o z 6 x-z CJ a O z z*x o čj 1 ČJ o z Z—\ O Čj X X <4 3 JC S* 2 o u ČJ ČJ c zx o x»z o -fr o ČJ ZX ČJ ČJ o o ČJ o _c o o ε ZX o u ČJ o o XeZ CJ *|Ϊ* ČJ X.Z CJ o o X—z CJ ·»- z S. o ««Z CJ
>* X U 3 2 x o 2 O U ΰ o z z^z o o
j-CÍ = - = = = = = = = = ·«* = = = = = »T-
* -fr
eá 4 x X o u «*3 «3» -γ 4 % -fr A ΰ ΰ Š 4 Z—X •e* 1 <5 s»z 4 *x J4 δ ά 'W -fr z·»» c S -fr z*x. •e- -fr ZX O n o S •fr z“x X £ š ZX >x X O c v «*· ΰ é fr š •e- ΰ 'x m A u. X c. -e -Θ- X X o 3 ε ů XZ -©·
a. - = -
C£ o u Čj o ΰ cj o o ΰ ΰ ČJ čj ČJ ČJ o ΰ ČJ o
4 4 4 •fr 4 4 •fr 4 Ϋ 4 -fr -e· 4 •fr 4 4 4
ti u. ti (i ti ti ti ti íi. ti. ti ti ti ti ti ti ti ti
c£ 3 3 3 3 3 3 '? 3 3 3 3 3 3 3 3 3 'φ V
A A A A A A *·*) A A A Ό A A A Ό A v-i Ό
A A A A A A A A A A A A A A A A A A
• φ
- 74 • · · · · φφφφ • ΦΦΦ φφφ φφφφ • · φφφφφ φφφφ • · » φ φ φφ φφφ φφφ • · φφφ φ φ ··««··· φφ φφφ ·· φφ
1χ υ - 2 ο υ >> ΓΜ C η» Ο 2 ο ο ΰ C 2 -Ο υ V Ό ε J2 “χ» a £> ο •χ χ. U X*. Ο *»Ζ CJ ΰ ΰ υ 2 6 Ο *χ> § ta C- £ •X ο* υ 2 Ο ΰ ο ο χ·* δ ζ ο *ta* υ α II ΰ υ υ •ta ζ ο tax CJ 1 <η .*Ξ C. U Ο υ X» Τ 2 *ΣΖ >> C· Ο «χ·\ ο ο >> «Ν a I ΰ Ο ο >» 1 J© 2 χ» ο 2 Ο U Τ> ΤΓ 2 *ΣΖ χ» α. 7? C J5 Š 2 6 tax α ta* Ο ζ «^s ο tax υ .2 X, £. *>s χ> C y >, \ο «Ν 2 ο *ta* ο X» Κ V Ί5 2 Xw «£ ο U φ 2 ο tax ο Χ\ X Ο Λ & .X χ> >» ο Ε \-χ ζ 2 Ο Ο
= - = = = — - = = ζ - = ζ - = •ta ta*
ZSX ·«· •β- -β- -θ- -θ- -β- •β- θ- Ό- e· •e-
CÍ - - = - - - - - — — - - — - - =
ζ
0£ υ υ ο υ ο υ υ U D υ (J υ υ υ υ ο ο
-4 •β- -4 •β· •β- •4 •β· -β- -β 4- 4 •β- -4 •4 •4 -ά 4
tí. tí. tí. tí. CÍ. tí. ΐί. ιί. ιί. ιί. ιί. tí. ιί. ιί.
os ·? *? y *? •a V 7 ? •5 •α •a *? Ό *3 Τ3 '?
Ά Ά Ά Ό »η Ό Ά Ά •η Ά Ό Ό
*η *η **Γ **Π *η **< •S •η *η **Ί ♦*?
- 75 • · · · • 444 4·· · · 4 · • · 4 4 4·· ···· · · 4 · 4 · ······ • 4 4 4 · 4 4 • •>•••4 ·· 4 4 · *4 4 4
X «5 — »e » 2 č 5 5 É.S. 4 c: Z o •«z» cj «Μ α z o «z -cj ϋ čj 2 z o o c u z o .z·^ o Čj z z o CJ Čj § ČJ υ II z z z·»·» s φ ČJ w CJ o o C < •G *« ČJ z o Čj Čj Š ó z*» ČJ •v· z Z-*» o ČJ 5 ČJ z o «*z CJ o o o «mZ CJ o Z-K o ČJ ČJ CJ c <·»* o s«z CJ z“\ ČJ ČJ o 6 ČJ •T· § o ČJ ·» ČJ o z-*» o ČJ 1
cí = = SS = = = = - S z - = = a a
os •g -9- ·©» 1 •O- •G 1 -9 •e· G 1 9· ti 5 4 4 ČJ ČJ ČJ ČJ e- -©·
eí z τ;!? ο ε 1 £ £5 m >> ** *—* c, es -3 n >. z <· e « =5 tí -i
Oí ΰ o čj čj •-J' Čj ČJ ČJ ČJ ČJ ČJ 4 *? 4 4 ČJ ČJ <N C x: ČJ ČJ
tí i 4 li *V 4 4 4 li -□ 4 4 4 ii ? 4 4 4 li 7 V~i 4 4 ii *? Ό 4 4 tL 7 •o 4 γ 4 li •Ό 4 4 4 li 7 4 4 ti *? 4 4 4 ii Ξ 4 4 4 ii 4 4 Έ* c X o >> O 4 ti ^3 4 4 4 li •3 4 4 4 ti tj 4 4
• · · · • * · · • · · ·
X ·' ΰ ο ο υ 5 ο ο »·*χ ο p 3 Ο Ο 2 ***» ο φ 2 Ο α 2 ο υ 2 ο p 2 6 p *« 2 Ο p •Μ 2 χ·» ο ρ «« 2 «•Η Ο 'η' φ 2 ***\ ο υ I 2 Ο C I 2 Ο ρ 2 δ ρ 2 δ ρ ·*Η 2 Ο φ 2 δ ρ Μ δ ο ο
, = = = = »« = a a a ΜΜ = a = = = a - a
1 C V **» ο JS X C *>» 53 ♦*> V X Ιμ τ> Ά τ ο Μ .2 Ο -θ- >» ΓΜ .2 ©- *θ- •β· ·© •α -Θ- •β- -θ- ·«- -β. ©- -&
čí = — = = = = = a = = a = = = - = =
čí p ο p p 9 p p p p p ο p ρ ρ ρ ρ ρ ρ
1 *** Α ti *3 Ά *η Α ti •5 »Α *Α Α- α. *? V-Ί »*ϊ Α ti *3 Ά *Α Α υ *? Α Ά γ p Ά Α C *Α Α ti Α Α ti Α ♦ p Α γ p 4 Α tl? Ο Α Α ό C Ά β· ρ ΓΜ Μ-. Μ C >- Μ- Π C ΓΜ Α Α ti •α Ά *η
♦ · · · » · · · ► · · · • · · · · A • A « · · ·
s o g g o M z 6 o s u z o o £ ΰ ž rf“\ o g z rf—\ o C 1 -¾ •w o či z o o 1 z—* -© u. Š «« s 5 <**«. o g ó: Či o či o o o 1 Č5 o o 9 či o δ 9 u o rf~x o 9 g o 9 g o 9 >» c £ T JZ š s z § a fc» e 0 Ό >» 75 b· O Ol Z O U • z 6 9 z 0 9
X z o g
C£ - =. a = - a - - = = a - a a a «Μ ta* •M
05 Ti fM B CB ^3 •e- ·© u - “1 či •e- •c- > JLJ δ 3 C -Θ- •e^ •e- -e- 1 ~G· V •e- ú 0 3 c *σ· ·«· (
V
05 a - - - = = = = - = = a = = = = M· -=
•e-
♦*· « •A o νχ Λ β- rf* o g «* u o *5* Či *1
eí 9 υ Ό 1 g υ c g o 9 9 9 ó či ΰ Či o či 9 9 9 či rf* ·** u «
•β-
•4 -á -6·· -ά- o- •4 •4 « t •e· -© 4 4 -» é- -e>
u. tí tí tí tí tí tí tí tí ί xb tí (í tí tí li “tí u. tí
05 •5 ”3 o “53 •53 Ύ •o •5 •5 H5 *? 7 v •5 •5
Ό **< V **% Ά *n **Ί *n **í »A *n *n *n Ά **? •η v •n *n Ά ·*» «*? *A **í •n **í *0 **ř »A
»*í
Ol
- 78 «4 · · 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 · 999 9 · 9 9
9 99 · 99 999999
9 9 9 9 · ·
999 9999 99 ··· ·· ··
X z o υ 1 i z X”*» o SX o z X“X o ΰ •e- «R □ SX» p z o p *· z*·* ΰ s_x o X“\ o p c o C • u 3 u X*. o *»X u e· š Ψ X» o z o š CJ 4 X“S 4¾ u §. o o SX o o o o SX u Ša S w Z « *2 ~ •r J >» δ Si z >> o« ΰ u o o p x^ O υ o o s«x υ c o x—s o SX o 1 **· u SaX O z o u )
** ei = •M ··· ·>« «Μ •«M a z a a a •ort «« = = = z
, e· 1 •β· •o- e- t & « ·©- 1 e- 4 «· 1 -e· Ý ·© 4ta O s c T 4 4 4 £ >» .2 έ 4
CÉ a a - a «Μ* = ^-Z a = a a = z II , X z 22 x2 « «5 c a? Jí ?75 χ* <*4 , K CM z
tí u ·*» o X4 ra o M· p p u u ΰ o 0 ΰ ΰ ΰ p p p a* p
* 4 ! 4 4 4 1 u. 3 *n 4 -e· ti 3 4 4 'β- ti 3 4 4 -©· ti 3 4 4 •e- ti 4 4 θ- α. 3 4 4 i u. Ý •n 4 ti 4 4 4 ti 3 4 4 -i u. Y v> i -© ti 3 4 4 4 4 tu 3 4 4 4 ti 3 4 4 4 ti 4 4 4 ti 3 4 4
·« 4 • · «» 4 4·· · 4 44
4 4 4 4444
4 4 4 444 4 4 4 4
4444 44 444 ·44
4 4 4 4 4 4
444 4444 44 444 44 44
X x u s* υ X z o 9 X z !λ u -©· •w X υ o >-r> u 1 >» I c u o U • -C(O)-n-butyt | X o M X u X 9. ·*« u o 9 *>» •o E B o e *<a -7S X O X z § u • X 8 o 3 1 •ψ· 8 § CJ « 5“ o 3 X z o 3 -C(0)0CH, i X o o 3 1 X u O u -C(0)0CH, | X 8 o 3 -C(0)0CH,
Μ Di Z X X X X X r· «Μ X = X X X X X X X
<* os Ih ε M— i £ >. o 1 o cg >> £ M- •4 4 Ϋ •e- 1 -σ •e. t •β- z o ‘Ί. X o X o 1 •γ •4 ti CM « -0- •e- -Θ. -e- -fr
CS X X X X X X X X = X X X Z X X X
e« OS X u X u X φ X u X o 1 X u x1 o X o «Ί. *r o X u o X u A. φ A • 1 C .2 Z x A š x: X o X u X u
-4 ti v A -4 ti V A -4 ti V A •4 ii v -4 ti Ύ n «·> -4 li •o »A A i X v •n A i X 3 A A 3 z 8 ca •e •4 ti TJ A A •4 ii A 4 ti V A •4 ii ? A ó z—·» -o D Ύ A ó o li Ύ A *«* <Λ a 9 '? > A «μ·
φφφ φφφ
7=0 φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ·φφφφ φφ φφφφ φ · φ φ · φφφ φ φ φ φ φ · • Φ φφφ
ta|ta taita •ta X tata taU tam •ta X X ta tata tata tata,
ta tam G o o U Γ4 G 1 zta. ta tata G x—z- tata tata u w C IM •ta u tata s = ©- 1 -© 1 tata X *ta •ta tata
X -g G ta G 1 -e- 1 ·©· íM tam tam υ ta tata G ta X u •e- i ta X u ta ta tata G 1 o ‘ta* *v« >% O O 1 kta •a ta *c >x (X CM *>x ’C >x Cl tj·
Pí *7* tata X *T* tata tata tam X tata tak X tata »ta
*χ» pí ta» •ta ta-4 u ta\ X U < ta X u 1 *T« G X u 1 ta tata u 1 ta X u t ta X o 1 ta X u 1 ta •“r* tata u 1 G 1
Čí 1 -Θ- 1 cl 1 1 -o- u, 1 T3 Ά *4 1 e- CL « -o < «4 1 -Θ- CL ? Ά -G CL 1 *A <4 ( -Θ· 1 cl -o 'Q *4 1 -G t CL ( •o A <*> ( -Θ- ( Cl, I T3 A A 1 -G 1 CL *7 <4 A Cl I H5 Ά 1 -e- < CL < *•5 1 *C
000 000
0000 0 0 0 0 0 000
0000
c >< 0*4 •-Ul· X ř*4 0*4 m 0*4 0*4 u 1 0*4 X 0*4
>· 0*4 *»te 0*4 0*4 0-4 0*4 0*4 te> u ( X s 0^4
a *te 0*4 0*4 O Vte o •te X o 1 »te 0Ί 0T4 s X o 1 0% 0*4 O >» 1 CM « C o Lc te g 1 G ( G 1 G
C£ •04 0-4 0*4 0*4 0*4 0*4 X 0*4 0*4 - x
*4 tí. •n X u 0Λ X u 1 «*» *T· 0*4 L> 1 0¼ X u 1 •Λ X u e- I G 1 G
čí 1 -g 1 LU 1 •o 1 I -G • cu ( •o 1 *n » -g 1 U* 1 •o <*? 1 G tú • •a 1 •o 1 •G 1 lu •o 1 «*Ί n t •g tu TJ o? | -cyklo propyl c a c je. >> u
··
9 • 9 · 9 •
- 82 9 9*
9 9
9
9
9
9 9 9 9 9 9
99··
9 9
9 999
9 9
9 9 »··
9
9
9 9 •
X2
7=0
9-4 ►—( ►v fc—4 = - »R —*
_γΛ
o r-í *·* u o • •n *·* 9 u o 4 *n O o 1 ·* u zs o u o 1 »ň ϋ o o XrZ u o 1 -ftalimido
w & O 1 -o- 1 -© r-4 X u 4 X u «Μ X o *· X o c>4 X o 1 ♦R X u X o c· X o w X o 1 r\ X u r>4 X u «-Μ X o 1
«» Oá •v« = ·>-* X X
*r· •Λ *r· «*» >r *n •r·
oi u < u 1 ΰ t u 1 U O
-Θ- -Θ- I •o· i Θ- e- « e-
ti ti iL ti ti ti
ói *σ X3 ? •5 •d ·?
Ά •O
Ή <*r **ΐ
·*
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44
- 83 • 4 · · • 4 • 4 • 4 949 9444
4 9 494
4 ) 444
X
X n ♦n •M O *T hM u «Μ o o υ I n M 2 z-\ o o 1 o 2 t s ►r* Z o u 1 «Λ u o >*·> 0 u » •n a o o § u 1 en a u *-H u o «*·»» o u 1 O cm u δ CM Mm u 1
a •n a u 1 e- 1 44 u 1 *T* **4 u 1 ·© -e- < řH Ι-» s u o 1 γ *•4 •H
w εέ -Θ- i •n u 1 ·*» o 1 V «Μ u < *·» •*4 O «s u z—S *-»* O o ΓΊ •bM o 1 ·©
«Μ Ci 1 a u CM s. «** a u Ϋ -e- t u 1 m wM u 1 r-t •*4 4M u 1 -e- 1 r» a o
OS < a o **» a o 1 •V 4—< O o a u **H O «X· o s—' *0· ti •A A -Θ· u. < •5 1 Ý o 2 A ( 1 CL « 7 **< •4 U. •5 A
ft ftft • ftftft • · ft · • · ftftft ftftftft • ft ftftftft ft · · • ftftftft • · ftft • · · • ft ftftft • ft ·· • ftft · • ftft · • ftft ftftft • · • · ftft
X ΰ u s 2 O υ 1 ♦n 2 U u X z o S-x* u 1 *-r»^ u u o o o 1
w Cí •e· < -Θ- 1 -©
w Cí •«4 υ 1 *»> •t* 0 < »n u <
ft X •Μ fc·
II
X -OH u. 1 X ° Q II
X
•é- 1 -G -Θ-
ti d-, iL
čá TJ TJ Ό
*A <A
<*r
·· ···· 99 99 > · 9 9 9 9 9 » · · · · · · 9 9 » · · · ·99 999 » · · 9 9
9 99 9 9 9 9 ····
Detailní popis vynálezu
Jak bylo uvedeno výše, předložený vynález se týká způsobů inhibice uvolňování β-amyloidového peptidu a/nebo jeho syntézy, které v souladu s tím jsou použitelné při léčbě Alzheimerovy nemoci. Než bude vynález dále detailně popsán, budou však definovány následující pojmy.
Definice
Výraz „β-amyloidový peptid znamená peptid o 39-43 aminokyselinách, který má molekulovou hmotnost přibližně 4,2 kD, přičemž tento peptid je v zásadě homologické formě protein, kterou popsali Glenner a kol.1, v to počítaje mutace a post-translační modifikace normálního βamyloidového peptidu. Ať je v jakékoli formě, je βamyloidový peptid fragment o přibližně 39-43 aminokyselinách velkého membránového glykoproteinů, označovaného jako βamyloidový prekurzorový protein (APP). Jeho sekvence o 43 aminokyselinách je:
·· • · ···· • · · · · · · • ···· · ·· ·
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr
11 Glu Val His His Gin Lys Leu Val Phe Phe
21 Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala
31 lle lle Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val
41 lle Ala Thr (SEQ 1 ID NO: 1)
nebo i sekvence, která je jí v • zásadě homologická
„Alkyl znamená monovalentní alkylovou skupinu obsahující výhodně od 1 do 10 atomy uhlíku a výhodněji od 1 do 6 atomů uhlíku. Jako příklad je možno uvést skupiny jako je methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, n-hexyl a podobně.
„Substituovaný alkyl znamená alkylovou skupinu, obsahující výhodně od 1 do 10 atomů uhlíku, která nese 1 až 3 substituenty, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkoxy, substituovaná alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyklyloxy, acyl, acylamino, amino, aminoacyl, aminokarboxy estery, kyano, cykloalkyl, halogen, hydroxyl,
4« • ·
- 87 99 9 99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9999 9 99 · • · « · · · ······ • 9 · · · · ····· · · 999 9 9 9 9 karboxyl, karboxylalkyl, oxyacyl, oxyacylamino, thiol, thioalkoxy, substituovaná thioalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyklický systém, skupiny nitro a mono- a dialkylamino, mono- a di-(substituovaný alkyl)amino, mono- a di-arylamino, mono- a di-heteroarylamino, mono- a diheterocyklická amino a nesymetrické di-substituované aminy, které mají různé substituenty, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém.
„Alkylen znamená divalentní alkylenovou skupinu, která má výhodně od 1 do 10 atomů uhlíku a výhodněji od 1 do 6 atomů uhlíku. Příkladem jsou skupiny jako je methylen (-CH2-) , ethylen (-CH2CH2-) , izomery propylen (například -CH2CH2CH2-and -CH (CH3) CH2-) a podobně.
„Alkaryl znamená -alkylen-arylovou skupinu, která má výhodně od 1 do 10 atomů uhlíku v alkylenové části a od 6 do 10 atomů uhlíku v aryl části. Příklady takových alkarylových skupin jsou benzyl, fenethyl a podobně.
„Alkoxy znamená skupinu „alkyl-O-. Výhodné alkoxy skupiny zahrnují, uvedeno jako příklad, skupiny methoxy, ethoxy, npropoxy, iso-propoxy, n-butoxy, terč.-butoxy, sek.-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy, 1,2-dimethylbutoxy a podobně.
„Substituovaná alkoxy znamená skupinu „substituovaný alkyl0—, ve které substituovaný alkyl má význam definovaný výše.
„Alkylalkoxy znamená skupinu „-alkylen-O-alkyl, ve které alkylen a alkyl mají význam definovaný výše. Takové skupiny • ·· ·· · · • · • · • · ··· ···· ·· ···« • · · • · · · » • · · • to · • to ··· ·· ·· • · · · • ·· · • · · « · to · to · «· toto zahrnují, uvedeno jako příklad, methylenmethoxy (-CH2OCH3) , ethylenmethoxy (-CH2CH2OCH3) , n-propylen-iso-propoxy (CH2CH2CH2OCH (CH3) 2) , methylen-terc.-butoxy (-CH2-O-C (CH3) 3) a podobně.
„Alkylthioalkoxy znamená skupinu ,,-alkylen-S-alkyl, ve které alkylen a alkyl mají význam definovaný výše. Takové skupiny zahrnují, uvedeno jako příklad, methylthiomethoxy (CH2SCH3) , ethylthiomethoxy (-CH2CH2SCH3) , n-propyl-isothiopropoxy (-CH2CH2CH2SCH (CH3) 2) , methylthio-terc. -butoxy (CH2S(CH3)3) a podobně.
„Alkenyl znamená alkenylovou skupinu, která má výhodně od 2 do 10 atomů uhlíku a výhodněji od 2 do 6 atomů uhlíku a má alespoň 1 a výhodně 1-2 místa alkenylové nenasycenosti. Výhodné alkenylové skupiny zahrnují ethenyl (-CH=CH2), npropenyl (-CH2CH=CH2) , iso-propenyl (-C (CH3)=CH2) , but-2-enyl (-CH2CH=CHCH3) a podobně.
„Substituovaný alkenyl znamená alkenylovou skupinu, jak byla definována výše, které nese od 1 do 3 substituentů, zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny alkoxy, substituovaná alkoxy, acyl, acylamino, amino, aminoacyl, aminokarboxy estery, kyano, halogen, hydroxyl, karboxyl, karboxylalkyl, cykloalkyl, oxyacyl, oxyacylamino, thiol, thioalkoxy, substituovaná thioalkoxy, aryl, heteroaryl, heterocyklický systém, skupiny nitro a mono- a dialkylamino, mono- a di-(substituovaný alkyl)amino, mono- a di-arylamino, mono- a di-heteroarylamino, mono- a diheterocyklic-amino a nesymetrické di-substituované aminy, které mají různé substituenty, zvolené ze souboru, ·· • ·
Φ· ο··· • · · • · ··· • ···· • · ·♦ ··· zahrnujícího skupiny alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém.
„Alkinyl znamená alkinylovou skupinu, která má výhodně od 2 do 10 atomů uhlíku a výhodněji od 2 do 6 atomů uhlíku a má alespoň 1 a výhodně 1-2 místa alkinylového nenasycení. Výhodné alkinylové skupiny zahrnují ethinyl (~CH=CH2) , propargyl (-CíhCsH) a podobně.
„Substituovaný alkinyl znamená alkinylovou skupinu, jak je definována výše, která má 1 až 3 substituenty, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkoxy, substituovaná alkoxy, acyl, acylamino, amino, aminoacyl, aminokarboxy estery, kyano, halogen, hydroxyl, karboxyl, karboxylalkyl, cykloalkyl, oxyacyl, oxyacylamino, thiol, thioalkoxy, substituovaná thioalkyoxy, aryl, heteroaryl, heterocyklický systém, skupiny nitro a mono- a di-alkylamino, mono- a di(substituovaný alkyl)amino, mono- a di-arylamino, mono- a di-heteroarylamino, mono- a di-heterocyklic amino a nesymetrické di-substituované aminy, které mají různé substituenty, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém.
„Acyl znamená skupiny alkyl-C(O)-, substituovaný alkylC(O)-, cykloalkyl-C(O)-, aryl-C(O)-, heteroaryl-C(O)- a heterocyklic-C(O)-, kde alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém mají výše uvedený význam.
„Acylamino znamená skupinu -C(O)NRR, ve které každý vodíku, alkyl, heteroaryl a skupin alkyl, heteroaryl a »· • · · • · · · · • · · · 9 • · · • » · · 9 substituent R substituovaný heterocyklický substituovaný heterocyklický nezávisle představuje atom alkyl, cykloalkyl, aryl, systém a kde každá ze alkyl, cykloalkyl, aryl, systém má výše uvedený význam „Aminoacyl substituent R substituovaný heterocyklický substituovaný znamená skupinu -NRC(O)R, ve představuje nezávisle atom alkyl, cykloalkyl, aryl, systém a kde každá ze alkyl, cykloalkyl, aryl, které každý vodíku, alkyl, heteroaryl a skupin alkyl·, heteroaryl a heterocyklický systém má výše uvedený význam.
„Oxyacyl znamená skupiny -OC(O)-alkyl, -OC(O)-aryl, -C(O)Oheteroaryl- a -C(O)O-heterocyklic, kde každá ze skupin alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém má výše uvedený význam.
„Oxyacylamino znamená skupiny -OC(O)NR-alkyl, -OC(O)NRsubstituovaný alkyl, -OC(O)NR-aryl, -OC(O)NR-heteroaryl- a OC(O)NR-heterocyklic, substituovaný alkyl, heterocyklický systém substituovaný alkyl, kde R je cykloalkyl, a kde každá ze cykloalkyl, aryl, heterocyklický systém má výše uvedený význam.
atom vodíku, alkyl, aryl, heteroaryl a skupin alkyl, heteroaryl a „Aminokarboxy estery znamená skupiny -NRC(O)O-alkyl,
NRC(O)O-substituovaný alkyl, -NRC(O)O-aryl, -NRC(O)Oheteroaryl a -NRC(O)O-heterocyklický systém, kde R představuje atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém a kde
• · · · · · · • · · a
a • · · každá ze skupin alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém má výše uvedený význam.
„Aryl znamenán nenasycenou aromatickou karbocyklickou skupinu s od 6 do 14 atomy uhlíku, která má jediný kruh (například fenyl) nebo více kondenzovaných kruhů (například naftyl nebo anthryl). Výhodné aryly zahrnují fenyl, naftyl a podobně.
Pokud není omezeno jinak definicí arylového substituentu, pak takové arylové skupiny mohou být popřípadě substituovány od 1 do 5 a výhodně od 1 do 3 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, biotinamidyl, acyl, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkinyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkoxy, substituovaný alkenyl, substituovaný alkinyl, amino, aminoacyl, aminokarboxy estery, alkaryl, aryl, aryloxy, azido, karboxyl, karboxylalkyl, acylamino, kyano, atom halogenu, nitro, heteroaryl, heterocyklický systém, skupiny oxyacyl, oxyacylamino, thioalkoxy, substituovaný thioalkoxy, trihalomethyl, mono- a dialkylamino, mono- a di-(substituovaný alkyl)amino, mono- a di-arylamino, mono- a di-heteroarylamino, mono- a diheterocyklic-amino a nesymetrické di-substituované aminy, které mají různé substituenty, zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém a podobně. Výhodné substituenty zahrnují alkyl, alkoxy, atom halogenu, skupiny kyano, nitro, trihalomethyl a thioalkoxy.
„Aryloxy znamená skupinu aryl-Ο-, ve které arylová skupina
- 92 • · · · popřípadě výše.
má význam definovaný výše, v to počítaje substituované arylové skupiny, jak byly definovány
Výraz „karboxy koncová R4 skupina znamená, R4 skupinu ve sloučenině obecného vzorce I které, pokud n je rovno dvěma, je nejbližší ke skupině X.
„Karboxyalkyl znamená skupiny -C(O)O-alkyl a -C(0)0substituovaný alkyl, kde alkyl a substituovaný alkyl mají význam definovaný výše.
„Cykloalkyl znamená cyklické alkylové skupiny, které mají od 3 do 10 atomů uhlíku a mají jediný cyklický kruh nebo vícenásobné kondenzované kruhy, které mohou být popřípadě substituované od 1 do 3 alkylovými skupinami. Takové cykloalkylové skupiny zahrnují, uvedeno jako příklad, jednoduché kruhové struktury jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklooktyl, 1-methylcyklopropyl, 2methylcyklopentyl, 2-methylcyklooktyl a podobně, nebo vícenásobné kruhové struktury jako je adamantanyl a podobně.
„Cykloalkenyl znamená cyklické alkenylové skupiny, které mají od 4 do 8 atomů uhlíku a mají jediný cyklický kruh a alespoň jedno místo vnitřní nenasycenosti, které mohou být popřípadě substituovány od 1 do 3 alkylovými skupinami. Příklady vhodných cykloalkenylových skupiny zahrnuji například cyklobut-2-enyl, cyklopent-3-enyl, cyklookt-3-enyl a podobně.
„Halo nebo „halogen znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jódu a výhodně buď atom chloru nebo atom bromu.
·· · · · · • fl ·· • · · · · • · · · · · · •9 ··· ··· • · · ··· ·· ·· „Heteroaryl znamená monovalentní aromatickou skupinu od 2 do 10 atomů uhlíku a obsahující 1 až 4 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry uvnitř kruhu.
Pokud není jinak omezeno v definici heteroarylového substituentu, takové heteroarylové skupiny mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, acyl, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkinyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkoxy, substituovaný alkenyl, substituovaný alkinyl, amino, aminoacyl, aminokarboxy estery, alkaryl, aryl, aryloxy, karboxyl, karboxylalkyl, aminoacyl, kyano, atom halogenu, skupiny nitro, heteroaryl, heterocyklický systém, skupiny oxyacyl, oxyacylamino, thioalkoxy, substituovaný thioalkoxy, trihalomethyl, mono- a di-alkylamino, mono- a di(substituovaný alkyl)amino, mono- a di-arylamino, mono- a di-heteroarylamino, mono- a di-heterocyklic amino a nesymetrické di-substituované aminy které mají různé substituenty, zvolené alkyl, substituovaný heterocyklický systém a zahrnují skupiny alkyl, trihalomethyl a thioalkoxy.
ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl, heteroaryl a a podobně. Výhodné substituenty alkoxy, halo, kyano, nitro,
Takové heteroarylové skupiny mohou mít jediný kruh (například pyridyl nebo furyl) nebo vícenásobné kondenzované kruhy (například indolizinyl nebo benzothienyl). Výhodné heteroaryly zahrnují pyridyl, pyrrolyl a furyl.
• ·
- 94 • · · ft · • ftft • · „Heteroaryloxy znamená skupinu heteroaryl-Ο-, kde heteroarylová skupina má význam definovaný výše a zahrnuje popřípadě substituované heteroarylové skupiny jak byly také definovány výše.
„Heterocyklus nebo „heterocyklický systém znamená monovalentní (to jest s jedním místem připojení) nasycenou nebo nenasycenou skupinu, skládající se z jediného kruhu nebo z vícenásobných kondenzovaných kruhů, obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry, uvnitř kruhu.
Pokud není jinak omezeno v definici heterocyklického substituentu, takové heterocyklické skupiny mohou být popřípadě substituovány 1 až 4 substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxy, acyl, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkinyl, substituovaný substituovaný alkenyl, aminoacyl, aminokarboxy estery, alkaryl, karboxyl, karboxylalkyl, aminoacyl, kyano, alkyl, substituovaný substituovaný alkinyl, aryl, alkoxy, amino, aryloxy, atom halogenu, skupinu nitro, heteroaryl, heterocyklický systém, skupinu oxyacyl, oxyacylamino, thioalkoxy, substituovaný thioalkoxy, trihalomethyl, monodi-alkylamino, monodi(substituovaný alkyl)amino, mono- a di-arylamino, mono- a di-heteroarylamino, nesymetrické substituenty, alkyl, substituovaný heterocyklický systém monoa di-heterocyklic amino a di-substituované aminy které mají různé zvolené ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl, heteroaryl a Takové heterocyklické a podobně.
skupiny mohou mít jediný kruh nebo vícenásobné kondenzované kruhy. Výhodné heteroaryly zahrnují morfolino, piperidinyl a • · · ·· · · · · ·· · · • · · · · · · · » · · • (9 · · · · · ··«· • * 9 9 9 99 999999
9 9 9 9 9 9
999 9999 99 999 99 99 podobně .
Příklady heterocyklů a heteroarylů zahrnují, aniž by tím byly omezeny, furan, thiofen, thiazol, oxazol, pyrrol, imidazol, pyrazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, indolizin, isoindol, indol, indazol, purin, chinolizin, isochinolin, chinolin, ftalazin, naftylpyridin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, pteridin, karbazol, karbolin, fenanthridin, akridin, fenanthrolin, isothiazol, fenazin, isoxazol, fenoxazin, fenothiazin, imidazolidin, imidazolin, piperidin, piperazin, indolin, ftalimid, 1,2,3,4tetrahydroisochinolin, 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen, thiazol, thiazolidin, thiofen, benzo[b]thiofen, morfolino, piperidinyl, pyrrolidin, tetrahydrofuranyl a podobně.
„Heterocyklyloxy znamená skupinu heterocyklyl-O-, kde heterocyklické skupina má význam definovaný výše, v to počítaje popřípadě substituované heterocyklické skupiny jak byly také definovány výše.
„Oxyacyl znamená skupiny -0C(0)-alkyl, -0C(0)-aryl, -C(O)Cheteroaryl- a -C(O)C-heterocyklický systém, kde alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém mají výše uvedený význam.
„Oxyacylamino znamená skupiny -0C(0)NH-alkyl, -OC(O)NHsubstituovaný alkyl, -OC(0)NH-aryl, -0C(0)NH-heteroaryl- a OC(0)NH-heterocyklický systém, kde alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém mají výše uvedený význam.
„Thiol znamená skupinu -SH.
• ·
• · • ·· ···to··· • · ♦ ··· to ·« ··· „Thioalkoxy” znamená skupinu -S-aikyl.
„Substituovaný thioalkoxy” znamená skupinu -S-substituovaný alkyl.
„Thioaryloxy” znamená skupinu aryl-S-, kde arylová skupina má význam definovaný výše, v to počítaje popřípadě substituované arylové skupiny které byly také definovány výše.
„Thioheteroaryloxy” znamená skupinu heteroaryl-S- , kde heteroarylová skupina má význam definovaný výše, v to počítaje popřípadě substituované arylové skupiny které byly také definovány výše.
„Farmaceuticky přijatelná sůl znamená farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I, které jsou odvozeny od řady organických a anorganických iontů, dobře známých odborníkům, které zahrnují, uvedeno pouze jako příklad, sodný, draselný, vápenatý, hořečnatý, amonný, tetraalkylamonný a podobný iont a pokud molekula obsahuje základní funkcionalitu, soli organických nebo anorganických kyselin jako je hydrochlorid, hydrobromid, vínan, mesylát, octan, maleinan, šťavelan a podobně.
Příprava sloučenin
Sloučeniny obecného vzorce I se snadno připraví několika divergentními syntetickými cestami, přičemž volba konkrétní cesty je provedena v závislosti na obtížnosti přípravy, komerční dostupnosti výchozích materiálů a podobně.
- 97 • * · · · · 4 · · • 4 4·· • · · • · 4 4
4 4 4
444 444 ·
44
První způsob syntézy zahrnuje obvyklou kopulaci derivátu kyseliny octové s primárním aminem esterifikované aminokyseliny, jak je ukázáno v reakčním schématu (1) uvedeném níže:
2
d)
ve kterém R1 představuje , R2, R3, X' a X buď atom kyslíku mají význam definovaný výše a X nebo skupinu -NH-.
Reakce (1) zahrnuje pouze kopulaci vhodného derivátu i kyseliny s primárním aminem 2 esteru aminokyseliny za podmínek, které vedou k vytvoření N-acetylového derivátu 3. Tato reakce se obvykle provádí při syntéze peptidů a tyto syntetické způsoby mohou být také použity pro přípravu Nacetyl esterů 3 aminokyselin podle předloženého vynálezu. Pro usnadnění kopulace mohou například být použity dobře
- 98 • · « · • · · · • · · · • · · · · · • · • · · · známé kopulační reagenty jako jsou karbodiimidy s použitím nebo bez použití dobře známých aditiv jako je Nhydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol a podobně. Reakce se obvykle provádí v inertním aprotickém rozpouštědle jako je dimethylformamid, dichlormethan, chloroform, acetonitril, tetrahydrofuran a podobně. Alternativně mohou být v reakci (1) použity sloučeniny představované halogenidovými kyselinami 1 a pokud jsou takto použity, jsou typicky používány v přítomnosti vhodné báze pro zachytávání kyseliny vytvořené během reakce. Vhodné báze zahrnují, uvedeno jako příklad, triethylamin, diisopropylethylamin, Nmethylmorfolin a podobně.
Reakce (1) se výhodně provádí při teplotě od asi 0 °C do asi 60 °C až do ukončení reakce, což typicky nastává po době od asi 1 do asi 24 hodin. Po ukončení reakce se N-acetyl esteru aminokyseliny 3 získá obvyklými způsoby, které zahrnují precipitací, chromatografií, filtraci a podobně nebo alternativně je hydrolyzován na odpovídající kyselinu bez použití jiných metod čištění a/nebo izolace, než jsou obvykle používané metody (například vodná extrakce a podobně). Alternativně může být syntéza, popsaná výše v reakci (1), prováděna na aminokyselině (XR3 = OH) s následným vytvořením N-acetylu, jak bylo popsáno výše.
V každém případě pokud je aminokyseliny, přemění se na provedením kopulačního kroku aminokyseliny, HNR3CR4RSC(O)Y.
používajíce známé způsoby peptidové kopulační použití dobře známých kopulačních reagentů vytvořen N-acetyl ester odpovídáj ící s dalším Kopulace kyselinu před esterem/amidem je dosaženo chemie za jako jsou ·· ···· ·· 99 · ··· · # · ·
9 9 999 9 9 9 9
99 9 99 999 999
9 9 9 9 9
999 9 9 9 99 9 9 9 9 karbodiimidy s použitím nebo bez použití dobře známých aditiv jako je N-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol a podobně, které mohou být použity pro usnadnění kopulace. Reakce se obvykle provádí v inertním aprotickém polárním rozpouštědle jako je dimethylformamid, dichlormethan, chloroform, acetonitril, tetrahydrofuran a podobně.
Takováto kopulace poskytuje sloučeniny obecného vzorce I ve kterém n se rovná 1. Syntéza sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n se rovná 2, se docílí provedením druhé kopulační reakce. Specificky se v první kopulační reakci HNR3CR4R5C (0) Y zvolí tak, aby jím byl ester aminokyseliny. To znamená, že Y představuje -O-alkyl. Po kopulaci se ester hydrolyzuje pomocí obvyklých podmínek, dobře známých odborníkům, čímž se získá odpovídající karboxylová kyselina, která již může být použita pro kopulaci s druhým esterem/amidem aminokyseliny.
V reakci (1) je každý z reagentů (sloučenina 1 a ester aminokyseliny 2) dobře známý ze stavu techniky a množství z nich je komerčně dostupných.
Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce I připraveny nejprve vytvořením dipeptidového esteru a následnou N-acylací těchto esterů. To znamená, že ester nebo amid aminokyseliny HNR3CR4R5C (0) Y se kopuluje na N-blokovanou aminokyselinu BlokNHCHR2COOH za obvyklých kopulačních podmínek, čímž se vytvoří dipeptid BlokNHCHR2C (0) N (R3) CR4R5C (0) Y. Blokující skupina se potom odstraní za obvyklých podmínek a tím se získá volný amin, který se potom N-acyluje způsobem, popsaným výše, pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce I.
···· ··
• « • · ♦ ·
-100Po ukončení kopulace a N-acylace, (ať jsou již prováděny v jakémkoli pořadí), mohou být vytvořeny deriváty výsledných esterů a amidů použitím obvyklých chemických způsobů, čímž se vytvoří deriváty syntetizovaných sloučenin. Například obvyklá redukce koncové esterové skupiny borhydridem lithným vede k vytvoření koncové -CH2OH skupiny. Alternativně může být esterová skupina přeměněna na primární amid [-C(O)NH2] reakcí s amoniem v methanolu s katalytickým množstvím kyanidu sodného za zahřívání.
Podobně může být reakční funkcionalita, která je blokována buď skupinou R2 a/nebo skupinou R3, odblokovaná a potom derivatizovaná. Například BOC-chráněná aminová skupina na R3 (například lysinový postranní řetězec) může být odblokovaná po syntéze a aminový skupina může být acylována nebo jinak derivatizována.
Dodatečně muže být terminální ester vystaven transesterifikačním technikám s cílem vytvořit jiné estery. Ze stavu techniky jsou známy četné způsoby provádění transesterifikace a každý z těchto způsobů pouze nahradí jednu esterovou skupina odlišnou esterovou skupinou, odvozenou od odpovídajícího alkoholu nebo thioalkoholu a v některých případech je pro usnadnění ukončení reakce používán katalyzátor jako je iso-propoxid titaničitý. V jednom z těchto způsobů se na alkohol nebo thioalkohol nejprve působí hydridem sodným ve vhodném rozpouštědle jako je toluen pro vytvoření odpovídajícího sodného alkoxidu nebo thioalkoxidu, který je potom použit pro provedení transesterifikace. Účinnost této techniky ji tvoří obzvláště • ·· ·· ··«· ·· ·· • · · · *·« · * * * * · ♦ · ··« · · « · • · ·· · · · ······ • · · · · · ·
-101-······· ·· ··· ·· ·· vhodnou pro použití s alkoholy nebo thioalkoholy s vysokou teplotou varu a/nebo s drahými alkoholy nebo thioalkoholy.
Při použití jiné transesterifikační techniky se ester, který má být transesterifikován, umístí alkoholu nebo thioalkoholu, transesterifikaci.
hydridu sodného a podmínek do velkého které katalytické přebytku zaj išťuje množství
Potom se přidá reakce rychle postupuje za obvyklých a tím se získá požadovaný transesterifikovaný
Jelikož tento protokol vyžaduje použití velkého alkoholu nebo thioalkoholu, tento postup je produkt. přebytku obzvláště výhodný, pokud alkohol nebo thioalkohol je laciný.
Transesterifikace poskytuje jednoduchý prostředek k získání řady různých esterových substituentů na sloučeninách obecného vzorce I vedeného výše. Ve všech případech jsou alkoholy a thioalkoholy, používané k provádění transesterifikace, dobře známý ze stavu techniky a významné množství z nich je komerčně dostupné.
Další způsoby pro přípravu esterů podle předloženého vynálezu zahrnují, uvedeno jako příklad, nejprve hydrolýzu esteru na volnou kyselinu, po které následuje O-alkylace skupinou halogen-R3 v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný.
Alternativně mohou být esterifikační procedury pro alkoholy obsahující esterovou skupinu prováděny používajíce způsobu, který popsal Losse a kol.11.
Sloučeniny, které zde byly popsány, mohou také být
9999
-1029 9 9
9 ·99
9 9
9 9
9«9
9· 99
9 9 9
9 9 9
999 999
9 «9 připraveny použitím polymerové nesené formy karbodiimidových peptidových kopulačních reagentů. Například byla popsána polymerové nesená forma EDC (Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)010. Byl také objeven nový karbodiimidový kopulační reagent, PEPC a jeho odpovídající polymerové nesená forma, které jsou velmi užitečné pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu.
Polymery vhodný pro použití jako nosič polymerové neseného kopulačního reagentů jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby dobře známými odborníkům v oblasti polymerů. Vhodný polymer musí obsahovat boční řetězce, které nesou skupiny, které reagují s koncovým aminem karbodiimidu. Takové reaktivní skupiny zahrnují chlor, brom, jod a methansulfonyl. Reaktivní skupinou je výhodně chlormethylová skupina. Kromě toho základní struktura polymeru musí být inertní ke karbodiimidu a k reakčním podmínkám, ve kterých budou konečné polymerové vázané kopulační reagenty používány.
Jisté hydroxymethylované pryskyřice mohou být přeměněny na chlormethylované pryskyřice, použitelné pro přípravu polymerové nesených kopulačních reagentů. Příklady těchto hydroxylovaných pryskyřic zahrnují 4-hydroxymethylfenylacetamidomethylovou pryskyřici (Pam Resin) a 4benzyloxybenzylalkoholovou pryskyřici (Wang Resin), které jsou dodávané společností Advanced Chemtech, Louisville, Kentucky, USA (viz katalog Advanced Chemtech 1993-1994, strana 115). Hydroxymethylové skupiny těchto pryskyřic mohou být přeměněny na požadované chlormethylové skupiny ·· ·
• ·
9 99 libovolným z řady způsobů, dobře známých odborníkům v tomto oboru.
Výhodné pryskyřice j sou ch1ořmethylováné styren/divinylbenzenové pryskyřice vzhledem k jejich snadné komerční dostupnosti. Jak již název naznačuje, tyto pryskyřice jsou již chlormethylované a nevyžadují další chemickou modifikaci před jejich použitím. Tyto pryskyřice jsou známy pod obchodním označením Merrifieldovy pryskyřice a jsou dodávány společností Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA (viz katalog Aldrich 1994-1995, strana 899). Způsoby přípravy PEPC a jeho polymerové nesených forem je naznačen v následujícím schématu.
LG
Funkcionalizovaná pryskyřice kde (p) = inertní polymer a LG = Cl, Br, I nebo OCO CH, 2 3 ,N=c =N toto ·· ·«··
-104• •toto « • to to « • tototo* toto «··
Takové způsoby byly popsány podrobněji v U.S. patentové přihlášce č. 60/019,790, podané 14. června 1996, která je zde zahrnuta jako reference ve své celistvosti. Stručně řečeno se PEPC připraví tak, že se nejprve nechá reagovat ethylisokyanát s 1-(3-aminopropyl)pyrrolidinem. Výsledná močovina se zpracovává 4-toluenesulfonylchloridem a tím se získá PEPC. Polymerové nesená forma se připraví reakcí PEPC s vhodnou pryskyřicí za standardních podmínek a tím se získá požadovaný reagent.
Kopulační reakce karboxylových kyselin, používající tyto reagenty, se provádí při teplotě od zhruba teploty okolí do asi 45 °C, po dobu od asi 3 to 120 hodin. Typicky může produkt být izolován promýváním reakční směsi CHC13 a koncentrací zbylé organické složky za sníženého tlaku. Jak již bylo diskutováno výše, izolace produktů z reakčních směsí, ve kterých byl použit polymerové vázaný reagent, je velmi zjednodušeno a vyžaduje pouze filtraci reakční směsi a potom koncentraci filtrátu za sníženého tlaku.
Ještě další způsoby přípravy esterů jsou podány v příkladech uvedených níže.
Sloučeniny, ve kterých X představuje -CR6R6Y' se snadno připraví kopulací, například aminoalkoholu H2NCR4R5CR6R6OH ke karboxylové skupině v R1ZCX'XC(O)NHCHR2C (O) OH za standardních kopulačních podmínek, dobře známých v peptidové kopulační chemii, které mohou používat dobře známých kopulačních reagentů jako jsou karbodiimidy s použitím nebo bez použití dobře známých aditiv, jako je Nhydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol, a podobně. Je-li
-105• · · · • · · · • 0 0 · • · · · · ·
0 0 0 0 0 0
0·· 0000 00 000 00 00 to potřeba, mohou být použity dobře známé blokující skupiny na Y' pro ochranu této skupiny během kopulace. Takové blokující skupiny jsou obzvláště žádoucí, pokud Y' představuje aminovou skupinu .
Reakce se obvykle provádí v inertním aprotickém polárním rozpouštědle jako je dimethylformamid, dichlormethan, chloroform, acetonitril, tetrahydrofuran a podobně. Po dokončení reakce se všechny blokující skupiny na Y' selektivně odstraní a tím se získá požadovaná sloučenina.
Pokud Y' představuje -OH nebo -SH, provede se postsyntetická konverze těchto skupin na skupiny odpovídajících esterů (tj. -OC(O)R7), disulfidů (tj . -SSR7) a -SSC(O)R7, používajíce dobře známé chemické postupy. Například, syntéza esteru vyžaduje pouze reakci s vhodnou kyselinou, jako je kyselina octová (R7 = methyl), halogenkyselina (například kyselina chlorovodíková) nebo anhydrid kyseliny, za vhodných esterifikačních podmínek.
Pokud jeden ze substituentů R6 představuje atom vodíku, postsyntetická oxidace -CHR6OH skupiny vede na ketonové deriváty. Alternativně mohou být takové ketony připraveny kopulací HCI soli vhodného aminoketonu s koncovou karboxylovou skupinou aminokyseliny, jak je ilustrováno v Příkladu 168 uvedeném níže.
Při provádění těchto způsobů syntézy výchozí materiály mohou obsahovat chirální centrum (například alanin) a pokud je použit racemický výchozí materiál, výsledný produkt je směsí R,S enatiomerů. Alternativně může být použit chirální izomer
-106·· *··· • · • ··· výchozího materiálu a pokud použitý reakční protokol neracemizuje tento výchozí materiál, získá se chirální produkt. Takové reakční protokoly mohou zahrnovat inverzi chirálního centra v průběhu syntézy.
V souladu s tím, pokud není uvedeno jinak, jsou produkty podle předloženého vynálezu směsi R,S enatiomerů nebo diastereoisomerů. Výhodně však, pokud je požadován chirální produkt, odpovídá tento chirální produkt L-aminokyselinovému derivátu. Alternativně mohou být chirální produkty získány purifikačními technikami, které oddělují enatiomery z R, S směsi a tím se získá jeden nebo druhý stereoizomer. Takové techniky jsou dobře známé ze stavu techniky.
Farmaceutické přípravky
Pokud jsou používány farmaceuticky, jsou sloučeniny obecného vzorce I obvykle podáván ve formě farmaceutických kompozic. Tyto sloučeniny mohou být podávány řadou různých cest, které zahrnují cestu orální, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulární a intranasální. Tyto sloučeniny jsou účinné jako injektovatelné i jako orální kompozice. Takové kompozice mohou být připraveny způsobem dobře známým ve farmaceutickém oboru a obsahují alespoň jednu účinnou sloučenina.
Tento vynález se také týká farmaceutických kompozic, které obsahují jako účinnou složku jednu nebo více sloučeniny obecného vzorce I uvedeného výše spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem. Při vytváření kompozice podle předloženého vynálezu se účinná složka obvykle smísí s
-107• ···· l ·· ft··· ft· ·· • » · · ftftft· • 9 · ··· 9 · · · » · · · · · ftftft ··* ftft ft·· ·· ft· excipientem, zředí excipientem nebo se obklopí takovým nosičem, který může být ve formě kapsli, oplatek, sáčků nebo jiných obalů. Pokud excipient slouží jako ředidlo, může být představován pevným, polotuhým nebo kapalným materiálem, který slouží jako vehikulum, nosič nebo médium pro účinnou složku. Kompozice tedy může být ve formě tablet, pilulek, prášků, pastilek, sáčků, oplatek, elixírů, suspenzí, emulzí, aerosolů (ve formě pevné látky nebo v mastí, obsahujících například až do 10% hmotnostních účinné sloučeniny, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injektovatelných roztoků a sterilně balených prášků.
roztoků, sirupů, kapalném médiu),
Při přípravě přípravku může být nutné rozemlít účinnou sloučenina, aby bylo dosaženo odpovídající velikosti částic před jejich kombinací s dalšími složkami. Pokud je účinná sloučenina v zásadě nerozpustná, je obvykle rozemleta na velikost částic menší než 200 mesh. Jestliže je účinná sloučenina v zásadě rozpustná ve vodě, velikost částic se normálně upraví mletím na takovou velikost, aby bylo dosaženo v zásadě stejnoměrného rozptýlení v přípravku, například na velikost asi 40 mesh.
Některé příklady vhodných excipientů zahrnují laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, manitol, škroby, arabskou gumu, fosforečnan vápenatý, algináty, tragacant, želatinu, křemičitan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidon, celulózu, sterilní vodu, sirup a methylcelulózu. Přípravky mohou dále obsahovat: lubrifikační činidla jako je talek, stearan hořečnatý a minerální olej; smáčedla; emulsifikační a suspenzní činidla; konzervační
-108 činidla jako je methyl- a propylhydroxybenzoát; sladidla a ochucovadla. Kompozice podle předloženého vynálezu mohou být připraveny tak, aby poskytovaly okamžité, trvalé nebo zpožděné uvolňováni účinné složky po jejím podání pacientovi, použitím procedur známých ze stavu techniky.
Kompozice jsou výhodně připraveny jako jednotková dávka, přičemž každá dávka obsahuje od asi 5 do asi 100 mg, obvykleji od asi 10 do asi 30 mg, účinné složky. Výraz „jednotková dávka znamená fyzicky diskrétní jednotku, vhodnou jako jedna dávka pro člověka nebo další savce, každá jednotka přitom obsahuje předem stanovené množství účinné látky, vypočtené tak, aby vyvolalo požadovaný terapeutický účinek, spolu s vhodným farmaceutickým excipientem. Výhodně se sloučenina obecného vzorce I uvedeného výše používá tak, že nečiní více než 20 hmotnostních procent farmaceutické kompozice, výhodně ne výše než 15 hmotnostních procent, zatímco zbývající část je tvořena farmaceuticky inertním nosičem nebo nosiči.
Účinná sloučenina působí v širokém rozmezí dávek a je obecně podávána ve farmaceuticky účinném množství. Je však zřejmé, že množství sloučeniny, které bude skutečně podáváno, bude určeno lékařem v závislosti na relevantních okolnostech, které zahrnují stav, který má bát léčen, zvolený způsob podávání, sloučeninu, která je podávána, věk, váhu a odezvu individuálního pacienta, závažnost pacientových symptomů a podobně.
Pro přípravu pevných kompozic jako jsou tablety se hlavní účinná složka smíchá s farmaceutickým excipientem, aby • 0 0 · · 00 0 0 0 0 · ® _ Ί Γ)£·_ · ® · · · 9 9 9 9 · 0 · · · · 0 0 0 9 • · · 0 · 0· 000000 0 0 0 0 0 ·0
000 0000 00 ··· 99 00 vytvořila pevnou předběžně zpracovanou kompozici, obsahující homogenní směs sloučenin podle předloženého vynálezu. Pokud se o této předběžně zpracované kompozici mluví jako o homogenní, míní se tím, že účinná složka je dispergována stejnoměrně v celé kompozici, tak aby kompozice mohla být snadno rozdělena do účinný jednotkových dávek, jako jsou tablety, pilulky a kapsle, které obsahují totéž množství účinné látky. Tato pevná předběžně zpracovaná kompozice se potom rozděluje na jednotkové dávky typu, který byl popsán výše a které obsahují například od asi 0,1 do asi 500 mg účinné složky podle předloženého vynálezu.
Tablety nebo pilulky podle předloženého vynálezu mohou být potahované nebo mít jiné složení, aby se vytvořila dávková forma, která poskytuje výhodu prodlouženého působení. Například mohou tablety nebo pilulky obsahovat vnitřní dávku složky a vnější dávku složky, přičemž vnější dávka vytváří obal vnitřní dávky. Tyto dvě složky dávkové formy mohou být odděleny enterickou vrstvou, která slouží k tomu aby zabránila desintegraci v žaludku a dovolila vnitřní složce projít neporušena do dvanáctém!ku a nebo aby bylo dosaženo jejího zpožděného uvolňování. Pro vytvoření takové enterické vrstvy nebo povlaku lze použít množství materiálů, jako jsou materiály obsahující řadu polymerických kyselin a směsí polymerických kyselin s materiály jako je šelak, ketylalkohol a acetát celulózy.
Kapalné formy, ve kterých mohou být obsaženy nové kompozice podle předloženého vynálezu, mohou být vytvořeny pro podávání orálním způsobem nebo ve formě injekce a zahrnují vodné roztoky vhodně ochucených sirupů, vodné nebo olejové • ·· • · · ·
9· ··· · .1101 · · · · χ ν · · · · ·· » · · · • · · ··· ··« • · « · · * suspenze a ochucené emulze s jedlými oleji jako je olej bavlníkového semene, sezamový olej, podzemnicový olej, stejně tak jako farmaceutická vehikula.
kokosový olej nebo elixíry a podobná
Kompozice pro inhalaci nebo vdechování zahrnují roztoky a suspenze ve farmaceuticky přijatelných vodných nebo organických rozpouštědlech nebo jejich směsi a prášky. Kapalné a pevné kompozice mohou obsahovat vhodné farmaceuticky přijatelné excipienty jaké byly popsány výše. Výhodně jsou takové kompozice podávány orální nebo nasální respirační cestou pro vyvolání lokálního nebo systemického účinku. Kompozice ve výhodně farmaceuticky přijatelných rozpouštědlech mohou být rozprašovány použitím inertních plynů. Atomizované roztoky mohou být přímo vdechovány z rozprašovacího zařízení nebo může být rozprašovací zařízení připevněno k obličejové masce nebo dýchacímu přístroji s přerušovaným přetlakem. Roztoky, suspenze nebo práškové kompozice mohou být podávány, výhodně orálně nebo nasálně, ze zařízení, které podávají přípravek vhodným způsobem.
Následující příklady přípravků ilustrují kompozice podle předloženého vynálezu.
farmaceutické
Příklad přípravku 1
Byly připraveny tvrdé želatinové kapsle, obsahující následující složky.
to ·· ·· toto to to · to toto • ••to · · · to to to « • · · to · to to ···· -i to · ·· · *♦ ··· ··· — 1 1 i — · ·· · · to ······· ·· tototo to* ··
Složka Množství (mg/kapsle)
Účinná složka 30,0
Škrob 305,0
Stearan hořečnatý 5,0
Výše uvedené složky byly smíchány a plněny do tvrdých
želatinových kapslí v množství 340 mg.
Příklad přípravku 2
Byly připraveny tablety, používajíce složky uvedené níže:
Množství
Složka (mg/tableta)
Účinná složka 25,0 Celulóza, mikrokrystalická 200,0 Koloidní oxid křemičitý 10,0 Kyselina stearová 5,0
Složky byly smíchány a Lisovány do tvaru tablet, z nichž každá měla hmotnost 240 mg.
Příklad přípravku 3
Suchá práškový inhalační přípravek byl připraven s obsahem následujících složek:
Složka
Hmotn. %
-112*
Účinná složka 5
Laktóza 95
Účinná složka je míchána s laktózou a směs inhalačního zařízení se suchým práškem.
je vložena do
Příklad přípravku 4
Tablety, každá obsahující 30 mg účinné složky, byly připraveny následujícím způsobem:
Složka
Množství (mg/tablet)
Účinná složka 30,0 mg
Škrob 45,0 mg
Mikrokrystalická celulóza35,0 mg
Polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve sterilní vodě) 4,0 mg Sodný karboxymethylový škrob4,5 mg Stearan hořečnatý 0,5 mg
Talek__1,0 mg
Celkově 120 mg
Účinná složka, škrob a celulóza se prosívají sítem s velikostí ok 20 U.S. mesh a pečlivě se smíchají. Roztok polyvinylpyrrolidonu se smíchá se vzniklým práškem, a • · · · » · · * » · · · • · · · · · • · • · · · prosívá sítem s velikostí ok 16 U.S. mesh. Takto vytvořené granule se suší při teplotě 50 až 60 °C a prosívají sítem s velikostí ok 16 U.S. mesh. Sodný karboxymethylový škrob, stearan hořečnatý a talek, předem prosívané sítem s velikostí ok 30 U.S. mesh, byly potom přidány ke granulím, a po smíchání se látka lisovala na tabletovacím stroji a tím se získaly tablety, které každá vážila 150 mg.
Příklad přípravku 5
Kapsle, každá obsahující 40 mg léku, byly vytvořeny následujícím způsobem:
Množství
Složka (mg/kapsle)
Účinná složka 40,0 mg
Škrob 109,0 mg
Stearan hořečnatý 1,0 mg
Celkově 150,0 mg
Účinná složka, škrob a stearan hořečnatý byly smíchány, prosívány sítem s velikostí ok 20 U.S. mesh a plněny do tvrdých žélatinových kapslí v množství 150 mg.
Příklad přípravku 6
Čípky, každý obsahující 25 mg účinné složky, byly vytvořeny následujícím způsobem:
φ φ
Složka
Množství φφφφφ
-w-.
Účinná složka mg
Glyceridy nasycených mastných kyselin do 2,000 mg
Účinná složka byla prosívána sítem s velikostí ok 60 U.S. mesh a suspendována v glyceridech nasycených mastných kyselin , které byly předtím roztaveny použitím minimálního množství tepla. Směs byla potom vlita do čípkové formy o nominální kapacitě 2,0 g a ponechána ochladnout.
Příklad přípravku 7
Suspenze, obsahující 50 mg léku v dávce 5,0 ml, byly vytvořeny následujícím způsobem:
Složka Množství
Účinná složka 50,0 mg
Xanthanová guma 4,0 mg
Sodná karboxymethylcelulóza (11%)
Mikrokrystalická celulóza (89%)50,0 mg
Sacharóza 1,75 g
Benzoát sodný 10,0 mg
Ochucovadlo a barvivo q.v.
Purifikovaná voda do 5,0 ml
Účinná složka, sacharóza a xanthanová guma byly smíchány, prosívány sítem s velikostí ok 10 U.S. mesh a potom smíchány s předem vytvořeným roztokem mikrokrystalické celulóza a sodné karboxymethylcelulózy ve vodě. Benzoát sodný, ochucovadlo a barvivo byly rozpuštěny v malém množství vody • ·· ·* ···· · · * · • · « « · t · · ♦ · * • · ····· · · · · a byla přidány za míchání. Potom bylo přidáno dostatečné množství vody pro dosažení požadovaného objemu.
Příklad přípravku 8
Množství
Složka (mg/kapsle)
Účinná složka 15,0 mg
Škrob 407,0 mg
Stearan hořečnatý 3,0 mg
Celkově 425,0 mg
Účinná složka, škrob a stearan hořečnatý byly smíchány, prosívány sítem s velikostí ok 20 U.S. mesh a plněny do tvrdých želatinových kapslí v množství 560 mg.
Příklad přípravku 9
Subkutánní přípravek může být připraven následujícím způsobem:
Složka Množství
Účinná složka 5,0 mg
Kukuřičný olej 1 ml
Příklad přípravku 10
Topický přípravek může být připraven následujícím způsobem:
« Λ
Složka
Množství • ·· ·· · «
Účinná složka
Emulsifikační vosk Tekutý parafín Měkký bílý parafín do
1-10 g g 20 g
100 g
Měkký bílý parafín byl zahříván až do roztavení. Byl přidán kapalný parafín a emulsifikační vosk a směs byla míchána do rozpuštění. Byla přidána účinná složka a míchání pokračovalo do vytvoření disperze. Směs byla potom chlazena, dokud neztuhla.
Další výhodné přípravky, využívající způsobu podle předloženého vynálezu používají transdermální podávači zařízení („náplasti). Takové transdermální náplasti mohou být používány za účelem dosažení kontinuální nebo diskontinuální infuze sloučenin podle předloženého vynálezu v řízených množstvích. Konstrukce a použití transdermálních náplastí pro podávání farmaceutického činidla je dobře známá ze stavu techniky. Viz například U.S. Patent 5,023,252, vydaný 11. června 1991, který je zde zahrnut jako reference. Takové náplasti mohou být konstruovány pro podávání farmaceutického činidla kontinuálním nebo nárazovým způsobem nebo v případě potřeby.
Často je žádoucí nebo nutné dopravit farmaceutické kompozice do mozku, buď přímo nebo nepřímo. Přímé techniky obvykle zahrnují umístění katetru pro podávání léku do příjemcova ventrikulárního systému, který obejde hematoencefalickou • · ii:.-, • ·
bariéru. Jeden takový implantovatelný podávači systém, použitý pro transport biologických faktorů do specifických anatomických oblastí těla je popsán v U.S. Patentu č. 5,011,472, který je zde zahrnut jako reference.
Nepřímé techniky, kterým je obecně dávána přednost, obvykle zahrnují přípravu kompozice tak, aby poskytovala latenciaci léku přeměnou hydrofilního léku na lipidově rozpustný lék. Latenciace je obvykle dosažena blokováním hydroxylové, karbonyiové, sulfátové a primární aminové skupiny, která se ve sloučenině nachází, aby se látka stala více rozpustnou v lipidech a tím i vhodnější k přenosu přes hematoencefalickou bariéru. Alternativně může být dodávání hydrofilního léku zesíleno intra-arteriální infuzí hypertonických roztoků, které přechodně otevřou hematoencefalickou bariéru.
Další vhodné přípravky pro použití podle předloženého vynálezu mohou být nalezeny v Remingron's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985).
Použitelnost
Sloučeniny a farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu jsou použitelné pro inhibici uvolňování βamyloidového peptidu a/nebo jeho syntézy a na základě toho mohou být použity pro léčení Alzheimerovy nemoci u savců, v to počítaje člověka.
Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny které byly popsány výše jsou vhodné pro použití v množství systémů podávání
0000 00 • · 0 0 0 0
0··· 0 ··
0 00 00001 léků, které byly uvedeny výše. Kromě toho, za účelem zvýšení poločasu pobytu podávané sloučeniny v séru mohou být sloučeniny enkapsulovány, vloženy do lumenálních liposomů, jako koloid nebo upraveny další obvyklou dosahuje prodloužení poločasu pobytu Řada způsobů, které jsou použitelné pro jsou popsány například v dokumentech
Szoka a kol., U.S. Patenty č. 4,235,871, 4,501,728 a
4,837,028, které jsou zde všechny zahrnuty jako reference.
připraven technikou, sloučeniny v séru. přípravu liposomů, která
Množství sloučeniny, podávané pacientovi, se mění v závislosti na podávané látce cíli podávání, jako je profylaxe nebo terapie, stavu pacienta, způsobu podávání a podobně. Při terapeutickém podávání jsou kompozice podávány pacientovi, který již trpí Alzheimerovou nemocí, v množství dostatečném k alespoň částečnému zastavení dalšího vzniku symptomů nemoci a jejích komplikací. Množství vhodné pro dosažení tohoto cíle je zde označováno jako „terapeuticky účinná dávka. Množství, které je účinné pro toto použití, závisí na úsudku ošetřujícího lékaře a vychází z faktorů stupeň nebo závažnost Alzheimerovy nemoci u celkový stav pacienta a podobně, jako terapeutické látky, jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány v dávkách, které jsou v rozmezí od asi 1 do asi 500 mg/kg/den.
jako je pacienta, Výhodně, věk, váha a při použití
V případě profylaktického podávání jsou kompozice podávány pacientovi, u kterého je riziko vývinu Alzheimerovy nemoci (určené například genetickým vyhledáváním nebo na základě rodinné anamnézy), v množství dostatečném k inhibici nástupu symptomů nemoci. Množství vhodné pro dosažení tohoto cíle je
• A · · · A
• A · zde označováno jako „profylakticky účinná dávka. Množství, které je účinné pro toto použití, závisí na úsudku ošetřujícího lékaře a vychází z faktorů jako je stupeň nebo závažnost Alzheimerovy nemoci u pacienta, věk, váha a celkový stav pacienta a podobně. Výhodně, při použití jako profylaktické látky, jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány v dávkách, které jsou v rozmezí od asi 1 do asi 500 mg/kg/den.
Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny jsou podávány pacientovi ve formě farmaceutických kompozic popsaných výše. Tyto kompozice mohou být sterilizovány obvyklými sterilizačními technikami nebo mohou být sterilně filtrovány. Výsledné vodné roztoky mohou být baleny pro použití tak jak byly získány, mohou být lyofilizovány, přičemž lyofilizovaný přípravek může být kombinován se sterilním vodným nosičem před podáváním. pH přípravku sloučeniny je typicky mezi 3 a 11, výhodněji od 5 do 9 a nejvýhodněji od 7 do 8. Je zřejmé, že použití některých z uvedených excipientů, nosičů nebo stabilizátorů povede k vytvoření farmaceutických solí.
Příklady provedení vynálezu
Následující syntetické a biologické příklady jsou podány s cílem ilustrovat předmět předloženého vynálezu a nejsou v žádném případě podány, aby omezily rozsah předloženého vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, všechny teploty jsou ve stupních Celsia.
V příkladech uvedených níže mají následující zkratky následující významy. Pokud zkratka není zde definována, má ·
• 9
12»· ·· 9999 • 9 9 • · · · · • 9 · ··· ♦ ·· • 9 • 9 9 9 obecně přijímaný význam.
BOC = terč.-butoxykarbonyl
BOP = benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát bd = široký doublet bs = široký singlet c = koncentrace (g/ml)
CDI = 1,1'-karbonyldiimidazol d ~ doublet dd = doublet doubletů
DCM = dichlormethan
DEAD = diethylazodikarboxylát
DMF = dimethylformamid
DMSO = dimethylsulfoxid
EDC = 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, hydrochlorid
EEDQ = 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin ekvivalenty = ekvivalent
EtOAc = ethylacetát
EtOH = ethanol g = gram = litr m = multiplet max = maximum
MeOH = methanol meq - miliekvivalent mg = miligram ml = mililitr mm = milimetr mmol = milimol
... ...
··
12.5 »«···
N/A = není k dispozici
N = normální ng = nanogram nm = nanometr
OD = optická hustota
Φ - fenyl
PEPC = 1-(3-(1-pyrrolidinyl)propyl)-3-ethylkarbodiimid psi = libra na čtvereční palec q = kvartet quint. = kvintet rpm = otáček za minutu s = singlet t = triplet
TFA = trifluoroctová kyselina
THF = tetrahydrofuran tle = chromatografie na tenké vrstvě μΐ = mikrolitr
UV = ultrafialový
V příkladech uvedených níže jsou všechny teploty ve stupních Celsia (pokud není uvedeno jinak) a každá ze sloučenin, popisovaná v těchto příkladech byla připravena postupujíce podle jedné z následujících Obecných Procedur, pokud není uvedeno jinak.
Kromě toho výraz „Aldrich označuje, že sloučenina nebo reagent použitý v následujících procedurách je komerčně dostupný od společnosti Aldrich Chemical Company, lne., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233 USA; výraz „Fluka označuje, že sloučenina nebo reagent je komerčně dostupný od společnosti Fluka Chemical Corp., 980 South 2nd ·· »··· Λ ·· ·· * · · · f ♦ · 1 • · · ··· · · · 4 * ·· · ·♦ ·····« — ]_2^·* *··· »· ··· ·· je komerčně lne., 3700
Street, Ronkonkoma NY 11779 USA; výraz „Lancaster označuje, že sloučenina nebo reagent je komerčně dostupný od společnosti Lancaster Synthesis, lne., P.O. Box 100 Windham, NH 03087 USA; výraz „Sigma označuje, že sloučenina nebo reagent je komerčně dostupný od společnosti Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis MO 63178 USA; výraz „Chemservice označuje, že sloučenina nebo reagent je komerčně dostupný od společnosti Chemservice lne., Westchester, PA; výraz „Bachem označuje, že sloučenina nebo reagent dostupný od společnosti Bachem Biosciences
Horizon Drive, Renaissance at Gulph Mills, King of Prussia, PA 19406 USA; výraz „Maybridge označuje, že sloučenina nebo reagent je komerčně dostupný od společnosti Maybridge Chemical Co. Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 OHW, Velká Británie; a výraz „TCI označuje, že sloučenina nebo reagent je komerčně dostupný od společnosti TCI America, 9211 North Haborgate Street, Portland, Oregon 97203; výraz „Alfa označuje, že sloučenina nebo reagent je komerčně dostupný od společnosti Johnson Matthey Catalog Company, lne. 30 Bond Street, Ward Hill, MA 01835-0747; výraz „Novabiochem označuje, že sloučenina nebo reagent je komerčně dostupný od společnosti Calbiochem-Novabiochem Corp. 10933 North Torrey Pines Road, P.O. Box 12087, La Jolla CA 92039-2087; výraz „Oakwood označuje, že sloučenina nebo reagent je komerčně dostupný od společnosti Oakwood, Columbia, South Carolina; výraz „Advanced Chemtech označuje, že sloučenina nebo reagent je komerčně dostupný od společnosti Advanced
Chemtech, Louisville, KY; a výraz „Pfaltz & Bauer označuje, že sloučenina nebo reagent je komerčně dostupný od společnosti Pfaltz & Bauer, Waterbury, CT, USA.
• to • ·· ·· to··· ·· · · ··« • · · ···· • · · · · · • · I • · I >· · ··<
-123*-* ···· ···
Následující Obecné Procedury A'-P' a Příklady A1-A74 ilustrují syntézu N-(aryl/heteroarylacetyl)esterů aminokyselin, které mohou být hydrolyzovány za účelem získání N-(aryl/heteroarylacetyl)aminokyselinových výchozích materiálů podle předloženého vynálezu. Další N(aryl/heteroarylacetyl)estery aminokyselin mohou být připraveny používajíce tyto procedury a vycházejíce z komerčně dostupných nebo známých výchozích materiálů.
Obecná Procedura A'
Kopulace R'C(X') (X”) C(0)Cl s H2NCH (R2) C (0) XR3
Do míchaného roztoku hydrochloridu iso-butylesteru (D,L)alaninu (připraveného v Příkladu B uvedeném níže) (4,6 mmolu) v 5 ml pyridinu byl přidán 4,6 mmolů kyselého chloridu. Precipitace nastala okamžitě. Směs byla míchána po dobu 3,5 hodin, zředěna 100 ml diethyletheru, promývána 10% HCI třikrát, solankou jednou, 20% uhličitanem draselným jednou a solankou jednou. Roztok byl sušen nad síranem hořečnatým, filtrován a odpařen za sníženého tlaku a tím se získal produkt. Další estery aminokyselin mohou být také použity v této proceduře.
Obecná Procedura B'
Kopulace R'C(X') (X)C(O)OH s H2NCH (R2)C(O)XR3
Roztok kyseliny (3,3 mmolů) a CDI v 20 ml THF byl míchán po dobu 2 hodin. Hydrochlorid iso-butylesteru L-alaninu (připravený v Příkladu B uvedeném níže) (3,6 mmolů) byl ♦ · 00 » · · I
-124 »0 • 0 • 0 0 0 ·· 0000 » · · » 0 0 0 0 přidán následován 1,5 ml (10,8 mmolů) triethylaminu. Reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla zředěna 100 ml diethyletheru, promývána 10% HCI třikrát, solankou jednou, 20% uhličitanem draselným jednou a solankou jednou. Roztok byl sušen nad síranem horečnatým, filtrován a odpařen za sníženého tlaku a tím se získal produkt. Další estery aminokyselin mohou být také použity v této proceduře.
Obecná Procedura C'
Esterifikace R' C (X ' ) (X ) C (O) NHCH (R2) C (O) OH s HOR3
Do míchaného roztoku fenylacetylvalinu (1,6470 g, 7,0 mmolů) v 20 ml THF byl přidán CDI (1,05 g, 6,5 mmolů) a směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny. 2-Methylbutanol (0,53 g, 6 mmolů) byl přidán do směsi následován adicí NaH (0,16 g, 6,5 mmolů). Okamžitě nastalo bublání. Reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla zředěna 100 ml diethyletheru, promývána 10% HCI třikrát, solankou jednou, 20% uhličitanem draselným jednou a solankou jednou. Roztok byl sušen nad síranem hořečnatým, filtrován a odpařen za sníženého tlaku a tím se získal produkt. Další N-acylované aminokyseliny a alkoholy mohou také být použity v této proceduře.
Obecná Procedura D'
Hydrolýza esteru na volnou kyselinu
Hydrolýza esteru na volnou kyselinu byla prováděn obvyklými způsoby. Uvedeny níže jsou dva příklady takových obvyklých deesterifikačních způsobů.
K esteru v 1: 1 směsi CH2OH/H2O bylo přidáno 2-5 ekvivalentů ·· «« ·· ···· • · • · · · ·· » · · • · »*· · · ·
-1234·* ····
K2CO3. Směs byla zahřívána na asi 50 °C po dobu asi 0,5 až
1,5 hodin dokud chromatografie na tenké vrstvě neukázala ukončení reakce. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a methanol byl odstraněn za sníženého tlaku. pH zbývajícího vodného roztoku bylo upraveno na asi 2 a ethylacetát byl přidán k extraktu produktu. Organická fáze byla potom promývána nasyceným vodným NaCl a sušena nad MgSO4. Roztok byl zbaven rozpouštědla za sníženého tlaku a tím se získal produkt.
Ester aminokyseliny byl rozpuštěn ve směsi dioxan/voda (4:1) do které byl přidán LiOH (přibližně 2 ekvivalenty), který byl rozpuštěn ve vodě, takže veškeré rozpouštědlo po provedení adice bylo zhruba 2:1 dioxan:voda. Reakční směs byla míchána dokud reakce nebyla ukončena a dioxan byl odstraněn za sníženého tlaku. Residuum bylo zředěno EtOAc, vrstvy byly separovány a vodná vrstva okyselen na pH 2. Vodná vrstva byla zpětně extrahována EtOAc, sloučené organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku po filtraci. Residuum bylo čištěno obvyklými způsoby (například rekrystalizací).
Následující postup ilustruje tento příklad. Methylester 3NO2 fenylacetylalaninu 9,27 g (0,0348 molů) byl rozpuštěn v 60 ml dioxanu a 15 ml H2O byl přidán LiOH (3,06 g, 0,0731 mol), který byl rozpuštěn v 15 ml H2O. Po míchání po dobu 4 hodin byl dioxan odstraněn za sníženého tlaku a residuum bylo zředěno EtOAc, vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla okyselena na pH 2. Vodná vrstva byla zpětně extrahována EtOAc (4 x 100 ml), sloučené organické vrstvy byly sušeny nad Na2SOí] a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku ze
3• 99
9 9 to • Λ
12ř£* ·*·· ·· ···** » 9 9
9 ttt
9 9 9
9 9 toto ··· ·· 99 to · · ·
9 9 9 toto· ··· 9 9 • to ·· po provedení filtrace. Residuum bylo směsi EtOAc/isooktan, což dalo nitrofenylácetylalaninu.
0ιιΗ12Ν205 odpovídá C = 52,38, H = 4,80 a Analýzou zjištěno C = 52,54, H = 4,85 a [a]23 = -29,9 @ 589 nm.
rekrystalizováno 7,5 g (85%)
N = 11,11 N - 11,08.
Obecná Procedura E'
BOP kopulace kyseliny a alkoholu za nízké teploty.
Roztok methylenchloridu obsahující karboxylovou kyselinu (100 molárních %) a N-methylmorfolinu (150 molárních %) byl ochlazen na teplotu -20 °C pod dusíkovou atmosférou. BOP (105 molárních %) byl přidán v jedné dávce a reakční směs byla udržována při teplotě -20 °C po dobu 15 minut. Byl přidán odpovídající alkohol (120 molárních %) a reakční směs byla ponechán zahřát se na teplotu okolí a byla míchána po dobu 12 hodin. Reakční směs byla potom vlita do vody a extrahována ethylacetátem (3x). Sloučené ethylacetátové díly byly zpětně promývány nasycenou vodnou kyselinou citrónovou (2x) , nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2x), solankou (lx), sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým nebo síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a tím se získal surový produkt.
Obecná Procedura F’
EDC kopulace kyseliny a aminu
Derivát kyseliny byl rozpuštěn v methylenchloridu. Amin (1 ekvivalent), N-methylmorfolin (5 ekvivalentů) a monohydrát hydroxybenzotriazolu (1,2 ekvivalenty) byly přidán · Φ Φ Φ Φ • Φ
-127-· · ·«·····
Φ Φ Φ · Φ · ·
Φ · ··· ··· sekvenci. Reakční směs byla ochlazena na asi 0 °C a potom byly přidány 1,2 ekvivalenty hydrochloridu l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. Roztok byl ponechán za míchání přes noc a zahřál se na teplotu okolí pod tlakem dusíku. Reakční směs byla zpracována promýváním roztoku nasyceným vodným Na2CO3, O,1M kyselinou citrónovou a solankou před sušením Na2SO4 a odstraněním rozpouštědel a tím se získal surový produkt. Čisté produkty byly získány mžikovou chromatografií ve vhodném rozpouštědle.
Obecná Procedura G’
EDO kopulace kyseliny a aminu
Baňka s kulatým dnem byl naplněn karboxylovou kyselinou (1,0 ekvivalenty), hydrátem hydroxybenzotriazolu (1,1 ekvivalenty) a aminem (1,0 ekvivalenty) v THF pod dusíkovou atmosférou. Vhodné množství (1,1 ekvivalenty pro volné aminy a 2,2 ekvivalenty pro hydrochlorid aminové soli) báze, jako je Hunigova báze, bylo přidáno do dobře míchané směsi následováno EDC (1,1 ekvivalenty). Po míchání po dobu od 4 do 17 hodin při teplotě okolí rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, residuum vyjmuto v EtOAc (nebo podobném rozpouštědlo) a vodě. Organická vrstva byla promývána nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, IN HCI, solankou a sušena nad bezvodým síranem sodným. V některých případech byl izolovaný produkt analyticky čistý již v této etapě, zatímco jindy byla nutná purifikace chromatografií a/nebo rekrystalizací před biologickým hodnocením.
Obecná Procedura H'
Kopulace RXC (X ’ ) (X ) C (O) Cl s H2NCH (R2) C (O) XR3
-128• · · ·· ····
Přebytek oxalylchloridu v dichlormethanu byl přidán k derivátu kyseliny spolu s jednou kapkou DMF. Výsledná směs byla míchána po dobu asi 2 hodin nebo dokud nepřestalo bublání. Rozpouštědlo bylo potom odstraněno za sníženého tlaku a směs byla znovu zředěna bezvodým methylenchloridem. Do výsledného roztoku bylo přidáno asi 1,1 ekvivalentů vhodného esteru aminokyseliny a triethylaminu (1,1 ekvivalentů v methylenchloridu). Systém byl míchán při teplotě okolí po dobu 2 hodin a potom rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu, promýváno IN HCI následováno IN NaOH. Organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným, filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a tím se získal produkt.
Obecná Procedura I'
P-EPC kopulace
P-EPC kopulace používá esteru aminokyseliny a substituované sloučeniny kyselina octová. Derivát kyseliny octové je dobře známý v oboru a je typicky komerčně dostupný. Ester aminokyseliny je připraven obvyklými způsoby ze známých a typicky komerčně dostupných N-BOC aminokyselin, jak je popsán v Obecné Proceduře J' uvedené níže.
Konkrétně byla vhodná volná báze aminoesteru (0,0346 mmolu) a substituovaná fenyloctová kyselina (0,069 mmolů) rozpuštěny v 2,0 ml CHC13 (bez EtOH) , zpracovány 150 mg PEPC (0,87 mekvivalenty/g) a reakční směs byla míchána po dobu 4 dny při teplotě 23 °C. Reakční směs byla filtrována • · • · ** • · · ·
-123- Z* ’ ·· · « « · · »· ···« • · • ··» přes polštářek bavlny, promýván 2,0 ml CHCI3 a filtrát odpařen pod proudem dusíku. Čistota každého vzorku byla určena pomocí 1H NMR a pohybovala se od 50% do >95%. Z každé reakce bylo získáno mezi 8,0 a 15,0 mg konečného produktu, který byl testován bez dalšího čištění.
Obecná Procedura I'
Syntéza esteru aminokyseliny z odpovídající N-BOC aminokyseliny
A. Esterifíkace kyseliny.
N-BOC aminokyselina byla rozpuštěna v dioxanu a zpracována přebytkem alkoholu (přibližně 1,5 ekvivalenty) a katalytickým DMAP (100 mg) při teplotě 0 °C. Míchání pokračovalo, dokud reakce nebyla ukončena, kdy produkt byl získán obvyklými způsoby.
B. Odstranění N-BOC skupiny.
N-BOC chráněná aminokyselina byla rozpuštěna v methylenchloridu (0,05M) a zpracována 10 ekvivalenty TFA při teplotě okolí pod dusíkovou atmosférou. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě, dokud výchozí materiál byl spotřebován v průběhu 1-5 hodin. Další 10 ekvivalenty TFA byly přidány do reakční směsi, pokud výchozí materiál byl stále přítomen po 5 hodinách. Reakční směs byla pečlivě neutralizována Na2CO3, separována, organická vrstva promývána solankou a sušena nad bezvodým Na2SO4. Surový amin byl potom použit bez čištění.
Konkrétní příklad procedury je následující:
1. Racemická (+/-)-N-BOC-a-aminomáselná kyselina (Aldrich) • «4 • · · ·
-13Q• · · * · · · ·· ··♦* > · · » · · · · (9,29 g, 0,0457 mol) byla rozpuštěna v 100 ml dioxanu a zpracována iso-butylalkoholem (6,26 ml, 0,0686 mol), EDC (8,72 g, 0,045) a katalytickým DMAP (100 mg) při teplotě 0 °C. Po míchání po dobu 17 hodin, organické složky byly odpařeny za sníženého tlaku, residuum bylo zředěno EtOAc, promýváno NaHCO3, solankou a sušeno nad Na2SO4. Odpaření poskytuje 8,42 g (71 %) oleje.
C13H25NO4 vyžaduje: C = 60,21, H = 9,72 a N = 5,40.
Analýza zjistila: C = 59,91, H = 9,89 a N = 5,67.
Výše uvedený N-BOC ester aminokyseliny (8,00 g, 0,032 mol) byl zbaven ochrany výše uvedeným způsobem, což dalo 3,12 g (61%) volné báze ve formě bezbarvého oleje který tuhne po stání.
2. L-N-BOC-alanin (Aldrich) (8,97 g, 0,047 mol) byl rozpuštěn v 100 ml CH2C12, iso-butylalkoholu (21,9 ml, 0,238 mol) a zpracován DMAP (100 mg) a EDC (10,0 g, 0,52 mol) při teplotě 0 °C. Směs byla míchána po dobu 17 hodin, zředěna H20, promývána 1,0 N HCI, NaHCO3, potom solankou a organické složky byly sušeny nad Na2SO4. Filtrace a odpaření poskytlo 11,8 g (kvantitativně) iso-butylesteru L-N-BOC alaninu, který byl kontaminován malým množstvím rozpouštědla. Vzorek byl sušen ve vakuu pro analytické účely.
Ci2H23NO4 vyžaduje: C = 58,79, H = 9,38 a N = 5,71.
Analýza zjistila: C = 58,73, H = 9,55 a N = 5,96.
Výše uvedený N-BOC ester aminokyseliny (11,8 g, 0,0481 mol) byl zbaven ochrany výše uvedeným způsobem. Volná báze byla přeměněna na odpovídající HCI sůl používajíce nasycený HCI (g)/EtOAc a tím se získal hydrochlorid iso-butylesteru L-N•φ φφφφ > φ φ » φφφφ
-131» alaninu. Získáno bylo 4,2 g (48%) bezbarvé pevné látky. C7H15NO2. HCI vyžaduje: C = 46,28, H = 8,88 a N = 7,71.
Analýza zjistila: C = 46,01, H = 8,85 a N = 7,68.
Obecná Procedura K'
Vytváření methylesteru z aminokyseliny
Aminokyselina (aminokyselina nebo hydrochlorid aminokyseliny) byl suspendován methanolem a ochlazen na 0 °C. Plynný HCI byl probubláván tímto roztokem po dobu 5 minut. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a potom míchána po dobu 4 hodin. Rozpouštědla byla potom odstraněna za sníženého tlaku a tím se získal požadovaný hydrochlorid methylesteru aminokyseliny. Tento produkt je obvykle používán bez dalšího čištění.
Příklad A'
Syntéza volného a polymerové vázaného PEPC
N-ethyl-N'-3-(1-pyrrolidinyl)propylmočovina
Do roztoku 27,7 g (0,39 mol) ethylisokyanátu v 250 ml chloroformu bylo přidáno 50 g (0,39 mol) 3-(lpyrrolidinyl)propylaminu po kapkách s chlazením. Jakmile bylo přidávání úplné, chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Reakční směs byla potom koncentrována za sníženého tlaku a takto se získalo 74,5 g (96,4%) požadované močoviny ve formě čirého oleje.
1-(3-(1-pyrrolidinyl)propyl)-3-ethylkarbodiimid (P-EPC) Do roztoku 31,0 g
(0,156 mol)
N-ethyl-N'-3-(1> · · · ► ♦ · * • · · · · · • ·
133• · · · · 4 ochlazen na 0 °C. g (0,31 mol) pyrrolidinyl)propylmočoviny 500 ml dichlormethanu bylo přidáno 62,6 g (0,62 mol) triethylaminu a roztok byl Do tohoto roztoku bylo potom přidáno 59,17 4-toluenesulfonylchloridu v 400 ml dichlormethanu po kapkách takovou rychlostí aby se reakce udržovala při teplotě 0-5 °C. Po ukončení adice byla reakční směs zahřáta na teplotu okolí a potom zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla reakční směs promývána nasyceným vodným uhličitanem draselným (3 x 150 ml) . Vodné fáze byly sloučeny a extrahovány dichlormethanem. Všechny organické fáze byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku. Výsledná oranžová směs byla suspendována v 250 ml diethyletheru a roztok byl usazováním zbaven
Suspendování/usazování bylo opakováno
Etherové roztoky byly sloučeny a koncentrovány za sníženého tlaku a takto se získalo 18,9 g (67%) požadovaného produktu ve formě surového oranžového oleje. Část oleje byla destilována za vakua a takto se získal bezbarvý olej destilující při teplotě 78-82 °C (0,4 mm Hg).
pevne 3 ještě látky, třikrát.
Příprava polymerové nesená forma 1-(3-(1pyrrolidinyl)propyl)-3-ethylkarbodiimidu (P-EPC)
Suspenze 8,75 g (48,3 mmolu) 1-(3-(1-pyrrolidin-yl)propyl)3-ethylkarbodiimidu a 24,17 g (24,17 mmolu) Merrifieldovy pryskyřice (2% zesíťování, 200-400 mesh, chlormethylovaný kopolymer styrenu a divinylbenzenu, 1 mekvivalenty Cl/g) v dimethylformamidu byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 2 dny. Reakční směs byla ochlazena a filtrována a výsledná pryskyřice byla promývána postupně 1 1 DMF, 11 THF all diethyletheru. Zbývající pryskyřice byla potom sušena ve ····
133·· ·· » · ♦ * • · · · • · · · · · vakuu po dobu 18 hodin.
Příklad B'
Příprava hydrochloridu iso-butylesteru alaninu
Směs 35,64 g (0,4 mol) (D,L)-alaninu (Aldrich) (nebo Lalaninu (Aldrich)); 44 ml (0,6 mol) thionylchloridu (Aldrich) a 200 ml isobutanolu byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 1,5 hodin a těkavé látky byly úplně odstraněny v rotační odparce při 90 °C za sníženého tlaku a takto se získal hydrochlorid iso-butylesteru (D, L)-alaninu (nebo hydrochlorid iso-butylesteru L-alaninu), který byl dostatečně čistý, aby mohl být používán pro další transformace.
Příklad C '
Příprava 3,5-dichlorfenyloctové kyseliny
Do roztoku 3,5 g 3,5-dichlorbenzylalkoholu (Aldrich) v 75 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C bylo přidáno 1,8 ml methan sulfonylchloridu, následováno 3,5 ml triethylaminu, přidaného po kapkách. Po uplynutí 2 hodin roztok byl zředěn na 150 ml dichlormethanem, promýván 3N HCl, nasyceným vodným NaHCO3, sušen Na2SO4 a rozpouštědla byla odstraněna a tím se získal požadovaný 3,5-dichlorbenzyl methansulfonát ve formě žlutého oleje, který byl používán bez čištění.
Surový sulfonát byl rozpuštěn v 50 ml DMF při teplotě 0 °C a potom byly přidány 3 g KCN. Po uplynutí 2 hodin bylo přidáno dalších 50 ml DMF a roztok byl míchán po dobu 16 hodin. Červený roztok byl zředěn 1 1 H2O a okyselen na pH 3 « φφ • · · · -134!- .** ’ • · · · φ · φ ·· ····
φφφ • φ φ φφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ · φφφ φφφ φ ♦ φ · · φ přidáním 3Ν HCI. Vodný roztok byl extrahován dichlormethan. Sloučené organické vrstvy byly promývány 3N HCI, sušeny Na2SO4 a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a tím se získal surový 3,5-dichlorfenylacetonitril, který byl používán bez čištění.
zahřáta na teplotu dichlormethanu a 2
Nitril byl přidán do směsi 40 ml koncentrované kyseliny sírové a 50 ml H2O a zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 48 hodin, ochlazen na teplotu okolí a míchán po dobu 48 hodin. Reakční směs byla zředěna vil drceného ledu, okolí a extrahována 2 x 200 ml x 200 ml ethylacetátu. Obě sady organických látek byly sloučeny a promývány nasyceným vodným NaHCO3. NaHCO3 frakce byly sloučeny a okyseleny na pH 1 přidáním 3N HCI. Bílá pevná látka byla příliš jemná na filtrování a byla odextrahována 2 x 200 ml dichlormethanu. Sloučené organické vrstvy byly sušeny Na2SO4 a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a tím se získal surový 3,5-dichlorfenyloctová kyselina ve formě bílé pevné látky. Pevná látka byla suspendována v hexanu a filtrována a tak se dostalo 1,759 bílé pevné látky.
NMR (CDC13) : (v ppm) 3,61 (s, 2H), 7,19 (s,lH), 7,30 (s, IH)
Příklad D'
Syntéza N-(3-chlorfenylacetyl)alaninu
Sloučenina z názvu byla připravena používajíce L-alanin (Nova Biochem) a 3-chlorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) postupujíce podle Obecných Procedur F' nebo G', následované hydrolýzou postupem podle obecné procedury D'.
0 0 · 0 · ·
0···
Příklad Al
Syntéza iso-butylesteru N-(fenylacetyl)-D,L-alaninu
Postupem podle obecné procedury A' uvedené výše a vycházejíce z fenylacetylchloridu (Aldrich) a hydrochloridu iso-butylesteru D,L-alaninu (připraveného v Příkladu B' uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo provedeno extrakcí Et2O následovanou promýváním vodným K2CO3 a vodným HCI.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 7,23-7,36 (m, 5H) , 6,18 (d, IH) , 4,58 (t,
J = 7,3 Hz, IH), 3,87 (m, 2H) , 3,57 (s, 2H) , 1,90 (m, IH) ,
1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 172,7, 170,3, 134,5, 129, 2, 128,8,
127,2, 71,3, 48,1, 43,4, 27,5, 18,8, 18,3.
Ci5H2iNO3:
Molekulová hmotnost = 263,34;
Hmotová spektroskopie: (MH+ = 264)
Příklad A2
Syntéza iso-butylesteru N-(3-fenylpropionyl)-D, L-alaninu
Postupem podle obecné procedury A' uvedené výše a vycházejíce z 3-fenylpropionylchloridu (Aldrich) a hydrochloridu iso-butylesteru D,L-alaninu (připraveného v Příkladu B' uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky, která má teplotu tání v rozmezí 51-54 °C. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo provedeno extrakcí Et2O následovanou promýváním vodným K2CO3 a vodným HCI.
A·
A • A
A • · » • o ·· A ·
-13S- .** • « · ···♦
Α· AAAA • A • AAA
A* · A
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,25 (m, 2H), 7,19 (m, 3H) , 6,28 ( d, J =
7,2 Hz, 1H) , 4,58 (kvint., J = 7,2 Hz, 1H) , 3,89 (m , 2H) ,
2,95 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,50 (m, 2H), 1, 92 (m, 1H) , 1,33
(d, J = 7, 1 Hz, 3H) , ú.91 (d, J = = 6,7 Hz, 6H) •
13C-nmr (CDC13) : δ = 173.ú, 171,5, 140 ,6, 128,3, 128,1,
126,0, 71,2, 47,8, 37,9, 31,4, 27,5, 18,79, 18,77, 18,3. C16H23NO3:
Molekulová hmotnost = 277,37;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 278)
Příklad A3
Syntéza iso-butylesteru N-(3-methylpentanoyl)-L-alaninu
Postupem podle obecné procedury B' a používajíce 3methylpentanovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid isobutylesteru L-alaninu (připravený v Příkladu B' uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě oleje. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo provedeno extrakcí Et2O následovanou promýváním vodným K2CO3 a vodným HCl.
NMR data byla následující:
‘H-nmr (CDC13) : δ = 6,08 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 4,62 (kvint., J = 7,3 Hz, 1H), 3,92 (m, 2H) , 2,22 (m, 1H) , 1,84-2,00 (m, 3H), 1,40 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,35 (m, 1H) , 1,20 (m, 1H) , 0,85-0,96 (m, 12H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 173,3, 172,1, 71,4, 47,9, 43,9, 32,3,
29,38, 29,35, 27,6, 19,10, 19,06, 18,93, 18,91, 18,72,
18,67, 11,3.
C13H25NO3:
4 4 4
44 * ♦ • ·· ·
4
4 4 444
Tr444 4444
Molekulová hmotnost = 243,35;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 244)
Příklad A4
Syntéza iso-butylesteru N-[(4-chlorfenyl)acetyl]-L-alaninu
Postupem podle obecné procedury B' a používajíce 4chlorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid isobutylesteru L-alaninu (připravený v Příkladu B' uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky, která má teplotu tání v rozmezí 111-113 °C. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo provedeno extrakcí Et2O následovanou promýváním vodným K2CO3 a vodným HCI.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,21 (d, J =
8,3 Hz, 2H), 6,18 (d, J = 5,5 Hz, IH), 4,57 (kvint., J = 7,2 Hz, IH), 3,88 (m, 2H), 353 (s, 2H), 1,91 (m, IH), 1,36 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 172,8, 169, 8, 133, 1, 133,0, 130,6,
128,9, 71,4, 48,2, 42,6, 27,6, 18,85, 18,82, 18,4.
C15H20NO3Cl:
Molekulová hmotnost = 297,78;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 298)
Příklad A5
Syntéza iso-butylesteru N-[(3,4-dichlorfenynacetyl]-Lalaninu
Postupem podle obecné procedury B' a používajíce 3,4dichlorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid iso-138
BB BBBB «· • · · • BBBB •Β Β « Β ····♦«
Β ♦ Β ΒΒ
ΒΒ ΒΒΒ butylesteru L-alaninu (připravený v Příkladu B' uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky, která má teplotu tání v rozmezí 81-83 °C. Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo provedeno extrakcí Et2O následovanou promýváním vodným K2CO3 a vodným HC1.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 6H) , 1,38 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,91 (m, IH), 3,50 (s, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,57 (kvint., J = 7,1 Hz, IH), 6,31 (d, J = 4,9 Hz, 1H),7,12 (m, IH), 7,38 (m, 2H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 18,4, 18,8, 18, 9, 27,6, 42,2, 48,3,
71,5, 128,6, 130, 6, 131,2, 131,3, 132,6, 134,7, 169,2,
172,8.
Ci5H19NO3C12 :
Molekulová hmotnost - 332,23;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 332)
Příklad A6
Syntéza iso-butylesteru N-[(4-methylfenyl)acetyl]-D, Lalaninu
Postupem podle obecné procedury B' a používajíce 4methylfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid isobutylesteru D,L-alaninu (připravený v Příkladu B' uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky, která má teplotu tání v rozmezí 102-104 °C. Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě na silikagelu (Rf = 0,6 v 33% ethylacetát/hexany) a čištění bylo provedeno extrakcí Et2O následovanou promýváním vodným K2CO3 a vodným HC1.
···
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 6H) , 1,35 (d, J =
7,2 Hz, 3H), 1,91 (m, IH), 2,34 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,58 (m, IH), 6,05 (bd, IH), 7,16 (s, 4H).
13C-nmr (CDCI3) : δ = 18,5, 18,85, 18,87, 21,0, 27,6, 43,1, 48, 1, 71,3, 129,2, 129, 6, 131,3, 136, 9, 170, 6, 172,8.
Ci6H23NO3;
Molekulová hmotnost = 277,37;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 278)
Příklad A7
Syntéza iso-butylesteru N-[(3-pyridyl)acetyl]-D,L-alaninu
Postupem podle obecné procedury F' hydrochlorid 3-pyridyloctové kyseliny hydrochlorid iso-butylesteru D,L-alaninu a používajíce (Aldrich) a (připravený
Příkladu B' uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky, která má teplotu tání v rozmezí 62-64 °C. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu (Rf = 48 10% methanol/dichlormethan) a čištění bylo provedeno silikagelovou chromatografií.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDCI3) : δ = 8,40 (d, J = 2,8, 2H); 7,6 (m, IH) : 7, 16
(m, 2H) ; 4,5 (kvint., J = 7,2, 7,2, IH); 3, 8 (m, 2H); 3, 48
(s, 2H) ; 1,8 (m, 1H) ; 1,30 (d, J = 7,2, 3H) ; 0,81 (d, J =
6,7, 6H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 173,4, 170, 1, 150, 6, 148,8, 137, 4,
131,4, 124,1, 71, 9, 48, 9, 40, 6, 28,1, 19, 5, 19,4, 18, 6.
Ci4H20N2O3:
Molekulová hmotnost = 264;
4 9 • 9 9 999
9 #·
-140;Hmotová spektroskopie: (MH+ 265)
Příklad A8
Syntéza iso-butylesteru N-[(1-naftyl)acetyl]-L-alaninu
Postupem podle obecné procedury B’ a používajíce 1naftyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid isobutylesteru L-alaninu (připravený v Příkladu B' uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky, která má teplotu tání v rozmezí 69-73 °C. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo provedeno extrakcí Et2O následovanou promýváním vodným K2CO3 a vodným HCl.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 0,83 (m, 6H) , 1,25 (d, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,81 (m, IH), 3,79 (m, 2H), 4,04 (2s, 2H), 4,57 (kvint., J=
7,3 Hz, IH), 5,99 (d, J = 7,1 Hz; IH) , 7,44 (m, 2H) , 7,53 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,98 (m, IH).
13C-nmr (CDC13) : δ = 18,2, 18,81, 18,83, 27,5, 41,5, 48,2,
71,3, 123,7, 125,6, 126,1, 126,6, 128,2, 128,5, 128,7,
130,7, 132,0, 133,9, 170,3, 172,5.
Ci9H23NO3;
Molekulová hmotnost - 313,40;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 314)
Příklad A9
Syntéza iso-butylesteru N-[(2-naftyl)acetyl]-L-alaninu
Postupem podle obecné procedury B' a používajíce 2naftyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid isobutylesteru L-alaninu (připravený v Příkladu B' uvedeném « ·· <·« · ·
141·- .·’ ••9 9999
9999
9 9
9 999
9 ·
9 9
99· ·9
9 9 9
9 9 9 ·99 999
9 • 9 9· výše), byla připravena sloučenina z nazvu ve formě pevné látky, která má teplotu tání v rozmezí 128-129 °C. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo provedeno extrakcí Et2O následovanou promýváním vodným K2CO3 a vodným HCI.
NMR data byla následující:
!H-nmr (CDCI3) : 5=0,86 (m
1,78 (m, IH), 3,76 (s, 2H),
7,2 Hz, IH), 6,13 (d, J =
(m, 2H) , 1,14 (s, IH), 7,83
13C-nmr (CDC13 ) : δ = 18,4,
71,4, 125,9, 126,3, 127,2
132,0, 132,5, 133,5, 170,3,
, 6H) , 1,35 (d, J = 7,1 Hz, 3H),
3,87 (m, 2H), 4,62 (kvint., J =
7,1 Hz, IH), 7,41 (m, IH) , 7,48 (m, 3H).
18,82, 18,85, 27,6, 43,7, 48,2, , 127,6, 127,7, 128,2, 128,7,
172,8.
C19H23NO3;
M = 313,40;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 314).
Příklad A10
Syntéza iso-butylesteru N-(4-fenylbutanoyl)-L-alaninu
Postupem podle obecné procedury B' a používajíce 4fenylbutanovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid isobutylesteru L-alaninu (připravený v Příkladu B' uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě oleje. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo provedeno extrakcí Et2O následovanou promýváním vodným K2CO3 a vodným HCI.
NMR data byla následující:
'H-nrar (CDC13) : δ = 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 6H) , 1,38 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,96 (m, 3H) , 2,21 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,59 (kvint., J = 7,2 Hz,
IH), 6,31 (d, IH), 7,16 (m, 3H), 7,24 (m, 2H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 18,3, 18,75, 18,78, 26,8, 27,5, 34,9,
35,3, 47,8, 71,2, 125,7, 128,2, 128,3, 141,3, 172,1, 173,0.
C17H25NO3:
Molekulová hmotnost = 291,39;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 292).
Příklad All
Syntéza iso-butylesteru N-(5-fenylpentanoyl)-L-alaninu
Postupem podle obecné procedury B' a používajíce 5fenylpentanovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid isobutylesteru L-alaninu (připravený v Příkladu B' uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě oleje. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo provedeno extrakcí Et2O následovanou promýváním vodným K2CO3 a vodným HCI.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,23 (m, 2H), 7,17 (m, 3H) , 6,30 (d, IH) ,
4,59 (kvint., J = 7,3 Hz, IH), 3,91 (m, 2H) , 2,61 (t, J =
7,2 Hz, 2H), 2,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,93 (m, IH) , 1,66
(m, 4H) , 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 6H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 173,1, 172,3, 142,0, 128,2, 128,1,
125,6, 71,2, 47,8, 36,1, 35,5, 30,8, 27,5, 25,0, 18,80,
18,77, 18,4.
C18H27NO3 O;
Molekulová hmotnost = 305,391;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 306).
Příklad A12
Syntéza iso-butylesteru N-[(4-pyridyl)acetyl]-D,L-alaninu * » * · ♦ • · ♦
-1439* ·
9999 ♦ ···
9« ···* ♦ · » « * ·« »««
Postupem podle obecné procedury F' a používajíce hydrochlořid 4-pyridyloctové kyseliny (Aldrich) a iso-butylesteru (D,L)-alaninu (připravený hydrochlořid Příkladu B' uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky, která má teplotu tání v rozmezí 64-66 °C. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu (Rf = 0,43 10% methanol/dichlormethan) a čištění bylo provedeno silikagelovou chromatografií.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDCI3) : δ = 8,51 (dd, J = 1, 6, 2,8, 1,6, 2H); 7, 23
(dd, J = 4,3, 1, 6, 4,4, 2H) ; 6,71 (d, J = 6,8, IH) ; 4, 56
(kvint. , J = 7,3, 7,2, IH) ; 3,88 (m, 2H) ; 3,53 (s, 2H); 1, 89
(m, IH) ; 1,36 (d, J = 7,2, 3H); 0,88 (d, J = 6, 7, 6H) .
13C-nmr (CDCI3) : δ = 173,5, 169,3, 150 ,5, 144,4, 125,1, 72, i,
48,9, 4 3,0, 28,2, 19,5, 19 ,5, 18,9.
C14H20N2O3:
Molekulová hmotnost = 264; Hmotová spektroskopie: (MH+ 265)
Příklad A13
Syntéza iso-butylesteru N-(fenylacetyl)-L-alanínu
Postupem podle obecné procedury B' a používajíce fenylacetylchlorid (Aldrich) a hydrochlořid iso-butylesteru L-alaninu (připravený v Příkladu B' uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky, která má teplotu tání v rozmezí 45-47 °C. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo provedeno extrakcí Et2O následovanou promýváním vodným K2CO3 a vodným HCÍ.
·· ···♦ • · • 9 • 99· •144NMR data byla následující:
^H-nmr (CDCI3) : δ = 7,24-7,39 ( m, SH), 6,14 (dl IH) , 4,58 (tl
J = 7,3 Hzl IH) , 3,88 (ml 2HJ1 3,58 (sl 2H), 1,90 (ml IH) ,
1,35 (dl J = 7,2 Hzl 3H), 0,89 (dl J = 6,7 Hz, 6H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 172,8, 170,4, 134,5, 129,3, 128,9,
127,2, 71,3, 48,1 , 43, 5, 27,5, 18,9, 18,8, 18,4
C15H2, NO3:
Molekulová hmotnost = 263,34;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 2M) ) .
Příklad A14
Syntéza iso-butylesteru 2-[(3,4-dichlorfenyl)acetamido]máselné kyseliny
Postupem podle obecné procedury 1' uvedené výše a vycházejíce z 3,4-dichlorfenyloctové kyseliny (Aldrich) a iso-butyl 2-aminobutyrátu (připraveného postupujíce podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,36 (m, 3H) , 6,03 (bd, IH) , 4,54 (m, IH), 3,87 (m, 2H) , 3,49 (s, 2H) , 1,93 (m, 2H) , 1,72 (m, IH), 0,88 (d, 6H), 0,80 (t, 3H) .
Příklad A15
Syntéza iso-butylesteru 2-[(3-methoxyfenyl)acetamido]máselné kyseliny
Postupem podle obecné procedury I uvedené výše
• to • ··>·
-145• to toto·· • toto • · to·· • · · ··· vycházejíce z 3-methoxyfenyloctové kyseliny (Aldrich) a isobutyl 2-aminobutyrátu (připraveného postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 6,75 (m, 4H) , 5,93 (bd, IH) , 4,51 (m,
IH), 3,83 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 1,82 (m; 2H), 1,60 (m, IH), 0,84 (d, 6H), 0,74 (t, 3H).
C17H25NO4:
Molekulová hmotnost = 307,39;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 309).
Příklad A16
Syntéza iso-butylesteru 2-[(4-nitrofenyl)acetamido]máselné kyseliny
Postupem podle obecné procedury 1' uvedené výše a vycházejíce z 4-nitrofenyloctové kyseliny (Aldrich) a isobutyl 2-aminobutyrátu (připraveného postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 8,16 (d, 4,55 (m, IH) , 3,86 (m, 2H) , (m, IH), 0,85 (d, 6H) , 0,81
2H), 7,44 (d, 2H), 6,04 (Μ, IH), 3,66 (s, 2H) , 1,86 (m, 2H) , 1,67 (t, 3H) .
C16H22N2O5:
Molekulová hmotnost = 322,36;
·· • · • · ·· ····
-146-, • ···· • · · • » ··· • ft • ·
Hmotová spektroskopie: (MH+ 323).
Příklad A17
Syntéza iso-butylesteru 2-[(3,4-methylendioxyfenyl)acetamido]máselné kyseliny
Postupem podle obecné procedury 1' uvedené výše a vycházejíce z 3,4-(methylendioxy)fenyloctové kyseliny (Aldrich) a iso-butyl 2-aminobutyrátu (připraveného postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 6,12 (m, 3H) , 5,92 (Μ, IH) , 4,54 (m, IH) , 3,86 (m, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 1,86 (m, 2H) , 1,66 (m, IH) , 0,89 (d, 6H), 0,79 (t, 3H). .
Příklad A18
Syntéza iso-butylesteru 2-[(thien-3-yl)acetamido]máselné kyseliny
Postupem podle obecné procedury 1' uvedené výše a vycházejíce z 3-thiofenoctové kyseliny (Aldrich) a iso-butyl 2-aminobutyrátu (připraveného postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 7,37 (m, IH) , 7,16 (m, IH) , 7,04 (m, • 4 «« 4444 • 4 • · · ·
-147IH), 6,05 (bd, IH) , 4,57 (m, IH) , 3,66 (s, 2H) , 1,93 (m,
2H), 1,67 (m, IH), 0,91 (d, 6H), 0,86 (t, 3H).
Příklad A19
Syntéza iso-butylesteru 2-[(4-chlorfenyl)acetamido]máselné kyseliny
Postupem podle obecné procedury I' uvedené výše a vycházejíce z 4-chlorfenyloctové kyseliny (Aldrich) a isobutyl 2-aminobutyrátu (připraveného postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byl monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDCI3) : δ = 7,22 (m, 2H) , 7,11 (m, 2H) , 5,80 (m, IH), 4,44 (m, IH), 3,78 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,56 (m, IH), 0,83 (d, 6H) 0,71 (t, 3H).
Příklad A20
Syntéza iso-butylesteru 2-[(3-nitrofenyl)acetamido]máselné kyseliny
Postupem podle obecné procedury I' uvedené výše a vycházejíce z 3-nitrofenyloctové kyseliny (Aldrich) a isobutyl 2-aminobutyrátu připraveného postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
-1481H-nmr (CDC13) : δ = 8,15 (m, 2H) , 7,65 (m, IH) , 6,08 (m, IH), 4,46 (m, IH), 3,92 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,75 (m, IH), 0,98 (d, 6H) 0,71 (t, 3H).
Příklad A21
Syntéza iso-butylesteru 2-[(2-hydroxyfenyl)acetamido]máselné kyseliny
Postupem podle obecné procedury I' uvedené výše a vycházejíce z 2-hydroxyfenyloctové kyseliny (Aldrich) a isobutyl 2-aminobutyrátu (připraveného postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 7. 14 (m, IH), 7,01 (m, IH) , 6, 93 (m,
IH) , 6,79 (m, IH) , 6,46 (m, IH), 4,51 (m, IH) , 3,87 (m, 2H) ,
3,57 (s, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,75 (m, IH), 0,89 (d, 6H) , 0,85
(t, 3H) .
Příklad A22
Syntéza iso-butylesteru 2-[(2-naftyl)acetamido]máselné kyseliny
Postupem podle obecné procedury I' uvedené výše a vycházejíce z 2-naftyloctové kyseliny (Aldrich) a iso-butyl 2-aminobutyrátu (připraveného postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak
-149je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující: xH-nmr (CDC13) : δ = 7,83 (m, 7H),
3,84 (m, 2H), 3,75 (s, 2H) , 1,89 (d, 6H), 0,81 (t, 3H).
C20H25NO3:
Molekulová hmotnost = 327,42;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 328).
Příklad A23
Syntéza iso-butylesteru 2-[(2,4-dichlorfenyl)acetamido]máselné kyseliny
Postupem podle obecné procedury I' uvedené výše a vycházejíce z 2,4-dichlorfenyloctové kyseliny (Aldrich) a iso-butyl 2-aminobutyrátu (připraveného postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,49 (m, 1H) , 7,22 (m, 2H) 5,98 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), l.M (m, 2H) , 1,62 (m, 1H) 0,87 (d, 6H), 0,80 (t, 3H).
Příklad A24
Syntéza iso-butylesteru 2-[(4-bromfenyl)acetamido]máselné kyseliny
Postupem podle obecné procedury 1' uvedené výše a vycházejíce z 4-bromfenyloctové kyseliny (Aldrich) a iso5,95 (m, 1H), 4,58 (m, 1H) , (m, 2H), 1,63 (m, 1H) , 0,91
Μ • * » 9
150 butyl 2-aminobutyrátu (připraveného postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
^-nrar (CDC13) : δ = 7,43 (d, 2H) , 7,19 (d, 2H) 5,85 (m, IH) ,
4.51 (m, IH), 3,81 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,61 (m, IH) 0,84 (d, 6H), 0,76 (t, 3H).
Ci6H22NC>3Br:
Molekulová hmotnost = 356,26;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 358).
Příklad A25
Syntéza iso-butylesteru 2-[(3-chlorfenyl)acetamido] máselné kyseliny
Postupem podle obecné procedury 11 uvedené výše a vycházejíce z 3-chlorfenyloctové kyseliny (Aldrich) a isobutyl 2-aminobutyrátu (připraveného postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,25 (m, 3H) , 7,12 (m, IH) 5,80 (m, IH) ,
4.52 (m, IH), 3,86 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,67 (m, IH) 0,88 (d, 6H), 0,77 (t, 3H).
Ci6H22NO3C1:
Molekulová hmotnost = 311,81;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 313).
•151 ·» ··
4« ···· » » β · • · · ··«.
• · · · · * • · · · · ·;.···· ·· ·«·* ·· *· » · · * ·, · · · ··♦ ··· • · ·· *C
Příklad A26
Syntéza iso-butylesteru 2-[(3-fluorfenyl)acetamido]máselné kyseliny
Postupem podle obecné procedury 1' uvedené výše a vycházejíce z 3-fluorfenyloctové kyseliny (Aldrich) a isobutyl 2-aminobutyrátu (připraveného postupem podle obecné procedury J’ uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 7,31 (m, IH) , 7,01 (m, 3H) 5,95 (m, IH) ,
4,54 (m, IH), 3,84 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,65 (m, IH) 0,87 (d, 6H), 0,81 (t, 3H).
C16H22NO3F:
Molekulová hmotnost = 295,35;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 296) .
Příklad A27
Syntéza iso-butylesteru 2-[(benzothiazol-4-yl)acetamido]máselné kyseliny
Postupem podle obecné procedury 1' uvedené výše a vycházejíce z 4-benzothiazol-4-yloctové kyseliny (Chemservice) a iso-butyl 2-aminobutyrátu (připraveného postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
-152NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 7,82 (m, IH) , 7,51-7,21 (m, 4H) 5,84 (m, IH), 4,51 (m, IH), 3,90 (s, 2H), 3,79 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,58 (m, IH) 0,80 (d, 6H) , 0,66 (t, 3H).
Příklad A28
Syntéza iso-butylesteru 2-[(2-methylfenyl)acetamido]máselné kyseliny
Postupem podle obecné procedury I' uvedené výše a vycházejíce z 2-methylfenyloctové kyseliny (Aldrich) a isobutyl 2-aminobutyrátu (připraveného postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 7,18 (m, 4H) , 5,79 (m, IH) , 4,54 (m, IH) , 3,85 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,59 (m, IH) 0,87 (d, 6H), 0,77 (t, 3H).
C17H25NO3:
Molekulová hmotnost = 291,39;
Hmotová spektroskopie: (M+ 291).
Příklad A29
Syntéza iso-butylesteru 2-[(2-fluorfenyl)acetamido]máselné kyseliny
Postupem podle obecné procedury 1' uvedené výše a vycházejíce z 2-fluorfenyloctové kyseliny (Aldrich) a isobutyl 2-aminobutyrátu (připraveného postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z
· ·
-153názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,28 (m, IH), 7,09 (m, 3H) 6,03 (m, IH) ,
4,54 (m, IH), 3,87 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,64 (m, IH) 0,88 (d, 6H), 0,80 (t, 3H).
Příklad A30
Syntéza iso-butylesteru 2-[(4-fluorfenyl)acetamido]máselné kyseliny
Postupem podle obecné procedury 1' uvedené výše a vycházejíce z 4-fluorfenyloctové kyseliny (Aldrich) a isobutyl 2-aminobutyrátu (připraveného postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 7,20 (m, 2H) , 6,97 (m, 2H) 5,87 (m, IH) , 4,492 (m, IH), 3,83 (m, 2H) , 3,48 (s, 2H) , 1,86 (m, 2H) , 1,60 (m, IH) 0,87 (d, 6H), 0,78 (t, 3H).
C16H22NO3F:
Molekulová hmotnost = 295,35;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 296).
Příklad A31
Syntéza iso-butylesteru 2-[(3-bromfenyl)acetamido]máselné kyseliny
-154Postupem podle obecné procedury 1' uvedené výše a vycházejíce z 3-bromfenyloctové kyseliny (Aldrich) a isobutyl 2-aminobutyrátu (připraveného postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 7,45 (m, 2H) , 7,23 (m, 2H) 5,95 (m, IH) ,
4.55 (m, IH) 3,84 (m, 2H) 3,55 (s, 2H), 1,89 (m, 2H) , 1,68 (m, IH) 0,91 (d, 6H), 0,81 (t, 3H).
C16H22NO3Br:
Molekulová hmotnost = 356,26;
Hmotová spektroskopie: (M+ 357).
Příklad A32
Syntéza iso-butylesteru 2-[(3-trifluormethylfenyl)acetamido]máselné kyseliny
Postupem podle obecné procedury 1' uvedené výše a vycházejíce z 3-trifluormethylfenyloctové kyseliny (Aldrich) a iso-butyl 2-aminobutyrátu (připraveného postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,52 (m, IH) , 7,47 (m, 2H) 6,01 (m, IH) ,
4.56 (m, IH), 3,86 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,62 (m, IH) 0,87 (d, 6H), 0,80 (t, 3H).
C17H22NO3F3:
-155Molekulová hmotnost = 345,36;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 345) .
Příklad A33
Syntéza iso-butylesteru 2-[(2-thienyl)acetamido]máselné kyseliny
Postupem podle obecné procedury I' uvedené výše a vycházejíce z 2-thiofenoctové kyseliny (Aldrich) a iso-butyl 2-aminobutyrátu (připraveného postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 6,89 (m, 3H) , 6,07 (Μ, IH) , 4,50 (m, IH) , 3,82 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,62 (m, IH), 0,81 (d, 6H), 0,75 (t, 3H).
Ci4H2iNO3S:
Molekulová hmotnost = 283,39;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 284).
Příklad A34
Syntéza iso-butylesteru 2-(fenylacetamido)máselné kyseliny
Postupem podle obecné procedury H' uvedené výše a vycházejíce z fenyloctové kyseliny (Aldrich) a iso-butyl 2aminobutyrátu (připraveného postupem podle obecné procedury I' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo provedeno chromatografie na
-156-
silikagelu používajíce směsi 9:1 toluen:EtOAc jako vymývacího rozpouštědla.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,17-7,28 (m, 5H) , 6,23 (d, IH) , 4,51 (m, IH) , 3,86 (m, 2H) , 3,54 (s, 2H) , 1,87 (m, 2H) , 1,62 (m,
IH), 0,87 (d, 6H), 0,78 (t, 3H).
C16H23NO3:
Molekulová hmotnost = 277,36;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 277).
Příklad A35
Syntéza 2-methylbutylesteru N-(fenylacetyl)valinu
Krok A. Příprava N-(fenylacetyl)valinu
Do míchaného roztoku 5,15 g (44 mmolu) valinu (Bachem) v 50 ml (100 mmolů) 2N NaOH ochlazeného na teplotu 0 °C bylo přidáno po kapkách 5,3 ml (40 mmolů) fenylacetylchloridu (Aldrich). Bezbarvý olej precipitoval. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a byla míchána po dobu 18 hodin, promývána 50 ml diethyletheru, okyselena na pH 2-3 vodným HCI. Vytvořený bílý precipitát byl odfiltrován, promýván důkladně vodou, následovanou diethyletherem a takto se získalo 7,1 g (30 mmolů, 69% výtěžek) sloučeniny z názvu. NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6) : δ = 12,63 (s, IH) , 8,25 (d, J = 8,6 Hz,
IH), 7~27 (m, 5H), 4,15 (m, IH), 3,56 (d, J = 13,8 Hz, IH) , 3,47 (d, J = 13,8 Hz, IH) , 2,05 (m, IH) , 0,87 (d, J = 6,8, Hz, 3H) , 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3) 13C-nmr (DMSO-dg): δ = 173,2, 170,4, 136, 6, 129,0, 128,2,
126, 3, 57, 1, 41,9, 30,0, 19, 2, 18,0
C13H17NO3:
• ·
-157Molekulová hmotnost = 235,29; Hmotová spektroskopie: (MH+ = 236)
Krok B. Syntéza 2-methylbutyl esteru N-(fenylacetyl)valinu Postupem podle obecné procedury C' a používajíce n(fenylacetyl)valin připravený v Kroku A uvedeném výše a 2methylbutan-l-ol (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě diastereomerické směsi. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následuj ící:
1H-nmr (CDC13) : δ = 7,25-7,40 (m, 5H) , 5, 95 (d, IH), 4,56 (m,
IH), 3,84-4,00 (m, 2H), 3,61 (s, 2H) , 2, 10 (m, IH) , 1,68 (m,
IH) , 1,38 (m, IH) , 1,15 (m 1 Η) , 0,82- -0,94 (m, 9H), 0,76 (d,
3H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 171.M, 171,81, 170,7, 134,6, 129, 31, 129,27, 128,9, 127,3, 69,8, 57,0, 43,7, 33,9, 31,3, 25,9, 25,8, 18,9, 17,4, 16,34, 16,27, 11,12, 11,07.
C18H27NO3:
Molekulová hmotnost = 305,42;
Hmotová spektroskopie: (MH 306).
Příklad A36
Syntéza iso-butylesteru N-(fenylacetyl)-L-methioninu
L-methionin (0,1299, 0,869 mmolů) (Aldrich) byl vyjmut v dioxanu (5,0 ml) a zpracován nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5,0 ml) následovaným fenylacetylchloridem (Aldrich) (0,114 ml, 0,822 mmolů). Po míchání po dobu 17 hodin při teplotě okolí směs byla zředěna • · ··· ethylacetátem, vrstvy separovány a vodná vrstva okyselena na pH 2 přidáním 5N HCl. Surový produkt byl extrahován v ethylacetátu, sušen nad síranem sodným, sušen ve vakuu a používán bez dalšího čištění. N-fenylacetyl-L-methionin (0,1285 g, 0,447 mmolu) byl rozpuštěn v 3,0 ml dioxanu a iso-butylalkoholu (0,2 ml) a zpracován EDC (0,094 g, 0,492 mmolů) a katalytickým DMAP (0,0159). Po míchání po dobu 17 hodin při teplotě 23 °C byla směs odpařena za sníženého tlaku na olej, residuum bylo zředěno v EtOAc a promýváno 0,1 N HCl a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Chromatografie na silikagelu používající 98:2 CHCl3/MeOH jako vymývacího rozpouštědla poskytla čistý produkt.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,4-7,23 (m, 5H), 6,14 (bd, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,89 (d, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1, 93 (m, 2H) , 0, 94 (d, 6H) .
Ci7H25NO3S:
Molekulová hmotnost = 323,17;
Hmotová spektroskopie: (M+ 323)
Příklad A37
Syntéza iso-butylesteru N-(fenylacetyl)-L-leucinu
L-Leucin (Aldrich) (0,1149, 0,869 mmolů) byl vyjmut v dioxanu (5,0 ml) a zpracován nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5,0 ml) následovaným fenylacetylchloridem (Aldrich) (0,114 ml, 0,822 mmolů). Po míchání po dobu 17 hodin při teplotě okolí směs byla zředěna ethylacetátem, vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla okyselena na pH 2 přidáním 5N HCl. Surový produkt byl extrahován v ethylacetátu, sušen nad síranem sodným, sušen ·· ♦· » ♦ * <
·· ·« • · ·
-159ve vakuu a používán bez dalšího čištění.
N-Fenylacetyl-L-leucin (0,0081 g, 0,038 mmolů) byl rozpuštěn v 2,0 ml CHC13 (prostý EtOH) a iso-butylalkoholu (0,055 ml) a zpracován P-EPC (100 mg, 0,87 miliekvivalentů) . Směs byl rotována po dobu 4 dny, filtrována přes polštářek bavlny a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku na olej, který byl dostatečně čistý pro testování.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 7,22 (m, 5H) , 5,57 (d, IH) , 4,35 (m, IH) , 3,35 (m, 3H), 1,35 (m, 4H), 0,68 (m, 9H).
C18H27NO3:
Molekulová hmotnost = 305,40;
Hmotová spektroskopie: (M+ 305).
Příklad A38
Syntéza 3-methylbut-2-enylesteru N-[(3-chlorfenyl)acetyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury C' uvedené výše a vycházejíce z N-(3-chlorfenyl)acetylalaninu (připraveného v Příkladu D' uvedeném výše) a 3-methylbut-2-en-l-olu (Aldrich), sloučenina z názvu může být připravena. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo provedeno kapalinovou chromatografií používajíce směsi 30% EtOAc/hexan jako vymývacího rozpouštědla.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,39-7,16 (m, 4H) , 6,06 (bd, IH) , 5,385,29 (m, IH), 4,63 (d, J = 9Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 1,39 (d, J = 9 Hz, 3H).
• · ftft ··
-160• ft • : :, • * · ?
·· ···· • · • ··· • ···· ·· ftftft
Příklad A39
Syntéza cyklopropylmethylesteru N-[(3-chlorfenyl)acetyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury C' uvedené výše a používajíce N-(3-chlorfenyl)acetylalanin (připravený v Příkladu D' uvedeném výše) a cyklopropylmethanol (Aldrich), sloučenina z názvu může být připravena. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo provedeno kapalinovou chromatografií
používáj íce směsi 3:7 EtOAc:hexan jako vymývacího
rozpouštědla.
NMR data byla následuj ící:
1H-nmr (CDC13) : δ = 7,2-7,1 (m, 4H), 6,09 (bs, IH), 4,6 (dq,
J = 9 Hz, IH) , 3,96 (dd, J = 9Hz, 2H), 3, 59 (s, 2H), 1,2 (d,
J = 9Hz, 3H) , 1,2-1,0 (m, IH) , 0, 603-0,) 503 (m, , 2H), 0,300-
0,203 (m, 2H).
Příklad A40
Syntéza 2-thienylmethylesteru N-[(3-chlorfenyl)acetyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury C' uvedené výše a používajíce N-(3-chlorfenyl)acetylalanin (připravený v Příkladu D' uvedeném výše) a 2-thiofenmethanol (Aldrich), sloučenina z názvu může být připravena. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo provedeno kapalinovou chromatografií používajíce směsi 3:7 EtOAc:hexan jako vymývacího rozpouštědla.
• · • · · · • · • ···
-161φ· ···
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,37-6,97 (m, 7H) , 5,97 (q, J = 14 Hz, 2H), 4,6 (dq, J = 9 Hz, IH), 3,76 (s, 2H), 1,38 (d, J = 9Hz, 3H) .
Příklad A41
Syntéza (1-methylcyklopropyl)methylesteru N-[(3chlorfenyl)acetyl]-alaninu
Postupem podle obecné procedury C' uvedené výše a používajíce N-(3-chlorfenyl)acetylalanin (připravený v Příkladu D' uvedeném výše) a (1-methylcyklopropyl)methanol (Aldrich), sloučenina z názvu může být připravena. Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě na
silikagelu a čištění bylo provedeno kapalinovou
chromatografii používajíce směsi 3:7 EtOAc:hexan jako
vymývacího rozpouštědla.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDCI3) : δ = 8,6 (bd, J = 9 Hz, IH) , 3,86 (q, J = 14
Hz, 2H) , 3,4 (s, 2H) , 2,29 (q, J = = 9 Hz, IH) , 1,3 (d, J =
9Hz, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,5-0,4 (m, 2H), 0,4-0,28 (m, 2H).
Příklad A42
Syntéza 3-thienylmethylesteru N-[(3chlorfenyl)acetyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury C' uvedené výše a používajíce N-(3-chlorfenylacetylalanin (připravený v Příkladu D' uvedeném výše) a 3-thiofenmethanol (Aldrich), sloučenina z názvu může být připravena. Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě na silikagelu a
999 • ·
-162·· β··· • · • ··· čištění bylo provedeno kapalinovou chromatografií používajíce směsi 3:7 EtOAc:hexan jako vymývacího rozpouštědla.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 8,03 (M, J = 9 Hz, IH) , 7,56-7,5 (m, IH), 7,47 (bs, IH), 7,4-7,17 (m, 4H) , 7,06 (d, J = 9 Hz, IH), 5,1 (s, 2H), 4,3 (dq, IH), 1,3 (d, J = 9 Hz, 3H).
Příklad A43
Syntéza 2-methylcyklopentylesteru N-[(3-chlorfenyl)acetyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury C' uvedené výše a používajíce N-(3-chlorfenylacetylalanin (připravený v Příkladu D' uvedeném výše) a 2-methylcyklopentanol (Aldrich), sloučenina z názvu může být připravena. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo provedeno kapalinovou chromatografií používajíce směsi 3:7 EtOAc:hexan jako vymývacího rozpouštědla.
NMR data byla následující:
XH- nmr (CDC13) : δ = 7, 39-7,16 (m, , 4H), 6,3 (bd, IH) , 4,79-4,7
(m, IH), 4,6-4,25 (m, J = 9 Hz, IH), 3,577 (s, 2H) , 2,09-1,8
(m, 2H), 1,74-1,6 (m, 2H), 1,39 (dd, J = 9 Hz, 3H) , 1,2 (dt,
J = ; 9 Hz, IH), 0,979 (dd, J = 9 Hz, 2H).
C17H22NO3C1:
Molekulová hmotnost = 323,82; Hmotová spektroskopie: (MH+ 323).
···
-163• ···· » ···· • · • ···
Příklad A44
Syntéza 2-methylprop-2-enylesteru N-[(3-chlorfenyl)acětyl]alaninu být připravena. Reakce na tenké vrstvě na provedeno kapalinovou 3:7 EtOAc:hexan jako
Postupem podle obecné procedury C' uvedené výše a používajíce N-(3-chlorfenylacetylalanin (připravený v Příkladu D' uvedeném výše) a 2-methylprop-2-en-l-ol (Aldrich), sloučenina z názvu může byla monitorována chromatografií silikagelu a čištění bylo chromatografií používajíce směsi vymývacího rozpouštědla.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 7,39-7,16 (m, 4H) , 6,03 (bs, IH) , (s, 2H), 4,7-4,29 (m, 3H), 2,59 (s, 2H), 1,73 (s, 3H) , (d, J = 9 Hz, 3H)
4,77
1,43
CiHi8NO3C1;
Molekulová hmotnost = 295,76; Hmotová spektroskopie: (MH+ 295).
Příklad A45
Syntéza cyklohex-2-enylesteru N-[(3-chlorfenyl)acětyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury C' uvedené výše a používajíce N-(3-chlorfenylacetylalanin (připravený v Příkladu D' uvedeném výše) a cyklohex-2-en-l-ol (Aldrich), sloučenina z názvu může být připravena. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo provedeno kapalinovou chromatografií používajíce směsi 3:7 EtOAc:hexan jako vymývacího
-164rozpouštědla.
NMR data byla následující:
‘H-nmr (CDCI3) : δ - 8,6 (bd, J = 9 Hz, IH), 7,4-7,2 (m, 4H) , 6,0-5,8 (m, IH) , 5,7-5,5 (m, IH) , 5,1 (bs, IH) , 4,13-4,29 (m, IH), 3,5 (s, 2H), 2,1-1,9 (m, 2H) , 1,8-1,69 (m, IH) , 1,69-1,49 (m, 4H), 1,3 (dd, J = 9 Hz, 3H)
C17H20NO3CI:
Molekulová hmotnost = 321,8;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 321,2)).
Příklad A46
Syntéza iso-butylesteru N-[(2-fenylbenzoxazol-5-yl)acetyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury 1' uvedené výše a používajíce 5-(2-fenylbenzoxazol)-yl-octová kyselina (CAS # 62143-69-5) a iso-butylester alaninu (připravený postupem podle obecné procedury I' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 8,24 (m, 3H) , 7,68 (m, IH) , 7,51 (m, 5H) , 6,04 (m, IH) , 4,58 (m, IH) , 3,85 (m, 2H) , 3,68 (s, 2H) , 1,9 (m, IH), 1,35 (d, 3H) , 0,87 (d, 6H) .
C22H24N2O4 :
Molekulová hmotnost = 380;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 381).
Příklad A47
Syntéza iso-butylesteru N-[(3-methylthiofenyl)acetyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury I ' uvedené výše a ·<. ··»» • · • ·· ·
165·· 999 ·♦ • · · * • · · · ,· · · 119 používajíce 3-methylthiofenyloctovou kyselinu (CAS # 1869873-2) a iso-butylester alaninu (připravený postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu filtrací, jak je popsáno v obecné NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 7,14 (m, 2H) , 3,88 (m, 2H), 3,54 (s, 2H) , 2,46 (d, 3H) 0,85 (d, 6H).
Ci6H23NO3S;
M = 309;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 310) .
a čištění bylo prováděno proceduře.
7,01 (m, IH), 4,56 (m, IH), (s, 3H), 1,89 (m, IH), 1,35
Příklad A48
Syntéza iso-butylesteru N-4-[(2-furyl)acetyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury I' uvedené výše a používajíce 2-furyloctovou kyselinu (CAS # 2745-26-8) a isobutylester alaninu (připravený postupem podle obecné procedury 1' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
‘H-nmr (CDC13) : δ = 7,36 (m, IH) , 6,34 (m, IH) , 6,21 (m, IH) , 4,56 (m, IH), 3,91 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,92 (m, IH), 1,38 (d, 3H) 0,89 (d, 6H).
C13H19NO4:
Molekulová hmotnost = 253;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 254).
• · * • · · · · ·
-166Příklad A49
Syntéza iso-butylesteru N-[(benzofuran-2-yl)acetyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury I' uvedené výše a používajíce benzofuran-2-yloctovou kyselinu (Maybridge) a iso-butylester alaninu (připravený postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,51 (m, 1H) , 7,44 (m, 1H),7,25 (m, 2H) , 6,67 (s, 1H) , 4,60 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,38 (d, 3H), 0,87 (d, 6H).
C17H2iNO4:
Molekulová hmotnost - 303;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 3%)).
Příklad A50
Syntéza iso-butylesteru N-[(benzothiofen-3-yl)acetyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury I' uvedené výše a používajíce thianaften-3-yloctovou kyselinu (Lancaster) a iso-butylester alaninu (připravený postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,89 (m, 1H) , 7,76 (m, 1H), 7,38 (m, 3H),
-1676,07 (m, IH), 4,57 (m, IH), 3,92 (m, 2H) , 3,82 (s, 4H) , 1,84 (m, IH), 1,32 (d, 3H) 0,85 (d, 6H).
C17H21NO3S:
Molekulová hmotnost = 319;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 320) .
Příklad A51
Syntéza iso-butylesteru N-[(2-chlor-5-thienyl)acetyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury I' uvedené výše a používajíce 5-chlor-2-thienyl)octovou kyselinu (CAS # 1366919-7) a iso-butylester alaninu (připravený postupem podle obecné procedury J’ uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 6,77 (m, IH) , 6, 68 (d, IH) , 6, 31 (bm,
IH), 4,59 (m, IH), 1,39 (d, IH) , 3,91 3H) 0,89 (d, (m, 6H) 211) , 3,38 (s, 2H) , 1, 90 (m,
C13H18NO3SC1:
Molekulová hmotnost = 303; Hmotová spektroskopie: (MH+ 303) .
Příklad A52
Syntéza iso-butylesteru N-[(3-methylisoxazol-5-yl)acetyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury 1' uvedené výše a používajíce (3-methyl-isoxazol-5-yl)octovou kyselinu (CAS # 19668-85-0) a iso-butylester alaninu (připravený postupem
-168• · · 9 9 · · • · 9 9 · 9 9 · · • · * · 999 ···
9 9 9 9 • · ··· 99 99 podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 6,07 (s, 2H) , 4,56 (m, IH) , 3,92 (m, 2H) , 3,68 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,94 (m, IH), 1,89 (d, 3H) 0,91 (d, 6H) .
C13H20N2O4 ;
Molekulová hmotnost = 268;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 2 69) .
Příklad A53
Syntéza iso-butylesteru N-[(2-fenylthiothienyl)acetyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury I' uvedené výše a používajíce (2-fenyl-thiothienyl)octovou kyselinu a isobutylester alaninu (připravený postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 7,21-7,11 (m, 6H) , 6,92 (d, IH) , 4,56 (m, IH), 3,87 (m, 2H) , 3,72 (s, 2H) , 1,94 (m, IH) , 1,38 (d, 3H) 0,89 (d, 6H).
C19H23NO3S2:
Molekulová hmotnost = 377;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 378).
• ·
-169• ·· · · ···· · · • · · « o·· · • · ····# · · · · • · ·· · ·· ······ • · · · · · · ······· ·· ··· 9 9 9 9
Příklad A54
Syntéza iso-butylesteru N-[(6-methoxybenzothiofen-2yl)acetyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury 1' uvedené výše a používajíce (6-methoxythianaften-2-yl)octovou kyselinu a iso-butylester alaninu (připravený postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištěni bylo prováděno filtraci, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 7,59 (d, IH) , 7,33 (d, IH) , 7,16 (s, IH) , 7,03 (dd, IH), 4,56 (m, IH), 3,87(s, 3H), 3,84 (m, 2H), 3,76 (s, 2H),1,85 (m, IH), 1,30 (d, 3H) 0,86 (d, 6H).
C18H23NO4S:
Molekulová hmotnost = 349;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 350) .
Příklad A55
Syntéza iso-butylesteru N-[(3-fenyl-l,2,4-thiadiazol-5yl)acetyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury 1' uvedené výše a používajíce (3-fenyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)octovou kyselinu (CAS # 90771-06-5) a iso-butylester alaninu (připravený postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
• 9
-170• · 99 9 9 · · 9 9
9 A · · 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 9 9 • · 0 · · ♦ ······ « · · · ·· ····· 99 999 99 99 ^-nmr (CDC13) : δ = 7,47 (m, 5H) , 4,66 (m, IH) , 4,16 (s, 2H) , 3,91 (m, 2H), 1,93 (m, IH), 1,48 (d, 3H) 0,93 (d, 6H). Ci7H2iN3O3S:
Molekulová hmotnost = 347;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 348).
Příklad A56
Syntéza iso-butylesteru N-[2-fenyloxazol-4-yl)acetyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury I' uvedené výše a používajíce (2-fenyloxazol-4-yl)octovou kyselinu (CAS # 22086-89-1) a iso-butylester alaninu (připravený postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
Příklad A57
Syntéza iso-butylesteru N-[(3-methylfenyl)acetyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury I' uvedené výše a používajíce 3-methylfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a isobutylester alaninu (připraveného postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,21 (m, IH), 7,07 (m, 3H), 4,54 (m, IH) , 3,83 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,87 (m, IH) , 1,32 (d, 3H), 0,88 (d, 6H).
Ci6H23NO3:
Molekulová hmotnost = 277;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 278).
Příklad A58
Syntéza iso-butylesteru N-[(2,5-difluorfenyl)acetyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury používajíce 2,5-difluorfenyloctovou iso-butylester alaninu (připravený postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 7,08-6, 94 (m, 3H) , 4,57 (m, IH) , 3,91 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 1,92 (m, IH), 1,41 (d, 3H) 0,91 (d, 6H). Ci5H19NO3F2:
I' uvedené výše a kyselinu (Aldrich) a
Molekulová hmotnost = 299; Hmotová spektroskopie: (MH+ 300).
Příklad A59
Syntéza iso-butylesteru N-[(3,5-diflurofenyl)acetyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury 1' uvedené výše a používajíce 3,5-difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a iso-butylester alaninu (připravený postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak
-172je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 6,81 (m, 2H) , 6,74 (m, IH), 6,06 (m, IH), 4,57 (m, IH), 3,92 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 1,94 (m, IH) , 1,36 (d, 3H), 0,87 (d, 6H).
C15H19NO3F2;
Molekulová hmotnost = 299;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 300) .
Příklad A60
Syntéza iso-butylesteru N-[(3-thienyl)acetyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury I' uvedené výše a používajíce 3-thiofenoctovou kyselinu (Aldrich) a isobutylester alaninu (připravený postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 7,33 (m, IH) , 7,14 (m, IH) , 7,01 (m, IH) ,
6,5 (m, IH) , 4,58 (m, IH), 3,88 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,91 (m, IH), 1,37 (d, 3H) 0,92 (d, 6H).
Optická rotace: [a]23 -52 (c 1 MeOH) @ 589 nm.
C13H19NO3S:
Molekulová hmotnost = 269;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 269).
Příklad A61
Syntéza iso-butylesteru N-[(4-methylfenyl)acetyl]-L-alaninu
-173• · · · · · · · · 4
44 · · * ······
4 4 4 · ·
44 4 4 · · · · · · ·
Postupem podle obecné procedury 1' uvedené výše a používajíce 4-methylfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a isobutylester L-alaninu (připravený postupem podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo prováděno filtrací, jak je popsáno v obecné proceduře.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 7,11 (s, 4H) , 5,93 (m, IH) , 4,58 (m, IH) , 3,88 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,89 (m, IH), 1,32 (d, 3H), 0,89 (d, 6H).
C16H23NO3:
Molekulová hmotnost = 277,35;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 278).
Příklad A62
Syntéza iso-butylesteru N-(fenylacetyl)-L-alanin S-l(methoxykarbonylu)
Postupem podle obecné procedury K' a používajíce (S)-( + )-2hydroxy-2-methylmáselné kyseliny (Aldrich) namísto aminokyseliny, byl připraven methyl (S)-( + )-2-hydroxy-2methylbutyrát.
Methyl (S)- (+)-2-hydroxy-2-methylbutyrát byl potom kopulován s karbobenzyloxy-L-alaninem (Aldrich) postupem podle obecné procedury E' a tím se získal iso-butylester karbobenzyloxyL-alanin S-l-(methoxykarbonylu) .
Iso-butylester karbobenzyloxy-L-alanin S-l(methoxykarbonylu) (1,0 g) byl potom rozpuštěn v 20 ml
-174methanolu a byl přidán 6N HCl (0,5 ml) a 10% paládium na uhlí (0,1 g) . Tato reakční směs byla hydrogenována při tlaku 40 psi vodíku v Parrově přístroji po dobu 5 hodin při teplotě okolí a potom filtrována přes vrstvu Celitu. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a tím se získal hydrochlorid iso-butylesteru L-alanin S-l-(methoxykarbonylu) (98% výtěžek) .
Hydrochlorid iso-butylesteru L-alanin S-l-(methoxykarbonylu) byl potom kopulován s fenyloctovou kyselinou postupem podle obecné procedury G' tím se získala sloučenina z názvu.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,35 -7,20 (m, 5H) , 6,22 (bd, IH) , 4,83 (d, IH), 4,65 (p, IH), 3,68 (s, 3H) , 3,55 (s, 2H) , 2,21 (m, IH), 1,40 (d, 3H), 0,97 (d, 3H), 0,93 (d, 3H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 173, 25, 171,18, 170,22, 135, 11, 129, 94,
129,50, 127,88, 52,67, 48,49, 43,98, 30,53, 19,21, 18,75,
17,58.
Příklad A63
Syntéza iso-butylesteru N-[(3-nitrofenynacetyl]-L-alaninu
Postupem podle obecné procedury H' uvedené výše a vycházejíce z 3-nitrofenyloctové kyseliny (Aldrich) a hydrochloridu iso-butylesteru L-alaninu (připraveného v Příkladu B' uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo provedeno rekrystalizací z butylchloridu.
NMR data byla následující:
Hl-nmr (CDC13) : δ = 8,17 (m, 2H) , 7,68 (d, IH), 7,52 (t, IH) ,
-175«· ·Α·Α Α· AA
A A · A · · A • V ··· A A A · •A A AA AAA AAA
AAA A A ·· AAA AA AA
6,18 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,67 (s, 2H) , 1,93 (m, 1H), 1,42 (d, 3H), 0,91 (d, 3H).
Optická rotace: [α]23 49 (c 5, MeOH).
Příklad A64
Syntéza ethylesteru N-[(3,5-difluorfenyl)acetyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury G' a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a ethylester alaninu (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky s teplotou tání 93-95 °C. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu (Rf = 0,8 v EtOAC) a čištění bylo provedeno chromatografií na silikagelu používajíce EtOAc jako vymývací rozpouštědla s následnou rekrystalizaci z 1-chlorbutanu.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 1,30 (d, 3H) ; 3,52 (s, 2H) .
C13H15NO3E2:
Molekulová hmotnost = 271,26;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 271) .
Příklad A65
Syntéza ethylesteru N- [ (3-nitrofenyl)acetyl]methioninu
Postupem podle obecné procedury G’ uvedené výše a vycházejíce z 3-nitrofenyloctové kyseliny (Aldrich) a hydrochloridu methionin ethylesteru (Aldrich) , byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo provedeno rekrystalizaci z butylchloridu.
NMR data byla následující:
-17 6• 4444
H-nmr (CDCI3)
7,48 (t, IH), (s, 2H), 2,47 δ = 8,18 (s, IH), 8,15 (d, IH) 7,66 (d, IH), 6,30 (m, IH), 4,67 (m, IH) , 4,21 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 2,12 (m, 2 H), 2,08 (s, 3H), 1,27 (t,
3H) .
Optická rotace: [a]23 ”30 (c 5, MeOH).
Příklad A66
Syntéza iso-butylesteru N-[(3-chlorfenyl)acetyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury G' uvedené výše a vycházejíce z 3-chlorfenyloctové kyseliny (Aldrich) a isobutylesteru alaninu (připraven podle obecné procedury J' uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 7,29 (m, 3H) , 7,18 (m, IH) , 6,0 (m, 111), 4,56 (m, IH), 3,89 (m, 2H), 3,53 (s, 2H) , 1,91 (m, IH) , 1,39 (d, 3 H), 0,91 (d, 3H).
Optická rotace: [a]23 -45 (c 5, MeOH).
C15H20NO3Cl:
Molekulová hmotnost = 297,78;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 297).
Příklad A67
Syntéza 2-(N,N-dimethylamino)ethylesteru N-[(3chlorfenyl)acetyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury C' uvedené výše a používajíce N-(3-chlorfenylacetyl)alanin (připravený v
φφ φφ φ φ φ · φ φ φ · «φφ φφφ φ φ » φφφφ φ φ • φφφ
-177φφφφφ
Příkladu D' uvedeném výše) a 2-(N,N-dimethylamino)ethanol (Aldrich), sloučenina z názvu může být připravena. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo provedeno kapalinovou chromatografií používajíce směsi 0,1:2:0,79 NH4OH:EtOH:CHC13 jako vymývacího rozpouštědla.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : 7,37 (s, IH) , 7,33-7,2 (m, 3H) , 4,675-4,6 (m, IH), 4,5-4,37 (m, IH), 4,25-4,13 (m, IH) , 3,6 (d, J = 7 Hz, 2H), 2,86 (bs, 2H), 2,3 (s, 6H), 1,23 (d, J = 9 Hz, 3H). C15H2iN2O3C1:
Molekulová hmotnost = 313,799;
Hmotová spektroskopie: (M+ 313) .
Příklad A68
Syntéza methylesteru 2-[(3,5-dichlorfenyl)acetamido]hexanové kyseliny
Postupem podle obecné procedury F' uvedené výše a používajíce 3,5-dichlorfenyloctovou kyselinu (připravenou v Příkladu C' uvedeném výše) a hydrochlorid methylesteru Lnorleucinu (Bachem), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky, která má teplotu tání v rozmezí 77-78 °C. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu (Rf = 0,70 v 40% EtOAc/hexany) a čištění bylo prováděno mžikovou chromatografií na silikagelu používajíce směsi 40% EtOAc/hexany jako vymývacího rozpouštědla.
NMR data byla následující:
'H-nmr (CDC13) : δ = 7,20 (s) , 7,18 (s), 6,6 (m) , 4,55 (m) ,
3,7 (s) , 3,5 (s), 3,4 (s) 2,0 (s), 1,8 (m) , 1,6 (m) , 1,2 (m), 0,8 (t) .
-178• ·· ·· ···· ftft ftft • ft · ft ··· ···· ft ftftft ftftft · · · · • ftftftft ftft ftftft ··· • · ftftft ftft • ftft ftftftft ftft ftftft ft* ·· 13C-nmr (CDC13) : δ = 173,54, 169,67, 138,43, 135, 72, 128,33,
128,07, 78,04, 77,621 77,19, 53,04, 52,90, 43,14, 32,571
27,87, 22,81, 14,41.
Příklad A69
Syntéza iso-butylesteru N-[(3,5-dichlorfenyl)acetyl]-Lalaninu
Postupem podle obecné procedury F' uvedené výše a používajíce 3,5-dichlorfenyloctovou kyselinu (připravenou v Příkladu C' uvedeném výše) a hydrochlorid iso-butylesteru Lalaninu (připravený v Příkladu B' uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky, která má teplotu tání v rozmezí 115-116 °C. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu (Rf = 0,40 ve směsi 39% methanol/dichlormethan) a čištění bylo prováděno mžikovou chromatografií na silikagelu používajíce směsi 3 % methanol/dichlormethan jako vymývacího rozpouštědla.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,27 (d, J = 2 Hz, IH), 7,19 (s, 2H),
6,22 (d, J = 6 Hz, IH), 4,59 (kvint., J = 7 Hz, IH), 3,9 (q,
J = 4 Hz, 2H), 3, 5 (s, 2H), 1,9 (m, IH), 1,4 (d, J = 7 Hz,
3H), 0,91 (d, J = 7 Hz, 6H).
13C-nmr (CDC13) : δ = = 173,45, 169,37, 138,31, 135,75, 128,391
128,11, 78,04, 77, 61, 77,19, 72, 19, 54,03, 48,97, 43,12,
28,24, 19,52, 19,49, 19,09. C15H19NO3C12;
Molekulová hmotnost = 331,9; Hmotová spektroskopie: (MH+ 332).
····
-1790 • 0 0 000 0 0 0 · 0 00 0 00 ······
0 0 0 · · 0 0000 00 000 «· ··
Příklad A70
Syntéza iso-butylesteru N-(cyklohexylacetyl)-L-alaninu
Postupem podle obecné procedury B' uvedené výše a používajíce cyklohexyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid iso-butylesteru L-alaninu (připravený v Příkladu B' uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky, která má teplotu tání v rozmezí 92 °C-93 °C. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu (Rf = 0,39 v 1:3 EtOAc: hexan) a čištění bylo provedeno extrakcí Et2O následovanou promýváním vodným K2CO3 a vodným HCI.
NMR data byla následující:
XH- nmr (CDCI3) : δ = 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 6H) , 0,85-1,01 (m,
2H) , 1, 05-1,35 (m, 3H) , 1,40 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,60-1,85
(m, 6H) , 1,95 (m, IH) , 2,06 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,92 (m,
2H) , 4, 61 (m, IH), 6, 08 (Μ, 1 H) .
13C- -nmr (CDCI3) : δ = 18 ,7, 18,9 , 26 ,0, 26, 1 , 27, 6, 33,0,
35,3, 44,6, 47, 9, 71,4, 171,8, 173,3.
C15H27NO3;
Molekulová hmotnost = 269,39;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 270).
Příklad A71
Syntéza iso-butylesteru N-(cyklopentylacetyl)-L-alaninu
Postupem podle obecné procedury B' uvedené výše a používajíce cyklopentyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid iso-butylesteru L-alaninu (připravený v Příkladu B' uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky, která má teplotu tání v rozmezí ·· to· » ·· 1
-180 ·* totototo to · • ··· • · ··· ·*· • ··
-64 °C. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu (Rf = 0,37 v 1:3 EtOAc:hexan) a čištění bylo provedeno extrakcí Et2O následovanou promýváním vodným K2CO3 a vodným HCI.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 6H) , 1,01-1,17 (m,
2H), 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 3Η) , 1,40-1,62 (m, 4H), 1,70-1,83 (m, 2H) , 1,89 (m, IH) , 2,15 (m, 3H) , 3,86 (m, 2H) , 4,55 (m, IH) , 6,30 (d, J = 7,1 Hz, IH) .
13C~nmr (CDC13) : δ = 18,4, 18,78, 18,80, 24,8 (velmi vysoký), 27,5, 32,27, 32,32, 36,9, 42,5, 47,7, 71,2, 172,2,
173,2.
Elementární analýza
Vypočteno (%): C, 65,85; H, 9,87; N, 5,49;
Nalezeno (%): C, 66,01; H, 10,08; N, 5,49.
Ci4H25NO3 ;
Molekulová hmotnost = 255,36;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 256).
Příklad A72
Syntéza iso-butylesteru N-[(cyklohex-l-enyl)acětyl]-Lalaninu
Postupem podle obecné procedury B' uvedené výše a používajíce cyklohex-l-enyloctovou kyselinu (Alfa) a hydrochlorid iso-butylesteru L-alaninu (připravený v Příkladu B' uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky, která má teplotu tání v rozmezí 49 °C-51 °C. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu (Rf = 0,40 v 1:3 EtOAc:hexan) a čištění bylo provedeno extrakcí Et2O následovanou promýváním
-181• ·· ··*··· ·· · · · · · • 9 9 9 999
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999999 99 999 vodným K2CO3 a vodným HCI. NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 0,91 (d, J = 4, 5 Hz, 3H), 0,93 (d, J =
6,7 Hz, 3H) , 1,40 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,52-1,70 (m, 4H) ,
1,97 (m, 3H), 2, 06 (bs, 2H) , 2,89 (s, 2H), 3,92 (m, 2H) ,
4,59 (m, IH), 5,65 (s, IH) , 6,33 (d, J = 6, 6 Hz, IH)
13C-nmr (CDC13) : δ = 18,7, 18,91, 18, 93, 21,9, 22,7, 25,3,
27,6, 28,3, 46,1, 47,9, 71,4, 127,1, 132,5, 170,6, 173,1. Elementární analýza
Vypočteno (%): C, 67,38; H, 9,42; N, 5,24;
Nalezeno (%): C, 67,34; H, 9,54; N, 5,16.
CisH25NO3:
Molekulová hmotnost = 267,37;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 268).
Příklad A73
Syntéza 3-methylbut-2-enylthioesteru N-[(3-chlorfenyl)acetyl]alaninu
Postupem podle obecné procedury C' uvedené výše a používajíce N-[(3-chlorfenyl)acetyl]alanin a 3-methyl-2butenthioester (TCI), sloučenina z názvu může být připravena. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu a čištění bylo provedeno kapalinovou chromatografií používajíce směsi 3:7 EtOAc:hexan jako vymývacího rozpouštědla.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6): δ = 5,2-5,075 (m, IH) , 4,37 (dq, J = 9 Hz, IH), 3,56 (s), 3,43 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,266 (d, J = 12 Hz, 6H) 1,3 (d, J = 9 Hz, 3H) .
C16H20NO2ClS:
BB BBBB
BB
-182Molekulová hmotnost = 325,86;
Hmotová spektroskopie: (M+ 325).
Příklad A74
Syntéza ethylesteru N-[(2-fenyl-2-fluoracetyl] alaninu
Postupem podle obecné procedury F' uvedené výše a používajíce α-fluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a ethylester alaninu (Aldrich) , byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě na silikagelu (Rf = 0,75 v 1:1 EtOAc:hexan) a čištění bylo provedeno chromatografie na silikagelu používajíce 1:2 ethylacetát/hexany jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,14 (q, 3H) , 1,34 (d, 3H) , 4,07 (m, 2H), 4,33 (m, IH), 5,84 (d, IH), 6,01 (d, IH), 7,40-7,55 (m, 5H), 8,87 (m, IH).
Ci3H16NO3F:
Molekulová hmotnost = 253,27;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 253) .
Příklad A75
Syntéza methylesteru N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lfenylglycinu
Postupem podle obecné procedury F uvedené výše a používajíce
3,5-difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid methylesteru L-fenylglycinu (Bachem) , sloučenina z názvu byla připravena.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 7,4-7,3 (m, 5H) , 6,9-6,7 (m, 3H) , 6,55 (d
94 • 9 9 9
9 9 9
999 999
9
99
-183• ··
9 4
9
9 • · • « · « · 9 ·
4499 • 4 · • · · · ·
9 9 9
9 9
999
IH, 7,1 Hz), 5,56 (d IH, 7 Hz) ,
3,72 (s, 3H),
3,57 (s, 2H) 13C-nmr (CDC13) : δ = 197, 6, 177,6, 171,8, 169,3,
129,6, 129,3, 127,8, 113,0, 112,9, 112,7, 111,4,
103,5, 65,1, 57,2, 53,5, 45,1, 43,3, 43,3
136.7,
103.8,
C17H15NO3F2:
Molekulová hmotnost = 319,31; Hmotová spektroskopie: (MH +320).
Příklad A76
Syntéza iso-butylesteru N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lfenylglycinu
3,5-difluorfenyloctová kyselina (Aldrich) byla EDC kopulována s hydrochioridem methylesteru L-fenylglycinu (Bachem) podle obecné procedury F uvedené výše.
Výsledný sloučenina byl umístěna ve velkém přebytku požadovaného alkoholu. Bylo přidáno katalytické množství bezvodého NaH a reakce byl sledována chromatografií na tenké vrstvě, dokud přestala být detekována přítomnost výchozího materiálu. Reakce byla zastavena několika mililitry IN HCI a po několika minutách míchání byl přidán nasycený vodný NaHCO3. Objem reakční směsi byl snížen v rotační odparce, dokud nebyl odstraněn přebytek alkoholu a potom bylo zbývající residuum vyjmuto v ethylacetátu a byla přidána další voda. Organická fáze byla promývána nasyceným vodným NaCl a sušena nad MgSO4. Roztok byl zbaven rozpouštědla v rotační odparce a residuum surového produktu bylo potom dále čištěno chromatografií.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ =
7,35-7,3 (m 5H) , 6,8-6,7 (m 3H) 6,60 (d
-184·· ·· • e t 4 · · * • · · ·»· e · · * • φ « « ·· ·*··*· . · · · · · » «•Φ ···· ·· «·· *· ··
IH, 7 Hz), 5,55 (d IH 7,1 Hz), 3,9 (m 2H), 3,60 (s 2H), 1,85 (m IH 7 Hz), 0,8 (q 6H 7 Hz) 13C-nmr (CDC13) : δ = 171,3, 169, 3, 165, 4, 138,5, 137,0,
129.5, 129,2, 127,6, 113,1, 113,0, 112,8, 112,7, 103,8,
103.5, 103,2, 75,5, 57,2, 43,4, 43,3, 28,2, 19,3.
C^iNO^:
Molekulová hmotnost = 361,39;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 362) .
Příklad A77
Syntéza methylesteru N-(cyklopentylacetyl)-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury D' uvedené výše a používajíce cyklopentyloctovou kyselinu (Aldrich) s hydrochloridem methylesteru L-fenylglycinu (Bachem), byla připravena sloučenina z názvu.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 7,35 (s, 5H) , 6,44 (bd, IH) , 5,6 (d, IH) , 3,72 (s, 3H), 2,24 (bs, 3H) , 1,9-1,4 (m, 6H) , 1,2-1,05 (m, 2H) 13C-nmr (CDC13) : δ = 172,3, 171,7, 136, 7, 129,0, 128,6,
127,3, 56,2, 52,7, 42,5, 36,9, 32,40, 32,38, 24,8
Příklad A78
Syntéza methylesteru N-(cyklopentylacetyl)-L-alaninu
Postupem podle obecné procedury I' uvedené výše a používajíce cyklopentyloctovou kyselinu (Aldrich) s hydrochloridem methylesteru L-alaninu (Sigma), byla připravena sloučenina z názvu.
NMR data byla následující:
-18599 ·® • · · · • 9 9 ·
999 999 ·
9 9 · 1H-nmr (CDC13) : δ = 6,38 (d, 1Η) , 4,50 (m, IH) , 3,65 (s, 3H) , 2,13 (bs, 3H), 1,80-1,00 (m (zahrnuje d při 1,30, 3H), 11H) 13C-nmr (CDC13) : δ = 173,7, 172,5, 52,1, 47,6, 42,3, 36, 8,
32,15, 32,14, 18,0
C11H19NO3:
Molekulová hmotnost = 213,28;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 214).
Příklad A79
Syntéza methylesteru N-(cyklopropylacetyl)-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury D' uvedené výše a používajíce cyklopropyloctovou kyselinu (Aldrich) s hydrochloridem methylesteru L-fenylglycinu (Bachem), byla připravena sloučenina z názvu.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,35 (m, 5H) 6,97 (bd, J = 7,2 Hz, IH) ,
5,59 (d, J = 7,8 Hz, IH), 3,71 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,050,95 (m, IH), 0,62 (m, 2H), 0,02 (m, 2H) 13C-nmr (CDC13) : δ = 171,9, 174,6, 136,6, 129,0, 128,5,
127,2, 56, 1, 52,7, 41,0, 6, 9, 4,37, 4,33
Příklad A80
Syntéza methylesteru N-(cyklopropylacetyl)-L-alaninu
Postupem podle obecné procedury D' uvedené výše a používajíce cyklopropyloctovou kyselinu (Aldrich) s hydrochloridem methylesteru L-alaninu (Sigma), byla připravena sloučenina z názvu.
NMR data byla následující:
4· ····
-186• *
xH-nmr (CDCI3) : δ = 6, 60 (d, 1H), 4,55 (m, 1H) , 3, 69 (s, 3H) ,
2,10 (m, 2H), 1,34 (d, 3H) , 0,95 (m, 1H), 0, 58 (m, 2H) 0,15
(m, 2H)
13C-nmr (CDC13) : δ = 173,7, 172,3, 52,3, 47,7, 41, 0, 18,2,
6,7, 4,27, 4,22
Příklad A81
Syntéza iso-butylesteru N-[(3-nitrofenyl)acetyl]-Lmethioninu
Postupem podle obecné procedury H' uvedené výše a používajíce nitrofenyloctovou kyselinu (Aldrich) a Lmethionin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě snědého oleje. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 8,16 (m,2H) 7,67 (d, 1H) 7,32 (t, 1H) ,
6,31 (Μ, 1H), 4,69 (m, 1H) , 3,90 (d, 2H), 3,68 (s, 2H) , 2,47
(t, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,90 (m, 2H) , 0,91 (d,
6H) .
C17H24N2O5S:
Molekulová hmotnost = 368,4;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 368).
Následující Obecné Procedury A-B a Příklady B1-B2 ilustrují syntézu N-(aryl/heteroarylacetyl)aminokyselinového výchozího L-alaninového materiálu, použitelného podle tohoto vynálezu. Další N-(aryl/heteroarylacetyl)aminokyseliny mohou být připraveny používajíce tyto procedury z komerčně dostupných nebo známých výchozích materiálů.
-187• · · · · · • · · · · · ·
Obecná Procedura A
Příprava acetylchloridu
3,5-difluorfenyloctová kyselina (30 g, 0,174 mol) (Aldrich) byla rozpuštěna v dichlormethanu a tento roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C. Byl přidán DMF (0,5 ml, katalytický) následovaný přidáním po kapkách oxalylchloridu (18 ml, 0,20 mol) v průběhu 5 minutové periody. Reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin a potom odpařena v rotační odparce za sníženého tlaku na residuum, které bylo umístěno do vysokého vakua po dobu 1 hodiny a tím se získal 3,5difluorfenylacetylchlorid ve formě hustého žlutého oleje. Další acetylchloridy mohou být připraveny podobným způsobem.
Obecná Procedura B
Schotten-Baumanova procedura
3,5-difluorfenylacetylchlorid (z Obecné Procedury A) byl přidán po kapkách do roztoku L-alaninu (Aldrich) (16,7 g, 0,187 mol) o teplotě 0 °C v 2 N hydroxidu sodném (215 ml, 0,43 mol) . Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a potom přes noc při teplotě okolí. Reakční směs byla zředěna vodou (100 ml), potom extrahován ethylacetátem (3 x 150 ml). Organická vrstva byla potom promýván solankou (200 ml), sušena nad MgSO4 a odpařena v rotační odparce za sníženého tlaku na residuum. Rekrystalizace residua ze směsi ethylacetát/hexany poskytla požadovaný produkt (34,5 g, 82% výtěžek). Další acetylchloridy mohou být používány v této proceduře pro získání meziproduktů, použitelných podle předloženého vynálezu.
-188Příklad Β 1
Syntéza N-(fenylacetyl)-L-alaninu
Postupem podle obecné procedury B uvedené výše, sloučenina z názvu byla připravena z fenylacetylchloridu (Aldrich) a Lalaninu (Aldrich) ve formě pevné látky, která má teplotu tání v rozmezí 102-104 °C.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 9,14 (br s, IH) , 7,21-7,40 (m, 5H) , 6,20 (d, J = 7,0 Hz, IH), 4,55 (m, IH), 3,61 (s, 2H), 1,37 (d, J = 7,1 3H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 176, 0, 171,8, 134,0, 129, 4, 127,5, 48,3, 43,2, 17,9.
Příklad B2
Syntéza N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninu
Postupem podle obecné procedury B uvedené výše, sloučenina z názvu byl připravena z 3,5-difluofofenylacetylchloridu (z Obecné Procedury A uvedené výše) a L-alaninu (Aldrich).
NMR data byla následující:
^-nntr (CD3OD) : δ = 8,32 (br s, 0,3H) , 6,71 (m, 2H) , 6,60 (m, IH), 4,74 (br s, 1,7H), 4,16 (m, IH), 3,36 (s, 2H) , 1,19 (d, J = 7,3 Hz, 3H) .
13C-nmr (CD3OD) : δ = 175, 9, 172,4, 164,4 (dd, J = 13,0, 245,3 Hz), 141,1, 113,1 (dd, J = 7,8, 17,1 Hz), 102,9 (t, J = 25,7 Hz), 49,5, 42,7, 17,5.
Následující Obecné Procedury A'''-C''' a Příklady C1-C8
-189• · · · • · · • · · • · ··· ilustrují syntézu dipeptidových esterových výchozích materiálů, použitelných podle předloženého vynálezu. Další dipeptidové estery mohou být připraveny, používajíce tyto procedury a vycházejíce k komerčně dostupných nebo známých výchozích materiálů.
Obecná Procedura A'''
EDO kopulační procedura
Baňka s kulatým dnem, obsahující magnetické míchadlo pod dusíkovou atmosférou při teplotě 0 °C nebo teplotě okolí byla naplněna THF, karboxylovou kyselinou (1,0 ekvivalentu), aminem nebo hydrochloridem aminu (1,1 ekvivalentů), hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (1,15-1,2 ekvivalenty), N,Ndiisopropylethylaminem (2,2-2,9 ekvivalenty), následovaným hydrochloridem 1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDO) (1,15-1,2 ekvivalenty). Chladicí lázeň byla odstraněna a směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí za míchání po dobu 10-20 hodin. Směs byla zředěna EtOAc a promývána 0,5 N vodným HCI (2x), zředěným vodným NaHCO3 (lx), solankou (lx) a sušena buď nad Na2SO4 nebo MgSO4. Sušicí činidlo bylo odstraněno filtrací a filtrát byl koncentrován za vakua. Residuum bylo buď používáno bez dalšího čištění nebo čištěno, používajíce standardní procedury, jako je mžiková chromatografie na silikagelu a/nebo rekrystalizace.
Obecná Procedura B'''
Odstranění n-terc.-Boc ochranné skupiny
N-terc.-Boc-amin byl rozpuštěn ve vhodném bezvodém rozpouštědle (jako je 1,4-dioxan nebo ethylacetát) a roztok
-190byl ochlazen v ledové lázni. Plynný HCI byl přiváděn do roztoku, dokud směs nebyla nasycená HCI. Směs byla potom míchána, dokud reakce nebyla ukončena. Výsledná směs byla koncentrována za sníženého tlaku a tím se získal hydrochlorid aminu. Hydrochlorid aminu byl používán bez čištění nebo byl rozetřen používajíce například diethylether a výsledná pevná látka byla získána filtrací.
Obecná Procedura C'''
EEDQ kopulační procedura
Baňka s kulatým dnem obsahující magnetické míchadlo pod dusíkovou atmosférou při teplotě okolí byla naplněna THF, karboxylovou kyselinou (1 ekvivalent), hydrochloridem aminu (1,1 ekvivalentů) a 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l, 2dihydrochinolinem (EEDQ) (1,1 ekvivalentů). Reakční směs byla ponechána za míchání po dobu 15 minut a potom byl přidán 4-methylmorfolin (1,1 ekvivalentů) a míchání pokračovalo při teplotě okolí po dobu 15-20 hodin. Reakční směs byla koncentrována za vakua a výsledné residuum bylo rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla separována a promývána nasyceným vodným NH4C1 (2x) , nasyceným vodným NaHCO3 (2x), následovaným solankou (lx) . Organická fáze byla potom sušena nad Na2SO4 a sušicí činidlo bylo odstraněno filtrací a filtrát byl koncentrován za vakua. Residuum bylo buď používáno bez dalšího čištění nebo čištěno používajíce standardní procedury, jako je mžiková chromatografie na silikagelu a/nebo rekrystalizace.
Příklad C 1
Syntéza hydrochloridu methylesteru N-(L-methionin)-L• ·
-191-
fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury A''' a používajíce N-(terc.butoxykarbonyl)-L-methionin (Sigma) a hydrochlorid methylesteru L-fenylglycinu (Bachem) , Boc-chráněný dipeptid byl připraven ve formě surové pevné látky nebo pěny. Výsledný surový dipeptid byl zbaven ochrany postupem podle obecné procedury B''' a tím se získala sloučenina z názvu ve formě surové pevné látky nebo pěny.
Příklad C2
Syntéza hydrochloridu methylesteru N-(2-aminobutanoyl)-Lfenylglycinu
Postupem podle obecné procedury A''' a používajíce N-(terc.butoxykarbonyl)-2-aminomáselné kyseliny (Sigma) a hydrochlorid methylesteru L-fenylglycinu (Bachem), Bocchráněný dipeptid byl připraven ve formě surové pevné látky nebo pěny. Výsledný surový dipeptid byl zbaven ochrany postupem podle obecné procedury B''' a tím se získala sloučenina z názvu ve formě surové pevné látky nebo pěny.
Příklad C3
Syntéza hydrochloridu methylesteru N-(L-leucin)-Lfenylglycinu
Postupem podle obecné procedury A''' a používajíce N-(terc.butoxykarbonyl)-L-leucin (Sigma) a hydrochlorid methylesteru L-fenylglycinu (Bachem), Boc-chráněný dipeptid byl připraven ve formě surové pevné látky nebo pěny. Výsledný surový dipeptid byl zbaven ochrany postupem podle obecné procedury
-1929 · 9 9
999 9999 99
Β''' a tím se získala sloučenina z názvu ve formě surové pevné látky nebo pěny.
Příklad C4
Syntéza hydrochloridu methylesteru N-(L-fenylalanin)-Lfenylglycinu
Postupem podle obecné procedury A''' a používajíce N-(terc.butoxykarbonyl)-L-fenylalanin (Sigma) a hydrochlořid methylesteru L-fenylglycinu (Bachem), Boc-chráněný dipeptid byl připraven ve formě surové pevné látky nebo pěny. Výsledný surový dipeptid byl zbaven ochrany postupem podle obecné procedury B'’' a tím se získala sloučenina z názvu ve formě surové pevné látky nebo pěny.
Příklad C5
Syntéza hydrochloridu methylesteru N-(giycin)-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury A''' a používajíce N-(terc.butoxykarbonyl)giycin (Sigma) a hydrochlořid methylesteru Lfenylglycinu (Bachem) , Boc-chráněný dipeptid byl připraven ve formě surové pevné látky nebo pěny. Výsledný surový dipeptid byl zbaven ochrany postupem podle obecné procedury B''' a tím se získala sloučenina z názvu ve formě surové pevné látky nebo pěny.
Příklad C6
Syntéza hydrochloridu methylesteru N-(L-fenylglycin)-Lfenylglycinu
Postupem podle obecné procedury C''' a používajíce N-(terc.-193• ···· ·· ··♦· • ·
494
49
4 9 9
4 4 4 butoxykarbonyl)-L-fenylalanin (Sigma) a hydrochlorid methylesteru L-fenylglycinu (Bachem), Boc-chráněný dipeptid byl připraven ve formě surové pevné látky nebo pěny. Výsledný surový dipeptid byl zbaven ochrany postupem podle obecné procedury B''' a tím se získala sloučenina z názvu ve formě surové pevné látky nebo pěny.
Příklad C7
Syntéza hydrochloridu methylesteru N-(L-valin)-Lfenylglycinu
Postupem podle obecné procedury A''' a používajíce N-(terc.butoxykarbonyl)-L-valin (Sigma) a hydrochlorid methylesteru L-fenylglycinu (Bachem), Boc-chráněný dipeptid byl připraven ve formě surové pevné látky nebo pěny. Výsledný surový dipeptid byl zbaven ochrany postupem podle obecné procedury B'' ' a tím se získala sloučenina z názvu ve formě surové pevné látky nebo pěny.
Příklad C8
Syntéza hydrochloridu methylesteru N-[(S)-2aminocyklohexylacetyl)-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury A''' a používajíce N-(terc.butoxykarbonyl)-(S)-aminocyklohexyloctovou kyselinu (například Boc-L-cyklohexylglycin) a hydrochlorid methylesteru L-fenylglycinu (Bachem), Boc-chráněný dipeptid byl připraven ve formě surové pevné látky nebo pěny. Výsledný surový dipeptid byl zbaven ochrany postupem podle obecné procedury B''' a tím se získala sloučenina z názvu ve formě surové pevné látky nebo pěny.
-194• · · • · ···· • · • ···
Následující Příklady D1-D4 ilustrují syntézu různých meziproduktů, použitelných jako výchozí materiály podle předloženého vynálezu. Podobné meziprodukty mohou být připraveny používajíce tyto procedury a komerčně dostupné nebo známé výchozí materiály.
Příklad D 1
Syntéza 3,5-difluorfenyl-a-fluoroctové kyseliny
Methyl-3,5-difluormandlan byl připraven postupem podle obecné procedury G uvedené níže a používajíce komerčně dostupnou 3,5-difluormandlovou kyselinu. Výsledný a-hydroxy methylester byl fluorinován postupem podle obecné procedury, kterou popsal W. J. Middleton a kol., Org. Synt. Col. Vol. VI, 835. Konkrétně byl roztok oxidu diethylaminosírového (1,1 ekvivalentů) v CH2CI2 ochlazen na teplotu 0 °C a byl zpracován methyl-3,5-difluormandlanem (1,0 ekvivalentů) v roztoku v CH2C12. Po uplynutí 10 minut byla chladicí lázeň odstraněna a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 30 minut. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,65, 1:1 ethylacetát/hexany). Směs byla potom vlita na led a vrstvy byly separovány. Organická fáze byla promývána nasycený vodným NaHCO3 a solankou. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována za vakua. Produkt byl čištěn LC2000 chromatografií (180 ml/min) používajíce 10% EtOAc/hexany jako vymývací rozpouštědlo. Výsledný methyl-3,5-difluorfenyl-a-fluoracetát byl hydrolyzován rozpuštěním esteru ve 70% vodném dioxanu a zpracováním hydroxidem lithným (2,0 ekvivalenty). Podle chromatografie na tenké vrstvě nezůstal po 2 hodinách žádný
-195•4 4444 • · · • 4 444
4 4
4 ·
444
44 • 4 · ·
4 4 4 výchozí materiál. Dioxan byl odstraněn rotačním odpařením. Vodná směs byla nejprve promývána ethylacetátem a potom okyselena přidáním 0,01 N HCI. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promýván solankou, sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována. Surový pevná látka byla rekrystalizována ze směsi ethylacetát/hexany což dalo 3,5-difluorfenyl-a-fluoroctovou kyselinu ve formě bílé pevné látky, která má teplotu tání v rozmezí 90-110 °C.
C8H5F3O2:
Molekulová hmotnost = 190,1;
Hmotová spektroskopie: 190,1.
Příklad D2
Syntéza (S)-2-hydroxy-2-methyl-l-fenylprop-l-ylaminu (S) -2-Hydroxy-2-methyl-l-fenylprop-l-ylamin byl připraven přidáním 5,0 ekvivalentů bromidu methyl-hořečnatého do roztoku hydrochloridu methylesteru L-fenylglycinu v THF při teplotě 0 °C. Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny a potom byla reakce zastavena hydrogenuhličitanem sodným. Po standardním zpracování bylo residuum čištěno silikagelovou chromatografií, používajíce směs 10 % MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
Příklad D3
Syntéza methyl-(S)-2-amino-2-(6-methoxy-2-naftyl)acetátu (S)-2-(terč.-butoxykarbonylamino)-2-(6-methoxy-2naftyl)octová kyselina byla připravena z 2-(6-methoxy-2naftyl)octové kyseliny postupem podle obecného způsobu, který popsali D.A. Evans a kol., J. Amer. Chem. Soc.,
-196 (1990), 112, 4011-4030. Stručně řečeno (S)-3-(6-methoxy-2naftylacetyl)-4-benzyl~2-ozazolidinone byl přeměněn na (S)3-[(S)-6-methoxy-2-naftyl-a-azidoacetyl)-4-benzyl-2ozazolidinon standardní enolátovou azidační procedurou, používajíce 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan draselný a trimethylsilylazid při teplotě -78 °C. Zpracováním azidového derivátu 3 ekvivalenty hydroxidu lithného v THF potom poskytlo (S)-2-azido-2-(6-methoxy-2-naftyl)octovou kyselinu. Redukce tohoto meziproduktu ve formě jeho sodné soli ve směsi 1: 1 1,4-dioxan/voda (0,05 M) pod tlakem 1 atm vodíku a s 10% Pd/C při teplotě 25 °C dalo (S)-2-azido-2-(6methoxy-2-naftyl)octovou kyselinu, která byla potom přeměněna, bez izolace, na její N-Boc derivát zpracováním 1,4 ekvivalenty di-terc.-butyldikarbonátu a 0,47 ekvivalenty uhličitanu sodného. Produkt byl izolován acidifikací na pH 2 přidáním 1 N NaHSO4 a extrakcí tří dávek ethylacetátu. Produkt byl rekrystalizován ze směsi ethylacetát/hexany a tím se získala bílá pevná látka, teplota tání = 176 °C (smršťování); 197-199 °C (dekompozice).
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 12,78 (s, IH) , 7,84-7,77 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8 Hz, IH), 7,49 (d, J = 8 Hz, IH) , 7,31 (d, J = 2
Hz, IH), 7,17 (dd, J = 9, 2 Hz, IH), 5,22 (d, J = 8 Hz, IH),
3,87 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
(S)-2-(terč.-butoxykarbonylamino)-2-(6-methoxy-2naftyl)octová kyselina byla potom přeměněna na methylester postupem podle obecné procedury G uvedenou níže. Methylester byl potom rozpuštěn v CH2C12 a tento roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C. Trifluoroctová kyselina (50 molární ekvivalenty) byla přidána a reakční směs byla ponechána
-197·· ··♦· ·· ·· » t · · · · » · «·· · · · » · ·· ··· ·« zahřát se na teplotu okolí a míchání pokračovalo po dobu 2 hodin. Reakční směs byla potom koncentrována a residuum bylo extrahováno v CH2CI2 a promýváno roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována a tím se získal methyl-(S)-2-amino-2-(6methoxy-2-naftyl)acetát.
Příklad D4
Syntéza methyl-2-amino-2-(thieno[2,3-5]thiofen-2-yl)acetátu thieno[2, 3-b]thiofen-2a methyl methylsulfinyl potom EtOAc solankou a koncentrovány
Do 3,75 molárních ekvivalentů hydridu sodného (prostého oleje) byl přidán DMF a výsledná směs byla ochlazena na teplotu 0 °C. Roztok methyl karboxylátu (1 molární ekvivalent) methyl sulfidu (1,1 molární ekvivalenty) v DMF byl potom přidán po kapkách a reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchání pokračovalo po dobu 3 hodin. Reakce byl zastavena methanolem a produkt byl extrahován do Organické extrakty byly promývány vodou následovanou potom sušeny nad Na2SO4, filtrovány a a takto se získal gumovitý hnědý olej.
Residuum bylo suspendováno v diethyletheru a výsledná pevná látka byla shromážděna. Pevná látka byla potom rozpuštěna v horkém ethylacetátu byl přidán dekolorizační uhlík. Směs byla potom filtrována a rozpouštědlo odstraněno a takto se získala pevná látka, který byla používána bez dalšího čištění.
Acetanhydrid (10 molárních ekvivalentů) a kyselina octová (1,8 molárních ekvivalentů) byly spolu míchány a zahřívány
19899 9 · ·
9 9
9 9 9
9 ·
999 9999 • 9 9999 • ·
9 9 9
99 * · ·
9 9 9
999 999 na teplotu 70 °C po dobu 15 minut a potom ochlazeny na teplotu 65 °C. Sulfon v pevné formě získaný výše byl přidán po částech a reakce byla ponechána za míchání při teplotě 70 °C po dobu 30 minut a potom ochlazena a koncentrována. Výsledná pevná látka byla vyjmuta v ethylacetátu a promývána roztokem hydrogenuhličitanu sodného, následovaným roztokem 1 N Na2S2O3. Roztok byl potom sušen nad MgSO4, filtrován a koncentrován a takto se získal methyl-2-keto-2-(thieno[2,3b]thiofen-2-yl)thioacetát ve formě pevné látky, který byl používán bez dalšího čištění.
Do 2-keto sloučeniny (0,0165 molů) (4,0g) bylo přidáno 270 ml methanolu a 16,5 ml 1 N NaOH. Reakční směs byla ponechána za míchání po dobu 6 hodin při teplotě okolí a potom byl přidán methoxyamin (1,38 g, 0,0165 molů) a míchání pokračovalo po dobu 18 hodin. Reakční směs byla potom koncentrována a residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a promýváno vodou. Vodná vrstva byla potom okyselena HCl a olejovitý produkt byl extrahován v ethylacetátu a promýván solankou. Organická vrstva byla sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována a takto se získalo 4,0 g 2-(hydroxyimino)-2(thieno[2,3-b]thiofen-2-yl)octové kyseliny ve formě žluté pevné látky.
Methylester byl potom připraven postupem podle obecné procedury G uvedenou níže a oxim byl redukován na amino skupinu postupem podle obecné procedury R uvedenou níže a tím se získal methyl-2-amino-2-(thieno [2, 3-b]thiofen-2yl)acetát.
-199• 44
4 * • 4
4 ·
4 4 4 Λ4 4
4«4* »0
4 444
4« 4
4 4
4· 4 44 «4 44
4 ♦ «
4 4 « • t« 4 44 4 4
4· >·
Příklad D5
Syntéza N-methyl-N'-BOC-leucinamidu
Roztok 0,9968 g (4 mmolů) N-BOC-leucinu (Bachem) a 1,2323 g (7,6 mmolů) CDI v 40 ml THF byl míchán po dobu 1 hodiny a potom bylo methylaminu přidáno 0,5402 (Aldrich) a methylmorfolinu. Směs odpařena za sníženého g (8
0,8092 míchána mmolů) hydrochloridu g (8 mmolů) Ndobu 16 hodin, a residuum bylo byla tlaku do sucha promýváno důkladně vodou, IN NaOH, vodou, následovanou diethyletherem a tím se získalo 0,886 g (3,09 mmolů, 70%) sloučeniny z názvu.
po
Příklad D6
Syntéza N-BOC-norleucinamidu
Do míchané směsi 3,47 g (15 mmolů) BOC-norleucinu (Bachem), 3,44 g (22,5 mmolů) monohydrátu 1-hydroxybenzotriazolu a 50 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C bylo přidáno 3,45 g (1,2 mmolů) EDC. Výsledná směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a potom byl směsí po dobu 10 minut probubláváno plynné amonium. Chladicí lázeň byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a směs byla míchána po dobu 18 hodin. Směs byla odpařena za sníženého tlaku do sucha, rozetřena s 20% Na2CO3. Výsledná pevná látka byla získána filtrací a promývána vodou a tím se získalo 2,69 g (11,7 mmolů, 78%) sloučeniny z názvu.
Příklad D7
Syntéza Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninu
-200-
·· ·· • · · ·
I · ♦ · ► · · · •ftft ···
Sloučenina z názvu byla připravena rozpuštěním 1,98 g (0,006 molů) ethylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-alaninu (připraveného v Příkladu 85 uvedeném níže) v 60 ml dioxanu a 15 ml H2O a přidáním LiOH (0,25 g, 0,006 mol), který byl rozpuštěn v 15 ml H20. Po míchání po dobu 3 hodin byl dioxan odstraněn za sníženého tlaku a residuum bylo zředěno EtOAc, vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla okyselena na pH 2. Vodná vrstva byla zpětně extrahována EtOAc (4 x 100 ml) a sloučené organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku po provedení filtrace. Residuum bylo rekrystalizováno z EtOAc/isooktanu, což dalo 1,7 g (90 %).
Ci4Hi6F2N2O4 odpovídá C, 53,50 H, 5,13 N, 8,91.
Analýza zjistila C, 53,30 H, 5,26 N, 8,98.
Příklad D8
Syntéza 2,4,5-trichlorfenylesteru m-nitrofenylacetyl-Lalaninu m-nitrofenylacetyl-L-alanin (1 ekvivalenty) a 2,4,5trichlorfenol (1,3 ekvivalenty) byly míchány v dichlormethanu. 1,0 M roztok 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu v dichlormethanu (1,2 ekvivalenty) byl přidán a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Výsledná směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Výsledný olej byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce směs 1:2 ethylacetát/hexany jako vymývacího rozpouštědla a tím se získala sloučenina z názvu ve formě růžové pevné látky
C17H13C13N2O5:
Vypočteno 47,30% C, 3,04% H, 6,49% N.
-201• · ···
Nalezeno 47,57% C, 3,18% H, 6,47% N.
Příklad D9
Syntéza ethylesteru D,L-a-methylfenylglycinu suchého dusíku, bis(trimethylsilyl)amid
Sloučenina z názvu byla připravena používajíce proceduru, kterou popsali popsán J.J. Fitt a H. W. Gschwend, J. Org. Chem., 42, No. 15, 2639 (1977). Konkrétněji, D,L-fenylglycin (Aldrich) byl míchán v dimethylformamid-dimethylacetalu a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku pod atmosférou suchého dusíku po dobu 4 hodin. Po ochlazení byla směs koncentrována za sníženého tlaku a tím se získala žlutá olejovitá pevná látka. Směs byl suspendována v diethyletheru a filtrována přes Celit. Filtrát byl koncentrován na oranžový olej, který byl čištěn vakuovou destilací a tím se získal žlutý olej, který tuhnul. Žlutá pevná látka byla míchána v bezvodém THF při teplotě -20
Po kapkách lithný (1,05
C pod atmosférou byl přidán ekvivalentů, l,0M roztok v THF) . Výsledná směs byla ponechána zahřát se na teplotu -10 C a míchání pokračovalo po dobu 1 hodiny při této teplotě. Methyljodid (1,05 ekvivalentů) byl přidán a směs byla ponechána zahřát se na teplota okolí za mícháni. Po uplynutí 14 hodin byla směs koncentrována. Residuum bylo rozděleno mezi vodný uhličitan draselný a chloroform. Organická část byla sušena (síran sodný) a koncentrována za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn silikagelovou chromatografii a tím se získal žlutý olej . Žlutý olej byl míchán v absolutním ethanolu. Byl přidán bezvodý chlorid zinečnatý (4 ekvivalenty) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 14 hodin byla směs koncentrována
-202- j .: :···.
• · · · · ······· ·· ··· za sníženého tlaku a tím se získal žlutý olej . Olej byl rozdělen mezi vodný uhličitan draselný a chloroform. Organická část byla sušena (síran sodný) a koncentrována za sníženého tlaku. Sloučenina z názvu byla čištěn silikagelovou chromatografií.
Příklad D10
Syntéza hydrochloridu ethylesteru D,L-ftalimidoalaninu
Ethylester N-(difenylmethylen)glycinu (1 ekvivalenty) (Aldrich) byl míchán v bezvodém THF při teplotě -78 °C pod atmosférou suchého dusíku. Po kapkách byl přidán bis(trimethylsilyl)amid lithný (1,02 ekvivalentů, 1,0 M roztok v THF) . Výsledná směs byla míchána 1 hodinu při teplotě -78 °C. THF roztok N-(brommethyl)ftalimidu (1,1 ekvivalentů) (Aldrich) byl přidán a směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a potom míchání pokračovalo po dobu 1 hodiny. Byla přidána kyselina chlorovodíková (600ml, 2N) a směs byla míchána po dobu 20 minut. THF byl odstraněn v rotační odparce. Výsledná vodná směs byla promývána diethyletherem a potom koncentrována (to 100 ml) a tím se získala hustá suspenze. Bílá pevná látka byl shromážděna, promýván studenou vodou a sušena ve vakuové peci a tím se získala sloučenina z názvu, který byla používána bez dalšího čištění.
Příklad Dli
Syntéza N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninu
Sloučenina z názvu byla připravena rozpuštěním 9,27 g (0,0348 molů) methylesteru n-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninu
-203• φφ φφφφ ·· ·♦ φ φφφ φφφφ • φ φφφφ φ φφ φ • φφ φ φφ φφφφφφ φφφ φ φ φφ φφ φφφ ·· ·· ν 60 ml dioxanu s 15 ml H2O a přidáním LiOH (3,06 g, 0,0731 mol), který byl rozpuštěn v 15 ml H2O. Po míchání po dobu 4 hodin byl dioxan odstraněn za sníženého tlaku a residuum bylo zředěno EtOAc, vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla okyselena na pH 2. Vodná vrstva byla zpětně extrahována EtOAc (4 x 100 ml), sloučené organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku po provedení filtrace. Residuum bylo rekrystalizován z EtOAc/isooktanu, což dalo 7,5 g (85 %).
ΟιιΗ12Ν205 odpovídá C, 52,38 H, 4,80 N, 11,11.
Analýza zjistila C, 52,54 H, 4,85 N, 11,08.
[oc] 23 = -29, 9 @ 589 nm.
Příklad D12
Syntéza hydrochloridu methyl-2-amino-2-(3-fluorfenyl)acetátu
Kyanid draselný (6,3, 0,1 mol) a hydrogenuhličitan amonný (15,7 g, 0,2 mol) byly rozpuštěny v 50 ml vody (v dobře větrané digestoři). 3-Fluorbenzaldehyd (5,0 g, 0,04mol) byl rozpuštěn v 50 ml EtOH a přidán do reakční směsi. Po míchání při teplotě zpětného toku pod dusíkovou atmosférou po dobu 17 hodin byla reakční směs ochlazena na teplotu 23 °C, pH upraveno na 2,0 přidáním 5 N HCI a směs byla ochlazena na teplotu 5 °C. Výsledný hydantoin byl shromážděn, promýván studenou vodou a sušen ve vakuu, což dalo 3,59 bělavé pevné látky. Hydantoin byl hydrolyzován při teplotě zpětného toku používajíce 1 N NaOH, což dalo 2-amino-2-(3fluorfenyl)octovou kyselinu, která byla esterifikována podle Procedury H v methanolu a takto se získala sloučenina z názvu.
-204• · · · · ·
Příklad D13
Syntéza terč.-butylesteru Ν-[N-(S)-2-aminobutanoyl]-Lfenylglycinu
Směs terč.-butylesteru Ν-[N-(benzyloxykarbonyl)-(S)-2aminobutanoyl]-L-fenylglycinu (4,13 g) (který byl připraven z N-(benzyloxykarbonyl)-(S)-2-aminobutanové kyseliny (Novabiochem) a hydrochloridu terč.-butylesteru Lfenylglycinu (Novabiochem) postupem podle obecné procedury D) a 20% Pd(OH)2/C (0,360 g) v EtOH (200 ml) byla třepána v Parrově přístroji pod vodíkovou atmosférou (40 psi) po dobu 4 hodin. Pevné látky byly odstraněn filtrací přes vrstvu Celitu, za proplachování pomocí EtOH. Filtrát byl koncentrován na bělavý olej, který byl používán bez dalšího čištění. 1H-NMR v CDCI3 prokázalo, že došlo k přibližně 10% transesterifikaci na ethyl během reakce. Ethylester byl odebrán mžikovou chromatografií pro další reakce s touto sloučeninou.
Příklad. D14
Syntéza terč.-butylesteru N-[N-L-valinyl]-L-fenylglycinu
Směs terč.-butylesteru Ν-[N-(benzyloxykarbonyl)-L-valinyl]L-fenylglycinu (4,63 g) (který byl připraven z N(benzyloxykarbony1)-L-valinu (Aldrich) a hydrochloridu terč.-butylesteru L-fenylglycinu (Novabiochem), postupem podle obecné procedury D) a 20% Pd(OH)2/C (0,360 g) v EtOH (200 ml) byla třepána v Parrově přístroji pod vodíkovou atmosférou (40 psi) po dobu 4 hodin. Pevné látky byly odstraněny filtrací přes vrstvu Celitu, za proplachování pomocí EtOH. Filtrát byl koncentrován na bělavou pevnou
-205• 9 9 9 9 · • 9 9999 9
9·· · · « · · · · ·
9··· ·· · · · * · ·· látku, která byla používána bez dalšího čištění.. 1H-NMR v CDC13 prokázalo, že došlo k přibližně 10% transesterifikaci na ethyl během reakce. Ethylester byl odebrán mžikovou chromatografií pro další reakce s touto sloučeninou.
Příklad D15
Syntéza (S)-fenylglycinol-methyl-etheru (S)-(+)-2-fenylglycinol (1 ekvivalenty) (Aldrich) byl míchán v bezvodém THF pod atmosférou suchého dusíku. Hydrid sodný (1 ekvivalenty) byl přidán a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. THF roztok jodomethanu (1 ekvivalent) byl přidán a směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Směs byla koncentrována a tím se získalo residuum, které bylo vyjmuto ve vodě a extrahováno chloroformem. Organické extrakty byly koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získala sloučenina z názvu ve formě oleje, který byl čištěn silikagelovou chromatografií a tím se získal surový produkt, který byl používán bez dalšího čištění.
Příklad D16
Syntéza (S) -2-hydroxy-2-methyl-l-fenylprop-l-ylaminu
Do míchané a chlazené (0 °C) suspenze 5,6 g (27,8 mmolů) hydrochloridu methylesteru L-fenylglycinu (Aldrich) v 200 ml bezvodého THF byl přidán methylmagnesiumbromid (46,3 ml, 138,9 mmolů, 3,0 M v diethyletheru). Během adice vnitřní teplota vzrostla na 24 °C. Míchání pokračovalo po dobu 1 hodiny, poté byla reakce opatrně ukončena přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodný roztok
-206·· φ· • · · · • · · · • · · · · · • · «· ·· hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva byla zpětný extrahována 3 objemy ethylacetátu. Sloučené organické vrstvy byly sušeny nad bezvodým síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku. Produkt byl čištěn mžikovou chromatografií na silikagelu, vymývajíce 10% methanolem v chloroformu (neutralizovaným hydroxidem amonným) a tím se získalo 1,96 g sloučeniny z názvu.
Příklad D17
Syntéza 5-chlor-2-thiofenkarboxaldehydu
Roztok 2-chlorthiofenu (Aldrich; 1 molární ekvivalent) v THF byl ochlazen na teplotu -78 °C a zpracován n-butyllithiem (1,6M v hexanech; 1,1 molárních ekvivalentů) přidávaným po kapkách. Výsledný žlutý roztok byl míchán při teplotě -78 °C po dobu 40 minut. Dimethylformamid (1,1 molárních ekvivalentů) byl přidán po kapkách a reakční směs byla míchána dalších 30 minut. Směs byla zředěna methylenchloridem a promývána 10% kyselinou octovou, 1 M uhličitanem draselným a solankou. Organická fáze byla sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno pomocí HPLC vymývajíce směsí 15% ethylacetát/hexany a tím se získala sloučenina z názvu.
Příklad D18
Syntéza (S)-(-)-a-methylbenzylisokyanidu
Připraven postupem podle obecné procedury, kterou popsali Wolber, E. K. A.; Ruchardt, C. Chem. Ber. 1991, 124, 1667.
Suspenze 1,1'-karbonyldiimidazolu (1,6 molárního ekvivalentu; Aldrich) v acetonitrilu při teplotě 0 °C byla
-207« · ♦···· ···· • · · · · · · ······ • · ·· ♦ · ··· ···· ·· ··· ·· ·· zpracována methansulfonovou kyselinou (3,2 molární ekvivalenty; Aldrich) přidávanou po kapkách. Vznikla velmi hustá suspenze. S-(-)-α-methylbenzyl formamid (1 molární ekvivalent; připravený v Příkladu D19 uvedeném níže) byl přidán jako roztok v acetonitrilu kanylací. Směs byla míchána přes noc při teplotě okolí. Suspenze byla filtrována, promývání acetonitrilem. Filtrát byl koncentrován a čištěn mžikovou chromatografií, vymývajíce směsí 30% ethylacetát/hexany. Olej byl dále čištěn pomocí „bulb-to-bulb destilace (80 °C, 0,04 mm Hg), což dalo bledě žlutý olej s 51% výtěžkem.
Vypočteno pro C9H9N: C, 82,41; H, 6,92; N, 10,68.
Nalezeno: C, 82,56; H, 6,82; N, 10,71.
Příklad D19
Syntéza (S)-(-)-a-methylbenzylformamidu (S)-(-)-α-methylbenzylamin (1 molární ekvivalent) byl zpracován ethylformiátem (80 molárních ekvivalentů; Aldrich). Precipitát se vytvořil okamžitě. Suspenze byla zahřívána na teplotu zpětného toku (55 °C) po dobu 3 hodin. Precipitát vstoupil do roztoku po zahřívání. Roztok byl ochlazen na teplotu okolí a koncentrován rotačním odpařením. Výsledná pevná látka byla používána bez čištění.
Příklad D20
Syntéza 3-(fenyl)benzaldehydu
Roztok 3-brombifenylu (Aldrich; 1 molární ekvivalent) v bezvodém THF byl ochlazen na teplotu -78 °C a zpracován terč.-butyllithiem (Aldrich; 1,7 M v hexanech, 2 molární
-208• · ···· • · • · · · ·· ·· • · · « • · · · • ·· · ··· ekvivalenty) přidávaným po kapkách. Reakční směs byla ponechána za míchání při teplotě -78 °C po dobu 40 minut. Dimethylformamid (Aldrich; 2,5 molární ekvivalenty) byl přidán a míchání pokračovalo dalších 20 minut. Směs byla rozdělena mezi v separační nálevce mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno pomocí HPLC, vymývajíce směsí 5 % ethylacetát/hexany. Požadovaný aldehyd byl získán s 71 % výtěžkem.
Příklad D21
Syntéza 4-(cyklohexyl)benzaldehydu
18-koruna-6 (Aldrich; 4 molární ekvivalenty) a pyridinium chlorchromát (Aldrich; 4 molární ekvivalenty) byly přidány spolu do chloroformu a míchány po dobu 20 minut. 4Cyklohexylbenzylalkohol (připravený v Příkladu D22 uvedeném níže; 1 molární ekvivalent) byl přidán a míchání pokračovalo po dobu 3 hodin. Byl přidán ether a směs byla filtrována přes vrstvu oxidu křemičitého, vymývajíce etherem. Rozpouštědlo bylo odstraněno rotačním odpařením. Residuum bylo rozpuštěno v etheru a promýváno vodou. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována.
Příklad D22
Syntéza 4-(cyklohexyl)benzylalkoholu
Do roztoku 4-cyklohexylbenzové kyseliny (Aldrich; 1 molární ekvivalent) v toluenu byl přidán hydrid diiso-butylhlinitý (Aldrich; 1 M v toluenu; 4 molární ekvivalenty) v průběhu 2 hodinové periody. Po ukončení adice byla reakční směs
4··· • 4 · · · · 4 94 4
44 · 99 444444
4 4 4 4 ·· ··· ·· ·· zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 5 °C reakce byla zastavena nasyceným vodným chloridem amonným. Vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Sloučené organické vrstvy byly filtrovány pro odstranění solí a koncentrovány.
Příklad D23
Syntéza 3,5-difluorfenyl-α,a-difluoroctové kyseliny
Roztok ethyl-3,5-difluorfenyl-a,a-difluoracetátu (připraveného v Příkladu D24 uvedeném níže; 1 molární ekvivalent) v 50% vodného ethanolu byl zpracován hydroxidem lithným (1,5 molárního ekvivalentu). Roztok byl míchán po dobu 3 hodin při teplotě okolí a potom koncentrován rotačním odpařením. Residuum bylo vyjmuto ve vodě; bylo přidáno malé množství 1 N NaOH aby směs byla učiněna bázickou. Vodná směs byla extrahována etherem. Vodná vrstva byla okyselena na pH 3 přidáním 1 N HCI. Kyselina byla extrahován dvakrát methylenchloridem. Sloučené methylenchloridové extrakty byly sušen nad Na2SO4, filtrovány a koncentrovány.
Příklad D24
Syntéza ethyl-3,5-difluorfenyl-α,α-difluoracetátu
Ethyl-3,5-difluorfenyl-a-ketoacetát (Rieke Metals, Inc. #14014; 1 molární ekvivalent) byl zpracován (diethylamino)sulfur trifluoridem (DAST) (2,5 molárních ekvivalentů). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 72 hodin a potom zahřívána na teplotu 50 °C po dobu 6
-2109999 999 9999
9 9 9999 9 99 9
9999 99999999
9 9 9 9 9 9
999 9999 99 949 99 99 hodin. Směs byla vlita na led a extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla promývána nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno pomocí HPLC, vymývajíce směsí 2% ethylacetát/hexany.
Příklad D25
Syntéza Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D, Lfenylglycinu
Methylester Ν- [N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu (připraveného v Příkladu 111 uvedeném níže) byl hydrolyzován postupujíce podle Procedury AF. Kyselina byla rekrystalizována ze směsi isooktan/EtOAc a tím se získala směs diastereomerů v fenylglycinovém centru.
Elementární analýza:
Ci9Hi8F2N4O4 odpovídá C, 60, 63 H, 4,82 N, 7,44.
Nalezeno; C, 60.65 H, 5,02 N, 7,37;
Hmotová spektroskopie: (MH+ 377) .
Příklad D26
Syntéza 3-(4-jodfenyl)propylaminu
N-(3-brompropyl)ftalimid (1 ekvivalent, Aldrich) a 4jodfenol (1 ekvivalent, Aldrich) a uhličitan draselný (2 ekvivalenty) byly míchány v acetonitrilu. Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 64 hodin byla reakční směs koncentrována na hustou směs, která byla suspendována ve vodě. Byla získána bílá pevná látka, která byla promývána vodou a sušena ve vakuu.
-211• AA ·· AAAA AA AA • AAA AAA AAAA
A A AAAAA AAAA
A A AA A AA AAA AAA
A A AAA A A
AAAAAAA A* AAA AA AA
Bílá pevná látka byla míchán v ethanolu. Bezvodý hydrazin (2 ekvivalenty) byl přidán a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin. Reakční směs byla koncentrována a tím se získala pevná látka, která byla zpracována IN NaOH a extrahována CHCI3. Organická část byla sušena, koncentrována a potom zředěna etherem. Směs byla zpracována bezvodým HCl. Sloučenina z názvu byl získána ve formě bílé pevné látky a sušena ve vakuu.
Příklad D27
Syntéza hydrochloridu 2-amino-l-ftalimidopentanu
2-Amino-l-pentanol byl míchán ve směsi chloroformu a nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Di-terc.butyldikarbonát (1,05 ekvivalenty) byl přidán v jedné dávce a směs byla míchána dokud výchozí materiál nebyl spotřebován. Organická část byla separována, sušena (síran sodný) a koncentrována. Surový materiál byl čištěn silikagelovou chromatografií, vymývajíce směsí 1:1 ethylacetát/hexany.
Produkt byl rozpuštěn v THF. byl přidán a směs byla Methansulfonylchlorid (1,1
Triethylamin (1,1 ekvivalentů) ochlazena v ledové lázni, ekvivalenty) byl přidán po kapkách a směs byla míchána dokud výchozí materiál nebyl spotřebován. Směs byla koncentrována za sníženého tlaku a potom byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická část byla separována, sušena (síran sodný) a koncentrována a tím se získala bílá pevná látka, která byla chromatografována na silikagelu, vymývajíce směsí 30% ethylacetátu v hexanech a konečně krystalizována ze směsi 1-chlorbutan/hexany.
212 ·· • · ·· ···« • · · • > ···
1 « · · • · · ·· ·»* • « ♦ · • · fl · • e · · · · • · * * ··
Krystalický produkt byl míchán v bezvodém DMF a byl přidán ftalimid draselný (1,1 ekvivalentů). Směs byla míchána po dobu 18 hodin a potom byla koncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu. Organická část byla sušena a koncentrována a tím se získala bílá pevná látka. Pevná látka byla vyjmuta v chloroformu a filtrován přes vrstvu oxidu křemičitého. Vymývací rozpuštědlo obsahující produkt bylo koncentrováno a tím se získal surový produkt ve formě bílé pevné látky.
Bílá pevná látka byla vyjmuta v bezvodém dioxanu a výsledný roztok byl nasycen plynným HCI. Po míchání po dobu 30 minut byla směs koncentrována a tím se získala bílá pevná látka, která byla rozetřena v etheru. Sloučenina z názvu byl shromážděna, promývána etherem a sušena ve vakuové peci.
Příklad D28
Syntéza D,L-3,5-difluorfenylglycinu
KOH (11,76 gramů), LiCl (2,95 gramů), nasycené vodné amonium (20 ml) a benzyltriethylamoniumchlorid (0,805 gramů) byly míchán a chlazeny v CH2CI2 (17 ml). Plynné amonium byl probubláváno touto směsí za chlazení (0 °C) až do nasycení. Do výsledné směsi byl přidán 3,5-difluorbenzaldehyd (5,0 gramů) (Lancaster) a chloroform (4,46 ml), rozpuštěný v CH2C12 (17,5 ml) se současnou saturací plynným amoniem. Výsledná směs byla míchána studená po dobu 4 hodin a při teplotě 22,5 °C po dobu 96 hodin. Voda (60 ml) a CH2C12 (20 ml) byly přidány; vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla extrahována ještě třikrát CH2C12. Vodná vrstva byla
-213BBB ♦ Β · · • ΒΒΒΒ Β ΒΒ Β
ΒΒ Β ΒΒ ΒΒΒΒΒΒ
ΒΒΒ Β Β
ΒΒ ΒΒΒ ΒΒ ΒΒ redukována ve vakuu ο 50%. pH bylo upraveno na 6,5 studeným koncentrovaným HC1, zatímco se tvořily krystaly D,L-3,5difluorfenylglycinu (3,4343 gramů) .
Příklad D29
Syntéza methylesteru L-3,5-difluorfenylglycinu, vínanové soli
3,43 gramů D, L-3,5-difluorfenylglycinu (připraveného v Příkladu D28 uvedeném výše) byl suspendováno v 50 ml methanolu a 2,5 ml koncentrované H2SO4. Reakční směs byla jemně zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 18 hodin. Směs byla ochlazena v ledové lázni a pH roztoku bylo upraveno na 7,0 nasyceným vodným amoniem. Těkavá organická rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a vodná část byla extrahována třikrát pomocí CH2C12; sloučené organické vrstvy byly sušeny, filtrovány a redukovány ve vakuu a tím se získalo 2,680 gramů surového esteru. Tento ester, benzaldehyd (1,4085 gramů) a (-)-vinná kyselina (1,9921 gramů) byly rozpuštěny v 20,5 ml horkého ethanolu a míchány pomalu po dobu 72 hodin, zatímco sloučenina z názvu krystalizovala. Produkt byl filtrován a sušen a tím se získalo 3,4805 gramů (-)-vínanové soli.
Příklad D30
Syntéza N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-3,5-difluorfenylglycinu
L-3,5-difluorfenylglycin (0,4291 g) (který byl připraven z (-)-vínanové soli L-3,5-difluorfenylglycinu (připraveného v Příkladu D29 uvedeném výše) neutralizací) a 3,5difluoroctová kyselina (0,367 gramů) byly rozpuštěny v THF.
··· · • 9 99
9 9 9
9 9 9 • · · · · · · • 9
99
-214EEDQ kopulace, používající Obecnou Proceduru AN dala 0,7441 gramů sloučeniny z názvu ve formě methylesteru. Ester byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu (10 ml), ochlazen a pomalu byl přidán LiOH.H2O (89,0 mg) ve vodě (10 ml) a směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 22,5 °C. EtOAc (30 ml) a IN HC1 byly přidán a vodná vrstva byla dvakrát extrahována. Sloučené organické vrstvy byly sušeny (MgSO4) a redukovány ve vakuu a tím se získala sloučenina z názvu (700,8 mg).
Každá ze sloučenin, uvedených v následujících příkladech, byla připravena podle jedné z následujících Obecných Procedur, pokud není uvedeno jinak.
Obecná Procedura A
EDC kopulační procedura I
Do 1: 1 směsi odpovídající karboxylové kyseliny a aminoesteru/amidu v CH2C12 nebo DMF při teplotě 0 °C bylo přidáno 1,5 ekvivalentů triethylaminu, následované 2,0 ekvivalenty moňohydrátu hydroxybenzotriazolu, potom 1,25 ekvivalentů hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (EDC). Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě okolí a potom přenesena do separační nálevky. Směs byla promývána vodou, nasyceným vodným NaHCO3, 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným chloridem sodným a potom byla sušena nad MgSO4. Roztok byl zbaven rozpouštědla v rotační odparce a tím se získal surový produkt.
Obecná Procedura B
EDC kopulační procedura II
-215φ φφ ·· φφφφ φφ ♦· • ΦΦΦ φφφ φφφφ φ φ φφφφφ φφφφ • φ φφ φ φ <* φφφφφφ φ φ φφφ φ φ φφφφφφφ φφ φφφ ·· ··
Karboxylová kyselina byla rozpuštěna v methylenchloridu v baňce s kulatým dnem. Aminokyselina (1 ekvivalent), Nmethylmorfolin (5 ekvivalentů) a monohydrát hydroxybenzotriazolu (1,2 ekvivalenty) byly postupně přidány. Chladicí lázeň byla použita k chlazení baňky, dokud teplota roztoku nedosáhla 0 °C. V tento okamžik byly přidány 1,2 ekvivalenty hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu. Roztok byl potom ponechán za míchání přes noc a teplota vystoupila na teplotu okolí pod tlakem N2. Reakční směs byla potom promývána nasyceným vodným Na2CO3, 0,1 M kyselinou citrónovou a solankou před sušením nad Na2SO4 a odstraněním rozpouštědla a tím se získal surový produkt. Čisté produkty byly typicky získán mžikovou chromatografií ve vhodném rozpouštědle.
Obecná Procedura C
EDC kopulační procedura III
Baňka s kulatým dnem byla naplněna vhodnou karboxylovou kyselinou (1,0 ekvivalentů), hydrátem hydroxybenzotriazolu (1,1 ekvivalentů) a vhodným aminem (1,0 ekvivalentů) v THF pod dusíkovou atmosférou. Vhodné množství (1,1 ekvivalentů pro volný amin a 2,2 ekvivalenty hydrochloridovou sůl aminu) vhodné báze, jako je Hunigova báze, bylo přidáno do míchané směsi, následováno hydrochloridem 1-(3-dimethylaminopropyl)3-ethylkarbodiimidu (EDC) (1,1 ekvivalentů). Po míchání po dobu asi 4 hodin až 17 hodin při teplotě okolí bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a residuum bylo vyjmuto v EtOAc (nebo v podobném rozpouštědle) a H2O. Extrakty byly promýván nasyceným NaHCO3, 1 N vodnou
-2164 4 · · · · · 4 4· • 44 · 4 4 4 • 4444 4 44 4 • 4 44 444 444
4 4 4 4
444 4 4 «4 kyselinou chlorovodíkovou, solankou a sušeny nad Na2SO4. V některých případech izolovaný produkt vyžadoval další čištění, používajíce standardní procedury, jako je chromatografie a/nebo rekrystalizace.
Obecná Procedura D
EDC kopulační procedura IV
Baňka s kulatým dnem obsahující magnetické míchadlo pod dusíkovou atmosférou při teplotě O °C byla naplněna THF, aminem nebo hydrochioridem aminu (1,0 ekvivalentů), karboxylovou kyselinou hydroxybenzotriazolu diisopropylethylaminem (1,1 ekvivalentů), hydrátem 1(1,15-1,2 ekvivalentů), N,N(2,3 ekvivalentů), následovanými hydrochioridem 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC) (1,15-1,2 ekvivalenty).
Chladicí lázeň byla odstraněna a směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí za míchání po dobu 10-20 hodin. Směs byla zředěna EtOAc a promývána 0,5 N vodným HCI (2x) , zředěným vodným NaHCO3 (lx), solankou (Ix) a sušena buď nad Na2SO4 nebo MgSO4. Sušicí činidlo bylo odstraněno filtrací a filtrát byl koncentrován za vakua. Residuum bylo buď používáno bez dalšího čištění nebo čištěno standardními procedurami, jako je mžiková chromatografie na silikagelu a/nebo rekrystalizace.
Obecná Procedura E
EDC kopulační procedura V
Baňka s kulatým dnem obsahující magnetické míchadlo pod β · φ
-217dusíkovou atmosférou při teplotě 0 °C nebo teplota okolí byla naplněna THF, karboxylovou kyselinou (1,0 ekvivalentů), aminem nebo hydrochloridem aminu (1,0-1,1 ekvivalentů), hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (1,1-1,2 ekvivalentů), N,Ndiisopropylethylaminem (2,2-2,9 ekvivalentů), následovanými hydrochloridem 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC) (1,1-1,2 ekvivalentů). Chladicí lázeň byla odstraněna a směs ponechán zahřát se na teplotu okolí za míchání po dobu 10-20 hodin. Směs byla zředěna EtOAc a promývána 0,5 N vodným HCI (2x), zředěným vodným NaHCO3 (lx), solankou (lx) a sušena buď nad Na2SO4 nebo MgSO4. Sušicí činidlo bylo odstraněno filtrací a filtrát byl koncentrován za vakua. Residuum bylo buď používáno bez dalšího čištění nebo čištěno standardními procedurami, jako je mžiková chromatografie na silikagelu a/nebo rekrystalizace.
Obecná Procedura E
EDC kopulační procedura VI
Baňka s kulatým dnem obsahující magnetické míchadlo pod dusíkovou atmosférou při teplotě 0 °C byla naplněna THF, karboxylovou kyselinou (1,0 ekvivalentů), aminem nebo hydrochloridem aminu (1,0-1,1 ekvivalentů), N,Ndiisopropylethylaminem (2,2-2,3 ekvivalenty), následovanými hydrochloridem 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC) (1,1-1,2 ekvivalentů). Chladicí lázeň byla odstraněna a směs ponechán zahřát se na teplotu okolí za míchání po dobu 10-20 hodin. Směs byla zředěna EtOAc a promývána 0,2 N vodným HCI (2x), zředěným vodným NaHCO3 (lx), solankou (lx) a sušena buď nad Na2SO4 nebo MgSO4. Sušicí činidlo bylo odstraněno filtrací a filtrát byl koncentrován za vakua.
-218• · · · · · · · ♦ · · • · · · · · · · · · · • · · · · ·· ······ • · · · · · · ··· ···· ·· ··· ·9 ··
Residuum bylo buď používáno bez dalšího čištění nebo čištěno standardními procedurami, jako je mžiková chromatografie na silikagelu a/nebo rekrystalizace.
Obecná Procedura G
Příprava methylesteru
Do l-methyl-3-nitro-l-nitrosoguanidinu (1,2 ekvivalentů) v diethyletheru, ochlazeného na teplotu 0 °C, byl přidáván 40% KOH, dokud neustalo bublání. Tato směs byl potom dekantována do plastikové trubice, obsahující KOH tabletky ve formě sušicího činidla. Roztok byl potom přidán ke vhodné karboxylové kyselině a směs byla míchána, dokud reakce nebyla ukončena (což bylo určen například chromatografií na tenké vrstvě). Reakce byl potom zastavena kyselinou octovou a extrahována do EtOAc. Odstranění rozpouštědla dalo požadovaný methylester.
Obecná Procedura Η
Příprava esteru karboxylové kyseliny
Do vhodné aminokyseliny nebo karboxylové kyseliny ve vhodném alkoholu byl probubláván bezvodý plynný HCI, dokud roztok nebyl nasycen. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 25 °C a rozpouštědlo bylo potom odstraněno za sníženého tlaku. Residuum bylo potom rozpuštěno v EtOAc a tento roztok byl promýván roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla potom sušena nad síranem sodným, filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno a tím se získal požadovaný ester.
-219• 999 9 · 9 9··*
9 99999 9 999
9 9 · · · · ······ • 9 9 9 9 · ·
999 99·· ·· ··· ·· ··
Obecná Procedura I
Příprava terč.-butylesteru I
Do roztoku N-CBZ-chráněné aminokyseliny v CH2C12 bylo přidáno
1,5 ekvivalentů Ν, N'-diisopropyl-O-terc.-butylisomočoviny (připravena standardními způsoby podle literatury, jako je způsoby, nalezené v Synthesis (1979), str. 561) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 17 hodin. Potom bylo přidáno dalších 1,5 ekvivalentů isomočoviny a zahřívání na teplotu zpětného toku pokračovalo po dobu dalších 7 hodin. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a filtrován přes vrstvu Celitu 545, potom stripována do sucha, až zůstal čirý olej. Residuum bylo rozpuštěno v hexanech a filtrováno pro odstranění pevných látek a filtrát byl promýván nasyceným vodným NaHCO3, vodou, nasyceným vodným NaCl a sušen nad MgSO4. Roztok byl koncentrován za sníženého tlaku a tím se získal produkt.
Obecná Procedura J
Příprava terč.-butylesteru II
Reakce byl prováděn uzavřené trubici, používajíce vhodnou karboxylovou kyselinu, katalytické množství H2SO4 (0,03 ekvivalentů) a přebytek kondenzovaného iso-butylenu v dioxanu nebo CH2C12 při teplotě -20 °C. Reakční doba se měnil od asi 48 hodin do asi 120 hodin. Když byla reakce ukončena, rozpouštědlo byl odstraněno za sníženého tlaku a residuum bylo rozpuštěno v diethyletheru. Tento roztok byl promýván roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno. Výsledný produkt byl čištěn používajíce • * » ·
-220standardní procedury, jako je HPLC nebo titrace používajíce například směsi diethylether/hexany.
Obecná Procedura K
Příprava amidu I
Do roztoku 3 ekvivalentů požadovaného aminu v 1,2dichlorethanu bylo přidáno 5,2 ekvivalentů triethylalumina. Po míchání po dobu 30 minut při teplotě okolí byl přidán roztok požadovaného esteru, rozpuštěný v 1,2-dichlorethanu. Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku, dokud chromatografie na tenké vrstvě neukázala ukončení přeměny, typicky 3 hodiny. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C a reakce byla zastavena 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou (poznámka: kyselina by měla být přidávána pomalu, neboť v průběhu jejího přidávání dochází k pěnění). Směs byla přenesena do separační nálevky a vrstvy byly separovány. Vodná fáze byla promývána ethylacetátem a organické fáze byly promývány nasyceným vodným NaCl, sušeny nad MgSO4 a koncentrovány za sníženého tlaku, čímž se dostal surový produkt.
Alternativně, jestliže je produkt rozpustný v kyselině, pak po ukončení reakce se objem reakční směsi redukuje na asi jednu třetinu původního objemu za sníženého tlaku. Do výsledného roztoku byl přidán 20% vodný vínan draselno-sodný (Rochelleova sůl) a ethylacetát. pH roztoku bylo potom upraveno na -13 a hlinité soli byly rozpuštěny ve vodném roztoku. Organická fáze byla separována a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Sloučené organické roztoky byly promývány nasyceným vodným NaCl, sušeny nad MgSO4 a
-221koncentrovány za sníženého tlaku a tím se získal surový produkt.
Obecná Procedura L
Příprava amidu II
Karboxamid byl připraven z odpovídajícího esteru, používajíce způsob, který popsali Hogberg, T. a kol., J. Organic Chem., 1987, 52, 2033-2036.
Obecná Procedura M
Příprava amidu III
Do vhodné karboxylové kyseliny (1,0 ekvivalentu) v THF byl přidán N-methylmorfolin (1,1 ekvivalentů) a roztok byl ochlazen na teplotu -20 °C až 0 °C. Potom byl přidán isobutylchloroformiát (1,1 až 2,1 ekvivalenty)a reakční směs byla míchána při teplotě -20 °C až 0 °C po dobu 30 minut. Směs vhodné aminokyseliny, vody a 1,5 ekvivalentů uhličitanu draselného bylo potom přidáno a výsledná směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchána po dobu 2 hodin. Reakční směs byla potom vlita do vody a promývána EtOAc. pH vodné vrstvy bylo potom upraveno na 2,0 přidáním 5 N HCI a vodná vrstva byla extrahována EtOAc. Sloučené organické vrstvy byly sušeny nad síranem sodným, filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Výsledný surový amid byl používán bez dalšího čištění nebo čištěn používajíce standardní procedury jako je chromatografie nebo titrace používajíce například diethylether/hexany nebo EtOAc/hexany.
φφφφ
-222• · ··*· Φ· Φ· • · φ · · · φ • φ · · φ · · φ · «φ φ φφ φφφ φφφ φ φ · φ φ • · ··· «φ φ·
Obecná Procedura Ν
Hydrolýza esterů karboxylových kyselin
Do esteru v 1:1 směsi CH3OH/H2O byly přidány 2-5 ekvivalenty K2CO3. Směs byla zahřívána na teplotu 50 °C po dobu 0,5-1,5 hodiny dokud chromatografie na tenké vrstvě neukázala ukončení reakce. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a methanol byl odstraněn v rotační odparce. pH zývajícího vodného roztoku bylo upraveno na asi 2 a byl přidán ethylacetát pro extrakci produktu. Organická fáze byla potom promývána nasyceným vodným NaCl a sušena nad MgSOzj. Roztok byl zbaven rozpouštědla v rotační odparce a tím se získal produkt.
Obecná Procedura O
Odstranění N-karbobenzyloxy (CBZ) ochranné skupiny
N-CBZ-chráněná sloučenina byla rozpuštěna v ethanolu v hydrogenační baňce a bylo přidáno katalytické množství 10% Pd/C. Směs byla hydrogenována pod tlakem 20 psi H2 v Parrově přístroji po dobu 30 minut. Reakční směs byla potom filtrována přes vrstvu Celitu 545 a zbavena rozpouštědla v rotační odparce a tím se získal produkt.
Obecná Procedura P
Odstranění n-terc.-Boc ochranné skupiny
N-terc.-Boc-amin byl rozpuštěn ve vhodném bezvodém rozpouštědle (jako je 1,4-dioxan nebo ethylacetát) a roztok byl ochlazen v ledové lázni. Plynný HCI byl přiveden do roztoku, dokud směs nebyla nasycena HCI. Směs byla potom
-223• · · ·· ··♦ · *· · · ···· · · · ···· • · · · ··· · · · · 1 · ·· · · · ······ • · · · · · · ······· ·· ··· ·· · · míchána, dokud reakce nebyla ukončena. Výsledná směs byla koncentrována za sníženého tlaku a tím se získal hydrochlorid aminu. Hydrochlorid aminu byl používán bez čištění nebo byl rozetřen používajíce například diethylether a výsledná pevná látka byl získána filtrací.
Obecná Procedura Q
Reakce halogenidové výměny (Finkelsteinova reakce)
Odpovídající alkylbromid nebo alkylchlorid byl rozpuštěn v 20 ml methylethylketonu a byl přidán 1 ekvivalent Nal. Reakční směs byla zahřívána na teplotu 60 °C a míchána přes noc. Ochlazená reakční směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 30 ml) a sloučené extrakty byly rotačně odpařeny za sníženého tlaku a takto se získal surový produkt. Čisté produkty byly typicky získány mžikovou chromatografií ve vhodném rozpouštědle.
Obecná Procedura R
Redukce oximu I
K oximesteru v akoholu, odpovídajícím esteru, byla přidán kyselina mravenčí (500 ekvivalentů) a voda (500 ekvivalentů). Reakční směs byla ochlazena na teplotu 5 °C a v dávkách byl přidán práškový zinek (3,8 ekvivalentů) v průběhu 20 minut. Reakční směs byla potom ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchání pokračovalo po dobu 3 hodin. Reakční směs byla potom filtrována přes HYFLO a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v EtOAc a tento roztok byl promýván nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla potom
999 9
9 9 9
9 9 9
999 999
9
224
9 9 999
9
999 9999
9 • 9 99 sušena nad síranem sodným, filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno a tím se získal produkt.
Obecná Procedura S
Redukce esterů na alkoholy
Do roztok výchozího esteru v bezvodém THF o teplotě 0 °C bylo přidáno 1,0 ekvivalentů LiBH4 v THF. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc a potom byla reakce zastavena vodou. THF byl odstraněn v rotační odparce a byl přidán ethylacetát. Fáze byly separovány a organická fáze byla promývána nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována za sníženého tlaku a tím se získal akoholový produkt.
Obecná Procedura T
CDI kopulační procedura
Roztok vhodné kyseliny (3,3 mmolů) a 1,1'-karbodiimidazolu (CDI) v 20 ml THF byl míchán po dobu 2 hodin. Byl přidán hydrochlorid esteru aminokyseliny (3,6 mmolů), následovaný
1,5 ml (10,8 mmolů) triethylaminu. Reakční směs byla míchána přes noc a potom rozpuštěna v 100 ml diethyletheru, promývána 10% HCl třikrát, solankou jednou, 20% uhličitanem draselným jednou a solankou jednou. Roztok byl sušen nad síranem hořečnatým, filtrován a odpařen za sníženého tlaku a tím se získal produkt.
Obecná Procedura U
EDC kopulační procedura VII
-225• ·· ·» ···· 0· ·· ·«♦· · · · · · · · • · · ♦ ··· · · · · • · · · · · · ······ • · · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· 99
Směs vhodné karboxylové kyseliny (1 hydroxybenzotriazol (1,6 ekvivalentů), ekvivalent' (3 ekvivalent), 1vhodný amin (1 ekvivalenty) a
N-methylmorfolin dichlormethan (nebo DMF pro ochlazená v lázni led-voda, byla míchána dokud nebyl získán čirý roztok. EDC (1,3 ekvivalenty) byl přidán do reakční směsi a chladicí lázeň byla ponechána zahřát se na teplotu okolí během 1-2 hodin. Reakční směs byla potom míchána přes noc. Reakční směs byla potom odpařena za sníženého tlaku do sucha ve vakuu a 20% vodný uhličitan draselný byl přidán do residua. Směs byla intenzívně protřepávána a ponechán v klidu po dobu několika hodin nebo přes noc, pokud to bylo nutné, dokud olejovitý produkt neztuhl. Ztuhlý produkt byl nerozpustné substráty), potom odfiltrován, promýván důkladně
20! uhličitanem draselným, vodou, 10% HCI a vodou a takto se získal produkt.
Při použití racemizace.
této procedury nebyla pozorována žádná
Obecná Procedura V 0-acylace alkoholů
Do roztoku alkoholu (například N-[(S)-l-hydroxyhex-2-yl]-N'~ (3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninamidu připraveného v Příkladu 228 uvedeném níže) v pyridinu byly přidány 4 ekvivalenty acetanhydridu a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 2,5 hodin. Reakce byla zastavena na ledu a potom byl přidán ethylacetát a fáze byly separovány. Organická fáze byla promývána 10% HCI, vodou, nasyceným vodným NaCl a sušena nad MgSO4. Roztok byl zbaven rozpouštědla v rotační odparce a tím se získal produkt.
-226• · ·
Obecná Procedura W
O-esterifikace alkoholů
Do suspenze 0,95 ekvivalentů NaH v THF byl přidán alkohol (například
N- [ (S)-l-hydroxyhex-2-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid, připravený v Příkladu 228 uvedeném níže), rozpuštěný v THF. Tento roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C, potom bylo přidáno 1,1 ekvivalentů acylchloridu (například trimethylacetylchlorid). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc, potom byl reakce zastavena vodou a ethylacetátem. Organická fáze byla promývána vodou, nasyceným vodným NaCl a sušena nad MgSO4. Roztok byl zbaven rozpouštědla v rotační odparce a tím se získal surový produkt.
Obecná Procedura X
BOP kopulační procedura
Roztok karboxylové kyseliny (1,0 ekvivalentů) a Nmethylmorfolinu (1,5 ekvivalentů) v dichlormethanu byl ochlazen na teplotu -20 °C pod dusíkovou atmosférou. BOP (1,05 ekvivalentů) byl přidán v jedné dávce a reakční směs byla udržována při teplotě -20 °C po dobu 15 minut. Byl přidán vhodný alkohol (1,2 ekvivalentů) a reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchání pokračovalo po dobu 12 hodin. Reakční směs byla potom vlita do vody a extrahován ethylacetátem (3x) a sloučené organické vrstvy byly promývány nasycenou vodnou kyselinou citrónovou (2x) , nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2x), solankou (lx) a potom odpařena v rotační odparce za sníženého tlaku a tím se získal surový produkt.
-22799 9999
99 999 9999
9 9 9 999 9 9 9 9
9999 99999 999
9 9 9 9 9 9
999 9999 99 999 99 99
Obecná Procedura Y
Odstranění BOC použitím TFA
Boc-chráněná sloučenina byla přidána do 1:1 směsi dichlormethanu a trifluoroctové kyseliny (TFA) a reakční směs byla míchána dokud chromatografie na tenké vrstvě neukázala ukončení přeměny, typicky 2 hodiny. Roztok byl potom stripován do sucha. Residuum bylo suspendováno v dichlormethanu a znovu stripováno do sucha pro odstranění přebytku TFA. Residuum bylo umístěno do vysokého vakua po dobu několika hodin a tím se získala požadovaná TFA sůl.
Obecná Procedura Z
Příprava amidu IV
Trichlorfenylester (1 ekvivalent) byl míchán v DMF nebo THF a byl přidán oxim nebo amin (1,2 ekvivalentů). Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1-4 hodin. V případech, kdy byla používána hydrochloridová sůl vytvořeného aminu, byla také přidána vhodná báze jako je diisopropylethylamin (1,2 ekvivalentů). Výsledná směs byla koncentrována za sníženého tlaku a tím se získal olej nebo residuum, které byly používány bez dalšího čištění nebo byly čištěny standardními procedurami, jako je silikagelová chromatografie a/nebo rekrystalizace.
Obecná Procedura AA Redukce borhydridem sodným
Keton byl rozpuštěn v MeOH a zpracován 1,0 ekvivalentem
AA AA
A A A A
A A A A
A AAA AAA
A A
-228aa AAAA
AA • · · • AAAA • · ·
A A • A AAA borhydridu sodného. Reakční směs byla míchána, dokud chromatografie na tenké vrstvě neukázala, že výchozí materiál byl spotřebován, typicky 1 hodinu. Reakční směs byla potom odpařena za sníženého tlaku a chromatografována a tím se získal alkoholový produkt.
Obecná Procedura AB
Příprava aminokyselinových derivátů použitím chirálních aminů (s;
;+)-a-methylbenzylamin byl přidán po kapkách do roztoku
4-(fenyl)benzaldehydu následován přidáním (1 molární ekvivalent) v THF 1,0 molárního ekvivalentu chloridu zinečnatého. Reakční směs byla ponechána za míchání při teplotě okolí po dobu 5 hodin. Šedavá směs byla potom ochlazena na teplotu -30 °C a zpracována terc.butylisokyanidem (1,05 molárních ekvivalentů). Po uplynutí 20 minut byl přidán N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alanin a míchání pokračovalo při teplotě -30 °C po dobu 120 hodin. Reakční směs byla potom vlita do separační nálevky a zředěna CH2C12, promývána hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva byla potom promývána 0,5 N HCl, následovaným solankou. Organická vrstva byla potom sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována a takto se získal N-terc.-butylΝ' -[N- (3, 5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Ν' -(S)-amethylbenzyl-2-amino-2-(4-fenylfenyl)acetamid jako směs izomerů. V tomto okamžiku byly izomery obvykle separovány HPLC chromatografií, používajíce například gradient 30 až 35 % směsi EtOAc/hexany. α-methylbenzyl ochranná skupina byla potom odstraněna z S,S-izomeru přidáním 10 molárních ekvivalentů triethylsilanu a 20 molárních ekvivalentů »0
0 · 0 • 0 0 0 • 000 000
0
00
-229• 0 0000 • 0 · • 0 0 · · • 0
0 • 0 0 0 0 trifluoroctové kyseliny k S,S-izomeru. Reakční směs byla potom zahřívána na teplotu 37 °C po dobu 3 hodin a potom vlita do ethylacetátu a promývána hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno rekrystalizací z ethylacetátu nebo směsi ethylacetát/hexany. Různé další aldehydy a karboxylové kyseliny mohou být používány v této proceduře a tím se získá množství sloučenin, použitelných podle předloženého vynálezu.
Obecná Procedura AC
Redukce oximu II
Do roztoku oximesteru v alkoholu, odpovídajícím esteru, bylo přidáno katalytické množství kyseliny octové a 0,1 molárni ekvivalent 10% Pd/C. Reakční (Parrova) nádoba byla naplněna vodíkem o tlaku 40 psi a tato směs byla protřepávána po dobu 3 hodin. Reakční směs byla potom filtrována přes HyFlo a koncentrována. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a promývána nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla potom sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována a takto se získal požadovaný amin.
Obecná Procedura AD
Mitsunobu reakce
Do roztoku methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl ]-L-tyrosinu v 20 ml THF bylo přidáno 1,3 ekvivalentů jak trifenylfosfinu, tak diethylazodikarboxylátu (DEAD) a 1,0 ekvivalentů alkoholu. Směs byla míchána při teplotě okolí přes noc a rozpouštědlo bylo potom odstraněno.
-230« ·· «« ··** ·· »· ·· · » e t · · · · · • « · · ··« · · · · • · « * · * « ··· ··· • · · · » · · ··« ··«· ·· *·· ·* >·
Residuum bylo čištěno standardními chromatografie a/nebo rekrystalizace.
procedurami, jako je
Obecná Procedura AE
O-alkylace tyrosinových derivátů
Do roztoku methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-tyrosinu v 20 ml acetonu bylo přidáno 1,3 ekvivalentů alkylbromidu a 3,0 ekvivalenty uhličitanu draselného ve formě jemného prášku a katalytické množství jodidu sodného. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc a potom rozdělena mezi DCM a vodu. Organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným, zbavena rozpouštědel a čištěna používajíce standardní procedury, jako je chromatografie a/nebo rekrystalizace.
Obecná Procedura AF
Hydrolýza esterů karboxylových kyselin
Roztok esteru karboxylové kyseliny (1,0 ekvivalentů) a hydroxidu lithného (1,1 ekvivalenty) ve směsi 1:2 voda/dioxan byl míchán při teplotě 23 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla potom okyselena na pH 3 přidáním 1 N HCI a extrahována ethylacetátem. Koncentrace ethylacetátových extraktů poskytla produkt. V některých případech byl produkt dále čištěn, používajíce standardní procedury, jako je chromatografie a/nebo rekrystalizace.
Obecná Procedura AG
Vytváření methylesteru z aminokyseliny
-231Aminokyselina (aminokyselina nebo hydrochlorid aminokyseliny) byla suspendována v methanolu a ochlazena na teplotu 0 °C. Plynný HCl byl tímto roztokem probubláván po dobu 5 minut. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a potom míchána po dobu 4 hodin. Rozpouštědla byla potom odstraněna a tím se získal požadovaný hydrochlorid methylesteru aminokyseliny. Tento produkt je obvykle používán bez dalšího čištění.
Obecná Procedura AH
EEDQ kopulační procedura
Baňka s kulatým dnem obsahující magnetické míchadlo pod atmosférou dusíku při teplotě okolí byla naplněna THF, karboxylovou kyselinou (1 ekvivalent), hydrochloridem aminu (1,1 ekvivalentů) a EEDQ (1,1 ekvivalentů) a reakční směs byla ponechána za míchání po dobu 15 minut. 4-Methylmorfolin (1,1 ekvivalentů) byl přidán do reakční směsi a míchání pokračovalo při teplotě okolí po dobu 15-20 hodin. Reakční směs byla potom koncentrována za vakua a výsledné residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla separována a promývána nasyceným NH4C1 (2 x) , nasyceným vodným NaHCO3 (2 x) , následovaným solankou (1 x) . Organická fáze byla sušena nad Na2SO4. Sušicí činidlo byla odstraněna filtrací a filtrát byl koncentrován za vakua. Residuum bylo buď používán bez dalšího čištění nebo čištěno používajíce standardní procedury, jako je mžiková chromatografie na silikagelu a/nebo rekrystalizace.
Obecná Procedura AI
N-terc.-BOC ochrana aminokyseliny
-232Baňka s kulatým dnem obsahující magnetické míchadlo pod dusíkovou atmosférou při teplotě okolí byla naplněna dioxanem, vodou, 1,0 N vodným hydroxidem sodným a aminokyselinou (1 ekvivalent). Započalo míchání a baňka byla chlazena v ledové lázni. Di-terc.-butyldikarbonát (1,1 ekvivalentů) byl přidán do reakční směsi, následovalo odstranění ledové lázně a pomalé zahřívání na teplotu okolí během 1 hodiny. Reakční směs byla částečně koncentrována na rotační odparce a následovalo přidání ethylacetátu. Baňka byla znovu ochlazena v ledové lázni a směs byla okyselena na pH 2-3 přidáním hydrogensíranu draselného. Reakční směs byla přenesena do separační nálevky a organická vrstva byla separována. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a sloučené organické vrstvy byly sušen nad Na2SO4. Sušicí činidlo bylo odstraněno filtrací a filtrát byl koncentrován za vakua. Pevná látka byla používána bez dalšího čištění.
Obecná Procedura AJ
Odstranění N-karbobenzyloxy (CBZ) ochranné skupiny o
Baňka s kulatým dnem obsahující magnetické míchadlo pod dusíkovou atmosférou při teplotě okolí byla naplněna methanolem, tetrahydrofuranem, 20% Pd(OH)2/C (1 hmotnostní ekvivalent) CBZ-chráněným dipeptidem. Započalo míchání a baňka byla propláchnuta byl (3x) vodíkem. Reakční směs byla ponechána za míchání při teplotě okolí přes noc pod vodíkovou atmosférou. Reakční směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Výsledná pevná látka byla používána tak, jak byla získána nebo čištěna šilikagelovou chromatografií.
-233Obecná Procedura AK
Adice N-karbobenzyloxy (CBZ) ochranné skupiny
Baňka s kulatým dnem obsahující magnetické míchadlo pod dusíkovou atmosférou při teplotě okolí byla naplněna vodou, uhličitanem sodným (2,2 ekvivalentů) a aminokyselinou (1,0 ekvivalentů). Suspenze byla míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Byl přidán benzylchloroformiát a míchání pokračovalo přes noc. Reakční směs byla extrahována CH2C12 (3x) a sloučené organické extrakty byly okyseleny na pH 2-3. Výsledná pevná látka byla izolována vakuovou filtrací.
Obecná Procedura AL
Příprava aminokyselinových derivátů použitím chirálních aminů E
Roztok arylaldehydu (1 molární ekvivalent) v THF byl zpracován S-(-)-α-methylbenzylaminem (1 molární ekvivalent), následovaným MgSO4. Reakční směs byla míchánac po dobu 1 hodiny a potom zpracována terč.-butylisokyanidem (1,5-2,0 molárních ekvivalentů) a N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninem (1,5-2,0 molárních ekvivalentů). Reakční směs byla ponechána za míchání po dobu 60 hodin. Reakční směs byla zředěna methylenchloridem a promývána 0,01 N HCI a nasyceným vodným NaHCO3. Každé vodné promytí bylo zpětně extrahováno methylenchloridem. Sloučené organické vrstvy byly promýván solankou, sušeny riád Na2SO4, filtrovány a koncentrovány a takto se získal N-terc.-butyl-N’-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] -N'-R-a-methylbenzyl-2-amino2-DL-(aryl)acetamid. V tento okamžik byly izomery
-234separovány, pokud to bylo možné, HPLC chromatografií použitím například gradientu 20 až 25 % ethylacetát/hexany. α-methylbenzyl ochranná skupina byla potom odstraněna z peptidu přidáním 10 molárních ekvivalentů triethylsilanu a 20 molárních ekvivalentů trifluoroctové kyseliny k sloučenině. Reakční směs byla zahřívána na teplotu 37 °C po dobu 3 hodin a potom vlita do ethyiacetátu a promývána hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno rozetřením s etherem nebo směsí ether/hexany. Různé další aldehydy, isokyanidy a karboxylové kyseliny mohou být používány v této proceduře a tím se získá řada sloučenin použitelných podle předloženého vynálezu.
Obecná Procedura AM
Příprava aminokyselinových derivátu použitím chirálních aminů III
Roztok aromatického aldehydu (3 molární ekvivalenty) a S-()-a-methylbenzylaminu (1 molární ekvivalent) v methanolu byl zpracován isopropoxidem titaničitým (1,5 molárních ekvivalentů). Po míchání směsi při teplotě okolí po dobu 6 hodin byl přidán terč.-butylisokyanid (1,1 molární ekvivalenty) následovaný N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninem (1,2 molárních ekvivalentů) o 40 minut později. Reakční směs byla míchána po dobu 72 hodin. Methanol byl odstraněn rotačním odpařením. Residuum bylo rozpuštěno v methylenchloridu a promýváno 0,01 N HCI. Emulze byla filtrována přes celit s vymýváním methylenchloridem. Vrstvy byly separovány; organická fáze byla promývána nasyceným NaHCO3 a solankou. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4,
-23520 až 25 % skupina byla filtrována a koncentrována a takto se získal N-terc.-butylN'-[N-(3, 5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-N'-R-amethylbenzyl-2-amino-2-DL-(aryl)acetamid. V tomto okamžiku byly izomery separovány, pokud to bylo možné, HPLC chromatografií použitím například gradientu ethylacetát/hexany. α-methylbenzyl ochranná potom odstraněna z peptidu přidáním 10 molárních ekvivalentů triethylsilanu a 20 molárních ekvivalentů trifluoroctové kyseliny k sloučenině. Reakční směs byla zahřívána na teplotu 37 °C po dobu 3 hodin a potom vlita do ethylacetátu a promývána hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována. Residuum bylo čištěno rozetřením s etherem nebo směsí ether/hexany. Různé další aldehydy, isokyanidy a karboxylové kyseliny mohou být používány v této proceduře a tím se získá řada sloučenin použitelných podle předloženého vynálezu.
Obecná Procedura AN
EEDQ kopulační procedura II
Do 1: 1 směsi odpovídající karboxylové kyseliny a amino esteru/amidu v THF při teplotě Ó °C bylo přidáno 1,1 ekvivalentů EEDQ. Reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě 22,5 >°C. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku nebo pod proudem dusíku a residuum bylo rozpuštěno v EtOAc. Organický roztok byl promýván jedenkrát nasyceným NaHCO3 roztokem, jedenkrát N HCI a sušen nad MgSO4. Organický roztok byl redukován ve vakuu a tím se získal produkt.
Obecná Procedura AO
-236Příprava primární amidů
Uzavíratelná tlaková trubice, obsahující magnetické míchadlo pod dusíkovou atmosférou při teplotě okolí byla naplněna methylesterem (1 ekvivalent), kyanidem sodným (0,1 ekvivalentů) a 7M roztokem amonia v methanolu. Trubice byla uzavřena a zahřívána na teplotu 45 °C za míchání po dobu 18 hodin. Reakční směs byla ponechána ochladit se na teplotu okolí a výsledný precipitát byl izolován vakuovou filtrací. Pevná látka byla buď promývána methanolem nebo rekrystalizována ze směsi ethylacetát/methanol.
Příklad 1
Syntéza methyl-N-(N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-aminohexanoátu
Postupem podle obecné procedury A (bez promývání IN HCl) a používajíce N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2) a hydrochlorid methylesteru norleucinu (Sigma), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 142-143 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,71 v 10% CH3OH/CH2CI2, 0,22rv 50% EtOAc/hexany) a produkt byl čištěn chromatografií na vrstvě oxidu křemičitého, používajíce CH2CI2 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 6,90 (d, J = 7,69 Hz, IH), 6,80 (m, 3H) ,
6,70 (m, IH), 4,62 (kvintet, J = 7,2 Hz, IH), 4,48 (m, IH),
3,72 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 1,78 (m, IH), 1,60 (m, IH), 1,36
(d, J = 7,02 Hz, 3H), 1,25 (m, 4H), 0,85 (m, 3H) .
13C-nmr (CDCI3) : δ = 173,23, 172,69, 169,97, 165^ 30, 165,12,
-237162,00, 139,01, 138,88, 138,76, 112,93, 112,83, 112,70,
112,60, 103,63, 103,30, 102,97, 52,94, 49,38, 43,28, 32,32,
27,95, 22,75, 19,23, 14,35.
C18H24F2N2O4:
Molekulová hmotnost - 370,40;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 371.
Příklad 2
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-histidinu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2) a dihydrochlorid methylesteru L-histidinu (Sigma), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 195-197 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,29 v 10% CH3OH/CH2C2) .
NMR data byla následující:
^-nmr (CD3OD) : δ = 7.M (s, IH) / 7,00-6,81 (m, 4H) , 4,70 (t, IH), 4,39 (q, IH), 3,72 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,22-3,00 (m, 2H), 1,38 (d, 3H).
13C-nmr (CD3OD) : δ = 175,46, 172,56, 172,94, 166, 64, 166, 47, 163,38, 163,20, 141,73, 141,60, 141,47, 136,85, 113,92,
113,82, 113,70, 113,59, 103,89, 103,55, 103,21, 54,55,
53,31, 51,00, 43,21, 43,19, 30,36, 18,44.
C18H20F2N4O4:
Molekulová hmotnost = ,394,38;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 395.
Příklad 3 <
Syntéza N-benzyl-N’-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-238(S)-2-aminohexanamidu
Postupem podle obecné procedury K a používajíce methyl-N-[N(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-aminohexanoát (připravený v Příkladu 1 uvedeném výše) a benzylamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání větší nebo rovná 200 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,29 v 5% CH3OH/CH2CI2) a produkt byl čištěn preparativní rovinnou chromatografií.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,05 (m, 5H) , 6,65 (m, 3H) , 4,10 (m, 4H) ,
3,35 (d, 2H), 1,35 (m, 9H) , 0,65 (m, 3H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 175, 48, 174,75, 173, 16, 166, 64, 166, 46, 163,37, 141,55, 141,42, 140,38, 130,04, 129,95, 129,05,
128,95, 128,73, 113,94, 113,83, 113,71, 113,60, 103,90,
103,88, 103,56, 103,22, 55,43, 51,26, 44,53, 43,21, 33,38,
29,56, 23,91, 18,28, 14,78.
C24H29E2N3O3:
Molekulová hmotnost 445,51;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 446.
Příklad 4
Syntéza N-2-(N,N-dimethylamino)ethyl-N'-[N-(3, 5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-aminohexanamidu '
Postupem podle obecné procedury K a používajíce methyl-N-[N(3, 5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-aminohexanoát (připravený v Příkladu 1 uvedeném výše) a N,Ndimethylethylendiamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 182-187 °C) .
-239Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,51 v 15 % CH3OH/CH2C12) a produkt byl čištěn preparativní rovinnou chromatografií, používajíce směs 15% CH3OH/CH2CI2 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDCI3) : δ = 7,21 (d, IH) , 6,80 (m, 5H), 4.M (m, IH) , 4,48 (q, IH), 3,57 (s, 2H), 3,30 (q, 2H), 2,41 (t, 2H) , 2,22 (s, 6H), 1,70 (m, 2H), 1,32 (m, 7H),.0,87 (m, 3H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 172,2, 172,0, 170,0, 165, 4, 165, 3,
163,9, 162,1, 162,0, 139,1, 138,8, 113,1, 112,8, 103,6,
103, 3, 103, 0, 58,1, 54,0, 49, 7, 45,7, 43, 3, 38,1, 33,2,
28,2, 23,0, 19,2, 14,4.
C21H32F2N4O3:
Molekulová hmotnost = 426,51;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 427.
Přiklad 5
Syntéza N-(2-methoxyethyl)-Ν'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]- (S)-2-aminohexanamidu
Postupem podle obecné procedury K a používajíce methyl-N-[N(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-aminohexanoát (připravený v Příkladu 1 uvedeném výše) a 2-methoxyethylamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání větší nebo rovná 200 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,42 v 10% CH3OH/CH2CI2) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs 12% CH3OH/CH2CI2 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDCI3) : δ = 7,85 (bd, J = 8,79 Hz, 0,5H), 7,64 (bd, J
-240= 7,81 Hz, 0,5H), 7,35 (m, IH) , 7,16 (bd, J = 7,27 Hz, 0,5H), 7,06 (bs, 0,5H), 6,83 (m, 2H) , 6,68 (m, IH) , 4,70 (m,
2H), 3,56 (d, J = 9,89 Hz, 2H), 3,40 (m, 7H) , 1,57 (m, 10H),
0,84 (m , 3H) .
13C-nmr (CDCI3) : δ 2 = 172,62, 172,58, 172,14, 172,04,
170,02, 169,91, 165,33, 165,15, 162,08, 112,99, 112,92,
112,82, 112,77, 112,66, 112,59, 103,54, 103,34, 103,31,
103.29, 71,46, 71, 44, 59, 27, 59,24, 53,76, 49, 64, 49, 43,
43.29, 39,79, 33,26, 33,22, 28,10, 28,03, 22,97, 22,91, 19,71, 19,61, 19,56, 19,51, 14,46, 14,43.
C20H29F2N3O4:
Molekulová hmotnost = 413,47;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 414.
Příklad 6
Syntéza N-2 - (N‘, N-dime thy lamino) ethyl-N' - [N- (3, 5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninamidu
Postupem podle obecné procedury K a používajíce methylester Ν-[N-3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninu (připravený v Příkladu 94 uvedeném níže) a N,Ndimethylethylendiamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve ^formě pevné látky (teplota tání = 174-182 °C) .
Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,31 v 10% CH3OH/CH2CI2) a produkt byl čištěn preparativní rovinnou chromatografií, používajíce směs 10% CH3OH/CH2CI2 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
^-nmr (CD3OD) : δ = 7,22 (m, 5h), 6,85 (m, 3H) , 4,51 (m, IH) , 4,18 (m, IH), 3,57 (m, 2H), 3, 50-2,45 (m, 6H) , 2,39 (s, 6H), 1,26 (d, 2,4H), 1,10 (d, 0,6H).
-241-
13C-nmr (CD3OD) : δ = 176,03, 175,50, 174,20, 173,99, 173,50
173,22, 166,63, 166, 46, 163, 36, 163, 19, 141,65, 141,52
141,39, 139,38, 139,00, 130,90, 130,74, 130,05, 130,01
128,37, 128,30, 114,03, 113,93, 113,80, 113,70, 103,96
103,62, 103,57, 103,28, 59,18, 59,14, 56,78 , 56,51, 51,93
51,74, 45,53, 45,47, 43,21, 43,18, 42,92, 38,84, 38, 65
37,94, 37,85, 18,09, 17,73.
C24H30F2N4O3;
Molekulová hmotnost = 460,53;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 461.
Příklad 7
Syntéza N-(4-pyridyl)methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninyl]-L-fenylalaninamidu
Postupem podle obecné procedury K a používajíce methylester Ν-(N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninu (připravený v Příkladu 94 uvedeném níže) a 4(aminomethyl)pyridin (Aldrich),' byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání větší' nebo rovná 200 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,46 v 10 % CH3OH/CH2Cl2) a produkt byl čištěn rekry§talizací z ethylacetátu.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CD3OD) : δ = 8,37 (d, 2H) , 7,25 (m, 5H) , 7,11 (d, 2H), 6,85 (m, 3H), 4,56 (t, IH), 4,29 (m, 3H), 3.M (s, 2H), 3,08 (m, 2H) , 1,30 (d, 3H) .
13C-nmr (CD3OD) : δ = 175, 46, 174,04, 173,26, 166,60, 166, 43,
163,34, 163,16, 150,97]..150,44, 141,59, 141,45, 138,84,
130,95, 130,13, 128,44, 124,28, 113,98, 113,87, 113,75,
113, 64, 103, 91, 103,57, 103,23, 62,08, 57,01, 43, 33, 43, 12,
-24238,93, 21,41, 18,16, 15,02.
C26H26R2N4O3:
Molekulová hmotnost = 480,52;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 481.
Příklad 8
Syntéza N-(3-pyridyl)methyl-N' - [N- (3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninyl]-L-fenylalaninamidu
Postupem podle obecné procedury K a používajíce methylester Ν-[N-(3, 5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninu (připravený v Příkladu 94 uvedeném níže) a 4(aminomethyl)pyridin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 199-210 °C) .
Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě (Rf = 0,46 v 10% CH3OH/CH2CI2, minoritní izomer Rf = 0,50) a produkt byl čištěn preparativní rovinnou chromatografii, používajíce směs 10% CH3OH/CH2CI2 jako vymývací rozpouštědlo. NMR data byla následující:
xH-nmr (CD3OD) : 5 = 8,42 (m, 2H) , 7,61 (m, IH) , 7,29 1 (m, 610,
6,90 (m, 3H), 4,61 (m, IH) , 4,33 (m, 3H) , 3,58 (s, 1,5H) ,
3,54 (s, 0,5H), 3,10 (m, 2H) , 1,33 (d, 2,25H), 1 ,15 (d,
0,75H).
13C-nmr (CD3OD) : δ = 176, 00, 175, 34, 174,03, 173, 81, 173,23,
166,61, 166,44, 163,35, 163,17, 149,93, 149,20, 141,48,
139,20, 138,72, 138,10, 138,03, 136,88, 136,79, 130,89,
130,70, 130,06, 130,02, 128,40, 128,33, 125,71, 113,97,
113,87, 113,74, 113,64, 103,92, 103,58, 103,53, 103,23,
56, 88, 56, 66, 55,74, 53,21, 43, 22, 43, 15, 42,89, 42,06,
41,98, 39,04, 38,88, 38,77, 18,18, 17,79.
C26H26F2N4O3;
-243Molekulová hmotnost = 480,52;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 481.
Příklad 9
Syntéza N-(4-pyridyl)methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninyl]-(S)-2-aminohexanamidu
Postupem podle obecné procedury K a používajíce methyl-N-[N(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-aminohexanoát (připravený v Příkladu 1 uvedeném výše) a 4(aminomethyl)pyridin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 181-205 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,51 v 10% CH3OH/CH2CI2) a produkt byl čištěn preparativní rovinnou chromatografií, používajíce směs 10% CH3QH/CH2C12 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
^•H-nmr (CD3OD) : δ = 8,48 (m, 0,8H), 8,42c (m, 1,2H), 7,37 (d,
J = 6, 10, 0,8H), 7,28 (d, J = 6,11, 1,2H) , 6,85 (m, 3H) ,
4,39 (m, 4H), 3, ,61 (s, 0,8H), 3,53 (d, J = 2, 99 , 1,2H),
2,05-1, 25 (m, 9H) , 0,90 (m, 3H).
13C-nmr (CD3OD) : δ = 176,61, 175,71, 175,33, 175,29, 173,32,
173,24, 166,49, 166,32, 163,22, 163,05, 151,30, 151,24,
150,55, 150,41, 141,54, 141,41, 124,35, 124,20, 113,95,
113,85, 113,72, 113,62, 103,86, 103ď57, 103,52, 103,18,
55,72, 55.N, 51 , 98, 43, 38, 43, 19, 42,82, 33,07, 32,57,
29,87, 29, 67, 23, 90, 23,82, 18,24, 17,86, 14, 80.
C23H28F2N4O3 ;
Molekulová hmotnost = 446, 50; Hmotová spektroskopie: (MH+) 447.
-244Příklad 10
Syntéza terč.-butyl N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl] - (S)-2-amiríohexanoátu
Krok A. Vytváření terč.-butylesteru
Do roztoku Z-norleucin-OH v CH2CI2 bylo přidáno 1,5 ekvivalentů N,N'-diisopropyl-O-terc.-butylisomočoviny (připravené způsobem podle Syntéza (1979) str. 561) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 17 hodin. Další 1,5 ekvivalentů isomočoviny bylo potom přidáno a zahřívání na teplotu zpětného toku pokračovalo po dobu dalších 7 hodin. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a filtrována přes vrstvu Celitu 545, potom stripována do sucha a tím se získal čirý olej. Residuum bylo rozpuštěn v hexanech a filtrováno pro odstranění pevných látek a filtrát byl promýván nasyceným vodným NaHCO3, vodou, nasyceným vodným NaCl a sušen nad MgSO4. Roztok byl koncentrován za sníženého tlaku a tím se získal produkt.
Krok B. Odstranění CBZ
CBZ-chráněný aminoester byl rozpuštěn v ethanolu v hydrogenační baňce a bylo přidáno katalytické množství 10% Pd/C. Směs byla hydrogenován při tlaku 20 psi H2 v Parrově přístroji po dobu 30 minut. Reakční směs byla potom filtrována přes vrstvu Celitu 545 a zbavena rozpouštědla v rotační odparce a tím se získal produkt, hydrochlorid terc.butylesteru norleucinu.
Krok C.
Postupem podle obecné procedury D a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2
-245uvedeném výše) a hydrochlorid terč.-butylesteru norleucinu, byla připravena sloučenina z názvu ve formě polotuhé látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,41 v 50% EtOAc/hexany) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs 50% EtOAc/hexany jako vymývací rozpouštědlo, následovanou preparativní rovinnou chromatografií používající směsi 50% EtOAc/hexany jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
‘H-nmr (CDC13) : δ = 7,63 (d, J = 7,7 Hz, IH) , 7,34 (d, J =
7,7 Hz, IH), 6,8 (m, 2H), 6,7 (m, IH), 4,8 (m, IH), 4,36 (g, J = 5,6 Hz, IH) , 3,52 (s, 2H) , 1,8-1,1 (m, 15H) , 0,8 (m,
3H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 173, 0, 171, 8, 170, 2, 165, 1, 165,0,
161,9, 161,7, 139,6, 139,4, 139,3, 112,8, 112,7, 112,6,
112,5, 103, 2, 102,9, 102, 6, 82,3, 53,6, 49, 3, 43, 0, 32,2,
28,4, 27,8, 22,7, 19,4, 14,7, 14,2.
C2iH3oF2N204 :
Molekulová hmotnost = 412,48;
Hmotová spektroskopie: (MH4-) 413.
Příklad 11
Syntéza methylesteru Ν-[N-(pent-4-enoyl)-L--alaninyl]-Lfenylalaninu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce methylester N- (L-alaninyl)-L-fenylalaninu (připravený kopulací N-BOC-Lalaninu (Sigma) a methylesteru L-fenylalaninur (Sigma) postupem podle obecné procedury A, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Y) a pent-4enovou kyselinu (Aldrich), byla připravena sloučenina z
-246názvu ve formě pevné látky (teplota táni = 125,5-126,5 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,32 v 50% EtOAc/hexany; 0,51 v 10% CH3OH/CH2CI2) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs 10% CH3OH/CH2CI2 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDCI3) : δ = 7,27 (bd, J = 7,82 Hz, IH), 7,25-7,05
(m, 5H) , 6,72 (bd, J = 7,57 Hz, IH), 5,75 (m, IH), 4,96 (m,
2H), 4, 59 (kvintet, , J = 7,2 Hz, IH), 3,65 (s, 3H), 3,05 (m,
4H), 2, 40-2,18 (m, 4H), 1,28 (d, J = 7,02 Hz, 3H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 173, 06, 172,77, 172, 36, 137,47, 136, 53, 129,76, 129,07, 116,09, 54,10, 52,87, 49,06, 38,31, 25,93,
30,03, 19,17.
C18H24N2O4:
Molekulová hmotnost = 332,40;
Hmotová spektroskopie: (MNa+) 355,0.
Příklad 12
Syntéza methylesteru Ν-[N-(dec-4-enoyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce methylester N-(L-alaninyl)-L-fenylalaninu (připraven kopulací N-BOC-Lalaninu (Sigma) a methylesteru L-fenylalaninu (Sigma) postupem podle obecné procedury A, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Y) a dec-4enovou kyselinu (která byla připraven z ethyl dec-4-enoátu (ICM) postupem podle obecné procedury Ν) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 115,5-117,5 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,52 v 50% EtOAc/hexany; 0,60 v‘ 10% • · · »
to «
-247• to· • ·
CH3OH/CH2CI2) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs 10% CH3OH/CH2CI2 jako vymývací rozpouštědlo. NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 7,54 (bd, J = 7,69 Hz, IH) , 7,22-7,04 (m,
5H) , 6, 91 (bd, J = 7,69 Hz, IH) , 5,37 (m, 2H ), 4,73 (q, J =
6,9 Hz, IH), 4,63 (kvintet, J = 7,2 Hz, IH) , , 3,61 (s, 3H),
3,02 (m, 2H), 2,40-2,10 (m, 4H), 1,89 (m, 2H) , 1,35-1,13 (m,
9H) , 0, 82 (m, 3H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 173,26, 173,05, 172,38, 136,65, 132,30,
129,74, 128,99, 128,68, 127,48, 54,19, 52,74, 48,97, 38,28,
36, 70, 33,04, 31,93, 29, 68, 29, 09, 23,06, 19,23, 14,61. C23H34N2O/]:
Molekulová hmotnost = 402,54;
Hmotová spektroskopie: (MNa+) 425,0.
Příklad 13
Syntéza methylesteru N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-4-[3-(N,N-dimethylamino)propoxy]fenylalaninu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2) a methylester L-4-[3-(Ν,Ν-dimethylamino)propoxy]fenylalaninu (který byl připraven z methylesteru N-BOC-L-tyrosinu (Bachem) a 3-dimethylamino-l-propanolu (Aldrich) používajíce Mitsunobu proceduru v zásadě tak, jak je popsána v Obecné Proceduře AD, následovanou odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Y) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 153-155 °C) .
Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf - 0,36 v 10% MeOH/DCM/1 % TEA) a produkt byl čištěn promýváním kyselina/báze.
-248♦ ·
• · 4
4 4
44 k 4 4 · > 4 9 4
444 444
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 6, 973-6,947 (d, 2H); 6,794-6,766 (d, 2H);
6,743-6 ,714 (d, 2H) ; 6, 735-6, 676 (t, 1H) ; 4,761-4,735 (q,
1H); 4, 511-4,463 (q, 1H); 3,967-3,924 (t, 2H); 3,703 (s,
3H); 3, 473 (s, 2H) ; 3,019-2,977 (t, 2H); 2,443-2,394 (t,
2H); 2, 233 (s, 6H) ; 1, 944-1,897 (t, 2H) ; 1,319-1,296 (d,
3H) .
13C-nmr (CDCI3) : δ = 172,292; 172,256; 169,808; 158,747;
130,731 ; 127,887; 115 ,149; 112,900; 112,672; 66, 690; 56, 945;
54,039; 52,971; 49,400; 46,105; 43,302; 37,421; 28,129;
19,029.
C26H33F2N3O5;
Molekulová hmotnost = 505; Hmotová spektroskopie: (MH+) 506.
Příklad 14
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-4-[(terč.-butyloxykarbony1)methoxy]fenylalaninu
Postupem podle obecné procedury AE a používajíce terč.-butyl bromacetátu (Aldrich) a methylester N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-tyrosinu (připravený v Příkladu 15 uvedeném níže), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 116-119 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,54 v 50% EtOAc/hexany) a produkt byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,648-7, 615 (d, 1H) ; 7,513-7,407 (d, 1H) ; 6, 943-6, 914 (d, 2H) ; 6, 756-6, 669 (d+t, 4H); 6,621-6,562 (t, 1H); 4,662-4,590 (q+kvintet, 2H); 4,382 (s, 2H) ; 3,571 (s, » · · · • · · • · · ·Μ ·· ··· ·
-2493H); 3,406 (s, 2Η) ; 3,006-2,648 (m, 2H) ; 1,417 (s, 9H) ;
1,243-1,221 (d, 3H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 173,14; 173,001; 172,294; 170,273;
168,614; 168,546; 165,107; 161,816; 157,428; 139,493;
130,749; 129,385; 115,077; 112,803; 103,250; 828,270;
66,039; 54,361; 52,730; 49,172; 42,832; 37,288; 28,509;
19,018.
C17H32F2N2O7:
Molekulová hmotnost = 534;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 535.
Příklad 15
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-tyrosinu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a methylester L-tyrosinu (Bachem), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání - 85-88 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,27 v 50% EtOAc/hexany) a produkt byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 8,036 (b, IH) ; 7,369-7,344 (d, IH) ;
7,205-7,151 (d, IH) ; 6, 869-6, 841 (d, 2H) ; 6, 763-6, 738 (d,
2H) ; 6, 657-6, 615 (m, 3H); 4,741-4,697 (q, IH); 4,566-4,491 (q, IH); 3,671 (s, 3H) ; 3,415 (s, 2H); 3,061-2,771 (dm, 2H); 1,271-1,250 (d, 3H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 173,049; 172,666; 172,444 ; 170,768; 165,211; 161,917; 156,098, 130,862; 127,542; 116,093, 112,990; 112,659; 103,236; 61,112; 54,306; 49,441; 42,947;
18,923.
C21H22F2N2O5 :
Molekulová hmotnost = 420;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 421.
Příklad 16
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-4-(karboxymethoxy)fenylalaninu
Postupem podle obecné procedury N a používajíce methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4-[(terč.butyloxykarbonyl)methoxy]-fenylalaninu (připravený v
Příkladu 14 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,49 v 10% MeOH/DCM + 1 % AcOH) a produkt byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 7,817 (s, IH) ; 7,648-7622 (d, IH) ; 7,5447,520 (d, IH); 6, 956-6, 914 (d, 2H) ; 6,762-6, 703 (d+d, 4H);
6,650-6,590 (t, IH); 4,678-4,636 (q, IH); 4,567-4,503 (kvintet + s, 3H); 3,622 (s, 3H); 3,431 (s, 2H); 2,987-2,811 (m, 2H); 1,241-1,219 (d, 3H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 173,618; 173,534; 172,215; 171,209;
171,108; 165,148; 164,973; 161,855; 161,683; 157,309;
139,052; 130,887; 129,376; 115,104; 112,895; 112,667;
103,083; 65,324; 54,155; 52,933; 50,538; 49,384; 42,683;
37,168; 18,678.
C23H24F2N2O7:
Molekulová hmotnost = 478;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 479.
• ·
-251A
AA A· AAAA
A A AAA
A A AAAA A A
AAAA AAAAA
A AAA A A
A AAAA AA AAA AA AA
AAA
Příklad 17
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-4-(2-morfolinoethoxy)fenylalaninu
Postupem podle obecné procedury AD a používajíce methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-tyrosinu (připravený v Příkladu 15 uvedeném výše) a 4-(2hydroxyethyl)morfolin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 138-141°C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,6 v 10% MeOH/DCM + 1 % TEA) a produkt byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií, následovaný rozetřením v diethyletheru.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 6, 974-6, 945 (d, 2H) ; 6, 795-6,726 (d+t,
2H) ; 6, 697-6,682 (t, 1H) ; 4,755-4,689 (q, 1H) ; 4,535-4,468 (kvintet, 1H); 4,050-4,012 (t, 2H) ; 3,723-3,606 (t + s, 7H) ;
3,463 (s, 2H); 3,039-2,892 (m, 2H) ; 2, 779-2,741 (t, 2H) ;
2,562-2,531 (t, 4H); 1,297-1,274 (d, 3H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 1721,477; 172,428; 172,303; 169, 925;
158,397; 130,778; 128,504; 115,179; 112,988; 112,769;
112,659; 67,457; 66,249; 58,187; 54,631; 54,119; 52,956;
49,358; 43,202; 37,496; 19,028.
C17H33F2N3O6:
Molekulová hmotnost = 533;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 534.
Příklad 18
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] (S)-2-amino-6-(N,N-dimethylamino)hexanoátu
-252Β • · • ··· ··♦ ·
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid methylesteru Νε, NE-dimethyl-Llysinu (Bachem), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 123-126 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,22 v 10% MeOH/DCM + 1% TEA) a produkt byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,019-6, 993 (d, IH) ; 6, 828-6, 501 (dd,
2H); 6, 753-6, 723 (m, IH) ; 6, 617-6, 592 (d, IH) ; 4,557-4,447 (q+q, 2H) ; 3,730 (s, 3H) ; 3,522 (s, 2H) ; 2,593-2,572 (m,
2H) ; 2,196 (s, 6H) ; 1,837-1,642 (m, 2H) ; 1,486-1,344 (m+d, 7H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 173,070; 172,544, 169, 809; 112,986; 112,655; 103,384: 59,393; 52,991; 49,368; 45,947; 43,427;
43,403; 43,375; 31,870; 27,376; 23,378; 19,155.
C2oH29E2N304:
Molekulová hmotnost = 413;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 414.
Příklad 19
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-amino-3-(2-pyridyl)propionátu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2) a hydrochlorid methyl-(S)-2-amino-3-(2-pyridyl)propionátu (Syntetech), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 121-124 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,39 v 10
-253 ft · ft • ft ftftft · • ♦ • ftftft • ftft • · ftftft • ftft · • ftft · • ftft ftftft • · ftft ftft %MeOH/DCM) a produkt byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 8,474-8,458 (d, IH); 7,767-7,631 (m, IH) ; 7,625-7,574 (t, IH) ; 7,178-7,102 (t+d, 2H) ; 6,818-6,811 (d,
2H) ; 6, 734-6, 667 (t, IH); 6, 593-6,542 (m, IH); 4,933-4,873 (m, IH) ; 4,5664,496 (m, IH) ; 3,646 (s, 3H) ; 3,499 (s, 2H) ; 3,375-3, 196 (m, 2H) ; 1,393-1,370 (d, 3H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 172,453; 172,020; 169,527; 157,454;
149,608; 137,449; 124,366; 124,328; 122,694; 113,032;
112,992; 112,661; 103,333; 53,032; 52,997; 52,349; 52,252;
49,427; 49,405; 43,464, 43,437, 38,486; 19,548; 19,232. C20H21F2N3O4:
Molekulová hmotnost = 405;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 406.
Příklad 20
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] (S)-2-amino-3-(3-pyridyl)propionátu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2) a hydrochlorid (Syntetech), pevné látky methyl-(S)-2-amino-3-(3-pyridyl)propionátu byla připravena sloučenina z názvu ve formě (teplota tání = 101-103 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,48 v 10 % MeOH/DCM) a produkt byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 8,492-8,396 (m, 7,505-7,452 (m, IH); 7,248-7,170
IH); 8,359-8,322 (m, IH) ; (m, IH) ; 6,976-6,908 (m, (m, IH); 4,866-4,798
3H) ; 3,513 (s, 2H);
• v « v v « • ··· 9 9 9 9 • 99 999 999
9 9 9 » 999 99 99
IH) ; 6, 855-6, 668 (m, 3H) ; 6, 352-6,288 (m, IH); 4,784-4,429 (m, IH) ; 3, 750 (s,
3,220-2,964 (m, 2H); 1,310-1,287 (d, 3H) 13C-nmr (CDC13) : δ = 172,867; 171,831; 170,307; 161, 942;
150,892; 150,753; 148,907; 148,750; 137,523; 137,388;
132,460; 124,106; 124,034; 112,981; 112,754; 103,228;
53,623; 53,461; 53,146; 49,368; 49,259; 43,137; 43,115;
43,086; 35,485; 18,664.
C20H21F2N3O4:
Molekulová hmotnost = 405;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 406.
Příklad 21
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-prolinu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid methylesteru L-prolinu (Bachem), byla připravena sloučenina z názvu ve formě viskózní pevné látky Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,57 v 10% MeOH/DCM) a produkt byl čištěn promýváním kyselina/báze.
NMR data byla následující:
'H-nmr (CDC13) : δ = 7,524-7,498 (d, IH) ; 6, 813-6,793 (d, 2H) ;
6,681-6,613 (m, IH); 4,788-4,717 (m, IH) ; 4,484-4,442 (m,
IH); 3,705-3,590 (m+s, 4H); 3,465 (s, 2H) ,; 2,217-1,902 (m,
5H); 1,332-1,309 (d, 3H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 172,753; 172,152; 169,843; 165, 185;
161,894; 112,953; 112,850; 112,727; 112,624; 103,331,
102,996, 102,662; 59,352; 52,735; 47,495; 47,267; 43,069;
φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φφ φφ φ
• · φφ · ·
255 φ φ φ φ φ φφ φφφ
29,472; 25,403; 18,243.
C17H20F2N2O4:
Molekulová hmotnost = 354;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 355.
Příklad 22
Syntéza methyl-1-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]piperidin-2-karboxylátu
Postupem podle obecné procedury B a používajíce N(fenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Bl uvedeném výše) a hydrochlorid methylpipekolinátu (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě oleje. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,30 v 50% EtOAc/hexany) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 7,2 (m, 5H) , 6,95 (dd, J = 7,2, 15,2, 7,2
Hz, IH) , 5,21 (dd, J = 5,0, 11,0, 5,0 Hz, IH), 4,89 (q, J =
7,1, 7,1 Hz, IH), 3,7 (m, IH) , 3,59 (s, 3H) , 3,47 (s, 2H) ,
3,1 (m, IH), 2,16 (d, J = 11,5 Hz, IH) , 1,4 (m, 4H) , 1,22 (dd, J = 1,3, 4,4, 1,2 Hz, 3H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 172,6, 171,8, 170,7, 135,5, 129,8,
129, 3, 127,6, 52, 9, 52,8, 46, 0, 43,9, 27,1, 26,8, 25,6,
21,4, 19,9, 18,5.
C18H24N2O4:
Molekulová hmotnost = 332;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 333.
Příklad 23
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]9· «9 9999
9
-2569 9999 9 99 9
9 99 999999
9 9 9 9
999 99 99 (S)-2-amino-3-(4-pyridyl)propionátu
Krok A. Příprava dihydrochloridu methylesteru 3-(3pyridyl)alaninu
Kovový sodík (1,40 g, 61 mmolů) byl rozpuštěn v EtOH (lOOml) a byly přidány diethylacetamidomalonát (6,62 g, 30,5 mmolů) a 3- hydrochlořid pikolylchloridu (5,009, 30,5 mmolů). Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin a potom ochlazena a filtrována pro odstranění NaCl (promýván! EtOH). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a směs byla vyjmuta nasyceným vodným NaHCO3 (100 ml) a extrahována EtOAc (3 x 100 ml) . Rozpouštědlo bylo odstraněno a residuum bylo čištěno silikagelovou mžikovou chromatografií (95:5 CH2Cl2/MeOH) a takto se získal díethyl 2-(3-pyridylmethyl)-2acenmidomalonát (2,84 g, 30%).
Diethyl 2-(3-pyridylmethyl)-2-acetamidomalonát byl rozpuštěn v 6N HCÍ (30 ml) a zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 19 hodin a poté byl ochlazen na teplotu okolí a HCÍ roztok byl odstraněn odpařením za vakua. Meziprodukt, dihydrochloridová sůl aminokyseliny, byl vyjmut do MeOH (30 ml) nasyceného plynným HCÍ a míchán po dobu 3,5 hodin. MeOH/HCl byl odstraněn odpařením ve vakuu a takto se získal dihydrochlorid methylesteru 3-(3-pyridyl)alaninu (2,235 g, 100%).
Krok B. Příprava methyl Ν-[N-(3, 5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-(S)-2-amino-3-(4-pyridyl)propionátu Postupem podle obecné procedury A a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlořid methyl-(S)-2-amino-3-(4-
Φ
257 φφ ·· φφφφ φ φ φ φ φφφφ φ
• e ΦΦΦ pyridyl)propionátu (připraven výše uvedeným způsobem používajíce hydrochlorid 4-pikolylchloridu) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,49 v 10% MeOH/DCM) a produkt byl čištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 8,423-8,335 (dd, 2H) ; 7,832-7,754 (q,
IH); 7,342-7,246 (dd, IH) ; 7,032-6, 972 (dd, 2H) ; 6,764-6, 667 (t, 2H) ; 6, 659-6, 599 (m, IH) ; 4,837-4,768 (m, IH) ; 4,5904,515 (m, IH), 3,675 (s, 3H); 3,426 (s, 2H); 3,112-2,804 (m, 2H); 1,256-1,106 (dd, 3H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 173,037; 171,739; 170,258; 170,225;
165,201; 165,012; 161,904; 101,721; 150,183; 150,063;
146,115; 146,012; 139,100; 125,180; 125,122; 112,951;
112,915; 112,846; 103,492; 103,153; 53,088, 49,318; 42,977,
37,593; 37,547; 19,297; 18,882.
C20H21F2N3O4:
Molekulová hmotnost = 405;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 406.
Příklad 24
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-3-methoxypropionátu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid methyl-2-amino-3methoxypropionátu (Bachem) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 165-168 °C) .
Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf
-258« • ···· ·· flflfl^ flfl flfl > · A fl · · fl ft « flflfl · flfl · » · flfl flflfl ···
I · · · · fl· flflfl flfl ·· = 0,45 v 10% MeOH/DCM) a produkt byl čištěn promýváním kyselina/báze.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 6,971-6, 944 (d, IH) ; 6,813-6,801 (m, 2H) ;
6,741-6,678 (kvintet + (m, IH); 6,585-6, 526 (m, IH) ; 4,692-4,561 q, 2H); 3,836-3,802 (m, IH); 3,738 (s, 3H) ;
3, 592-3,516 (m+ds, 3H) ; 3,312 (s, 3H) ; 1, 408-1,355 (dd, 3H) . 13C-nmr (CDC13) : δ = 172,705; 172,680; 170,908; 113,019;
112,978; 112,687; 112.M6; 103,347; 72,434; 72,405; 59,885;
59,837; 53,263; 53,240; 49,413; 49,329; 19,389; 18,9196. C16H20F2N2O5:
Molekulová hmotnost = 358;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 359.
Příklad 25
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-3-morfolinopropionátu
Krok A. methyl-(2-N-CBZ-amino)-3-morfolino-propionát
Do roztoku methylesteru N-CBZ-dehydro-alaninu (Sigma) v acetonitrilu byly přidány 2,0 ekvivalenty morfolinu a 0,25 ekvivalentů bezvodého chloridu železitého. Směs byla míchána po dobu 16 hodin a monitorována chromatografií na tenké vrstvě. Rozpouštědlo bylo odstraněno a residuum bylo extrahováno ethylacetátem a promýváno IN HCI. Vodná vrstva byl alkalizována IN uhličitanem draselným na pH = 9 a extrahována ethylacetátem znovu, sušena nad síranem sodným a rotačně odpařena do sucha a takto se získal methyl-(2-N-CBZamino) -3-morfolino-propionát ve formě čirého snědého oleje. Viz Perez a kol., Tetrahedron 51(3) 8355-62 (1995)
-2 59• · · · · ·· · ·· · i • · 9 9 9 9 9 · · · ·' • 9 9*· 9 · ··· ··· • 9 · · · · «i • 9» 9999 99 999 » · ··
Krok B. Methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2L amino-3-morfolinopropionát
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N-(3,5r difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid methyl-2-amino-3*morfolinopropionátu (připraven Obecnou Procedurou 0 uvedenou výše z methyl-(2-N-CBZ-amino)-3-morfolino-propionátu), byla připravena sloučenina z názvu ve formě viskózní pevné látky;. Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě (Ríf = 0,44 v 10% MeOH/DCM) a produkt byl čištěn promýváním kyselina/báze.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,408-7,384 (d, IH) ; 7,247-7,173 (m, IH) ; 6, 774-6, 614 (m+t, 3H) ; 4,605-4,468 (m, IH) ; 3, 667 (s, 3H)}
3,642 (s, 2H) ; 3,576-3,561 (t, 4H) ; 3, 479-3,461 (s + s, 2H) ;
2,639-2, 618 (d, 2H) ; 2,395-2,366 (m, 4H) ; 1,344-1,307 (t;
3H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 173,120; 172,245; 172,192; 170,275;
170,159; 165,189; 165,020; 161,897; 161,727; 139,167;
112,937; 112,863; 112,759; 112,610; 112,533; 103,103;
102,774; 67,379; 67,301; 59,346; 59,110; 54,030; 52,936;
51,116; 49,283; 43,053; 18,980; 18,921.
CigH26F2N3O5 :
Molekulová hmotnost = 413;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 414.
Příklad 26
Syntéza N-(2-methoxyethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-4-(2-morfolinoethoxy)fenylalaninamidu
Postupem podle obecné procedury K a používajíce 2·· to·* · • · ····
-260• · * toto methoxyethylamin (Aldrich) a methylester N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4-(2-morfolinoethoxy)fenylalaninu (připravený v Příkladu 17 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 165-168 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,67 v 10% MeOH/DCM + 1% TEA) a produkt byl čištěn promýváním kyselina/báze.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 8,258-8,232 (d, IH); 8,014-7, 989 (d, IH) ; 7,532-7,370 (t, IH) ; 7,035-7,008 (d, 2H) ; 6, 842-6,630 (m,
5H) ; 4,980-4,905 (m, IH) ; 4,794-4,772 (m, IH) ; 4,026-3,992
(t, 2H) ; 3,713-3.M2 (t, 4H) ; 3,594-3, 453 (dd, 2H) ; 3, 404-
3, 267 (t, 2H); 3,179 (s, 3H) ; 2,930-2,914 (t, 2H); 2,763-
2,731 (t, 2H); 2,538- 2,502 (m, 4H); 1,335-1, 314 (d, 3H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 172,956; 172,918; 171,756; 170,142;
161,677; 158,131; 130,973; 129,270; 114,968; 114,875;
112,908; 112,696; 112,571; 71,423; 71,367; 67,440; 66,164;
59,072; 58,232; 58,188; 54,636; 42,827; 42,800; 39,757;
39,642; 20,449; 20,135.
C29H38F2N4O6:
Molekulová hmotnost = 576;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 577.
Příklad 27
Syntéza N-(2-methoxyethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-2-amino-3-methoxypropionamidu
Postupem podle obecné procedury K a používajíce 2methoxyethylamin (Aldrich) a methyl-N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2-amino-3-methoxypropionát (připravený v Příkladu 24 uvedeném výše), byla připravena • ·
-261• · • > · · • · · · · · » · · · · · · · · « · · * · · · »· · • · · · · ·· · · · ·· · · sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 181184 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,43 v 10% MeOH/DCM) a produkt byl čištěn promýváním kyselina/báze.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 6, 728-6, 706 (d, 2H) ; 6, 648-6,586 (t, IH) ; 4,244-4213 (m, IH) ; 4,092-4,068 (m, IH) ; 3,553-3,503 (m, 2H) ; 3, 393-3,347 (m, 2H) ; 3,2153, 073 (m+s, 7H) ; 3,053 (s, 3H); 1,183-1,138 (d, 3H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 176,31; 173,28; 172,59; 141,65; 114,02; 113,79; 113,69; 109,467; 103,528; 80,369; 73,210; 72,265; 72,011; 59,839; 59,801; 59,374; 55,584; 51,773; 51,731; 51,445; 42,915; 40,846; 17,751.
C18H25F2N3O5:
Molekulová hmotnost = 401;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 402.
Příklad 28
Syntéza methylesteru Ν-[N- (3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]glycinu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid methylesteru glycinu (Bachem), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 158-160 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,61 v 10 % MeOH/DCM) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ - 6,882-6, 866 (m, IH) ; 6, 827-6, 794 (m, 2H) ; 6,748-6, 689 (t, IH) ; 6, 520-6, 494 (d, IH) ; 4,611-4,563
-262 • ·· ······ β · · · · · · · • · ····· · • * · · 9 9 4 · · · · 4 4 (kvintet, IH) ; 4,00-3, 99 (d, 2H) ; 3,746 (s, 3H) ; 3,528 (s,
2H); 1,389-1,366 (d, 3H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 172, 926; 172,524; 170,524; 113,056; 112,951; 112,723; 103,769; 103,437; 103,214; 103,105; 85,309; 53,009; 49,333; 43,292; 41,692; 18,810.
C14H16F2N2O4:
Molekulová hmotnost = 314;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 315.
Příklad 29
Syntéza N-(2-methoxyethyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-2-amino-3-(4-pyridyl)propionamidu
Postupem podle obecné procedury K a používajíce 2methoxyethylamin a methyl Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-(S)-2-amino-3-(4-pyridyl)propionát (připravený v Příkladu 23 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 202-206 °C) . Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě (Rf = 0,72 v 10 % MeOH/DCM) a produkt byl čištěn promýváním kyselina/báze.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 8,214-8,198 (d, 2H); 7,117-7,100 (d, 2H);
6,707-6,687 (m, 2H) ; 6,638-6,576 (t, IH) ; 4,498-4,448 (m,
IH) ; 3, 985-3,939 (q. IH) ; 3,386 (s, 2H) ; 3,190-3,084 (m,
4H) ; 3, 060 (s, 3H) ; 2,918-2,629 (m, 2H) ; 1,077-0,905 (d,
3H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 175,831; 173,229; 150,440; 150,249;
126,887; 113,995; 113,662; 103,662; 103,529; 72,081; 59,370; 55,201; 51,674; 42,949; 40,889; 38,350; 17,933.
C22H26p2N4O4:
• · ··· ·
-263···· ··· · · · · • · ····· · · · · • · * · 4 44 ······
4 4 4 4 4 4
Molekulová hmotnost = 448;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 449.
Příklad 30
Syntéza N-(2-methoxyethyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-2-amino-3-(2-pyridyl) propionamidu
Postupem podle obecné procedury K a používajíce 2methoxyethylamin a methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-(S)-2-amino-3-(2-pyridyl)propionát (připravený v Příkladu 19 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 183-187 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,39 v 10% MeOH/DCM) a produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi MeOH/DCM .
NMR data byla následující:
‘H-nmr (CDC13) : δ = 8,457-8,442 (d, IH) ; 8,029-8,005 (d, IH) ; 7,642-7,585 (t, IH) ; 7,395-7,379 (m, IH) ; 7,267-7,141 (d+t, 2H); 6, 828-6, 802 (m, 2H) ; 6, 754-6,679 (t, IH) ; 6, 604-6, 581 (m, IH) ; 4,871-4,809 (q, IH) ; 4,532-4,485 (kvintet, IH) ;
3,537 (s, 2H) ; 3, 342-3,118 (m, 6H) ; 3,248 (s, 3H) ; 1,3941,371 (d, 3H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 172,360; 171,140; 158,43; 149,113;
137,59; 124,98; 122,54; 113,02; 112,69; 103,40; 71,376;
59,203; 53,143; 49,984; 43,355; 43,328; 39,685; 39,626;
19,295.
C22H26F2N4O4 :
Molekulová hmotnost = 448;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 449.
-264• · · • · · · » * · « c.
• · · · · · * ·· · · • · · • 9 9
999 999 • ·
9 99 ♦ · • ·
Příklad 31
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-amino-3-(thiazol-4-yl)propionát
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid methyl-(S)-2-amino-3-(thiazol4-yl)propionátu (Obecná Procedura H s methanolem a HCI aplikována na methyl (S)-2-amino-3-(thiazol-4-yl)propylovou kyselina (Syntetech)), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 136-139 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 10% MeOH/DCM) a produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi DCM. NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 8,737-8,731 (d, IH); 7,410-7,385 (d, IH) ;
7,065-7,059 (d, IH) ; 6,828-6,802 (m, 2H) ; 6,747-6,687 (m,
IH); 6,542-6,518 (d, IH); 4,904-4,844 (q. IH) ; 4,553-4,505
(kvintet, IH) ; 3,678 (s, 3H); 3,515 (s, 2H) ; 3,402-3,232
(dg, 2H); 1,384-1,361 (d, 3H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 172,497; 171,726; 169,619; 153, 831;
152,613; 116,431; 113,019; 112,688; 112,014; 103,396;
53,113; 52,625; 49,476; 43,460; 43,435; 32,850; 19,422.
C18H19F2N3O4S:
Molekulová hmotnost = 411;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 412.
Příklad 32
Syntéza methyl-2-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylátu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N-(3,5000 000 *
0 « *0 0*00
-265difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3karboxylát (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 37-40 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,64 v 10% MeOH/DCM).
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 7,500-7,475 (d, IH) ; 7,161-7,057 (m, 4H) ; 6,815-6,795 (dm, 2H); 6, 656-6, 596 (t, IH) ; 5, 336-5,088 (m, 2H) ; 4,924-4,841 (m, IH) ; 4,718-4,453 (m, IH) ; 3,530 (s, 3H); 3,500 (s, 2H) ; 3, 329-3,058 (m, 2H); 1,423-1,400, 1,3271,304 (d, 3H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 173,428; 173,329; 171,690; 171,559;
169,558; 165,020; 161,899; 161,728; 139,368; 132,549;
128,912; 127,723; 126,648; 112,929; 103,360; 60,915; 53,318; 53,001; 46,377; 43,121; 31,027; 21,537; 19.545; 18,771; 14,716.
C22H22F2N2O4:
Molekulová hmotnost = 416;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 417.
Příklad 33
Syntéza N-(3-Methoxybenzyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninyl]-L-fenylalaninamidu
Postupem podle obecné procedury B a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalanin (připraven kopulací N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninu (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) s hydrochloridem methylesteru Lfenylalaninu (Sigma) postupem podle obecné procedury E, následovaným hydrolýzou postupem podle obecné procedury C) a
-26644 «4
4 4 4 4 4 4 4444
4 44444 * 44 · » 4 44 4 44 444444
4 4 4 4 4 4
444 4444 44 444 44 44
3-methoxybenzylamin (TCI), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 117-130 °C) .
Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,8 v 3% MeOH/methylenchlorid) a produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi MeOH.
NMR data byla následující:
1H-nmr ( DMSO-dg) : δ = 8,4 (t, IH), 8,32 (d, IH), 8,1 (d, IH),
6,95-7,2 (m, 9H) , 6,7 (m, 3H) , dl, 5 (m, IH), 4,2 (m, 3H) ,
3,7 (s, 3H), 3,5 3H), 1,2 (m, 4H). (s, 2H), 3,3 (d, 2H), 3, 0 (m, 2H), 2,5 (s,
13C-nmr (DMSO-dg) : δ = 172,40, 171,08, 169,28, 159,62,
141,09, 138,06, 129,62, 129,51, 128,41, . 126, 63, 119,56,
112,97, 112,79, 112,59, 112,46, 55,31, 48,77, 40,69, 40,42, 40,28, 40,14, 40,03, 39,86, 39,70, 39,58, 39,46, 39,44,
39,31, 39,20, 39,03, 18,45.
C28H29N3O4F2:
Molekulová hmotnost = 509;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 509.
Příklad 34
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-amino-3-(1-naftyl)propionátu
Postupem podle obecné procedury B a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid methyl-(S)-2-amino-3-(1naftyl)propionátu (Bachem), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 103-130 °C) .
Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,8 v 5% MeOH/methylenchlorid) a produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií používajíce 6%
A A A A ► A A A » A A A
AAA AAA
A A
A A « A • A
-267A A AAAA » · A
AAAA
MeOH/methylenchlorid jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následuj ící:
xH-nmr (C :dci3) : δ = 8,10 (d, 1H) , 7,85 (d, 1H), 7,71 (d,
7,50 (m, 3H) , 7,35 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,70 (m, 4H) ,
(d, 1H), 4,90 (m, 1H) , 4,45 (m, 1H), 3,3-3,7 (m, 8H)
(s, 1H), 1,3 (d, 3H).
13C-nmr (CDCI3) : δ = 172,43, 172,29, 169, 77, 134,41, 132, 61,
132,58, 129,51, 128,63, 128,33, 128,28, 128,06, 126,97,
126,80, 126,42, 126,29, 125,94, 125,86, 124,06, 123,90,
112,96, 112,63, 103,44, 78,03, 77,61, 77,19, 61,01, 54,02,
53,83, 52,99, 51,40, 49,33, 43,29, 35,64, 18,82, 14,77. C24H24N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 442;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 442.
Příklad 35
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alananyl](S)-2-amino-3-(2-naftyl)propionát
Postupem podle obecné procedury B a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid methyl-(S)-2-amino-3-(2naftyl)propionátu (Bachem), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 166 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,55 v 5% MeOH/methylenchlorid) a produkt byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě používajíce 5 %
MeOH/methylenchlorid jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 1,3 (d, 3H) , 3,2 (m, 2H) , 3,3 (s, 2H) ,
3,7 (s, 3H) , 4,55 (m, 1H) , 4,9 (kvartet, 1H) , 6,7 (m, 4H) , • * to to to to
-268• 9 9 9 ·999 • · « · toto · · · to to to · ·' · t ···♦·· • to · · to to· «· ··« »· ··
7,05 (d, IH), 7,20 (d, IH), 7,45 (m, 2H), 7,55 (s, IH), 7,80 (m, 3H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 172,43, 172,26, 169, 86, 133, 93, 133, 76, 133,02, 128,86, 128,64, 128,23, 128,20, 127,69, 126,85,
126,45, 112,95, 112,62, 103,37, 78,05, 77,62, 77,20, 53,93,
53,05, 49,37, 43,12, 38,46, 18,81.
C24H24N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 442;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 442.
Příklad 36
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-amino-3-(2-thienyl)propionátu
Postupem podle obecné procedury B a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a methyl-(S)-2-amino-3-(2-thienyl)-propionát (Bachem), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 145-147 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,9 v 100% EtOAc) a produkt byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě používajíce EtOAc jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,15 (d, IH) , 6,9 (t, IH) , 6,7-6,8 (m, 5H), 6,3 (d, IH), 4,8 (m, IH), 4,5 (m, IH) , 3,8 (s, 3H) , 3,5 (s, 2H), 3,35 (d, 2H), 1,35 (d, 3H).
X3C-nmr (CDC13) : δ = 172,22, 171,56, 169,7 9, 137,47, 127,71,
125,55, 113,04, 112,71, 103,48, 78,03, 77.M, 77,18, 53,78,
53,25, 49,51, 43,41, 32,37, 18,97.
C19H20N2O4F2S:
Molekulová hmotnost = 410;
• · 0 0 0 0
-2690 -00 0· 0000 •000 0 « 0 ·
0 00000 0 0 · 0 · 0 0 · • · 0 0 0 ·
0000000 00 ·00 0*
Hmotová spektroskopie: (MH+) 410.
Příklad 37
Syntéza benzylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninu
Postupem podle obecné procedury B a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid benzylesteru L-fenylalaninu (Bachem), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 170-171 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,7 v 5%
MeOH/methylenchlorid) a produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi MeOH.
NMR data byla následující:
^-nmr (MeOH): 6 = 7,3 (m, 10H) , 6,9 (m, 3H) , 5,2 (s, 2H) , 4,75 (t, J = 7 Hz, IH) , 4,4 (kvartet, J = 6 Hz, IH) , 3,6 (s., 2H), 3,1 (m, J = 6 Hz, 2H), 1,35 (d, J = 7 Hz, 3H).
13C-nmr (MeOH): δ = 175, 29, 173, 09, 172,78, 141, 54, 138,35,
137,53, 130,88, 130,08, 130,05, 129,92, 128,42, 113,93,
113,83, 113,60, 103,90, 103,55, 103,21, 68,59, 55,87. C27H26N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 480;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 480.
Příklad 38
Syntéza 3-brompropylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninu
Postupem podle obecné procedury B a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalanin (připraven
-2709 * · · « · · * · · to· • · · to to·· to « «···· · · · · • · · to to to * to · · to · · • « · · * ·· ··« »··· to· * * 9 ·· «· kopulací N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninu (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a L-fenylalaninu (Aldrich) postupem podle obecné procedury B) a 3-brom-l-propanol (Aldrich) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 138-142 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,75 v 60% EtOAc/hexany) a produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií používajíce 60% EtOAc/hexany jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,3-6,6 (m, 10H) , 4,8 (m, IH) , 4,55 (m,
IH), 4 ,2 (t, J = 6 Hz, 2H), 3, 51 (s, 2H) , 3,3 (m, 2H), 3,05
(m, J = 6 a 8 Hz, 2H), 2,1 (m , 2H), 1,3-1,2 (m, J - 7 Hz,
3H) .
13C-nmr (CDCI3) : δ = 172,49, 171,78, 171,71, 170,01, 169,96,
165,31, 162,02, 161,84, 138,91, 138,78, 138,66, 136,26,
136,19, 129, 76, 129,72, 129,22, 129,18, 127,80, 113,04,
113,02, 112,93, 112,91, 112,82, 112,79, 112,71, 112,69,
103,72, 103,69, 103,36, 103,05, 103,03, 63,75, 63,70, 54,11,
53,91, 49,38, 49,32, 43,26, 38,56, 38,51 , 31,92, 29, 76,
29,71, 19,14, 19 ,06.
023^25^0,] F2Br:
Molekulová hmotnost = 511,1; Hmotová spektroskopie: (MH+) 512.
Příklad 39
Syntéza 3-jodpropylesteru N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninu
Postupem podle obecné procedury B a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalanin (připraven
-271-
kopulací Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninu (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a L-fenylalaninu (Aldrich) postupem podle obecné procedury B) a 3-jod-l-propanol (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,45 v 5% MeOH/methylenchlorid) a produkt byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě používajíce 5 % MeOH/methylenchlorid.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 7,4-7,0 (m, 5H) , 6, 9-6,6 (m, 4H) , 6,3 (m, IH), 4,8 (s, IH), 1,35-1,25 (m, 3H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 172,24, 171,72, 169, 95, 136, 12, 136,09,
129,77, 129,75, 129,28, 129,24, 127,87, 113,06, 113,02,
112,73, 112,70, 103,80, 103,49, 103,47, 65,73, 65,70, 54,00, 53,84, 49,42, 49,33, 43,38, 38,54, 38,50, 32,57, 18,97,
18,91.
Příklad 40
Syntéza terč.-butylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-leucinu
Postupem podle obecné procedury B a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid terč.-butylesteru L-leucinu (Bachem), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 128 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,85 v 5 % MeOH/methylenchlorid) a produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií používajíce 5 % MeOH/methylenchlorid jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
·· · ·
-272• · · · • « * · • · · · • · · · · · • · • · · · xH-nmr (CDC13) : δ = 6,9-6,5 (m, 5H) , 4,6 (m, IH) , 4,4 (m,
IH), 3,5 (s, 2H), 1,7-1,4 (m, 15H), 0,9 (t, 6H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 172,41, 172,20, 169, 87, 165, 30, 162,00,
161,83, 139,01, 138,89, 112,92, 112,82, 112,69, 112,59,
103,62, 103,29, 102,95, 82,50, 78,03, 77,61, 77,18, 52,12,
49,39, 43,34, 41,86, 28,52, 25,42, 23,26, 22,46, 19,18. C27H30N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 412,48;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 413.
Příklad 41
Syntéza Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2-amino2-(3-pyridyl)acetamidu
Postupem podle obecné procedury L a používajíce ethyl-N-[N(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2-amino-2-(2pyridyl)acetát (připravený v Příkladu 65 uvedeném níže), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,1 v 9: 1 CHCl3/MeOH) a produkt byl čištěn rekrystalizaci ze směsi EtOH.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-dfí) : δ = 8,54 (m, IH) , 8,43 (d, IH) , 7,77 (m,
IH), 7,59 (bs, IH), 7,46 (m, IH) , 7,33 (m, IH) , 7,22 (m,
IH), 7,09 (m, IH), 6,98 (m, 2H), 5, .41 (m, IH) , 4,46 (m, IH) ,
4,46 (m, IH), 3,52 (s, 2H) , 1,26 (m , 3H) .
C18H17N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 376,3; Hmotová spektroskopie: (MH+) 377.
-273·· ··
4 4 · 4 4 4 · · · · • · 4 4 4 4· 4 · · · • 4 4 4 9 4 4 4 4 4 · 4 4
4 4 4 4 · · ··· ···· 99 999 99 99 ·· ·· ····
Příklad 42
Syntéza N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2-amino2-(3-pyridyl)acetamidu
Postupem podle obecné procedury L a používajíce ethyl-N-[N(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2-amino-2-(3pyridyl)acetát (připravený v Příkladu 53 uvedeném níže), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,1 v 9: 1 CHCl3/MeOH) a produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi EtOH.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,64 (m, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 8,52 (d,
1H), 8,41 (d, 1H), 7,79 (m, 1H) , 7,37 (m, 1H) , 7,32 (m, 1H) ,
7,09 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 5,42 (m, 1H) , 4,42 (m, 1H) , 3,53
(s, 2H), 1,26 (m, 3H) .
Ci8H17N4O3E2:
Molekulová hmotnost = 376,3; Hmotová spektroskopie: (MH+) 377.
Příklad 43
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl] -N6- (terč. -butoxykarbonyl) -L-lysinu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a methylester Νε-(terč.-butoxykarbonyl)-Llysinu (Bachem), byla připravena sloučenina z názvu ve formě oleje. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,40 v 50% EtOAc/hexany) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce 50% EtOAc/hexany jako
-274• ·· ·· ···· ·· ·· ·· · · « »· · · · · • 9 9 9 999 9 9 9 9 • ft · · · ·· 999999
9 9 9 9 9 9 vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 6,80 (d, 2H) , 6,66 (t, IH) , 4,82 (bs, IH), 3,73 (s, 3H), 3,52 (s, 2H) , 3,04 (bs, 2H) , 1,60-1,15 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,32 (d, 2H), 1,2-1,30 (m, 2H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 173,00, 172,80, 165,28, 165,11, 161, 98, 161,78, 156,79, 138,95, 129,06, 128,72, 103,59, 103,26,
102,92, 79,81, 52,99, 52,76, 49,44, 43,25, 31,92, 29,98,
28,99, 22,95, 18,94.
C23H33F2N3O6:
Molekulová hmotnost = 485,53;
Hmotová spektroskopie: (MH+) N/A.
Příklad 44
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-amino-4-fenylbutanoátu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a methyl-(S)-2-amino-4-fenylbutanoát (který byl připraven z ( + ) -cc-amino-4-fenylmáselné kyseliny (Bachem) postupem podle obecné procedury AG) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 147—
149,5 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,32 v 50% EtOAc/hexany) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce EtOAc/hexany jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 7,63 (bd, 2H) , 7,04 (m, 5H) , 6,56-6,82 (m, 3H), 4,80 (ρ, IH), 4,48 (q, IH) , 3,65 (s, 3H) , 3,49 (s,
-275• 99 99 9999 99
9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 999 9 9 9 9 • 9 99 9 99 999999
9 9 9 9 9 9
9999999 99 999 99 99
2H), 2,50-2,65 (m,2H), 1,80-2,16 (m, 2H), 1,29 (d, 3H) . 13C-nmr (CDC13) : δ = 173,48, 172,89, 170,43, 165,17, 161,71,
140,91, 139,34, 129,07, 129,01, 128,89, 126,81, 126,76,
112,90, 112,67, 103,37, 103,03, 102,69, 52,86, 52,71, 49,36, 42,99, 33,79, 32,21, 19,34.
C22H24F2N2O4:
Molekulová hmotnost = 418,44;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 419.
Příklad 45
Syntéza 2-fenylethylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]glycinu
Postupem podle obecné procedury X a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]glycin (který byl připraven z benzylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]glycinu (připraveného v Příkladu 73 uvedeném níže) postupem podle obecné procedury O) a 2-fenylethanol (Aldrich) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 154,0-155,2 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,15 v 15% EtOAc/hexany) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce 15 % EtOAc/hexany jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následuj ící:
^-nmr (CDC13) : δ = 7,35-7,20 (m, 5H ), 6,76 (bs, IH), 6, 72-
6,67 (m, 3H) , 6,54 (bd, IH), 4,58 (p, IH), 4,34 (t , 2H) ,
3,96 (d, 2H), 3,52 (s, 2H), 2, 93 (t, 2H), 1,26 (d, 3H)
13C-nmr (CDC13 ): δ = 172,9, 170,1, 169,9, 137,8, 129,4,
129,1, 127,3, 112,94, 103,4, 103,0, 65, 5, 49,3, 43,2, 41,8,
35,4, 18,8. C21H22N2O4F2 ·· ♦···
-276·· 4 » · · » · · ·»· 4 • · 4
Molekulová hmotnost = 404,42;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 405.
Příklad 46
Syntéza 3-fenylpropylesteru N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]glycinu
Postupem podle obecné procedury X a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]glycin (který byl připraven z benzylesteru N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]glycinu (připraveného v Příkladu 73 uvedeném níže) postupem podle obecné procedury O) a 3-fenyl-l-propanol (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 137 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,15 v 50% EtOAc/hexany) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce 50% EtOAc/hexany jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,55-7,32 (m, 5H) , 6,73 (d, 2H) , 6,65 (m, IH), 4,74 (ρ, IH), 4,14 (t, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,66 (t, 2H) , 1,94 (ρ, 2H) , 1,41 (d, 3H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 173,8, 170,5, 170,1, 165,2, 165,0,
161,9, 161,7, 141,5, 139,2, 129, 1, 128,9, 126, 7, 112,9,
112,8, 103,4, 103,1, 102,8, 65, 4, 49, 3, 42, 9, 41, 8, 32,6,
30,6, 19,3.
C22H24N2O4F2 :
Molekulová hmotnost - 418,44;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 419.
Příklad 47
Syntéza Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2-amino·· *···
-2779 ··
Μ · · • · • 9
9 • · 9 · 9 · ♦ • » · • · · · ·
9 ·
9· ··· ·· • 9 · · • · · · · · · · · ·
·· ··
2-(4-pyridyl)acetamidu
Postupem podle obecné procedury (3,5-difluorfenylacetyl)-L-alanii pyridyl)acetát (připravený v Př sloučenina z názvu ve formě monitorována chromatografií na CHCl3/MeOH 9: 1) a produkt chromatografií používajíce 9: rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,53 (m, 2
2H), 7,12 (m, IH), 7,02 (m, 2H), 3,55 a 3,52 (s, 2H), 1,21 (m, 3H
L a používajíce ethyl-N-[Nyl]-2-amino-2-(4.kladu 66) , byla připravena pevné látky. Reakce byla tenké vrstvě (Rf = 0,1 v byl čištěn silikagelovou 1 CHCls/MeOH jako vymývací
i), 8,88 (bs, IH), 7,41 (m,
5,46 (m, IH), 4,46 (m, IH),
C18H18N4O3F2;
Molekulová hmotnost = 376,3; Hmotová spektroskopie: (MH+) 377.
Příklad 48
Syntéza methylesteru Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-Lthreoninu
Postupem podle obecné procedury U a používajíce N(fenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Bl uvedeném výše) a hydrochlorid methylesteru L-threoninu (Bachem), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky.
NMR data byla následující:
*H-nmr (CDCI3) : δ = 7,45 (d, J = 8,9 Hz, IH), 7,11-7,27 (m,
6H), 4, 55 (kvintet, J = 7,2 Hz, IH), 4,43 (dd, J = 2,6,8,8
Hz, IH) , 4,20 (m, IH), 3 , 62 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 1,29 (d,
J = 7,0 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H) .
-278*· ·· ···· ·· ·· « · « « · · · · · • · · ··· · ·· « • ·· · · · ·····* • · · · · · • ···· ·· ··· ·· ·· 13C-nmr (CDC13) : δ = 172,8, 171, 1, 170,9, 134,5, 128,9,
128,4, 126,8, 67,5, 57,7, 52,1, 48,7, 42,8, 19,6, 18,3. C16H22N2O5:
Molekulová hmotnost = 322,36;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 323.
Příklad 49
Syntéza Ν' -[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-leucinamidu
Postupem podle obecné procedury T a používajíce N(fenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Bl uvedeném výše) a hydrochlorid L-leucinamidu (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 207-209 °C) . Produkt byl čištěn extrakcí EtOAc a promýváním vodným uhličitanem draselným a vodnou kyselinou chlorovodíkovou.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CD3OD) : δ =7,00-7,12 (m, 5H) , 4,10-4,20 (m, 2H) ,
3,34 (s, 2H), 1,30-1,50 (m, 2H) , 1,12-1,23 (m, 4H) , 0,650,76 (m, 6H).
L3C-nmr (CD3OD) : δ = 177,5, 174,9, 174,1, 136, 8, 130,1,
129, 6, 127,9, 52, 8, 50,7, 43, 4, 41,9, 25,8, 23,5, 21,8,
17,7.
Příklad 50
Syntéza Ν' -[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury U a používajíce N(fenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Bl uvedeném výše) a hydrochlorid L-alaninamidu (Bachem), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání větší
-279• «0 ·« ···· ·· ♦ · >0 0 0 · « · · Μ · • « 0 · ··· · »· · « 0 0 0 0 0 0 000 000 • 0 0 0 0 0 0 • 00 0000 >* ··♦ *0 ·· nebo rovná 260 °C) . Produkt byl čištěn promýváním vodným hydroxidem sodným a vodnou kyselinou chlorovodíkovou.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-dg) : δ = 8,27 (d, J = 7,1 Hz, IH) , 7,88 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,26 (m, 6H), 6,99 (s, IH), 4,25 (kvintet, J = 7,1 Hz, IH) , 4,16 (kvintet, J = 7,1 Hz IH) , 3,46 (s, 2H) ,
1,19 (t, J = 6,3 Hz, 6H).
13C-nmr (DMSO-d6) : δ = 174,11 171,8, 170,0, 136, 3, 129, 0,
128,1, 126,3, 48,3, 47,9, 42,0, 18,3, 18,1.
Příklad 51
Syntéza Ν' -[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninamidu
Postupem podle obecné procedury T a používajíce N(fenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Bl uvedeném výše) a L-fenylalaninamid (Bachem), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 224225 °C).
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,24 (d, J = 7,2 Hz, IH) , 7,89 (d, J =
8,2 Hz, IH), 7,36 (s, IH), 7 ,13-7,34 (m, 10H), 7,11 (s, IH)
4,40 (m, IH), 4,21 (kvintet, J = 7, 1 Hz, IH), 3,44 (d, 2H)
3,01 (dd, J = 4,9, 13,7 Hz, IH), 2,82 (dd, J = 9,0, 13,7 Hz
IH), 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 3H ) ·
13C-nmr (DMSO -d6) : δ = 172, 7, 172,0, 170,0, 137,8 , 136,3
129,2, 129,0, 128,2, 128,0, 126, 3, 126,2, 53J6 , 48, 5, 41,9
37,3, 18,0.
Příklad 52
Syntéza N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl)-L-valinamidu
280-
·· ···· • · • · · · • · ··· »» · ·
Postupem podle obecné procedury T a používajíce N(fenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Bl uvedeném výše) a hydrochlorid L-valinamidu (Bachem), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání větší nebo rovná 261 °C).
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6): δ = 8,31 (d, J = 7,5 Hz, IH) , 7,62 (d, J =
9,0 Hz, IH), 7,38 (s, IH), 7,15-7,30 (m, 5H), 7,05 (s, IH), 4,34 (kvintet, J = 7,2 Hz, IH), 4,08 (dd, J = 6,4, 15,3 Hz, IH) , 3,45 (s, 2H) , 1,91 (m, IH) , 1,19 (d, J = 7,0 Hz 3H) , 0,79 (dl J = 6,7 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
13C-nmr (DMSO-d6) : δ - 172,8, 172, 1, 170,0, 136, 3, 129,0,
128,2, 126,3, 57,2, 48,2, 42,0, 30,5, 19,2, 17,9, 17,8.
Příklad 53
Syntéza ethyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(3-pyridyl)acetátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a ethyl-2-amino-2-(3-pyridyl)acetát (připraven jak popsali P. Kolár a kol., J. Heterocyklic Chem., 28, 1715 (1991) a tam citované reference), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 146-157 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,1 v CHCl3/MeOH 98:2) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 959:5 CHCl3/MeOH jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací z chlorbutanu.
NMR data byla následující:
9
-281
449· ‘H-nmr (CDC13) : δ = 8,60 (m, IH) , 8,56 a 8,52 (m, IH) , 7,91 (m, IH), 7,63 (m, IH) , 7,22 (m, IH) , 6,90 (m, IH) , 6,74 (m,
2H), 5,55 (m, IH) , 4,69 (m, IH) , 4,17 (m, 2H) , 3,50 a 3,41 (s, 2H), 1,33 a 1,29 (d, 3H) , 1,21 (m, 3H), 1,18 (m, 3H).
C20H21N3O4F2:
Molekulová hmotnost = 405,4;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 405.
Příklad 54
Syntéza N-methyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-Lleucinamidu
Postupem podle obecné procedury U a používajíce N(fenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Bl uvedeném výše) a N-methyl-L-leucinamid (který byl připraven z Nmethyl-N'-BOC-L-leucinamidu (připravený v Příkladu D5 uvedeném výše) postupem podle obecné procedury Y) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 233-235 °C) . Produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi MeOH.
NMR data byla následující:
‘H-nmr (CDC13/CD3OD): δ - 7,25-7,40 (m, 5H), 4,36 (kvartet, J = 7,2 Hz, IH), 4,27 (dd, J = 5,1, 14,6 Hz, IH) , 3,56 (s,
2M) , 2,72 (s, 3M), 1,40-1,61 (m, 2H) , 1,32 (d, J = 7,1 Hz, 3M) , 0,89 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,2 Hz 3H) .
Příklad 55
Syntéza Ν,N-dimethyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninamidu
Postupem podle obecné procedury U a používajíce N-282• · · · · to to to to toto toto ···· to · to · · · • · to to to to to ··· • · «· · ♦· ····· • to · · · · ······· ·· ··· ·· ·· (fenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Bl uvedeném výše) a N,N-dimethyl-L-fenylalaninamid (připraven kopulací N-BOC-L-fenylalanin (Bachem) s hydrochloridem dimethylaminu (Aldrich) postupem podle obecné procedury B, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Y) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 152-155 °C) . Produkt byl čištěn extrakcí
EtOAc, promýváním vodným uhličitanem sodným a vodnou kyselinou chlorovodíkovou a rozetřením s Et2O.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,49 (d, J = 8,2 Hz, IH) , 7,20-7,26 (m,
8H) , 7,14 (m, 2H) , 6,45 (d, J = 7,5 Hz, IH), 5,08 (kvartet, J = 8,0 Hz, 1M) , 4,60 (kvintet, J:27,3 Hz, IH) , 3,56 (s,
2H), 2,95 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6, 9 Hz, 3H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 171, 6, 170,8, 170,4, 136, 0, 134,7,
129,3, 129,2, 128,9, 128,8, 128,3, 127,1, 50,2, 48,7, 43,4,
39, 5, 36, 8, 35, 6, 18,8.
Příklad 56
Syntéza N,N-dimethyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-Lleucinamid
Postupem podle obecné procedury U a používajíce N(fenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Bl uvedeném výše) a N,N-dimethyl-L-leucinamid (připraven kopulací N-BOCL-leucinu (Bachem) a hydrochloridu dimethylaminu (Aldrich) postupem podle obecné procedury B, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Y) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 130-132 °C). Produkt byl čištěn extrakcí EtOAc,
-283* ·· *· ···* ·· ···· 9 9 4 4 4 4
4 4 4 449 4 9 4 · · ·· ♦ ·· ······ • · · · · · ·
9499494 44 ··· * · ·· promýváním vodným uhličitanem sodným a vodnou kyselinou chlorovodíkovou a rozetřením s EtzO.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,23-7,36 (m, 5H) , 7,04 (d, J = 8,7 Hz, IH), 6,30 (d, J = 7,6 Hz, IH), 4,92 (m, IH), 4,56 (kvintet, J = 7,2 Hz, IH), 3,56 (s, 2H) , 3,07 (s, 3H) , 2,94 (s, 3H) , 1,33-1, 64 (m, 3H) , 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 172,0, 171, 7, 170,4, 134,6, 129,2,
128,8, 127,2, 48,7, 47,3, 43,5, 42,1, 36,9, 35,8, 24,6,
23,3, 21,8, 18,6.
Příklad 57
Syntéza N,N-Dimethyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-Lvalinamidu
Postupem podle obecné procedury U a používajíce N(fenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Bl uvedeném výše) a N,N-dimethyl-L-valinamid (připraven kopulací N-BOCL-valinu (Bachem) s hydrochloridem dimethylaminu (Aldrich) postupem podle obecné procedury B, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Y) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 147-149 °C). Produkt byl čištěn extrakcí EtOAc, promýváním vodným uhličitanem sodným a vodnou kyselinou chlorovodíkovou a rozetřením s EtžO.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,24-7,38 (m, 5H) , 6, 64 (d, IH), 6, 05 (d,
IH), 4,74 (dd, J = 5,9, 8,9 Hz, IH) , 4,50 (kvintet, J = 7,1
Hz, IH), 3,59 (s, 2H), 3,08 (s, 3H) , 2,96 (s, 3H), 1,97 (m,
IH), 1,28 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 0,91 (d, J = 6, 5 Hz, 3H) ,
-284• ·
• · * ·
0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 172,3, 171, 4, 170, 4, 134,6, 129, 0,
128,5, 126, 8, 53,5, 48,5, 43,2, 37,3, 35, 6, 31,2, 19,2,
18,6, 17,5.
C18H27N3O3:
Molekulová hmotnost = 333,43;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 334.
Příklad 58
Syntéza N-methyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninamidu
Postupem podle obecné procedury U a používajíce N(fenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Bl uvedeném výše) a N-methyl-L-fenylalaninamid (připraven kopulací NBOC-L-fenylalaninu (Bachem) s hydrochloridem dimethylaminu (Aldrich) postupem podle obecné procedury B, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Y) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Produkt byl čištěn promýváním vodným uhličitanem sodným a vodnou kyselinou chlorovodíkovou.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,23 (d, J = 7,0 Hz, IH) , 7,95 (d, J =
8,2 Hz, IH), 7,79 (d, J = 4,4 Hz, IH) , 7,10-7,32 (m, 10H) ,
4,37 (kvintet, J = 5,4 Hz, IH), 4,19 (kvintet, J = 7 ,1 Hz,
IH) , 3,44 (s, 2H), 2, 96 (dd, J = 5,5 , 13,7 Hz, IH) , 2,78
(dd, J = 9,2, 13,7 Hz, IH) , 2,52 (d, J = 4,4 Hz, 3H) , 1,11
(d, J = 7,0 Hz, 3H) •
13C-nmr (DMSO-d6) : δ = 172,0, 171,0, 170,1, 137, 8, 136,3,
129, 11, 129,07, 128,2, 128,1, 126,31, 126,26, 53 , 9, 48,5,
41,9, 37, 5, 25, 5, 18,0.
• ♦ · · • · · • ···· ·· ·· ····
-285• · · · · • ··· · · · • · · · · · 4
Příklad 59
Syntéza N-methyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-Lvalinamidu
Postupem podle obecné procedury U a používajíce N(fenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Bl uvedeném výše) a N-methyl-L-valinamid (připraven kopulací N-BOC-Lvalinu (Bachem) s hydrochloridem dimethylaminu (Aldrich) postupem podle obecné procedury B, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Y) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Produkt byl čištěn promýváním vodným uhličitanem sodným a vodnou kyselinou chlorovodíkovou.
NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,30 (d, J = 7,6 Hz, IH) , 7,88 (d, J =
4,7 Hz, IH) , 7,69 (d, J = 9,1 Hz, IH) , 7,17-7,32 (m, 5H) , 4,34 (kvintet, J = 7,2 Hz, IH) , 4,04 (dd, J = 7,0, 8,9 Hz, IH), 3,45 (s, 2H) , 2,56 (d, J = 4,6 Hz, 3H) , 1,87 (m, IH) , 1,18 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
13C-nmr (DMSO-d6): δ = 172,0, 171, 1, 170, 0, 136, 3, 129,0,
128,1, 126, 3, 57, 6, 48,2, 42,0, 30, 6, 25,4, 19, 2, 18,1,
17,9.
Příklad 60
Syntéza N-methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-aminohexanamidu
Postupem podle obecné procedury V a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2
-286uvedeném výše) a N-methyl-L-norleucinamid (připraven kopulací N-BOC-L-norleucinu (Bachem) s hydrochloridem dimethylaminu (Aldrich) postupem podle obecné procedury B, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Y) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Produkt byl čištěn promýváním vodným uhličitanem sodným a vodnou kyselinou chlorovodíkovou.
NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-dg): δ = 8,37 (d, 7,1, IH), 7,88 (d, 8,1, IH) ,
7,78 (d, 4,4, IH), 7,08 (t, 9,5, IH) , 6,98 (d, 6,90, 2H) ,
4,27 (kvintet, 7,0, IH) , 4,13 (kvartet, 5,5, IH) , 3,51 (s,
2H), 2,54 (d, 4,4, 3H), 1,58 (m, IH), 1,46 (m, IH), 1,19 (m, 7H), 0,81 (t, 6,5, 3H).
13C-nmr (DMSO-dg): δ = 172,0, 171, 9, 169, 0, 162,2 (dd, J =
13,6, 244,0 Hz), 140,7, 112,2 (dd, J = 8,3, 17,0 Hz), 101,9 (t, J = 25,5 Hz), 52,4, 48,4, 41,3, 31,8, 27,4, 25,5, 21,8,
17,9, 13,5.
C18H25N3O3F2 :
Molekulová hmotnost = 369,42;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 384.
Příklad 61
Syntéza N,N-dimethyl-N’—[N—(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-(S)-2-aminohexanamidu
Postupem podle obecné procedury U a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a N,N-dimethyl-L-norleucinamid (připraven kopulací N-BOC-L-norleucinu (Bachem) s hydrochloridem dimethylaminu (Aldrich) postupem podle obecné procedury B, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné
-287• · · procedury Υ) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 138-140 °C). Produkt byl čištěn extrakcí EtOAc a promýváním vodným uhličitanem sodným a vodnou kyselinou chlorovodíkovou.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,11 (d, 8,1, IH) , 6,81 (m, 2H), 6,71 (m,
IH), 6,60 (d, 7,6, IH), 4,89 (q, J = 5,0, IH), 4,57 (kvintet, J = 7,1, IH), 3,53 (s, 2H), 3,08 (s, 3H) , 2,97 (s,
3H), 1,70 (m, IH), 1,55 (m, IH) , 1,20-1,38 (m, 7H), 0,85 (t,
6, 9, 3H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 171,6, 171,5, 168,9, 163,0 (dd, J =
12,9, 247,3 Hz), 138,4, 112,2 (dd, J = 7,8, 17,0 Hz), 102,7 (t, J = 25,0 Hz), 49,1, 48,9, 42,9, 37,1, 35,8, 32, 6, 27,1,
22,4, 19,1, 13,8.
C19H27N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 383,44;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 384.
Příklad 62
Syntéza N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminohexanamidu
Postupem podle obecné procedury U a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a L-norleucinamid (který byl připraven z NBOC-L-norleucinamidu (připravený v Příkladu D6 uvedeném výše) postupem podle obecné procedury Y) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání větší nebo rovná 215 °C). Produkt byl čištěn precipitací z vody.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6): δ = 8,37 (d, 7,4, IH) , 7,83 (d, 8,0, IH) , • ·
A A A A
A A A A
-288·· ·· ··· • A A A A
A A A AAA
AAA A
A A A
AAAA AA AAA
Α·
7,29 (s, 1H) , 6,95-7,14 (m, 4H) , 4,29 (kvintet, J = 7,2,
1H) , 4,14 (kvartet, J = 5,0, 1H) , 3,52 (s, 2H) , 1,61 (m,
1H), 1,46 (m, 1H), 1,21 (m, 7H), 0,82 (m, 3H).
13C-nmr (DMSO-d6) : δ = 173,6, 171,9, 168,9, 162,0 (dd) ,
140,7, 112,2 (dd, J = 7,5, 16,6 Hz), 101,9 (t) , 52,2, 48,3, 41,3, 31,8, 27,4, 21,8, 18,0, 13,8.
C17H23N3O3F2 '·
Molekulová hmotnost = 355,39;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 356.
Příklad 63
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(3-methoxyfenyl)acetátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid methyl-2-amino-2-(3methoxyfenyl)acetátu (připraven Buchererovou modifikací Streckerovy procedury, jak je popsáno v J. P. Greenstein a kol., „The Chemistry of Amino Acids, Vol. 1, str. 698, Wiley, New York (1961)), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 163-170 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 9: 1 CHCl3/MeOH) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 97:3 CHCl3/MeOH jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,27 (m, 1H) , 7,18 a 7,06 (m, 1H) , 6,876,67 (m, 6H), 6,25 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 4,58 (m, 1H) , 3,82 (s, 3H), 3,71 a 3,69 (s, 3H) , 3,53 a 3,48 (s, 3H) , 1,39 a
1,30 (d, 3H).
·· • 9 9 9
-289- : .· • · • · · 9 999 ·· ···· ·· ··
9 · · · · · • · · · · · · · · • 9 99 999999
9 9 9 9
9 99 99 99
C21H22N2O5F2 :
Molekulová hmotnost = 420,42;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 421.
Příklad 64
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(4-methoxyfenyl)acetátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid methyl-2-amino-2-(4methoxyfenyl)acetátu (připraven Buchererovou modifikací Streckerovy procedury, jak je popsáno v J. P. Greenstein a kol., „The Chemistry of Amino Acids, Vol. 1, str. 698, Wiley, New York (1961)), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 170-174 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,1 v 98:2 CHCla/MeOH) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 98:2 CHCl3/MeOH jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,26 (m, 2H) , 7,01-6,68 (m, 5H) , 6,14 (m, IH), 5,41 (m, IH), 4,56 (m, IH) , 3,80 (s, 3H), 3,74 a 3,71 (s, 3H), 3,54 a 3,47 (s, 3H), 1,39 a 1,29 (d, 3H).
C21H22N2O5F2:
Molekulová hmotnost = 420,42;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 421.
Příklad 65
Syntéza ethyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(2-pyridyl)acetát • · *· ··· ·
-290···· ··· * · · · • ···· to ·· · • to ·· ······ to · · · · ·· ··· ·· ··
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid ethyl-2-amino-2-(2pyridyl)acetátu (připraven jak popsali P. Kolár a kol., J. Heteroryclic Chem., 28, 1715 (1991) a tam citované reference), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 123-125 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,1 v 98:2 CHCl3/MeOH) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 95:5 CHCl3/MeOH jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací z chlorbutanu.
NMR data byla následující:
δ = 8,53 (m, IH), 7,70 (m, 2H) , 7,48 (m, IH) ,
6,86 (m, 2H), 6,74 (m, IH) , 6, 52 (m, IH) , 5,58
(m, IH) , 4,18 (m, 2H), 3, 54 a 3,50 (s, 2H) ,
(m, IH) , 4,
1,48 a 1,39 (d, 3H), 1,21 (m, 3H(
C20H21N3O4F2 '·
Molekulová hmotnost = 405,4; Hmotová spektroskopie: (MH+) 405
Příklad 66
Syntéza ethyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(4-pyridyl)acetát
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid ethyl-2-amino-2-(4 pyridyl)acetátu (připraven jak popsali P. Kolár a kol., J. Heterocyklic Chem., 28, 1715 (1991) a tam citované reference), byla připravena sloučenina z názvu ve formě
-291• ···· ·· ·* » · · · » · · · ··· ftft· • · ·· ·· pevné látky (teplota tání = 175-181 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,1 v 98:2 CHCl3/MeOH) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 95:5 CHCl3/MeOH jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizaci z chlorbutanu.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 8,59 (m, 2H) , 7,39 (m, IH), 7,26 (m, 2H) , 6,80 (m, 3H), 6,21 (m, IH), 5,51 (m, IH), 4,62 (m, IH), 4,21 (m, 2H), 3,57 a 3,51 (s, 2H), 1,38 (m, 3H), 1,23 (m, 3H). C20H21/ N3O4F2:
Molekulová hmotnost = 405,4;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 40
Příklad 67
Syntéza methylesteru Ν-[N-(cyklohexylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu
Postupem podle obecné procedury U a používajíce cyklohexyloctovou kyselinu (Aldrich) a methylester N-(Lalaninyl)-L-fenylalaninu (připraven kopulací N-BOC-L-alaninu (Bachem) s hydrochloridem methylesteru L-fenylalaninu (Bachem) postupem podle obecné procedury U, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Y) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky
(teplota tání = 156-158 °C). Reakce byla monitorována
chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,25 v 1:1
EtOAc/hexany).
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 0,95 (m, 2H), 1,10· -1,38 (m, 3H) , 1,33 (d,
J = 7,0 Hz, 3H), 1,60-1,86 (m, 6H), 2,02 (d, J = 7,5 Hz,
2H), 3,10 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,49 (m, IH), 4,81 (m, IH) ,
·· ·· • · · • · · ··· ··· • ·
-292• ·
6,10 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,26 (m, 3H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 18,4, 26,0, 26, 1, 33, 0, 33, 1, 35,3,
37,8, 44,5, 48,5, 52,4, 53,3, 127,1, 128,6, 129,2, 135,6,
171,6, 172,0, 172,2.
C2iH3oN204:
Molekulová hmotnost na 374,48;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 375.
Příklad 68
Syntéza methylesteru Ν-[N-(cyklopentylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu
Postupem podle obecné procedury U a používajíce cyklopentyloctovou kyselinu (Aldrich) a methylester N- (Lalaninyl)-L-fenylalaninu (připraven kopulací N-BOC-L-alaninu (Bachem) s hydrochloridem methylesteru L-fenylalaninu (Bachem) postupem podle obecné procedury U, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Y) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 137-139 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,23 v 1:1
EtOAc/hexany).
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 1,13 (m, 2H) , 1,33 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,58 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 2,17 (m, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,50 (m, 1H) , 4,83 (m, 1H) , 6,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,25 (m, 3H). 13C-nmr (CDC13) : δ = 18,3, 24, 9, 32,4, 32,5, 37,0, 37, 7,
42,7, 48,4, 52,3, 53,3, 127,1, 128,5, 129,2, 135,7, 171,6,
172,0, 172,6.
44 · · · • ·4 · •94 444 • 44 4 4 44 • 4 ····
-293• · · • 4 4 44 • · · • · · «4 44 4
C20H28N2O4:
Molekulová hmotnost = 360,46;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 361.
Příklad 69
Syntéza methylesteru N-[N-(cyklohex-l-enylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninu
Postupem podle obecné procedury U a používajíce cyklohex-1enyloctovou kyselinu (Alfa) a methylester N-(L-alaninyl)-Lfenylalaninu (připraven kopulací N-BOC-L-alaninu (Bachem) s hydrochloridem methylesteru L-fenylalaninu (Bachem) postupem podle obecné procedury U, následovaným odstraněním BOCskupiny postupem podle obecné procedury Y) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 139142 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,27 v 1:1 EtOAc/hexany).
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 1,31 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,58 (m, 4H),
1,89 (m, 2H) , 2,04 (br s, 2H) , 2,83 (s, 2H), 3,00-3,20 (m,
2H), 3,71 (s, 3H), 4,47 (m, IH), 4,81 (m, IH), 5,60 (s, IH),
6,26 (d, J = 7,3 Hz, IH) , 6,67 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7. 11
(m, 2H), 7,26 (m, 3H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 18,1, 21,9, 22,7, 25, 3, 28,3, 37,7,
46,0, 48,4, 52,3, 53,3, 127,1, 127,2, 128,5, 129,1, 132,2,
135,7, 171,0, 171,6, 171,8.
C21H28N2O4:
Molekulová hmotnost = 372,47;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 373.
·· ·· r · · · « · » · φ *»· « ·· · • ·
-294• ·· ·« · · • φ • » « • · ···* ·· ···»* • Ο · φ · Λ · * • · · • · · ·· ·· ·
Příklad 70
Syntéza methyl-N-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-1aminocyklopropan-1-karboxylátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a methyl-l-aminocyklopropan-l-karboxylát hydrochlorid (Sigma), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 95:5 CHCl3/MeOH) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 97:3 CHCl3/MeOH jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 6,96 (s, IH) , 6,82 (m, 2H) , 6,69 (m, IH) , 6,48 (d, IH), 4,50 (m, IH), 3,67 (s, 3H) , 3,54 (s, 2H) , 1,58 (m, 2H), 1,40 (d, 2H), 1,12 (m, 2H).
Optická rotace: [a]23 = -18° (c 1, MeOH).
Příklad 71
Syntéza N-2-(N,N-dimethylamino)ethyl-N-methy1-N'-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alanin (připravený v
Příkladu D7 uvedeném výše) a N,N,N'-trimethylethylendiamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-dg): δ = 8,37 (m, 2H) , 8, 19 (d, IH) , 8,08 (d,
2H), 7,10 (m, IH) , 6,99 (m, 2H) , 4,67 (m, IH) , 4,30 (m, IH) ,
3,52 (s, 2H) , 3,01 a 2,86 (s, 3H) , 2,47 (t, IH) , 2,31 (t,
-295-
· ···· · · ·9 • 99 · · 9 9 • 9 9 9 9 · 9 9 · • · 9« 999999
9 9 9 9 • 9 999 99 99
IH), 2,15 (s, 6H), 1,19 (m, 6H) .
Optická rotace: [oc]23 = -85° (c 1, MeOH).
Ci9H28N4O3F2:
Molekulová hmotnost = 398^45;
Hmotová spektroskopie: (MH1) 398.
Příklad 72
Syntéza methylesteru Ν-[N-(cyklopropylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu
Postupem podle obecné procedury U a používajíce cyklopropyloctovou kyselinu (Lancaster) a methylester N-(Lalaninyl)-L-fenylalaninu (připraven kopulací N-BOC-L-alaninu (Bachem) s hydrochloridem methylesteru L-fenylalaninu (Bachem) postupem podle obecné procedury U, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Y) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 128-131 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,14 v 1:1 EtOAc/hexany).
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 0,17 (m, 2H) , 0,59 (m, 2H) , 0,92 (m, IH) ,
1,35 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,11 (m, 2H) , 3,05 (dd, J = 6,7,
13,9 Hz, IH) , 3,16 (dd, J = 5,5, 13,9 Hz, IH) , 3,73 (s, 3H) ,
4,52 (m, IH) , 4,82 (m, IH) , 6,47 (d, J = 7,1 Hz, IH) , 6,70 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,12 (m, 2H), 7,28 (m, 3H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 4,6, 6, 9, 18,2, 37,7, 41,2, 48,4, 52,4,
53,2, 127,1, 128,5, 129,2, 135,7, 171,7, 171,9, 172,3. CigH24N20zi:
Molekulová hmotnost ~ 332,40;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 333.
• ·
-296Příklad 73
Syntéza benzylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]glycinu
Postupem podle obecné procedury Ά a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a benzylester glycinu (který byl připraven z N-BOC-glycinu (Bachem) a benzylalkoholu (Aldrich) postupem podle obecné procedury X, následovaným odstraněním BOCskupiny postupem podle obecné procedury Y), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 167,5 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,35 v 2% MeOH/CH2CID a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce 2% MeOH/CH2Cl2 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
*H-nmr (CDC13) : δ = 7,12 (m, 5H) , 6,71 (m, 3H) , 6,60 (m, 2H) , 4,95 (s, 2H) , 4,18 (q, IH) , 3,76 (dd, 2H) , 3,35 (s, 2H) , 1,13 (d, 3H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 176, 0, 172, 9, 171, 5, 166, 46, 163,30, 141,54, 137,70, 130,11, 129,88, 113,98, 113,87, 113,75, 113,64, 103,89, 103,55, 103,21, 68,44, 50,93, 43,25, 42,61, 18,65.
C20H20N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 390,39;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 391.
Příklad 74
Syntéza ethylesteru Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-Lalaninu • ·
-297• · • · · ·
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N(isovaleryl)-L-fenylglycin (který byl připraven z isovalerové kyseliny (Aldrich) a hydrochloridu methylesteru L-fenylglycinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C, následovaným hydrolýza postupem podle obecné procedury AF) a hydrochlorid ethylesteru L-alaninu (Sigma), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 198201 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 1:1 EtOAc/hexany) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 5 % MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, následovaný rekrystalizací z EtOAc.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) (1:5 směs diastereomerů) : δ = 1,25 a 1,30 (dva d, 3H), 5,57 (d, IH), 5,60 (d, IH).
C18H26N2O4:
Molekulová hmotnost = 334,42;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 335.
Příklad 75
Syntéza methylesteru N-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]L-fenylalaninu
Postupem podle obecné procedury Z a používajíce 2,4,5trichlorfenylester N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninu (připravený v Příkladu D8 uvedeném výše) a hydrochlorid methylesteru L-fenylalaninu (Sigma), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 154158 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 1: 1 EtOAc/hexany) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 50-100% • · · » • · · · • · · · · · • · • · · ·
-298EtOAc/hexany jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
‘H-nmr (DMSO-dg) : (1:3 směs diastereomerů): δ = 1,00 a 1,18 (dva d, 3H), 2,96 (m, 2H).
C21H23N3O6:
Molekulová hmotnost = 413,43;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 413.
Příklad 76
Syntéza ethylesteru Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninu
Postupem podle obecné procedury Z a používajíce 2,4,5trichlorfenylester N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninu (připravený v Příkladu D8 uvedeném výše) a hydrochlorid ethylesteru L-alaninu (Sigma), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 193-195 °C) .
Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v EtOAc) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce EtOAc jako vymývací rozpouštědlo. NMR data byla následující:
‘H-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,20 (m, 9H) , 3,65 (s, 2H) ; 4,05 (m,
2H) .
Optická rotace: [a] 20 = -27,3° @ 589nm, (c = 1,02, DMSO). C16H21N3O6:
Molekulová hmotnost = 351,36;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 352.
Příklad 77
Syntéza Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]glycin ethylester
-299·· ·· · · · · · · · · ·· · · · · · · · • · ·>·· · ·· · • ·· · · · ······ • · « · « · ···· ·· ··· · · ··
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3nitrofenylacetyl)-L-alanin (který byl připraven z 1nitrofenyloctové kyseliny (Aldrich) a hydrochlorid ethylesteru L-alaninu (Sigma) postupem podle obecné procedury C, následovaným hydrolýza postupem podle obecné procedury AF) a hydrochlorid ethylesteru glycinu (Sigma), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 164-165 °C). Produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce EtOAc jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací z EtOAc.
NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,20 (m, 6H) , 4,08 (q, 2H) ; 4,32 (m,
IH) .
Optická rotace: [a]2o = -25° @ 589 nm, (c = 1,00, DMSO). C15H19N3O6:
Molekulová hmotnost - 337,33;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 338.
Přiklad 78
Syntéza N-hydroxy-N'-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-threoninamidu
Postupem podle obecné procedury Z a používajíce 2,4,5trichlorfenylester N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninu (připravený v Příkladu D8 uvedeném výše) a D,L-threoninhydroxamát (Sigma), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 180-183 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,25 v 15% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 15% MeOH/CHCl3 jako vymývací * · · ·
rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací z EtOAc.
NMR data byla následující:
1H-ninr (DMSO-dg) : (1:1 směs diastereomerů): δ = 1,22 (m, 3H) ;
0, 98 (m, 3H) .
C15H20N4O7:
Molekulová hmotnost = 368,35;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 368.
Příklad 79
Syntéza iso-butylesteru Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]L-alaninu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N(isovaleryl)-L-fenylglycin (který byl připraven z isovalerové kyseliny (Aldrich) a hydrochlorid methylesteru L-fenylglycinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C, následovaným hydrolýzou postupem podle obecné procedury AE) a hydrochlorid iso-butylesteru L-alaninu (který byl připraven z N-BOC-L-alaninu (Sigma) a 2-methyl-l-propanolu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C (s katalytickým DMAP), následovanou odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 181-186 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 1:1 EtOAc/hexany) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 1: 1 EtOAc/hexany jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6): δ = 1,31 (d, 3H) ; 5,59 (d, IH) .
Optická rotace: [<x]2o = +19,0° @ 589 nm, (c = 1,03, DMSO). C20H29N2O4:
• · • ·
-301• · · ···· · · ·· • « · · · · ···· · · · · • ·· · · · ···
0·····* · ·
Molekulová hmotnost = 362,47;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 363.
Příklad 80
Syntéza methyl-N-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-3-(3-hydroxyfenyl) propionátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3nitrofenylacetyl)-L-alanin (který byl připraven z 3nitrofenyloctové kyseliny (Aldrich) a hydrochloridu ethylesteru L-alaninu (Sigma) postupem podle obecné procedury C, následovaným hydrolýzou postupem podle obecné procedury AF) a methyl-2-amino-3-(3-hydroxyfenyl)propionát (který byl připraven z 2-amino-3-(3-hydroxyfenyl)propionátu (Biosynt AG, Švýcarsko) a methanolu postupem podle obecné procedury H) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 155-159 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v EtOAc) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce EtOAc jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : (1:1 směs diastereomerů): δ = 1,02 a 1,20 (dva d, 3H); 3,62 (2 s, 3H).
C21H23N2O7:
Molekulová hmotnost = 429,43; Hmotová spektroskopie: (MH+) 429.
Příklad 81
Syntéza ethylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Ltyrosinu používajíce N—(3— připraven z 3a hvdrochloridn • · ·44·
-302Postupem podle obecné procedury C a nitrofenylacetyl)-L-alanin (který byl nitrofenyloctové kyseliny (Aldrich) ethylesteru L-alaninu (Sigma) postupem podle obecné procedury C, následovaným hydrolýzou postupem podle obecné procedury AF) a ethylester L-tyrosinu (Sigma), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota táni = 117-119 °C) . Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě (Rf = 0,5 v EtOAc) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografii používajíce EtOAc jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,07 (t, 3H) ; 1,20 (d, 3H) ; 9,23 (s,
IH) .
Optická rotace: [a]2o = -13,1° @ 589 nm, (c = 1,08, DMSO). C22H25N3O7:
Molekulová hmotnost = 443,46;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 443/44.
Příklad 82
Syntéza iso-butylesteru Ν-[N-(isovaleryl)-L-isoleucinyl]-Lalaninu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N(isovaleryl)-L-isoleucin (který byl připraven z isovalerové kyseliny (Aldrich) a hydrochloridu methylesteru L-isoleucinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C, následovaným hydrolýzou postupem podle obecné procedury AF) a hydrochlorid iso-butylesteru L-alaninu (který byl připraven z N-BOC-L-alaninu (Sigma) a 2-methyl-l-propanolu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C (s katalytickým DMAP),
-303• · » · · · ··· ··· následovanou odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Ρ) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 142-146 °C). Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 1:1 EtOAc/hexany) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografii používajíce 1: 1 EtOAc/hexany jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-dg): (1:4 směs diastereomerů): δ = 1,26 (d, 3H), 7,70, 7,80 (doublety, IH); 8,30, 8,40 (doublety, IH).
C18H34N2O4:
Molekulová hmotnost = 342,48;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 343.
Příklad 83
Krok A. Syntéza iso-butylesteru Ν-[Ν-[N-(terč
butoxykarbonyl)-L-valinyl]-D,L-fenylglycinyl]-L-alaninu Postupem podle obecné procedury A a používajíce N-[N-BOC-Lvalinyl]-D, L-fenylglycin (připraven kopulací N-BOC-L-valinu (Bachem) a hydrochloridu methylesteru L-fenylglycinu (Sigma) postupem podle obecné procedury C, následovaným hydrolýza methylesteru postupem podle obecné procedury AF) a hydrochlorid iso-butylesteru L-alaninu (který byl připraven z N-BOC-L-alaninu (Sigma) a 2-methyl-l-propanolu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C (s katalytickým DMAP), následovanou odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Ρ) , byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 5% MeOH/CH2Cl2) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografii používajíce 5 % MeOH/CH2Cl2 jako vymývací rozpouštědlo.
····
-304NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6): (1: 1 směs diastereomerů) : δ = 1,25 (d,
3H); 5,58 (d, IH).
C25H39N3O6:
Molekulová hmotnost = 477,61;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 478.
Krok B. Syntéza hydrochloridu iso-butylesteru N-[N-(Lvalinyl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninu
Postupem podle obecné procedury P a používajíce produkt připravený v Příkladu 83, Krok A výše, byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 225232 °C). Produkt byl čištěn rozetřením v Et2O.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-dg): (1:2 směs diastereomerů): δ = 1,26, 1,32 (doublety, 3H); 5,60, 5,65 (doublety, IH).
C20H32N3O4Cl:
Molekulová hmotnost = 413,94;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 378 (volná báze).
Krok C. Syntéza iso-butylesteru Ν-[Ν-[N-(isovaleryl)-Lvalinyl]-L-fenylglycinyl]-L-alaninu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce isovalerovou kyselinu (Aldrich) a produkt připravený v Příkladu 83, Krok B výše, byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 217-221 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,25 v 5 % MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 5 % MeOH/CHCl3) jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-dg): (1:3 směs diastereomerů): δ =
5,52, 5,58 ····
-305(doublety, IH).
C25H39N3O5:
Molekulová hmotnost = 461, 60;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 462.
Příklad 84
Syntéza iso-butylesteru N-[N-(isovaleryl)-L-fenylalaninyl]L-alaninu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce isovalerovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid iso-butylesteru N-(Lfenylalaninyl)-L-alaninu (který byl připraven z N-BOC-Lfenylalaninu (Sigma) a hydrochloridu iso-butylesteru Lalaninu (připraven jak bylo popsáno v Příkladu 83A uvedeném výše) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 135-138 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 3% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 3% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 0,75 (d, 3H) , 0,84 (d, 3H) ; 0,90 (d,
6H); 1,33 (d, 3H).
Optická rotace: [a]2o = +4,71° @ 589 nm, (c = 1,02, DMSO). C2iH32N20zi:
M = 376,50;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 376.
Příklad 85
Syntéza ethylesteru N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L• · ·« ····
-306alaninyl]-L-alaninu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Oakwood) a hydrochlorid ethylesteru L-alaninu (Sigma), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 197-199 °C) .
Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,6 v EtOAc) a produkt byl čištěn od vedlejších produktů silikagelovou chromatografií používajíce EtOAc jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací z EtOAc.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,22 (m, 9H); 3,52 (s, 2H) .
Optická rotace: [a]2o = -76,1° @ 589 nm, (c = 1,01, DMSO). C16H20N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 342,34;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 343.
Příklad 86
Syntéza ethyl-1-[N-(3-nitrofenylacetyl) L-alaninyl]indolin(S)-2-karboxylátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N—(3— nitrofenylacetyl)-L-alanin (který byl připraven z 3nitrofenyloctové kyseliny (Aldrich) a hydrochlorid ethylesteru L-alaninu (Sigma) postupem podle obecné procedury C, následovaným hydrolýzou postupem podle obecné procedury AF) a ethyl-(S)-indolin-2-karboxylát (který byl připraven z (S)-indolin-2-karboxylové kyseliny (Aldrich) a ethanolu postupem podle obecné procedury Η), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 2: 1 ·· ··*·
-307EtOAc/hexany) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 2: 1 EtOAc/hexany jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-dg) : (1:2 směs diastereomerů) : δ = 1,05, 1,17 (triplety, 3H); 1,29, 1,39 (doublety, 3H).
C22H23N3O6:
Molekulová hmotnost = 425,44;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 425.
Příklad 87
Syntéza N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid L-alaninamidu (Sigma), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání - 285-288 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,35 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizaci z EtOH.
NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,21 (m, 6H) ; 7,95 (d, IH) ; 8,37 (d,
IH) .
Optická rotace: [a]2o = -26,84° @ 589 nm, (c = 1,01, DMSO). C14H17N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 313,31;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 314.
AA AA
A A A A • A · A
A »·« AAA • A
A · A A • A ··«·
-308AAAAA • A A
A AAAA
A A A • A A
AA AAA
Příklad 88
Syntéza N-methoxy-N-methyl-N' - [N-(isovaleryl)-Lfenylglycinyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alanin (který byl připraven z ethylesteru Ν- [N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninu (připravený v Příkladu 74 uvedeném výše) postupem podle obecné procedury AF) a N,O-dimethylhydroxylamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,6 v EtOAc) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce EtOAc jako vymývací rozpouštědlo. NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : (1:1 směs diastereomerů) : δ = 3,67, 3,73 (singlety, 3H), 5,62 (m, 1H).
C18H27N3O4:
Molekulová hmotnost = 349,43;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 350.
Příklad 89
Syntéza N-iso-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N'-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alanin (který byl připraven z ethylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninu (připravený v Příkladu 85 uvedeném výše) postupem podle obecné procedury AF) a iso-butylaminu (Aldrich)), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 258-260 °C). Reakce byla ·
• · • 4 • · · * 4 44 444444
4 * 4 4 4 4
444 4444 44 444 44 4« monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-de) : δ = 0,80 (d, 6H); 1,20 (m, 6H).
Optická rotace: [a]2o = -30,4° @ 589 nm, (c = 1,01, DMSO) C18H25N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 369,41;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 369.
Příklad 90
Syntéza N,N-di-n-propyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alanin (který byl připraven z ethylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninu (připravený v Příkladu 85 uvedeném výše) a di-n-propylaminu (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 137-146 °C) .
Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,5 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 5 % MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-dg): (1:2 směs diastereomerů): δ = 3,50 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,63 (m, 1H).
C2oH29N303F2:
Molekulová hmotnost = 397,46;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 397.
» «► • · · · · • · · · · · • · · · • * · • · · · ·· · · ·
-310-:• · ♦ » • · · · • · · · · · · • ·
4· · ·
Příklad 91
Syntéza Ν' -[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lvalinamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid L-valinamidu (Sigma), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
‘H-nmr (DMSO-d6) : (1:4 směs diastereomerů): δ = 1,22 (m, 3H);
1, 97 (m, IH) .
C16H21N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 341,36;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 342.
Příklad 92
Syntéza N-(4-nitrofenyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a N-(4-nitrofenyl)-L-alaninamid-hydrochlorid (Fluka), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 242-244 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 10% MeOH/CHCl3) a • »· • · φ ·
311··«· φφφφ • · φφφφ • · · • · φ · φ φ * · · φ φ φ φφ ···
produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací z acetonitrilu.
NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,24 (d, 3H) ; 1,33 (d, 3H) .
Optická rotace: [a]2o = -5,18° @ 589 nm, (c = 1,00, DMSO). C20H20N4O5F2:
Molekulová hmotnost = 434,40;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 434.
Příklad 93
Syntéza Ν'-[Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninyl]L-fenylalaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N(isovaleryl)-L-fenylglycin (který byl připraven z isovalerové kyseliny (Aldrich) a hydrochloridu methylesteru L-fenylglycinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C, následovaným hydrolýzou postupem podle obecné procedury AF) a hydrochlorid N'-(L-alaninyl)-L-fenylalaninamidu, (který byl připraven z N-BOC-L-alaninu (Sigma) a L-fenylalaninamidu (Sigma) postupem podle obecné procedury Cl následovanou odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 272-276 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,25 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
!H-nmr (DMSO-de) : (1:1 směs diastereomerů): δ = 1,071 1,17 (doublety, 3H); 5,40, 5,52 (doublety, IH).
-312±
4 4 4
4 4 4
4 4 4
444 444
4
4· · 4
C25H32N4O4:
Molekulová hmotnost = 452,55;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 453.
Příklad 94
Syntéza methylesteru N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Oakwood) a hydrochlorid methylesteru N-(L-alaninyl)-L-fenylalaninu (který byl připraven z N-BOC-L-alaninu (Sigma) a hydrochloridu methylesteru L-fenylalaninu (Sigma) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 173-175 °C) .
Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,6 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 4% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací ze směsi 1chlorbutan/acetonitril.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,17 (d, 3H) ; 3,48 (s, 2H) .
Optická rotace: [a]2o = -32,47° @ 589 nm, (c = 1,01, MeOH). C21H22N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 404,41;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 404.
Příklad 95
Syntéza Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninamidu • · · · · to · · · • · · · · · « · · « • · · · · · ······ • · · · · · ···· ·· ··· ·· ··
Postupem podle obecné procedury C a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Oakwood) a hydrochlorid N’-(Lalaninyl)-L-fenylalaninamidu (který byl připraven z N-BOC-Lalaninu (Sigma) a L-fenylalaninamidu (Sigma) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 252253 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,5 v 15 % MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 15 % MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací z EtOH.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,15 (d, 3H) ; 3,51 (s, 2H) .
Optická rotace: [a]2o - -24,4° @ 589 nm, (c = 1,01, DMSO). C2oH2lN303F2 :
Molekulová hmotnost = 389,41;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 389.
Příklad 96
Syntéza N-iso-butyl-N'-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-Lalaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alanin (který byl připraven z ethylesteru N-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninu (připravený v Příkladu 74 uvedeném výše) postupem podle obecné procedury AF) a iso-butylaminu (Aldrich)), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 227-232 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií • · ·« ··· · ·· · · • · I
-314• · · · · v * « · » · • » · # • · · · 99 ···
9 9 9
999 999
9
91 na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 5% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 5 %
MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací z acetonitrilu.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-de) : (1:4 směs diastereomerů): δ = 1,58 (m, IH);
1,95 (m, IH); 5,55 (d, IH).
C20H31N3O3:
Molekulová hmotnost = 361,48;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 361.
Příklad 97
Syntéza N-(2-Methoxyethyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalanin (který byl připraven z methylesteru N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninu (připravený v Příkladu 94) postupem podle obecné procedury AF) a 2-methoxyethylamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 206-208 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací ze směsi 1-chlorbutan/acetonitril.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,14 (d, 3H) ; 4,22 (m, IH) ; 4,45 (m,
IH) .
Optická rotace: [a]2o = -25° @ 589 nm, (c = 1,00, DMSO). C23H27N3O4F2:
• 0 • * • Φ
0 0
000
315- —·
Molekulová hmotnost = 447,49;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 447.
Příklad 98
Syntéza N-(4-nitrobenzyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alanin (který byl připraven z ethylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninu (připravený v Příkladu 85 uvedeném výše) postupem podle obecné procedury AF) a4-nitrobenzylamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 257-259 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 10 % MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací z EtOH/acetonitril.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 3,53 (s, 2H); 4,39 (d, 2H).
Optická rotace: [a]2o = -29,3° @ 589 nm, (c = 1,00, DMSO). C2iH22N,jO5F2:
Molekulová hmotnost = 448,43;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 448.
Příklad 99
Syntéza N-(4-nitrofenyl)-N'-[Ν-[N-(isovaleryl)-Lfenylglycinyl]-L-alaninyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alanin (který byl připraven „ 9 9 9 · 9 · ·
-31b·· · · · · ·· · · • 99 99·«
999» · · 9 9 • 9 9 » ·99 ··· • · 9 9 9
9 9 · ·· ·· z ethylesteru Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninu (připravený v Příkladu 74 uvedeném výše) postupem podle obecné procedury AF) a hydrochlorid N-(4-nitrofenyl)-Lalaninamidu (Fluka), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 255-257 °C) . Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě (Rf = 0,5 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn
10% MeOH/CHCl3 rekrystáližací silikagelovou jako vymývací ze směsi 1chromatografií používajíce rozpouštědlo, s následnou chlorbutan/acetonitril.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6): (1:2 směs diastereomerů): δ = 5,45, 5,55 (doublety, IH); 10,20, 10,54 (singlety, IH).
C25H31N4O6:
Molekulová hmotnost = 497,56; Hmotová spektroskopie: (MH+) 497.
Příklad 100
Syntéza N-(4-nitrofenyl)-N’-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid N-(4-nitrofenyl)-Lfenylalaninamidu (Lancaster), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 253-254 °C). Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě (Rf = 0,5 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografii používajíce 8% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
• · · • · · · · · • 9 • ··· ·· • · · > · · • · · • · · · _317-** **·· ** (s, IH) . z = 1,00, DMSO) ^-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,17 (d, 3H) ; 10,52 Optická rotace: [a]2o = +40,6° @ 589 nm, (
C26H24N4O5F2:
Molekulová hmotnost = 510,50;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 510.
Příklad 101
Syntéza N-benzyl-N-methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alanin (který byl připraven z ethylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninu (připravený v Příkladu 85 uvedeném výše) postupem podle obecné procedury AF) a N-benzyl-N-methylamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 167-169 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 5 % MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 5% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací z acetonitrilu.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6): (1:3 směs diastereomerů) : δ = 3,52 (singlety, 2H); 2,95 (s, 2H).
Optická rotace: [a]2o = -55,8° @ 589 nm, (c = 1,01, DMSO).
C22H25N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 417,45;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 417.
• · · · • · • ftft ·· ftftftft ··· ftftft· • · · · · · · · · · · • * ftft ft ftft ······ • · « · · ftft
-318-..... “ ” *'
Příklad 102
Syntéza N- (3,5-difluorbenzyl)-N'-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid N-(3,5-difluorbenzyl)-Lalaninamidu (který byl připraven z N-BOC-L-alaninu (Sigma) a 3,5-difluorbenzylaminu (Lancaster) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 267-269 °C) .
Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,25 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 10 % MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizaci z acetonitrilu.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,21 (d, 3H), 1,24 (d, 3H) .
Optická rotace: [a]2o = +26,9° @ 589 nm, (c = 1,01, DMSO). C21H21N3O3F4:
Molekulová hmotnost = 439,41;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 439.
Příklad 103
Syntéza N-(3-nitrobenzyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid N-(3-nitrobenzyl)-L-
3194 4 444 • · • ··· • · • ·
444 alaninamidu (který byl připraven z N-BOC-L-alaninu (Sigma) a hydrochloridu 3-nitrobenzylaminu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání - 245247 °C) . Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografii používajíce 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizaci z acetonitrilu.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,21 (d, 3H) ; 1,25 (d, 3H) .
Optická rotace: [a]2o = -32,8° @ 589 nm, (c = 1,00, DMSO). C2iH22N4O5F2:
Molekulová hmotnost = 448,43;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 449.
Příklad 104
Syntéza N-benzyl-N’-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid N-benzyl-L-alaninamidu (který byl připraven z N-BOC-L-alaninu (Sigma) a benzylaminu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 260-262 °C). Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografii používajíce • 9 • · ··
-320• 9
9999
9999 • 9 9 999
9 9 ·
9 9 9
999 999
9
9 9 9
10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, následovaný rekrystalizací z acetonitrilu.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,20 (d, 3H); 1,24 (d, 3H) .
Optická rotace: [a]2o = -29,3° @ 589 nm, (c = 1,03, DMSO).
C2iH23N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 403,43;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 403.
Příklad 105
Syntéza N-(4-nitrobenzyl)-N1 -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalanin (který byl připraven z methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninu (připravený v Příkladu 94) postupem podle obecné procedury AF) a hydrochlořid 4-nitrobenzylaminu (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 248-250 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 12% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 12% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací z acetonitrilu.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,15 (d, 3H) ; 7,35 (d, 2H) ; 8,12 (d,
2H) .
Optická rotace: [a]20 = -27,6° @
C27H26N4O5F2 :
Molekulová hmotnost = 524,52;
589 nm (c = 1,01, DMSO).
-321
9999
99
99 • 99 9 • 9 9 9
999 999
9
9 9
Hmotová spektroskopie: (MH+) 524.
Příklad 106
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-tryptofanu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid methylesteru L-tryptofanu (Sigma), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 191-193 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 5% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací ze směsi 1-chlorbutan/acetonitril.
NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,20 (d, 3H) ; 3,55 (s, 3H) .
Optická rotace: [a]20 = -8,82° @ 589 nm (c = 1,02, DMSO). C23H2N3O4F2:
Molekulová hmotnost = 443,45;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 443.
Příklad 107
Syntéza N-(4-methoxybenzyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninyl]-L-alaninamid
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid N-(4-methoxybenzyl)-Lalaninamidu (který byl připraven z N-BOC-L-alaninu (Sigma) a hydrochloridu 4-methoxybenzylaminu (Aldrich) postupem podle
-322 to ·· to to ··· ·· ···· to ·· • toto·· • to · toto · toto ··· • to ·· • ·· · • ·· · to ·to· ··· • · •« ·· obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 234236 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací z EtOH/acetonitril.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,20 (d, 6H) ; 3,51 (s, 2H) ; 3,72 (s,
3H) .
Optická rotace: [a]2o = +27,9° @ 589 nm ( c = 1,00, DMSO). 022^25^3*04^2 :
Molekulová hmotnost = 433,46;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 433.
Příklad 108
Syntéza ethylesteru N-[N-(fenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-Lalaninu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce fenyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid ethylesteru N-(Lfenylglycinyl)-L-alaninu (který byl připraven z N-BOC-Lfenylglycinu (Advanced Chemtech) a hydrochloridu ethylesteru L-alaninu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání
208-210 °C) monitorována chromatografií na tenké vrstvě
MeOH/CHClprodukt chromatografií používajíce byl čištěn 5% MeOH/CHCl3
Reakce byla (Rf 0,4 v 5% silikagelovou jako vymývací
·· • · 9 9
9 9 · • ··· 999
9
99
-323 ··♦· rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací ze směsi 1chlorbutan/acetonitril.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 3,55 (s, 2H) ; 5,55 (d, IH) .
Optická rotace: [ct]2o - +44,8° @ 559 nm (c = 1,02, DMSO). C21H24N2O4:
Molekulová hmotnost = 368,43;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 369.
Příklad 109
Syntéza methylesteru Ν-[Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalanin (který byl připraven z methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninu (připravený v Příkladu 94) postupem podle obecné procedury AF) a hydrochlorid methylesteru Lfenylglycinu (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 203-207 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, následovaný rozetřením v 1-chlorbutanu.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6): δ = 1,13 (d, 3H) ; 3,62 (s, 3H) .
Optická rotace: [a]20 = +42,1° @ 589 nm (c = 1,03, DMSO). C29H29N3O5F2:
Molekulová hmotnost = 537,56;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 537.
Φ· φφφφ φφ
3245-.
• φφφ • · · • φ φ · · · • φ · · φφφ φφφ
Příklad 110
Syntéza ethylesteru Ν-[N-(cyklohexylacetyl)-Lfenylglycinyl]L-alaninu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce cyklohexyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid ethylesteru N-(L-fenylglycinyl)-L-alaninu (který byl připraven z N-BOC-L-fenylglycin (Advanced Chemtech) a hydrochloridu ethylesteru L-alaninu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Ρ) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 196198 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 5% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 5% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, následovaný rozetřením v 1chlorbutanu.
NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6) : δ = 2,08 (d, 2H) ; 5,56 (d, IH) .
Optická rotace: [a]2o =1 +26,3° @ 589 nm (c = 1,01, DMSO). C2iH30N2O4:
Molekulová hmotnost = 374,48;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 375.
Příklad 111
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2
-325 • ·· ·· ···· ·· ·· « · · ««· ···· • · ····· · to · to • · ·· · ·· · · · · · · • · · · · · · Cto to··· ·· ··· ·· ·· uvedeném výše) a hydrochlorid methylesteru L-fenylglycinu (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 198-200 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 4% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 4% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací ze směsi 1-chlorbutan/acetonitril.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,26 (d, 3H) ; 3,64 (s, 3H) .
Optická rotace: (DMSO) [a]2o = +69,9° @ 589 nm (c = 1,01, DMSO).
C2oH2oN204F2:
Molekulová hmotnost = 390,39;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 391.
Příklad 112
Syntéza methylesteru Ν-[Ν-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid methylesteru N-(L-alaninyl)-Lfenylglycinu (který byl připraven z N-BOC-L-alaninu (Sigma) a hydrochloridu methylesteru L-fenylglycinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 243-245 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,5 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou ···· ··
-32&♦· ···· · · · · · · • · ··· · · · · • · · · · · · · · · • · · · · 99 ··· ·· ·· rekrystalizací z acetonitrilu.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,19 (d, 3H) ; 1,24 (d, 3H) .
Optická rotace: [a]2o = +38,2° @ 589 nm (c = 1,02, DMSO). C23H25N3O5F2:
Molekulová hmotnost = 461,46;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 461.
Příklad 113
Syntéza N-(2-fenylethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid N-(2-fenylethyl)-L-alaninamidu (který byl připraven
N-BOC-L-alaninu (Sigma) chromatografií používajíce fenethylaminu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 241-243 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 8% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn
8% MeOH/CHCl3 silikagelovou jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací z acetonitrilu. NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-dg): δ = 1,14 (d, 3H); 1,21 (d, 3H).
Optická rotace: [a]2o = -33,7° @ 589 nm (c = 1,00, DMSO). C22H25N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 417,45;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 417.
•v · ·* ·
Příklad 114
Syntéza Ν' -[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Ltryptofanamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Oakwood) a hydrochlorid N'-(Lalaninyl)-L-tryptofanamidu (který byl připraven z N-BOC-Lalaninu (Sigma) a hydrochloridu L-tryptofanamidu (Sigma) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 199-202 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 15% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 15% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, následovanou rekrystalizací z acetonitrilu.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,17 (d, 3H) ; 4,26 (m, IH) ; 4,44 (m,
IH) .
Optická rotace: [a]20 - -31,0° @ 589 nm (c - 1,05, DMSO). C22H22N4O3F2 :
Molekulová hmotnost = 428,44;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 428.
Příklad 115
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-amino-3-cyklohexylpropionátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2
Φ φ
-328 φφ φφφφ φ φ • ΦΦΦ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ uvedeném výše) a methyl-(S)-2-amino-3-cyklohexylpropionát (Novabiochem), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 116-119 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 4% a produkt byl čištěn
4% MeOH/CHCl3 rekrystalizací silikagelovou jako vymývací ze směsi 1MeOH/CHCl3) chromatografií používajíce rozpouštědlo, s následnou chlorbutan/hexany.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-dg): δ = 1,22 (d, 3H); 3,62 (s, 3H) .
Optická rotace: [a]2o = -21,2° @ 589 nm (c = 1,01, DMSO).
C2iHg7N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 410,46; Hmotová spektroskopie: (MH+) 411.
Příklad 116
Syntéza N-(2-Methoxyethyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-(S)-2-amino-3-(4-nitrofenyl)propionamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid N-(2-methoxyethyl)-(S)-2amino-3-(4-nitrofenyl)propionamid (který byl připraven z NBOC-L-4-nitrofenylalaninu (Advanced Chemtech) a 2methoxyethylaminu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 263-265 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,5 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací • ·· ·· « · • · • · ·
-329Í·.·!·· ·· ···· '4 9 4 • 9 49 9 • · · * • * · ·· · ·« ♦· · · · • « · · ··· 499 • · #· ·· rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací z EtOH/acetonitril. NMR data byla následující:
‘H-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,15 (d, 3H) ; 4,23 (m, IH) ; 4,54 (m,
IH) .
Optická rotace: [a]2o = -19/9° @ 589 nm (c = 1,00, DMSO). C23H26N4O6F2:
Molekulová hmotnost = 492,48;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 493.
Příklad 117
Syntéza ethylesteru Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lserinu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3nitrofenylacetyl)-L-alanin (který byl připraven z 3nitrofenyloctové kyseliny (Aldrich) a hydrochloridu ethylesteru L-alaninu (Sigma) postupem podle obecné procedury C, následovaným hydrolýzou postupem podle obecné procedury AF) a hydrochlorid ethylesteru L-serinu (Sigma), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 179-181 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,2 v 5% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 5 % MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
‘H-nmr (DMSO-d6) : δ IH); 5,04 (t, IH).
Optická rotace: [a]2o = -19,7°
1,20 (m, 6H) ; 4,30 (m, IH) ; 4,41 (m, @ 589 nm (c = 1,01, DMSO).
C16H21N3O7:
Molekulová hmotnost =
367,36;
• ···
-330• 4 4 4
444 444 • 4
44
Hmotová spektroskopie: (MH+) 368.
Příklad 118
Syntéza N-[(R)-α-methylbenzyl]-N'-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid N-(R)-a-methylbenzyl-Lalaninamidu (který byl připraven z N-BOC-L-alaninu (Sigma) a (R)-α-methylbenzylaminu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Ρ) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 240-242 °C) .
Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 9% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací z acetonitrilu.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,19 (t, 6H) ; 1,31 (d, 3H) .
Optická rotace: [ct]2o = +1,0° @ 589 nm (c = 1,00, DMSO). C22H25N3O3F2 :
Molekulová hmotnost = 417,45;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 417.
Příklad 119
Syntéza N-[(S)-α-methylbenzyl]-N'-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninamid
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5
-331difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid N-(S)-a-methylbenzyl-Lalaninamidu (který byl připraven z N-BOC-L-alaninu (Sigma) a (R)-α-methylbenzylaminu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Ρ) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 293-295 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizaci z acetonitrilu.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,20 (m, 6H) ; 1,30 (d, 3H).
Optická rotace: [a]2o = -65,9° @ 589 nm (c = 1,05, DMSO). C22H25N3O3F2 :
Molekulová hmotnost = 417,45;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 417.
Příklad 120
Syntéza N-(4-fluorbenzyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid N-(4-fluorbenzyl)-Lalaninamidu (který byl připraven z N-BOC-L-alaninu (Sigma) a 4-fluorbenzylaminu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Ρ) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 257-259 °C) . Reakce byla
-332monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf - 0,4 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 9% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo následovaný rozetřením v 1-chlorbutanu.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,20 (m, 6H) ; 3,52 (s, 2H) .
Optická rotace: [a] 2o = -28,7° @ 589 nm (c = 1,00, DMSO). C21H22N3O3F3:
Molekulová hmotnost - 421,42;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 421.
Příklad 121
Syntéza N-(4-pyridylmethyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a dihydrochlorid N-(4-pyridylmethyl)-Lalaninamidu (který byl připraven z N-BOC-L-alaninu (Sigma) a 4-(aminomethyl)pyridinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 244-247 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací z acetonitrilu.
NMR data byla následující:
‘H-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,21 (d, 3H) ; 1,26 (d, 3H) .
Optická rotace: [a]20 = -30,3° @ 589 nm (c = 1,00, DMSO).
-333• 0 0 0 0
00» · ·0 ·
0 000 000
0 0
C20H22N4O3F2 :
Molekulová hmotnost = 404,42;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 405.
Příklad 122
Syntéza N-(4-trifluormethylbenzyl)-Ν'-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid N-(4-trifluormethylbenzyl)-Lalaninamidu (který byl připraven z N-BOC-L-alaninu (Sigma) a 4-(trifluormethyl)benzylaminu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Ρ) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 244247 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 8% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, následovaný rozetřením v 1chlorbutanu.
NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6) : δ = 3,52 (s, 2H) ; 4,35 (d, 2H) .
Optická rotace: [a]2o - -27,4° @ 589 nm (c = 1,05, DMSO). C22H22N3O3F5 :
Molekulová hmotnost = 471,43;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 471.
Příklad 123
Syntéza ethyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-fenylpropionátu • flfl ·
-334• » · · • · · ··· • · · · • fl flfl • flfl · « flfl · ···· flfl flflfl
Postupem podle obecné procedury C a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Oakwood) a hydrochlorid ethylN-(L-alaninyl)-2-amino-2-fenylpropionátu (který byl připraven z N-BOC-L-alaninu (Sigma) a ethylesteru D,L-amethylfenylglycinu (připravený v Příkladu D9 uvedeném výše) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 128-130 °C) . Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě (Rf = 0,2 v 3 % MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografii používajíce 3% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
^H-nmr (DMSO-de) : (1:1 směs diastereomerů) : δ = 1,72, 1,77 (singlety, 3H); 3,52 (s, 2H).
C22H24N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 418,44;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 418.
Příklad 124
Syntéza terč.-butylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninu pnpraven z butylesteru
Postupem podle obecné procedury C a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Oakwood) a hydrochlorid terc.butylesteru N-(L-alaninyl)-L-fenylalaninu (který byl
N-BOC-L-alaninu (Sigma) a hydrochloridu terc.(Advanced Chemtech) postupem následovaným odstraněním BOCL-fenylalaninu podle obecné procedury C, skupiny postupem podle obecné procedury P), byla připravena
-335·« 9 1 9 99 · ♦ ♦ ·· • 9 9 9 9 9 9 9
9 9 999 9 9 9 · w 9 1 1 9 1 999 999 • · * · · · • C9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 sloučenina z názvu ve formě gelu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,5 v 4% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 4% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : δ= 1,19 (d, 3H) ; 1,30 (s, 9H) .
C24H28N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 446,50;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 446.
Příklad 125
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-methylpropionátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a methyl-2-aminoisobutyrátu (který byl připraven z 2-aminoisomáselné kyseliny (Aldrich) postupem podle obecné procedury Η) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,25 v CHCl3/MeOH 95:5). NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-dg) : δ = 8,32 (m, 3H), 7,13 (m, IH) , 7,00 (m,
2H), 4, 31 (m, IH) , 3,53 (m, 5H) , 7,08 (m, IH), 1,36 (s, 3H),
1,34 (s , 3H), 1,19 (d, 3H).
Optická rotace: [a] 23 = -25° (c 1, MeOH).
C16H2oN204F2 :
Molekulová hmotnost - 342,34; Hmotová spektroskopie: (MH+) 343.
Příklad 126 • to
-336« et ♦· ··»· ·· to*·· ··· · • · ····· · « · ·· · toto ··♦··· to· ··· · · ••to ···· ·· ··· ·· ··
Syntéza ethyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-cyklohexylacetátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid ethyl-2-amino-2cyklohexylacetátu (který byl připraven z cyklohexylglycinu (Advanced Chemtech) postupem podle obecné procedury Η), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 146-150 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 3% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 3% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : (1:1 směs diastereomerů): δ = 1,60 (m, 6H);
3,50 (s, 2H).
C21H28N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 410,46;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 410.
Příklad 127
Syntéza N-(2-methoxyethyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid N-(2-methoxyethyl)-Lfenylglycinamidu (který byl připraven z N-BOC-L-fenylglycinu (Advanced Chemtech) a 2-methoxyethylaminu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOCskupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena • 4· • « 9 9 • ·
-337• · ···· ·· ·· • · * 9 · ·
9 9 9 · · · · • 99 · · 9 9 · ·
9 · · ··· «· · * sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 252254 °C) . Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografii používajíce 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací z acetonitrilu.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,22 (d, 3H); 5,43 (d, IH).
Optická rotace: [a]2o - +6,17° @ 589 nm (c = 1,04, DMSO). C22H25N3O4F2:
Molekulová hmotnost = 433,46;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 434.
Příklad 128
Syntéza ethylesteru Ν-[N-(isovaleryl)-2-amino-2cyklohexylacetyl]-L-alaninu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N(isovaleryl)-2-amino-2-cyklohexyloctovou kyselinu (která byla připraven z isovalerové kyseliny (Aldrich) a hydrochloridu ethylesteru D,L-a-cyklohexylglycinu (který byl připraven z cyklohexylglycinu (Advanced Chemtech) a ethanolu postupem podle obecné procedury H) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) a hydrochloridu ethylesteru Lalaninu (Sigma), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 220-224 °C). Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě (Rf = 0,2 v 5 % MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografii používajíce 5 % MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací ze směsi 1» ·
-338» · ·· · • ft • · ft ftftft • · ftft ftft chlorbutan/acetonitril.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 0,85 (d, 6H) ; 4,04 (m, 2H). C18H32N2O4:
Molekulová hmotnost = 340,46;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 341.
Příklad 129
Syntéza N-2-(N,N-dimethylamino)ethyl-N'-[N-(3, 5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a dihydrochlorid N-2-(N,Ndimethylamino)ethyl-L-fenylglycinamidu (který byl připraven z N-BOC-L-fenylglycinu (Advanced Chemtech) a N,Ndimethylethylendiaminu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 234-236 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 15% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 10% MeOH/CHCl3, následovaný suspendováním v acetonitrilu.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 1,22 (d, 3H); 5,41 (d, IH).
Optická rotace: [a]2o = +5,7° @ 589 nm (c = 1,01, DMSO). C23H28N4O3F2:
Molekulová hmotnost = 446,50;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 446.
♦ · 9999
-339• 9 99 » · 9 9 ··
9 9 9 • 9 9 9
999 999
Příklad 130
Syntéza N-(2-pyridylmethyl)-Ν' -[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninyl]-L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a dihydrochlorid N-(2-pyridylmethyl)-Lfenylglycinamidu (který byl připraven z N-BOC-L-fenylglycinu (Advanced Chemtech) a 2-(aminomethyl)pyridinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Ρ) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 272-275 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací z acetonitrilu.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 1,24 (d, 3H); 5,50 (d, IH).
Optická rotace: [a]2o = +12,4° @ 589 nm (c = 1,02, DMSO). C25H24N4O3F2 '
Molekulová hmotnost = 466,49;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 467.
Příklad 131
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3-pyridylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce hydrochlořid 3-pyridyloctové kyseliny (Aldrich) a hydrochlořid methylesteru N-(L-alaninyl)-L-fenylalaninu (který byl ···· • ·
-340• 9 9 9 9 * 9 9 * • 9 9999 · · 9 9
9« 9 · 9 »·····
9 9 9 ·· • 999 99 999 9« 99 připraven z N-BOC-L-alaninu (Sigma) a hydrochloridu methylesteru L-fenylalaninu (Sigma) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 150-152 °C) .
Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 10 % MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací z acetonitrilu.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,16 (d, 3H) ; 347 (s, 2H) .
Optická rotace: [a]2o = -19,0° @ 589 nm (c = 1,03, DMSO). C20H23N3O4:
Molekulová hmotnost = 369,42;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 369.
Příklad 132
Syntéza methylesteru Ν-[N-(2-pyridylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu (který byl hydrochloridu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce hydrochlorid 2-pyridyloctové kyseliny (Aldrich) a hydrochlorid methylesteru N-(L-alaninyl)-L-fenylalaninu připraven z N-BOC-L-alaninu (Sigma) a methylesteru L-fenylalaninu (Sigma) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 131-139 °C) .
Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 8% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 8% MeOH/CHCl3 jako vymývací
-341-
• ♦ ··· ·
9 4 4
4 · »
9 4 ·
49· ··· « ·
4 4 4 rozpouštědlo, s následnou rekrystalizaci ze směsi 1chlorbutan/acetonitril.
NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,17 (d, 3H) ; 3,65 (s, 2H) .
Optická rotace: [a]2o = -17,48° @ 589 nm (c = 1,09, DMSO). C20H23N3O4:
Molekulová hmotnost = 369,42;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 369.
Příklad 133
Syntéza methylesteru Ν-[N-(4-pyridylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu (který byl hydrochloridu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce hydrochlorid 4-pyridyloctové kyseliny (Aldrich) a hydrochlorid methylesteru N-(L-alaninyl)-L-fenylalaninu připraven z N-BOC-L-alaninu (Sigma) a methylesteru L-fenylalaninu (Sigma) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Ρ) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 152-154 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf =0,4 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizaci ze směsi 1chlorbutan/acetonitril.
NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,17 (d, 3H) ; 3,47 (s, 2H) .
Optická rotace: [a]2o = -17° @ 589 nm (c = 1,00, DMSO). C2oH23N304:
• 000
-342· • 0
0· ·
0000 · 00 0 •0 0 ·· 0000·· ·· 0 ·
Molekulová hmotnost = 369,42;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 369.
Příklad 134
Syntéza ethyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(4-fluorfenyl)acetátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid ethyl-2-amino-2-(4fluorfenyl)acetátu (který byl připraven z 4fluorfenylglycinu (Fluka) a ethanolu postupem podle obecné procedury H) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 169-183 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 4% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn chromatografií používajíce 4% MeOH/CHCl3 rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací chlorbutan/acetonitril.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-dg): (1:1 směs diastereomerů): δ = 3,49, 3,53 (singlety, 2H); 5,40 (m, IH) .
C21H21N2O4F3:
Molekulová hmotnost = 422,4;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 422.
silikagelovou jako vymývací ze směsi 1Příklad 135
Syntéza ethyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(2-fluorfenyl)acetátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5to
-343to *· ·· toto toto· · · ♦ · • · ···« to toto to • ·· · ·· ····»· • · · · «· to··· ·· ··· · · * · • •toto difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid ethyl-2-amino-2-(2fluorfenyl)acetátu (který byl připraven z 2fluorfenylglycinu (Fluka) a ethanolu postupem podle obecné procedury Η) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 153-170 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 5% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 5 % MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací ze směsi 1chlorbutan/acetonitrii.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-de) : (1:1 směs diastereomerů): δ = 3,50, 3,54 (singlety, 2H), 5,66 (m, IH).
C21H21N2O4F3:
Molekulová hmotnost = 422,40;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 422.
Příklad 136
Syntéza ethylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lfenylglycinyl]-L-alaninu (který byl Chemtech) a
Postupem podle obecné procedury C a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Oakwood) a hydrochlorid ethylesteru N-(L-fenylglycinyl)-L-alaninu připraven z N-BOC-L-fenylglycinu (Advanced hydrochloridu ethylesteru L-alaninu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 3%
9 ···· ·· ··
-3449 999 9 9 9 ·
···
9 9
9 9
999 999
9
MeOH/CHCl3) a produkt chromatografií používajíce rozpouštědlo, s následnou chlorbutan/acetonitril.
NMR data byla následující: xH-nmr (DMSO-d6) : δ - 3,50 (s, byl čištěn
3% MeOH/CHCla rekrystalizací silikagelovou jako vymývací ze směsi 12H), 5,53 (d, IH).
C21H22N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 404,42; Hmotová spektroskopie: (MH+) 405.
Příklad 137
Syntéza ethyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-3-ftalimidopropionátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid ethyl-2-amino-3ftalimidopropionátu (připravený v Příkladu D10 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 197-201 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,5 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 5 % MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6): (1: 1 směs diastereomerů) : δ = 7,88 (m,
4H), 8,29 (t, IH), 8,48, 8,55 (doublety, IH) .
C24H23N3OSF2:
Molekulová hmotnost = 487,46;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 487.
Příklad 138
-3454 44 44 4444 44 44
44 444 4444
4 4 4 444 4 4 4 4 · 44 4 44 444444
4 4 4 4 4 4
444 4444 44 444 44 44
Syntéza neopentylesteru N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid neopentylesteru L-fenylglycinu (připraven z N-BOC-L-fenylglycinu (Advanced Chemtech) a 2,2dimethyl-l-propanolu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C (s katalytickým DMAP), následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 133-136 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,7 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 4 %
MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací z 1-chlorbutane/hexany.
NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6) : δ = 3,50 (s, 2H) , 5,42 (d, IH) .
Optická rotace: [a]2o = +45,9° @ 589 nm (c = 1,02, DMSO). C24H28N2O4F2
Molekulová hmotnost = 446,50;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 446.
Příklad 139
Syntéza N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury AB a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše), S-(+)-α-methylbenzylamin (Aldrich), benzaldehyd (Aldrich) a terč.-butylisokyanid (Aldrich), byla
346 • φ • ·
·· φφφφ φ · φ φφφφ φ φ φ φ φ φ
ΦΦΦ φ
připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 233-235 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 8 %
MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací ze směsi 1-chlorbutan/acetonitril.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : (1:1 směs diastereomerů): δ = 3,52 (s, 2H),
5,40 (m, IH).
C23H27N3O3F2 :
Molekulová hmotnost = 431,49;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 432.
Příklad 140
Syntéza terč.-butylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid terč.-butylesteru Lfenylglycinu (Advanced Chemtech), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 145-147 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf - 0,5 v 5% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 2,5% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací ze směsi 1chlorbutan/hexany.
NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6): δ = 1,26 (d, 3H) ; 5,20 (d, IH) .
Optická rotace: [a]2o = +14,8° @ 589 nm (c = 1,01, MeOH). C23H26N2O4 F2:
·· ····
-3474 ·· · · · · · · • · ····« · · · · • · ·· · 9 4 444 494
4 4 4 4 9 4
4444449 44 944 49 44
Molekulová hmotnost = 432,47;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 433.
Příklad 141
Syntéza N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid L-fenylglycinamidu (který byl připraven z N-BOC-L-fenylglycinu (Advanced Chemtech) a amonia postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 288-290 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 15% MeOH/CHCls) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 15 % MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací z EtOH.
NMR data byla následující:
‘H-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,22 (d, 3H), 5,36 (d, IH).
Optická rotace: [a]20 = +27,5° @ 589 nm (c = 1,03, DMSO).
Ci9Hi9N3O3F2 :
Molekulová hmotnost = 375,38;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 376.
Příklad 142
Syntéza 4-[Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lvalinyl]morfolinu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3AAA AAAA ·· »·Α·
-348• · A A A A A A A A A A • AAA AAA nitrofenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Dli uvedeném výše) a 4-(L-valinyl)morfolin (který byl připraven z N-BOC-L-valinu (Aldrich) a morfolinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury M, následovaným odstraněním BOCskupiny postupem podle obecné procedury Ρ), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,5 v 9: 1 CHCl3/MeOH) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 98:2 CHCl3/MeOH jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 8,12 (d, 2H) , 8,08 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,42 (t, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03(d, J = 8 Hz, 1H) , 4,78 (m, 1H) , 4,68 (m, 1H) , 3,61 (m, 10H) , 1,90 (m, 1H) , 1,96 (d, 3H) , 1,31 (d, 3H) , 0,88 (d, 3H) , 0,80 (d, 3H) .
Optická rotace: [a]23 = -5° (c 5, MeOH).
Příklad 143
Syntéza ethylesteru Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lvalinu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N—(3— nitrofenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Dli uvedeném výše) a hydrochlorid ethylesteru L-valinu (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,2 v 97:3 CHCl3/MeOH) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 97:3 CHCl3/MeOH jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
-34900 • ·
00 00 »··· • · • ··· •
0 0 • 0
0« • 0 0 0 • 0 0 0 •00 000
0
0· 00 xH-nmr (CDCI3) : δ = 8,13 (m, 2Η) , 7,62 (d, J = 7 Hz, IH) ,
7,47 (t, IH) , 6,52 (m, 2H), 4,57 (m, IH), 4,46 (m, IH), 4,19 (m, 2H), 3,65 (s, 2H) , 2,13 (m, IH) , 1,38 (d, 3H) , 1,22 (t, 3H), 0,82 (d, 3H).
Optická rotace: [a] 23 = -24,3° @ 589 nm (c 1, DMSO).
C18H25N3O6:
Molekulová hmotnost = 379,42;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 380.
Příklad 144
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]L-threoninu
Postupem podle obecne procedury C a používajíce N-(3nitrofenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Dli uvedeném výše) a hydrochlorid methylesteru L-threoninu (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,1 v 95:5 CHCl3/MeOH) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 95:5 CHCl3/MeOH jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 8,08 (d, IH) , 7,45 (d, IH), 7,34 (t, IH), 7,20 (dd, IH), 4,13 (m, IH), 3,59 (s, 3H), 1,03 (d, 3H).
Optická rotace: [a]23 = -20,80 (c
C166H2oN207:
Molekulová hmotnost = 367,3; Hmotová spektroskopie: (MH+) 368.
7,96 (d, IH), 7,59 (d, IH) , (d, IH), 4,43 (m, IH) , 4,39 3H), 3,51 (s, 2H), 1,20 (d,
5, MeOH).
-350• toto ·· to··· toto ·· «··· ··· · ·· · • · · · ··· · ·· · • ·<·· ·· toto· *·· • · to · · ·· ·«· ···· «· tototo toto ··
Příklad 145
Syntéza 4-[N-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]- (S)-2amino-3-terc.-butoxybutyryl]morfolinu
Postupem podle obecné procedury C a nitrofenylacetyl)-L-alanin (připravený používajíce N-(3v Příkladu Dli uvedeném morfolin threoninu výše) a (který byl (Sigma) a obecné procedury M,
4-[(S)-2-amino-3-terc.-butoxybutyryl]připraven z N-BOC-O-terc.-butyl-Lmorfolinu (Aldrich) postupem podle následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,1 v 95:5 byl čištěn silikagelovou
96:4 CHCl3/MeOH
CHCl3/MeOH) a produkt chromatografií používajíce rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
jako vymývací
xH-nmr (CDC13) : δ = 8,12 (m, 2H), 7 , 66 (d, IH), 7,47 (t,
IH), 6,88 (d, IH), 6,32 (d, IH), 4,78 (m, IH), 4,50 (m, IH) ,
3,90-3,40 (m, HH), 1,40 (d , 3H), 1,18 (s, 9H), 1,0 (d, 3H) .
Ο23Η33Ν3Ο7:
Molekulová hmotnost = 478,5; Hmotová spektroskopie: (MH+) 47
Příklad 146
Syntéza 4-[N-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lisoleucinyl]morfolinu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N—(3— nitrofenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Dli
-351• φ φφφφ · φφ φ φφφφ φ φ φφφ φφφ φ φφφ · φ φφφ φφ φφφ φφ ·· uvedeném výše) a 4-(L-isoleucinyl)morfolin (který byl připraven z N-BOC-L-isoleucinu (Aldrich) a morfolinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury M, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 156-160 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,45 v 9: 1 CHCl3/MeOH) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 98:2 CHCl3/MeOH jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 8,16 (d, IH) , 8,09 (d, IH) , 7,63 (d,
IH), 7,45 (t, IH) , 7,30 (d, IH), 6,89 (d, IH) , 4,78 (m, IH) ,
4,62 (m, IH), 3, 6 (m, 10H) , 1,65 (m, IH) , 1,4 (m, IH) , 1,29
(d, 3H), 1,03 (d, 3H), 0,90-0,76 (m, 6H).
Optická rotace: [a]23 = -55° @ 589 nm (c 1, MeOH).
Příklad 147
Syntéza methylesteru N-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]L-isoleucinu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3nitrofenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Dli uvedeném výše) a hydrochlorid methylesteru L-isoleucinu (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,15 v 97:3 CHCl3/MeOH) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 97:3 CHCl3/MeOH jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 8,12 (m, 2H) , 7,66 (d, IH) , 7,49 (t, IH) , 6,50 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 1,87 • · · · • · · · • · · · · ·
-352(m, IH), 1,32 (m, 4H), 1,07 (m, IH), 0,81(d, 6H).
Optická rotace: [a]23 = -7,3° (c 5, MeOH).
Ci8H25N2O6:
Molekulová hmotnost = 379;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 379.
Příklad 148
Syntéza Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-isoleucinu
Postupem podle obecné procedury AF a používajíce methylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-isoleucinu (připravený v Příkladu 147 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,41 (d, IH), 8,15 (s, IH) , 8,07 (d,
IH), 7,91 (d, IH), 7,68 (d, IH), 7,53 (t, IH) , 4,36 (m, IH) ,
4,12 (m, IH), 3,62 (s, 2H), 1,71 (m, IH), 1,31 (m, IH) , 1, 18
(d, 3H), 1,07 (m, IH), 0,79 (m, 6H) .
Optická rotace: [a]23 = -42° (c 5, MeOH).
C17H23N2O6:
Molekulová hmotnost = 365,3;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 366.
Příklad 149
Syntéza ethylesteru Ν-[Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-Lalaninyl]-L-threoninyl]-L-valinu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-threonin (který byl přípraven z methylesteru Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-Lalaninyl]-L-threoninu (připravený v Příkladu 144 uvedeném • · · · · · • ·
-353• · ···· · · · · • · · · ·· ······ • · · · · · ···· ·· · · · · · ·· výše) postupem podle obecné procedury AF) a hydrochloridu ethylesteru L-valinu (Aldrich) ) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,1 v 96:4 CHCl3/MeOH) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 96:4 CHCl3/MeOH jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 8,12 (m, IH) , 7,60 (d, IH), 7,48 (t, IH) ,
7,05 (d, IH), 6, 98 (d, IH), 6,48 (d, IH), 4.M (m, IH) , 4,47
(m, 3H), 4,22 (m, 2H) 3,65 (s, 2H) , 2,19 (m, IH) , 1,38 (d,
3H), 1,28 (t, 3H) , 1,09 (d, 3H), 0,87 (m, 6H) .
Optická rotace : [«] = -85° (c 5, MeOH)
Příklad 150
Syntéza methyl-N-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminopentanoátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3nitrofenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Dli uvedeném výše) a hydrochlorid methyl-(S)-2-aminopentanoátu (který byl připraven z (S)-2-aminopentanové kyseliny (Novabiochem) postupem podle obecné procedury Η), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rř = 0,4 v 9: 1 CHCl3/MeOH) .
NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6) : δ = 8 ,39 (m, IH), 8,28 (m, IH) , 8,19 (m,
IH), 8,11 (m, IH), 7,73 (d, IH), 7,61 (d, IH) , 4,36 (m, IH),
4,22 (m, IH) , 3,64 (m, 5H) , 1,62 (m, 2H) , 1,26 (m, 2H), 1,22
(d, 3H), 0,86 (m, 3H).
-354Optická rotace: [α]23 = -29° (c 1, MeOH).
C17H23N3O6:
Molekulová hmotnost = 365;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 366.
Příklad 151
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]L-leucinu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3nitrofenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Dli uvedeném výše) a hydrochlorid methylesteru L-leucinu (Aldrich) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě (Rf = 0,75 v 9:1 CHCl3/MeOH) a produkt byl čištěn
silikagelovou chromatografii používajíce 97 :3 CHCl3/MeOH
jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následuj ící:
xH-nmr (CDC13) : δ = 8,12 (m, 2H) , 8,04 (m, IH), 7,58 (m,
IH), 7,48-7,30 1 (m, 2H), 7,11 (d, IH), 4,63 (m, IH), 4,48 (m,
IH), 3,68 (s, 2H) , 3,64 (s, 3H), 1,63 (m, IH) , 1,31 (m, 2H),
0,85 (d, 3H), 0,82 (m, 3H).
Optická rotace: [a]23 = -32° (c 1, MeOH).
C18H25N3O6:
Molekulová hmotnost = 37 9;
Hmotová spektroskopie: : (MH+) 380.
Příklad 152
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-leucinu
ΦΦ φφ φ φ φ · φφ φφφ φφφ
-355Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid methylesteru L-leucinu (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,5 v 9:1 CHCl3/MeOH).
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDCI3) : δ = 6,78 (m, 2H) , 6,69 (m, IH), 4,52 (m, 2H),
3,73 (m, IH), 3,52 (d, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,36 (m, 3H), 0,88
(m, 3H) .
Optická rotace: [oc] 23 = -34 ° (c 1, MeOH).
C18H24N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 370;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 370.
Příklad 153
Syntéza N-2-Methoxyethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alanin (připravený v Příkladu D7 uvedeném výše) a 2-methoxyethylamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,35 v 9: 1 CHCl3/MeOH.
NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,32 (m, IH) , 7,98 (d, IH) , 7,82 (m,
IH), 7,07 (m, IH), 6,97 (m, 2H), 4,25 (m, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 3,32 (m, 3H), 3,20 (m, 4H), 1,19 (m, 6H) .
Optická rotace: [a]23 = -50° (c 1, MeOH).
-356-
• · ··· · • · ··
C17H23N3O4F2:
Molekulová hmotnost = 371;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 372.
Příklad 154
Syntéza N-2-(N,N-dimethylamino)ethyl-N’-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alanin (připravený v
Příkladu D7 uvedeném výše) a N,N-dimethyl-ethylendiamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,05 v 9: 1 CHCl3/MeOH).
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,38 (m, 1H) , 8,02 (m, 1H), 7,66 (m,
1H), 7,09 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 4,22 (m. 2H) , 3,53 (s, 2H) ,
3,08 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,11 (m, 6H), 1,21 (d, 6H).
Optická rotace: [a] 23 = -55° (c 1, MeOH).
C18H26N4O3F2:
Molekulová hmotnost = 384;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 384.
Příklad 155
Syntéza N-cyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alanin (připravený v
Příkladu D7 uvedeném výše) a cyklohexylamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota • 9
9 9
9 9 9
9
9
-3579 9 9 9 ···· * · · ·
9 9999
9 9 9 9
9 9 9 tání = 239-244 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,25 v 9:1 CHCls/MeOH).
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,39 (m, IH) , 7,94 (m, IH) , 7,56 (m,
IH) , 7,08 (m, IH), 6,97 (m, 2H), 4,20 (m, 2H) , 3,32 (s, 2H),
3,27 (m, IH), 1,64 (m, 4H), 1,54 (m, 2H), 1,20 (m, 10H) .
Optická rotace: [a] 23 = -58° (c 1, MeOH).
C20H27N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 395;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 395.
Příklad 156
Syntéza N-neopentyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl ]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alanin (připravený v Příkladu D7 uvedeném výše) a neopentylamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,25 v 9: 1 CHCl3/MeOH).
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,37 (d, IH), 8,01 (m, IH), 7,67 (m,
IH), 7,11 (m, IH), 6,98 (m, 2H), 4,28 (m, 2H) , 3,51 (s, 2H) ,
2,88 (m, 2H) , 1,23 (d, 3H), 0,80 (m, 9H).
Optická rotace: [a] I23 = -54° (c 1, MeOH).
C19H27N3O3F2:
Molekulová hmotnost - 383; Hmotová spektroskopie: (MH+) 383.
» ·· · · • · • ···
-358Příklad 157
Syntéza N-tetrahydrofurfuryl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alanin (připravený v Příkladu D7 uvedeném výše) a tetrahydrofurfurylamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,20 v 9: 1 CHCl3/MeOH).
NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,36 (d, IH) , 8,01 (m, IH) , 7,81 (m,
IH), 7,11 (m, IH), 6,99 (m, 2H), 4,25 (m, 2H) , 3, 77 (m, 2H),
3,58 (m, IH), 3,51 (s, 2H), 3,21 (m, IH) , 1,78 (m, 4H), 1,46
(m, IH), 1,19 (m, 6H).
Optická rotace: [a]23 = -70° (c 1, MeOH).
C19H25N3O4F2:
Molekulová hmotnost = 397;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 398.
Příklad 158
Syntéza N-2-pyridylmethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alanin (připravený v
Příkladu D7 uvedeném výše) a 2-(aminomethyl)pyridin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,1 v 9: 1 CHCl3/MeOH).
NMR data byla následující:
-359·· ·· ···· <· ·· • to · to to *··· • · · ··· · · · · • ·· · ·· ······ • · · · · · ···· ·· ··· ·· ·· xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,49 IH), 7,74 (m, IH), 7,28 (m, 4,33 (m, 4H), 3,52 (s, 2H) , Optická rotace: [a] 23 = -68° C20H22N4O3F2 ·
Molekulová hmotnost = 404; Hmotová spektroskopie: (MH+)
(m, IH), 8,41 (m, 2H), 8,14 (d,
2H), 7,09 (m, IH), 6,98 (m, 2H),
1,24 (m, 6H).
(c 5, MeOH).
405.
Příklad 159
Syntéza 3-[Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninyl]thiazolidinu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alanin (připravený v Příkladu D7 uvedeném výše) a thiazolidin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,25 v 9:1 CHCl3/MeOH.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,34 (m, 2H) , 8,22 (m, IH) , 7,5 (m,
IH), 6,98 (m, 2H), 4,68-4,23 (m, 4H) , 3,81-3,6 (m, 2H) , 3,52 (s, 2H), 3,01 (m, 2H), 1,19 (m, 6H) .
Optická rotace: [a]23 = -67° (c 1, MeOH).
C17H21N3O3F2 ·
Molekulová hmotnost = 385;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 385.
Příklad 160
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-aminobutanoátu
-360• ·· *··· ··· ···· • · · · ♦·· · · · · • · ·· · · · ······ • · · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ··
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a methyl-(S)-2-aminobutanoát hydrochlorid (připraven z (S)-(+)-2-aminomáselné kyseliny (Aldrich) postupem podle obecné procedury Η) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 103106 °C).
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 6,83 (m, 2H) , 6,72 (m, IH), 6,49 (d, IH) , 4,55 (m, IH), 4,48 (m, IH), 3,72 (s, 3H), 3,49 (s, 2H) , 1,85 (m, IH), 1,69 (m, IH), 1,39 (d, 3H), 0,86 (t, 3H).
Optická rotace: [a]23 = -70° (c 1, MeOH).
C16H20N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 342,35;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 342.
Příklad 161
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-aminopentanoátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid methyl-(S)-2-aminopentanoátu (který byl připraven z (S)-2-aminopentanové kyseliny (Novabiochem) postupem podle obecné procedury Η), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 154-155 °C).
NMR data byla následující:
Vnmr (CDC13) : δ = 6,80 (m, 2H) , 6,69 (m, IH) , 6,45 (d, IH) , 6,28 (d, IH), 4,52 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,51 (s, 2H) , 1,77 « ·
-36199 999*
9 9
9 99 9 99 9 • · · · 9 · · · ·
9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 (m, IH) , 1,58 (m, IH) , 1,35 (d, 3H) , 1,27 (m, 2H) , 0,87 (t, 3H) .
Optická rotace: [a]23 = -69° (c 1, MeOH).
Příklad 162
Syntéza methyl-N-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]- (S)-2aminobutanoátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3nitrofenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Dli uvedeném výše) a hydrochlorid methyl-(S)-2-aminobutanoátu (který byl připraven z (S)-(+)-2-aminomáselné kyseliny (Aldrich) postupem podle obecné procedury Η), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 154-157 °C).
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 8,13 (m, IH) , 8,04 (m, IH) , 7,57 (m, IH) ,
7,38 (m, IH), 4,72 (m, IH) , 4,39 (m, IH) , 3, 69 (s, 3H), 3,41
(s, 2H), 1,73 (m, IH) , 1,61 (m, IH) , 1,34 (d, 3H) , 0,79 (t,
3H) .
Optická rotace: [a]23 = 2 -75° (c 1, MeOH).
Příklad 163
Syntéza N-(R)-sek.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alanin (připravený v Příkladu D7 uvedeném výše) a (R)-(-)-sek.-butylamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké ··
-362• toto ·<·« to · • · * to · ······>
·· tototo* • · to to·· ·· ·· • to · ·· 9 ·« to· • ·· « to ·· to ·«· to·· • · ·· ·· vrstvě (Rf = 0,15 v 95:5 CHCl3/MeOH) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 95:5 CHC13 MeOH jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,39 (m, IH) , 7,95 (m, IH) , 7,49 (m,
IH), 7,09 (m, IH), 7,01 (m, 2H), 4,20 (m, 4H) , 3, 61 (m, IH) ,
3,52 (s, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,21 (m, 6H), 0, 97 (d, 3H), 0,79
(m, 3H) .
Optická rotace: [a]23 = -50° (c 1, MeOH).
Ci8H25N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 369,41;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 370.
Příklad 164
Syntéza 1-[N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninyl]pyrrolidinu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alanin (připravený v Příkladu D7 uvedeném výše) a pyrrolidin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,15 v 95:5 CHCl3/MeOH) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce CHCl3/MeOH jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 8 ,31 (m, IH), 8,08 (m, IH), 7,09 (m,
IH), 6,99 (m, 2H), 4,48 (m, IH) , 4,29 (m, IH), 3,51 (s, 2H) ,
3,44-3,22 (m, 4H), 1,80 (m, 4H) , 1,27 (m, 6H).
Ci8H23N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 367,40;
ft · ·
I · · · « • · • ftftft
-363Hmotová spektroskopie: (MH+) 367.
Příklad 165
Syntéza N-(S)-sek.-butyl-N’-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alanin (připravený v
Příkladu D7 uvedeném výše) a (S)-(+)-sek.-butylamin (Aldrich) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,25 v 9: 1 CHCl3/MeOH) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce CHCl3/MeOH jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,38 (m, IH) , 7,92 (m, IH) , 7,30 (m,
IH) , 7,18 (m, IH), 6,99 (m, 2H), 4,20 (m, 4H) , 3,62 (m, IH) ,
3,52 (s, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,20 (m, 6H) , 1,01 (m, 3H) , 0,81
(t, 3H) .
Optická rotace: [a]23 = -52° (c 1, MeOH).
C19H25N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 369,41;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 370.
Příklad 166
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-valinu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2
-364• · · ·· ···· • · · · ··· · • c · · · · · · • · · · · · · • · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ·· uvedeném výše) a hydrochlorid methylesteru L-valinu (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 6,81 (m, 2H) , 6,73 (m, IH) , 6,48 (d, IH) , 6,22 (d, IH), 4,48 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,16 (m, IH), 1,37 (m, IH), 0,87 (t, 3H).
Optická rotace: [ot] 23 = -65° (c 1, MeOH).
C17H22N2O4F2:
Molekulová hmotnost - 356,37;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 3M.
Příklad 167
Syntéza N-2-fluorethyl-N1 -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alanin (připravený v
Příkladu D7 uvedeném výše) a hydrochlorid 2-fluorethylaminu (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 230-235 °C).
NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,38 (d, IH) , 8,04 (m, 2H) , 7,07 (m, IH), 6,99 (m, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,24 (m, IH) , 3,53 (s, 2H) , 3,35 (m, 2H), 1,20 (m, 6H).
Optická rotace: [a]23 -33° (c 1, MeOH).
C16H20N3O3F3:
Molekulová hmotnost = 359,37;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 359.
• 4
-365Příklad 168
Syntéza N-[(S)-6-methyl-3-oxohept-2-yl]-Ν' -(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury M a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid(S)-6-methyl-3-oxohept-2ylaminu (připraven zpracováním N-BOC-L-alaninu N-methoxy-Nmethyl-amidem (Weinreb a kol., Tetrahedron Lett., 22, 3815 (1981)) s isopropylbromidem hořečnatým (Aldrich), následovaným odstraněním BOC skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce CHCl3/MeOH jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
‘H-nmr (CDC13) : δ = 6.M (m, 2H) , 6,69 (m, IH) , 6,31 (m, IH) , 4,50 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,32 (m, 7H), 0,90 (d, 6H) .
Optická rotace: [a]23 = -42° (c 1, MeOH).
C19H26N2O3F2:
Molekulová hmotnost = 368;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 368.
Příklad 169
Syntéza N-4-nitrobenzy1-N1 -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-(S)-2-aminobutyramidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-aminomáselné kyseliny (který byl připraven z methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninyl]-(S)-2-aminobutanoátu (připravený v Příkladu 160
AAA
A
A A
-366uvedeném výše) postupem podle obecné procedury AF) a 4nitrobenzylaminu (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 95:5 CHCl3/MeOH) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 97:3 CHCl3/MeOH jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,57 (t, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 8,21 (d,
2H), 8,02 (d, 1H), 7,50 (d, 2H) , 7,08 (m, 1H) , 6, 98 (m, 2H) ,
4,42 (d, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,17 (m, 1H) , 3, 53 (s, 2H) , 1, 64
(m, 2H), 1,21 (m, 3H), 0,83 (t, 3H).
Optická rotace: [a]23 - -42° (c 1, MeOH).
C22H24N4O5F2:
Molekulová hmotnost = 462,45;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 462.
Příklad 170
Syntéza N-4-nitrobenzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-(S)-2-aminopentanamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-aminopentanovou kyselinu (která byla připravena z methyl-N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-aminopentanoátu (připravený v Příkladu 161 uvedeném výše) postupem podle obecné procedury AF) a 4-nitrobenzylaminu (Aldrich)), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 95:5 CHCl3/MeOH) a produkt byl čištěn rekrystalizaci z acetonitrilu.
NMR data byla následující:
• ·
‘H-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,57 (m, IH) , 8,41 (d, IH), 8,22 (d,
2H), 8,06 (d, IH), 7,51 (d, 2H), 7,12 (m, IH), 7,00 (m, 2H) ,
4,43 (d, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 1,65 (m, 2H) , 1,29
(m, 5H) , 0,91 (t, 3H) .
Optická rotace: [α]23 = +970 (c 1, MeOH).
C23H26N4O5F2:
Molekulová hmotnost = 476,4;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 476.
Příklad 171
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] -2amino-2-(3-fluorfenyl)acetátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid methyl-2-amino-2-(3fluorfenyl)acetátu (připravený v Příkladu D12 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,2 v 95:5 CHCls/MeOH) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 95:5 CHCl3/MeOH jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
‘H-nmr (CDC13) : δ = 7,36 (m, IH) , 7,18 (m, IH) , 7,13 (m, IH) ,
7,06 (m, IH), 6,87 (m, 2H), 6,74 (m, IH) , 6,09 (m, IH), 5,49
(d, IH) , 4,59 (m, IH), 3,74 (s, 3H) , 3,57 (s, 2H) , 1,35 (d,
3H) , 0, 97 (d, 3H) .
C2oH19N204F3:
Molekulová hmotnost = 408,38; Hmotová spektroskopie: (MH+) 408.
0 0
-368Příklad 172
Syntéza Ν' -[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amino-2-(2-thienyl)acetamidu
Postupem podle obecné procedury L a používajíce methyl-N-[N(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-amino-2-(2thienyl)acetát (připravený v Příkladu 178 uvedeném níže), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = dekompozice při teplotě 190 °C). Produkt byl čištěn preparativní LC 2000 chromatografií používajíce 8:2 EtOAc/hexany jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDCl3/DMSO-d6): δ = 8,9-6,14 (Ar+F NH 10 Η) , 5,435,39 (m, IH), 4,16-4,10 (m, J = 7 Hz, IH) , 3,19 (s, 2H) ,
1,15 (d, J = 7,05 Hz, 3H).
C17Hi7F2N3O3S:
Molekulová hmotnost = 381,4;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 381.
Příklad 173
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(5-chlorbenzothiofen-2-yl)acetátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a methyl-2-amino-2-(5-chlorbenzothiofen-2yl)acetát (který byl připraven z 5-chlorbenyothiofen-2octové kyseliny [CAS č. 23799-65-7 postupem podle obecné procedury G, následovaný aminací postupem podle procedury v zásadě stejné, jako byla popsána v Příkladu D4 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné
-369• · · · · · · · · · · • 9 99999 9999
9 99 9 99 99···· • · · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ·· látky (teplota tání - 189-190 °C). Produkt byl čištěn titrací používajíce EtžO/hexany.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 7,7-7,63 (m, 2H), 7,33-7,17 (m, 2H) ,
6, 89-6, 63 (m, 3H) , 6,16-6,03 (m, IH) , 5,85 (dd, IH) , 4,7-
4,53 (m, IH), 3,83 (s, 1,5H), 3,8 (s, 1,5H), 3,59 (s, 1H) ,
3,5 (s, IH), 1,4 (dt , 3H) .
C22H19CIF2N2O4S:
Molekulová hmotnost = 481;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 480.
Příklad 174
Syntéza ethyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(benzothiofen-2-yl)acetátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a ethyl-2-amino-2-(benzothiofen-2-yl)acetát [CAS č. 98800-64-7], byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 189-190 °C) . Produkt byl čištěn preparativní LC 2000 chromatografii používajíce 2:8 EtOAc/hexany jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
XH -nm r (C DC13) : δ = 7,8-7,75 (ra, 2H), 7,34-7,27 (ra, 2H) ,
7, 25- 7,09 (m, 3H), 6,81-6,76 (ra, IH), 6,76-6,63 (m, IH),
6, 23 (dd, J = 7 Hz, IH), 5,84 (d, J = 7,07 Hz, IH), 4,61-
4, 59 (m, IH), 4,33-4,2 (m, 2H), 3, 54 (s, IH), 3,50 (s, IH);
1, 70 (d, J = 11,9 Hz, 1,5H) , 1 , 38 (d, J = 11,9 Hz, 1,5 Η) ,
1, 36- 1,23 (dt, 3H) .
C23H22N2O4SF2:
Molekulová hmotnost = 460,49;
• · ··
-370φφ φφ φ φ · · φ φ φ · • φφφ φφφ φ φ φφ φφ
Hmotová spektroskopie: (ΜΗ+) 460.
Příklad 175
Syntéza methyl-N-[Ν-(3,5-difluorpbenylacetyl)-L-alaninyl]-1amino-2-(benzothiofen-2-yl)acetátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a methyl-2-amino-2-benzothiofen-3-yl)acetát (který byl připraven z l-amino-2-benzothiofen-3-yl)octové kyseliny [CAS 95834-94-9] postupem podle obecné procedury Η) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 185-186 °C).
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,86 (m, 2H) , 7,4-7,3 (m, 3H) , 7,4-7,2 (m, 2H) , 6,9-6,6 (m, 3H) , 6,3-6,13 (m, IH) , 5, 95-5, 85 (m, IH), 4,55-4,5 (m, IH), 3,75 (s, 1,5H), 3,65 (s, 1,5H), 3,55 (s, IH), 3,35 (s, IH), 1,4 (d, 1,5H), 1,3 (d, 1,5H). C22H20N2O4F2S:
Molekulová hmotnost = 446;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 446.
Příklad 176
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(2-thienyl)acetátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a methyl-2-amino-2-(2-thienyl)acetát (který byl připraven z L-a-2-thienylglycinu (Sigma) postupem podle obecné procedury G) , byla připravena sloučenina z názvu ve • ·
9 9 99 9 • 9 9 999
-37199 99
9 9 9
9 9 9 • 9 999 999
9 9
9 9 9 formě pevné látky (teplota tání = 161-162 °C) . Produkt byl čištěn preparativní LC 2000 chromatografií používajíce 1:4 EtOAc/hexany.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,3-6,65 (Ar, 7H) , 6,25 (bt, IH) , 5,8 (dd, IH), 4,68-4,5 (m, IH), 3,85 (s, IH), 3,75 (s, IH), 3,52 (s, IH), 3,5 (s, IH), 1,35 (překrývající se d, 3H).
C18H18N2O4F2S:
Molekulová hmotnost = 396;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 396,1.
Příklad 177
Syntéza ethyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(benzothiofen-5-yl)acetátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a ethyl-2-amino-2-(benzothiofen-5-yl)acetát (připraven postupem, který popsali S. Kukolja a kol., J. Med. Chem., 1985, 28, 1896-1903), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 126,5-127,5 °C) . Produkt byl čištěn preparativní LC 2000 chromatografií používajíce 1: 1 hexany/EtOAc jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 8,1 (s, IH) , 8,05 (s, IH) , 7,6-7,5 (m,
2H), 7,4-7,25 (m, 3H), 7,15 (bd, J = 12 Hz, 5H), 7,05 (bd, J
= 12 Hz, 5H), 6,89-6,675 (m, 2H) , 6,225 (bd, J = 12 Hz, 5H),
6, 075 (bd, J = 12 Hz, 5H) , 4,55 (g, J = 7,5 Hz, IH) , 4,2
(dq, 2H), 3,575 (s, IH), 3,242 (s, IH), 1,4 (d, J = 7,05 Hz,
1,5H), 1,15 (d, J = 7,05 Hz, 1,5H).
C23H22N2O4F2S:
• · · • · · • · · · • ·
• ••fl • fl · • · · ··
372
Molekulová hmotnost = 460;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 460.
Příklad 178
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-amino-2-(2-thienyl)acetátu
Postupem podle obecné procedury G a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-amino-2-(2thienyl)octovou kyselinu (připravenou v Příkladu 180 uvedeném níže), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 180-181 °C) . Produkt byl čištěn preparativní LC 2000 chromatografii používajíce 6:4
EtOAc/hexany jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 7,3-6,6 (Ar + NH, 7H) , 6,37 (bd, J = 7
Hz, IH), 5,77 (d, J = 7 Hz, IH), 4,6-4,56 (m, J = 7 Hz, IH),
3,7 (s, 3H), 3,4 (s, 2H), 1,38 (d, J = 7 Hz, 3H).
Ci8H18N2O4SF2:
Molekulová hmotnost = 396;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 396,1.
Příklad 179
Syntéza terc.-butyl Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-(S)-2-amino-2-(2-thienyl) acetátu
Postupem podle obecné procedury J a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-amino-2-(2thienyl)octovou kyselinu (připravenou v Příkladu 180 uvedeném níže), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 117-118 °C) . Produkt byl čištěn
0000 000 * • 0 00··· 000· • 0 0 0 0 0 0 000 ·00 • · ·· · ·rozetřením ve směsi ether/hexany. NMR data byla následující:
1H-nmr (CDCI3) : δ = 7,24 (d, J = 6,5 Hz, IH), 7,05-6,63 (m,
6H) , 6, 19 (bd, j = 7,2 Hz, IH), 5,66 (d, J = 7,5 Hz, IH) ,
4,6-4,5 (m, IH) t 3,5 (s, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,1
Hz, 3H).
C21H24N2O4SF2:
Molekulová hmotnost = 438,5;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 438.
Příklad 180
Syntéza Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amino-2-(2-thienyl)octová kyselina
Postupem podle obecné procedury M a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a L-ct-2-thienylglycin (Sigma) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Produkt byl čištěn rozetřením ve směsi EtOAc/hexany.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-dg) : δ = 8,73 (d, J = 7 Hz, IH), 8,38 (d, J = 7
Hz, IH) , 7,56-7,4 (m, IH) , , 7,2-6,9 (m, 4H), 5, 54 (d, J = 8
Hz, IH) , 4,5-4,3 (m, IH) , 3,33 (s, 2H), 1,23 (d, J = 7 Hz,
3H) .
Ci7H16N2O4SF2:
Molekulová hmotnost = 382;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 382.
Příklad 181
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(lH-tetrazol-5-yl)acetátu
·· • ·
-374•· toto·· to · · * • · · · · · ·· · · • · · ·· ···
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a methyl-2-amino-2-(lH-tetrazol-5-yl)acetát (připraven z ethyl-lH-tetrazol-5-acetátu [CAS 173367-99-2] používajíce procedury v zásadě stejné jako popsal S. Kukolja, J. Med. Chem., 1985, 28, 1886-1896), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakční produkt byl čištěn rozetřením ve směsi EtOAc/hexany.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 9,13 (d, J = 7,6 Hz, IH) , 8,39 (t, J = 7 Hz, IH), 7,1-6,95 (m, 3H), 5,9 (dd, IH), 4,4-4,3 (m, IH), 4,14 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,5 (s, 3H), 1,27-1,11 (m, 6H) . C16H18NSO4F2 ·’
Molekulová hmotnost = 396,3;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 396,3.
Příklad 182
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] (S)-2-amino-2-(6-methoxy-2-naftyl)acetátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a methyl-(S)-2-amino-2-(6-methoxy-2naftyl)acetát (připravený v Příkladu D3 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 177-178 °C) . Produkt byl čištěn rozetřením ve směsi hexany/EtOAc.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6): δ = 8,84 (d, J = 9 Hz, IH) , 8,4 (d, J = 9 Hz, IH), 7,90-7,76 (m, 2H), 7,247-6,90 (m, 5H), 5,5 (J = • ·
-375Hz, 1H) , 4,243 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,6 (s,
3H), 3,29 (s, 2H), 1,26 (d, J = 7,5 Hz, 3H).
C25H24N2O5F2:
Molekulová hmotnost = 470,48;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 470.
Příklad 183
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(3-trinuoromethylfenyl)acetátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a methyl-2-amino-2-(3trifluormethylfenyl)acetát (který byl připraven z 2(hydroxyimino)-2-(3-trifluormethylfenyl)octové kyseliny [CAS 179811-81-5] používajíce Obecné Procedury G a R uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 133-134 °C). Produkt byl čištěn rozetřením ve směsi EtOAc/hexany.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 7,57-7,37 (m, 4H) , 6,8-6,6 (m, 3H) , 6,05 (BA, 1H) , 5,5 (A, J = 7,5Hz, 1H) , 3,7 (s, 1,5H), 3, 675 (s, 1,5H), 3,5 (s, 1H), 3,45 (s, 1H) , 1,33 (d, J = 7,5 Hz,
1,5H), 1,275 (d, J = 7,5 Hz, 1,5H).
C21H19N2O4F5:
Molekulová hmotnost = 458,39;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 459.
Příklad 184
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(4,5,6,7-tetrahydrobenzothiofen-2-yl)acetátu
-376• ···· ·* ···· • · ·· ·· • · · · • · · ·
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) methyl-2-amino-2-(4,5,6,7tetrahydrobenzothiofen-2-yl)acetát (připraven z N-Boc-2amino-2-(4,5,6,7-tetrahydrobenzothiofen-2-yl)octové kyseliny [CAS 95361-97-0] používajíce Obecné Procedury G uvedené výše a odstranění Boc podle procedury popsané v Příkladu D3 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Produkt byl čištěn rozetřením ve směsi Et2O/hexany.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,05 (d, J = 5 Hz, IH) , 7,02 (d, J = 5 Hz, IH), 6, 82-6, 66 (m, 3H) , 6,31 (bd, J = 8 Hz, IH), 5,66 (dd, J = 7,2 Hz, IH), 4,63-4,55 (m, IH) , 3,76 (s, 1,5H), 3,75 (s, 1,5H), 3,52 (s, IH) , 3,50 (s, IH) , 2, 67-2,65 (m,
2H), 2,54-2,52 (m, 2H) , 1,77-1,7 (m, 4H) , 1,36 (dd, J = 7 Hz, 3H).
C22H24N2OzsF2S:
Molekulová hmotnost = 450;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 450.
Příklad 185
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetye-L-alaninyl]-2amino-2-(thieno[2,3-b]thiofen-2-yl)acetátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a methyl-2-amino-2-(thieno[2,3-b]thiofen-2yl)acetát (připravený v Příkladu D4 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Produkt
• ·
-377• · ··· byl čištěn rozetřením ve směsi Et2O/hexany.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,35 (d, J = 7,5 Hz, IH) , 7,2-7,0 (m,
3H), 6,9-6,69 (m, 3H), 6,13-6,0 (m, IH), 5,8 (dd, IH), 4,634,5 (m, IH), 3,8 (s, 3H), 3,58 (s, IH), 3,469 (IH), 1,4 (dd,
3H) .
C20H18N2O4F2S2:
Molekulová hmotnost = 452;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 452.
Příklad 186
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(2-methylthiazol-4-yl)acetátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a methyl-2-amino-2-(2-methylthiazol-4yl)acetát (který byl připraven z N-Boc-2-amino-2-(2methylthiazol-4-yl)octové kyseliny [CAS 105381-90-6] postupem podle obecné procedury H uvedené výše) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Produkt byl čištěn rozetřením ve směsi Et2O/hexany.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,2-6,66 (pr + NH, 5H) , 5,69-5,6 (m, IH), 4,8-4,69 (m, IH) , 3,76 (s, 3H) , 3,56 (s, IH) , 3,5 (s, IH) , 2,69 (s, 3H), 1,4 (d, J = 14 Hz 1,5H), 1,35 (s, J = 14
Hz, 1,5H).
Ci8Hi9N3O4F2S:
Molekulová hmotnost = 411;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 411.
• ·
Příklad 187
Syntéza methyl-(3S,4S)-Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-4-amino-3-hydroxy-5-fenylpentanoátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a methyl-(3S,4S)-4-amino-3-hydroxy-5fenylpentanoát (Novabiochem), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,2 v 95:5 CHCla/MeOH) a produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií používajíce 95:5 CHClg/MeOH jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 8,29 (d , IH), 7,65 (d, IH), 7,40- -7,20
(m, 5H), 7. 10 (m, IH), 6, 99 (m,2H), 5,27 (d, IH), 4,47 (bs,
2H) , 4,09 (m, 2H) , 3,57 a 3, 51 (m, 3H) , 2,72 (m, 2H), 2,31
(m, 2H), 1,19 (m, 2H).
Optická rotace: [a]23 = -66° (c 1, MeOH).
C23H26N2O5F2:
Molekulová hmotnost = 448;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 449.
Příklad 188
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-aminohex-4-enoátu
Krok A. Syntéza (S)-3-(hex-4-enoyl)-4-(fenylmethyl)-2oxazolidinonu.
Do mechanicky míchaného roztoku 9,50 g (83,2 mmolů, 1,10 ekvivalentů) 4-hexenové kyseliny (komerčně dostupná od společnosti Lancaster, Katalog #252-427-6) a 13,9 ml (10,1 • · φ · · • · · · · _ 7 y Q _· · · ·
Λ 4 < · · · · φ · ··· g, 99,7 mmolů, 1,33 ekvivalentů) triethylaminu v 150 ml bezvodého THF, ochlazeného na teplotu -78 °C pod atmosférou suchého N2, bylo přidáno 10,71 ml (10,49 g, 87,0 mmolů, 1,15 ekvivalentů) pivaloylchloridu (Aldrich). Směs byla zahřát na teplotu 0 °C po dobu 60 minut a potom znovu ochlazena na teplotu -78 °C. Roztok 13,4 g (75,6 mmolů, 1,00 ekvivalentů) (S)-(-)-(fenylmethyl)-2-oxazolidonu (Aldrich) a 22 mg trifenylmethanu (indikátor) v 150 ml bezvodého THF, míchaný při teplotě -30 °C až -45 °C pod N2, byl zpracován po kapkách n-butyllithiem (přibližně
2,5
M v (Aldrich), dokud přetrvávala oranžová barva přibližně 30 ml) . Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu 78 °C a potom byla přidána rychlou kanylací, výše uvedená míchaná směs, obsahující míchaný anhydrid. Reziduální lithiovaný oxazolidon byl proplachován ve dvou 10 ml dávkách bezvodého THF a výsledná směs byla míchána při teplotě -78 °C po dobu 1,5 hodiny a potom při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Směs byla rozdělena mezi CH2C12 a fosforečnanový pufr pH 7. CH2CI2 fáze byla promývána nasyceným vodným NaHCO3, následovaným polonasyceným vodným NaCl, sušena (MgSO4) a odpařena ve vakuu. Reziduální krémově zbarvená pevná látka (22,4 g) byla chromatografována (Vaters Prep 2000, 5,0 cm x 25 cm 10 μ Kromasil KR60-10SIL-5025 kolona) ve dvou dávkách, vymývání směsí 85: 15 hexany/EtOAc. Chromatografováný produkt byl rekrystalizován z hexanu a tím se získalo 14,34 g (první dávka, 69%) sloučeniny z názvu ve formě jemných bílých jehliček.
3H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,37-7,20 (m, 5H, -C6H5) , 5,605,43(m, 2H, CH = CHCH3) , 4,71-4,63(m, IH, NCH(fenyl) CH2O),
4,23-4,14(m, 2H, NCH (fenyl) (CH20) , 3,295(dd, J = 13,3, 3,3
Hz, IH, CHHC6H5), 3,11-2,90 (m, 2H, CH2C = O), 2,758 (dd, J = hexanech) (potřeba ·· ····
I « · » · · · ·
13,3, 9,6 Hz, IH, CHHC6H5) , 2,42-2,34 (m, 2H, CH = CHCH2) ,
1,67-1,65 (m, 2H, CH = CHCH3) .
Krok B. Syntéza (4S)-3-[(S)-2-azidohex-4-enoyl]-4(fenylmethyl)-2-oxazolidinonu
Roztok 5,47 g (20,0 mmolů, 1,00 ekvivalentů) produktu z Kroku A uvedeného výše v 60 ml bezvodého THF, míchaný při teplotě -78 °C pod atmosférou suchého N2, byl přidán rychlou kanylací do míchaného, ochlazeného (-78 °C) roztoku 43,6 ml (22,0 mmolů, 1,10 ekvivalentů) hexamethyldisilazidu draselného (0,505 M v toluenu) (Aldrich) a 60 ml bezvodého THF. Reziduální imidový roztok byl proplachován dvěma 5 ml dávkami bezvodého THF. Výsledný roztok byl míchán při teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Do výše uvedeného roztoku k-enolátu, míchaného při teplotě -78 °C pod atmosférou suchého N2, byl přidán a ochlazen (-78 °C) roztok 7,43 g (24,0 mmolů, 1,2 ekvivalentů) trisylazidu (připraven jak je popsáno v R. E. Harmon a kol., J. Org. Chem., 1973, 38, 1116) v 60 ml bezvodého THF rychlou kanylací. (Poznámka: reakce se exothermicky zahřála na -68 °C v průběhu adice). Po uplynutí 1-2 minut bylo přidáno v jedné dávce 4,24 ml (4,459, 74,1 mmolů, 3,7 ekvivalentů) ledové kyseliny octové. Výsledná směs byla míchána při teplotě -78 °C po dobu 15 minut a byl potom byla ponechána zahřát se na teplotu 25 °C při míchání přes noc. Směs byla rozdělena mezi CH2C12 a pH 7 fosforečnanový pufr. Vodná fáze byla extrahována CH2C12 (3x) a organické extrakty byly sloučeny, promývány zředěným vodným NaHCO3, sušeny (MgSO4) a odpařeny ve vakuu. Reziduální olej (9,55 g) byl chromatografován (Vaters Prep 2000, 5,0cm x 25 cm 10 μ Kromasil KR60-10SIL-5025 kolona), vymývání 3 1 lineárního gradientu 30:70 až 80:20 směsi CH2Cl2/hexany. Po • · · • · · • · · · · · • · • · · * rechromatografování byly míchané frakce (2x) , celkově 5,27 g (84% výtěžek) sloučeniny z názvu (rychlejší vymývání, hlavní diastereomer) izolovány ve formě bezbarvého, viskózního oleje.
XH NMR (300 MHz; CDC13) : δ 7,38-7,20 (m, 5H, -C6H5) , 5,73-5,62 (m, IH, CH = CHCH3), 5,52-5,41 (m, IH, CH = CHCH3) , 5,011 (dd, J = 8,3, 5,5 Hz, IH, CH(N3)C = 0), 4,71-4,63 (m, IH,
NCH (fenyl) CH2O) , 4,236 (d, J = 5,1 Hz, 2H, NCH(fenyl)CH2O) , 3, 338 (dd, J = 13,4, 3,3 Hz, IH, CHHCh5) , 2,827 (dd, J = 13,4, 9,5 Hz, IH, CHHC6H5) , 2,64-2,46 (m, 2Η, CH2CH = CHCH3) , 1, 694 (dd, J = 6,4, 1,1 Hz, 3H, CH = CHCH3) .
Krok C. Syntéza (S)-2-azidohex-4-enové kyseliny
Roztok 5,00 g (15,91 mmolu) produktu z Kroku B uvedeného výše v 240 ml THF a 80 ml deionizované vody, míchaný při teplotě 0 °C pod atmosférou N2, byl zpracován 762 mg (31,8 mmolů, 2,00 ekvivalentů) LiOH (bezvodý prášek). Po míchání při teplotě 0 °C po dobu 30 minut bylo přidáno 100 ml 0,5 N vodného NaHCO3 a THF byl odstraněn rotačním odpařením ve vakuu. Residuum bylo zředěno na 400-500 ml vodou a extrahováno 5 dávkami CH2C12. Vodná fáze byla okyselena na pH 1-2 opatrným přidáním 5 N HCl a potom byla extrahována 4 dávkami EtOAc. EtOAc extrakty byly sloučeny, sušeny (Na2SO4) a odpařeny ve vakuu a tím se získalo 2,45 g (99%) sloučeniny z názvu ve formě oleje světle jantarové barvy.
xH-nmr (300 MHz, CDC13) : δ 11,38 (br s, IH, CO2H) , 5,73-5,62 (m, IH, CH3CH - CH), 5,48-5,38 (m, IH, CH = CHCH2) , 3,928 (dd, J = 7,8, 5,4 Hz, IH, CH(N3)CO2H), 2,66-2,47(m, 2H, CH = CHCH2), 1,703 (dd, J = 6,41 1,1 Hz, 3H, CH3) .
Krok D. Methyl-N-[N-terc.-butoxykarbonyl-L-alaninyl]-(S)-2• · · ·
3»S 2 rt aminohex-4-enoát
Roztok 504,7 mg (3,25 mmolu) produktu z Kroku C uvedeného výše v diethyletheru, ochlazený na teplotu 0 °C, byl zpracován po kapkách etherickým diazomethanem (připraven způsobem, který popsali L. F. Fieser a kol., „Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1, str. 191, Wiley & Sons (1961)) dokud přetrvávala žlutá barva. Přebytek diazomethanu byl odstraněn unášením N2 a ether byl odpařen pod proudem N2. Reziduální olej byl rozpuštěn v 10 ml bezvodého methanolu. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C pod atmosférou suchého N2 a bylo přidáno 1,24 g (6,54 mmolu, 2,0 ekvivalentů) bezvodého SnCl2. Směs byla míchána při teplotě nepřekračující 25 °C po dobu 4 hodin a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a tím se získala pevná látka cín-aminového komplexu.
Roztok 1,23 g (6,50 mmolů, 2,00 ekvivalentů) N-Boc-L-alaninu (Sigma) a 0,715 ml (0,658 g, 6,50 mmolů, 2,0 ekvivalentů) 4methylmorfolinu (redestilován, 99,5%) (Aldrich) v 15 ml bezvodého THF, ochlazený na teplotu -15 až -20 °C pod atmosférou suchého N2, byl zpracován po kapkách 0,861 ml (0,907 g, 6,50 mmolů, 2,00 ekvivalentů) isobutylchloroformiátu (Aldrich). Po míchání při teplotě -15 až -20 °C po dobu 20 minut byla výsledná směs obsahující míchaný anhydrid přidána kanylací k tuhému cín-aminovému komplexu (viz výše). Reziduální míchaný anhydrid byl proplachován 7 ml THF a bylo přidáno 1,1 g (13,1 mmolů, 4,0 ekvivalentů) práškového NaHCO3 a 5 ml H2O. Směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 5 hodin. Bylo přidáno dalších 1,1 g (13,1 mmolů, 4,0 ekvivalentů) práškového NaHCO3 a 5 ml H2O a směs byla míchána při teplotě 20 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs
A A AAA • · · • · A A A
A A A
A AAA
AA
3&3• ·
A
byla filtrována pro odstranění želatinovitého precipitátu a filtrační koláč byl promýván několika dávkami EtOAc. Filtrát byl promýván nasyceným vodným NaHCO3 (vodná fáze byla zpětně extrahována 3 dávkami EtOAc), následovaným pH 4-5 fosforečnanovým pufrem (vodná fáze byla zpětně extrahována 3 dávkami EtOAc). Organická fáze byla sušena (Na2SO4) a odpařena ve vakuu. Reziduální slámově zbarvený olej (1,21 g) byl chromatografován (Vaters Prep 2000, 5,0 cm x 25 cm 10 μ Kromasil KR60-10SIL-5025 kolona) , vymývání 3 1 lineárním gradientem 80:20 až 40:60 směsi hexan/EtOAc a tím se získalo 0,9088 g (89%) sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky. Chromatografie na tenké vrstvě Rf = 0,25 [oxid křemičitý, hexan/EtOAc 6:4)];
1H-nmr (300 MHz, CDC13) δ 6,61 (d, J = 7,6 Hz, lH, NH) , 5,605,48(m, 1H, CH = CHCH3) , 5, 33-5,23 (m, 1H, CH = CHCH3) , 5,08 (d, J = 7,3 Hz, 1H, NH) , 4,591 (dt, Jd = 7,8 Hz, Jt = 5,7 Hz, 1H, HNCH(CH2CH = CHCH3) ) , 4,19 (br m, 1H, HNCH(CH3), 3,74(s, 3H, OCH3) , 2,56-2, 39 (sym m, 2H, CH2CH = CHCH3) , 1,658 (dd, J = 6,4, 1,2 Hz, 3H, CH2CH = CHCH3) , 1,454 (s, 9H, OC(CH3)3), 1,358 (d, J = 7,1 Hz, 3H, HNCH(CH3)).
Krok E. Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-(S)-2-aminohex-4-enoátu
Roztok 0,811 g (2,58 mmolů) produktu z Krok D uvedeného výše v 5 ml CH2C12 byl ochlazen na teplotu 0 °C pod atmosférou suchého N2 a stříkačkou bylo přivedeno 5 ml trifluoroctové kyseliny při teplotě nejvýše 4 °C. Roztok byl míchán při teplotě 0 °C po dobu 40 minut. Byl přidán toluen (15 ml) a směs byla odpařena ve vakuu v rotační odparce. Přidání toluenu a odpaření rozpouštědla bylo opakováno. Residuum bylo rozpuštěno v 20 ml CH2C12 s roztok byl ochlazen na • · · · ·· ·· ·· • · · · · * • ·
teplotu 0 °C pod atmosférou suchého N2. Do této směsi bylo přidáno 1,35 ml (1,00 g, 7,74 mmolu, 3,0 ekvivalentů) ethyldiisopropylaminu (Aldrich), následovaného přidáním po kapkách při teplotě nejvýše 6 °C 0, 728 ml (0, 938 g, 5,16 mmolů, 2,0 ekvivalentů) 3,5-difluorfenylacetylchloridu (který byl připraven z 3,5-difluorfenyloctové kyseliny (Aldrich) postupem podle obecné procedury H’). Výsledný roztok byl míchán při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. Byl přidán přebytek nasyceného vodného NaHCC>3 a dvoufázová směs byla míchána v ledové lázni po dobu 30 minut. Směs byla zředěna CH2CI2 a promýván postupně vodným NaHCO3/Na2CO3 (pH 10), 1 N vodným NaHSO4 a nasyceným vodným NaCl. CH2C12 roztok byl sušen (Na2SO4) a odpařen ve vakuu a tím se získalo 1,17 g žluté pevné látky. Ta byla rekrystalizována z EtOAc a tím se získalo 602 mg (63%) sloučeniny z názvu ve formě sypké bílé pevné látky. Pomocí 300 MHz XH NMR bylo zjištěno, že materiál odpovídá 92:8 směsi E a Z izomerů.
NMR data byla následující:
xH-nmr (300 MHz, CDC13) : δ = 6, 85-6, 69 (m, 3H) , 6, 335 (br d, J = 7,8 Hz, IH), 6,289 (br d, J = 7,0 Hz, IH), 5,58-5,47 (m, IH), 5,28-5,18 (m, IH) , 4,58-4,45 (m, 2H) 3, 745 (s, 3H) , 3,528 (s, 2H) , 2,457 (zjevný t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,650 (dd, J = 6,51 1,3Hz, 3H), 1,58 (dm, J = 6,5 Hz, 0,08H), 1,375 (d, J = 7,0 Hz, 3H) .
IR (CHCI3) 3421, 1742, 1667, 1626, 1597, 1503 a 1120 cm*1 Elementární analýza pro Ci8H22F2N2O4:
C, 58,69; H, 6,02; N, 7,60.
Nalezeno: C, 58,83; H, 5,89; N, 7,67.
C18H22F2N2O5:
Molekulová hmotnost = 368;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 368.
• · · · · · • · · « • · <
·· ...
I · * > · ·
... I
Příklad 189
Syntéza terč.-butylesteru Ν-[N-(cyklopropylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury U a používajíce cyklopropyloctovou kyselinu (Lancaster) a terč.-butylester N-(L-alaninyl)-L-fenylglycinu (Obecná Procedura CJ s Zalaninem (Bachem) a fenylglycin-terc.-butylem (Novabio) a potom Obecná Procedura 0) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 105-107 °C).
Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,33 v 1:1 EtOAc/hexanu, 0,13 v 5% MeOH/DCM).
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 0,15 (m, 2H) , 0,56 (m, 2H) , 0,91 (m, IH) , 1,38 (m, 12H), 2,09 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,62 (m, IH), 5,39 (d, J = 7,2 Hz, IH), 6,52 (d, J = 7,2 HZ, IH), 7,31 (m, 6H). 13C-nmr (CDC13) : δ = 4,53, 4,55, 6, 9, 18,4, 27,8, 41,2, 48,4, 57,1, 82,6, 127,0, 128,2, 128,7, 136,8, 169,4, 171,4, 172,3. C20H28N2O4:
Molekulová hmotnost = 360,46;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 361.
Příklad 190
Syntéza N-terc.-butyl-N’-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-(S)-2-amino-2-(4-fenylfenyl)acetamidu
Postupem podle obecné procedury AB a používajíce 3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a 4-bifenylkarboxaldehyd (Aldrich) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota ·· ···· • *·
9 · · • · · • · · · • 4 4 4
4 9 4
499 4 4 9
9 • 4 4 9 tání = 266-267 °C) . Produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi EtOAc a/nebo EtOAc/hexany.
NMR data byla následující:
‘H- nmr (DMSO-d6) : δ = 8,42 (d, IH, J = 7 Hz) , 8,31 (d, IH,
J = = 7 Hz), 7,91 (s, IH) , 7,6- -7,56 (m, 4H), 7,42-7,59 (m,
5H) , 7, 2-7,69 (m, 3H) , 5, 42 (d, IH, J = 8 Hz), 4,42 (pentet,
IH, J = 8 Hz), 3,5 (s, IH) , 1,2 (doublet na vrcholu
singletu, 12H).
C29H31N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 508;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 508,4.
Příklad 191
Syntéza terč.-butylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-(S)2-aminobutanoyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury D a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a terč.-butylester N[ (S)-2-aminobutanoyl]-L-fenylglycinu (připravený v Příkladu D13 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 138,7-140,0 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,24 v 2/1 hexany:EtOAc) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií a HPLC.
NMR data byla následující:
‘H-nmr (DMSO-d6, 250 MHz): δ = 8,66 (d, J = 6,75 Hz, IH) ,
8, 30 (d, J = s 26 Hz, IH), 7,37 (bs, 5H), 7,11-6,96 (m, 3H) ,
5,23 (d, J = 7,00 Hz, IH), 4,36 (td, J = 7,881 5,50 Hz, IH) ,
3,53 (ABq, JAB = 14,05 1 Hz, AVab = = 7,75 Hz, 2H), 1,85- -1,48 (m,
2H), 1,34 (s, 9H), 0, 88 (t, J = 7,38 Hz, 3H).
• 9 9·9 9 • 9
-3.37tí..
• 9 ··
I · · ♦
I 9 9 ·
9·· 99·
9 • 9 9 9
Optická rotace: [α]20 = 21,8° (c 1,0, MeOH). C24H28N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 446,50;
Hmotová spektroskopie: (MH+, minus CO2-tBu) 345,2.
Příklad 192
Syntéza terč.-butylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lvalinyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury D a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a terč.-butylester N(L-valinyl)-L-fenylglycinu (připravený v Příkladu D14 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 170,5-171,8 °C) . Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě (Rf - 0,39 v 2: 1 hexany/EtOAc) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografii a HPLC.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-dg, 2 50 MHz) : δ = 8,71 (d, J = 6,75 Hz, IH) ,
8,22 (d, J = 9,26 Hz, IH) , 7,37 (bs, 5H), 7,11-6,96 (m, 3H) ,
5,23 (d, J = 6,50 Hz, IH) , 4,36 (dd, J = 8,88, 6,38 Hz, IH) ,
3,55 (ABq, JAB = 13,88 Hz, ΔνΑΒ = 21,56 Hz, 2H), 2,10-1,95 (m,
IH), 1,34 (s, 9H), 0,88 (d, J = : 6,75 Hz, 3H) , 0,86 (d, J =
6, 50 Hz, 3H) .
Optická rotace: [a]2o = 20 ,8° (c 1,0, MeOH ) ·
C25H30N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 460,53;
Hmotová spektroskopie: (MH+, minus CO2~tBu) 359,2.
Příklad 193
I · · ♦ · • · • · · ·
9
-3.38τ:..
··
9 9
9 9
999 999 • 9 ··
Syntéza methylesteru Ν-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lmethioninyl-L-fenylglycínu
Postupem podle obecné procedury E a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid methylesteru N-(L-methioninyl)-L-fenylglycinu, (který byl připraven z N-BOC-L-methioninu (Sigma) a hydrochloridu methylesteru L-fenylglycinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury E, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 189,3 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,53 v 5:95 MeOH/CH2Cl2) a produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexany.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-dg): δ = 8,85 (d, J = 6,7 Hz, IH) , 8,41 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,38 (m, 5H), 7,09 (m, IH), 6,98 (m, 2H), 5,38 (d, J = 6,6 Hz, IH), 4,47 (m, J = 8,2 Hz, IH), 3,62 (s, 3H), 3,51 (d, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,89 (m, 2H).
13C-nmr (DMSO-dg): δ = 172,036, 171,729, 169, 883, 164,658,
164,479, 161,406, 161,227, 141,689, 141,557, 141,427,
136,524, 129,512, 129,213, 128,717, 126,274, 113,187,
113,085, 112,961, 112,862, 103,023, 102,6M, 102,340, 93,065, 57,205, 53,063, 42,231, 33,075, 30,221, 15,465.
C22H24N2O4F2S:
Molekulová hmotnost = 450,51; Hmotová spektroskopie: (MH+) 450.
Příklad 194
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lvalinyl]-L-fenylglycinu • ·· 99 9999
9 9 9 9 9 • 999 999
9 9 9 9 9
-US·?»*«· *·· ··· ·· ·· • « · • · · * · · » · · * · • · · *
Postupem podle obecné procedury E a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid methylesteru N-(L-valinyl)-L-fenylglycinu připraven z N-BOC-L-valinu (Sigma) a methylesteru L-fenylglycinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury E, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z (který byl hydrochloridu názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 226,5 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,49 v 5:95 MeOH/CH2Cl2) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce MeOH/CH2Cl2 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr ( DMSO-d6) : δ = 8,84 (d, J = 6,2 Hz, IH), 8,23 (d, J
8,8 Hz, IH), 7,38 (m, , 5H), 7,07 (m, IH), 6,98 (m, 2 H), 5,3
(d, J = 6,5 Hz, IH) f 4,34 (m, J = 8,9 Hz, IH), 3,55 (m, 5H)
2,01 (m, IH), 0,87 (m , 6H) .
13C-nmr (DMSO-d6) : δ = 171,988, 171,690, 169,861, 164,633
164,456, 161,382, 161,204, 141,987, 141,859, 141,727
136,553, 129,470, 129,192, 128,791, 113,128, 113,026
112,902, 112,803, 102,961, 102,619, 102,281, 57,914, 57,262, 52,935, 42,274, 31,728, 19,845, 18,815.
C22H24N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 418,44; Hmotová spektroskopie: (MH+) 418,1.
Příklad 195
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-2aminobutanoyl]-L-fenylglycinu
4444 • 444
-3 9ÍÍ7 «4 • 4
4444
444
44
4 4 4
4 4 4
444 444
4
4 4·
Postupem podle obecné procedury E a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid methylesteru N-(2-amínobutanoyl)-L-fenylglycinu (který byl připraven z N-BOC-L-aminomáselné kyseliny (Sigma) a hydrochloridu methylesteru L-fenylglycinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury E, následovaným odstraněním BOCskupiny postupem podle obecné procedury P), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 215,3 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,46 v 5:95 MeOH/CHsClž) a produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexany.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-dg): δ = 8,83 (d, J = 6,8 Hz, IH) , 8,32 (d, =
8,1 Hz, IH), 7,38 (m, 5H), 7,08 (m, IH), 6,98 (m, 2H) , 5,38
(d, J = 6,8 Hz, IH), 4,35 (m, J = 7,9 Hz, IH) , 3,61 (s, 3H),
3,52 (d, 2H), l.M (m, 2H), 0,88 (t, 3H).
13C-nmr (DMSO-dg) : δ = 171,684, 170,934, 168,984, 164,193,
163,980, 160,295 , 1M.083, 141,059, 140,902, 140,743,
135,857, 128,689 , 128,372, 127,892, 112,387, 112,257,
112,131, 111,999, 102,254, 101.M5, 101,438, 56,351 , 53, 441,
52,212, 41,436, 25,675, 10,067.
C21H22N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 404,42;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 405,1.
Příklad 196
Syntéza methylesteru N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lleucinyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury E a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid to··· • · • ··· • · • · • ·
• · ttt ···· to ·· ··· ·« ·· • · · · • · · · ··· ··· • · • · · · methylesteru N-(L-leucinyl)-L-fenylglycinu (který byl připraven z N-BOC-L-leucinu (Aldrich) a hydrochloridu methylesteru L-fenylglycinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury E, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 178,4 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,51 v 5:95 MeOH/CH2Cl2) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií používajíce MeOH/CH2Cl2 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,85 (d, J = 6,8 Hz, IH) , 8,33 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,37 (m, 5H) , 7,08 (m, IH), 6,95 (m, 2H), 5,37 (d, J = 6,8 Hz, IH), 4,46 (m, J = 8,3 Hz, IH), 3,60 (s, 3H), 3,49 (d, 2H), 1,55 (m, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,82 (d, 3H).
13C-nmr (DMSO-d6) : δ = 172,225, 170,899, 168,858, 164,197,
163,984, 1M.298, 160,086, 141,029, 140,887, 140,723,
135,875, 128,657, 128,348, 127,944, 112,340, 112,207,
112,084, 111,951, 102,251, 101,842, 101,435, 56,343, 52,214, 50,697, 41,510, 40,982, 24,449, 23,056, 21,575.
C23H26N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 432,47;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 432,1.
Příklad 197
Syntéza methylesteru N-[N- (3,5-difluorfenylacetyl)-Lfenylalaninyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury E a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid methylesteru N-(L-fenylalaninyl)-L-fenylglycinu (který byl • ·· ·· ····
Ο · · · · · “ J “ · · · ··· • · · · · * • · · · · ··· ···· 94 994
44
4 4
4 4
494 494
4
49 připraven z N-BOC-L-fenylalaninu (Aldrich) a hydrochloridu methylesteru L-fenylglycinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury E, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 188,3 °C). Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě (Rf = 0,59 v 5:95 MeOH/CH2Cl2) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografii, používajíce MeOH/CH2Cl2 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,99 (d, J = 6, 9 Hz, IH) , 8,44 (d, J =
8,6 Hz, IH), 7,4 (m, 5H) , 7,21 (m, 5H) , 7,03 (m, IH), 6,77
(m, 2H), 5,42 (d, J = 6,9 Hz, IH), 4,70 (m, J = 8, 5 Hz, IH),
3,63 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,08 (m, IH), 2,76 (m, IH) .
13C-nmr (DMSO-d6) : δ = 171,428, 170,896 , 168,853 , 164,127,
163,915, 160,222, 160,010, 140,756, 140,601, 140,438,
137,662, 135,918, 130,638, 129,247, 128,737, 128,415,
127,908, 126,281, 112,147, 112,025, 111,892, 102,189,
101,782, 101,373, 56,411, 53,461, 52,306, 41,513, : 37,796.
C26H24N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 466,49; Hmotová spektroskopie: (MH+) 466.
Příklad 198
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)glycinyl]L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury E a difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) methylesteru N-(glycinyl)-L-fenylglycinu připraven z N-BOC-glycinu (Aldrich) používajíce 3,5a hydrochlorid (který byl a hydrochloridu ·· ···· • · · · · • · · · ··· ···· ·· ··* ·· toto • toto · • ·· · • · · · · · · to · «· to· methylesteru L-fenylglycinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury E, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 142,3 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,33 v 5:95 ΜθΟΗ/ΟΗ2Ο12) a produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi diethylether/hexany.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,82 (d, J = 7,2 Hz, IH), 8,39 (t, IH) ,
7,37 (m, 5H) , 7,05 (m, 3H) , 5,44 (d, 7,1 Hz, IH) , 3,83 (d,
2H), 3,62 (s, 3H), 3,53 (s, 2H).
13C-nmr (DMSO-d6) : δ = 170, 956, 169, 427, 168,788, 164, 226,
164,013, 160,329, 160,115, 140,817, 140,663, 140, 499,
136,222, 128,728, 128,338, 127,687, 112,494, 112, 360,
112,238, 112,104, 102,310, 101,900, 101,492, 56,200, 52, 321,
41,731, 41,464.
C19H18N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 376,36;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 376,0.
Příklad 199
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorpbenylacetyl)-Lfenylglycinyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury E a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid methylesteru N-(L-fenylglycinyl)-L-fenylglycinu (který byl připraven z N-BOC-L-fenylglycinu (Novabiochem) a hydrochloridu methylesteru L-fenylglycinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury AH, následovaným odstraněním BOCskupiny postupem podle obecné procedury P), byla připravena
-3^4·· φφφφ • φ • φφφ φφ φφ • φ φ · • · · · ··· φφφ • · · φ φ φφ φφφ φφ ·· sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 222,8 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,61 v 5:95 MeOH/CH2Cl2) a produkt byl čištěn rekrystalizaci ze směsi ethylacetát.
NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6) : δ = 9,22 (d, J = 6,8 Hz, IH) , 8,85 (d, J =
8,2 Hz, IH) , 7,37 (m, 10H), 7,08 (m, IH), 6,97 (d, 2H), 5,69
(d, J = 8,2 Hz, IH) , 5,43 (d, J = 6,8 Hz, IH), 3,61 (d, 2H),
3,55 (s, 3H).
13C-nmr (DMSO-d6) : δ = 170, 606, 169, 727, 168,777 , 164,194,
163,982, 160,296, 160,082, 140,920, 140,757, 140,603,
138,391, 135,900, 128,732, 128,425, 128,233, 127,871,
127,556, 127,222, 112,467, 112,340, 112,209, 112,082,
102,292, 101,884, 101,475, 56,431, 55,621, 52,203, 41,205. C25H22N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 452,46;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 452,2.
Příklad 200
Syntéza methylesteru Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N(fenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Bl uvedeném výše) a hydrochlorid methylesteru L-alaninu (Aldrich), byla
připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota
tání = 140,5-142 °C). Reakce byla monitorována
chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,17 v 50%
EtOAc/hexany).
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 1,3-1,4 (m, 6H) , 3,55 (s, 2H) , 3,75 (s,
-3*35• · ··
3H), 4,4-4,6 (m, 2Η), 6. 1-6,3 (brd, 1Η), 6,6-6,7 (brd, IH) 7,2-7,4 (m, 5H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 18,4, 19, 0, 44,1, 48,6, 49, 3, 53,0
127,9, 129,5, 129,8, 135,1, 171,5, 172,4, 173,6.
Ci5H20N2O4:
Molekulová hmotnost = 292,34;
Hmotová spektroskopie: (MH+-) 293.
Příklad 201
Syntéza methylesteru Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-Lleucinu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N(fenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Bl uvedeném výše) a hydrochlořid methylesteru L-leucinu (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 102,5-105 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,25 v 50%
EtOAc/hexany).
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 0,8-0,95 (m, 6H) , 1,3 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1,4-1,6 (m, 3H), 3,58 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 4,4-4,6 (m, 2H), 6,2 (brd, IH), 6,7 (brd, IH), 7,2-7,4 (m, 5H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 18,7, 22,3, 23,4, 25,3, 41,5, 44, 1,
49,2, 51,4, 52,8, 127,9, 129,5, 129,8, 135,0, 171,5, 172,6,
173,7.
Ci8H26N2O4:
Molekulová hmotnost = 334,42;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 335.
Příklad 202
3^- :
• * • · • * · · · · · ·· ···* • · · • · · · · • · · · • · · ·· ♦ »· ·· ·· • · « · • · · · • ·· · · · · • ·
Syntéza methylesteru Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-Lisoleucinu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N(fenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Bl uvedeném výše) a hydrochlorid methylesteru L-isoleucinu (Sigma), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,24 v 50 %
EtOAc/hexany).
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 0,8-0,95 (m, 6H) , 1,0-1,2 (m, 1H) , 1, ΣΙ,4 (m zahrnující 1,3 (d, J = 7 Hz, 4H)), 1,8-1,9 (m, 1H) , 3,58 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 4,4-4,6 (m, 2H) , 6,2 (brd, 1H) , 6,7 (brd, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 12,1, 16, 0, 18,5, 25, 6, 38,1, 44,1,
49,3, 52,7, 57,2, 127,9, 129,6, 129,8, 135,0, 171,5, 172,5,
172,6.
C18H26N2O4:
Molekulová hmotnost = 334,42;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 335.
Příklad 203
Syntéza methylesteru Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-Lprolinu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N(fenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Bl uvedeném výše) a hydrochlorid methylesteru L-prolinu (Bachem), byla připravena sloučenina z názvu ve formě oleje. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,12 v 50% EtOAc/hexany).
• flfl
3M-' :
• · • · • flfl »·»· • fl flflflfl • flfl • flflflfl fl e · fl • · · ·· ·α· ·« ·· • ·· · • ·· · • «·· ··· • · ·· ··
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 1,33 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1,9-2,1 (m, 3H) ,
2.1- 2,25 (m, IH), 3,5-3,8 (m zahrnující 3,58 (s) a 3,75 (s) , celkově 7H), 4-4,4 (m, IH), 4,7-4,8 (m, IH), 6,5 (brd, IH),
7.2- 7,4 (m, 5H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 18,5, 25, 5, 29, 5, 44, 1, 47, 3, 47,4,
52.8, 59,3, 127,8, 129,42, 129,48, 129,9, 135,2, 170,9,
171.8, 172,8.
C17H22N2O4:
Molekulová hmotnost = 318,38;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 319.
Příklad 204
Syntéza methylesteru N-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N(fenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Bl uvedeném výše) a hydrochlorid methylesteru L-fenylalaninu (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 148-149,5 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,24 v 50%
EtOAc/hexany) a produkt nebyl čištěn.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 1,25 (d, J = 7 Hz, 3H) , 3,02 (dd, J = 7, 14Hz, IH) , 3,12 (dd, J = 5, 14 Hz, IH) , 3,53 (s, 2H) , 3,72 (s, 3H), 4,4-4,5 (m, IH) , 4,75-4,85 (m, IH), 5,9 (brd, IH),
6,5 (brd, IH), 7,0-7,5 (m, 10H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 18,6, 38,3, 44,0, 49, 2, 52,9, 53,9, 127,7, 128,0, 129, 1, 129, 6, 129, 8, 129, 9, 135,0, 136,3,
0000 • 0
0
-398Φ 0 0 0 0 • 0 0 0 • 0 0
0 0» 0 00 000000 0 0 0 0 0 0 0 0000000 00 000 00 0·
171,4, 172,2, 172,3.
C21H24N2O4:
Molekulová hmotnost = 368,44;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 369.
Příklad 205
Syntéza methylesteru Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-Νε(terc.-butoxykarbonyl)-L-lysinu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N(fenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Bl uvedeném výše) a hydrochlorid methylesteru Νε-(terč.-butoxykarbonyl)L-lysinu (Bachem), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 119-121 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf t = 0,46 v 90:10:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) .
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDCI3) : δ = 1,2-1,9 (m, 18H) (zahrnuje 1,3 (d, J = 7 Hz) a 1,4 (s)), 3,0-3,15 (m, 2H) , 3,12 (dd, J = 5, 14 Hz,
IH), 3,57 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,4-4,5 (m, 2H), 4,75-4,85 (m, IH), 6,2 (brd, IH), 6,75 (brd, IH), 7,2-7,4 (m, 5H). 13C-nmr (CDC13) : δ = 18,6, 22,9, 29, 0, 29,9, 32,0, 40,5, 44,0, 49,4, 52,7, 53,0, 79,8, 127,9, 129,5, 129,8, 135,1,
156,7, 171,6, 172,7, 173,0.
C23H35N3O6:
Molekulová hmotnost = 449,55;
Hmotová spektroskopie: (MH+) = 450.
Příklad 206
Syntéza methylesteru Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]glycinu
• 0
0 0 000 0 0
0 0 0
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N(fenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Bl uvedeném výše) a hydrochlorid methylesteru glycinu (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 152-153,5 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,10 v 50%
EtOAc/hexany).
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 1,33 (d, J = 7 Hz, 3H) , 3,59 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H), 3,97 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 4,5-4,6 (m, IH) , 6,1 (brd, IH), 6,8 (br s, IH), 7,2-7,6 (m, 5H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 18,7, 41,6, 43, 9, 49,2, 52, 9, 127,9, 129,5, 129,9, 135,0, 170,6, 171,7, 173,2.
C14H18N2O4:
Molekulová hmotnost = 278,31;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 279.
Příklad 207
Syntéza methylesteru Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N(fenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Bl uvedeném výše) a hydrochlorid methylesteru L-valinu (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 112-115 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,33 v 50% EtOAc/hexany) a produkt nebyl čištěn.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 0,8-0,9 (překrývající se d jevící se jako t, J = 6 Hz, 6H), 2,52,2 (m, IH) , 3,57 (s, 2H) , 3,72 (s, • ·
-400• ··· ···· • · · · · · · · · · • ·· · ·· ······ • · · * · ·· · · ·«· · · · ·
3H), 4,4-4,5 (m, IH), 4,5-4,65 (m, IH), 6,2 (brd, IH), 6,75 (brd, IH), 7,2-7,4 (m, 5H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 18,3, 18,5, 19, 5, 31,5, 44, 1, 49, 3,
52,7, 57,9, 127,9, 129,5, 129,8, 135,0, 171,5, 172,7, 172,7.
C17H24N2O4:
Molekulová hmotnost = 320,39;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 321.
Příklad 208
Syntéza methyl-N-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-2-(S)aminobutanoátu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N(fenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Bl uvedeném výše) a hydrochlorid methyl-L-2-aminobutanoátu (připraven z L-2-aminobutanové kyseliny (Bachem) postupem podle obecné procedury H (bez provádění extrakcí)), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 120 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,2 v 50% EtOAc/hexany).
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 0,85 (t, J = 6 Hz, 3H) , 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1,6-1,9 (m, 2H) , 3,57 (s, 2H) , 3,72 (s, 3H) , 4,44,6 (m, 2H), 6,2 (brd, IH), 6,75 (brd, IH), 7,2-7,4 (m, 5H). 13C-nmr (CDC13) : δ = 10,2, 18,9, 25,8, 44,0, 49, 3, 52,8, 54,0, 127,9, 129,5, 129,8, 135,1, 171,5, 172,7, 173,0. Ci6H22N2O4:
Molekulová hmotnost = 306,36;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 307.
Příklad 209 • * • ·
-401• · φ • · · • · · φ · · φ φ • φ φ φ
Syntéza methyl-N-[Ν-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-2-(S)aminopentanoátu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N(fenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Bl uvedeném výše) a hydrochlorid methyl-2-(S)-aminopentanoátu (který byl připraven z L-2-aminovalerové kyseliny (Bachem) postupem podle obecné procedury H (bez provádění extrakcí)), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 135-137 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,30 v 50% EtOAc/hexany).
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 0,87 (t, J = 6 Hz, 3H) , 1,2-1,4 (m spolu s d, J = 7 Hz, 5H), 1,5-1,8 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,72 (s,
3H), 4,4-4,5 (m, 2H) , 6,4 (brd, IH), 7,0 (brd, IH), 7,2-7,4 (m, 5H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 14,2, 19, 0, 19,2, 34,5, 44,0, 49,2,
52,7, 52,8, 127,8, 129,4, 129,8, 135,2, 171,5, 172,8, 173,3. C17H24N2O4:
Molekulová hmotnost = 320,39;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 321.
Příklad 210
Syntéza Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinu
Postupem podle obecné procedury AF a používajíce ethylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinu (připravený v Příkladu 143 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,05 v 9:1 CHCl3/MeOH) . NMR data byla následující:
• ·
-402-
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,41 (d, IH), 8,13 (s, IH), 8,09 (d,
IH), 7,91 (d, IH), 7,68 (d, IH) , 7,56 (t, IH) , 4,4 (m, IH) ,
4,10 (m, IH), 3,63 (s, 2H), 2,01 (m, IH), 1,19 (m, 3H), 0,89
(d, 6H) .
Optická rotace: [a] 23 = -49° (c 1 , MeOH).
C16H21N3O6:
Molekulová hmotnost = 351,3;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 352.
Příklad 211
Syntéza methylesteru Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-Nmethylalaninu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N(fenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu Bl uvedeném výše) a hydrochlorid methylesteru L-N-methylalaninu (připraven z hydrochloridu L-N-methylalaninu (Bachem) postupem podle obecné procedury H (bez provádění extrakcí)), byla připravena sloučenina z názvu ve formě oleje. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,13 v 50% EtOAc/hexany) a produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií používajíce 60 % EtOAc/hexany jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDCI3) : δ = 1,2-1,6 (m zahrnující 1,32 (d, J = 7 Hz,
6H), 2,97 (s (rotomery) , 3H), 3,57 (s, 2H), 3,7-3,8 (s (rotomery), 3H), 4,4-5,2 (m, 2H), 6,6 (brd, IH), 7,2-7,4 (m, 5H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 14,7, 15,0, 18,8, 19,1, 31,6, 32,3,
44,3, 46, 2, 46,3, 52,7, 52,88, 52,93, 53, 6, 127,81, 127,85, •403129,45, 129,48, 129,9, 135,2, 170,60, 170,67, 172,19, 172,4, 173,25, 173,31.
C16H22N2O4:
Molekulová hmotnost = 306,36;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 307.
Příklad 212
Syntéza iso-butylesteru Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]L-alaninu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N(isovaleryl)-L-fenylglycin (který byl připraven z isovalerové kyseliny (Aldrich) a hydrochloridu methylesteru L-fenylglycinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C, následovaným hydrolýzou postupem podle obecné procedury AF) a hydrochlorid iso-butylesteru L-alaninu (který byl připraven z N-BOC-L-alaninu (Sigma) a 2-methyl-l-propanolu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C (s katalytickým DMAP), následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Ρ) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 181-186 °C) . Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 1:1 EtOAc/hexany) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografii používajíce 1: 1 EtOAc/hexany jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 1,31 (d, 3H) , 5,59 (d, IH) .
Optická rotace: [a]2o = +19° @ 589 nm (c 1,03, DMSO).
C20H30N2O4:
Molekulová hmotnost = 362;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 363.
-404Příklad 213
Syntéza iso-butylesteru Ν-[N-(isovaleryl)-L-isoleucinyl]-Lalaninu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N(isovaleryl)-L-isoleucin (který byl připraven z isovalerové kyseliny (Aldrich) a hydrochloridu methylesteru L-isoleucinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C, následovaným hydrolýzou postupem podle obecné procedury AF) a hydrochlorid iso-butylesteru L-alanin (který byl připraven z N-BOC-L-alaninu (Sigma) a 2-methyl-l-propanolu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C (s katalytickým DMAP), následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Ρ) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 142-146 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 1:1 EtOAc/hexany) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 1: 1 EtOAc/hexany jako vymývací rozpouštědlo a tím se získala 1:4 směs diastereomerů.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,26 (d, 3H) , 7,70 (d, 1H) , 7,80 (d,
1H) , 8,30 (d, 1H), 8,40 (d, 1H) .
C18H34N2O4:
Molekulová hmotnost = 342,45;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 343.
Příklad 214
Syntéza N-cyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamidu
-405·· ·· 9··· 9« 9· • · · · · · · 9 • 9 ·999 · 99 9 • · · · 9« ······
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a N-cyklohexyl-L-fenylglycinamid (který byl připraven z N-BOC-L-fenylglycinu (Advanced Chemtech) a cyklohexylaminu (Aldrich) postupem podle obecné procedury M, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,5 v 9: 1 CHCl3/MeOH) a produkt byl čištěn rozetřením z ethanolu.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 8,55 (m, 2H) , 8,08 (d, IH) , 7,30 (m, 5H) , 7,08 (m, IH), 6,97 (d, 2H), 5,37 (m, IH) , 3,47 (s, 2H) , 1,81,6 (m, 6H) , 1,23-0, 98 (m, 7H) .
Optická rotace: [a]23 = -32,7° (c 1, MeOH).
C25H29F2N3O3:
Molekulová hmotnost = 451;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 458.
Příklad 215
Syntéza ethylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-4-hydroxyprolinu
Postupem podle obecné procedury F a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid ethylesteru L-4-hydroxyprolinu (Pfaltz & Bauer), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pěny. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf - 0,32 v 95:5 CH2Cl2/MeOH) a produkt byl čištěn mžikovou sloupcovou chromatografií.
NMR data byla následující:
·· ··♦·
-406♦ w ·♦ • · · · ··· * · · * • · · · ··· · · · · • · * · · · · ······ • · · · · · · ‘H-nmr (CDC13, 250 MHz): δ = 7,31 (d, IH, J = 7,00 Hz), 6,836,64 (m, 3H) , 4,67 (p, IH, J = 7,09 Hz), 4,58 (t, IH, J = 8,26 Hz), 4,47 (bs, IH), 4,25-4,06 (m, 2H) , 3,81 (bd, IH, J
= 11,01 Hz), 3,62 (dd, IH, J = 10,76, 3,75 Hz) , 3,46 (s,
2H) , 2,30 (dd, IH, J = 13,51, 8,26 Hz), 1, 96 (ddd, IH, J =
13,44, 8,82, 4,56 Hz), 1,33 (d, 3H, J = 6,75 Hz) , 1,24 (t,
3H, J = 7,13 Hz).
C18H23F2N2O5:
Molekulová hmotnost = 384,38;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 385,1.
Příklad 216
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-lysinu
Postupem podle obecné procedury Y a používajíce methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Νε- (terč. butoxykarbonyl)-L-lysinu (připravený v Příkladu 43 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě oleje. Sloučenina z názvu byla izolována jako sůl trifluoroctové kyseliny (obsahující asi 5% přebytek trifluoroctové kyseliny).
NMR data byla následující:
‘H-nmr (CDC13 + 2 kapky CD3OD) : δ = 6,40-6, 52 (m, 3H) , 4,17 (t, IH), 4,40 (q, IH), 3,42 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,53 (bs, 2H), 1,60 (m, IH), 1,32 (m, 3H), 1,02-1,13 (m, 2H), 1,10 (d, 2H) .
13C-nmr (CDC13 + 2 kapky CD3OD) : δ = 174, 1, 166, 4, 166,2,
163,1, 163,0, 141,3, 113,8, 113,7, 113,5, 103,5, 55,2, 56,3, 43,0, 40,9, 32,2, 28,1, 24,0, 18,2.
-407-
• · · ···· ·· ·· • ♦ · · • · · · • · · · · · · • · ·· ··
C21H26F5N3O6:
Molekulová hmotnost = 511,4;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 512.
Příklad 217
Syntéza N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lglutamidu
Postupem podle obecné procedury B a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid L-glutamidu (Bachem), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 260-263 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,77 v 10% MeOH/DCM) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 8,40 (d, J = 7,1 Hz, IH), 8,02 (d, J =
6,9, IH), 7,2 (m, 2H), 7,0 (m, 4H), 6,76 (s, IH) , 4,2 (m,
IH) , 3,56 (s, 2H) , 2,1 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,21 (d, J =
7,0 Hz, 3H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 173,5, 172,4, 169,5, 112,5, 110,4,
102,3, 52,5, 49,0, 41,6, 35,7, 31,8, 28,1, 18,4. C16H20F2N4O4:
Molekulová hmotnost = 370;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 371.
Příklad 218
Syntéza methyl-1-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]piperidin-2-karboxylátu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N-(3,5-408-
to · » · • toto · • · ··· ··· • ·· • · «· • to toto·· difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid methyl-pipekolinátu (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 114-118 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,71 v 10% MeOH/DCM) a produkt byl čištěn promýváním kyselina/báze.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 6, 95 (dd, J = 7,1, 7,1, 7,1 Hz; IH) ,
6,81 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 6,7 (m, IH), 5,28 (dd, J = 5,0 Hz,
12,6, 5,4, IH) , 4,93 (q, J = 7,0, 6, 9, 7,0 Hz, IH), 3,75 (s,
IH), 3,70 (s, 3H) , 3 , 50 (s, 2H), 3,2 (m, IH), 2,27 (d, J =
3,5 Hz, IH) , 1,5 (m, 5H) , 1,31 (d, J = 5,2 Hz, 3H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 172,8; 172,6; 171,7; 171,6; 169,2;
169,1; 112,9; 112,8; 112 ,7; 112,6; 103,2; 102,8; 53,0; 52,9;
52,9; 52,7; 46,2; 46,1; 43,9; 43,9; 27,1; 26,8; 25,6; 21,4; 19,9; 18,5.
C18H22F2N2O4:
Molekulová hmotnost = 368;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 369.
Příklad 219
Syntéza N-[(S)-3-hydroxy-6-methylhept-2-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury AA a používajíce N—[(S)—6— methyl-3-oxohept-2-yl]-N'-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid (připravený v Příkladu 168 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,75 v 9: 1 CHCla/MeOH) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 99: 1 CHCl3/MeOH jako vymývací λ r\ r\ ··· · · ··
-40 9- · · · · ··· • · · · · ·
rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 6,81 (m, IH) , 6,72 (m, 2H) , 6,39 (m, 2H), 4,45 (m, IH), 3,97 (m, IH), 3,60 (m, IH), 3,52 (s, 2H), 1,54 (m, IH), 1,4 (m, 5H), 1,09 (m, 3H), 0,9 (m, 6H).
Optická rotace: [a] 23 = -39° (c 1, MeOH).
C19H28F2N2O3:
Molekulová hmotnost = 448;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 449.
Příklad 220
Syntéza N-[(S)-2-hydroxy-l-fenyleth-l-yl]-Ν' -(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a (S)-2-hydroxy-l-fenyleth-l-ylamin (například (S)-fenylglycinol) (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 204206 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,5 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 5% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací z acetonitrilu.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-dg): δ = 1,24 (d, 3H) , 4,38 (m, IH) , 4,80 (m,
2H) .
Optická rotace: [a]2o = +3,56° @ 589 nm (c 1,10, DMSO). C19H20F2N2O3:
Molekulová hmotnost = 362,38;
-410• Φ< ·« ···· «to ·· ·· · · · · * · · · · • · ····· ·»·· • « · · · · · ··· ··· • · 9 9 9 · · ·« · ···· 99 999 99 99
Hmotová spektroskopie: (MH+) 363.
Příklad 221
Syntéza terč.-butylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenyl-afluoracetyl)-L-alaniny]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury M a používajíce 3,5difluofofenyl-a-fluoroctovou kyselinu (připravenou v Příkladu Dl uvedeném výše) a terč.-butylester N- (Lalaninyl)-L-fenylglycinu (připraven používajíce N-BOC-Lalanin (Sigma) a hydrochlorid terč.-butylesteru Lfenylglycinu (Bachem) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC skupina postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě čirého oleje. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,44 a 0,51 v 1:1 EtOAc/hexany) a produkt byl čištěn LC 2000 chromatografií používajíce 20% EtOAc/hexany jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDCI3) :(1:1 směs diasteromerů) : δ = 1,37 (s, 9H) ,
1,39 (s, 9H), 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz,
3H), 3,80 (d, J = 7,0 Hz, IH) , 4,62 (pentet, J = 7,0 Hz,
2H), 5,36 (d, J = 7,1 Hz, IH) , 5,42 (d, J = 7,2 Hz, IH) ,
5,60 (d, J = 4,7 Hz, IH), 5,73 (d, 3 = 4,7 Hz, IH), 6,80 (m,
2H), 6,97 (m, 4H), 7,20-7,33 (m, 12H).
C23H25E3N2O4:
Molekulová hmotnost = 450,2;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 451.
Příklad 222 • I» · · » · • fl • ···
Syntéza N-[(S)-a-hydroxy-a'-fenylisopropyl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamidu (například sloučenina
-411• flfl • fl · · • » • · ♦ • · • ί fl » * t · • fl ··· • fl flfl • flfl · • · · · fl flflfl flflfl • fl flfl flfl
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a (S)-a-hydroxy-a'-fenylisopropylamin L-fenylalaninol) (Aldrich), byla připravena z názvu ve formě pevné látky. Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě (Rf = 0,5 v 9: 1 CHCl3/MeOH) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografii používajíce 95:5 CHCl3/MeOH jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDCla) : δ = 7,33-7,17 (m, 5H), 6,72 (m, 3H), 6, 62 (d,
IH), 6, 32 (d, IH), 4,43 (m, IH) , 4,10 (m, IH), 3,61 (m, 2H),
3,45 (s , 2H), 2,84 (m, 2H), 1, 32 (d, 3H).
Optická rotace: [a] 23 = “60° (c 1, MeOH).
C2oH22F2N203 :
Molekulová hmotnost = 37 6; Hmotová spektroskopie: (MH+) 377.
Příklad 223
Syntéza N-[(1S,2R)-1-hydroxy-l-fenylprop-2-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid (1S,2R)-1-hydroxy-l-fenylprop2-ylaminu (například hydrochlorid (1S,2R)-norefedrinu) (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné
-412·· ·· · · · · · · ·· • ··· · · · · • · ···· · · · φ • * · · · · ······ • · · · · · látky. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,5 v 9: 1 CHCl3/MeOH) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 98:2 CHCl3/MeOH
jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následuj ící:
1H-nmr (CDC13) : δ = 7,31 (m, 5H) , 6, 84-6, 64 (m, 4H) , 4,86 (m,
IH), 4,51 (m, IH), 4,23 (m, IH) , 3,52 (s, 2H), 1,38 (d, 3H),
0,97 (d, 3H).
Optická rotace : [a]23 = -44° (c 1, , MeOH).
C20H22F2N2O3 ·
Molekulová hmotnost = 376;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 377.
Příklad 224
Syntéza N-2-methoxyethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]glycinamidu
Postupem podle obecné procedury K a používajíce methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]glycinu (připravený v Příkladu 28 uvedeném výše) a 2-methoxyethylamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 148-151 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,53 v 10% MeOH/DCM + 1 % TEA) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : Ó = 8,2 (m, IH) , 7,1 (m, IH) , 6,6 (m, 8H) ,
4,7 (m, IH), 4,0 (m, IH) , 3,6 (m, 2H) , 3,39 (s, 2H) , 3,2 (m,
4H), 3,1 (s, 3H), 1,17 (d, J = 7,2 Hz, 3H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 176, 3, 173,4, 172,2, 166,5, 163,4,
150,4, 141,6, 114,1, 114,0, 113,9, 113,8, 103,9, 103,5,
-41372,2, 72,1, 59,4, 51,9, 44,0, 43,0, 40,7, 17,9. C16H21F2N3O4:
Molekulová hmotnost = 357;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 358.
Příklad 225
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-2-(S) aminocyklohexylacetyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury E a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid methylesteru N-[2-(S)-aminocyklohexylacetyl]-L-fenylglycinu (který byl připraven z N-BOC-L-cyklohexylglycinu (Sigma) a hydrochloridu methylesteru L-fenylglycinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury E, následovaným odstraněním BOCskupiny postupem podle obecné procedury Ρ) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 234,4 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,65 v 5:95 MeOH/DCM) a produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi ethylacetát.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,85 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 (s, 5H) , 7,07 (m, 1H) , 6,97 (d, 2H) , 5,36 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,53 (m, 5H), 1,65 (m, 6H), 1,06 (m, 5H).
δ = 171,065, 170,865, 168,953, 164,179,
160,070, 141,210, 141,058, 135,766,
128,004, 112,371, 112,238, 112,115,
111,981, 102,217, 101,808, 101,399, 56,568, 56,471, 41,467,
40,354, 28,884, 28,025, 25,926, 25,669.
C25H28N2O4F2:
C-nmr (DMSO-de) : 163,967, 160,282,
128,657, 128,374,
9
-41499 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 999 9 9 9 9 • 9 «· 9 99 999999
9 9 9 9 9 9
999 9999 »· ··· ·· ··
Molekulová hmotnost = 458,51;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 458,1.
Příklad 226
Syntéza N-[(IR,2S)-l-hydroxy-l-fenylprop-2-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlořid (IR,2S)-1-hydroxy-l-fenylprop2-ylaminu (například hydrochlořid (IR,2S)-norefedrinu) (Aldrich) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pěny. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,5 v 9:1 CHCl3/MeOH).
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,35 (m, 5H) , 7,75 (m, 3H) , 6,57 (d, IH), 4,47 (d, IH), 4,26 (m, IH), 3,48 (s, 2H) , 1,32 (d, 3H) , 1,01 (d, 3H).
Optická rotace: [a]23 = -64° (c 1, MeOH).
C2oH22F2N203:
Molekulová hmotnost = 376;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 377.
Příklad 227
Syntéza N - [(IR,2S)-1-hydroxy-1,2-difenyleth-2-yl]—Ν’—(3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a (IR,2S)-2-amino-l,2-difenylethanol (Aldrich) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné
-4150 0 · · 0 0 0 0 0 0 • 0 · 0 0
0 0000 0 00 0
00 0 00 000 000
0 0 0 0 0 0
000 0000 00 000 00 0 Ό látky (teplota tání = 217-219 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 7 % MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací z acetonitrilu.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 0,76 (d, 3H) , 5,43 (d, IH) .
Optická rotace: [a]2o = -6,9° @ 589 nm (c 1,10, DMSO). C25H24F2N2O3:
Molekulová hmotnost = 438,48;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 439.
Příklad 228
Syntéza N-[(S)-l-hydroxyhex-2-yl]-Ν' -(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury S a používajíce methyl-N-[N(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-aminohexanoát (připravený v Příkladu 1 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 157158,5 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,62 v 10% CH3OH/CH2CI2) .
NMR data byla následující:
1H-nmr (CD3OD) : δ = 5,9 (m, 2H) , 5,8 (m, IH) , 4,37 (q, IH) ,
3,8 (m, IH), 3,58 (s, 2H), 3,5 (m, 2H), 1,4 (m, 9H), 0,9 (m,
3H) .
13C-nmr (CD3OD) : δ = 175, 4, 172,9, 166, 7, 166,5, 163,5,
163,2, 141,8, 141,7, 113,9, 113,8, 113,7, 113,6, 103,9,
103, 6, 103,2, 65,6, 53, 2, 51,2, 43,3, 32,3, 29,7, 24,1,
18,7, 14,9.
-416-
• β ·
99
9 9 9
9 9 9
999 999
C17H24F2N2O3:
Molekulová hmotnost = 342,39;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 343.
Příklad 229
Syntéza N-[α-hydroxy-cť -(4-hydroxyfenyl)isopropyl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury S a používajíce methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-tyrosinu (připravený v Příkladu 15 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 179183 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,42 v 10% MeOH/DCM) a produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi MeOH/diethylether.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDCI3) : δ = 6 ,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,7 (m, 2H),
6,62 (t , J = 9 ,11 9,1 Hz, IH) , 6,47 (d , J = 8,5 Hz, 2H) , 4,1
(m, IH) , 3,7 (m, IH) , 3,34 (s, 2H), 3,2 (m, 2H) , 2,5 (m,
2H), 1, 08-0,94 (dd, 7 = 7,1, 36,0, 7,1 Hz, 3H) .
13C-nmr (CDCI3) : δ = 175,0 , 172,8, 157 ,4, 131,8, 131,8,
130,7, 116, 6, 116,5, 113,9, 113,5, 64 ,1, 54,9, 51, 1, 43, 3,
37,4, 18,6.
C20H22E2N2O4:
Molekulová hmotnost = 392;
Hmotová spektroskopie: (MH+) = 393.
Příklad 230
Syntéza N-2-pyridylmethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamidu « ·
-417► ·· · · φ φ φφφφ
Postupem podle obecné procedury K a používajíce methylester Ν-[N-(3, 5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninu (připravený v Příkladu 94 uvedeném výše) a 2(aminomethyl)pyridin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CD3OD) : δ = 8, 45 (d, IH), 7, 75 (t, IH) 7,2-7 , 4 (m,
6H), 7, • 1 (d, IH) , 6 ,8-7,0 (m, 3H) 4,63 (t, IH) 4, 45 (s,
2H), 4, ,2-4,35 (m, IH) , 3,6 (s, 2H), 3, 6 (s, 2H), 3, 0-3,25
(m, 2H) , 1,30 ( d, 3H).
13C-nmr (CD3OD) : δ = 175,4, 174,0, 173, 3, 166,6, 163,3,
163,2, 159,5, 150,0, 141,4, 139,4, 138, 9, 130,9, 130,1,
128,4, 124,2, 123,2, 114,0, 113,9, 113, 7, 113,6, 103,9,
103,2, 56,9, 51 ,4, 45, 8, 43,1, 39,0, 18,2.
C26H26F2N4O3:
Molekulová hmotnost = 480,52; Hmotová spektroskopie: (MH+) = 481.
Příklad 231
Syntéza N- [α-hydroxy-cc' -pyrid-2-ylisopropyl] -N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury S a používajíce methyl-N-[N(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-amino-3-(2pyridyl)propionát (připravený v Příkladu 19 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 225-229 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,66 v 10% MeOH/DCM) a produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi
MeOH/diethylether.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 8,21 (d, J = 4,5 Hz, IH), 7,46 (t, J =
6,3, 7,6 Hz, IH) , 7,11 (d, J = = 7,6 Hz, IH), 7,01 (t, J =
5,5, 7,1 Hz, IH) , 6,70 (d, J = = 6,3 Hz, 2H), 6, 62 (t, J =
9,6, 9,0 Hz, IH) , 4,1 (m, IH), 3,4 (m, IH), 3,33 (s, 2H) ,
3,3 (m, 2H), 1,06 (d, J = 7,0 Hz, 3H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 172,754, 160,222, 150,134, 139, 137,
126,198, 123,6801 113,936, 113.M2, 103,578, 64,854, 53,689,
51,191, 43,304, 40,394, 18,769.
C19H21F2N3O3:
Molekulová hmotnost = 377;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 378.
Příklad 232
Syntéza N-[a-hydroxy-a'-pyrid-4-ylisopropyl]-Ν' -(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury S a používajíce methyl-N-[N(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-amino-3-(4pyridyl)propionát (připravený v Příkladu 23 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 189-193 °C) . Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě (Rf = 0,47 v 10% MeOH/DCM) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografii.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDCI3) : δ = 8,18 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,27 (d, J =
5,6 Hz, 2H), 6,7 (m, 2H), 6, 6 (m, IH) , 4, 0 (m, IH), 3,9 (m,
IH), 3, 32 (s, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,9 (m, 2H), 1,07 (d, J =
7,2, 3H ) ·
13C-nmr (CDCI3) : δ = 175,8 , 150,4, 150 ,2, 126,8, 113,9,
113,6, 103,6, 103,5, 72,0, 59,3, 5 5,2, 51,6, 42, 9, 408,
-419 ·· ·· » · · « · · ι
38,3, 17,9.
C19H21F2N3O3 '·
Molekulová hmotnost = 377;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 378.
Příklad 233
Syntéza N-[(S)-l-hydroxy-4-methylpent-2-yl]-Ν' -(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamidu
Izomer A:
Postupem podle obecné procedury B a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a (S)-l-hydroxy-4-methylpent-2-ylamin (leucinol) (Bachem), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 141-151 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,5 v 5% MeOH/methylenchlorid) a produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi EtOAc/hexany.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CD3OD) : δ = 8,15 (s IH) , 7,5 (t, J = 8 Hz, IH), 6,806,55 (m, 3H) , 4,15 (m, J = 3,5 Hz, IH) , 3,7 (m IH) , 3,35 (s 2H), 3,22 (t, J = 3 Hz, 2H) , 1,4 (m, IH) , 1,1 (m, 5H) , 0,7 (m, 6H) .
13C-nmr (CD3OD) : δ = 175,4, 175,3, 173, 0, 113, 9, 113,9,
113,6, 113,5, 103,9, 103, 6, 103,2, 66, 1, 51, 6, 51,4, 51,3,
51,3, 43,4, 41,7, 41,6, 26,5, 26,3, 24,3, 22,8, 22,7, 19,0, 18,7, 18,6.
C17H24N2O3F2:
Molekulová hmotnost = 342,19;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 343.
• A ····
-420·· ··· ··· • A
Izomer B:
Postupem podle obecné procedury B a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a (S)-l-hydroxy-4-methylpent-2-ylamin (leucinol) (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 151-153 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,8 v 10% MeOH/DCM) a produkt byl čištěn rekrystalizace, následovaný mžikovou sloupcovou chromatografií, následovanou preparativní chromatografií na tenké vrstvě používajíce 10% MeOH/DCM jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CD3OD) : δ = 8,15 (s 1H) , 7,5 (t, J = 8 Hz, 1H) , 6,806,55 (m, 3H), 4,15 (m, J = 3,5 Hz, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,35 (s, 2H), 3,22 (t, J = 3 Hz, 2H) , 1,4 (m, 1H) , l,l(m, 5H) , 0,7 (m, 6H).
13C-nmr (CD3OD) : δ = 175,2, 172, 9, 166, 6, 166,5, 141,7,
113, 9, 113, 9, 113,8, 113, 6, 113, 6, 103,9, 103, 6, 103,2,
66,1, 51,2, 50,4, 50,1, 50,0, 49,8, 49,7, 49,6, 49,4, 49,38,
49,3, 49,0, 48,7, 43,4, 43,3, 41,7, 26,3, 24,3, 22,8, 18,7.
Ci7H24N2O3F2:
Molekulová hmotnost = 342. 19;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 342.
Příklad 234
Syntéza N-[l-methoxyprop-2-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury B a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a 2-amino-l-methoxypropan (Aldrich), byla
-42199 9999
9 9 99 9 »
» · » 9
9 9 99
9
9 připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 152 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,45 v 5 % MeOH/DCM) a produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi methanol/voda.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDCI3) : δ = 6, 9-6,7 (m, 3H), 6,6 (d, J = 7 Hz, IH),
6,3 (m, IH) , 4,5 (m, J = 7 Hz, IH), 4, 1 (m, IH) , 3,5 (s,
2H), 3, 3 (m, 5H), 1,4 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,15 ( :t, j = 8 Hz,
3H) .
13C-nmr (CDCI3) : δ = 172,0, 113,0, 112, 9, 112 ,62, 112,60,
103,7, 103,4, 78,0, 77,6, 77,2, 75,8, 75,7, 59,6, . 59,58,
49, 6, 49, 5, 45, 6, 45, 6, 43,4, 19, 4, 19, 38, 18,9, 18,0. C17H20N2O3F2:
Molekulová hmotnost = 314,14;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 315.
Příklad 235
Syntéza Ν-[1-hydroxy-3-methylbut-2-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury B a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a valinol (Bachem), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 176179 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 5 % MeOH/DCM) a produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi EtOAc/hexany.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CD3OD) : δ = 7,5 (d, J = 9 Hz, IH) , 6,8-6,5 (m, 3H) , 4,15 (m, IH), 3,45 (m, 2H), 3,35 (m, 3H), 1,65 (m, J = 7 Hz, IH), 1,20 (d, J = 5 Hz, 3H), 0,7 (m, 6H).
• fl fl ·
-422• fl flflflfl • · fl • fl flfl • flfl · • flfl fl • flfl flflfl fl · 13C-nmr (acetone-dg) : δ = 113,7, 113,4, 103, 0, 63,3, 57,7,
57,69, 50,5, 50,4, 43,2, 31,1, 30,8, 30,6, 30,5, 30,3, 30,2, 30,1, 29,9, 29,9, 29, 8, 29,7, 29, 6, 20, 5, 20, 4, 19, 5, 19,1, 19,0, 18,8.
C16H22N2O3F2 ·
Molekulová hmotnost = 329,19;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 329.
Příklad 236
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(6-aminopyrid-2-yl)acetátu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a methyl-2-amino-2-(6-aminopyrid-2-yl)acetát (který byl připraven z 2-(methoxyimino)-2-(6-aminopyrid-2yl)octové kyseliny [CAS 71470-33-2] používajíce Obecné Procedury G a AC uvedené výše), byla připravena sloučenina z názvu. Produkt byl čištěn LC 2000 preparativní sloupcovou chromatografií používajíce 1: 1 EtOAc/hexany jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,65-6,5 (m, 6H) , 6,4 (d, J = 8,19 Hz,
IH) , 5,49-5,33 (m, IH) , 4,8-4,5 (m, 2H) , 3,7 (s, 3H) , 3, 6
(s, IH), 3,5 (s, IH), 2,06 (bs, 2H) , 1,44 (d, J = 7,06 Hz,
1,5 Η), 1,35 (d, 7,06 Hz, 1,5H). C19H20N4O4F2:
Molekulová hmotnost = 406,39; Hmotová spektroskopie: (MH+) 406,3.
Příklad 237 • ····
-423• ft ftftftft • · • ftftft • ft ftft ft ftft · ft ftft ft ··· ftftft ftftft
Syntéza N-[l-hydroxyprop-2-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury B a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a alanol (Bachem), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 158-163 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,7 v 10% MeOH/DCM) a produkt byl čištěn rekrystalizaci ze směsi ethylacetát, následovaný mžikovou sloupcovou chromatografií používajíce 10% MeOH/DCM.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CD3OD) : δ = 8,2 (m, IH), 7,6 (m, IH) , 4,1 (m, J = 7
Hz, IH) , 3,7 (m, J = 5 Hz, IH), 3,35 (s, 2H) , 3,25 (m, 2H),
1,15 (d , J = 7 Hz, 3H), 0,9 (d, J = 7 Hz, 3H) .
13C-nmr (CD3OD) : δ = 175,1 , 175,06, 172 :,9, 166, 6, 166, 5,
163,4, 163,2, 141,6, 113, 9, 113,8, 113 ,7, 113,6, 103,9,
103,6, 103,2, 66,5, 51,4, 51,3, 51 ,3, 51,2 , 50,4, 50,1,
49, 8, 49, 77, 49, 6, 49, 5, 49, 3, 49, 1, 49, 0, 48,7, 43,3, 18,8, 17,5.
C14H18N2O3F2:
Molekulová hmotnost = 300;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 301.
Příklad 238
Syntéza N-[(S)-2-methoxy-l-fenyleth-l-yl]—Ν’—(3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Oakwood) a N-[(S)-2-methoxy-lfenyleth-l-yl ] -L-alaninamid (který byl připraven z N-BOC-L«·
-424·· ···· • · • ··· ·« ·· • · * · • · · * • 4 4 99 · • ·
44 alaninu (Sigma) a methyletheru (S)-fenylglycinolu (připraveného v Příkladu D15 uvedeného výše) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 180-182 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 10% MeOH/CHCls) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 5% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací ze směsi 1-chlorbutan/acetonitril.
NMR data byla následující:
‘H-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,22 (d, 3H), 3,23 (s, 3H) .
Optická rotace: [ot] 20 = +12,3° @ 589 nm (c 1,04, DMSO). C20H22F2N2O3:
Molekulová hmotnost = 376,41;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 377.
Příklad 239
Syntéza N-[(S)-l-methoxy-2-fenylprop-2-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury B a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid methylesteru L-fenylalaninolu (Fluka), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi MeOH/EtOAc.
NMR data byla následující:
‘H-nmr (CDC13) : δ = 1,31 (d, J = 7 Hz, 3H) , 2,8 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 3 Hz, 2H) , 3,32 (s, 3H), 3,47 (s, 2H) , 4,15-4,3 (m, IH) , 4,35-4,5 (m, IH) , 6,3-6,5 (m, 2H) , 6,6-6,9
-4259 9 9 9 9
9 9 9
9999 99 · 99
9 9 (m, 3H), 7,1-7,35 (m, 5H).
13C-nmr (CDC13) : δ = 19, 1, 37,8, 43,4, 49,6, 51,0, 59,6,
72,7, 103,4, 112,6, 113,0, 127,1, 129,0, 129,9, 138,3,
169,8, 172,1.
Příklad 240
Syntéza N-[(S)-l-acetoxyhex-2-yl]—Ν'—(3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury V a používajíce N-[(S)-1hydroxyhex-2-yl]-N'-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninamid (připravený v Příkladu 228 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 144145 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,42 v 10% CH3OH/CH2C12) .
NMR data byla následující:
^-nmr (CD3OD) : δ = 6,7 (m, 2H) , 6,6 (m, IH) , 4,09 (q, IH) ,
3,9-3,7 (m, 3H), 3,35 (s, 2H) , 1,79 (s, 3H) , 1,4-1,0 (m,
9H) , 0, 6 (m, 3H) .
13C-nmr (CD3OD) : δ - 175,5, 173,2, 172,8, 166, 6, 166, 5,
163,4, 163,2, 141,8, 141,7, 141,5, 113,9, 113,8, 113,7,
113,6, 103,9, 103,5, 103,2, 67,5, 51,2, 43,28, 43,26, 32,2, 29, 6, 24,0, 21,3, 18,8, 14,8.
C19H26F2N2O4:
Molekulová hmotnost = 384,43;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 385.
Příklad 241
Syntéza N-[(S)-1-(terč.-butylkarbonyloxy)-hex-2-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamidu • · · φ ·· ΦΦΦΦ • φ • *··
-426φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ ΦΦΦ ΦΦΦ φ φ φ *·· ΦΦ φφ
Postupem podle obecné procedury W a používajíce N-[(S)-1hydroxyhex-2-yl]-N'-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninamid (připravený v Příkladu 228 uvedeném výše) a trimethylacetylchlorid (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 104-107,5 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,43 v 10% CH3OH/CH2CI2) a produkt byl čištěn preparativní chromatografií na tenké vrstvě používajíce 10% CH3OH/CH2CI2 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CD3OD) : δ = 7,67 (bd, 1H) , 6,7 (m, 2H) , 6,6 (m, 1H) ,
4,14 (q, 1H), 3,9-3,6 (m, 3H) , 3,35 (s, 2H) , 1,4-1,0 (m,
9H), 0,98 (s, 9H) , 0,6 (m, 3H).
13C-nmr (CD3OD) : δ = 180, 3, 175, 3, 175,2, 172,8, 166, 6,
166,5, 163,4, 163,2, 141,8, 141,7, 141,5, 133,9, 113,8,
113,7, 113,6, 103,9, 103,6, 103,2, 67,6, 51,1, 51,0, 43,3,
40,4, 32,4, 32,3, 29,5, 28,2, 24,0, 19,0, 14,9.
C22H32F2N2O4:
Molekulová hmotnost = 426,51;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 427,5.
Příklad 242
Syntéza N-[2-hydroxy-1-(thien-2-yl)ethyl]—N’—{3,5— difluorfenyaacetyl)-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury S a používajíce methyl-N-[N(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-amino-2-(2thienyl)acetát (připravený v Příkladu 178 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 201-202 °C) . Produkt byl čištěn rozetřením ve směsi 1:1 hexany/EtOAc.
·· ····
-427• ·« ···· ··· · · · · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 99 999999
9 9 9 9 9 9
999 9999 99 999 99 99
NMR data byla následující: 1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,4-8,25 7,3-6,91 (m, 4H), 5,1-4,85 (m, (m, 2H), 3,51 (s,
IH), 3,50 (s, (m,
IH) , IH) ,
2H) , 7,4-7,35 (m, 2H) ,
4,4-4,3 (m, IH) , 3,7-3,5
1,23-1,19 (překrývající se doublety, 3H).
C21H23F2N2O3:
Molekulová hmotnost = 368,4; Hmotová spektroskopie: (MH+) 368.
Příklad 243
Syntéza N-[(S)-2-hydroxy-2-methyl-l-fenylprop-l-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a (S)-2-hydroxy-2-methyl-l-fenylprop-l-ylamin (připravený v Příkladu D16 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi methanol/ethylacetát .
NMR data byla následující:
‘H-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,32 (d, IH) , 8,11 (d, IH) , 7,20-7,33 (m, 5H) , 7,08 (m, IH) , 6,96 (m, 2H) , 4,68 (d, IH) , 4,53 (s, IH), 4,95 (m,lH), 3,50 (d, 2H), 1,25 (d, 3H), 1,08 (s, 3H) , 0,98 (s, 3H).
Optická rotace: [oc] 23 = -11° (c 1, MeOH).
C21H24F2N2O3:
Molekulová hmotnost - 390,42;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 391.
Příklad 244
Syntéza terč.-butylesteru N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L··
4280 0
(thien-2-yl)glycinyl]-L-fenylalaninu
Postupem podle obecné procedury E a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a terč.-butylester L(2-thienyl)glycinyl-L-fenylglycinu (připraven používajíce N(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-L-(2-thienyl)glycin (připraven jak je popsáno níže) a hydrochlorid terč.-butylesteru Lfenylglycinu postupem podle obecné procedury AH, následovaný deprotekcí používajíce dicyklohexylamin v DMF a THF), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 176-177 °C) . Produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs EtOAc/dichlormethan jako vymývací rozpouštědlo.
C26H26N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 500,56;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 500.
Příprava N-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-L-(2thienyl)glycinu:
Baňka s kulatým dnem obsahující magnetické míchadlo pod dusíkovou atmosférou při teplotě okolí byla naplněna vodou, dioxanem, uhličitanem sodným (2,5 ekvivalentů) a L-a-(2thienyl)glycinem (1,0 ekvivalentů) (Sigma). Započalo míchání a suspenze byla ochlazena v ledové lázni. Po částech byl do reakční směsi přidán 9-flurenylmethyl chloroformiát a míchání pokračovalo v ledové lázni po dobu 4 hodin následovaných 8 hodinami při teplotě okolí. Reakční směs byla vlita do vody a extrahována diethyletherem. Vodná vrstva byla ochlazena v ledové lázni a okyselena za intenzivního míchání na pH 2. Výsledná pevná látka byla izolována vakuovou filtrací, promývána vodou (3x) a sušena
-429-* toto ·· ··«· »· ·« ·· ··· to · to · • ·· ··« · ·· · toto·· ····· ··· • · · · ·· »··« ·· ··· ·· ·· za sníženého tlaku.
Příklad 245
Syntéza Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-Lfenylglycinolu
Postupem podle obecné procedury E a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a L-fenylglycinyl-Lfenylglycinol (který byl připraven z N-BOC-L-fenylgycinu (Novabiochem) a L-fenylglycinolu (Novabiochem) postupem podle obecné procedury AH, následovaným odstraněním BOCskupiny postupem podle obecné procedury P), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání =
231.4 °C). Produkt byl čištěn krystalizaci z ethylacetátu. C24H22N2O3F2:
Molekulová hmotnost = 424,45;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 424,9.
Příklad 246
Syntéza Ν-[N-(cyklopropanacetyl)-L-fenylglycinyl] -Lfenylglycinolu
Postupem podle obecné procedury E a používajíce cyklopropanoctovou kyselinu (Aldrich) a L-fenylglycinyl-Lfenylglycinol (který byl připraven z N-BOC-L-fenylgycinu (Novabiochem) a L-fenylglycinolu (Novabiochem) postupem podle obecné procedury AH, následovaným odstraněním BOCskupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání =
202.5 °C). Produkt byl čištěn krystalizaci z ethylacetátu. C21H24N2O3:
• ·
-430-
Molekulová hmotnost = 352,43;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 353,2.
Příklad 247
Syntéza Ν-[N-(cyklopentaneacetyl)-L-fenylglycinyl]-Lfenylglycinolu
Postupem podle obecné procedury E a používajíce cyklopentaneoctovou kyselinu (Aldrich) a L-fenylglycinyl-Lfenylglycinol (který byl připraven z N-BOC-L-fenylgycinu (Novabiochem) a L-fenylglycinolu (Novabiochem) postupem podle obecné procedury AH, následovaným odstraněním BOCskupiny postupem podle obecné procedury Ρ) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 201,4 °C) . Produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs MeOH/CH2CH2 jako vymývací rozpouštědlo. C23H28N2O3:
Molekulová hmotnost = 380,49;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 381,4.
Příklad 248
Syntéza Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-D,L-fenylglycinyl]D,L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury AO a používajíce methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-D,L-fenylglycinyl]-D, Lfenylglycinu (připravený v Příkladu 99 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 285,5-288,5 °C).
C24H2iN3O3F2:
Molekulová hmotnost = 437,45;
• · ·· • · · · · ··· · ·· · ·· ··· ··· • ·· ··· ·· ··
-431-* • · ·* · · · ·
Hmotová spektroskopie: (MH+) 437,1.
Příklad 249
Syntéza N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-D,L-valinyl]-D,Lfenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury AO a používajíce methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-valinyl]-L-fenylglycinu (připravený v Příkladu 94 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 260,3-264,3 °C) . Produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi ethylacetát/methanol.
C21H23N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 403,43;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 404.
Příklad 250
Syntéza N-[N-(2-thienylacetyl)-L-alaninyl·]-Lfenylglycinamidu
Postupem podle výše popsaných Obecných Procedur byla připravena sloučenina z názvu.
Příklad 251
Syntéza N-[N-(n-kaproyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamidu
Postupem podle výše popsaných Obecných Procedur byla připravena sloučenina z názvu.
Příklad 252
Syntéza methylesteru N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-432• 0 ·· ···· norleucinyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury E a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid methylesteru L-fenylglycinyl-L-fenylglycinu (který byl připraven z N-BOC-L-norleucinu (Lancaster) a hydrochloridu methylesteru L-fenylglycinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury E, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Ρ) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 188-189, 5 °C) .
Produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs ethylacetát/hexany jako vymývacího rozpouštědla.
C23H26N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 432,47;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 432.
Příklad 253
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lnorvalinyl]-L-fenylglycinu (který byl hydrochloridu
Postupem podle obecné procedury E a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid methylesteru L-norvaliny1-L-fenylglycinu připraven z N-BOC-L-norvalinu (Lancaster) methylesteru L-fenylglycinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury E, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Ρ) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 204-205 °C).
Produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs ethylacetát/hexany jako vymývací rozpouštědlo.
C22H24N2O4 F2:
-433-* ·· ···#
Molekulová hmotnost =418 44;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 418,3.
Příklad 254
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-terc.leucinyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury E a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid methylesteru L-terc.-leucinyl-L-fenylglycinu (který byl připraven z N-BOC-L-terc.-leucinu (Bachem) a hydrochloridu methylesteru L-fenylglycinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury E, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 176,4 °C) .
Produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs ethylacetát/hexany jako vymývací rozpouštědlo.
C23H26N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 432,47;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 432,0.
Příklad 255
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lisoleucinyl]-L-fenylglycinu připraven z
Postupem podle obecné procedury E a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid methylesteru L-ísoleucinyl-L-fenylglycinu
N-BOC-L-isoleucinu (Aldrich) a (který byl hydrochloridu methylesteru L-fenylglycinu (Aldrich) postupem podle obecné • * • to · · · ·
-434• · · procedury E, následovanou odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 228,8 °C) .
Produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs ethylacetát/hexany jako vymývací rozpouštědlo.
C23H26N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 432,46;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 433,4.
Příklad 256
Syntéza methylesteru N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lcyklohexylalaninyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury E a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid methylesteru L-cyklohexylalaninyl-L-fenylglycinu (který byl připraven z N-BOC-L-cyklohexylalaninu (Sigma) a hydrochloridu methylesteru L-fenylglycinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury E, následovaným odstraněním BOCskupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 174,8 °C). Produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs ethylacetát/hexany jako vymývací rozpouštědlo.
C26H30N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 472,53;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 473,2.
Příklad 257
Syntéza methylesteru N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-(S)-2amino-2-(cyklopropyl)acetyl]-L-fenylglycinu
-435Postupem podle obecné procedury E a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid methylesteru (S)-2-amino-2-(cyklopropyl)acetyl-Lfenylglycinu (který byl připraven z N-BOC-(S)-2-amino-2cyklopropyloctové kyseliny (která byla připravena z cyklopropyloctové kyseliny (Lancaster) a (4S)-4-benzyl-2oxaxolidinonu (Aldrich) postupem podle procedury, kterou popsali Evans a kol., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 40114030 a tam citované reference) a hydrochloridu methylesteru L-fenylglycinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury E, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Ρ) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 225-226,5 °C). Produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
C22H22N2O4F2:
Molekulová hmotnost - 416,42;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 417,3.
Příklad 258
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-(S)-2amino-2-(thien-3-yl)acetyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury E a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid methylesteru L-(S)-2-amino-2-(thien-3-yl)acetyl-Lfenylglycinu (který byl připraven z N-BOC-L-thien-3ylglycinu (připraven z L-a-2-thienylglycinu (Sigma) postupem podle obecné procedury M) a hydrochloridu methylesteru Lfenylglycinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury E,
-436• · ·· fl··· • · • flflfl • · · fl • · následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Ρ) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 229, 3 °C) . Produkt byl čištěn krystalizaci ze směsi ethylacetát/hexany.
C23H20N2O4SF2:
Molekulová hmotnost = 458,49;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 458.
Příklad 259
Syntéza methylesteru N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-(S)-2amino-2-(thien-2-yl)acetyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury AH a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid methylesteru L-(S)-2-amino-2-(thien-2-yl)acetyl-Lfenylglycinu (který byl připraven z N-BOC-L-thien-2ylglycinu (který byl připraven z L-a-(thien-2-yl)glycinu (Sigma) postupem podle obecné procedury AI) a hydrochloridu methylesteru L-fenylglycinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury E, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Ρ) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 230,8 °C).
Produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce MeOH/CH2CH2 jako vymývacího rozpouštědla.
C23H20N2O4F2S:
Molekulová hmotnost - 458,49;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 458.
Příklad 260
Syntéza methylesteru N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(4fluorfenyl)glycinyl]-L-fenylglycinu φ φφ φφ φφφφ *· ·♦ .-ι-»·· Φ · ·· 9 9 · * — 4 3 / W · · 9 999 9 9 9 · Ί φ ΦΦΦ ΦΦΦ
Φ Φ ΦΦΦ 9 9 ••ΦΦΦΦ ΦΦ ·ΦΦ ·· · ·
Postupem podle obecné procedury E a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid methylesteru L-(4-fluorfenyl)glycinyl-L-fenylglycinu (který byl připraven z N-Cbz-(4-fluorfenyl)glycinu (který byl připraven z (4-fluorfenyl)glycinu (připraven jak je popsáno níže) postupem podle obecné procedury AK) a hydrochloridu methylesteru L-fenylglycinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury E, následovaným silikagelovou chromatografií používajíce 5 % ethylacetát/toluen jako vymývacího rozpouštědla a odstraněním Cbz-skupina postupem podle obecné procedury Μ) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 213,1 °C) . Produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs ethylacetát/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
C25H21N2O4E2:
Molekulová hmotnost = 470,44;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 470,1.
Příprava (4-fluorfenyl)glycinu:
(S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinon (15,0 g, 93 mmolů) (Aldrich) byl rozpuštěn v THE (100 ml). Roztok byl ochlazen na teplotu -70 °C a reakční baňka byla dvakrát propláchnuta dusíkem. Bylo přidáno n-butyllithium (44,6 ml, 2,0M, 89 mmolů) a tím se vytvořila pevná precipitovaná látka, která se při míchání rozpadla a tak vytvořila suspenzi. Byl přidán 4fluorfenylacetylchlorid 16,1 g, 93 mmolů) (Aldrich) a tím se získal světle zelený roztok a míchání pokračovalo po dobu 45 minut. Reakční směs byla potom míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla potom zpracována nasyceným hydrogensíraném sodným (100 ml) a ethylacetátem (100 ml).
9 9
9 9
999 999 •9 9··· • 99
-438Γ ’ ;
9
9 • 9 9 9 9 9 9
9
999 9
9
9 ·
999 99 99
Organická fáze byla promývána vodou, následovanou solankou. Organická fáze byla potom sušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována za sníženého tlaku a tím se získal olej. Olej byl krystalizován a tím se získalo 24,4 g l—(4— fluorfenylacetyl)-(S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinonu.
Hexamethyldisilazan draselný (140 ml, 0,5M, 70,0 mmolů) byl přidán do THF (80 ml). Roztok byl ochlazen na teplotu -50 °C pod dusíkovou atmosférou a studený roztok (-60 °C) l-(4fluorfenylacetyl)-(S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinonu (15,0 g, 46 mmolů) v THF (100 ml) . Výsledná směs byla ponechána za míchání při teplotě -70 °C po dobu 1 hodiny a zahřáta na asi -20 °C. Směs byla znovu ochlazena na teplotu -70 °C a byl přidán studený roztok (-65 °C) trasylazidu (21,6 g, 70,0 mmolů). Směs byla ponechána za míchání po dobu asi 15 minut, zatímco se zahřála na teplotu -45 °C a potom byla přidána ledová kyselina octová (18 ml) . Směs byla potom míchána při teplotě asi 30 °C po dobu 3 hodin. Vytvořil se precipitát, který byl odstraněn filtrací. Filtrát byl koncentrován na polovinu a potom promýván vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, koncentrována za sníženého tlaku a tím se získalo 37,7 g surového 1-[2-(4-fluorfenyl)-2azidoacetyl]-(S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinonu.
Surový 1-[2-(4-fluorfenyl)-2-azidoacetyl]-(S)-(-)-4-benzyl2-oxazolidinon (10,0 g, 28,0 mmolů) byl rozpuštěn v 100 ml THF a bylo přidáno 100 ml methanolu a trifluoroctová kyselina (4,31 ml, 75,3 mmolů). Bylo přidáno paládium na uhlí (10%, 2,0 g) a směs byla hydrogenována v Paarově přístroji za tlaku 50 psi přes noc při teplotě okolí.
-439• · • ··· • 9 ···· ♦ 9 9 • 9 9 9
9 9 9 9 « « • · 9 ·♦ · 9 9 9 9
Reakční směs byla potom filtrována přes vrstvu Celitu a koláč pevné látky byl promýván 100 ml methanolu. Filtrát byl koncentrován a tím se získala trifluoracetátová sůl l-[2-(4fluorfenyl)-2-aminoacetyl]-(S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinon ve formě žlutavého oleje.
Do směsi THF a deionizované vody (50 ml/50 ml) byla přidána trifluoracetátová sůl 1-[2-(4-fluorfenyl)-2-aminoacetyl](S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinonu (4,14 g, 9,7 mmolů) a monohydrát hydroxidu lithného (1,22 g, 29 mmolů). Homogenní roztok byl míchán po dobu 2 hodin při teplotě okolí, kdy chromatografie na tenké vrstvě prokázala úplné vymizení výchozího materiálu. Směs byla extrahována dichlormethanem (3 x 100 ml) a vodná fáze byla okyselena na pH 2-3 za chlazení v ledové lázni. Vytvořil se precipitát. Směs byla potom chlazena v ledové lázni po dobu 1,5 hodin a potom filtrována. Pevná látka byla promývána vodou následovanou pentanem a tím se získal hydrochlořid 4-fluorfenylglycinu.
Příklad 261
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-D-(4fluorfenyl)glycinyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury E a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlořid methylesteru D-(4-fluorfenyl)glycinyl-L-fenylglycinu (který byl připraven z N-Cbz-(4-fluorfenyl)glycinu (který byl připraven z (4-fluorfenyl)glycinu (připraven jako v Příkladu 260) postupem podle obecné procedury AK) a hydrochloridu methylesteru L-fenylglycinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury E, následovaným silikagelovou chromatografií
-440ft ftft ftft ftftftft ·· ·· • ••ft ftftft ftftftft ft ftftft ftftft · ftft ft • · ftft ft ftft ftftft··· • · ftftft ftft • ftft ftftftft ftft ftftft ·· ·· používající 5% ethylacetát/toluen jako vymývacího rozpouštědla a odstraněním Cbz-skupiny postupem podle obecné procedury Μ) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 188,0 °C) . Produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs ethylacetát/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
C25H21N2O4F3:
Molekulová hmotnost = 470,44;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 470,1.
Příklad 262
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(4methoxyfenyl)glycinyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury E a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid methylesteru L-(4-methoxyfenyl)glycinyl-L-fenylglycinu (který byl připraven z N-Cbz-L-(4-methoxyfenyl)glycinu (připraven z (4-methoxyfenyl)glycinu (připraven Buchererovou modifikací Streckerovy procedury, jak je popsána v monografii Greenstein a kol., „The Chemistry of Amino Acids, Vol. 1, str. 698, Wiley, New York (1961)) postupem podle obecné procedury AK) a hydrochloridu methylesteru Lfenylglycinu (Aldrich) postupem podle obecné procedury E, následovaným odstraněním Cbz-skupiny postupem podle obecné procedury AJ) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 224,6 °C) . Produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
C26H24N2O5F2:
Molekulová hmotnost = 482,48;
• ·· ·♦ ··«· ·· ·· • · · · · · · * · · * • · · 9 999 9 9 9 9
9 99 9 99 999999
9 9 9 9 9 9
999 9999 99 999 99 99
Hmotová spektroskopie: (MH+) 482,1.
Příklad 263
Syntéza terč.-butylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lfenylglycinyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury E a používajíce 3,5difluorfenyloctovou kyselinu (Aldrich) a terč.-butylester Lfenylglycinyl-L-fenylglycinu (který byl připraven z N-Cbz-Lfenylglycinu (Novabiochem) a hydrochloridu terč.-butylesteru L-fenylglycinu (Novabiochem) postupem podle obecné procedury AH, následovaným odstraněním Cbz-skupiny postupem podle obecné procedury AJ) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání - 185,0 °C) . Produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs ethylacetát/CH2CH2 jako vymývacího rozpouštědla.
C28H28N2C>4F2:
Molekulová hmotnost - 494,54;
Hmotová spektroskopie: (MH+, minus CO2-t-Bu) 393.
Příklad 264
Syntéza terč.-butylesteru Ν-[N-(cyklopropylacetyl)-Lfenylglycinyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury E a používajíce cyklopropyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid terc.butylesteru L-fenylglycinyl-L-fenylglycinu (který byl připraven z N-Cbz-L-fenylglycinu (Novabiochem) a hydrochlorid terč.-butylesteru L-fenylglycinu (Novabiochem) postupem podle obecné procedury AH, následovaným odstraněním Cbz-skupiny postupem podle obecné procedury AJ) , byla
-442Φ· ···· «φ 44
Φ Φ ΦΦΦΦ
Φ ΦΦΦΦ 4 44 4
4 44 444444
4 4 4 4
4 4 44 4 4 4 4 připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 187,5 °C) . Produkt byl čištěn krystalizací z ethylacetátu.
C25H30N2O4:
Molekulová hmotnost = 422,53;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 423,4.
Příklad 265
Syntéza terč.-butylesteru Ν-[N-(cyklopentylacetyl)-Lfenylglycinyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury E a používajíce cyklopropyloctovou kyselinu (Aldrich) a hydrochlorid terc.butylesteru L-fenylglycinyl-L-fenylglycinu (který byl připraven z N-Cbz-L-fenylglycinu (Novabiochem) a hydrochloridu terč.-butylesteru L-fenylglycinu (Novabiochem) postupem podle obecné procedury AH, následovaným odstraněním Cbz-skupiny postupem podle obecné procedury Μ) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 190,8 °C) . Produkt byl čištěn krystalizací z ethylacetátu.
C27H34N2O4:
Molekulová hmotnost = 450,58;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 451.
Příklad 266
Syntéza Ν-[N-(t-butylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamidu
Postupem podle výše popsaných Obecných Procedur byla připravena sloučenina z názvu.
-443• ·· toto toto·· toto toto ··· · · · «··· • · ····· ···· • · ·· · ·· ······ ·· ··· ·· toto ···· ·· ··· ·· ··
Příklad 267
Syntéza N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-(5-bromthien-2-yl)glycinamidu
Postupem podle obecné procedury AB a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše), 5-brom-2-thiofenkarboxaldehyd (Aldrich), (S)-(+)-α-methylbenzylamin (Aldrich) a terč.-butylisokyanid (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 227-228 °C). Produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexany.
C2iH24N3O3BrS:
Molekulová hmotnost = 515;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 515, 415.
Příklad 268
Syntéza N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D-(5-bromthien-2-yl)glycinamidu
Postupem podle obecné procedury AB a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše), 5-brom-2-thiofenkarboxaldehyd (Aldrich), (S)-(+)-α-methylbenzylamin (Aldrich) a terč.-butylisokyanid (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 216-217 °C). Produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexany.
C2iH24N3O3BrS:
Molekulová hmotnost = 515;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 515, 415.
Příklad 269
-444·· »··· • · • · · ·
Syntéza N-terc.-butyl-N'-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-(4-bromthien-2-yl)glycinamidu
Postupem podle obecné procedury AB a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše), 4-brom-2-thiofenkarboxaldehyd (Aldrich), . (S)-(+)-α-methylbenzylamin (Aldrich) a terč.-butylisokyanid (Aldrich) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání - 246-247 °C). Produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexany.
C2iH24N3O3BrS:
Molekulová hmotnost = 515;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 515, 415.
Příklad 270
Syntéza N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-(thien-2-yl)glycinamidu
Postupem podle obecné procedury AB a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše), 2-thiofenkarboxaldehyd (Aldrich), (S)-(+)-amethylbenzylamin (Aldrich) a terč.-butylisokyanid (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 241-242 °C). Produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexany.
C2iH25N3O3F2S:
Molekulová hmotnost = 438;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 438, 338.
Příklad 271
Syntéza N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L·· ) · · » · · • · · • ·
-445·· ···· • · • · · · alaninyl]-D-(thien-2-yl)glycinamidu
Postupem podle obecné procedury AB a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše), 2-thiofenkarboxaldehyd (Aldrich), (S)-(+)-amethylbenzylamin (Aldrich) a terč.-butylisokyanid (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 235-236 °C). Produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexany.
C21H25N3O3F2S:
Molekulová hmotnost = 438;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 438, 338.
Příklad 272
Syntéza N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-(thien-3-yl)glycinamidu
Postupem podle obecné procedury AB a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše), 3-thiofenkarboxaldehyd (Aldrich), (S)-(+)-amethylbenzylamin (Aldrich) a terč.-butylisokyanid (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 240-241 °C). Produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexany.
C2iH25N3O3F2S:
Molekulová hmotnost = 438;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 438, 338.
Příklad 273
Syntéza N-terc.-butyl-N’—[N—(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D-(thien-3-yl)glycinamidu
-4 4 6··· *· ··· ·· »· • · · · • · · · ·· · ··· • · ·· ··
Postupem podle obecné procedury AB a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše), 3-thiofenkarboxaldehyd (Aldrich), (S)-(+)-amethylbenzylamin (Aldrich) a terč.-butylisokyanid (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 245-246 °C), Produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexany.
C21H25N3O3F2S:
Molekulová hmotnost = 438;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 438, 338.
Příklad 274
Syntéza N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury AB a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše), benzaldehyd (Aldrich), (S)-(+)-amethylbenzylamin (Aldrich) a terč.-butylisokyanid (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 239-240 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,25 v 50% ethylacetát/hexany) .
C23H27N3O3F2:
Molekulová hmotnost 2 = 431,53;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 432.
Přiklad 275
Syntéza N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamidu
-447fl « 9 fl fl •
• Oflfl • fl flflflfl • fl • ··· flfl • flfl • fl * · fl • · · flflfl flflfl • 9 • fl flfl
Postupem podle obecné procedury AL a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše), benzaldehyd (Aldrich), (S)—(+)—a— methylbenzylamin (Aldrich) a terč.-butylisokyanid (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 240-241 °C).
C23H27N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 431,53;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 432.
Příklad 276
Syntéza N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-(5-chlorthien-2-yl)glycinamidu
Postupem podle obecné procedury AB a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše), 5-chlor-2-thiofenkarboxaldehyd (z Příkladu D17 uvedeného výše), (S)-(+)-α-methylbenzylamin (Aldrich) a terč.-butylisokyanid (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 195-198 °C) .
Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě (Rf = 0,15 v 50% ethylacetát/hexany).
C2iH24N3O3F2Cl:
Molekulová hmotnost = 472;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 472.
Příklad 277
Syntéza N-cyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-4-(fenyl)fenylglycinamidu • · • · · · • · • · · · • · · <5 ·
-44Í8Postupem podle obecné procedury AB a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše), 4-bifenylkarboxaldehyd (Aldrich), (S)-(+)-amethylbenzylamin (Aldrich) a cyklohexylisokyanid (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 300 °C (dekompozice)). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,23 v 50% ethylacetát/hexany).
C31H33N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 533,62;
Hmotová spektroskopie: (MH+, minus cyklohexylamid) 408,2.
Příklad 278
Syntéza N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-3-(fenoxy)fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury AM a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše), 3-fenoxybenzaldehyd (Aldrich), (S)-(+)-amethylbenzylamin (Aldrich) a terč.-butylisokyanid (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,29 v 50% ethylacetát/hexany).
C29H31N3O4F2:
Molekulová hmotnost = 523,63;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 524,24.
Příklad 279
Syntéza N-(S)-(-)-α-methylbenzyl-N'-[N-(3, 5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinamidu • ·· · · ···· ·· »· · · ··· · /1/1 q· · · ···· · ·· · — 4 q yr- · · · · · · ··· ··· • · · · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ·«
Postupem podle obecné procedury AB a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše), benzaldehyd (Aldrich), (S)-(+)-amethylbenzylamin (Aldrich) a (S)-(-)-a-methylbenzylisokyanid (připravený v Příkladu D18 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu.
C27H27N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 479,53;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 480,21.
Postupem podle výše uvedených procedur byl připraven N-(R)(+)-α-methylbenzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid pouhou substitucí vhodného izomeru.
C27H27N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 479,53;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 480,1.
Příklad 280
Syntéza N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-3-(fenyl)fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury AM a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše), 3-fenylbenzaldehyd (připravený v Příkladu D20 uvedeném výše), (S)-(+)-α-methylbenzylamin (Aldrich) a terč.-butylisokyanid (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,25 v 50% ethylacetát/hexany).
C29H31N3O3F2:
• · • ·· · · ··· • · · · · · ·
Λ cn· · · · ···
-4bU·- · » · · • · · · ······· ·· ···
Molekulová hmotnost = 507,63;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 508,2.
Příklad 281
Syntéza N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-4-(ethyl)fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury AM a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše), 4-ethylbenzaldehyd (Aldrich), (S) — (+)—a— methylbenzylamin (Aldrich) a terč.-butylisokyanid (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,20 v 50% ethylacetát/hexany) .
C25H31N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 459,59;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 460,2.
Příklad 282
Syntéza N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-2-(fenyl)fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury AM a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše), 2-fenylbenzaldehyd (Aldrich), (S)-(+)-amethylbenzylamin (Aldrich) a terč.-butylisokyanid (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,15 v 50% ethylacetát/hexany).
C29H31N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 507,63;
-4 511·· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · • · · · · · · ·· · • * · · · * ······ • · · · · · ···· ·Ο ··· ·· ··
Hmotová spektroskopie: (MH+, minus terč.-butylamid) 409.
Příklad 283
Syntéza N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-2-(benzyl)fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury AM a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše), 2-(benzyl)benzaldehyd (Aldrich), (S)-(+)-amethylbenzylamin (Aldrich) a terč.-butylisokyanid (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,19 v 50% ethylacetát/hexany).
C3oH33N303F2:
Molekulová hmotnost = 521,66;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 522,26.
Příklad 284
Syntéza N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-4-bromfenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury AM a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše), 4-brombenzaldehyd (Aldrich), (S)-(+)-amethylbenzylamin (Aldrich) a terč.-butylisokyanid (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,06 v 50% ethylacetát/hexany).
C23H26N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 510,42;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 512,1.
• · · · · · • · · • · · · ·
······· · · • · · ··
Příklad 285
Syntéza N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-4-(cyklohexyl)fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury AL a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše), 4-(cyklohexyl)benzaldehyd (připravený v Příkladu D21 uvedeném výše), (S)-(+)-a-methylbenzylamin (Aldrich) a terč.-butylisokyanid (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 232235 °C).
C29H37N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 513,69;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 514,29.
Příklad 286
Syntéza N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-4-(4-ethylfenyl)fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury AL a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše), 4,4 '-ethylbifenylkarboxaldehyd (Aldrich), (S)-( + )-α-methylbenzylamin (Aldrich) a terč.-butylisokyanid (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 231-233 °C) .
C31H35N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 513,69;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 514,29.
Příklad 287
A A
A AAA
A A
A A A
-4 53JSyntéza N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-4-(terč.-butyl)fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury AL a používajíce N-(3,5difluorfenylaceqyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše), 4-(terč.-butyl)benzaldehyd (Aldrich), (S)(+)-α-methylbenzylamin (Aldrich) a terč.-butylisokyanid (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 280 °C (dekompozice) ) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,13 v 50% ethylacetát/hexany) .
C27H35N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 487,65;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 488,27.
Příklad 288
Syntéza N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-3-(4-chlorfenoxy)fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury AL a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše), 3-(4-ehlorofenoxy)benzaldehyd (Aldrich), (S)-( + )-α-methylbenzylamin (Aldrich) a terč.-butylisokyanid (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 192-195 °C) .
C29H30N3O4F2CI:
Molekulová hmotnost = 558,07;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 558,20.
Příklad 289
Syntéza N-cyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L• · · · · fl
-4545• · flflflfl • flflfl · flfl fl • flfl flflfl flflfl • · · · • flfl · · · · alaninyl]-D-4-(fenyl)fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury AB a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše), 4-bifenylkarboxaldehyd (Aldrich), (S)-(+)-amethylbenzylamin (Aldrich) a cyklohexylisokyanid (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 290-291 °C) .
C31H33N3O3F2 ·
Molekulová hmotnost = 533,62;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 534,3.
Příklad 290
Syntéza terč.-butylesteru N-[N-(3,5-difluorfenyl-ahydroxyacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce 3,5difluormandlovou kyselinu (Fluorchem) a terč.-butylester N(L-alaninyl)-L-fenylglycinu (připraven používajíce N-BOC-Lalanin (Sigma) a hydrochlorid terč.-butylesteru Lfenylglycinu (Bachem) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC skupiny postupem podle obecné procedury Ρ), byla připravena sloučenina z názvu.
C23H26N2O5F2:
Molekulová hmotnost = 479,53.
Elementární analýza:
Vypočteno (%) C, 61,60; H 5,84; N, 6,25.
Nalezeno (%) C, 61,32; H, 6,02; N, 6,17.
Příklad 291
Syntéza N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenyl-α,a-
9
9 9 9 • 9 · · ·
9 9 9
999 9 · ·
999 9999 difluoracetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce 3,5difluorfenyl-α,a-difluoroctovou kyselinu (připravenou v Příkladu D23 uvedeném výše) a terč.-butylester N-(Lalaninyl)-L-fenylglycinu (připraven používajíce N-BOC-Lalanin (Sigma) a hydrochlorid terč.-butylesteru Lfenylglycinu (Bachem) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC skupiny postupem podle obecné procedury Ρ) , byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě (Rf = 0,39 v 30% ethylacetát/hexany) a produkt byl čištěn HPLC používajíce 17% ethylacetát/hexany jako vymývací rozpouštědlo.
C23H24N2O4F4 :
Molekulová hmotnost = 468,49;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 469,17.
Příklad 292
Syntéza terč.-butylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a terč.-butylester D-fenylglycinu (který byl připraven z D-fenylglycinu (Sigma) postupem podle obecné procedury J) , byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě (Rf = 0,1 v 10% MeOH/CHCl3) .
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6): δ = 8,64 (d, IH) , 8,38 (d, IH) , 7,34 (m, ·· ····
-456 • ·· J· · · • · · · ftft 4 • · ··· · · ft 4 • ft · ·· ftftft ··<
··· · I ·· ··· ·· · ·
5H) , 7,09 (m, IH) , 6,99 (m, 2H), 5,27 (d, IH), 4,45 (m, IH), 3,32 (s, 2H) 1,28 (s, 9H), 1,18 (d, 3H).
Optická rotace: [a]20 ~ -103,58 (c = 1, MeOH).
C23H26N2O4F2:
Molekulová hmotnost = 432,47;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 433.
Příklad 293
Syntéza N-[(S)-l-oxo-l-fenylprop-2-yl]-Ν' -(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamidu
Oxidací N-[(IR, 2S)-l-hydroxy-l-fenylprop-2-yl]-N’-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamidu (připraveného v Příkladu 226 uvedeném výše) používajíce Jonesova reagentu v acetonu byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,7 v 9: 1 CHCl3/MeOH) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs 97:3 chloroform/methanol jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,98 (m, 2H), 7,26 (m, IH), 7,50 (m,
2H), 6,84 (m, 2H) , 6,72 (m, IH), 6,25 (d, IH) , 5,49 (m, 3H),
4,54 (m, 3H), 3,54 (s, 2H), 1,41 (d, 3H), 1,38 (d, 3H) .
Optická rotace : [ot] 20 = -106 @ 589 nm (c = 1, MeOH).
C20H20F2N2O3:
Molekulová hmotnost = 374,39;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 374.
Příklad 294
Syntéza terč.-butylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-]D,L-(pyrid-3-yl)glycinu ·· ··♦·
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a terč.-butyl 2-amino-2-(3-pyridyl)acetát (připraven způsobem, který popsali Kolár a kol., J. Heterocyklic Chem., 28, 171 (1991) a tam uvedené reference), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,2 v 5% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs 5 % MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDC13) : δ = 8,63 (m, IH) , 8,54 (m, IH), 7,62 (m,
IH), 7,45 (t, IH), 7,26 (m , IH), 6,82(m, 2H) , 6,71 (m, IH),
6,47 a 6,36 (d, IH) , 5,42 (d, IH), 4,59 (m,lH), 3,52 a 3,47
(dva s, 2H), 1,38 a 1,36 (s , 9H), 1,34 a 1,28 (dva d, 3H).
C22H25N3O4F2:
Molekulová hmotnost = 433, 46; Hmotová spektroskopie: (MH+) 434.
Příklad 295
Syntéza [N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,Lfenylglycinyl]morfolinu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycin (připravený v Příkladu D25 uvedeném výše) a morfolin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 10 % MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs 5 % MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-dg): δ = 8,60 a 8,49 (dva d, IH) , 8,49 (m, IH) , • · • φ φ
-458-;
φφφφ ♦ · φ Φφφφ • · φφφ φ φ φ · ·φ φφφφφφφφ • · φ · φ φ · φφφ φφφφ ·Φ «Μ ·Φ ♦ ♦
7,25 (m, 5Η), 7,18 (m, 2H), 6,95 (m, IH) , 5,82 (m, IH), 4,38 (m, IH), 3,52 (m, 10H), 1,21 a 1,12 (dva d, 3H).
C23H25N3O4F2:
Molekulová hmotnost = 445,47;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 446.
Příklad 296
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-(2-methoxy) fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a methyl-2-amino-2-(2-methoxy)acetát (který byl připraven z 2-methoxybenzaldehydu (Aldrich) používajíce Buchererovu modifikaci Streckerovy procedury, která je popsána v J. P. Greenstein a kol., „The Chemistry of Amino Acids Wiley, New York, 1961, Vol. 1, str. 698), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
^-nmr (CDC13) : δ = 7,28 (m, 2H) , 6,93 (d, IH) , 6,88 (m, 2H) , 6,69 (m, 2H), 6,34 (m, IH), 5,67 (m, IH), 4,52 (m, IH), 3,81 (dva s, 3H) , 3,68 (dva s, 3H), 3,59 a 3,45 (dva s, 3H) 1,41 a 1,28 (dva d, 3H) .
C21H22N2O5F2:
Molekulová hmotnost = 420,42;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 420.
Příklad 297
-4595ΦΦ φφφφ » · · φφ φφφ φφ < I Φ Φ » φ φ φφφ « φ
φφ «
Syntéza N-terc.-butoxykarbonyl(hydroxyl amin)esteru Ν-[N(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycin (připravený v Příkladu D25 uvedeném výše) a N-BOC hydroxylamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,35 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs 2 % MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo. NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,79 (m, IH) , 7,41-7,28 (m, 5H) , 6,786,59 (m, 3H) , 5,52 (m, IH) , 4,69 (m, IH) , 3,38 (dva s, IH) , 1,38 (d, 3H), 1,30 (s, 9H) .
C24H27N3O4F2 ·
Molekulová hmotnost = 491,49;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 492.
Příklad 298
Syntéza N-neopentyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury M a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycin (připravený v Příkladu D25 uvedeném výše) a neopentylamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-dg) : δ =
8,44 (m, IH), 7,41 (m, 2H), 7,31 (m, , 4,47 (m, IH),
0,71 (s, 9H).
·· · ·
-460-:
• · ··· ···« ·« ···· • · * • · · · · • · · • · · • · · · · ·· ·· * · · · • · · · ··· ··· • · • · ··
3H) ,
3,52
7,12 (dva
C24H29N3O3F2:
(m, IH) , 6,99 (m, 2H), 5,50 (m, IH) s, 2H), 2,84 (m, 2H), 1,22 (m, 3H) ,
Molekulová hmotnost = 460; Hmotová spektroskopie: (MH+) 460.
Příklad 299
Syntéza N-tetrahydrorurfuryl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninyl]-D,L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury M a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycin (připravený v Příkladu D25 uvedeném výše) a tetrahydrofurfurylamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs 10 % MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo. NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,41 (m, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,08 (m,
IH), 6,99 (m, 2H) , 5,48 (m, IH), 4,42 (m, IH) , 3,85-3,54 (m,
3H) , 3,48 (dva s, 2H) , 3,14 (m, 2H), 1,76 (m, 4H), 1,21 (m,
3H) .
C24H27N3O4F2:
Molekulová hmotnost = 459,49;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 460.
Příklad 300
Syntéza N-methoxy-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D, L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury M a používajíce N-[N-(3,59 9
·· 9999
9 9 9 9 9
9 9 9 9 *9 9
999
999 999 difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycin (připravený v Příkladu D25 uvedeném výše) a hydrochlořid methoxyaminu (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,35 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo. NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,63 (m, IH) , 8,35 (m, IH) , 7,34 (m, SH), 7,12 (m, IH), 6,99 (m, 2H), 5,23 (d, IH), 4,42 (m, IH), 3,58 (s, 3H), 3,51 (dva s, 2H), 1,22 (d, 3H).
C2oH21N304F2 1
Molekulová hmotnost = 405;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 405.
Příklad 301
Syntéza [Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,Lfenylglycinyl]azetidinu
Postupem podle obecné procedury M a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycin (připravený v Příkladu D25 uvedeném výše) a azetidin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,6 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-dg): δ = 8,61 a 8,46 (dva d, IH) , 8,33 (m, IH) , 7,34 (m, 5H) , 7,19 (m, IH) , 6,99 (m, 2H) , 5,36 (dva d, IH) , 4,42 (m, IH) , 4,31 (m, IH) , 3,88 (m, 3H) ; 3,5 (dva s, 2H) , 2,36 (m, 2H), 1,18 (dva d, 3H) .
C22H23N3O3F2:
-4 62*5 • 0 »000 ·· 00 • 0 0 0
0 0 ·
000 ··· • 0
0« 00
Molekulová hmotnost = 415,44;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 416.
Příklad 302
Syntéza N-iso-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury M a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycin (připravený v Příkladu D25 uvedeném výše) a iso-butylamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,65 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,41 (m, IH) , 8,22 (m, IH) , 7,38 (m,
2H) , 7,09 (m, IH), 6, 98 (m, 2H), 5,52 (dva d, IH), 4,41 (m,
IH) , 3,34 (dva s, 2H) , 2,85 (s, 2H), 161 (m, IH), 1,20 (m,
3H) , 0,92 (m, 6H) .
C23H27N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 431,48; Hmotová spektroskopie: (MH+) 432.
Příklad 303
Syntéza N-cyklopropanmethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninyl]-D,L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury M a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycin (připravený v Příkladu D25 uvedeném výše) a (aminomethyl)cyklopropan (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla • ·· • to to · *
-463-5 .·. :
• · to • «••••to •v to··· « to to to · · ·« «to • ·· to
A toto to to toto ·>· ··· ·> · · ·*· to· to« monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,25 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo. C23H25N3O3F2 ·
Molekulová hmotnost = 429,47;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 374.
Příklad 304
Syntéza N-methoxy-N-methyl-N'-[N- (3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycin (připravený v Příkladu D25 uvedeném výše) a hydrochlorid N-methoxy-Nmethylaminu (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs 2% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-dg): δ = 8,65 a 8,53 (dva d, IH), 8,37 (m, IH) ,
7,31 (m, SH), 7,12 (m, IH) , 6,98 (m, 2H) , 5,91 a 5,82 (dva
d, IH), 4,49 (m, IH), 3,60-3,42 (m, 5H), 3,08 (dva s, 3H) ,
1,21 a 1,16 (dva d, 3H).
C21H23N3O4F2:
Molekulová hmotnost = 419;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 420.
Příklad 305
Syntéza N-2-methylprop-2-enyl-N' - [N- (3, 5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinamidu
-464Postupem podle obecné procedury M a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycin (připravený v Příkladu D25 uvedeném výše) a l-amino-2-methylprop-2-en (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,45 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs 3 % MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo. NMR data byla následující:
1H-nm tr (DMSO-d6) : δ = 8,43 (m, 2H), 7,40 (m, 2H) , 7,29 (m,
3H) , 7,11 (m, IH), 6,98 (m, 2H) , 5,46 (d, IH) , 4,68 (m, 2H),
4,42 (m, IH) , 3,6 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,21
(d, 3H) .
C23H25N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 429,47;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 430.
Příklad 306
Syntéza N-(pyrid-3-yl)methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninyl]-D,L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycin (připravený v Příkladu D25 uvedeném výše) a 3-(aminomethyl)pyridin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,1 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs 3% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
‘H-nmr (DMSO-d6): δ = 8,82 (m, IH) , 8,55 (m, IH) , 8,42 (m,
3H), 7,52 (m, IH), 7,35 (m, 5H), 7,10 (m, IH), 6,99 (m, 2H), • · • ·
-465• · · · · ··· ·· ··· ·· ··
5,43 (d, 2H), 4,44 (m, IH) , 4,30 (bd, 2H) , 3,52 (s, 2H) ,
1,26 (d, 3H).
C23H24N4O3F2:
Molekulová hmotnost = 466, 49;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 467.
Příklad 307
Syntéza N-(pyrid-4-yl)methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninyl]-D,L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycin (připravený v Příkladu D25 uvedeném výše) a 4-(aminomethyl)pyridin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě (Rf = 0,1 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografii, používajíce směs 3 % MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo. NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,88 (m, IH), 8,54 (d, IH), 8,43 (m,
3H), 7,37 (m, 4H) , 7,12 (m, 3H), 6, 9 (m, IH) , 5,44 (d, IH) ,
4,45 (m, IH) , 4,31 (d, 2H), 3,51 (s, 2H) , 1,25 (d, 3H) .
C23H24N4O3F2:
Molekulová hmotnost = 466,49;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 467.
Příklad 308
Syntéza N-furfuryl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycin (připravený • ·
-466• · · « • · · · · 4 • 4 • · · · v Příkladu D25 uvedeném výše) a furfurylamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,5 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs
3 % MeOH/CHCl3 jako vymývací NMR data byla následující: rozpouštědlo.
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,66 (m, IH) , 8,45 (d, IH) , 8,39 (m,
IH), 7,57 (s, IH), 7,33 (m, SH), 7,09 (m, IH) , 6, 99 (m, 2H),
6,36 (m, IH), 6,12 (s, IH), 5,41 (d, IH), 4,22 (m, IH), 3,52
(s, 2H) 1,24 (d, 3H).
C24H23N3O4F2:
Molekulová hmotnost - 455;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 456.
Příklad 309
Syntéza N-cyklopentyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycin (připravený v Příkladu D25 uvedeném výše) a cyklopentylamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Produkt byl čištěn rekrystalizací z ethanolu.
NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,32 (m, 2H) , 8,16 (m, IH) , 7,33-7,20 (m, 5H), 7,04 (m, IH) , 6,93 (m, 2H) , 5,34 (d, IH) , 4,37 (m, IH), 3,9 (m, IH), 3,49 (s, 2H), 1,80-1,29 (m, 8H), 1,19 (d, 3H) .
C24H27N3O3F2;
Molekulová hmotnost = 443,49.;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 444.
-467• ·
Příklad 310
Syntéza N-l-benzylpiperidin-4-yl-N'-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycin (připravený v Příkladu D25 uvedeném výše) a 4-amino-l-benzylpiperdine (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,2 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs 3 % MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo. NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,39 (m, 2H) , 8,21 (m, IH) , 7,30 (m,
5H), 7,11 (m, IH), 6,98 (m, 2H), 5,39 (d, IH) , 4,21 (m, IH),
3,54 (bm, 3H), 3,42 (bs, 2H), 2,70 (bm, 2H), 1,89 (bm, 2H) ,
1,71 (bm, 2H), 1,42 (3H), 1,22 (m, 3H).
C3iH34N4O3F2:
Molekulová hmotnost = 548,64;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 548.
Příklad 311
Syntéza N,N-dimethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl ]-D,L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycin (připravený v Příkladu D25 uvedeném výše) a dimethylamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,65 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs ·· • · • ·
• · · · · · · • · ··· ··· • · · • · · · · · ·
5% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
‘H-nmr (DMSO-d6) : δ = 8. 13 a 8,01 (dva d, IH), 7,32 (m, 5H) , 6,78 (m, 2H) , 6,63 (m, IH), 5,88 (m, IH), 4,72 (m, IH) , 3,45 (dva s, 2H), 2,94 (dva s, 6H), 1,32 a 1,17 (dva d, 3H). C21H23N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 403,43;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 404.
Příklad 312
Syntéza N-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl-N'-[N-(3, 5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycin (připravený v Příkladu D25 uvedeném výše) a 4-amino-2,2,6,6tetramethylpiperidin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,2 v 2% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs 2 % MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
‘H-nmr (DMSO-dg) : δ = 8,46 (d, IH) , 8,33 (d, IH), 8,12 (bm,
IH), 7,33 (m, 5H), 7,13 (m, IH) , 6,99 (m, 2H) ; 5,37 (d, IH) ,
4,41 (m, IH), 3,98 (m, IH) , 3,52 (s, 2H) , 1,67 (bm, IH) , 1,44
(bm, IH), 1,22 (d, 3H), 1,01 (bm, 14H). C28H36N4O3F2:
Molekulová hmotnost = 514,62;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 514.
Příklad 313
A A
A A
Α· ····
-469A A · 4 > A A
A · • · · «4
A· ··
Syntéza N-2-methylcyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninyl]-D,L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycin (připravený v Příkladu D25 uvedeném výše) a 2-methylcyklohexylamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,4 v 2% MeOH/CHCl3) .
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8,41 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 7,33 (m, 5H), 7,11 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 5,35 (m, 1H) , 4,41 (m, 1H), 3,52 ( s, 2H) , 3,18 (m, 1H) , 1,78-0,82 (m, 11H) , 0,81 (m, 3H) .
C26H31N3O3F2 :
Molekulová hmotnost = 472,5;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 472.
Příklad 314
Syntéza N-4-methylcyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninyl]-D,L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycin (připravený v Příkladu D25 uvedeném výše) a 4-methylcyklohexylamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,2 v 2% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs 2% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6): δ = 8,38 (m, 2H) , 8,08 (m, 1H) , 7,33 (m, • to toto·· • to • tototo
-470• · « •
to ·· • · ··· 4
5H) , 7,09 (m, IH) , 7,01 (m, 2H) , 5,54 a 5,36 (dva d, IH) , 4,43 (m, 2H), 3,76 (m, IH) , 3,52 (s, 2H) , 1,79-1,17 (m, 11H), 0,84 (d, 3H).
C24H31N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 472,5;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 472.
Příklad 315
Syntéza N-l-ethoxykarbonylpiperidin-4-yl-N'-[N-(3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl ]-D,L-fenylglycin (připravený v Příkladu D25 uvedeném výše) a 4-amino-lethoxykarbonylpiperdin (Aldrich) , byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,2 v 2% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs 2% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6): δ = 8,42 (m, 2H) , 8,23 (m, IH) , 7,33 (m, 5H), 7,09 (m, IH), 6,98 (m, 2H), 5,38 (m, IH) , 4,41 (m, IH), 4,01 (q, 2H), 3,9-3,64 (m, 3H), 3,49 (s, 2H), 2,88 (bm, 2H), 1,75 (m,lH), 1,54 (m,lH), 1,2 (m, 6H).
C27H32N4O5F2:
Molekulová hmotnost = 530,57;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 531.
Příklad 316
Syntéza N-methyl-N’-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninylΙΕ- f enylglycinamidu
• ·
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a N-methyl-(S)-2-amino-2-fenylacetamid [CAS 129213—83—8], byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,2 v 5 % MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs 5 % MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,43 (m, 2H) , 8,21 (m, IH) , 7,36 (m,
5H), 7,09 (m, IH), 6,95 (m, 2H), 5,36 (m, IH) , 4,40 (m, IH),
3,41 (s, 2H), 2,56 (d, 3H), 1,22 (d, 3H) .
Optická rotace: [a]2o = “67 (c = 1, MeOH).
C2oH2iN303F2 . 0,75 H2O:
Molekulová hmotnost = 403,43;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 404.
Příklad 317
Syntéza N-terc.-butoxy-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycin (připravený v Příkladu D25 uvedeném výše) a O-(terč.-butoxy)hydroxylamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,65 v 10% MeOH/CHCl3) .
NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6): δ = 8,72 a 8,58 (dva d, IH) , 8,39 (m, IH) , 7,37 (m, 5H) , 7,10 (m, IH), 6,99 (m, 2H), 5,41 (m, IH), 4,46
-472
99 99 9999 99 99
9999 999 9999 • · 9 9··· · · · 9 • · 99 9 99 999999
9 9 9 9 9 9 •99 9999 99 999 99 99 (m, IH), 3,51 (dva s, 3H), 1,22 (m, 3H), 1,09 (s, 9H). C23H27N3O4F2:
Molekulová hmotnost = 447,48;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 448.
Příklad 318
Syntéza N-terc.-butyl (hydroxylamin)esteru N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycin (připravený v Příkladu D25 uvedeném výše) a N-(terč.-butoxy)hydroxylamin (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografii na tenké vrstvě (Rf = 0,65 v 10% MeOH/CHCl3) .
C23H27N3O4F2 . 0,25 H2O:
Molekulová hmotnost = 447,48;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 448.
Příklad 319
Syntéza hydrazidu Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-fenylglycinu
Methylester Ν- [N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu (2,0 g, 5,1 mmolů) (připravený v Příkladu 111 uvedeném výše) byl míchán v ethanolu (40 ml) a byl přidán bezvodý hydrazin (0,3 ml, 10 mmolů) (Aldrich). Roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 12 hodin a potom ponechán ochladit se na teplotu okolí za míchání. Sloučenina z názvu byla získána ve formě bílé pevné látky filtrací, promýváním ethanolem a sušením ve vakuové peci (52%
-473- * ·9 1« » · · » I *·· • · »· • · » · • · · · ·· · ·· ·
5,41 (m, IH).
výtěžek).
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,20 (t, 3H) ,
C19H20N3O4F2:
Molekulová hmotnost = 390,39;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 390.
Příklad 320
Syntéza acetohydrazonátu N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinu
Hydrazid N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu (0,5 g, 1,3 mmolů) (připravený v Příkladu 319 uvedeném výše) byl zahříván na teplotu zpětného toku v triethylorthoacetátu (40 ml) . Po uplynutí 14 hodin byla reakční směs koncentrována za sníženého tlaku a tím se získala sloučenina z názvu ve formě bílé pevné látky (84% výtěžek). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,65 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 5 % MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6): δ = 4,03 (q, 2H), 5,54 (m, IH).
C23H26N4O4F2:
Molekulová hmotnost = 460,49;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 460.
Příklad 321
Syntéza terč.-butylesteru N-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu • · ·· · · • · . —9Λ · · · · · • 4 7 4·— · · · ··· • · » · · « » · · <
··· ··« • <
• 9 9 9
Postupem podle obecné procedury C a používajíce fenyloctovou kyselinu (Aldrich) a terč.-butylester L-alaninyl-Lfenylglycinu (připraven používajíce N-BOC-L-alanin (Sigma) a hydrochlorid terč.-butylesteru L-fenylglycin (Bachem) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC skupiny postupem podle obecné procedury Ρ), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,25 v 3% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn krystalizací ze směsi chlorbutan/hexany. NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 4,43 (m, 1H), 5,20 (d, 1H) .
C23H28N2O4:
Molekulová hmotnost = 396,49;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 397.
Příklad 322
Syntéza N-4-(fenyl)butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalananyl]-L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a N-4-(fenyl)butyl-L-fenylglycinamid (který byl připraven z N-BOC-L-fenylglycinu (Advanced Chemtech) a 4-fenylbutylaminu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Ρ) , byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,45 v 5 % MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn rozetřením ve vodě, následovaný rozetřením v acetonitrilu.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6): δ = 4,42 (m, 1H) , 5,37 (d, 1H) .
·· ·· « · · · • · · · • · · · · · • · ·· ·♦
C29H31N3O3F2 :
Molekulová hmotnost = 507,5;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 507.
Příklad 323
Syntéza N-3-(4-jodfenyl)propyl-N'-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a N-3-(4-jodfenyl)propyl-L-fenylglycinamid (který byl připraven z N-BOC-L-fenylglycinu (Advanced Chemtech) a 3-(4-jodfenyl)propylaminu (připravený v Příkladu D26 uvedeném výše) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury Ρ) , byla připravena sloučenina z názvu. Produkt byl čištěn rozetřením ve vodě, následovaným rozetřením v ethanolu.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 4,41 (q, 2H) , 5,35 (m, IH) .
C28H28N3O4F2I:
Molekulová hmotnost = 635,45;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 635.
Příklad 324
Syntéza hydrochloridu N-6-(amino)hexyl-N'-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycin (připravený v Příkladu D25 uvedeném výše) a N-BOC-1,6-hexanediamin
-476»-
(Fluka), následovaným odstraněním BOC-skupiny postupem podle obecné procedury P) , byla připravena sloučenina z názvu. Produkt byl izolován ve formě bílé pevné látky.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-dg) : δ = 4,41 (m, IH) , 5,40 (t, IH).
C25H32N4O3F2:
Molekulová hmotnost = 474,56;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 475.
Příklad 325
Syntéza N-l-(ftalimido)pent-2-yl-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid 2-amino-l-ftalimidopentanu (připravený v Příkladu D27 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 5% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn silikagelovou chromatografií používajíce 5 %
MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, s následnou rekrystalizací z chlorbutanu/acetonitrilu.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6): δ = 4,1 (m, 2H) , 7,83 (bs, 4H) .
C24H25N3O4F2:
Molekulová hmotnost = 457,48;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 457.
Příklad 326
Syntéza methylesteru N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(3,5difluorfenyl)glycinyl]-L-(3,5-difluorfenyl)glycinu
··· φφ ♦· • φ Β » φφ · · » · • φ φφφ φφφ φ · ·
Postupem podle obecné procedury AN a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-(3,5-difluorfenyl)glycin (připravený v Příkladu D30 uvedeném výše) a methylester L-3,5difluorfenylglycinu (připravený v Příkladu D29 uvedeném výše), byla připravena sloučenina z názvu. Produkt byl čištěn krystalizaci.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6) : δ = 9,40 (m, IH) , 9,0 (m, IH) , 6,80-7,70 (m, 9H), 5,45 (d, IH), 5,25 (m, IH), 3,55-365 (m, 5H).
Příklad 327
Syntéza Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lnorleucinu
Postupem podle obecné procedury AF a používajíce THF/H2O (1: 1) na methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-norleucinu, byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 158,5-160,5 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,29 v 10%
MeOH/CH2Cl2) .
NMR data byla následující:
xH-nmr (CD3OD) : δ = 8,46 (bd, J = 6,71, IH) , 8,25 (bd, J =
7,69, IH), 7,00-6, 79 (m, 3H) , 4,50-4,35 (m, 2H) , 3,61 (d,
2H), 1,94-1,79 (m, IH), 1,78-1,60 (m, (zahrnuje d při 1,40, J = 7,14, 3H), 0,92 (m, 3H).
13C-nmr (CD3OD) : δ = 176, 0, 175,5,
163,4, 163,2, 141,7, 141,6, 141,5,
113,6, 103, 9, 103,6, 103,2, 54,1, 50, 9, 43,3, 32,9, 29, 4,
23,8, 18,6, 14,8.
172, 9, 166, 6, 166, 5, 113,9, 113,8, 113,7,
C17H22N2O4 Fý:
• · · · ·
9 9
9 9 · 9 9 9
-478ř • 9 ·
9 9 *
9 9 9
999 999 ·
9 9 9
Molekulová hmotnost - 356,37;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 357.
Příklad 328
Syntéza terč.-butylesteru Ν-[N-(cyklopentaneacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury D a používajíce cyklopentyloctovou kyselinu (Aldrich) a terč.-butylester Lalaninyl-L-fenylglycinu (který byl připraven z N-CBZ-Lalaninu (Sigma) a hydrochloridu terč.-butylesteru Lfenylglycinu (Bachem) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním CBZ-skupiny postupem podle obecné procedury Y) , byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky (teplota tání = 133-138 °C). Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,48 v 50% EtOAc/hexany) a produkt byl čištěn mžikovou chromatografií, používajíce směs 25-50% EtOAc/hexany jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : δ = 7,86 (bd, J = 7,2 Hz, IH), 7,30-7,15 (m,
5H), 6,81 (bd, J = 7,82 Hz, IH), 5,34 (d, J = 7,20 Hz, IH),
4,72 (kvintet, J = 7,2 Hz, IH) , 2,04 (m, 3H) , 1,75-1,28 (m (zahrnuje s při 1,34, 9H), 18H), 1,1-0,9 (m, 2H) .
13C-nmr (CDC13) : δ = 173,3, 172,8, 170,0, 137,1, 129,2,
128,6, 127,7, 82,7, 57,7, 48,9, 43,0, 37,6, 32,9, 28,3,
25,4, 19,3.
C22H32N2O4 :
Molekulová hmotnost - 388,51;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 389,5.
ftft ·
9- 9 9 9 · · 99·· « 9 9 · · · · 9··· · · · ♦ »9 9 · « »99999 ft· ···
Příklad 329
Syntéza methylesteru Ν-[N-(2,5-dichlorfenylmercaptoacetyl)L-alaninyl]-L-fenylglycinu
2,5-Dichlorfenylmercaptooctová kyselina (TCI America, Portland, OR) (237 mg) byl přeměněn na acetylchlorid postupem podle obecné procedury A a použita pro acylaci methyl-L-alaninyl-L-fenylglycinátu, jak je popsáno v Obecné Proceduře B. Sloučenina z názvu (210 mg) byla izolována jako krystaly z ethyletheru.
NMR data byla následující:
1H-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,85 (d, IH) , 8,20 (d, IH) , 6,70-7,45 (m, 5H), 5,45 (d, IH), 4,45-4,65 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 1,30 (d, 3H) .
C2oH2oC12N204S :
Molekulová hmotnost = 455,363;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 454,1.
Analýza: Vypočteno pro C20H20CI2N2O4S: C, 52,75 H, 4,42 N, 6,15;
Nalezeno: C, 53,58 H, 5,01, N, 6,34.
Příklad 330
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,4-dichlorfenylmercptoacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinu
3,4-Dichlorfenylmercaptooctová kyselina (J. Med. Chem., 15(9), 940-944 (1972)) (237 mg) byla přeměněna na acetylchlorid postupem podle obecné procedury A a použita pro acylaci methyl-L-alaninyl-L-fenylglycinát jak je popsáno v Obecné Proceduře B. Sloučenina z názvu (182 mg) byla • · · · · · — 48Óí- ‘ φ φφφ φφφφ • φ «φφφ φ φφ · • · φ φ φφ Φ·Φ φφφ φ φ · φ φ φ φ • ·· φ·φ φ φφ φφφ ·· ·· izolována jako krystaly z ethyletheru.
NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,8 (d, IH) , 8,40 (d, IH) , 7,25-7,65 (m, 8H), 5,40 (d, IH) , 4,45 (m, IH) , 3,80 (m, 2H) , 3,65 (s, 3H), 1,25 (d, 3H).
C20H20CI2N2O4S:
Molekulová hmotnost = 455,363;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 454,1
Elementární analýza pro C20H20CI2N2O4S: C, 52,75 H, 4,42 N, 6,15;
Nalezeno: C, 53,05 H, 4,67 N, 6,26.
Příklad 331
Syntéza methylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenoxyacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinu
3,5-difluorfenoxyoctová kyselina (připravena zahříváním na teplotu zpětného toku vodné směsi 3,5-difluorfenolu (Aldrich), 2-chloroctové kyseliny a NaOH) (188 mg) byla přeměněna na acetylchlorid postupem podle obecné procedury A a použita pro acylaci methyl-L-alaninyl-L-fenylglycinát jak je popsáno v Obecné Proceduře B. Sloučenina z názvu (210 mg) byla izolována jako krystaly z ethyletheru.
NMR data byla následující:
xH-nmr (DMSO-d6): δ = 8,85 (d, IH) , 8,20 (d, IH) , 6,70-7,45 (m, 8H), 5,45 (d, IH), 4,45-4,65 (m, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 1,30 (d, 3H) .
C20H20E2N2O5:
Molekulová hmotnost - 406,39;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 406,3.
Elementární analýza pro C20H20E2N2O5:
C, 59,11 H, 4,96 N, ·· ····
-48156,89;
Nalezeno: C, 53,34 Η, 4,80 Ν, 6,94.
Příklad 332
Syntéza methyl-N-[N-(3,5-difluorfenoxyacetyl)-L-alaninyl]-L2.3- dihydroisoindole-l-karboxylátu
Postupem podle obecné procedury AN byl hydrochlorid methylesteru L-2,3-dihydro-lH-isoindole-l-karboxylové kyseliny (Gazz. Chim. Ital., 106 (1-2) str. 65-75 (1976)) (417 mg) kopulována s N-(3,5-difluorfenylacetyl-L-alaninem (připraveným v Příkladu B2) a tím se získala sloučenina z názvu (150 mg).
NMR data byla následující:
^-nmr (DMSO-d6) : δ = 8,55 (d, IH) , 6, 85-7,45 (m, 7H), 5,50(m, IH), 4,95(s, IH) , 4,55-4,90 (m, 2+H), 3,65 (m, 3H) , 1,30 (m, 3H).
C21H20F2N2O4:
Molekulová hmotnost - 402,40;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 402,3.
Příklad 333
Syntéza Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetye-L-alaninyl]-1-amino1.3- difenylpropan-2-onu
Do roztoku 200 mg N-methoxy-N-methyl-N'-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinamidu (připraveného v Příkladu 304 uvedeném výše) v THF byl přidán 1,91 ml 2M roztok benzylmagnesiumbromidu v THF (Aldrich) při teplotě 0 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 72 hodin a reakce byla následně zastavena přidáním
-482-* ’ • · vody. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu a organická fáze byla promývána IN HCI roztokem. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byl surový keton čištěn chromatografií na silikagelu, vymývajíce ethylacetátem a tím se získalo 62 mg sloučeniny z názvu ve formě 1: 1 směsi fenylových diastereomerů.
NMR data byla následující:
1H-nmr (CDCI3) : (přibližně 1: 1 směs diastereomerů) δ = 7,27,5 (m, 2H), 1,28-1,45 (doublety v poměru 1:1, 3H).
Příklad 334
Syntéza thiokarboxamidu Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinu
Krok A. Příprava thiokarboxamidu terč.-butoxykarbonylfenylglycinu:
Do suspenze 500 mg (2,00 mmolů) karboxamidu terc.butoxykarbonyl-L-fenylglycinu (připraven jako v příkladu Příklad 141) v 50 ml bezvodého toluenu bylo přidáno 808 mg (2,00 mmolů) Lawessonova reagentu (Aldrich). Reakční směs byla zahřívána na teplotu 95 °C po dobu 5 minut. Chlazení na teplotu okolí a zředění ve směsi 1: 1 ethylacetát/hexany vedlo k precipitaci nerozpustného materiálu. Odstranění rozpustné fáze, následované dalším promýváním pevné látky a kombinace rozpustné fáze a odstranění rozpouštědla poskytlo surový thiokarboxamid ve formě polotuhé látky. Čištění chromatografií na silikagelu, vymývajíce ethylacetátem, dalo 364 mg thiokarboxamidu.
Krok B. Příprava hydrobromidu fenylglycinthiokarboxamidu: Roztok 364 mg terc.-butoxykarbonyl fenylglycin
-483 • fl ···· • flfl fl flfl·· • · · flfl · ·· ··· • fl flfl • ♦ · · fl · · · • flfl flflfl thiokarboxamidu v 4 ml 30% HBr v kyselině octové byl míchán po dobu 1 hodiny. Těkavé materiály byly odstraněny za sníženého tlaku a surový hydrobromidu fenylglycinthiokarboxamidu byl získán ve formě bledé pevné látky. Materiál byl používán bez dalšího čištění.
Do míchaného roztoku 486 mg (3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninu (z příkladu B2) v 30 ml dichlormethanu bylo přidáno 383 mg EDCI, 270 mg HOBT hydrátu, následovaných 350 μΐ diisopropylethylaminu. Do této suspenze byl přidán hydrobromidu fenylglycinthiokarboxamidu v dichlormethanu. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 72 hodin. Reakční směs byla rozdělena mezi vodu a dichlormethan a organická fáze byla promývána IN HCI roztok, následovaným nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Odstranění rozpouštědla poskytlo surový produkt, který byl čištěn chromatografii na silikagelu, vymývajíce ethylacetátem, a tím se získalo 271 mg sloučeniny z názvu (přibližně 3:2 směs fenylglycinových diastereomerů) ve formě bledé pevné látky.
NMR data byla následující:
xH-nmr (CDC13) : (přibližně 3:2 směs diastereomerů): δ = 7,37,7 (m, 8H), 6,7-6,8 (m, 4H) .
Příklad 335
Syntéza terč.-butylesteru Ν-[N-(3,5-difluorfenyl-2oxoacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce terc.butylester L-alaninyl-L-fenylglycinu (připraven jako je popsáno v Příkladu 321) a 3,5-difluorfenylglyoxylát ··
-48ίτ ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • ···· · 9 9 · • · 99 999 999
9 9 9 9 ·99 99 99 (připraven jako je popsáno v J. Org. Chem., 45(14), 28883 (1980)), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky. Produkt byl čištěn suspendováním ve směsi EtOAc/hexany.
Elementární analýza:
Vypočteno (%) C, 61,88, H, 5,42, N, 6,27;
Nalezeno: C, 62. 15, H, 5,51, N, 6,18.
Příklad 336
Syntéza N-(2-hydroxy-l-fenyleth-l-yl)-Ν' -[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninamidu
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl-L-alanin (který byl připraven z N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl-Lalanin ethylester) a (S)-fenylglycinol (Aldrich), byla připravena sloučenina z názvu (teplota tání = 269-272 °C) . Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,3 v 10% MeOH/CHCl3) a produkt byl čištěn chromatografie používajíce 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo.
NMR data byla následující:
‘H-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,25 (d, 3H) , 8,01 (d, IH) , 8,52 (d,
IH), 8,82 (d, IH).
Optická rotace: [a]2o = -62,7 @ 589 nm (c = 1,02, DMSO). C27H27N3O3F2:
Molekulová hmotnost = 495,53;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 496.
Příklad 337
Syntéza N-(2-hydroxyeth-l-yl)-N'-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanyl]-L-fenylglycinamidu
-4 85·-:
Postupem podle obecné procedury C a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanin (připravený v Příkladu B2 uvedeném výše) a hydrochlorid L-fenylglycin (2hydroxyethyl)amidu (který byl připraven z N-BOC-Lfenylglycinu (Bachem) a 2-aminoethanolu (Aldrich) postupem podle obecné procedury C, následovaným odstraněním BOC skupiny postupem podle obecné procedury P), byla připravena sloučenina z názvu. Produkt byl čištěn chromatografií používajíce 10% MeOH/CHCl3 jako vymývací rozpouštědlo, následovaný krystalizací z EtOH.
NMR data byla následující:
‘H-nmr (DMSO-d6) : δ = 1,22 (d, 3H), 5,42 (d, IH) .
Optická rotace: [a]2o = +8,77 @ 589 nm (c = 1,03, DMSO). C21H23N3O4E2:
Molekulová hmotnost = 419,43;
Hmotová spektroskopie: (MH+) 420.
Příklad 338
Syntéza N-(4-(4-azido-2-hydroxybenzamido)but-1-yl)-N'-[N(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alanyl]-L-fenylglycinamidu
Postupem podle obecné procedury A a používajíce N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alanyl-L-fenylglycin (připraven jak je popsáno výše) a 4-(4-azidosalicylamido)butylamin (Pierce Chemical), byla připravena sloučenina z názvu ve formě pevné látky citlivé na světlo. Reakce byl prováděn za slabého světla a reakční nádoba byla chráněna před světlem. Reakce byla monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf = 0,2 v 2,5% MeOH/dichlormethan).
NMR data byla následující:
0
• 0
0 0 • · • 000 • 0 0 0 0 0 0 0
000 1H-nmr (CD3OH/CDC13) : δ = 7,72 (d, 2H) , 7,30 (m, 5H) , 6,84 (m, 2H), 6,73 (m, IH) , 6,54 (m, 2H) , 5,34 (s, IH) , 4,39 (q, IH), 3,56 (s, 2H) , 3,31 (bs, 2H) , 3,21 (bs, 2H) , 1,57 (bs, 4H), 1,35 (d, 2H).
Příklad 339
Syntéza N-(methansulfonyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalanyl]-L-fenylalanamidu
N-Cbz-L-Fenylalanin (Sigma) byl kopulován s Nhydroxysukcinimidem (Aldrich) používajíce DCC v dichlormethanu. Výsledný meziprodukt byl reagován s methansulfonamidem v DMF s diisopropylethylaminem a tím se získal N-methansulfonyl-N'-Cbz-L-fenylalanamid amid. Cbz skupina byla odstraněna postupem podle obecné procedury O a výsledný meziprodukt byl kopulován s N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninem (připraveným v Příkladu B2 uvedeném výše) postupem podle obecné procedury B a takto se získala sloučenina z názvu (teplota tání = 203-205 °C).
Příklady 340-407
Použitím výše uvedených procedur byly připraveny následující další sloučeniny:
Ν-[N-(3, 5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycin, methylester (Příklad 340)
Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-(3-afenyl)prolin, methylester (Příklad 341)
-487-* ·· ···» ·< · · ·
Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-azetidin, methylester (Příklad 342) methyl-N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2-amino-3(5-chlorbenzothiofen-2-yl)acetát (Příklad 343) terč.-butyl Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 amino-3-(thiazol-4-yl)propionát (Příklad 344) terc.-butyl Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L fenylglycinamid (Příklad 345)
Ν-[N-(3, 5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-(thien-2yl)glycinamid (Příklad 346)
Ν-[N-(3,5-dichlorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid (Příklad 347)
Ν-[N-(3-chlorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid (Příklad 348)
Ν-[N-(3-bromfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid (Příklad 349)
Ν-[N-(3-fluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid (Příklad 350)
Ν-[N-(4-fluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid (Příklad 351)
Ν-[N-(3-methylfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid ·· •· flfl«* flfl flfl
-488• fl ··· flflflfl • · · flflfl · flfl fl fl · · · flfl flflfl flflfl • flflfl flfl • flflfl flfl flflfl flfl flfl (Příklad 352)
N-[N-(4-methylfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid (Příklad 353)
N-[N-(3-trifluormethylfenylacetyl)-L-alaninyl]-Dfenylglycinamid (Příklad 354)
N-[N-(3-methoxyfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid (Příklad 355)
N-[N-(2-chlorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid (Příklad 356)
N-[N-(1-naftylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid (Příklad
357)
N-[N-(2-naftylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid (Příklad
358)
N-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid (Příklad
359)
N-[N-(3, 5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycin (Příklad 360)
Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-amino~2-(2furanyl)acetamid (Příklad 361)
Ν' -[N-(3,4-difluorfenylacetyl)-D-alaninyl]-D-fenylglycinamid (Příklad 362) • · • · ··· ···
-489• · • ·♦·
Ν' -[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalanin-Nmethylsulfonamid (Příklad 363)
N-methyl-N-fenyl-N'-[n-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-glycinamid (Příklad 364)
N-methyl-N-fenyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid (Příklad 365)
N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-methioninyl]-Lfenylglycinamid (Příklad 366)
N-methyl-N-benzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-glycinamid (Příklad 367)
N-4-fluorbenzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-fenylglycinamid (Příklad 368)
Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-(4fluor)fenylglycin, neopentylester (Příklad 369)
Ν-[N-(2,3,4,5,6-pentafluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-(pyrid 3-yl)glycin, methylester (Příklad 370)
Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(O-benzyl)serinyl]-Lfenylglycin, methylester (Příklad 371)
Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(O-benzyl)threoninyl]-Lfenylglycin, methylester (Příklad 372)
• ·
-490Ν-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-threoninyl]-L-fenylglycin, methylester (Příklad 373)
Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-serinyl]-L-fenylglycin, methylester (Příklad 374)
N-4-methylfenyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-fenylglycinamid (Příklad 375)
N-tetrahydrofurfuryl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid (Příklad 376)
Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4-fluorfenylglycinamid (Příklad 377)
N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-methionyl]-Lfenylglycinamid (Příklad 378)
Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-2-aminobutanoyl]-Lfenylglycinamid (Příklad 379)
N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-Lfenylglycinamid (Příklad 380)
Ν-[N-(3, 5-difluorfenylacetyl)-L-valinyl]-L-fenylglycinamid (Příklad 381)
N-[(R)-α-methylbenzyl]-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid (Příklad 382)
N-[1-fenyl-2-oxo-3-methylbutan-l-yl]-N'-(3,5-491» · · * difluorfenylacetyl)-L-alaninamid (Příklad 383)
N-[l-fenyl-2-oxo-propan-l-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid (Příklad 384)
N-[l-fenyl-2-oxo-pentan-l-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid (Příklad 385)
N-[l-fenyl-2-oxo-2-fenyl-ethan-l-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninamid (Příklad 386)
N-[l-fenyl-2-oxo-butan-l-yl]-N'-(3,5-difluorfenyl-acetyl)-Lalaninamid (Příklad 387)
N-[l-fenyl-2-oxo-4-methylpentan-l-yl]-N'-(3,5-difluorfenylacetyl ) -L-alaninamid (Příklad 388)
Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-ahydroxyfenylalanin, methylester (Příklad 389)
N-[4-((2-hydroxy-4-azido)-fenyl)-NHC(0)-)butyl] N'-[N-(3, 5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamid (Příklad 390)
N ' - [N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4fluorfenylglycin, terč.-butylester (Příklad 391)
Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4fenylfenylglycin, terč.-butylester (Příklad 392) [N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-(2,3 • · • ·
-492benzo[b]prolin), methylester (Příklad 393)
N-terc.-butyl-N1 -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L4-n-butylfenylglycinamid (Příklad 394)
N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-4-(fenylacetenyl)fenylglycinamid (Příklad 395)
N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,Lfenylglycinthioamid (Příklad 396)
N-[1,3-difenyl-2-oxo-propan-l-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid (Příklad 397)
N-[l-fenyl-2-oxo-2-cyklopentylethan-l-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid (Příklad 398)
N-[l-fenyl-2-oxo-hexan-1-yl]-N'- (3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid (Příklad 399)
N-[l-fenyl-2-oxo-3-methylpentan-l-yl]-Ν' -(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid (Příklad 400)
N-n-hexyl-6-biotinamidyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl ]-D, L-fenylglycinthioamid (Příklad 401)
Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-methioninyl]-L-methionin (Příklad 402)
N'-[N-(2-t-BOC-amino)propionyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycin, methylester (Příklad 403) • ·
-493N-terc.-butyl Ν' -[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L2-fluorfenylglycinamid (Příklad 404)
N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-2fenylglycin, methylester (Příklad 405)
Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-D,L-thien-3-ylglycinyl]-D,L2-fenylglycin (Příklad 406)
N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-D,L-thien-3-ylglycinyl]-D,L2-fenylglycin, terč.-butylester (Příklad 407)
Příklad 408
Použitím výše uvedených procedur byly nebo by mohly být připraveny následující další sloučeniny obecného vzorce I:
R1 představuje 3,5-difluorfenyl; X' a X představují atom vodíku; R2 představuje methyl; R3 představuje atom vodíku; R4 představuje p-fluorfenyl; R5 představuje atom vodíku; Z představuje vazbu, X je -C (O) OCH2C (CH3) 3; a n je rovno 1;
R1 představuje 3,5-difluorfenyl; X' a X představují atom vodíku; R2 představuje methyl; R3 představuje atom vodíku; R4 představuje p-(fenyl)fenyl; R5 představuje atom vodíku; X je -C (O) NHC (CH3) 3; Z představuje vazbu; a n je rovno 1;
Rl představuje cyklopentyl; X' a X představují atom vodíku; R2 představuje methyl; R3 představuje atom vodíku; R4 představuje fenyl; R5 představuje atom vodíku; X je C(O)OC(CH3) 3; Z představuje vazbu; a n je 1;
• ·
-494R1 představuje cyklopropyl; X' a X” představují atom vodíku; R2 představuje methyl; R3 představuje atom vodíku; R4 představuje fenyl; R5 představuje atom vodíku; XjeC(0)OC(CH3) 3; Z představuje vazbu; a n je rovno 1; a
R1 představuje 3,5-difluorfenyl; X' a X představují atom vodíku; R2 představuje methyl; R3 představuje atom vodíku; R4 představuje fenyl; R5 představuje atom vodíku; X je C(O)OCH2C (CH3) 3; Z představuje vazbu; a n je rovno 1.
Příklad 409
Buněčné prohledávání pro detekci nebo inhibici tvorby βamyloidu
Množství sloučenin obecného vzorce I uvedeného výše bylo testováno na jejich schopnost inhibice vytváření β-amyloidu v buňkách, obsahujících švédskou mutaci. Tato prohledávací analýza používala buňky (K293 = linie lidských ledvinových buněk), které byly stabilně transfektovány genem amyloidového prekursorového proteinu 751 (APP751), obsahujícího dvojitou mutaci Lys65iMet652 na Asn65iLeu652 (při číslování APP751) způsobem, který byl popsán v publikaci mezinárodní patentové přihlášky č. 94/105698 a v Citron a kol.12. Tato mutace je obecně nazývána švédskou mutací a buňky, označené jako „293 751 SWE, byly vloženy na destičky Corning s 96 jamkami v množství 1,5-2,5 χ 104 buněk na jamku v Dulbeccově minimálním esenciálním mediu s přídavkem 10% fetálního hovězího séra. Počet buněk je důležitý k tomu, aby bylo dosaženo ELISA výsledků pro β-amyloid v lineární oblasti analýzy (přibližně od 0,2 do 2,5 ng na ml).
-495Po inkubaci přes noc při teplotě 37 °C v inkubátoru ekvilibrovaném 10% oxidem uhličitým byla média odstraněna a nahrazena 200 μΐ sloučeniny obecného vzorce I (lék), obsahující médium, na jamku pro dvouhodinové předběžné působení a buňky byly inkubovány výše uvedeným způsobem.
Zásobní roztoky léku byly připraveny
100) dimethylsulfoxidu, tak aby při konečná koncentraci léku, použité při zpracování, koncentrace dimethylsulfoxidu nepřekročila 0,5% a byla ve skutečnosti obvykle rovna 0,1%.
Na konci periody předběžného působení byla média opět odstraněna a nahrazena médiem, obsahujícím čerstvý lék výše uvedeným způsobem a buňky byly inkubovány po dobu dalších dvou hodin. Po tomto zpracování byly destičky centrifugovány v přístroji Beckman GPR při 1200 otáčkách za minutu po dobu pěti minut při teplotě okolí na peletové buněčné zbytky ze zpracovaného média. Z každé jamky bylo 100 μΐ zpracovaného média nebo jeho vhodného zředění přeneseno na ELISA destičku pokrytou protilátkou 26614 proti aminokyselinám 13-28 βamyloidového peptidu, která je popsána v publikaci mezinárodní patentové přihlášky č. 94/105698 a uchováváno při teplotě 4 °C přes noc. ELISA test, používající označené protilátky 6C614 proti aminokyselinám 1-16 β-amyloidového peptidu byl proveden následující den pro určení množství vytvořeného β-amyloidového peptidu.
Cytotoxické účinky sloučenin byly měřeny modifikací způsobu, který popsali Hansen a kol.,13. K buňkám, které zůstaly v tkáňové kultuře na destičce bylo přidáno 25 μΐ zásobního • · • · · · • · · · • · · · · · • · ·· ··
-496roztoku (5 mg/ml) 3,(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5difenyltetrazolium bromidu (MTT) do konečné koncentrace 1 mg/ml. Buňky byly inkubovány při teplotě 37 °C po dobu jedné hodiny buněčná aktivita byla zastavena přidáním stejného objemu MTT lýzového pufru (20% hmotn./obj. dodecylsulfátu sodného v 50% dimethylformamidu, pH 4,7). Úplná extrakce byla dosažena protřepáváním přes noc při teplotě okolí. Byl měřen rozdíl OD562nm a OD650nm v mikrodestičkové čtečce Molecular Device UVmax jako indikátor buněčné životaschopnosti.
Výsledky ELISA analýzy β-amyloidového peptidů byly upraveny podle standardní křivky a vyjádřeny jako ng/ml βamyloidového peptidů. Pro normalizaci na cytotoxicitu, byly tyto výsledky děleny výsledky MTT a vyjádřeny jako procento výsledku proti kontrolnímu vzorku bez léku. Všechny výsledky představují střední hodnotu a standardní odchylku z alespoň šesti opakovaných pokusů.
Testované sloučeniny byly analyzovány na aktivitu pro inhibici vytváření β-amyloidového peptidů v buňkách, používajíce tento test. Výsledky tohoto testu ukazují, že každá ze sloučenin podle předloženého vynálezu, která byla testována, snižuje vytváření β-amyloidového peptidů o alespoň 30% ve srovnání s kontrolním vzorkem.
Příklad 410
In vivo potlačení uvolňování a/nebo syntézy β-amyloidu
Tento příklad ilustruje, jak sloučeniny podle předloženého
-497• φφ ·· φφφφ ·· ·· ·· · · φφφ · · · ♦ • · φ···· φφφφ • φ φφ φ φφ φφφφφφ φ φ φφφ φ φ •ΦΦ φφφφ φφ φφφ ·· ·· vynálezu mohou být testovány na in vivo potlačení uvolňování a/nebo syntézy β-amyloidu. Pro tyto experimenty byly použity 3 až 4 měsíce staré PDAPP myši [Games a kol., (1995) Nátuře 373:523-527]. V závislosti na tom, která sloučenina byla testována, byla sloučenina obvykle připravena s koncentrací 5 nebo 10 mg/ml. Vzhledem k nízké rozpustnosti sloučenin, mohly být podávány s různými vehikuly, jako je kukuřičný olej (Safeway, South San Francisco, CA) ; 10% EtOH v kukuřičném oleji (Safeway); 2-hydroxypropyl^-cyklodextrin (Research Biochemicals International, Natick MA); a karboxymethyl-celulóza (Sigma Chemical Co., St. Louis MO) . Konkrétně pro příklad 141 byla vehikulem karboxymethylcelulóza (Sigma).
Myším byla podána dávka subkutánně pomocí jehly velikosti 26 a po 3 hodinách byla zvířata usmrcena CO2 narkózou a krev byla odebrána srdeční punkcí, používajíce 1 cc 25G 5/8 tuberkulin střikačku/jehlu, potřenou roztokem 0,5 M EDTA, pH 8,0. Krev byla vložena do Becton-Dickinsonovy vakuové trubice, obsahující EDTA a odstřeďovány po dobu 15 minut při 1500 g a při teplotě 5 °C. Potom byly odebrány myší mozky a kortex a hippocampus byly disektovány a uloženy na led.
1. Mozkový test
Pro přípravu hippocampální a kortikální tkáně pro enzymově vázaný imunosorbentní test (ELISA) byla každá oblast mozku homogenizována v 10 objemech ledového guanidinového pufru (5,0 M guanidin-HCl, 50 mM Tris-HCl, pH 8,0) používajíce motorizovaný drtič Kontes (Fisher, Pittsburgh PA). Homogenáty byly jemně homogenizovány na rotující platformě po dobu tří až čtyř hodin při teplotě okolí a uchovávány při ·· ·· » · · 4
-498teplotě -20 °C kvantitativním stanovením β-amyloidu.
Mozkové homogenáty byly zředěny 1:10 ledovým kaseinovým pufrem [0,25% kaseinu, fosforečnanově pufrovaný fyziologický roztok (PBS), 0,05% azidu sodného, 20 μg/ml aprotininu, 5 mM EDTA, pH 8,0, 10 pg/ml leupeptinu], čímž se snížila konečná koncentrace guanidinu na 0,5 M před centrifugací při 16,000 g po dobu 20 minut při teplotě 4 °C. Byly připraveny βamyloidové standardy (aminokyseliny 1-40 nebo 1-42), takže konečná kompozice se rovnala 0,5 M guanidinu v přítomnosti 0,1% albuminu hovězího séra (BSA).
Totální β-amyloidová sendvičová ELISA, určující jak βamyloid (aminokyseliny 1-40) tak i β-amyloid (aminokyseliny 1-42) spočívala ve dvou monoklonálních protilátkách (mAb) proti β-amyloidu. Zachycovací protilátka, 26614, je specifická na aminokyseliny 13 -28 β-amyloidu. Protilátka 3D615, která je specifická na aminokyseliny 1-5 β-amyloidu, byla biotinylována a sloužila jako druhá (indikační) protilátka v testu. 3D6 biotinylační procedura používá protokol výrobce (Pierce, Rockford IL) pro NHS-biotinové označení imunoglobulinu s výjimkou, že byl použit pufr 100 mM hydrogenuhličitan sodný, pH 8,5. 3D6 protilátka nerozpoznává vylučovaný amyloidový prekursorový protein (APP) nebo APP plné délky, ale detekuje pouze β-amyloidové druhy aspargové kyseliny aminového konce. Test měl dolní mez citlivosti přibližně 50 pg/ml (11 pM) a nevykazoval žádnou křížovou reaktivitu na endogenní myší β-amyloidový peptid v koncentracích až do 1 ng/ml.
-499• fl fl··· flfl flfl • fl · · · · • flflfl · flfl fl • flfl flflfl flflfl • · · · • fl flflfl flfl flfl
Konfigurace sendvičového testu ELISA určujícího hladinu βamyloidu (aminokyseliny 1-42) používá monoklonální protilátku 21F1215 (která rozpoznává aminokyseliny 33-42 βamyloidu) jako první (zachytávací) protilátku. Biotinylovaná 3D6 je také indikační protilátka v tomto testu, který má dolní mez citlivosti přibližně 125 pg/ml (28 pM).
266 a 21F12 zachytávací monoklonální protilátky byly naneseny v koncentraci 10 μ9/πι1 na 96 jamkové imunotestovací destičky (Costar, Cambidge MA) přes noc při teplotě okolí. Destičky byly potom odsáty a blokovány 0,25% lidským sérovým albuminem v PBS pufru po dobu alespoň 1 hodiny při teplotě okolí, potom uchovávány vysušené při teplotě 4 °C až do použití. Destičky byly před použitím rehydratovány promývacím pufrem (Tris-pufrovaný fyziogický roztok, 0,05% Tween 20). Vzorky a standardy byly přidány na destičky a inkubovány přes noc při teplotě 4 °C. Destičky byly promývány 3 krát promývacím pufrem mezi každým krokem testu. Biotinylované 3D6, zředěné na 0,5 μg/ml v kaseinovém inkubačním pufru (0,25% kasein, PBS, 0,05% Tween 20, pH 7,4) byly inkubovány v jamkách po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. Avidin-HRP (Vector, Burlingame CA) zředěný 1:4000 v kaseinovém inkubačním pufru byl přidán do jamek po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. Byl přidán kolorimetrický substrát, Slow TMB-ELISA (Pierce, Cambridge MA) a ponechán reagovat po dobu 15 minut, poté byla enzymatická reakce zastavena přidáním 2 N H2SO4. Reakční produkt byl kvantifikován, používajíce zařízení Molecular Devices Vraax (Molecular Devices, Menlo Park CA), měřením rozdílu absorpce
-500- • «· ·· ···« *· 9· · · · · * ·· * · · r ··· * * • · · · · ♦ e ··* 9 · · · · · ítt «999 »* ··· • · • · 9 9* 9 • »
při 450 nm a 650 nm.
2. Krevní test
EDTA plasma byla zředěna 1: 1 ve vzorkovacím ředidle (0,2
g/l fosforečnan sodný . h2o (monobazický) , 2,16 g/i
fosforečnan sodný . 7H2O (dibazický) , 0,5 g/l thimerosal,
8,5 g/l chlorid sodný, 0,5 ml TritonX-405, 6, 0 g/l hovězí sérový albumin prostý globulinu a voda). Vzorky a standardy ve vzorkovacím ředidle byly testovány používajíce totální βamyloidový test (266 zachytávací protilátky /3D6 indikační protilátky), popsaný výše pro mozkový test s výjimkou že bylo použito vzorkovací ředidlo namísto kaseinového ředidla.
Ve srovnání s výše uvedeným popisem mohou být odborníky provedeny různé modifikace a změny kompozic a způsobů. Všechny takové modifikace spadají do rozsahu připojených patentových nároků.

Claims (38)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    JUDr. Otakar Švorčík advokát
    120 00 Praha 2, Hálkova 2
    501 ?(/ ·· ··
    1. Způsob inhibice uvolňování β-amyloidového peptidu a/nebo jeho syntézy v buňce, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání do uvedené buňky takového množství sloučeniny nebo směs sloučenin, které je účinné pro inhibici buněčného uvolňování a/nebo syntézy β-amyloidového peptidu a přitom uvedené sloučeniny jsou reprezentovány obecným vzorcem I:
    ve kterém R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkinyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém;
    R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém;
    každý R3 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a methyl a R3 spolu s R4 mohou být spojeny a vytvářet cyklickou strukturu obsahující od 3 do 8 atomů, která je popřípadě kondenzována s arylovou nebo heteroarylovou skupinou;
    každý R4 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom • · • ··· • ·
    -502 • · vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaryl, heterocyklický systém, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl a substituovaný alkinyl;
    každý R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a methyl nebo spolu s R4 vytváří cykloalkylovou skupinu, obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku;
    X je zvolen ze souboru, zahrnujícího -C(O)Y a -C(S)Y, kde Y je zvolen ze souboru, zahrnujícího (a) alkyl nebo cykloalkyl, (b) substituovaný alkyl s tím, že substituce na uvedeném substituovaném alkylu nezahrnuje α-halogenalkylovou, adiazoalkylovou, α-OC(O)alkylovou, nebo α-OC(O)arylovou skupinu, (c) alkoxy nebo thioalkoxy, (d) substituovaný alkoxy nebo substituovaný thioalkoxy, (e) hydroxy, (f) aryl, (g) heteroaryl, (h) heterocyklický systém, (i) -NR'R, kde R' a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklický systém, kde jeden z R’ nebo R je hydroxy nebo alkoxy a kde R' a R jsou spojeny spolu a vytváří cyklickou skupinu, která má od 2 do 8 atomů uhlíku, popřípadě obsahující 1 až 2 další heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry a atom dusíku a popřípadě substituovanou jednou nebo více alkylovými, alkoxylovými nebo karboxylalkýlovými skupinami,
    -503 (j) -NHSO2-R8, kde R8 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém, (k) -NR9NR10R10, kde R9 představuje atom vodíku nebo alkyl a každý R10 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklický systém, a (l) -ONR9 [C (O) O] ZR10, kde z je nula nebo jedna a R9 a R10 mají význam definovaný výše;
    X může také být -CR6R6Y', kde každý R6 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém a Y' je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxyl, amino, thiol, alkoxy, substituovaný alkoxy, thioalkoxy, substituovaný thioalkoxy, -OC(O)R7, -SSR7, -SSC(O)R7, kde R7 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém,
    X' představuje atom vodíku, hydroxy, nebo fluor;
    X představuje atom vodíku, hydroxy, nebo fluor nebo X' a X spolu vytvářejí oxoskupinu;
    Z je zvolen ze souboru, zahrnujícího kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX'X-, atom kyslíku a atom síry; n je celé číslo, které je rovno 1 nebo 2; a jejich farmaceuticky přijatelné soli s podmínkou, že:
    A. pokud R1 představuje fenyl nebo 3-nitrofenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje -CH(OH)CH3, R5 představuje atom vodíku, X' a X” • · · · • · * ·
    -504 představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)OH;
    B. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje -CH(OH)CH3 odvozený od D-threoninu, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)OH nebo -C(O)OCH3;
    C. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R4 představuje benzyl, R5 představuje atom vodíku, X je methoxykarbonyl, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom R3 nepředstavuje methyl;
    D. pokud R1 představuje iso-propyl, R2 představuje CH2C(O)NH2, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje isobutyl, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)OCH3;
    E. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R5 představuje atom vodíku, X je -C(O)OCH3, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom R3, dusíkový atom, vázaný k R3 a R4 nevytvářejí 1,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin-2-yl nebo pyrrolidin-2-yl;
    F. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R5 představuje atom vodíku, X je C(O)OCH3, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom R4 nepředstavuje 4-amino-nbutyl;
    G. pokud R1 představuje 3-nitrofenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje CH(OH)CH3, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X
    -505 nepředstavuje -C(O)NH2 nebo -CH2OH;
    H. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R5 představuje atom vodíku, X je CH2OCH3, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je 1, potom R4 nepředstavuje benzyí nebo ethyl;
    I. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje methyl, R4 představuje methyl, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -CHOH0;
    J. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje fenyl odvozený od D-fenylglycinu, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -CHOH<Z> nebo -CH2OH;
    K. pokud R1 představuje N-(2-pyrrolidinonyl), R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje benzyí, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)OCH3;
    L. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl odvozený od D-alaninu, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje fenyl odvozený od D-fenylglycinu, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)NH-benzyl;
    M. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje atom vodíku, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -CH2OH;
    -506 • 0 • 0 0 • 0 · ·
    0 0 0 ·
    0 0
    0 0 0 0 0 0 0
    0 · 0000 0· · ·
    0 0 0 0 0 0
    0000 0 00 ·
    0 00 000 ···
    0 0 · ·
    00 000 0· · ·
    N. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje 4fenylfenyl, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C (O) NHC (CH3) 3; a
    O. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje fenyl odvozený od D-fenylglycinu, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(0)NHCH(CH3) Φ.
  2. 2. Způsob prevence vypuknutí Alzheimerovy nemoci u pacienta s rizikem vývinu Alzheimerovy nemoci, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání uvedenému pacientovi farmaceutické kompozice, obsahující farmaceuticky inertní nosič a účinné množství sloučeniny nebo směsi sloučenin obecného vzorce I:
    ve kterém R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkinyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém;
    R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl ·· ·· • · to · • · • ·
    -507 a heterocyklický systém;
    každý R3 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a methyl a R3 spolu s R4 mohou být spojeny a vytvářet cyklickou strukturu obsahující od 3 do 8 atomů, která je popřípadě kondenzována s arylovou nebo heteroarylovou skupinou;
    každý R4 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaryl, heterocyklický systém, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl a substituovaný alkinyl;
    každý R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a methyl nebo spolu s R4 vytváří cykloalkylovou skupinu, obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku;
    X je zvolen ze souboru, zahrnujícího -C(O)Y a -C(S)Y, kde Y je zvolen ze souboru, zahrnujícího (a) alkyl nebo cykloalkyl, (b) substituovaný alkyl s tím, že substituce na uvedeném substituovaném alkylu nezahrnuje α-halogenalkylovou, adiazoalkylovou, α-OC(O)alkylovou, nebo α-OC(O)arylovou skupinu, (c) alkoxy nebo thioalkoxy, (d) substituovaný alkoxy nebo substituovaný thioalkoxy, (e) hydroxy, (f) aryl, (g) heteroaryl, (h) heterocyklický systém, (i) -NR'R, kde R' a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklický
    -508 systém, kde jeden z R' nebo R je hydroxy nebo alkoxy a kde R' a R jsou spojeny spolu a vytváří cyklickou skupinu, která má od 2 do 8 atomů uhlíku, popřípadě obsahující 1 až 2 další heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry a atom dusíku a popřípadě substituovanou jednou nebo více alkylovými, alkoxylovými nebo karboxylalkylovými skupinami, (j) -NHSO2-R8, kde R8 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém, (k) -NR9NR10R10, kde R9 představuje atom vodíku nebo alkyl a každý R10 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklický systém, a (l) -ONR9 [C (O) O] ZR10, kde z je nula nebo jedna a R9 a R10 mají význam definovaný výše;
    X může také být -CR6R6Y', kde každý R6 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém a Y' je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxyl, amino, thiol, alkoxy, substituovaný alkoxy, thioalkoxy, substituovaný thioalkoxy, -OC(O)R7, -SSR7, -SSC(O)R7, kde R7 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém,
    X' představuje atom vodíku, hydroxy, nebo fluor;
    X představuje atom vodíku, hydroxy, nebo fluor nebo X' a X spolu vytvářejí oxoskupínu;
    Z je zvolen ze souboru, zahrnujícího kovalentní vazbu, která
    -509 • 9 9 • 99 9
    99 9999 • 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9
    9999999 99 999
    99 99
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    999 999 váže R1 k -CX'X-, atom kyslíku a atom síry;
    n je celé číslo, které je rovno 1 nebo 2; a jejich farmaceuticky přijatelné soli s podmínkou, že:
    A. pokud R1 představuje fenyl nebo 3-nitrofenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje -CH(OH)CH3, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)OH;
    B. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje -CH(OH)CH3 odvozený od D-threoninu, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)OH nebo -C(O)OCH3;
    C. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R4 představuje benzyl, R5 představuje atom vodíku, X je methoxykarbonyl, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom R3 nepředstavuje methyl;
    D. pokud R1 představuje iso-propyl, R2 představuje CH2C(O)NH2, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje isobutyl, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)OCH3;
    E. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R5 představuje atom vodíku, X je -C(O)OCH3, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom R3, dusíkový atom, vázaný k R3 a R4 nevytvářejí 1,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin-2-yl nebo pyrrolidin-2-yl;
    F. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R5 představuje atom vodíku, X je * φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ
    -510 ·· «···
    C(O)OCH3, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom R4 nepředstavuje 4-amino-nbutyl;
    G. pokud R1 představuje 3-nitrofenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje CH(OH)CH3, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)NH2 nebo -CH2OH;
    H. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R5 představuje atom vodíku, X je CH2OCH3, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je 1, potom R4 nepředstavuje benzyl nebo ethyl;
    I. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje methyl, R4 představuje methyl, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -ΟΗΟΗΦ;
    J. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje fenyl odvozený od D-fenylglycinu, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -ΟΗΟΗΦ nebo -CH2OH;
    K. pokud R1 představuje N-(2-pyrrolidinonyl) , R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje benzyl, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)OCH3;
    L. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl odvozený od D-alaninu, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje fenyl odvozený od D-fenylglycinu, R5 představuje atom vodíku, X' a X” představují atom vodíku, • · · • · · • · · ·
    -511 ·· ··♦» • · · • · · ··
    Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)NH-benzyl;
    M. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje atom vodíku, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -CH2OH;
    N. pokud R1 přédstavuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje 4fenylfenyl, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C (0) NHC (CH3) 3; a
    O. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje fenyl· odvozený od D-fenylglycinu, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(0)NHCH(CH3) Φ.
  3. 3. Způsob léčení pacienta trpícího Alzheimerovou nemocí s cílem zabránit dalšímu zhoršování stavu uvedeného pacienta, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání uvedenému pacientovi farmaceutické kompozice, obsahující farmaceuticky inertní nosič a účinné množství sloučeniny nebo směsi sloučenin obecného vzorce I:
    -512 ο R4 R5 • · · · • · · · • · ··· ··· ··
    X’ X
    R’Z
    R2
    R3 ve kterém R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkinyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém;
    R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém;
    každý R3 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a methyl a R3 spolu s R4 mohou být spojeny a vytvářet cyklickou strukturu obsahující od 3 do 8 atomů, která je popřípadě kondenzována s arylovou nebo heteroarylovou skupinou;
    každý R4 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaryl, heterocyklický systém, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl a substituovaný alkinyl;
    každý R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a methyl nebo spolu s R4 vytváří cykloalkylovou skupinu, obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku;
    X je zvolen ze souboru, zahrnujícího -C(O)Y a -C(S)Y, kde Y je zvolen ze souboru, zahrnujícího (a) alkyl nebo cykloalkyl,
    -513 • ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ φφφ Φ ΦΦΦ
    Φ ΦΦΦ φφφ
    Φ φφφφ Φ Φ φ φ ΦΦΦ •φφφφφφ ΦΦ φφφ (b) substituovaný alkyl s tím, že substituce na uvedeném substituovaném alkylu nezahrnuje α-halogenalkylovou, adiazoalkylovou, α-OC(0)alkylovou, nebo α-OC(0)arylovou skupinu, (c) alkoxy nebo thioalkoxy, (d) substituovaný alkoxy nebo substituovaný thioalkoxy, (e) hydroxy, (f) aryl, (g) heteroaryl, (h) heterocyklický systém, (i) -NR'R, kde R' a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklický systém, kde jeden z R' nebo R je hydroxy nebo alkoxy a kde R' a R jsou spojeny spolu a vytváří cyklickou skupinu, která má od 2 do 8 atomů uhlíku, popřípadě obsahující 1 až 2 další heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry a atom dusíku a popřípadě substituovanou jednou nebo více alkylovými, alkoxylovými nebo karboxylalkylovými skupinami, (j) -NHSO2-R8, kde R8 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém, (k) -NR9NR10R10, kde R9 představuje atom vodíku nebo alkyl a každý R10 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklický systém, a (l) -ONR9 [C (O) 0] ZR10, kde z je nula nebo jedna a R9 a R10 mají ·· to· ·
    -514 • to to · · · » · · toto»» • to · · · to to toto·· • to · · · · · »····· • · · · · ♦ · ··· ···· to· «·· ·· ·· význam definovaný výše;
    X může také být -CR6R6Y', kde každý R6 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém a Y' je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxyl, amino, thiol, alkoxy, substituovaný alkoxy, thioalkoxy, substituovaný thioalkoxy, -OC(O)R7, -SSR7, -SSC(O)R7, kde R7 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém,
    X' představuje atom vodíku, hydroxy, nebo fluor;
    X představuje atom vodíku, hydroxy, nebo fluor nebo X' a X spolu vytvářejí oxoskupinu;
    Z je zvolen ze souboru, zahrnujícího kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX'X-, atom kyslíku a atom síry; n je celé číslo, které je rovno 1 nebo 2; a jejich farmaceuticky přijatelné soli s podmínkou, že:
    A. pokud R1 představuje fenyl nebo 3-nitrofenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje -CH(OH)CH3, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)OH;
    B. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje -CH(OH)CH3 odvozený od D-threoninu, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)OH nebo -C(O)OCH3;
    C. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R4 představuje benzyl, R5 představuje atom vodíku, X je methoxykarbonyl, X' a X představují atom vodíku, Z
    -515 ·· flflfl· ** 44
    9 · · fc · · · • · flflfl 4 9 4 4
    9 fl fl* flflfl flflfl • flfl flfl • fl ··· ·· ·· představuje vazbu a n je rovno 1, potom R3 nepředstavuje methyl;
    D. pokud R1 představuje iso-propyl, R2 představuje CH2C(O)NH2, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje isobutyl, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)OCH3;
    E. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R5 představuje atom vodíku, X je -C(O)OCH3, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom R3, dusíkový atom, vázaný k R3 a R4 nevytvářejí 1,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin-2-yl nebo pyrrolidin-2-yl;
    F. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R5 představuje atom vodíku, X je C(O)OCH3, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom R4 nepředstavuje 4-amino-nbutyl;
    G. pokud R1 představuje 3-nitrofenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje CH(OH)CH3, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)NH2 nebo -CH2OH;
    H. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R5 představuje atom vodíku, X je CH2OCH3, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je 1, potom R4 nepředstavuje benzyl nebo ethyl;
    I. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje methyl, R4 představuje methyl, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku,
    Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -CHOH<P;
    • 9 9 9
    -516· • 9 9 9 · · 9 9
    9 9 9 999 9 99 9
    9 9 99 9 99 999999
    9 9 9 9 9 9 9
    999 9999 99 999 99 99
    J. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje fenyl odvozený od D-fenylglycinu, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -CHOH0 nebo -CH2OH;
    K. pokud R1 představuje N-(2-pyrrolidinonyl) , R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje benzyl, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)OCH3;
    L. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl odvozený od D-alaninu, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje fenyl odvozený od D-fenylgiycinu, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(0)NH-benzyl;
    M. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje atom vodíku, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -CH2OH;
    N„ pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje 4fenylfenyl, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C (0) NHC (CH3) 3; a
    0. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje fenyl odvozený od D-fenylglycinu, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(0)NHCH(CH3) Φ.
    • · • ·· ·· ···· · ♦ f-φη ··· · · · * /“· · ···· · ·· · • · · · « ·· ······ • · · · « · · ······· ·· · · * · · ··
  4. 4. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že R1 představuje nesubstituovanou arylovou skupinu a Z představuje kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX'X-.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že nesubstituovaná R1 arylová skupina je zvolena ze souboru, zahrnujícího fenyl, 1-naftyl a 2-naftyl.
  6. 6. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že R1 představuje substituovanou arylovou skupinu a Z představuje kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX’X-.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedená substituovaná arylová skupina je mono-substituovaná, disubstituovaná nebo tri-substituovaná fenyíová skupina.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že substituovaná fenyíová skupina je zvolena ze souboru, zahrnujícího skupiny 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4bromfenyl, 4-nitrofenyl, 4-methylfenyl, 3-methoxyfenyl, 3nitrofenyl, 3-fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 3-bromfenyl, 3thiomethoxyfenyl, 3-methylfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 2hydroxyfenyl, 2-methylfenyl, 2-fluorfenyl, 2-chlorfenyl,
    3,4-difluorfenyl, 2,3,4,5,6-pentafluorfenyl, 3,4dibromfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,4-methylen-dioxyfenyl, 3,5difluorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl a 2,5difluorfenyl.
  9. 9. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že
    R1 představuje alkarylovou skupinu a Z představuje • · 99 9 9 • · · • 99
    -^18* μ .
    • · 99 9 • · · · 99 9
    9 9 • 4» 9 9 kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX'X~.
  10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že R1 alkarylová skupina je zvolena ze souboru, zahrnujícího skupiny benzyl, 2-fenylethyl a 3-fenyl-n-propyl.
  11. 11. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že R1 představuje zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, alkenyl, cykloalkyl a cykloalkenyl a Z představuje kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX’X-.
    12. Způsob představuje podle nároku alkyl. 11, vyznáčující se tím, že R1 13. Způsob představuje podle nároku cykloalkyl. 11, vyznáčující se tím, že R1 14. Způsob představuje podle nároku alkenyl. 11, vyznačující se tím, že R1 15. Způsob podle nároku 11, vyznáčující se tím, že R1
    představuje cykloalkenyl.
  12. 16. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že R1 alkylová, cykloalkylová, alkenylová a cykloalkenylová skupina jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny isopropyl, n-propyl, n-butyl, iso-butyl, sek.-butyl, terc.butyl, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH (CH2) 4CH3, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklohex-l-enyl, -CH2cyklopropyl, -CH2-cyklobutyl, -CH2-cyklohexyl, -CH2cyklopentyl, -CH2CH2-cyklopropyl, -CH2CH2-cyklobutyl, -CH2CH2···· • · cyklohexyl, -CH2CH2-cyklopentyl, aminomethyl a N-terc.butoxykarbonylaminomethyl.
  13. 17. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího heteroarylovou a substituovanou heteroarylovou skupinu a Z představuje kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX’X-.
  14. 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že R1 heteroarylová a substituovaná heteroaylová skupina jsou zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny pyrid-2-yl, pyrid-3yl, pyrid-4-yl, fluorpyridyly (v to počítaje 5-fluorpyrid-3yl), chlorpyridyly (v to počítaje 5-chlorpyrid-3-yl), thien2-yl, thien-3-yl, benzothiazol-4-yl, 2-fenylbenzoxazol-5-yl, furan-2-yl, benzofuran-2-yl, thionaften-2-yl, 2chlorthiofen-5-yl, 3-methylisoxazol-5-yl, 2(thiofenyl)thiofen-5-yl, 6-methoxythionaften-2-yl, 3-fenyl1,2,4-thiooxadiazol-5-yl a 2-fenyloxazol-4-yl.
  15. 19. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém.
  16. 20. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny methyl, ethyl, npropyl, iso-propyl, n-butyl·, iso-butyl, sek.-butyl, fenyl, 4-fluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 4-methoxyfenyl, benzyl, cyklopropyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cykloheptyl, thien-2yl, thien-3-yl, -CH2CH2SCH3, -CH2OCH20, -CH (CH3) OCH2<Z>, CH(OH)CH3 a -CH2OH.
    • · ···« ·· · · • · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · ··· ··· • · · · · • · ··· ·· · ·
  17. 21. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že X' a X představují atom vodíku a Z představuje kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX'X-.
  18. 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, methyl nebo spolu s R4 a dusíkovým atomem, ke kterému je R3 vázán, vytvářejí pyrrolidin-2-yl, 2,3-dihydroindol-2-yl, piperidin2-yl, 4-hydroxy-pyrrolidin-2-yl a 1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-yl.
  19. 23. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že substituenty R4 jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny methyl, ethyl, iso-propyl, n-propyl, nbutyl, sek.-butyl, iso-butyl, cyklopentyl, cyklohexyl, allyl, iso-but-2-enyl, 3-methylpentyl, -CH2-cyklopropyl, CH2-cyklohexyl, -CH2-indol-3-yl, fenyl, p-(fenyl)fenyl, m(fenyl)fenyl, o-fluorfenyl, m-fluorfenyl, p-fluorfenyl, pbromfenyl, m-methoxyfenyl, p-methoxyfenyl, fenethyl, benzyl, m-hydroxybenzyl, p-hydroxybenzyl, p-nitrobenzyl, mtrif luormethylfenyl, p- (CH3) 2NCH2CH2CH2O-benzyl, p(CH3) 3COC(0)CH2O-benzyl, p-fenylfenyl, 3,5-difluorfenyl, p(HOOCCH2O)-benzyl, 2-aminopyrid-6-yl, 4-(N-morfolinoCH2CH2O)-benzyl, -CH2CH2C (0) NH2, -CH2-imidazol-4-yl, -CH2-(3tetrahydrofuranyl), -CH2-thien-2-yl, -CH2-thiazol-4-yl, CH2(1-methyl)cyklopropyl, -CH2-thien-3-yl, thien-3-yl, thien2-yl, -CH2-C (0) 0-terc. -butyl, -CH2-C (CH3) 3, -CH2CH (CH2CH3) 2, 2methylcyklopentyl, -cyklohex-2-enyl, -CH[CH (CH3) 2]COOCH3, (CH2)2SCH3, -CH2CH2N (CH3) 2, -CH2C(CH3) = ch2, -ch2ch = chch3 (cis a trans), -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH (0-terc.-butyl) CH3, • « flflflfl • · · • · · · · • · • · • · flflfl
    CH2OCH3, - (CH2) 4NH-B0C, -(CH2)4NH2, - (CH2) 4N (CH3) 2, -ch2pyridyl, pyridyl, -CH2-naftyl, -CH2-(N-morfolino), ρ-(Nmorfolino-CH2CH20) -benzyl, benzo [b] thiofen-2-yl, benzo[b]thiofen-3-yl, 5-chlorbenzo[b]thiofen-2-yl, 4,5,6,7tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-yl, benzo[b]thiofen-3-yl, tetrazol-5-yl, 5-chlorbenzo[b]thiofen-3-yl, benzo[b]thiofen5-yl, 6-methoxynaft-2-yl, -CH2-N-ftalimidyl, 2methylthiazol-4-yl a thieno[2,3-b]thiofen-2-yl, 5-bromthien2-yl, 4-bromthien-2-yl, 5-chlorthien-2-yl, 3-fenoxyfenyl, 2fenoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 2-benzylfenyl, (4ethylfenyl)fenyl, 4-terc.-butylfenyl, 4-n-butylfenyl, o-(4chlorfenoxy)fenyl, furan-2-yl a 4-fenylacetylenylfenyl.
  20. 24. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že Z představuje kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX'X- a R4 a R5 jsou spojeny a vytvářejí cykloalkylovou skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího cyklopropyl a cyklobutyl.
  21. 25. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že Z představuje kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX'X-, X je -C(O)Y a Y je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, alkoxy nebo substituovaný alkoxy.
  22. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že Y představuje skupinu alkoxy nebo substituovaná alkoxy, zvolenou ze souboru, zahrnujícího skupiny methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, terč.-butoxy, neo-pentoxy, benzyloxy, 2-fenylethoxy, 3-fenyl-n-propoxy, 3jod-n-propoxy, 4-brom-n-butoxy, -ONHC (0) OC (CH3) 3, -ONHC(CH3)3 a hydroxy.
    00 0000 • 0
    0 000 • 0 .0 * • 0 · ·
    0 · · ·
    00 000 000 0 0 0
    0 · 0 0
  23. 27. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že Z představuje kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX'X~, X představuje -C(O)Y a Y představuje -NR'R.
  24. 28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že Y je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny amino (-NH2), NH(iso-butyl), -NH(sek.-butyl), N-methylamino, N,Ndimethylamino, N-benzylamino, N-morfolino, azetidino, Nthiomorfolino, N-piperidinyl, N-hexamethylenimino, Nheptamethylenimino, N-pyrrolidinyl, -NH-methallyl, -NHCH2(furan-2-yl), -NHCH2-cyklopropyl, -NH(terč.-butyl), -NH(pmethylfenyl) , -NHOCH3, -NHCH2 (p-fluorfenyl) , -NHCH2CH2OCH3, NH-cyklopentyl, -NH-cyklohexyl, -NHCH2CH2N (CH3) 2, NHCH2C (CH3) 3, -NHCH2-(pyrid-2-yl) , -NHCH2- (pyrid-3-yl·) , NHCH2-(pyrid-4-yl) , N-thiazolindinyl, -N (CH2CH2CH3) 2, N[CH2CH(CH3)2]2, -NHOH, -ΝΗ(ρ-ΝΟ2-Φ) , -NHCH2 (Ρ-ΝΟ2-Φ) , NHCH2 (m-NO2-<2>) , -N(CH3)OCH3 , -N (CH3) CH2-<Z>, -NHCH2-(3,5dif luorf enyl) , -NHCH2CH2F, -NHCH2 (p-CH3O-<£) , -NHCH2 (m-CH3O-0) , -NHCHz (p-CF3-<Z>) , -N (CH3) CH2CH2OCH3, -NHCH2CH20, -NHCH(CH3)0, NHCH2-(p-F-Φ) , -N (CH3) CH2CH2N (CH3) 2, -NHCH2- (tetrahydrofuran2-yl), -NHCH2 (p-trifluormethylfenyl) , -NHCH2C(CH3) - CH2, NH-[(p-benzyl)pyrid-4-yl], -NH-[(2,6-dimethyl)pyrid-4-yl], NH-(2-methylcyklohexyl), -NH-(4-methylcyklohexyl) , -NH-[Nethoxykarbonyl]-piperidin-4-yl, -NHOC(CH3)3, -NHCH2CH2CH2CH2Φ, -C (O) NH (CH2) 30- (P-CH3) Φ, -c (0) NH (CH2) 6NH2, -NH(tetrahydrofuran-2-yl) , -N(CH3)<P, -NH (CH2) 4NHC (0) - (2-hydroxy4-azido)-fenyl a -NH(CH2) 6~ (biotinamidyl) .
  25. 29. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že X představuje -C(O)Y a Y je zvolen ze souboru, zahrnujícího
    0 00 0« 0000 Λ * 0 0 0 0 0
    - yr j — 0 e 0000
    9 9 9 9 9 9
    9 9 0 0 0
    0000000 00 000
    0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
    000 000 0 0 skupiny -CH2CH2CH2CH (CH3) 2, -CH2OH, -CH (OH) CH2CH2CH (CH3) 2, ΟΗ(ΟΗ)Φ, -CH (OH) CH2C (0) OCH3, -C (OH) (CH3) 2, -CH2OCH3, CH2OC(O)OCH3 a -CH2OC (O) C (CH3) 3, methyl, ethyl, iso-propyl, npropyl, iso-butyl, n-butyl, sek.-butyl, terc.-butyl, CH2CH2CH (CH3) 2, -CH2-pyrid-2-yl, -CH2-pyrid-3-yl, -CH2-pyrid4-yl, -CH2-fur-2-yl, benzyl, cyklopentyl, fenyl a -NH-SO2CH3.
  26. 30. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že Z představuje kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX'X-.
  27. 31. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce I je zvolena ze souboru, zahrnujícího skupiny:
    methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminohexanoátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lhistidinu
    N-benzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminohexanamid
    N-2-(N,N-dimethylamino)ethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl) L-alaninyl]-(S)-2-aminohexanamid
    N-(2-methoxyethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-(S)-2-aminohexanamid
    N-2-(N,N-dimethylamino)ethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)• · · · · · · to · to * toto • · to · · · tototo toto·· ·· to·· to· 99
    L-alaninyl]-L-fenylalaninamid
    N-(4-pyridyl)methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamid
    N-(3-pyridyl)methyl-N’-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamid
    N-(4-pyridyl)methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-(S)-2-aminohexanamid terč.-butylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] (S)-2-aminohexanoátu methylester N-[N-(pent-4-enoyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninu methylester N-[N-(dec-4-enoyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4[3- (N,N-dimethylamino)propoxy]fenylalaninu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4[(terč.-butyloxykarbonyl)methoxy]fenylalaninu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Ltyrosinu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4(karboxymethoxy)fenylalaninu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4 » φφ · · φ φ φ φφφ • ·φ
    -325· -:
    • * • · φ φ · · φ e · φφ φ* φ φ φ φφφ φ φ« (2-morfolinoethoxyj fenylalaninu methylester Ν-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 amino-6-(N,N-dimethylamino)hexanoátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 amino-3-(2-pyridyl)propionátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 amino-3-(3-pyridyl)propionátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lprolinu methylester 1-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]piperidin-2-karboxylátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 amino-3-(4-pyridyl)propionátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-3-methoxypropionátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-3-morfolinopropionátu
    N-(2-methoxyethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-4-(2-morfolinoethoxy)fenylalaninamid
    N-(2-methoxyethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-2-amino-3-methoxypropionamid
    -52 6‘ ·· ·· ····
    9 9 9 9 9 · · · ··♦ · · · · • · «· 9 99 999999
    9 9 9 9 9 9 9
    999 9999 99 999 99 99 methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]glycinu
    N-(2-methoxyethyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-2-amino-3-(4-pyridyl)propionamid
    N-(2-methoxyethyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-2-amino-3-(2-pyridyl)propionamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amino-3-(thiazol-4-yl)propionátu methylester 2-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylátu
    N-(3-methoxybenzyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amino-3-(1-naftyl)propionátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amino-3-(2-naftyl)propionátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amino-3-(2-thienyl)propionátu benzylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu
    3-brom-propylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L• ·· Α· AAAA AA AA ^A-Α —i A A AAA A A · A
    Já / “A A AAAA A AA A
    A A A A A AAAAA AAA
    A A A A A A A
    AAA AAAA AA AAA AA AA alaninyl]-L-fenylalaninu
    3-jodpropylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-fenylalaninu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-leucinu
    Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2-amino-2-(2pyridyl)acetamid
    Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2-amino-2-(3pyridyl)acetamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-N(terc.-butoxykarbonyl)-L-lysinu methyl Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amino-4-fenylbutanoát ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]glycin
    2- fenyl
    3- fenylpropylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]glycinu
    Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2-amino-2-(4pyridyl)acetamid methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-threoninu
    -328 ·· ·· ···· ·· ·· • 9 ♦ · 9 9 9 9 “· 9 9 999 9 9 9 9
    9 9 99 9 99 999 999
    9 9 9 9 9 9 9
    999 9999 99 999 99 99
    N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-leucinamid
    N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninamid
    Ν'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninamid
    N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinamid ethylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(3-pyridyl)acetátu
    N-methyl-N'—[N—(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-leucinamid
    N,N-dimethyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninamid
    N,N-dimethyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-leucinamid
    N,N-dimethyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinamid
    N-methyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninamid
    N-methyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinamid
    N-methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminohexanamid
    N,N-dimethyl-N'-[N- (3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S) 2-aminohexanamid
    N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2- • φφφφ • φ φ φφφ φ φ φφφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ aminohexanamid methylester Ν-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2 amino-2-(3-methoxyfenyl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2 amino-2-(4-methoxyfenyl)acetátu ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(2-pyridyl)acetátu ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(4-pyridyl)acetátu methylester Ν-[N-(cyklohexylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu methylester Ν-[N-(cyklopentylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu methylester N-[N-(cyklohex-l-enylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-1· aminocyklopropan-l-karboxylátu
    N-2-(N,N-dimethylamino)ethyl-N-methyl-N'-[N-(3, 5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninamid methylester Ν-[N-(cyklopropylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu
    -5*50
    999
    99 99 9999 99 _ · · · · · • · · ··· · · 9 9 • 9 · · 99 999 999
    9 9 9 9 9 9
    999 99 999 99 99 benzylester Ν-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]glycinu ethylester Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninu methylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu ethylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninu ethylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]glycinu
    N-hydroxy-N'-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-D, Lthreoninamid iso-butylester Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninu methylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-2-amino-3(3-hydroxyfenyl)propionátu ethylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-tyrosinu iso-butylester Ν-[N-(isovaleryl)-L-isoleucinyl]-L-alaninu iso-butylester Ν-[Ν-[N-(isovaleryl)-L-valinyl]-Lfenylglycinyl]-L-alaninu iso-butylester Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylalaninyl]-L-alaninu ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninu
    -55JL • · • φ • •φ φφφφ φφφφ φφ φφ φ φ φφφφ φ φφφ φ φ φ φ φ φφ φφφ φφφ φφφ φ φ φφ φφφ φφ φφ ethylester 1-[Ν-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-indolin(S)-2-karboxylátu
    Ν' -[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninamid
    N-methoxy-N-methyl-N'-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-Lalaninamid
    N-iso-butyl-N'-[N- (3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninamid
    N,N-di-n-propyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-alaninamid
    N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinamid
    N-(4-nitrofenyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-alaninamid
    Ν' -[Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninyl]-Lfenylalaninamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu
    N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninamid
    N-iso-butyl-N'-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninamid
    N-(2-methoxyethyl)-N1 -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L99 ·· «···
    -5*32
    9 9 9
    9 9 9 9 9
    9 9 9
    9 9 9
    99 999 alaninyl]-L-fenylalaninamid
    N-(4-nitrobenzyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-(4-nitrofenyl)-Ν' -[Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-(4-nitrofenyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-fenylalaninamid
    N-benzyl-N-methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-(3,5-difluorbenzyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-(3-nitrobenzyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-benzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninamid
    N-(4-nitrobenzyl)-Ν' - [N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Ltryptofanu
    N-(4-methoxybenzyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid • ft ···· • ·
    -5ít3·• ft ft·· • ft ·· » · · « » · · « • · · · · « • I ftft ftft ethylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninu methylester Ν-[Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninyl]-L-fenylglycinu ethylester Ν-[N-(cyklohexylacetyl)-L-fenylglycinyl]-Lalaninu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninyl]-L-fenylglycinu
    N-(2-fenylethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-alaninamid
    Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-tryptofanamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 amino-3-cyklohexylpropionátu
    N-(2-methoxyethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-(S)-2-amino-3-(4-nitrofenyl)propionamid ethylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-serinu
    N-[(R)-α-methylbenzyl]-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid ·· ···· • · • · · ·
    -5ťfc4 ·· ·· ft · · «
    Ν-[(S)-α-methylbenzyl]-Ν'-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N- (4-fluorbenzyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-(4-pyridylmethyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-(4-trifluormethylbenzyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L alaninyl]-L-alaninamid ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-fenylpropionátu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-fenylalaninu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-methylpropionátu ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-cyklohexylacetátu
    N-(2-methoxyethyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid ethylester Ν-[N-(isovaleryl)-2-amino-2-cyklohexylacetyl]-Lalaninu
    N-2-(N,N-dimethylamino)ethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl) ·« 9999
    -5*45 _ · · « ·
    41 · · ··· • · · » · • · · · ··« *»· ··* • · · · • · · · • · · · · · • ·
    9t 99
    L-alaninyl]-L-fenylglycinamid
    N-(2-pyridylmethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid methylester N-[N-(3-pyridylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu methylester N-[N-(2-pyridylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu methylester N-[N-(4-pyridylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu ethylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(4-fluorfenyl)acetátu ethylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(2-fluorfenyl)acetátu ethylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-L alaninu ethylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-3-ftalimidopropionátu neopentylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinamid *0 flflflfl • · · • · ··· • · flfl
    9 · · ·· >·*
    -5fg6
    4 _ · fl flfl • · ··· ····
    49 ·· * 9 4 4
    4 4 4 4
    99 4 444 fl 4
    9· 44 terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-fenylglycinu
    N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamid
    4-[Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinyl]morfolin ethylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinu methylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lthreoninu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminopentanoátu
    4-[Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-amino-3terc.-butoxybutyryl]morfolin
    4-[Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lisoleucinyl]morfolin methylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lisoleucinu
    Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-isoleucin ethylester Ν-[Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lthreoninyl]-L-valinu methylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2to<·
    -537 to« to · · · • ·· • < · · · ·« · • · · toto to · · • · · to • toto to • ··· ··· • · • to toto aminopentanoátu methylester N-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-leucinu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lleucinu
    N-2-methoxyethyl-N' - [N- (3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-alaninamid
    N-2-(Ν,Ν-dimethylamino)ethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl) L-alaninyl]-L-alaninamid
    N-cyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninamid
    N-neopentyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninamid
    N-tetrahydrofurfuryl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-2-pyridylmethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    3-[N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninyl]thiazolidin methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 aminobutanoátu • * • · · · • · · ·
    9 · · · · · · • · « ·.♦ · ·
    -538 Α methylester Ν-[Ν-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]— (S) — 2 — aminobutanoátu
    N-(R)-sek.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-alaninamid
    1-[Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninyl]pyrrolidin
    N-(S)-sek.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-alaninamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lvalinu
    N-2-fluorethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L alaninamid
    N-[(S)-6-methyl-3-oxohept-2-yl]-N'-(3,5-difluorfenylacetyl) L-alaninamid
    N-4-nitrobenzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-aminobutyramid
    N-4-nitrobenzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-aminopentanamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(3-fluorfenyl)acetátu
    Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-amino-2-(2
    -539 •· ···· • β · ··«· ··· · — · · ····· ·
    9 · · · · « · • · 9 · · · · ··· 9999 ♦ · 999 99 99 thienyl)acetamid methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(5-chlorbenzothiofen-2-yl)acetátu ethylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(benzothiofen-2-yl)acetátu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(benzothiofen-3-yl)acetátu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(2-thienyl)acetátu ethylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(benzothiofen-5-yl)acetátu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 amino-2-(2-thienyl)acetátu terč.-butylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-amino-2-(2-thienyl)acetát
    N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-amino-2-(2thienyl)octová kyselina methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(lH-tetrazol-5-yl)acetátu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 amino-2-(6-methoxy-2-naftyl)acetátu
    -540 « ·· ·«···« ·· ·· •« « * · · · · · · ·
    - · · · · · · · · ·· · • · ♦ ♦ · « · ······ • · « · « · · • » · ···· ·· ··· ·· 9)9 methylester Ν-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(3-trifluormethylfenyl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(4,5,6,7-tetrahydrobenzothiofen-2-yl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(thieno[2,3-b]thiofen-2-yl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(2-methylthiazol-4-yl)acetátu methylester(3S,4S)-Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-4-amino-3-hydroxy-5-fenylpentanoátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 aminohex-4-enoátu terč.-butylester Ν-[N-(cyklopropylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-amino-2-(4-fenylfenyl)acetamid terč.-butylester Ν-[N- (3,5-difluorfenylacetyl)-(S)-2aminobutanoyl]-L-fenylglycinu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-valinyl]-L fenylglycinu
    -541 • · · • · · · * · · · · · · · · · • s ♦ · · · · • · · · · • •••••v · · >·« methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-methioninyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-valinyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-2-aminobutanoyl]L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-leucinyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-fenylalaninyl]L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)glycinyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl]L-fenylglycinu methylester methylester methylester methylester
    Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninu
    Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-leucinu
    Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-isoleucinu
    Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-prolinu methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninu
    -542 • ♦♦ ·» ·· ·· · · «φ •« · φ φ φ 9 φφφ* '· · · · · · · Φ 9 9 9
    Φ 9 99 · «φ 999999
    9 9 9 9 9 9 9
    999 9 999 99 999 99 99 methylester Ν-[Ν-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-Ν-(terč.butoxykarbonyl)-L-lysinu methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-glycinu methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinu methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminobutanoátu methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminopentanoátu
    Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valin methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-N-methylalaninu iso-butylester Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninu iso-butylester Ν-[N-(isovaleryl)-L-isoleucinyl]-L-alaninu
    N-cyklohexyl-N’-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinamid ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4hydroxyprolinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Llysinu
    Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-glutamid
    -543 « A A · · · · · · Λ A · · • · A · · · · · · · · · v a · · · · · · · · • A A A A A A A·· AAA
    A A · A A A »
    AAAAAAA AA AAA AA AA methylester 1-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]piperidin-2-karboxylátu
    N-[(S)-3-hydroxy-6-methylhept-2-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[(S)-2-hydroxy-1-fenyleth-l-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenyl-a-fluoracetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-2-(S)aminocyklohexylacetyl]-L-fenylglycinu
    N-[(IR,2S)-1-hydroxy-1-fenylprop-2-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[(IR, 2S) -1-hydroxy-1,2-difenyleth-2-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[(1S,2R) -l-hydroxy-l-fenylprop-2-yl]—Ν' — (3,5 — difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-2-methoxyethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl glycinamid
    N- [ (S) -α-hydroxy-a-fenyl-iso-propyl ]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    -544
    99 ·· · • 9 · 9 «
    9 9 9 «
    999· 99 9··
    99 99 » 9 9 9 » ·· ·
    999 999
    9 9
    9 9 9 9
    Ν- [ (S)-2-hydroxy-1,2-difenylethyl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[ (S)-l-hydroxyhex-2-yl]-N'-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid
    N-[a-hydroxy-cť -(4-hydroxyfenyl)-iso-propyl]-Ν' -(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-2-pyridylmethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamid
    N- [a-hydroxy-a' -pyrid-2-yl-iso-propyl] -N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[a-hydroxy-cť -pyrid-4-yl-iso-propyl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[(S)-l-hydroxy-4-methylpent-2-yl]—N'—(3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[a-methoxy-prop-2-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid
    N-[l-hydroxy-3-methyl-but-2-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(6-aminopyrid-2-yl)acetátu
    ΦΦ φφφφ
    -54 5 -* • φ · φ · · · φ φφφφ φ φφ φ φ φ φφ φφφ φφφ φ φ · φ φ φφ φφφ φφ φ ·
    Ν-[l-hydroxy-prop-2-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid
    Ν-[(S)-2-methoxy-l-fenyleth-l-yl]-Ν'- (3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    Ν-[(S)-l-methoxy-2-fenyl-prop-2-yl]-N'- (3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[(S)-l-acetoxyhex-2-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid
    N-[(S)-1-(terč.-butylkarbonyloxy)-hex-2-yl]-Ν' -(3, 5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[2-hydroxy-1-(thien-2-yl)ethyl]-N'- (3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[(S)-2-hydroxy-2-methyl-l-fenylprop-l-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(thien-2yl)glycinyl]-L-fenylalaninu
    Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-Lfenylglycinol
    Ν-[N-(cyklopropanacetyl)-L-fenylglycinyl]-L-fenylglycinol
    Ν-[N-(cyklopentaneacetyl)-L-fenylglycinyl]-L-fenylglycinol • φ
    Φ· φφφφ φ φ φ • φφφφ • φ φ * φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ
    « φ
    Ν-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-D,L-fenylglycinyl]-D, Lfenylglycinamid
    Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-D,L-valinyl]-D,Lfenylglycinamid
    Ν-[N-(2-thienylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamid
    Ν-[N-(n-caprotyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-norleucinyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-norvalinyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-terc.-leucinyl] L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-isoleucinyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lcyklohexylalaninyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-(S)-2-amino-2(cyklopropyl)acetyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-(S)-2-amino-2(thien-3-yl)acetyl]-L-fenylglycinu ·« «9 · · • ·
    -547 • ·· · · · · · 9 • 9 · 9999 « 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9
    9999999 99 99 9
    9 9 9 9
    9 · · «
    999 9 9 9
    9 9
    9 9 9 9 methylester Ν-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-(S)-2-amino-2(thien-2-yl)acetyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(4fluorfenyl)glycinyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-D-(4fluorfenyl)glycinyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(4methoxyfenyl)glycinyl]-L-fenylglycinu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lfenylglycinyl]-L-fenylglycinu terč.-butylester Ν-[N-(cyklopropylacetyl)-L-fenylglycinyl] L-fenylglycinu terč.-butylester Ν- [N-(cyklopentylacetyl)-L-fenylglycinyl] L-fenylglycinu
    Ν-[N-(terč.-butylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L (5-bromthien-2-yl)glycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D (5-bromthien-2-yl)glycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L (4-bromthien-2-yl)glycinamid
    -548 -»
    9 9 99 9 9 ftftft ftftftft » ftftftft · ·· · • ft «ft 999999 • ftft · ·
    99 999 9 9 99
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L (thien-2-yl)glycinamid
    N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D(thien-2-yl)glycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L(thien-3-yl)glycinamid
    N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D(thien-2-yl)glycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Dfenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-(5-chlorthien-2-yl)glycinamid
    N-cyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-4 (fenyl)fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L3-(fenoxy)fenylglycinamid
    N-(S)-(-)-α-methylbenzyl-N' - [N- ( 3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    -549 « · >· ··· · • · • to ·« to* toto • ·· · • toto * to ·· toto· ··· ·· «· • · to ·· ··
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L3- (fenyl)fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L4- (ethyl)fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L2-(fenyl)fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L2-(benzyl)fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-4-bromfenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L4-(cyklohexyl)fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L4- (4-ethylfenyl)fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-4-(terč.-butyl)fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-3-(4-chlorfenoxy)fenylglycinamid
    N-cyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4 (fenyl)fenylglycinamid terč.-butylester N-[N-(3,5-difluorfenyl-α-hydroxyacetyl)-L-550 -* • · ·· ··· « · ·
    9 · 999
    9 9
    9 9
    9 9 999
    999 alaninyl]-L-fenylglycinu
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenyl-a,α-difluoracetyl)-L alaninyl]-L-fenylglycinamid terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] D-fenylglycinu
    N-[(S)-1-oxo-l-fenylprop-2-yl]-N'-(3,5-difluorfenylacetyl) L-alaninamid terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] D,L-(pyrid-3-yl)glycinu [Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D, Lfenylglycinyl] morfolin methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L(2-methoxy)fenylglycinu
    N-terc.-butoxykarbonyl(hydroxylamin)ester Ν-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinu
    N-neopentyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,Lfenylglycinamid
    N-tetrahydrofurfuryl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-methoxy-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Dařeny lglyc i namid
    -551 ·· • ·
    9 9999 ·· 99·9 99 • · 9 9 · • ··· · 9 9
    9 99 999
    9 9 9 9 9
    9 9 99 9 9 9 · · *·· [N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,Lfenylglycinyl]azetidin
    N-iso-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D, L fenylglycinamid
    N-cyklopropanmethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-methoxy-N-methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-2-methylprop-2-enyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-(pyrid-3-yl)methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-(pyrid-4-yl)methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-furfuryl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,Lfenylglycinamid
    N-cyklopentyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-fenylglycinamid
    N-l-benzylpiperidin-4-yl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    -552
    ΦΦ φφ ΦΦΦΦ φφ ·· • · φ · φ φ · · ·
    ΦΦΦ ··· φ φ φ · φ «φ φ φφ ΦΦΦ ΦΦΦ φ ΦΦΦ φ φ φ ΦΦΦΦ φφ ΦΦΦ φφ φφ
    Ν,N-dimethyl-N'-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L fenylglycinamid
    N-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl-N'-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-2-methylcyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-4-methylcyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-l-ethoxykarbonylpiperidin-4-yl-N'-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinamid
    N-terc.-butoxy-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-fenylglycinamid
    N-terc.-butyl(hydroxylamin)ester Ν-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinu hydrazid Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu hydrazid N-(1-ethoxyethen-1-yl) — [Ν' — (3,5 — difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinu terč.-butylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-553 • * · ti to· to · • to • to·· • « to i » ··· to ·· to • ·· · to · · · · · • · ·· ·♦ fenylglycinu
    N-4-(fenyl)butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-fenylglycinamid
    N-3-(4-jodfenoxy)propyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid hydrochlorid N-6-(amino)hexyl-N'-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinamidu
    N-l-(ftalimido)pent-2-yl-N'-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(3,5difluorfenyl)glycinyl]-L-(3,5-difluorfenyl)glycinu
    Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-norleucin terč.-butylester Ν-[N-(cyklopentaneacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu iso-propylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L4-fluorfenylglycinu
    N-(isopropyl) Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinamid terč.-butylester Ν-[N-(cyklopentylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu
    -554 • fl flflfl • · flfl • · · · • · · · flflfl flflfl • · flfl flfl terč.-butylester Ν-[N-(cyklopropylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu iso-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Dfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-(3α-fenyl)prolinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lazetidinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-3-(5-chlorbenzothiofen-2-yl)acetátu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-amino-3-(thiazol-4-yl)propionátu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-fenylglycinamidu
    Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-(thien-2yl)glycinamid
    Ν-[N-(3,4-dichlorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(3-chlorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Φ· φφφφ
    -55 5 ·· φφ φφφφ φ φ φ · · φ ·
    - φ · φ φ ··· · · * · • φ φ φ φ φφ φφφ φφφ φ φ φφφ φ φ φφφ φφφφ φφ φφφ φφ φ·
    Ν-[Ν-(3-bromfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(3-fluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(4-fluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(3-methylfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(4-methylfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(3-trifluormethylfenylacetyl)-L-alaninyl]-Dfenylglycinamid
    Ν- [N-(3-methoxyfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(2-chlorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(1-naftylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(2-naftylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycin
    Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylgl·ycinamid
    Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-amino-2-(2furanyl)acetamid
    Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-D-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    -556 ·· ··· · 99
    9 9 9 · · · *
    9 9 9 99 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 99 9 99
    9 9 9 9 9
    9 9 999 9 9 9 9
    Ν'-[Ν-(3,4-difluorfenylacetyl)-D-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalanin-Nmethylsulfonamid
    N-methyl-N-fenyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-glycinamid
    N-methyl-N-fenyl-N’-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-methioninyl]-Lfenylglycinamid
    N-methyl-N-benzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-glycinamid
    N-4-fluorbenzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-fenylglycinamid neopentylester Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L(4-fluor)fenylglycinu methylester N-[N-(2,3,4,5,6-pentafluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-(pyrid-3-yl)glycinu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-(pyrid-3-yl)glycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(0··
    0 ·
    -557
    0 0 0 0 0
    0· 00 0 0 • · ·
    0 0 0 0 0
    0 0 0 benzyl)serinyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(0benzyl)threoninyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-threoninyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-serinyl]-Lfenylglycinu
    N-4-methylfenyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-fenylglycinamid
    N-tetrahydrofurfuryl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid
    N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4-fluorfenylglycinamid
    Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-methionyl]-Lfenylglycinamid
    Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-2-aminobutanoyl]-Lfenylglycinamid
    N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-Lfenylglycinamid
    Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-valinyl]-L-fenylglycinamid
    -558 fl flfl flfl fl··· flfl flfl • flflfl » · fl flflflfl • flflfl flflfl · flfl · • flflflfl flfl flflfl flflfl • · flflfl flfl • flfl flflflfl flfl flflfl flfl flfl
    N-[(R)-α-methylbenzyl]-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid
    N-[l-fenyl-2-oxo-3-methylbutan-l-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[l-fenyl-2-oxo-propan-l-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)-L alaninamid
    N-[l-fenyl-2-oxo-pentan-l-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)-L alaninamid
    N-[l-fenyl-2-oxo-2-fenyl-ethan-l-yl]-Ν' -(3, 5-difluorfenylacetyl) -L-alaninamid
    N-[l-fenyl-2-oxo-butan-l-yl]-N'-(3,5-difluorfenyl-acetyl)-L alaninamid
    N-[l-fenyl-2-oxo-4-methylpentan-l-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl) -L-alaninamid methylester Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl·)-L-alaninyl]-L-ahydroxyfenylalaninu
    N—[4 —((2-hydroxy-4-azido)-fenyl)-NHC(0)-)butyl] N'-[N- (3,5 difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamid
    N-[(S)-l-fenyl-2-oxo-2-fenyl-ethan-l-yl]-N'-(3,5difluorfenyl-acetyl)-L-alaninamid terč.-butylester N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]
    -559 • ·· ·· ···· ·· ·· ·» to · ·«· to · · to • · · · ··· · · · · • · · · · · · ··· «·· • · · · · · · #·· ···· ·· ··· ·· ··
    L-4-fluorfenylglycinu terč.-butylester N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-4-fenylfenylglycinu methylester [N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-(2,3benzo[b]prolinu)
    N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L 4-n-butylfenylglycinamid
    N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-4-(fenylacetenyl)fenylglycinamid
    N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,Lfenylglycinthioamid
    N-[1,3-difenyl-2-oxo-propan-l-yl]—Ν'—(3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[l-fenyl-2-oxo-2-cyklopentylethan-l-yl]-N'-(3,5di fluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[l-fenyl-2-oxo-hexan-1-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid
    N-[l-fenyl-2-oxo-3-methylpentan-1-yl]—Ν'—(3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-n-hexyl-6-biotinamidyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinthioamid
    -560 • · · · • · · 9 • · ····· ···· • · 99 · · · ······
    9 · · · · · « •99 9··· ·· ··· ·· ··
    Ν' -[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-methioninyl]-L-methionin methylester Ν' -[N-(2-terc.-BOC-amino)propionyl)-L-alaninyl] L-fenylglycinu
    N-terc.-butyl Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L 2-fluorfenylglycinamid methylester N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L2-fenylglycinu
    N-[(S)-l-fenyl-2-oxo-3-fenylpropan-l-yl]-Ν'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    Ν'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-D,L-thien-3-ylglycinyl]-D, L2-fenylglycin terč.-butylester N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-D,L-thien-3 ylglycinyl]-D,L-2-fenylglycinu
    N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-thien-3-ylglycinyl]-L-2fenylglycin terč.-butylester N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-thien-3ylglycinyl]-L-2-fenylglycinu
    N-[2-hydroxy-1-(S)-fenyleth-1-yl]-N'-[(3,5difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninamid
    N-[2-hydroxyeth-l-yl]-N'-[(3,5-difluorfenylacetyl)-L• · · ·
    -561 ·· · · alaninyl]-L-fenylglycinamid terč.-butylester N'-[N-(3,5-difluorfenyl-2-oxo-acetyl)-Lalaninyl]-L-2-fenylglycinu methylester[N-(2,5-dichlorfenoxyacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu methylester[N-(3,5-difluorfenoxyacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu methylester[N-(3,4-dichlorthiofenoxyacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu terč.-butylester [N-(3-aminopropionyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu a terč.-butylester [N-(3-terc.-butoxykarbonylamino)propionyl)L-alaninyl]-L-fenylglycinu.
  28. 32. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky inertní nosič a farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I:
    X* X” o R4 R5
    R12
    T
    R3
    I
    -562 ve kterém R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkinyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém;
    R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém;
    o každý R je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a methyl a R3 spolu s R4 mohou být spojeny a vytvářet cyklickou strukturu obsahující od 3 do 8 atomů, která je popřípadě kondenzována s arylovou nebo heteroarylovou skupinou;
    každý R4 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaryl, heterocyklický systém, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl a substituovaný alkinyl;
    každý R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a methyl nebo spolu s R4 vytváří cykloalkylovou skupinu, obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku;
    X je zvolen ze souboru, zahrnujícího -C(O)Y a -C(S)Y, kde Y je zvolen ze souboru, zahrnujícího (a) alkyl nebo cykloalkyl, (b) substituovaný alkyl s tím, že substituce na uvedeném substituovaném alkylu nezahrnuje α-halogenalkylovou, adiazoalkylovou, α-OC (0) alkylovou, nebo ot-OC (0) arylovou skupinu, (c) alkoxy nebo thioalkoxy, (d) substituovaný alkoxy nebo substituovaný thioalkoxy, (e) hydroxy,
    -563
    9 9 9 9 1 • · · <
    • · · · · 9 9 999 (f) aryl, (g) heteroaryl, (h) heterocyklický systém, (i) -NR'R, kde R' a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklický systém, kde jeden z R' nebo R je hydroxy nebo alkoxy a kde R' a R jsou spojeny spolu a vytváří cyklickou skupinu, která má od 2 do 8 atomů uhlíku, popřípadě obsahující 1 až 2 další heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry a atom dusíku a popřípadě substituovanou jednou nebo více alkylovými, alkoxylovými nebo karboxylalkylovými skupinami, (j) -NHSO2-R8, kde R8 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém, (k) -NR9NR10R10, kde R9 představuje atom vodíku nebo alkyl a každý R10 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklický systém, a (l) -ONR9 [C (0) 0] ZR10, kde z je nula nebo jedna a R9 a R10 mají význam definovaný výše;
    X může také být -CR6R6Y', kde každý R6 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém a Y' je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxyl, amino, thiol, alkoxy, substituovaný alkoxy, thioalkoxy, substituovaný thioalkoxy,
    -564 -OC(O)R7, -SSR7, -SSC(O)R7, kde R7 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém,
    X' představuje atom vodíku, hydroxy, nebo fluor;
    X představuje atom vodíku, hydroxy, nebo fluor nebo X' a X spolu vytvářejí oxoskupinu;
    Z je zvolen ze souboru, zahrnujícího kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX'X-, atom kyslíku a atom síry; n je celé číslo, které je rovno 1 nebo 2; a jejich farmaceuticky přijatelné soli s podmínkou, že:
    A. pokud R1 představuje fenyl nebo 3-nitrofenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje -CH(OH)CH3, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)OH;
    B. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje -CH(OH)CH3 odvozený od D-threoninu, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)OH nebo -C(O)OCH3;
    C. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R4 představuje benzyl, R5 představuje atom vodíku, X je methoxykarbonyl, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom R3 nepředstavuje methyl;
    D. pokud R1 představuje iso-propyl, R2 představuje CH2C(O)NH2, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje isobutyl, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)OCH3;
    • « • ·
    -565
    E. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R5 představuje atom vodíku, X je -C(O)OCH3, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom R3, dusíkový atom, vázaný k R3 a R4 nevytvářejí 1,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin-2-yl nebo pyrrolidin-2-yl;
    F. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R5 představuje atom vodíku, X je C(O)OCH3, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom R4 nepředstavuje 4-amino-nbutyl;
    G. pokud R1 představuje 3-nitrofenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje CH(OH)CH3, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)NH2 nebo -CH2OH;
    H. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R5 představuje atom vodíku, X je CH2OCH3, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je 1, potom R4 nepředstavuje benzyl nebo ethyl;
    I. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje methyl, R4 představuje methyl, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -ΟΗΟΗΦ;
    J. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje fenyl odvozený od D-fenylglycinu, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -ΟΗΟΗΦ nebo -CH2OH;
    K. pokud R1 představuje N-(2-pyrrolidinonyl), R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 ft · • ·
    -566 • ft ·· • · · · · • · ftftftft • · · · • · · • · · · ·· · · · • · • · • ft • ftft představuje benzyl, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)OCH3;
    L. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl odvozený od D-alaninu, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje fenyl odvozený od D-fenylglycinu, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje —C(0)NH-benzyl;
    M. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje atom vodíku, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -CH2OH;
    N. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje 4fenylfenyl, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C (0) NHC (CH3) 3; a
    O. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje fenyl odvozený od D-fenylglycinu, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(0)NHCH(CH3) Φ.
  29. 33. Farmaceutická kompozice podle nároku 32, vyznačující se tím, že R1 představuje nesubstituovanou arylovou skupinu a Z představuje kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX'X-.
  30. 34. Farmaceutická kompozice podle nároku 33, vyznačující se tím, že nesubstituovaná R1 arylová skupina je zvolena ze
    -567 ► ·· · · • · • · · · souboru, zahrnujícího fenyl, 1-naftyl a 2-naftyl.
  31. 35. Farmaceutická kompozice podle nároku 32, vyznačující se tím, že R1 představuje substituovanou arylovou skupinu a Z představuje kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX’X-.
  32. 36. Farmaceutická kompozice podle nároku 35, vyznačující se tím, že uvedená substituovaná arylová skupina je monosubstituovaná, di-substituovaná nebo tri-substituovaná fenylová skupina.
  33. 37. Farmaceutická kompozice podle nároku 36, vyznačující se tím, že substituovaná fenylová skupina je zvolena ze souboru, zahrnujícího skupiny 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4bromfenyl, 4-nitrofenyl, 4-methylfenyl, 3-methoxyfenyl, 3nitrofenyl, 3-fluorfenyl, 3-chlorfenyl, 3-bromfenyl, 3thiomethoxyfenyl, 3-methylfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 2hydroxyfenyl, 2-methylfenyl, 2-fluorfenyl, 2-chlorfenyl,
    3,4-difluorfenyl, 2,3,4,5,6-pentafluorfenyl, 3,4dibromfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,4-methylen-dioxyfenyl, 3,5difluorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl a 2,5difluorfenyl.
  34. 38. Farmaceutická kompozice podle nároku 32, vyznačující se tím, že R1 představuje alkarylovou skupinu a Z představuje kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX'X-.
  35. 39. Farmaceutická kompozice podle nároku 38, vyznačující se tím, že R1 alkarylová skupina je zvolena ze souboru, zahrnujícího skupiny benzyl, 2-fenylethyl a 3-fenyl-npropyl.
    -568 • ·· · · ·· ···· • · · • · · · · • · · ·· ··· • · ··
  36. 40. Farmaceutická kompozice podle nároku 32, vyznačující se tím, že R1 představuje zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, alkenyl, cykloalkyl a cykloalkenyl a Z představuje kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX'X-.
    41. Farmaceutická kompozice podle tím, že R1 představuje alkyl. nároku 40, vyznačující se 42. Farmaceutická kompozice podle tím, že R1 představuje cykloalkyl. nároku 40, vyznačující se 43. Farmaceutická kompozice podle tím, že R1 představuje alkenyl. nároku 40, vyznačující se 44. Farmaceutická kompozice podle tím, že R1 představuje cykloalkenyl nároku 40, vyznačující se
    45. Farmaceutická kompozice podle nároku 40, vyznačující se tím, že R1 alkylová, cykloalkylová, alkenylová a cykloalkenylová skupina jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny iso-propyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl, -CH2CH=CH2, CH2CH=CH(CH2) 4CH3, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklohex-l-enyl, -CH2-cyklopropyl, -CH2cyklobutyl, -CH2-cyklohexyl, -CH2-cyklopentyl, -CH2CH2cyklopropyl, -CH2CH2-cyklobutyl, -CH2CH2-cyklohexyl, -CH2CH2cyklopentyl, aminomethyl a N-terc.butoxykarbonylaminomethyl.
    -569 ·· • · • · · · ·· >··· • · · • · · · · ♦ · · · · ·· · ·· ··· ·· ·· • · · · • · · · • · · · · · • · ·· ··
    46. Farmaceutická kompozice podle nároku 32, vyznačující se tím, že R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího heteroarylovou a substituovanou heteroarylovou skupinu a Z představuje kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX'X-.
    47. Farmaceutická kompozice podle nároku 46, vyznačující se tím, že R1 heteroarylová a substituovaná heteroaylová skupina jsou zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny pyrid2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, fluorpyridyly (v to počítaje 5-fluorpyrid-3-yl), chlorpyridyly (v to počítaje 5chlorpyrid-3-yl), thien-2-yl, thien-3-yl, benzothiazol-4-yl, 2-fenylbenzoxazol-5-yl, furan-2-yl, benzofuran-2-yl, thionaften-2-yl, 2-chlorthiofen-5-yl, 3-methylisoxazol-5-yl, 2-(thiofenyl)thiofen-5-yl, 6-methoxythionaften-2-yl, 3fenyl-1,2,4-thiooxadiazol-5-yl a 2-fenyloxazol-4-yl.
    48. Farmaceutická kompozice podle nároku 32, vyznačující se tím, že R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém.
    49. Farmaceutická kompozice podle nároku 48, vyznačující se tím, že R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sek.-butyl, fenyl, 4-fluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 4methoxyfenyl, benzyl, cyklopropyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cykloheptyl, thien-2-yl, thien-3-yl, -CH2CH2SCH3, -ΩΗ2ΟΩΗ2Φ, CH (CH3)OCH2<Z>, -CH(OH)CH3 a -CH2OH.
    50. Farmaceutická kompozice podle nároku 32, vyznačující se
    -570 •· ··«· «« ·· • * · > > φ φ · · • · ·· φφφφ·· φφφ · <
    ·· ·φ· «φ φφ tím, že X' a X představují atom vodíku a Z představuje kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX'X-.
    51. Farmaceutická kompozice podle nároku 50, vyznačující se tím, že R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, methyl nebo spolu s R4 a dusíkovým atomem, ke kterému je R3 vázán, vytvářejí pyrrolidin-2-yl, 2,3-dihydroindol-2-yl, piperidin-2-yl, 4-hydroxy-pyrrolidin-2-yl a 1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-yl.
    52. Farmaceutická kompozice podle nároku 32 , vyznačující se tím, že substituenty R4 jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny methyl, ethyl, iso-propyl, n-propyl, n-butyl, sek.-butyl, iso-butyl, cyklopentyl, cyklohexyl, allyl, iso-but-2-enyl, 3-methylpentyl, -CH2cyklopropyl, -CH2-cyklohexyl, -CH2-indol-3-yl, fenyl, p(fenyl)fenyl, m-(fenyl)fenyl, o-fluorfenyl, m-fluorfenyl, pfluorfenyl, p-bromfenyl, m-methoxyfenyl, p-methoxyfenyl, fenethyl, benzyl, m-hydroxybenzyl, p-hydroxybenzyl, pnitrobenzyl, m-trif luormethylfenyl, p- (CH3) 2NCH2CH2CH2Obenzyl, p- (CH3) 3COC (0) CH2O-benzyl, p-fenylfenyl, 3,5difluorfenyl, p-(HOOCCH2O)-benzyl, 2-aminopyrid-6-yl, 4-(Nmorfolino-CH2CH20)-benzyl, -CH2CH2C (0) NH2, -CH2-imidazol-4-yl, —CH2—(3-tetrahydrofuranyl), -CH2-thien-2-yl, -CH2-thiazol-4yl, -CH2(1-methyl)cyklopropyl, -CH2-thien-3-yl, thien-3-yl, thien-2-yl, -CH2-C(0)O-terc.-butyl, -CH2-C(CH3) 3, CH2CH(CH2CH3) 2, 2-methylcyklopentyl, -cyklohex-2-enyl, CH[CH(CH3)2]COOCH3, -(CH2)2SCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3) =
    CH2, -CH2CH = CHCH3 (cis a trans), -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH(Oterc.-butyl) CH3, -CH2OCH3, - (CH2) 4NH-Boc, -(CH2)4NH2, (CH2) 4N (CH3) 2, -CH2-pyridyl, pyridyl, -CH2-naftyl, -CH2-(N«« φΦφ Φ
    -571
    ΦΦΦ φ
    φ · morfolino), ρ-(N-morfolino-CH2CH20)-benzyl, benzo[b]thiofen2-yl, benzo[b]thiofen-3-yl, 5-chlorbenzo[b]thiofen-2-yl, 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-yl, benzo[b]thiofen-3yl, tetrazol-5-yl, 5-chlorbenzo[b]thiofen-3-yl, benzo[b]thiofen-5-yl, 6-methoxynaft-2-yl, -CH2-N-ftalimidyl, 2-methylthiazol-4-yl a thieno[2,3-b]thiofen-2-yl, 5bromthien-2-yl, 4-bromthien-2-yl, 5-chlorthien-2-yl, 3fenoxyfenyl, 2-fenoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 2-benzylfenyl, (4ethylfenyl)fenyl, 4-terc.-butylfenyl, 4-n-butylfenyl, o-(4chlorfenoxy)fenyl, furan-2-yl a 4-fenylacetylenylfenyl.
    53. Farmaceutická kompozice podle nároku 32, vyznačující se tím, že Z představuje kovalentni vazbu, která váže R1 k CX'X- a R4 a R5 jsou spojeny a vytvářejí cykloalkylovou skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího cyklopropyl a cyklobutyl.
    54. Farmaceutická kompozice podle nároku 32, vyznačující se tím, že Z představuje kovalentni vazbu, která váže R1 k CX'X-, X je -C(O)Y a Y je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, alkoxy nebo substituovaný alkoxy.
    55. Farmaceutická kompozice podle nároku 54, vyznačující se tím, že Y představuje skupinu alkoxy nebo substituovaná alkoxy, zvolenou ze souboru, zahrnujícího skupiny methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, terc.butoxy, neo-pentoxy, benzyloxy, 2-fenylethoxy, 3-fenyl-npropoxy, 3-jod-n-propoxy, 4-brom-n-butoxy, -ONHC(0)OC(CH3) 3, -ONHC(CH3)3 a hydroxy.
    56. Farmaceutická kompozice podle nároku 32, vyznačující se
    -572 • · tím, že Z představuje kovalentní vazbu, která váže R1 k CX'X-, X představuje -C(O)Y a Y představuje -NR'R.
    57. Farmaceutická kompozice podle nároku 56, vyznačující se tím, že Y je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny amino (—NH2), -NH(iso-butyl), -NH(sek.-butyl), N-methylamino, N,Ndimethylamino, N-benzylamino, N-morfolino, azetidino, Nthiomorfolino, N-piperidinyl, N-hexamethylenimino, Nheptamethylenimino, N-pyrrolidinyl, -NH-methallyl, -NHCH2(furan-2-yl), -NHCH2-cyklopropyl, -NH(terč.-butyl), -NH(pmethylfenyl), -NHOCH3, -NHCH2(p-fluorfenyl), -NHCH2CH2OCH3, NH-cyklopentyl, -NH-cyklohexyl, -NHCH2CH2N (CH3) 2, NHCH2C(CH3)3/ -NHCH2- (pyrid-2-yl) , -NHCH2-(pyrid-3-yl) , NHCH2- (pyrid-4-yl) , N-thiazolindinyl, -N (CH2CH2CH3) 2, N[CH2CH(CH3)2]2, -NHOH, -ΝΗ(ρ-ΝΟ2-Φ) , -NHCH2 (ρ-ΝΟζ-Φ) , NHCH2 (m-NOz-Φ) , -N(CH3)OCH3 , -N (CH3) ΟΗ2-Φ, -NHCH2-(3,5difluorfenyl) , -NHCH2CH2F, -NHCH2 (p-CH3O-0) , -NHCH2 (m-CH3O-#>) , -NHCH2 (p-CF3-<Z>) , -N (CH3) CH2CH2OCH3, -NHCH2CH20, -NHCH(CH3)<Z>, NHCH2-(p-F-Φ) , -N (CH3) CH2CH2N (CH3) 2, -NHCH2-(tetrahydrofuran2-yl), -NHCH2 (p-trif luormethylf enyl) , -NHCH2C(CH3) = CH2, NH-[(p-benzyl)pyrid-4-yl], -NH-[(2,6-dimethyl)pyrid-4-yl], NH-(2-methylcyklohexyl), -NH-(4-methylcyklohexyl) , -NH-[Nethoxykarbonyl]-piperidin-4-yl, -NHOC(CH3)3, -NHCH2CH2CH2CH2Φ, —C (0) NH (CH2) 30- (p-CH3) Φ, -C (0) NH (CH2) 6NH2, -NH(tetrahydrofuran-2-yl) , -N(CH3)<Z>, -NH (CH2) 4NHC (0) - (2-hydroxy4-azido)-fenyl a -NH(CH2) 6“ (biotinamidyl).
    58. Farmaceutická kompozice podle nároku 32 , vyznačující se tím, že X představuje -C(O)Y a Y je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -CH2CH2CH2CH (CH3) 2, -CH2OH, • ·
    -573 • · · to ·
    CH(OH)CH2CH2CH(CH3)2, -CH(OH)<Z>, -CH(OH)CH2C(O)OCH3, C(OH) (CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OC(O)OCH3 a -CH2OC (O) C (CH3) 3, methyl, ethyl, iso-propyl, n-propyl, iso-butyl, n-butyl, sek.-butyl, terč.-butyl, -CH2CH2CH (CH3) 2, -CH2-pyrid-2-yl, CH2-pyrid-3-yl, -CH2-pyrid-4-yl, -CH2-fur-2-yl, benzyl, cyklopentyl, fenyl a -NH-SO2-CH3.
    59. Farmaceutická kompozice podle nároku 32 , vyznačující se tím, že Z představuje kovalentní vazbu, která váže R1 k CX'X-.
    60. Farmaceutická kompozice podle nároku 32, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce I je zvolena ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny:
    methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]- (S)-2aminohexanoátu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lhistidinu
    N-benzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminohexanamid
    N-2-(N,N-dimethylamino)ethyl-N’-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninyl]-(S)-2-aminohexanamid
    N-(2-methoxyethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-(S)-2-aminohexanamid
    N-2-(N,N-dimethylamino)ethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-574 • · ··»· · · ·· * · · · · · · · · · '♦ • · ····· ·«··
    4 · · · · · · ······ • · · · ♦ * · ··· ···· ·· ··· ·· ··
    L-alaninyl]-L-fenylalaninamid
    N-(4-pyridyl)methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamid
    N-(3-pyridyl)methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamid
    N-(4-pyridyl)methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-(S)-2-aminohexanamid terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] (S)-2-aminohexanoátu methylester Ν-[N-(pent-4-enoyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninu methylester Ν-[N-(dec-4-enoyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4[3-(N,N-dimethylamino)propoxy]fenylalaninu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4[(terč.-butyloxykarbonyl)methoxy]fenylalaninu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Ltyrosinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4(karboxymethoxy)fenylalaninu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4
    -575 (2-morfolinoethoxy)fenylalaninu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 amino-6-(N,N-dimethylamino)hexanoátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 amino-3-(2-pyridyl)propionátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 amino-3-(3-pyridyl)propionátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lprolinu methylester 1-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]piperidin-2-karboxylátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 amino-3-(4-pyridyl)propionátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-3-methoxypropionátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-3-morfolinopropionátu
    N-(2-methoxyethyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl] -L-4-(2-morfolinoethoxy)fenylalaninamid
    N-(2-methoxyethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-2-amino-3-methoxypropionamid
    -576 • · * · « · · · • · · · φ · · · · · · • ·
    9 · · · methylester Ν-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]glycinu
    Ν-(2-methoxyethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-2-amino-3-(4-pyridyl)propionamid
    N-(2-methoxyethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-2-amino-3-(2-pyridyl)propionamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amino-3-(thiazol-4-yl)propionátu methylester 2-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylátu
    N- (3-methoxybenzyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amino-3-(1-naftyl)propionátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amino-3-(2-naftyl)propionátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amino-3-(2-thienyl)propionátu benzylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu
    3-brom-propylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L
    -5Π • · · • · · • · · <
    • · · <
    • · » · · « • 4 « · ♦ * alaninyl]-L-fenylalaninu
    3-jodpropylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-fenylalaninu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-leucinu
    N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2-amino-2-(2pyridyl)acetamid
    Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2-amino-2-(3pyridyl)acetamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-N(terc.-butoxykarbonyl)-L-lysinu methyl Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amino-4-fenylbutanoát ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]glycin
    2- fenyl
    3- fenylpropylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]glycinu
    N'- [N - (3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2-amino-2-(4pyridyl)acetamid methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-threoninu • 9 9 9
    -578 - :
    9 9
    9 9· 9 · 9 » ·· 9 9 · 9 ··
    9 · 9 * 9 · * • 9 9 9· 9 · 9 9 • · · · 9 ·»···· • 9 9 ·· • · 9 · · «9 9 *
    Ν'-[Ν-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-leucinamid
    Ν' -[Ν-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninamid
    Ν' -[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninamid
    N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinamid ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(3-pyridyl)acetátu
    N-methyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-leucinamid
    N,N-dimethyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninamid
    N,N-dimethyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-leucinamid
    N,N-dimethyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinamid
    N-methyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninamid
    N-methyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinamid
    N-methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminohexanamid
    N,N-dimethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S) 2-aminohexanamid
    Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-579 • · · · · ··«· · · · · ftft·· ftftft ftftft# _· · · · · · · · » · · • · ·· « ft* ftft···· • · « · · · · ··· ···# ·· ··· ·· ♦· aminohexanamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2 amino-2-(3-methoxyfenyl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2 amino-2-(4-methoxyfenyl)acetátu ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(2-pyridyl)acetátu ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(4-pyridyl)acetátu methylester Ν-[N-(cyklohexylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu methylester Ν-[N-(cyklopentylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu methylester N-[N-(cyklohex-l-enylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-1 aminocyklopropan-l-karboxylátu
    N-2-(N,N-dimethylamino)ethyl-N-methyl-N'-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninamid methylester Ν-[N-(cyklopropylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu
    -580
    9 · •··· ·· ·· • 9 9 9 9 9
    9999 9 99 9
    9 99 999 999
    9 9 9 9
    99 9 99 9 9 benzylester Ν-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]glycinu ethylester Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninu methylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu ethylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninu ethylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]glycinu
    N-hydroxy-N'-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-D,Lthreoninamid iso-butylester Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninu methylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alanínyl]-2-amino-3(3-hydroxyfenyl)propionátu ethylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-tyrosinu iso-butylester Ν-[N-(isovaleryl)-L-isoleucinyl]-L-alaninu iso-butylester Ν-[Ν-[N-(isovaleryl)-L-valinyl]-Lfenylglycinyl]-L-alaninu iso-butylester Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylalaninyl]-L-alaninu ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninu
    -581 ·· AAAA A · · • · · · · ethylester 1-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-indolin(S)-2-karboxylátu
    Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninamid
    N-methoxy-N-methyl-N'-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-Lalaninamid
    N-iso-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninamid
    Ν,N-di-n-propyl-N’-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-alaninamid
    Ν'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinamid
    N-(4-nitrofenyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-alaninamid
    Ν'-[Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninyl]-Lfenylalaninamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu
    N'-[N-(3, 5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninamid
    N-iso-butyl-N'-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninamid
    N-(2-methoxyethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L• · · · ·
    -582 • · · · ♦ • · · ·
    4 4 4 ·
    4 44 44 9 494
    4 4 4 9
    444 44 44 alaninyl]-L-fenylalaninamid
    N-(4-nitrobenzyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-(4-nitrofenyl)-Ν' -[Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-(4-nitrofenyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-fenylalaninamid
    N-benzyl-N-methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-(3,5-difluorbenzyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-(3-nitrobenzyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-benzyl-N'-[N-(3, 5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninamid
    N-(4-nitrobenzyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Ltryptofanu
    N-(4-methoxybenzyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    I
    -583
    00 00 t··· 00
    0 000 0000 0 0 0000 0 00 0 0 00 0 00 «00000 • 0 0 0 0 · 000 00 000 0« *· ethylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninu methylester Ν-[Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninyl]-L-fenylglycinu ethylester Ν-[N-(cyklohexylacetyl)-L-fenylglycinyl]-Lalaninu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninyl]-L-fenylglycinu
    N-(2-fenylethyl)-N'-[N- (3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-alaninamid
    Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-tryptofanamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 amino-3-cyklohexylpropionátu
    N-(2-methoxyethyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-(S)-2-amino-3-(4-nitrofenyl)propionamid ethylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-serinu
    N-[(R)-α-methylbenzyl]-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    -584 to to • to·· ·· ·· • · · · · · • to·· · ·· · • ·· ··· · · · to« to· • to · · · · ·
    N-[(S)-α-methylbenzyl]-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-(4-fluorbenzyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-(4-pyridylmethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-(4-trifluormethylbenzyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L alaninyl]-L-alaninamid ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-fenylpropionátu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-fenylalaninu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-methylpropionátu ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-cyklohexylacetátu
    N-(2-methoxyethyl)-Ν'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid ethylester Ν-[N-(isovaleryl)-2-amino-2-cyklohexylacetyl]-Lalaninu
    N-2-(N,N-dimethylamino)ethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)
    -585 • ·« ·· ···· ·· *· ···· · ♦ · · · ♦ · • · · ♦ ··· · · · · • « · · · ♦ · ······ • · · · · · · ··· ···· ·· ··« «· ··
    L-alaninyl]-L-fenylglycinamid
    N-(2-pyridylmethyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid methylester N-[N-(3-pyridylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu methylester N-[N-(2-pyridylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu methylester N-[N-(4-pyridylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu ethylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(4-fluorfenyl)acetátu ethylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(2-fluorfenyl)acetátu ethylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-L alaninu ethylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-3-ftalimidopropionátu neopentylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinamid
    -586 ♦ ♦ · • · · φ • · • φ φ • φ • · · φ · φφ φφ ΦΦΦΦ φ φ φ • · ♦·· • φ · · φ · φ φφ ··· • Φ ·· φ · · φ φ φ φ φ
    ΦΦΦ ΦΦΦ φ φ φφ «φ terč.-butylester Ν-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-fenylglycinu
    Ν'-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamid
    4-[Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinyl]morfolin ethylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinu methylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lthreoninu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminopentanoátu
    4-[Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-amino-3terc.-butoxybutyryl]morfolin
    4-[Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lisoleucinyl]morfolin methylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lisoleucinu
    Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-isoleucin ethylester Ν-[Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lthreoninyl]-L-valinu methylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 • · • · · · ·
    99 999 aminopentanoátu methylester N-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-leucinu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lleucinu
    N-2-methoxyethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-alaninamid
    N-2-(N,N-dimethylamino)ethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl) L-alaninyl]-L-alaninamid
    N-cyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninamid
    N-neopentyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninamid
    N-tetrahydrofurfuryl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-2-pyridylmethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    3-[N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninyl]thiazolidin methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 aminobutanoátu «9
    9 9
    -588
    9 9 •9 9999
    9 9 9 999
    9 9999 methylester Ν-[Ν-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminobutanoátu
    N-(R)-sek.-butyl-N1 -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-alaninamid
    1-[Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninyl]pyrrolidin
    N-(S)-sek.-butyl-N'- [N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-alaninamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lvalinu
    N-2-fluorethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L alaninamid
    N-[(S)-6-methyl-3-oxohept-2-yl]-N'-(3,5-difluorfenylacetyl) L-alaninamid
    N-4-nitrobenzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-aminobutyramid
    N-4-nitrobenzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-aminopentanamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(3-fluorfenyl)acetátu
    Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-amino-2-(2
    -589 ·· ·· *·«· • · ···· ·· ·» • « · · • · · · • · · · · · • *
    99 99 thienyl)acetamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(5-chlorbenzothiofen-2-yl)acetátu ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(benzothiofen-2-yl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(benzothiofen-3-yl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(2-thienyl)acetátu ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(benzothiofen-5-yl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 amino-2-(2-thienyl)acetátu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-amino-2-(2-thienyl)acetát
    Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-amino-2-(2thienyl)octová kyselina methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(lH-tetrazol-5-yl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 amino-2-(6-methoxy-2-naftyl)acetátu
    -590 • 99 • •9 *
    9 · • 9 »
    9 9
    9 9 9 9 9 99
    99 ·9·9
    9 9 9
    9 9 999
    9 9 9
    9 9 9
    99 999
    99 99
    9 9 9 9 • 9 9 9
    9 9 9 9 9 99 methylester Ν-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(3-trifluormethylfenyl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(4,5,6,7-tetrahydrobenzothiofen-2-yl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(thieno[2,3-b]thiofen-2-yl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(2-methylthiazol-4-yl)acetátu methylester(3S,4S)-Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-4-amino-3-hydroxy-5-fenylpentanoátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 aminohex-4-enoátu terč.-butylester Ν-[N-(cyklopropylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-amino-2-(4-fenylfenyl)acetamid terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-(S)-2aminobutanoyl]-L-fenylglycinu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-valinyl]-L fenylglycinu • fl ♦ ·
    -591 • * fl • flflflfl •fl fl··* fl· flfl • · * · · · ♦ • · flflfl · flfl fl • · flfl ··· flflfl • flfl · · • fl flflfl flfl flfl methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-methioninyl]-L fenylglycinu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-valinyl]-Lfenylglycinu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-2-aminobutanoyl] L-fenylglycinu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-leucinyl]-Lfenylglycinu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-fenylalaninyl] L-fenylglycinu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)glycinyl]-Lfenylglycinu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl] L-fenylglycinu methylester N-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninu methylester N-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-leucinu methylester N-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-isoleucinu methylester N-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-prolinu methylester N-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninu
    0 0
    00 0000 0 0 0
    0 0 0 0 0 ♦ · * · « 0 0
    0 » 0 0 0 methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-N-(terč.butoxykarbonyl)-L-lysinu methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-glycinu methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinu methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminobutanoátu methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminopentanoátu
    Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valin methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-N-methylalaninu iso-butylester Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninu iso-butylester Ν-[N-(isovaleryl)-L-isoleucinyl]-L-alaninu
    N-cyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinamid ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4hydroxyprolinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Llysinu
    Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-glutamid
    -593 • · · ft· ft· ···· methylester 1-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]piperidin-2-karboxylátu
    N-[(S)-3-hydroxy-6-methylhept-2-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[(S)-2-hydroxy-l-fenyleth-l-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenyl-a-fluoracetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)—2—{S)— aminocyklohexylacetyl]-L-fenylglycinu
    N-[(IR,2S)-1-hydroxy-l-fenylprop-2-yl]-Ν' -(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[(IR,2S)-1-hydroxy-1,2-difenyleth-2-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[(1S,2R)-l-hydroxy-l-fenylprop-2-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-2-methoxyethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] glycinamid
    N-[(S)-a-hydroxy-a-fenyl-iso-propyl]—N'—(3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninamid ····
    -594 • · · • · · · • A · A
    AAA A A ·
    Ν- [(S)-2-hydroxy-1,2-difenylethyl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[(S)-l-hydroxyhex-2-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid
    N-[a-hydroxy-a'-(4-hydroxyfenyl)-iso-propyl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-2-pyridylmethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamid
    N-[a-hydroxy-a'-pyrid-2-yl-iso-propyl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[a-hydroxy-a'-pyrid-4-yl-iso-propyl]—N'—(3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[(S)-l-hydroxy-4-methylpent-2-yl]-Ν' -(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[a-methoxy-prop-2-yl]-N'-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid
    Ν-[1-hydroxy-3-methyl-but-2-yl]-N'-(3,5-difluorfenylacetyl L-alaninamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(6-aminopyrid-2-yl)acetátu
    -595 »· 99
    Ν-[l-hydroxy-prop-2-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid
    Ν-[(S)-2-methoxy-l-fenyleth-l-yl]—N'—(3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[(S)-l-methoxy-2-feny1-prop-2-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[(S)-l-acetoxyhex-2-yl]-N'-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid
    N-[(S)-1-(terč.-butylkarbonyloxy)-hex-2-yl]—N'—(3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[2-hydroxy-1-(thien-2-yl)ethyl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[(S)-2-hydroxy-2-methyl-l-fenylprop-l-yl]-Ν' -(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(thien-2yl)glycinyl]-L-fenylalaninu
    Ν-[N-(3, 5-difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-Lfenylglycinol
    Ν-[N-(cyklopropanacetyl)-L-fenylglycinyl]-L-fenylglycinol
    Ν-[N-(cyklopentaneacetyl)-L-fenylglycinyl]-L-fenylglycinol
    -596 -i · · · • · 9
    9999999 4
    Ν-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-D,L-fenylglycinyl]-D, Lfenylglycinamid
    Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-D,L-valinyl]-D,Lfenylglycinamid
    Ν-[N-(2-thienylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamid
    Ν-[N-(n-caprotyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-norleucinyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-norvalinyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-terc.-leucinyl] L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-isoleucinyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lcyklohexylalaninyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-(S)-2-amino-2(cyklopropyl)acetyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-(S)-2-amino-2(thien-3-yl)acetyl]-L-fenylglycinu
    -597 • · · · • ·· · ··· methylester Ν-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-(S)-2-amino-2(thien-2-yl)acetyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(4fluorfenyl)glycinyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-D-(4fluorfenyl)glycinyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(4methoxyfenyl)glycinyl]-L-fenylglycinu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lfenylglycinyl]-L-fenylglycinu terč.-butylester Ν-[N-(cyklopropylacetyl)-L-fenylglycinyl] L-fenylglycinu terč.-butylester Ν-[N-(cyklopentylacetyl)-L-fenylglycinyl] L-fenylglycinu
    Ν-[N-(terč.-butylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L (5-bromthien-2-yl)glycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D (5-bromthien-2-yl)glycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L (4-bromthien-2-yl)glycinamid
    4 ·
    -598 4 4 4 ·
    4 4 4 «
  37. 4 4· · · · « 4 • 4 44
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L (thien-2-yl)glycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D(thien-2-yl)glycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] -L(thien-3-yl)glycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D(thien-2-yl)glycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Dfenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'—[N—(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-(5-chlorthien-2-yl)glycinamid
    N-cyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-4 (fenyl)fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L3-(fenoxy)fenylglycinamid
    N-(S)-(-)-α-methylbenzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    -599 ·· · · fl··» ··· » ♦ · * — · · · · · · · · · · · • 9 99 9 99 999999
    9 9 9 9 9 9 9
    999 9999 99 999 19 99
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L
    3- (fenyl)fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L
    4- (ethyl)fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L· 2-(fenyl)fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L2-(benzyl)fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-4-bromfenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L4-(cyklohexyl)fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L4-(4-ethylfenyl)fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-4-(terč.-butyl)fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-3-(4-chlorfenoxy)fenylglycinamid
    N-cyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4 (fenyl)fenylglycinamid terč.-butylester N-[N-(3,5-difluorfenyl-a-hydroxyacetyl)-L-600 • ·
    9999 • · ··· ··· t 9999 alaninyl]-L-fenylglycinu
    N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenyl-α,a-difluoracetyl)-L alaninyl]-L-fenylglycinamid terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] D-fenylglycinu
    N-[(S)-1-oxo-l-fenylprop-2-yl]-N'-(3,5-difluorfenylacetyl) L-alaninamid terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] D,L-(pyrid-3-yl)glycinu [Ν-[N- (3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,Lfenylglycinyl] morfolin methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L(2-methoxy)fenylglycinu
    N-terc.-butoxykarbonyl(hydroxylamin)ester Ν-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinu
    N-neopentyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D, L fenylglycinamid
    N-tetrahydrofurfuryl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-methoxy-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,Lfenylglycinamid
    601
    9 9999 • · • ·· · [Ν-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D, Lfenylglycinyl]azetidin
    N-iso-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L fenylglycinamid
    N-cyklopropanmethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-methoxy-N-methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-2-methylprop-2-enyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-(pyrid-3-yl)methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-(pyrid-4-yl·)methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-furfuryl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,Lfenylglycinamid
    N-cyklopentyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-fenylglycinamid
    N-l-benzylpiperidin-4-yl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    -602 • 0
    00 ····
    0 ·
    0 00 0 0 0 0 0 0 0
    00 000
    N,N-dimethyl-N'-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L fenylglycinamid
    N-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl-N'-[N-(3, 5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-2-methylcyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-4-methylcyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    Ν-1-ethoxykarbonylpiperidin-4-yl-N'-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinamid
    N-terc.-butoxy-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-fenylglycinamid
    N-terc.-butyl(hydroxylamin)ester Ν-[N- (3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinu hydrazid Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu hydrazid N-(1-ethoxyethen-l-yl)-[N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinu terč.-butylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-
    -603 • · ·· « · ·· * · to to « fenylglycinu
    N-4-(fenyl)butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-fenylglycinamid
    N-3-(4-jodfenoxy)propyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid hydrochlorid N-6-(amino)hexyl-N'-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinamidu
    N-l-(ftalimido)pent-2-yl-N'-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(3,5difluorfenyl)glycinyl]-L-(3,5-difluorfenyl)glycinu
    N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-norleucin terč.-butylester N-[N-(cyklopentaneacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu iso-propylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L4-fluorfenylglycinu
    N-(isopropyl) N1 -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinamid terč.-butylester N-[N-(cyklopentylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu • to
    -604 to toto ♦ · · to to · • to • to «•to ·«·· ·· toto·· to toto • ·<·· ·· · to· · • · · « · • •to «toto to « «· toto terč.-butylester N-[N-(cyklopropylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu iso-butylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Dfenylglycinu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-(3a-fenyl)prolinu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lazetidinu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-3-(5-chlorbenzothiofen-2-yl)acetátu terč.-butylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-amino-3-(thiazol-4-yl)propionátu terč.-butylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-fenylglycinamidu
    N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-(thien-2yl)glycinamid
    N-[N-(3,4-dichlorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    N-[N-(3-chlorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    -605 « 9· ·· 9999 ·· »·
    99 99 999 9999 *9 9 9 9999 9 99 9
    9 9 99 9 99 999 «99
    9 9 9 9 9 9 9
    999 9999 99 999 99 99
    Ν-[Ν-(3-bromfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(3-fluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(4-fluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(3-methylfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(4-methylfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(3-trifluormethylfenylacetyl)-L-alaninyl]-Dfenylglycinamid
    Ν-[N-(3-methoxyfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(2-chlorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(1-naftylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(2-naftylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycin
    Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-amino-2-(2furanyl)acetamid
    N1 -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-D-alaninyl]-D-fenylglycinamid • ·
    -606 ···· ·« ·♦·· • · · • · ···
    9 9 9 9
    9 · · • · 999
    99 99
    9 9 9
    9 9 *
    999 999
    9 9
    9· 99
    Ν1 -[Ν-(3,4-difluorfenylacetyl)-D-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalanin-Nmethylsulfonamid
    N-methyl-N-fenyl-N’-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-glycinamid
    N-methyl-N-fenyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-methioninyl]-Lfenylglycinamid
    N-methyl-N-benzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-glycinamid
    N-4-fluorbenzyl-N’-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-fenylglycinamid neopentylester N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L(4-fluor)fenylglycinu methylester N-[N-(2,3,4,5,6-pentafluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-(pyrid-3-yl)glycinu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-(pyrid-3-yl)glycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(O to « ····
    607 ·« ···· • · to « · · «
    benzyl)serinyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(0benzyl)threoninyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-threoninyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-serinyl]-Lfenylglycinu
    N-4-methylfenyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-fenylglycinamid
    N-tetrahydrofurfuryl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid
    Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4-fluorfenylglycinamid
    Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-methionyl]-Lfenylglycinamid
    Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-2-aminobutanoyl]-Lfenylglycinamid
    N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-Lfenylglycinamid
    Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-valinyl]-L-fenylglycinamid
    -608 • ·· ··«· ·· ··
    Φ · * · * 9 · · · · ♦
    9 9 9 9 999 9 9 9 9
    9 9 99 9 99 999 999
    9 9 9 9 9 9 9
    999 9999 99 999 99 99
    Ν-[(R)-α-methylbenzyl]-Ν' -[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid
    Ν-[l-fenyl-2-oxo-3-methylbutan-1-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[l-fenyl-2-oxo-propan-l-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)-L alaninamid
    N-[l-fenyl-2-oxo-pentan-l-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)-L alaninamid
    N-[l-fenyl-2-oxo-2-fenyl-ethan-1-yl]-N'-(3,5-difluorfenylacetyl) -L-alaninamid
    N-[l-fenyl-2-oxo-butan-l-yl]-N'-(3,5-difluorfenyl-acetyl)-L alaninamid
    N- [l-fenyl-2-oxo-4-methylpentan-l-yl]-N'-(3,5-difluorfenylacetyl) -L-alaninamid methylester Ν' -[N- (3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-ahydroxyfenylalaninu
    N-[4-((2-hydroxy-4-azido)-fenyl)-NHC(0)-)butyl] N'-[N-(3,5 difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamid
    N-[(S)-l-fenyl-2-oxo-2-feny1-ethan-1-yl]-Ν' -(3,5difluorfenyl-acetyl)-L-alaninamid terč.-butylester N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]
    -609 • · 9 9 9 · · · 9 · · ·· ·· · · · 9 9 9999
    9 9 99999 9999
    9 9 99 9 99 999999
    9 9 9 9 9 9 9
    999 9999 99 999 99 99
    L-4-fluorfenylglycinu terč.-butylester N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-4-fenylfenylglycinu methylester [N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-(2,3benzo[b]prolinu)
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L 4-n-butylfenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N’-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-4-(fenylacetenyl)fenylglycinamid
    N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D, Lfenylglycinthioamid
    N-[1,3-difenyl-2-oxo-propan-l-yl]-Ν' -(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[l-feny1-2-oxo-2-cyklopentylethan-l-yl]—N’—(3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[l-fenyl-2-oxo-hexan-l-yl]-N'-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid
    N-[l-fenyl-2-oxo-3-methylpentan-l-yl]—Ν'—(3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-n-hexyl-6-biotinamidyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinthioamid
    -610 • · ·· 0 · 0 · • ·
    Ν'-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-methioninyl]-L-methionin methylester N'-[N-(2-terc.-BOC-amino)propionyl)-L-alaninyl] L-fenylglycinu
    N-terc.-butyl Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L 2-fluorfenylglycinamid methylester Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L2-fenylglycinu
    N-[(S)-l-fenyl-2-oxo-3-fenylpropan-l-yl]-Ν' -(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-D,L-thien-3-ylglycinyl]-D, L2-fenylglycin terč.-butylester N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-D,L-thien-3 ylglycinyl]-D,L-2-fenylglycinu
    Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-thien-3-ylglycinyl]-L-2fenylglycin terč.-butylester Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-thien-3ylglycinyl]-L-2-fenylglycinu
    N-[2-hydroxy-1-(S)-fenyleth-l-yl]-Ν' -[(3,5difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninamid
    N-[2-hydroxyeth-l-yl]-N'-[(3,5-difluorfenylacetyl)-L-611 »· ··«· • · alaninyl]-L-fenylglycinamid terč.-butylester Ν' -[N-(3,5-difluorfenyl-2-oxo-acetyl)-Lalaninyl]-L-2-fenylglycinu methylester[N-(2,5-dichlorfenoxyacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu methylester[N-(3,5-difluorfenoxyacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu methylester[N-(3,4-dichlorthiofenoxyacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu terč.-butylester [N-(3-aminopropionyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu a terč.-butylester [N- (3-terc.-butoxykarbonylamino)propionyl)L-alaninyl]-L-fenylglycinu.
    61. Sloučenina obecného vzorce I:
    ve kterém R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkinyl, aryl, • ·· ·· ··· + ·· «a _£1 O _ ·* · · · · € · · · · v -L z. · · ««··£ · a · · • > · · · ·· ·*···* • · · · · a a • ta aaa· ·· aaa ·» »a heteroaryl a heterocyklický systém;
    R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém;
    každý R3 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a methyl a R3 spolu s R4 mohou být spojeny a vytvářet cyklickou strukturu obsahující od 3 do 8 atomů, která je popřípadě kondenzována s arylovou nebo heteroarylovou skupinou;
    každý R4 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl, heteroaryl, heterocyklický systém, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl a substituovaný alkinyl;
    každý R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a methyl nebo spolu s R4 vytváří cykloalkylovou skupinu, obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku;
    X je zvolen ze souboru, zahrnujícího -C(O)Y a -C(S)Y, kde Y je zvolen ze souboru, zahrnujícího (a) alkyl nebo cykloalkyl, (b) substituovaný alkyl s tím, že substituce na uvedeném substituovaném alkylu nezahrnuje α-halogenalkylovou, adiazoalkylovou, α-OC(0)alkylovou, nebo a-OC(0)arylovou skupinu, (c) alkoxy nebo thioalkoxy, (d) substituovaný alkoxy nebo substituovaný thioalkoxy, (e) hydroxy, (f) aryl, (g) heteroaryl, (h) heterocyklický systém, to· • ·
    -613 • · · toto • to ·· to ·· « ·· ··· (i) -NR'R, kde R' a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklický systém, kde jeden z R' nebo R je hydroxy nebo alkoxy a kde R' a R jsou spojeny spolu a vytváří cyklickou skupinu, která má od 2 do 8 atomů uhlíku, popřípadě obsahující 1 až 2 další heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry a atom dusíku a popřípadě substituovanou jednou nebo více alkylovými, alkoxylovými nebo karboxylalkylovými skupinami, (j) -NHSO2-R8, kde R8 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém, (k) -NR9NR10R10, kde R9 představuje atom vodíku nebo alkyl a každý R10 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklický systém, a (l) -ONR9 [C (0) 0] ZR10, kde z je nula nebo jedna a R9 a R10 mají význam definovaný výše;
    X může také být -CR6R6Y', kde každý R6 je nezávisle zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém a Y' je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxyl, amino, thiol, alkoxy, substituovaný alkoxy, thioalkoxy, substituovaný thioalkoxy, -OC(O)R7, -SSR7, -SSC(O)R7, kde R7 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém,
    -614 • · ···· · · ·· • · · · · · • ··· · 4 9 · • flfl · · · · · · • · · · • » · · · · ·
    X' představuje atom vodíku, hydroxy, nebo fluor;
    X představuje atom vodíku, hydroxy, nebo fluor nebo X' a X spolu vytvářejí oxoskupinu;
    Z je zvolen ze souboru, zahrnujícího kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX'X-, atom kyslíku a atom síry; n je celé číslo, které je rovno 1 nebo 2; a jejich farmaceuticky přijatelné soli s podmínkou, že:
    A. pokud R1 představuje fenyl nebo 3-nitrofenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje -CH(OH)CH3, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)OH;
    B. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje -CH(OH)CH3 odvozený od D-threoninu, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)OH nebo -C(O)OCH3;
    C. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R4 představuje benzyl, R5 představuje atom vodíku, X je methoxykarbonyl, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom R3 nepředstavuje methyl;
    D. pokud R1 představuje iso-propyl, R2 představuje CH2C(O)NH2, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje isobutyl, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)OCH3;
    E. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R5 představuje atom vodíku, X je -C(O)OCH3, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno
    -615 • ·
    1, potom R3, dusíkový atom, vázaný k R3 a R4 nevytvářejí 1,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin-2-yl nebo pyrrolidin-2-yl;
    F. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R5 představuje atom vodíku, X je C(O)OCH3, X' a X” představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom R4 nepředstavuje 4-amino-nbutyl;
    G. pokud R1 představuje 3-nitrofenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje CH(OH)CH3, R5 představuje atom vodíku, X' a X” představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)NH2 nebo -CH2OH;
    H. pokud R1 představuje fenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R5 představuje atom vodíku, X je CH2OCH3, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je 1, potom R4 nepředstavuje benzyl nebo ethyl;
    I. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje methyl, R4 představuje methyl, R5 představuje atom vodíku, X' a X” představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -CHOH0;
    J. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje fenyl odvozený od D-fenylglycinu, R5 představuje atom vodíku, X' a X” představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -CHOH0 nebo -CH2OH;
    K. pokud R1 představuje N-(2-pyrrolidinonyl) , R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje benzyl, R5 představuje atom vodíku, X' a X” představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(O)OCH3;
    4 4
    -616
    44 44
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    4 44 44 4
    4 4
    L. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl odvozený od D-alaninu, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje fenyl odvozený od D-fenylglycinu, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje —C(0)NH-benzyl;
    M. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje atom vodíku, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -CH2OH;
    N. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje 4fenylfenyl, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C (0) NHC (CH3) 3; a
    O. pokud R1 představuje 3,5-difluorfenyl, R2 představuje methyl, R3 představuje atom vodíku, R4 představuje fenyl odvozený od D-fenylglycinu, R5 představuje atom vodíku, X' a X představují atom vodíku, Z představuje vazbu a n je rovno 1, potom X nepředstavuje -C(0)NHCH(CH3) Φ.
    62. Sloučenina podle nároku 61, kde R1 představuje nesubstituovanou arylovou skupinu a Z představuje kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX'X-.
    63. Sloučenina podle nároku 62, kde nesubstituovaná R1 arylová skupina je zvolena ze souboru, zahrnujícího fenyl, 1-naftyl a 2-naftyl.
    64. Sloučenina podle nároku 61, kde R1 představuje • φ
    -617 φφφφ
    ΦΦΦ φ
    φ φ substituovanou arylovou skupinu a Z představuje kovalentni vazbu, která váže R1 k -CX'X-.
    65. Sloučenina- podle nároku 64, kde uvedená substituovaná arylová skupina je mono-substituovaná, di-substituovaná nebo tri-substituovaná fenylová skupina.
    66. Sloučenina podle nároku 65, kde substituovaná fenylová skupina je zvolena ze souboru, zahrnujícího skupiny 4fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-bromfenyl, 4-nitrofenyl, 4methylfenyl, 3-methoxyfenyl, 3-nitrofenyl, 3-fluorfenyl, 3chlorfenyl, 3-bromfenyl, 3-thiomethoxyfenyl, 3-methylfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 2-hydroxyfenyl, 2-methylfenyl, 2fluorfenyl, 2-chlorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 2,3,4,5,6pentafluorfenyl, 3,4-dibromfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,4methylen-dioxyfenyl, 3,5-dífluorfenyl, 3,5-dichlorfenyl,
    2,4-dichlorfenyl a 2,5-difluorfenyl.
    67. Sloučenina podle nároku 61, kde R1 představuje alkarylovou skupinu a Z představuje kovalentni vazbu, která váže R1 k -CX'X-.
    68. Sloučenina podle nároku 67, kde R1 alkarylová skupina je zvolena ze souboru, zahrnujícího skupiny benzyl, 2fenylethyl a 3-fenyl-n-propyl.
    69. Sloučenina podle nároku 61, kde R1 představuje zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, alkenyl, cykloalkyl a cykloalkenyl a Z představuje kovalentni vazbu, která váže R1 k -CX'X-.
    • ·
    -618
    70. Sloučenina podle nároku 69, kde R1 představuje alkyl.
    71. Sloučenina podle nároku 69, kde R1 představuje cykloalkyl.
    72. Sloučenina podle nároku 69, kde R1 představuje alkenyl.
    73. Sloučenina podle nároku 69, kde R1 představuje cykloalkenyl.
    74. Sloučenina podle nároku 69, kde R1 alkylová, cykloalkylová, alkenylová a cykloalkenylová skupina jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny iso-propyl, npropyl, n-butyl, iso-butyl, sek.-butyl, terč.-butyl, CH2CH=CH2, -CH2CH=CH (CH2) 4CH3, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklohex-l-enyl, -CH2-cyklopropyl, -CH2-cyklobutyl, -CH2-cyklohexyl, -CH2-cyklopentyl, -CH2CH2cyklopropyl, -CH2CH2-cyklobutyl, -CH2CH2-cyklohexyl, -CH2CH2cyklopentyl, aminomethyl a N-terc.butoxykarbonylaminomethyl.
    75. Sloučenina podle nároku 61, kde R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího heteroarylovou a substituovanou heteroarylovou skupinu a Z představuje kovalentní vazbu, která váže R1 k CX'X-.
    76. Sloučenina podle nároku 75, kde R1 heteroarylová a substituovaná heteroaylová skupina jsou zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, fluorpyridyly (v to počítaje 5-fluorpyrid-3-yl), chlorpyridyly (v to počítaje 5-chlorpyrid-3-yl), thien-2-yl, • ·
    -619
    9 9 9 9 «9 9 9
    9999 999 999 9
    9 9 9 9999 9 99 9
    9 9 99 · 99 999999
    9 9 9 9 9 9 9
    999 9999 99 999 99 99 thien-3-yl, benzothiazol-4-yl, 2-fenylbenzoxazol-5-yl, furan-2-yl, benzofuran-2-yl, thionaften-2-yl, 2chlorthiofen-5-yl, 3-methylisoxazol-5-yl, 2(thiofenyl)thiofen-5-yl, 6-methoxythionaften-2-yl, 3-fenyl1,2,4-thiooxadiazol-5-yl a 2-fenyloxazol-4-yl.
    77. Sloučenina podle nároku 61, kde R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický systém.
    78. Sloučenina podle nároku 77, kde R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, nbutyl, iso-butyl, sek.-butyl, fenyl, 4-fluorfenyl, 3,5difluorfenyl, 4-methoxyfenyl, benzyl, cyklopropyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cykloheptyl, thien-2-yl, thien-3yl, -CH2CH2SCH3, -CH2OCH20, -CH(CH3)OCH20, -CH(OH)CH3 a -CH2OH.
    79. Sloučenina podle nároku 61, kde X' a X představují atom vodíku a Z představuje kovalentní vazbu, která váže R1 k CX'X-.
    80. Sloučenina podle nároku 79, kde R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, methyl nebo spolu s R4 a dusíkovým atomem, ke kterému je R3 vázán, vytvářejí pyrrolidin-2-yl,
    2,3-dihydroindol-2-yl, piperidin-2-yl, 4-hydroxy-pyrrolidin2-yl a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-yl.
    81. Sloučenina podle nároku 61, kde substituenty R4 jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny methyl, ethyl, iso-propyl, n-propyl, n-butyl, sek.-butyl, iso-butyl, cyklopentyl, cyklohexyl, allyl, iso-but-2-enyl,
    A A
    -620
    3-methylpentyl, -CH2-cyklopropyl, -CH2-cyklohexyl, -CH2indol-3-yl, fenyl, p-(fenyl)fenyl, m-(fenyl)fenyl, ofluorfenyl, m-fluorfenyl, p-fluorfenyl, p-bromfenyl, mmethoxyfenyl, p-methoxyfenyl, fenethyl, benzyl, mhydroxybenzyl, p-hydroxybenzyl, p-nitrobenzyl, mtrif luormethylfenyl, p- (CH3) 2NCH2CH2CH2O-benzyl, p(CH3) 3COC(O)CH2O-benzyl, p-fenylfenyl, 3, 5-difluorfenyl, p(HOOCCH2O) -benzyl, 2-aminopyrid-6-yl, 4-(N-morfolinoCH2CH2O)-benzyl, -CH2CH2C (O) NH2, -CH2-imidazol-4-yl, -CH2-(3tetrahydrofuranyl), -CH2-thien-2-yl, -CH2-thiazol-4-yl, CH2 (l-methyl)cyklopropyl, -CH2-thien-3-yl, thien-3-yl, thien2-yl, -CH2-C (O) O-terc.-butyl, -CH2-C (CH3) 3, -CH2CH (CH2CH3) 2, 2methylcyklopentyl, -cyklohex-2-enyl, -CH[CH(CH3)2]COOCH3, (CH2)2SCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3) = ch2, -ch2ch = CHCH3 (cis a trans), -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH (O-terc. -butyl) CH3, CH2OCH3, - (CH2) 4NH-B0C, -(CH2)4NH2, - (CH2) 4N (CH3) 2, -CH2pyridyl, pyridyl, -CH2-naftyl, -CH2- (N-morfolino) , p-(Nmorfolino-CH2CH20) -benzyl, benzo [b] thiofen-2-yl, benzo[b]thiofen-3-yl, 5-chlorbenzo[b]thiofen-2-yl, 4,5,6,7tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-yl, benzo[b]thiofen-3-yl, tetrazol-5-yl, 5-chlorbenzo[b]thiofen-3-yl, benzo[b]thiofen5-yl, 6-methoxynaft-2-yl, -CH2-N-ftalimidyl, 2methylthiazol-4-yl a thieno[2,3-b]thiofen-2-yl, 5-bromthien2-yl, 4-bromthien-2-yl, 5-chlorthien-2-yl, 3-fenoxyfenyl, 2fenoxyfenyl, 4-ethylfenyl, 2-benzylfenyl, (4ethylfenyl)fenyl, 4-terc.-butylfenyl, 4-n-butylfenyl, o-(4chlorfenoxy)fenyl, furan-2-yl a 4-fenylacetylenylfenyl.
    82. Sloučenina podle nároku 61, kde Z představuje kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX’X- a R4 a R5 jsou spojeny a vytvářejí cykloalkylovou skupinu, zvolenou ze souboru, • 0
    -621
    000 00 0000 00 0000 000 0
    0 0 00000 0000
    0 0000 00 000 ·00 0 0 0 0 0 0 · 000 0000 00 000 «· «· zahrnujícího cyklopropyl a cyklobutyl.
    83. Sloučenina podle nároku 61, kde Z představuje kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX'X-, X je -C(O)Y a Y je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, alkoxy nebo substituovaný alkoxy.
    84. Sloučenina podle nároku 83, kde Y představuje skupinu alkoxy nebo substituovaná alkoxy, zvolenou ze souboru, zahrnujícího skupiny methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, terč.-butoxy, neo-pentoxy, benzyloxy, 2-fenylethoxy, 3-fenyl-n-propoxy, 3-jod-npropoxy, 4-brom-n-butoxy, -ONHC (0) OC (CH3) 3, -ONHC(CH3)3 a hydroxy.
    85. Sloučenina podle nároku 61, kde Z představuje kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX'X-, X představuje -C(O)Y a Y představuje -NR'R.
    86. Sloučenina podle nároku 85, kde Y je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny amino (-NH2) , -NH(iso-butyl), -NH(sek.butyl), N-methylamino, N,N-dimethylamino, N-benzylamino, Nmorfolino, azetidino, N-thiomorfolino, N-piperidinyl, Nhexamethylenimino, N-heptamethylenimino, N-pyrrolidinyl, NH-methallyl, -NHCH2-(furan-2-yl), -NHCH2-cyklopropyl, NH(terč.-butyl), -NH(p-methylfenyl), -NHOCH3, -NHCH2(pfluorfenyl), -NHCH2CH2OCH3, -NH-cyklopentyl, -NH-cyklohexyl, -NHCH2CH2N (CH3) 2, -NHCH2C (CH3) 3, -NHCH2- (pyrid-2-yl) , -NHCH2(pyrid-3-yl), -NHCH2-(pyrid-4-yl) , N-thiazolindinyl, N(CH2CH2CH3)2, -N[CH2CH(CH3)2]2, -NHOH, -NH (ρ-Ν02-Φ) , -NHCH2 (pΝ02~Φ) , -NHCH2 (m-NO2-<2>) , -N(CH3)OCH3 , -N (CH3) CH2-<Z>, -NHCH2-622
    9 99 99 9999 99 99
    99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · · · 9 9 9 9
    9 9 99 9 99 999999
    9 9 9 9 9 9 9
    999 9999 99 999 99 99 (3,5-difluorfenyl) , -NHCH2CH2F, -NHCH2 (p-CH3O-<Z>) , -NHCH2(mCH3O-0), -NHCH2(p-CF3-0), -N (CH3) CH2CH2OCH3, -NHCH2CH20, NHCH(CH3)<£>, -NHCH2- (p-F-Φ) , -N (CH3) CH2CH2N (CH3) 2, -NHCH2(tetrahydrofuran-2-yl) , -NHCH2(p-trifluormethylfenyl), NHCH2C(CH3) = CH2, -NH-[(p-benzyl)pyrid-4-yl], -NH-[(2,6dimethyl)pyrid-4-yl], -NH-(2-methylcyklohexyl) , -NH-(4methylcyklohexyl), -NH-[N-ethoxykarbonyl]-piperidin-4-yl, NHOC(CH3)3, -NHCH2CH2CH2CH2-0, -C (0) NH (CH2) 30-(p-CH3) Φ, C (0) NH (CH2) 6NH2, -NH-(tetrahydrofuran-2-yl) , -N(CH3)<Z>, NH (CH2) 4NHC (0) - (2-hydroxy-4-azido)-fenyl a -NH(CH2)6(biotinamidyl).
    87. Sloučenina podle nároku 61, kde X představuje -C(O)Y a Y je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -CH2CH2CH2CH (CH3) 2, -CH2OH, -CH(OH)CH2CH2CH(CH3)2, -CH(OH)0, -CH(OH)CH2C(O)OCH3, C(OH) (CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OC(O)OCH3 a -CH2OC (0) C (CH3) 3, methyl, ethyl, iso-propyl, n-propyl, iso-butyl, n-butyl, sek.-butyl, terc.-butyl, -CH2CH2CH (CH3) 2, -CH2-pyrid-2-yl, CH2-pyrid-3-yl, -CH2-pyrid-4-yl, -CH2-fur-2-yl, benzyl, cyklopentyl, fenyl a -NH-SO2-CH3.
    88. Sloučenina podle nároku 61, kde Z představuje kovalentní vazbu, která váže R1 k -CX'X-.
    89. Sloučenina podle nároku 61, kde sloučenina obecného vzorce I je zvolena ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminohexanoátu
    -623 • ·· ······ toto toto • t · · · · · »to·· ♦ · ····· ···· • · ·· · ·· ······ • · · · · ·· ··· ···· ·· ··· ·· ·· methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lhistidinu
    N-benzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminohexanamid
    N-2-(N,N-dimethylamino)ethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl) L-alaninyl]-(S)-2-aminohexanamid
    N-(2-methoxyethyl)-N1 -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-(S)-2-aminohexanamid
    N-2-(N,N-dimethylamino)ethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl) L-alaninyl]-L-fenylalaninamid
    N-(4-pyridyl)methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamid
    N-(3-pyridyl)methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamid
    N-(4-pyridyl)methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-(S)-2-aminohexanamid terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-aminohexanoátu methylester Ν-[N-(pent-4-enoyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninu methylester Ν-[N-(dec-4-enoyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninu
    -624 • · · · · 9
    9 9
    99 99 methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4[3-(N,N-dimethylamino)propoxy]fenylalaninu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4[(terč.-butyloxykarbonyl)methoxy]fenylalaninu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Ltyrosinu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4(karboxymethoxy)fenylalaninu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4(2-morfolinoethoxy)fenylalaninu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 amino-6-(N,N-dimethylamino)hexanoátu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 amino-3-(2-pyridyl)propionátu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 amino-3-(3-pyridyl)propionátu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lprolinu methylester 1-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]piperidin-2-karboxylátu ·· 9999 • 9
    -625 • · · 999 • · · 9 ·
    9 9 9 9 • •9« 99 999 • 9 9 9
    9 9· ·99
    9 9
    9 9 99 methylester Ν-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amino-3-(4-pyridyl)propionátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-3-methoxypropionátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-3-morfolinopropionátu
    N-(2-methoxyethyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl] -L-4-(2-morfolinoethoxy)fenylalaninamid
    N-(2-methoxyethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-2-amino-3-methoxypropionamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]glycinu
    N-(2-methoxyethyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-2-amino-3-(4-pyridyl)propionamid
    N-(2-methoxyethyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-2-amino-3-(2-pyridyl)propionamid methylester Ν- [N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amino-3-(thiazol-4-yl)propionátu methylester 2-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylátu
    N-(3-methoxybenzyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamid
    9 ·
    -626 ·· ···· ·· ·· • · · · ··· · · · · • · ft » ··· · · · · • · · · · · · ······ ftft · · · · · ft······ ·· ··· ·· ft· methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 amino-3-(1-naftyl)propionátu methylester Ν-[N-(3, 5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 amino-3-(2-naftyl)propionátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 amino-3-(2-thíenyl)propionátu benzylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu
    3-brom-propylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninu
    3-jodpropylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-fenylalaninu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-leucinu
    N'-[N- (3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2-amino-2-(2pyridyl)acetamid
    Ν'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2-amino-2-(3pyridyl)acetamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-N(terc.-butoxykarbonyl)-L-lysinu
    -627 • · · · • · 9 9 9 9 •944 4 99 · • · · ··« · · · • · · · • · · · · ·· methyl Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2amino-4-fenylbutanoát ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]glycin
    2- fenyl
    3- fenylpropylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]glycinu
    Ν'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2-amino-2-(4pyridyl)acetamid methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-threoninu
    N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-leucinamid
    Ν'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninamid
    N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninamid
    N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinamid ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(3-pyridyl)acetátu
    N-methyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-leucinamid
    N,N-dimethyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninamid
    N,N-dimethyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-leucinamid • to toto··
    -628 to toto • to · to tototo to to · to « · ····« · « · · to · *· · ·· ······ to· e · · · · • toto to»to· ·· ··· ·« to·
    N,N-dimethyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinamid
    N-methyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninamid
    N-methyl-N'-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinamid
    N-methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] -(S) -2aminohexanamid
    N,N-dimethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S) 2-aminohexanamid
    N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminohexanamid methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(3-methoxyfenyl)acetátu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(4-methoxyfenyl)acetátu ethylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(2-pyridyl)acetátu ethylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(4-pyridyl)acetátu methylester N-[N-(cyklohexylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu
    -629 • *· »· · * • * * · • · ··· ···· ·« β·4· ·· *· « · · » · » • ·· · · · · · • · · «4« «·« • · · · · ·· 4·· ·· ·· methylester Ν-[Ν-(cyklopentylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu methylester N-[N-(cyklohex-l-enylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-1aminocyklopropan-1-karboxylátu
    N-2-(N,N-dimethylamino)ethyl-N-methyl-N'-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninamid methylester Ν-[N-(cyklopropylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu benzylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]glycinu ethylester Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninu methylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu ethylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninu ethylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]glycinu
    N-hydroxy-N’-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-D, Lthreoninamid iso-butylester Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninu
    -630· • « ···· ·· ·· • · · · · · ···· · ·· · « ·· ··· ·· · ·· ··· ·· ·· methylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-2-amino-3 (3-hydroxyfenyl)propionátu ethylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-tyrosinu iso-butylester Ν-[N-(isovaleryl)-L-isoleucinyl]-L-alaninu iso-butylester Ν-[Ν-[N-(isovaleryl)-L-valinyl]-Lfenylglycinyl]-L-alaninu iso-butylester Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylalaninyl]-L-alaninu ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninu ethylester 1-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-indolin(S)-2-karboxylátu
    Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninamid
    N-methoxy-N-methyl-N'-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-Lalaninamid
    N-iso-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninamid
    N,N-di-n-propyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-alaninamid
    Ν'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinámid • ·
    631 ί«0 ····
    Ν-(4-nitrofenyl)-Ν' -[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-alaninamid
    Ν' -[Ν-[Ν-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninyl]-Lfenylalaninamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu
    Ν'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninamid
    N-iso-butyl-N'-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninamid
    N-(2-methoxyethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamid
    N-(4-nitrobenzyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-(4-nitrofenyl)-Ν'-[Ν-[N - (isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-(4-nitrofenyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-fenylalaninamid
    N-benzyl-N-methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-(3, 5-difluorbenzyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    -632 • · • · • · ··· · · · • · · • · · · ·· ··· · · · ·
    N-(3-nitrobenzyl)-Ν' -[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-benzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninamid
    N-(4-nitrobenzyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Ltryptofanu
    N-(4-methoxybenzyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid ethylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninu methylester Ν-[Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninyl]-L-fenylglycinu ethylester Ν-[N-(cyklohexylacetyl)-L-fenylglycinyl]-Lalaninu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninyl]-L-fenylglycinu
    N-(2-fenylethyl)-N'-[N- (3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]
    L-alaninamid
    -633
    Ν'-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-tryptofanamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 amino-3-cyklohexylpropionátu
    N-(2-methoxyethyl)-Ν'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-(S)-2-amino-3-(4-nitrofenyl)propionamid ethylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-serinu
    N-[(R)-α-methylbenzyl]-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-[(S)-α-methylbenzyl]-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-(4-fluorbenzyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-(4-pyridylmethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-(4-trifluormethylbenzyl)-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L alaninyl]-L-alaninamid ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-fenylpropionátu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-fenylalaninu ·· ··· ·
    -634
    9 · ·· ·· • «· · • · · · • · · · · · ·· · · methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-methylpropionátu ethylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-cyklohexylacetátu
    N-(2-methoxyethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid ethylester N-[N-(isovaleryl)-2-amino-2-cyklohexylacetyl]-Lalaninu
    N-2-(N,N-dimethylamino)ethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl) L-alaninyl]-L-fenylglycinamid
    N-(2-pyridylmethyl)-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid methylester N-[N-(3-pyridylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu methylester N-[N-(2-pyridylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu methylester N-[N-(4-pyridylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu ethylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(4-fluorfenyl)acetátu • · • · to
    -635:ethylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(2-fluorfenyl)acetátu ethylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-Lalaninu ethylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-3-ftalimidopropionátu neopentylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinamid terč.-butylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-fenylglycinu
    Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamid
    4-[N-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinyl]morfolin ethylester N-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinu methylester N-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lthreoninu methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S) -2aminopentanoátu
    4-[N-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-amino-3·· ftftftft • ft • · • · ft
    636:ftft ftft ft ftft · ft ftftft · <
    • · · a terč.-butoxybutyryl]morfolin
    4-[Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lisoleucinyl]morfolin methylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lisoleucinu
    Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-isoleucin ethylester Ν-[Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-Lthreoninyl]-L-valinu methylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminopentanoátu methylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-leucinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lleucinu
    N-2-methoxyethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-alaninamid
    N-2-(N,N-dimethylamino)ethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl) L-alaninyl]-L-alaninamid
    N-cyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninamid
    N-neopentyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-637 :- .· • · • · φ φφφφ
    Φ· φφφφ φφ φφ φφφ φφφφ φ φφφφ φ φφ φ φ φ φφ φφφ φφφ φφφ φ · φφ · φ φ φφ · φ alaninamid
    Ν-tetrahydrofurfuryl-Ν'-[Ν-(3, 5-difluorfenylacetyl) -Lalaninyl]-L-alaninamid
    N-2-pyridylmethyl-N'-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    3-[Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninyl]thiazolidin methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 aminobutanoátu methylester Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminobutanoátu
    N-(R)-sek.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-alaninamid
    1-[Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lalaninyl]pyrrolidin
    N-(S)-sek.-butyl-N’-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-alaninamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lvalinu
    N-2-fluorethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L alaninamid
    -638J*·♦· toto ·· • · to · · · • ··· · t ♦ · • ·· to·to ·*· ·· · *
    N-[(S)-6-methyl-3~oxohept-2-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl) L-alaninamid
    N-4-nitrobenzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-aminobutyramid
    N-4-nitrobenzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-aminopentanamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(3-fluorfenyl)acetátu
    N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-amino-2-(2 thienyl)acetamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(5-chlorbenzothiofen-2-yl)acetátu ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(benzothiofen-2-yl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(benzothiofen-3-yl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(2-thienyl)acetátu ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(benzothiofen-5-yl)acetátu * 99 99 · · · φ r η π* · · · · ♦ · — o j y ·— · · ···· • · · · · · • · · · · ··· ···· ·· ··· • · 99 methylester Ν-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 amino-2-(2-thienyl)acetátu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-amino-2-(2-thienyl)acetát
    Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-amino-2-(2thienyl)octová kyselina methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(lH-tetrazol-5-yl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2 amino-2-(6-methoxy-2-naftyl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(3-trifluormethylfenyl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(4,5,6,7-tetrahydrobenzothiofen-2-yl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] -2amino-2-(thieno[2,3-b]thiofen-2-yl)acetátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(2-methylthiazol-4-yl)acetátu methylester(3S,4S)-Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-4-amino-3-hydroxy-5-fenylpentanoátu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2
    99 9
    9 9
    -640 • 9
    9 9999 •9 9999
    9 9 9 9
    9 9999 9
    9 9 9 9
    9 9 9 aminohex-4-enoátu terč.-butylester Ν-[N-(cyklopropylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-amino-2-(4-fenylfenyl)acetamid terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-(S)-2aminobutanoyl]-L-fenylglycinu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-valinyl]-L fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-methioninyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-valinyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-2-aminobutanoyl]L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-leucinyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-fenylalaninyl]L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)glycinyl]-Lfenylglycinu
    -641 • · • fl ·· · ·
    A · • · · · fl •fl ···· • · • flflfl • · • fl • fl flfl • flfl · • ·· · ·· ··· flflfl • ·· • · · · methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl ( L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-alaninu methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-leucinu methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-isoleucinu methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-prolinu methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalaninu methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-N-(terč.butoxykarbonyl)-L-lysinu methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-glycinu methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valinu methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminobutanoátu methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2aminopentanoátu
    Ν-[N-(3-nitrofenylacetyl)-L-alaninyl]-L-valin methylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-L-N-methylalaninu » ·· • · · • · * » · · · · • ·
    -642 iso-butylester Ν-[N-(isovaleryl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninu iso-butylester Ν-[N-(isovaleryl)-L-isoleucinyl]-L-alaninu
    N-cyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinamid ethylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4hydroxyprolinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Llysinu
    Ν-[N-(3, 5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-glutamid methylester 1-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]piperidin-2-karboxylátu
    N-[(S)-3-hydroxy-6-methylhept-2-yl]-Ν' - (3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[(S)-2-hydroxy-1-fenyleth-l-yl]-Ν'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenyl-a-fluoracetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)—2—(S)— aminocyklohexylácetyl]-L-fenylglycinu
    N-[(1R,2S)-1-hydroxy-l-fenylprop-2-yl]-Ν' -(3,5 ·· ·· • · · ·
    -643 ·· ··«· • · · • · ··· difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[(IR,2S)-1-hydroxy-1,2-difenyleth-2-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[(1S,2R)-l-hydroxy-l-fenylprop-2-yl]-Ν' -(3, 5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-2-methoxyethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] glycinamid
    N- [ (S) -α-hydroxy-ct-fenyl-iso-propyl] —N’ — (3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[(S)-2-hydroxy-l,2-difenylethyl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[(S)-l-hydroxyhex-2-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid
    N-[a-hydroxy-a'-(4-hydroxyfenyl)-iso-propyl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-2-pyridylmethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylalaninamid
    N-[a-hydroxy-a'-pyrid-2-yl-iso-propyl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[a-hydroxy-a'-pyrid-4-yl-iso-propyl]—N’—(3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninamid »
    -644 • to « toto • to to ··· • · to * to to· ·<·
    N-[(S)-l-hydroxy-4-methylpent-2-yl]-Ν' -(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N- [cc-methoxy-prop-2-yl] -N ' - (3, 5-difluorfenylacetyl) -Lalaninamid
    N-[l-hydroxy-3-methyl-but-2-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl L-alaninamid methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-2-(6-aminopyrid-2-yl)acetátu
    N-[l-hydroxy-prop-2-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid
    N-[(S)-2-methoxy-1-fenyleth-1-yl]-N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[(S)-l-methoxy-2-fenyl-prop-2-yl]—Ν'—(3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[(S)-l-acetoxyhex-2-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid
    N-[(S)-1-(terč.-butylkarbonyloxy)-hex-2-yl]—Ν'—(3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N- [2-hydroxy-1-(thien-2-yl)ethyl]-Ν' -(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    -645
    Ν-[(S)-2-hydroxy-2-methyl-l-fenylprop-l-yl]-Ν' -(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(thien-2yl)glycinyl]-L-fenylalaninu
    Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-Lfenylglycinol
    Ν-[N-(cyklopropanacetyl)-L-fenylglycinyl]-L-fenylglycinol
    Ν-[N-(cyklopentaneacetyl)-L-fenylglycinyl]-L-fenylglycinol
    Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-D,L-fenylglycinyl]-D, Lfenylglycinamid
    Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-D,L-valinyl]-D,Lfenylglycinamid
    Ν-[N-(2-thienylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamid
    Ν-[N-(n-caprotyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-norleucinyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-norvalinyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-terc.-leucinyl] L-fenylglycinu • · • ·
    -646 methylester Ν-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-isoleucinyl]-L fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lcyklohexylalaninyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-(S)-2-amino-2(cyklopropyl)acetyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-(S)-2-amino-2(thien-3-yl)acetyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-(S)-2-amino-2(thien-2-yl)acetyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(4fluorfenyl)glycinyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-D-(4fluorfenyl)glycinyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(4methoxyfenyl)glycinyl]-L-fenylglycinu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lfenylglycinyl]-L-fenylglycinu terč.-butylester Ν-[N-(cyklopropylacetyl)-L-fenylglycinyl] L-fenylglycinu • ·
    -647 terč.-butylester Ν-[N-(cyklopentylacetyl)-L-fenylglycinyl] L-fenylglycinu
    Ν-[N-(terč.-butylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L (5-bromthien-2-yl)glycinamid
    N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D (5-bromthien-2-yl)glycinamid
    N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L (4-bromthien-2-yl)glycinamid
    N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L (thien-2-yl)glycinamid
    N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D (thien-2-yl)glycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L (thien-3-yl)glycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D· (thien-2-yl)glycinamid
    N-terc.-butyl-Ν'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Dfenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinamid
    -648 • · · «
    • · ·
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-(5-chlorthien-2-yl)glycinamid
    N-cyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-4 (fenyl)fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L3-(fenoxy)fenylglycinamid
    N-(S)-(-)-α-methylbenzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L3- (fenyl)fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L4- (ethyl)fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L2-(fenyl)fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L2-(benzyl)fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-4-bromfenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L4-(cyklohexyl)fenylglycinamid
    -649 • β · · ···· • · · · · · to * · • · ···· · ·· 9
    9 99 9 9 9 999999
    9 9 9 9 9 9
    9 9999 99 999 99 99
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L4-(4-ethylfenyl)fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-4-(terč.-butyl)fenylglycinamid
    N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-3-(4-chlorfenoxy)fenylglycinamid
    N-cyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4 (fenyl)fenylglycinamid terč.-butylester N-[N-(3,5-difluorfenyl-a-hydroxyacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinu
    N-terc.-butyl-Ν' -[N-(3,5-difluorfenyl-α,a-difluoracetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid terč.-butylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D-fenylglycinu
    N-[(S)-l-oxo-l-fenylprop-2-yl]-N'-(3,5-difluorfenylacetyl)L-alaninamid terč.-butylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-(pyrid-3-yl)glycinu [N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,Lfenylglycinyl] morfolin methylester N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-
    -650 (2-methoxy)fenylglycinu
    N-terc.-butoxykarbonyl(hydroxylamin)ester Ν-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinu
    N-neopentyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D, L fenylglycinamid
    N-tetrahydrofurfuryl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-methoxy-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,Lfenylglycinamid [Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,Lfenylglycinyl]azetidin
    N-iso-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D, L fenylglycinamid
    N-cyklopropanmethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-methoxy-N-methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-2-methylprop-2-enyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-(pyrid-3-yl)methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    -651
    9 9
    9 9 9999 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    9999 9 99 9
    9 ·· · · · · · 9
    9 9 9 9
    99 999 99 99
    Ν-(pyrid-4-yl)methyl-N'-[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-furfuryl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,Lfenylglycinamid
    N-cyklopentyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-fenylglycinamid
    N-l-benzylpiperidin-4-yl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D, L-fenylglycinamid
    N,N-dimethyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L fenylglycinamid
    N-2,2,6, 6-tetramethylpiperidin-4-yl-N1 -[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-2-methylcyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-4-methylcyklohexyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    Ν-1-ethoxykarbonylpiperidin-4-yl-N'-[N-(3,5— difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinamid
    N-methyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinamid
    -652 • · ► * · 4
    I · · 4 • · · · · 4 • 4 • · · ·
    N-terc.-butoxy-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-fenylglycinamid
    N-terc.-butyl(hydroxylamin)ester Ν-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinu hydrazid Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu hydrazid N-(1-ethoxyethen-l-yl)-[Ν' -(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinu terč.-butylester Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu
    N—4 —(fenyl)butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-fenylglycinamid
    N-3-(4-j odfenoxy)propyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid hydrochlorid N-β-(amino)hexyl-N'-[N-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L-fenylglycinamidu
    N-l-(ftalimido)pent-2-yl-N'-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(3, 5difluorfenyl)glycinyl]-L-(3,5-difluorfenyl)glycinu
    Ν-[N-(3, 5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-norleucin
    -653 • «·· • · to ·· · *· «·· to· >
    to· to ··· to·· e · terč.-butylester Ν-[N-(cyklopentaneacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu iso-propylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L 4-fluorfenylglycinu
    N-(isopropyl) Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinamid terč.-butylester Ν-[N-(cyklopentylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu terč.-butylester Ν-[N-(cyklopropylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylalaninu iso-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Dfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-(3a-fenyl)prolinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-Lazetidinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-2amino-3-(5-chlorbenzothiofen-2-yl)acetátu ft ·
    -654 ftftft ftftftft • ft ftftftft ft ftft ft · · · · • · ftft • · · ftft ftftft • ftft ft * ftft · • ftft ftftft • · terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl](S)-2-amino-3-(thiazol-4-yl)propionátu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-fenylglycinamidu
    Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-(thien-2yl)glycinamid
    Ν-[N-(3,4-dichlorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(3-chlorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(3-bromfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(3-fluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(4-fluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(3-methylfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(4-methylfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(3-trifluormethylfenylacetyl)-L-alaninyl]-Dfenylglycinamid
    Ν-[N-(3-methoxyfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(2-chlorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamíd
    Ν-[N-(1-naftylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    -655 »· 9949 • · · • · ··· » · · 4
    4 4 4 • · · · ·
  38. 49 49 • 4 4 · • · · 9
    449 944
    4 4
    4 4 4 4
    Ν-[Ν-(2-naftylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(fenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycin
    Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-(S)-2-amino-2-(2furanyl)acetamid
    Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-D-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    Ν'-[N-(3, 4-difluorfenylacetyl)-D-alaninyl]-D-fenylglycinamid
    N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylalanin-Nmethylsulfonamid
    N-methyl-N-fenyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-glycinamid
    N-methyl-N-fenyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-alaninamid
    N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-methioninyl]-Lfenylglycinamid
    N-methyl-N-benzyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-glycinamid
    -656 • · • «·· ·· ··
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    999 999
    9 9
    9· ··
    N-4-fluorbenzyl-N1 -[Ν-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-fenylglycinamid neopentylester Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L (4-fluor)fenylglycinu methylester N-[N-(2,3,4,5,6-pentafluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-(pyrid-3-yl)glycinu terč.-butylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]L-(pyrid-3-yl)glycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(0benzyl)serinyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-(0benzyl)threoninyl]-L-fenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-threoninyl]-Lfenylglycinu methylester Ν-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-serinyl]-Lfenylglycinu
    N-4-methylfenyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] · L-fenylglycinamid
    N”-tetrahydrofurfuryl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid
    Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-4-fluorfenyl-657 ···· ♦ · · flflfl • · · · • · · • ···· ·· flflfl • fl· • · fl • · · • fl flflfl glycinamid
    N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-methionyl]-Lfenylglycinamid
    N-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-2-aminobutanoyl]-Lfenylglycinamid
    N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-Lfenylglycinamid
    N-[N-(3, 5-difluorfenylacetyl)-L-valinyl]-L-fenylglycinamid
    N-[(R)-α-methylbenzyl]-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid
    N-[l-fenyl-2-oxo-3-methylbutan-l-yl] -N'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[l-fenyl-2-oxo-propan-l-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)-L alaninamid
    N-[l-fenyl-2-oxo-pentan-l-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)-L alaninamid
    N-[1-feny1-2-oxo-2-fenyl-ethan-l-yl]-N'-(3,5-difluorfenylacetyl) -L-alaninamid
    N-[l-fenyl-2-oxo-butan-1-yl]-Ν'-(3,5-difluorfenyl-acetyl)-L alaninamid
    -658 *9 999 ·
    99 9 9 » 9 9 4 » 9 9 4
    999 994
    9 4
    99 99
    Ν-[l-fenyl-2-oxo-4-methylpentan-l-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl) -L-alaninamid methylester N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-ahydroxyfenylalaninu
    N-[4-((2-hydroxy-4-azido)-fenyl)-NHC(0)-)butyl] N'-[N-(3,5 difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-fenylglycinamid
    N-[(S)-l-fenyl-2-oxo-2-fenyl-ethan-l-yl]-N'-(3,5difluorfenyl-acetyl)-L-alaninamid terč.-butylester N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-4-fluorfenylglycinu terč.-butylester N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl] L-4-fenylfenylglycinu methylester [N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L-(2,3benzo[b]prolinu)
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L 4-n-butylfenylglycinamid
    N-terc.-butyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]D,L-4-(fenylácetenyl)fenylglycinamid
    N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,Lfenylglycinthioamid
    N-[1,3-difenyl-2-oxo-propan-1-yl]-Ν' -(3,5• ·
    -659 ·« ·· ♦ ··· • · · · · · · · · • · · ··« · · · · • · · · · · ··· ··· • · · · · · · 999 9999 99 999 99 99 difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[l-fenyl-2-oxo-2-cyklopentylethan-l-yl] -N' - (3, 5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-[l-fenyl-2-oxo-hexan-l-yl]-Ν' -(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninamid
    N-[l-fenyl-2-oxo-3-methylpentan-l-yl]-Ν'-(3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    N-n-hexyl-6-biotinamidyl-N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-D,L-fenylglycinthioamid
    N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-methioninyl]-L-methionin methylester N'-[N-(2-terc.-BOC-amino)propionyl)-L-alaninyl] L-fenylglycinu
    N-terc.-butyl N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-L 2-fluorfenylglycinamid methylester N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-L-alaninyl]-D,L2-fenylglycinu
    N-[(S) -l-fenyl-2-oxo-3-fenylpropan-l-yl]-N'- (3,5difluorfenylacetyl)-L-alaninamid
    Ν' -[N-(3,5-difluorfenylacetyl)-D,L-thien-3-ylglycinyl]-D,L2-fenylglycin
    -660 φφφ φφφφ • φ φφ φ··· φ φ φφφ φ φ * φ·· φ φ φ · · φφ φφ φ φ · φ · φ φφφ φφφ φ φ φφ ·« φ φφφ terč.-butylester Ν'-[Ν- (3,5-difluorfenylacetyl)-D,L-thien-3 ylglycinyl]-D,L-2-fenylglycinu
    N'-[N-(3, 5-difluorfenylacetyl)-L-thien-3-ylglycinyl]-L-2fenylglycin terč.-butylester N'-[N-(3,5-difluorfenylacetyl) -L-thien-3ylglycinyl]-L-2-fenylglycinu
    N-[2-hydroxy-l-(S)-fenyleth-l-yl]-Ν' -[(3,5difluorfenylacetyl)-L-fenylglycinyl]-L-alaninamid
    N-[2-hydroxyeth-l-yl]-Ν' -[(3,5-difluorfenylacetyl)-Lalaninyl]-L-fenylglycinamid terč.-butylester N'-[N-(3,5-difluorfenyl-2-oxo-acetyl)-Lalaninyl]-L-2-fenylglycinu methylester[N-(2,5-dichlorfenoxyacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu methylester[N-(3,5-difluorfenoxyacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu methylester[N-(3,4-dichlorthiofenoxyacetyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu terč.-butylester [N-(3-aminopropionyl)-L-alaninyl]-Lfenylglycinu a terč.-butylester [N- (3-terc.-butoxykarbonylamino)propionyl) • · ····
    -661
    L-alaninyl]-fenylglycinu.
CZ991228A 1996-11-22 1997-11-21 Způsob a sloučeniny pro inhibici uvolňování a/nebo syntézy beta-amyloidového peptidu CZ122899A3 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75544296A 1996-11-22 1996-11-22
US80742797A 1997-02-28 1997-02-28
US80852897A 1997-02-28 1997-02-28
US80752897A 1997-02-28 1997-02-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ122899A3 true CZ122899A3 (cs) 1999-10-13

Family

ID=27505670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991228A CZ122899A3 (cs) 1996-11-22 1997-11-21 Způsob a sloučeniny pro inhibici uvolňování a/nebo syntézy beta-amyloidového peptidu

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0942924A2 (cs)
JP (1) JP2001503782A (cs)
KR (1) KR20000069064A (cs)
CN (1) CN1238779A (cs)
AR (1) AR016751A1 (cs)
AU (1) AU5356198A (cs)
BR (1) BR9713400A (cs)
CA (1) CA2267634A1 (cs)
CO (1) CO4910156A1 (cs)
CZ (1) CZ122899A3 (cs)
EA (1) EA199900490A1 (cs)
HR (1) HRP970627A2 (cs)
HU (1) HUP0100270A3 (cs)
ID (1) ID22044A (cs)
IL (1) IL129083A0 (cs)
NO (1) NO992368L (cs)
NZ (1) NZ334690A (cs)
PE (1) PE16999A1 (cs)
TR (3) TR199902937T2 (cs)
WO (1) WO1998022494A2 (cs)
YU (1) YU46097A (cs)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US6191166B1 (en) * 1997-11-21 2001-02-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
JP2002518481A (ja) * 1998-06-22 2002-06-25 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害するための化合物
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
WO1999066934A1 (en) * 1998-06-22 1999-12-29 Elan Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC AMINO ACID COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SAME, AND METHODS FOR INHIBITING β-AMYLOID PEPTIDE RELEASE AND/OR ITS SYNTHESIS BY USE OF SUCH COMPOUNDS
AU4710199A (en) * 1998-06-22 2000-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
US6486350B1 (en) 1998-09-30 2002-11-26 Elan Pharmaceuticals Inc. Biological reagents and methods for determining the mechanism in the generation of β-amyloid peptide
US6737038B1 (en) 1998-11-12 2004-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Use of small molecule radioligands to discover inhibitors of amyloid-beta peptide production and for diagnostic imaging
BR9916004A (pt) 1998-12-10 2001-10-02 Hoffmann La Roche Inibidores de proteinase c de pró-colágeno
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
KR100767199B1 (ko) * 1999-05-07 2007-10-17 엔싸이시브 파마슈티칼즈 인코퍼레이티드 인테그린이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는프로판산 유도체
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
DE19926233C1 (de) 1999-06-10 2000-10-19 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
AU1569401A (en) * 1999-11-09 2001-06-06 Eli Lilly And Company Beta-aminoacid compounds useful for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis
ES2582376T3 (es) 2000-03-31 2016-09-12 Royalty Pharma Collection Trust Método para la mejora de la señalización de islotes en diabetes mellitus y para su prevención
WO2001087354A2 (en) 2000-05-17 2001-11-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of small molecule radioligands for diagnostic imaging
EP1268450A1 (en) 2000-06-01 2003-01-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of a-beta protein production
FR2832152A1 (fr) * 2001-11-09 2003-05-16 Aventis Pharma Sa Utilisation de derives de 2-amino-thiazoline comme inhibiteurs de no-synthase inductible
WO2003040115A1 (fr) 2001-11-09 2003-05-15 Aventis Pharma S.A. Derives de 2-amino-thiazoline et leur utilisation comme inhibiteurs de no-synthase inductible
GB0016681D0 (en) 2000-07-06 2000-08-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US6432944B1 (en) 2000-07-06 2002-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepinone β-amyloid inhibitors: arylacetamidoalanyl derivatives
US7132104B1 (en) 2000-10-27 2006-11-07 Probiodrug Ag Modulation of central nervous system (CNS) dipeptidyl peptidase IV (DPIV) -like activity for the treatment of neurological and neuropsychological disorders
US6890905B2 (en) 2001-04-02 2005-05-10 Prosidion Limited Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
US20030130199A1 (en) 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
US7368421B2 (en) 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
FR2840899B1 (fr) * 2002-06-12 2005-02-25 Sanofi Synthelabo Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
AR039059A1 (es) 2001-08-06 2005-02-09 Sanofi Aventis Compuesto derivado de acilaminotiazol, su utilizacion, procedimientos para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, y compuestos intermediarios
DE10143840A1 (de) * 2001-09-06 2003-03-27 Probiodrug Ag Neue Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase I
US6844316B2 (en) 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
BR0215622A (pt) 2002-02-28 2004-12-07 Prosidion Ltd Inibidores da dpiv com base em glutaminila
MXPA05007394A (es) 2003-01-08 2005-09-12 Chiron Corp Agentes antibacterianos.
US7371871B2 (en) 2003-05-05 2008-05-13 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
DE202004021723U1 (de) 2003-05-05 2010-07-15 Probiodrug Ag Medizinische Verwendung von Hemmern von Glutaminyl- und Glutamatcyclasen
EP1666068A4 (en) * 2003-09-24 2010-08-04 Santen Pharmaceutical Co Ltd REMEDY FOR EYE DISEASES ACCOMPANIED BY OPTICAL NERVE INJURIES
KR101313975B1 (ko) 2003-10-15 2013-10-01 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제 이펙터의 용도
TWI574941B (zh) 2007-06-12 2017-03-21 Achaogen Inc 抗菌劑
EP2062909A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-27 SOLVAY (Société Anonyme) Peptide production and purification process
BG110141A (en) 2008-05-23 2009-12-31 "Софарма" Ад GALANTAMINE DERIVATIVES, METHODS FOR THEIR PREPARATION AND USE
EP2847168A1 (en) 2012-05-10 2015-03-18 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
WO2017004560A1 (en) * 2015-07-02 2017-01-05 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for amyloid aggregates
US20240010642A1 (en) * 2021-01-05 2024-01-11 Southern Research Institute Modulators of programmed death-ligand-1
WO2024076635A2 (en) * 2022-10-05 2024-04-11 Buck Institute For Research On Aging Suppressors of site iq electron leak and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT62312A (en) * 1990-03-05 1993-04-28 Cephalon Inc Process for producing chymotrypsin-like proteases and their inhibitors
WO1995013084A1 (en) * 1992-05-11 1995-05-18 Miles Inc. Cathepsin d is an amyloidogenic protease in alzheimer's disease
NZ264143A (en) * 1993-08-09 1996-11-26 Lilly Co Eli Use of an aspartyl protease inhibitor to inhibit beta-amyloid peptide production
ATE211129T1 (de) * 1993-10-01 2002-01-15 Merrell Pharma Inc Inhibitoren von beta-amyloid-protein-herstellung
US5863902A (en) * 1995-01-06 1999-01-26 Sibia Neurosciences, Inc. Methods of treating neurodegenerative disorders using protease inhibitors
US5804560A (en) * 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
CA2221684A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Athena Neurosciences, Inc. Novel cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0100270A2 (hu) 2001-08-28
TR199902937T2 (xx) 2001-01-22
EP0942924A2 (en) 1999-09-22
KR20000069064A (ko) 2000-11-25
ID22044A (id) 1999-08-26
CO4910156A1 (es) 2000-04-24
NO992368D0 (no) 1999-05-14
HUP0100270A3 (en) 2001-09-28
NZ334690A (en) 2001-09-28
NO992368L (no) 1999-06-21
WO1998022494A2 (en) 1998-05-28
WO1998022494A3 (en) 1998-11-26
TR199902938T2 (xx) 2002-06-21
EA199900490A1 (ru) 2000-02-28
BR9713400A (pt) 2000-01-25
AR016751A1 (es) 2001-08-01
TR199901133T2 (xx) 1999-07-21
JP2001503782A (ja) 2001-03-21
IL129083A0 (en) 2000-02-17
CA2267634A1 (en) 1998-05-28
HRP970627A2 (en) 1998-08-31
PE16999A1 (es) 1999-02-19
YU46097A (sh) 2000-10-30
CN1238779A (zh) 1999-12-15
AU5356198A (en) 1998-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6861558B2 (en) Methods and compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
CZ122899A3 (cs) Způsob a sloučeniny pro inhibici uvolňování a/nebo syntézy beta-amyloidového peptidu
US6476263B1 (en) Compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
WO1998022494A9 (en) METHODS AND COMPOUNDS FOR INHIBITING β-AMYLOID PEPTIDE RELEASE AND/OR SYNTHESIS
AU729133B2 (en) N-(aryl/heteroaryl/alkylacetyl) amino acid amides, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
JPH11514330A (ja) ペプチドおよびペプチドアナログプロテアーゼ阻害剤
JPH11500107A (ja) 成長ホルモン放出特性をもつ化合物
WO1998022493A2 (en) N-(ARYL/HETEROARYL) AMINO ACID DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SAME, AND METHODS FOR INHIBITING β-AMYLOID PEPTIDE RELEASE AND/OR ITS SYNTHESIS BY USE OF SUCH COMPOUNDS
WO1998022430A9 (en) N-(ARYL/HETEROARYLACETYL) AMINO ACID ESTERS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SAME, AND METHODS FOR INHIBITING b-AMYLOID PEPTIDE RELEASE AND/OR ITS SYNTHESIS BY USE OF SUCH COMPOUNDS
US6262302B1 (en) N-(aryl/heteroaryl/alkylacetyl) amino acid amides, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6495693B2 (en) N-(aryl/heteroaryl) amino acid derivatives, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6207710B1 (en) Compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6333351B1 (en) N-(aryl/heteroarylacetyl) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6906056B2 (en) Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
CZ9901630A3 (cs) Aminy N-(aryl/heteroaryl/alkylacetyl)aminokyselin, farmaceutické kompozice, které je obsahují a způsoby inhibice uvolňování beta- amyloidového peptidu a/nebo jeho syntézy použitím takových sloučenin
US6767918B2 (en) N-(aryl/heteroarylacetyl) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
MXPA99004527A (en) N-(ARYL/HETEROARYL) AMINO ACID DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SAME, AND METHODS FOR INHIBITING&amp;bgr;-AMYLOID PEPTIDE RELEASE AND/OR ITS SYNTHESIS BY USE OF SUCH COMPOUNDS
MXPA99004394A (en) N-(ARYL/HETEROARYL/ALKYLACETYL) AMINO ACID AMIDES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SAME, AND METHODS FOR INHIBITING&amp;bgr;-AMYLOID PEPTIDE RELEASE AND/OR ITS SYNTHESIS BY USE OF SUCH COMPOUNDS
CZ9902449A3 (cs) Heterocyklické sloučeniny a jejich použití pro inhibici beta-amyloidového peptidu

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic