CS391391A3 - Benzopyran isomers, process of their preparation and pharmaceuticalscomprising thereof - Google Patents

Description

) -i

XI > ~τ 1 r< m >· c r--< ΓΗN-< 30 tr 30 8enzpyranové isomery, způsob výroby a f armaceuticl^ě^pTTTsdrředlřys jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká isomerní formy benzpyranového derivátus farmaceutickým účinkem, způsobu výroby tohoto isomeru afarmaceutických prostředků, které tento isomer obsahují ajsou vhodné pro léčbu oběhových onemocnění.

Dosavadní stav techniky V evropském patentu 9912 je uveden 6-kyano-3,4-dihydro-2,2--dimethyl-trans-4-pyrolidino-2H-benzo-/b/pyran-3-ol, kterýsnižuje krevní tlak. V uvedeném patentovém spisu se rovněžuvádí, že (+)-isomer má vyšší účinek na snížení krevního tla-ku než lodpovídající (-)-isomer.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že v pří paděí;3,4-dihy drobenzopy ran--3-oJiu substituovaného v poloze 4 pyrrolidin-l-ylovým zbytkemv poloze trans vzhledem k hydroxylové skupině v poloze 3 májeden z isomerů, a to (3S,4R)-isomer větší účinek na sníženíkrevního tlaku než druhý z isomerů, (3R,4S)-isomer.

Podstatu vynálezu tedy tvoří (3S,4R)-isomer sloučeninyobecného vzorce I, tak jak bude dále uveden, popřípadě vesměsi s nejvýše 45 % hmotnostními odpovídajícího (3R,4S)-risomeru.

Aktivnější (3S,4R)-isomer sloučeniny obecného vzorce Ije enanciomer této látky s negativní optickou otáčivostí 2

OH

CH

GH (I) v němž hydroxyskupina a pyrrolidon-l-ylová skupina jsouvzájemně vrpoleze trans. Sloučenina vzorce I je tedy traas--6-kyano-3,4-dibydro-2,2-dimethyl-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)--2H-benzo/b/pyran-3-ol.

Druhý isomer sloučeniny obecného vzorce I, tj. (3R,4S)--isomer má positivní optickou otáčivost.

Absolutní konfiguraci každého z isomerů sloučeniny vzor-ce I na středech v poloze 3 a 4 je možno snadno stanovit krys-talografickou analýzou při použití rtg-paprsků·' na isolovanémdiastereomerním derivátu tohoto isomeru, přičemž konfiguraceisomeru a jeho derivátu je stejná. Oe například možno uvéstisomer sloučeniny vzorce I do reakce s chirálním esterifikač-ním činidlem při zachování konfigurace v centrech 3 a 4 zavzniku diastereomerního 3-esteru tohoto isomeru. Tento esterje možno isolovat jako krystalickou 'pevnou látku, vhodnou proanalýzu rtg-paprsky. Dále bude popsán způsob výroby diastereomerních derivátůisomerů sloučeniny vzorce I a způsob dělení isomerů sloučeninyvzorce I. 3 S výhodou obsahuje (3S,4R)-isomer sloučeniny vzorce I0 až 40, 0 až 30, 0 až 20 nebo 0 až 10 % odpovídajícího(3R,4S)-isomeru, s výhodou tento isoemr vůbec neobsahuje.Všechny procentuální údaje jsou uvedeny jako procenta hmot-nostní. Přítomnost (3S,4R)-isomeru je možno snadno zjistitsrovnáním optické otáčivosti vzorku isomerní směsi s optic-kou otáčivostí čistého vzorku uvedeného isomeru nebo pomocí^H-NMR spektra vzorku isomerní směsi za přítomnosti chirál-ního reakčního činidla, způsobujícího posun nebo chirálníhosolvatačního činidla.

Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby (3S,4R)--isomeru sloučeniny vzorce I, popřípadě ve směsi s až 45 %hmotnostními odpovídajícího (3R,4S)-isoraerU', tento postupspočívá v tom, že se dělí směs obou uvedených isoemrů slou-čeniny vzorce I tak dlouho, až se získá frakce, která pře-vážně obsahuje požadovaný isomer (3S,4R), popřípadě ve smě-si s až 45 % hmotnostními odpovídajícího (3R,4S)-isomeru.

Pod pojmem "dělení” se užívá označení, sloužící v oborupro částečné dělení, to znamená izolaci jednoho z enanciomerůurčité látky za vzniku dvou frakcí, z nichž jedna je obohace-na o jeden z enanciomerů ve srovnání s počáteční směsí. Dělení směsi obou isomerů sloučeniny vzorce I je možno >uskutečnit tak, že se na směs působí chirálním derivatizačnímčinidlem za vzniku směsi diastereomerů derivátu sloučeninyvzorce I. Pak je možno složky směsi od sebe běžným způsobemoddělit, například frakční krystalizací. Toto oddělení můžebýt úplné nebo částečné, takže daná frakce může obsahovat až45 ¾ I hmotnostních diastereomerního derivátu (3R,4S)-isomeru.Pak se diastereomerní derivát požadovanéhé (3S,4R)-isomeru,popřípadě ve směsi s diastereomerním derivátem druhého z iso-merů převede na požadovaný (3S,4R)-isomer sloučeniny obecnéhovzorce I, popřípadě ve směsi s až 45 % hmotnostními odpovída-jícího (3R,4S)-Ňsomeru. 4

Derivát se s výhodou získává při použití směsi (3S,4R)--isomeru a (3R,4S)-isomeru sloučeniny vzorce I tak, že seuvedená směs uvede do reakce s opticky aktivním reakčnímčinidlem, vhodným k dělení alkoholu. Toto činidlo je tvoře-no například opticky aktivními kyselinami nebo jejich deri-váty, jako jsou chloridy, anhydridy nebo isokyanáty těchtokyselin. Výhodným reakčním činidlem je například (-)-alfa--methylbenzylisokyanát. Dělení se provádí obvyklým způsobem. Při použití vý-rhodného reakčního činidla, (-)-alfa-methylbenzylisokyanátuse tvorba derivátu s výhodou provádí zahřátím isokyanátu sesměsí isomeru na teplotu varu pod zpětným chladičem v inert-ním rozpouštědle, například toluenu. Výsledný produkt, kterýje směsí karbamátů^ je pak možno dělit například frakčníkrystalizací při použití vhodného rozpouštědla nebo směsirozpouštědel, například ethylacetátu a pentanu. Tímto způsobem je možno získat diastereomerní derivát(3S,4R)-isomeru jako krystalickou látku, popřípadě ve směsis diastereomerním derivátem (3R,4S)-isomeru v závislosti napodmínkách postupu, zbytek diastereomerního derivátu (3R,4S)-isomeru zůstává v matečném louhu. S výhodou se podmínky po-stupu volí tak, aby derivát (3R,4S)-isomeru tvořil nejvýše45 % hmotntních krystalické frakce, tak, aby po převedenífrakce na požadovaný (3S,4R)-isomer sloučeniny vzorce I jižnebylo nutno provádět další frakční krystalizací.

De zřejmé, že by bylo možno zvolit takové opticky ak-tivní reakční činidlo, aby byl derivát (3R,4S)-isomerusloučeniny vzorce I izolován ve formě krystalického mate-riálu a derivát požadovaného (3S,4R)-isomeru by zůstal vmatečném louhu, popřípadě s určitým podílem (3R,4S)-isomeru.Požadovaný derivát (3S,4R)-isomeru by pak bylo možno izolo-vat popřípadě ve směsi s derivátem (3R,45)-isomeru z mateč-ného louhu obvyklým způsobem,· například další krystalizací. 5

Je výhodné volit podmínky postupu tak, aby v případě, že jepřítomen, tvořil derivát (3R,43)-isomeru nejvýše 45 % hmot-nostních celkového množství derivátu sloučeniny vzorce I vmatečném louhu, takže by bylo možno krystalky, izolované zmatečného louhu převést na požadovaný (3S,4R)-isomer slouče-niny vzorce I bez nutnosti další frakční krystalizace.

Je výhodné oddělit jakékoliv diastereomerní derivátypokud možno úplně, tak, aby výsledný (3S,4R)-isomer obsa-hoval co možná nejmenší množství (3R,4S)-isomeru. Přeměnu (částečně) odděleného diastereomerního deri-vátu požadovaného (3S,4R)-isomeru sloučeniny vzorce I na(3S,4R)-isomer sloučeniny vzorce I je možno provést běžnýmzpůsobem. Například v případě, že diastereomerním derivátemje ester, je možno jej hydrolyzovat běžným způsobem, napří-klad zahřátím spolu s trichlorsilanem za přítomnosti baze,například triethylaminu v inertním rozpouštědle, napříkladv toluenu.

Směs (3S,4R)-isomeru a (3R,4S)-isomeru obvykle obsahu-je alespoň 50 % hmotnostních (3R,4S)-isomeru. Směsi, obsa-hující přibližně 50 % každého z isomerů je možno získat přiběžných postupech pro výrobu sloučeniny vzorce I. (3R,4S)-isomerepožadovaného výsledného (3S,4R)-isomerusloučeniny vzorce I může být obsažen ve směsi až do množství45 % hmotnostních. (3R,4S)-isomer může být do směsi v uvede-ném množství i přidán po (částečném) rozdělení. (3R,4S)-isomer požadovaného (3S,4R)-isomeru sloučeninyvzorce I je možno přidat k požadovanému (35,4R)-isomeru, po-případě již ve směsi s (3R,4S)-isomerem do svrchu uvedenéhohmotnostního množství.

Je také možno postupovat tak, že se přidáí(3R,4S)-isomer !· meziproduktu sloučeniny obecného vzorce I k (částečně) raz-

G dělenému materiálu s obsahem (3S,4R)-isomeru do až 45 % hmot-nostních směsi obou isomerů.

Je však výhodné nepřidávat (3R,4S)-isomeru k požadova-nému (3S,4R)-isomeru tak, aby požadovaný isomer sloučeninyvzorce I obsahoval co nejmenší možné množství druhého iso-meru.

Směs obou isomerů, obvyklé v hmotnostním poměru 50 : 50může být získána postupy 1 až 4, popsanými v evropském paten-tovém spisu č. 120 428. (3S,4R)-isomer sloučeniny vzorce I snižuje účinnějikrevní tlak než odpovídající (3R,4S)-isomer. Tento isomerje tedy možno použít při léčbě zvýšeného krevního tlaku,popřípadě ve směsi s odpovídajícím (3R,4S)-isomerem, jakbylo svrchu uvedeno.

Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředeks antihypertensivním účinkem, který jako svou účinnou složíku obsahuje (3S,4R)-isomer sloučeniny vzorce I, popřípaděve směsi s až 45 % hmotnostními odpovídajícího (3R,4S)-iso-meru a mimoto obsahuje farmaceutický nosič. Obecně obsahu-jí tyto prostředky antihypertensivně účinné množství (3S,4R)--isomeru sloučeniny vzorce I, popřípadě ve směsi s až 45 %hmotnostními odpovídajícího (3R,4S)-isomeru a farmaceutickýnosič.

Farmaceutické prostředky jsou s výhodou určeny pro per-orální podání, je však možno je podávat i jinak, napříkladparenterálně, zejména nemocným, kteří trpí srdečním selháním.

Farmaceutický prostředek může mít formu tablety, kapsle,prášku, granulátu, čípku, rekonstituovatlného prášku nebokapalného prostředku, například roztoku pro perorální podánínebo sterilního roztoku nebo suspenze pro parénterální podání. 7

Vhodnou lékovou formou pro peroráih-f podání jsou table-ty nebo kapsle, které mohou obsahovat běžné pomocné látkyjako pojivá, například sirup, akaciovou pryž, želatinu, sor-bitol, tragakantovou pryž nebo polyvinylpyrrolidon, dále pl-niva, jako jsou laktosa, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnanvápenatý, sorbitol nebo glycin, dále kluzné látky, jakostearan nořečnatý, látky, napomáhající rozpadu tablety, ja-ko škrob, polyvinylpyrrolidon, sodná sůl glykolátu škrobujako mikrokrystalická celulosa nebo smáčedla, například laurylsíran sodný.

Farmaceutický prostředek pro perorální podání v pevnéformě je možno získat běžným míšením, plněním do kapslí, li-sováním na teblety a podobně. Je možno užít opakovaného míše-ní pro důkladné rozdělení účinné složky v těch případéch, kdyse užýívá velkého množství pomocných látek. Jde o běžné postu-py. Tablety je možno opatřit povlakem známým způsobem, zvláštěmůže jít o enterosolventní povlak.

Prostředky pro perorální podání jsou například emulze,sirupy nebo elixíry, nebo jde o suché produkty, určené prorekonstituci ve vodě nebo v jiném nosném prostředí před po-užitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady,například činidlo, napomáhající vzniku suspenze, jako je sor-bitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza,karboxymethylcelulóza, gel stearanu hlinitého, hydrogenovanépoživatelné tuky, emulgační činidlo, jako lecithin, sorbitanmonooleát nebo akaciová pryž, nevodná nosná prostředí včetněpoživatelných olejů, jako jsou mandlový olej, frakcionovanýkokosový.! olej, estery tuků, jako estery glycerolů, propylen-glykolu nebo ethylalkoholů, konzervační činidlo, jako metnyl-nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová a popřípa-dě chutové látky nebo barviva. Pro parenterální podání jemožno připravit kapalné lékové formy s obsahem účinné látkya sterilního nosného prostředí, v závislosti na použité končentraci může jít o suspenzi nebo roztok. V případě roztoku je možno sloučeniny rozpustit ve vodě pro injekční podání asterilizovat filtrací před plněním do vhodné lékovky neboampule a před zatavením. S výhodou se přidávají pomocnélátky, například místní anestetika, konzervační látky apufry. Pro zlepšení stálosti je možno materiál po naplněnído lékovky zmrazit a vodu odstranit ve vakuu. Suspenze proparenterální podání se připravují stejným způsobem až na to,že se sloučenina v nosném prostředí '.nerozpustí, nýbrž uvededo suspenze a sterilizaci není možno provést filtrací. Slou-čeninu je možno.:Sterilizovat ethylenoxidem před uvedením dosuspenze ve sterilním prostředí. S výhodou se do prostředkupřidá povrchově aktivní látka nebo smáčedlo k usnadněnírstejnoměrného rozdělení účinné složky. Faramceutické prostřed-ky mohou obsahovat 0,1 až 99, s výhodou 10 až 60 % hmotnostníchúčinné látky v závislosti na způsobu podání.

Isomery podle vynálezu je možno použít při profylaxinebo léčbě hypertense u savců, včetně člověka, podává seantinypertensivně účinné množství (3S,4R)-isomeru sloučeni-ny vzorce I, popřípadě ve směsi s až 45 % íhmotnostními odpo-vídajícího (3R,4S)-isomeru. Účinné množství závisí na relativní účinnosti, na závaž-nosti zvýšeného krevního tlaku a na hmotnosti nemocného. Jed-notlivá dávka může obsahovat 0,5 až 100 mg sloučeniny podlevynálezu, Obvykle 1 až 50, například 1 až 10 mg, jako 1, 2, 5 nebo 10 mg. Tyto dávky je možno podávat jeden až šestkrát,s výhodou jeden až čtyřikrát denně, tak aby výsledná dennídávka byla v rozmezí 1 až 100, s výhodou 1 až 10 mg pro do-spělého s hmotností 70 kg.

Vynález tedy poskytuje (3S,4R)-isomer sloučeniny vzorceI, popřípadě ve směsi s až 45 % hmotnostními odpovídajícího(3R,4S)-isomeru pro použití k výrobě farmaceutického prostřed-ku pro léčbu a profylaxi zvýšeného krevního tlaku.

Vynález bude osvětlen následujícím příkladem. 9 Příklad provedení vynálezu

Rozdělení 6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-oxo--l-pyrrolidinyl)-2H-benzo/b/-pyran-3-olu

Směs 16,6 mmol uvedené látky a 19,3 mol (-)-alfa--methylbenzylisokyanátu ve 160 ml toluenu se zahřívá 43 ho_din na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se směs od-paří na pryžovitý produkt. Frakční krystalizací ze směsiethylacetátu a pentanu se získá karbamát (-)-isomeru výsled-ného produktu. Výtěžek je 21 %. Optická otáčivost /alfa/g (aceton) je -14,24°. Krystalizace matečného louhuposkytne karbamát ( + )-isomeru této látky ve výtěžku 14 ?ó./alfa/gó (aceton) = -17,12 %. Získané karbamáty se opět hydrolyzují na původní alkoholypůsobením dvou ekvivalentů triethylaminu a dvou ekvivalentůtrichlorsilanu v toluenu 16 hodin při teplotě 35 až 40 °C.Surové produkty se čistí chromatografií na silikagelu při po-užití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá ve vý-těžku 63 % čistý (-)-isomer výsledného produktu s teplotoutání 242 až 244 °C. /alfa/g^ (chloroform) -52,2°.

Ve výtěžku 66 % se získá (+)_isomer výsledného produktu steplotou tání 243 až 245 °C. /alfa/g^ (chloroform) +53,5°.

Farmakologické údaje

Systolický krevní tlak byl zaznamenáván modifikací me-tody s použitím manžety na ocasu krysy podle publikace I. M.Claxton, M. G. Pelfreyman, R. H. Poyser, R. L. Whiting,European Journal of Pharmacology, 37, 179 (1976).

IQ

Ke sledování pulsu bylo užito zaznamenávací zařízeníW+WBP, model 8005. Před měřením byly krysy uloženy do vy-hřívaného prostředí při teplotě 33,5 + 5 °C před přenesenímdo klece pro měření. Každý údaj o krevním tlaku je průměremz alespoň šesti odečtů. jako krysy se zvýšeným krevním tla-kem byly užity spontánně hypertensivní krysy ve stáří 12 až18 týdnů s systolickým krevním tlakem vyšším než 170 mmH'gq Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce. (3S,4R)-isomarsloučeniny I doba popodání (*h) změna systo- lickéno tlaku (%) změna srdeční frekvence (¾) 0,3 mg/kg p.o. 1 -59 + 4 -2+ 2 2X -52+7 -6+3 počáteční tlak 4xx -32 -15 180 + 7 mmHg 6X -23+8 -5+1 srdeční frekvence 24xxx -14+7 -3+2 507 + 5 pulsů/min. K pokusu bylo užito 5 krys. x dvě krysy měly neměřitelný pusl XX tři krysy měiy neměřitelný puls xxx k měření frekvence a tlaku byly užity jen čtyři krysy. T oxicita Při provádění svrchu uvedených testů nebyly pozoroványžádné projevy toxicity.

Zastupuje:

advokátka

Claims (7)

11 PATENTOVÉ NÁROKY 45 ¾ hmotnostními

1. Oenzpyranové isomery, zvláště (3S,4R)-isomer sloučeninyobecného vzorce: I, popřípadě ve směsi s ažodpovídajícího (3R,4S)-isomeru

ΛΛ3ΓΘ0VAZ31VNaAC (1)1 7 5 ’Λ '· ¢.:r v němž hydroxyskupina a pyrrolidin-l-ylová skupina jsouve vzájemné poloze trans, takže jde o trans-6-kyano-3,4--dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo-/b/pyran-3-ol- 2. (3S,4R)-isomer sloučeniny vzorce I podle nároku 1,popřípadě ve směsi s až 20 % hmotnostními odpovídajícího(3R,4S)-isomeru. 3. (3S,4R)-isomer sloučeniny vzorce I podle nároku 1,popřípadě ve směsi s až 10 % hmotnostními odpovídajícího (3R,4S)-isomeru. 4. (3S,4R)-isomer sloučeniny vzorce I podle nároku 1ve formě, definované v nárocích 1 až 3, ve směsi s 0 %hmotnostními nebo s neprokazatelným množstvím odpovídajícího(3R,4S)-isomer. 12

5. Způsob výroby (35,4R)-isomeru sloučeniny vzorce Ipodle nároku 1, popřípadě ve směsi s až 45 Λ hmotnostnímiodpovídajícího (3R,4S)-isomeru, vyznačující ~s etím, že se dělí směs (35,4R)-isomeru a (4S,3R)-isomerusloučeniny vzorce I podle nároku 1 do získání frakce, kte-rá převážně obsahuje (3S,4R)-isomer a popřípadě až 45 ¾hmotnostních odpovídajícího (3R,4S)-isomeru.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující set í m, že se směs (3S,4R)-isomeru a (3R,4S)-isomeru slou-čeniny vorce I úplně rozdělí za získání (3S,4R)-isomerusloučeniny vzorce I podle nároku 1 ve formě, definované v nároku 4.

7. Farmaceutický prostředek s antihypertensivním účin-kem, vyznačující se tím , že jako svouúčinnou složku obsahuje (3S,4R)-isomer sloučeniny vzorce Ipodle nároku 1, popřípadě've směsi s až 45 % hmotnostnímiodpovídajícího (3R,4S)-isomeru spolu s nosičem, přijatelnýmz farmaceutického hlediska.

8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyzna-čující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje(3S,4R)-isomer sloučeniny vzorce I ve směsi 30¾ hmotnostní-mi nebo s neprokazatelným množstvím odpevídajícího (3R,4S)--isomeru. ?. (3S,4R)-isomer sloučeniny obecného vzorce I podlenářoku 1 ve formě podle nároků 1 až 4 pro použití při výro-bě farmaceutických prostředků s antihypertensivním účinkem. 10. (3S,4R)-isomer sloučeniny vzorce I podle nároku 1,ve formě podle některého z nároků 1 až 4 pro použití přiléčbě nebo profylaxi zvýšeného· krevního tlaku. 13

11. Použití (3S,4R)-isomeru sloučeniny vzorce I podleněkterého z nároků 1 až 4 pro výrobu farmaceutického pro-středku, určeného pro'-léčbu nebo profylaxi zvýšeného krev-ního tlaku.

12. Uhličitan vytvořený s (-)-6-kyano-3,4-dihydro-2,2--dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-benzo-/b/-pyran--3-olem a (-)-alfa-methythenzylisokyanátem. Zastupuje:

JUDr. Zdeňkaadvokátka