CS252338B1 - Způsob přípravy nových [2-(4-terc.aminofenylthio)fenyl]octových kyselin - Google Patents

Abstract

Řešení spadá do oboru synthesy léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy nových /2-/4-terec.aminofenylthio/fenyl/octových kyselin obecného vzorce I. ch2cooh ve kterém R značí dimetylamino, piperidino nebo morfolino. Tyto látky jsou jednak meziprodukty synthesy neurotropně účinných ■ léčiv, jednak samy o sobě mají protizánětlivou aktivitu. Způsob přípravy látek vzorce I podle vynálezu spočívá v reakcích kyseliny /2-jodfenyl-octové s 4-/dimetyl- -amino/thiofenolem, 4-piperidinothiofenolem a 4-morfollnothiofenolem ve vroucích vodných roztocích hydroxidu draselného za přítomnosti mědi jako katalysátoru.

Description

Tento vynález se týká způsobu přípravy nových /2-/4-terc.aminofenylthio/fenyl/octových kyselin obecného vzorce I

C^~^s-Q~^{r /iz} ch₂cooh ve kterém R značí zbytek dimetylamino, piperidino nebo morfolino.

Látky podle vynálezu vzorce I jsou meziprodukty synthesy neurotropních léčiv. Kromě toho vSak samy o sobě vykazuji protizánětlivou účinnost a jsou tedy použitelné v léčbě zánětlivých onemocnění. Tak např. kyselina /S-/4-piperidinofenylthio/fenyV°^otová /I,R - piperidino/, která se v testu akutní toxicity u mySí jeví být prakticky netoxická /orální dávka 1 g/kg nevyvolává letalitu u skupiny 10 zvířat/, projevila v orální dávce 100 mg/kg signifikantní efekt při inhibici karagenanového otoku u myší jako modelu zánětu; v této dávce tlumí otok o 19 %.

V testu adjuvantního otoku u myší /další model zánětu/ inhibuje otok signifikantně již v orální dávce 50 mg/kg /o 21 %/. Jiná látka této řady, kyselina [.2-/4-morfolinofenylthio/fenyl]octová /1, R ⁼ morfolino/, která je podobně netoxická jako látka předešlá, vykázala rovněž v orální dávce 100 mg/kg signifikantní efekt při inhibici karagenanového otoku u myší /o 22 %/.

Způsob přípravy látek vzorce I podle tohoto vynálezu spočívá v reakcích kyseliny /2-jodfenyl/octové /Šindelář K. et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 37/ 1 734 /1972/ s 4-/dimetyl-amino/-thiofenolem/Banfield J.E., J.Chem.Soc. 1960, 456/, 4-piperidinothiofenolem /Kmoníček V. et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 51, 937 /1986/ a 4-morfolinothiofenolem /lit. jako předešlá látka/ ve vroucích vodných roztocích hydroxidu draselného za přítomnosti mědi jako katalysátoru. Podrobnosti tohoto způsobu přípravy jsou uvedeny v příkladech, jejichž účelem je ilustrovat možnosti vynálezu, avšak ne všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem po?psát. Látky vzorce I podle tohoto vynálezu jsou nové. Jejich identita byla zjištěna jednak analysami, jednak obvyklými spektrálními metodami. Jsou to látky vesměs krystalické, ve vodě velmi málo rozpustné, rozpouštějící se však v roztocích alkalických hydroxidů a uhličitanů na roztoky příslušných alkalických solí.

Příklad 1 /2-/4-Diraetylaminofenylthio/fenyl/octová kyselina /1, R - dimetylamino/

Roztok 4,0 g hydroxidu draselného ve 40 ml vody se zbaví kyslíku přídavkem 0,2 g dithioničitanu sodného, přidá se 5,1 g 4-/dimetylamino/thiofenolu /lit.citována/, roztok se zahřeje na 60 °C a za míchání se přidá 8,4 g kyseliny /2-jodfenyl/ootové /lit,citovaná/ a 0,2 g měděného katalysátoru. Směs se vaří 20 h pod zpětným chladičem, za horka se zfiltruje s aktivním uhlím, filtrát se neutralisuje kyselinou octovou na pH 5 až 6 a po stání přes noc se vyloučený produkt isoluje filtrací; 6,1 g /67 %/, t.t. 112 až 116 °C. Analytický vzorek, t.t. 114 až 117 °C /etanol/.

Příklad .2 /Ž-/4-Piperidinofenylthio/fenyl /octová kyselina /1, R « piperidino/

Podobná reakce jako v příkladu 1 se provede s 6,7 g 4-piperidlnothlofenolu /lit.citována/ a 7,9 g kyseliny /2-jódlfenyl/octové /lit.citována/ v roztoku 8,4 g hydroxidu draselného v 85 ml vody za přítomnosti 0,2 g mědi. Podobným zpracováním se získá 4,1 g /42 %/ žádané látky, t.t. 146 až 148 °C /vodný etanol/.

Příklad 3 /2-/4-Morfolinofenylthio/fenyl/octová kyselina /1, R ^B morfolino/

Připraví se podobně jako látky popsané v příkladu 1 a 2 z 6,0 g 4-morfolinothiofenolu /lit.citována/ a 6,0 g /2-jodfenyl/octové kyseliny /lit.citována/ za přítomnosti 0,2 g mědi v roztoku 6,0 g hydroxidu draselného v 60 ml vody. Získá se 4,0 g /40 %/ žádané látky, t.t. 164 až 166 °C /etanol/.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob přípravy nových /2-/4-terc.aminofenylthio/fenyl/octových kyselin obecného vzorce I

   CHjCOOH ve kterém R značí zbytek dimetylamino, piperidino nebo morfolino, vyznačující se tím, že se kyselina /2-jodfenyl/octová nechá reagovat s 4-/dimetylamino/thiofenolem, 4-piperidino-thiofenolem nebo 4-morfolinothiofenolem ve vroucích vodných roztocích hydroxidu draselného za přítomnosti mědi jako katalysátoru.