JPS59225187A - テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体及び
その製法に関し、史に詳しくは一般式（但し　Ｒ１は水
素原子、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル又は
ヒドロキシ置換低級アルキルを表わし　ｎｔは水素原子
、アルキル又は基ニー（ＣＨ２）ｍＹ　　を表わし、Ｙ
はチェニル、又は置換基を有していてもよいフェニルを
表わし１ｍ及びｎは整数１又は２を表わす。】 で示されるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体もしく
はその薬理的に許容し得る塩及びその製法に関する。 肝臓は解毒作用、糖質代謝、１ｊ旨直代謝、タンパクα
代謝、胆汁の生成分泌、血液凝固因子の生成、ホルモン
調節作用、脂肪、グリコーゲン、タンパク賃、ビタミン
等の各種生体構成要素の貯蔵など０種々の機能を有して
いる。しかし、これらの機能もウィルス、薬物、毒物、
アルコール、栄養不良、肝循環系陣・ざ、ｆＪ！！管閉
塞等の原因によシ急性的あるいは慢性的に障害を受け、
ウィルス肝炎、薬物中毒性肝炎、アルコール性肝炎、う
つ面性肝炎、胆汁うつ帯による肝障害、脂肪肝、遣痘。 あるいは最終的には肝硬変などの病気として現われる。 本発明考ら′１ま鋭意研究を重ねた結果、一般式（■］
で示されるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体あるい
は七の薬理的に許容しうる塩が肝障害の軽減又は治療あ
るいは肝障害に対する擾れた保護作用を有し、肝臓疾患
の治療・予防剤として有用であることを見出した。 本発明の化合物（Ｉ）の例としては６例えば一般式（Ｉ
）においてＲ１が水素原子、メチル、エチル。 プロピル又はブチルの如き炭素数１〜４の低級アルキル
、シクロペンチル又はシクロヘキシルの如！炭素数５〜
６のシクロアルキル、フェニル、ヒドロキシメチル、ヒ
ドロキレエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシブ
チルの如き炭素数１〜４のヒドロキシ置換低級アルキル
であり　ＨＲが水素原子、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノ
ニル又はデシルの如き炭素数１〜１０のアルキル又は基
：　−（［Ｊｚ）ｍＹ　　であり、Ｙがチェニル・、フ
ェニル又は置換フェニル（例えばクロル、ブロム、フル
オロ又は臭素の如きハロゲン原子；ホルミルアミノ；ア
ミノ；ニトロ；メチル、エチル、プロピル又はブチルの
如き炭素数１〜４の低級アルキル及びメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ又はブトキシの如き炭素数１〜４の低級
アルコキシから成る群から選ばれる基で置換されたフェ
ニル］であシ。 ｍ及びｎが整数１又は２である化合物を挙げることがで
きる。これらの内好ましい化合物としては一般式（Ｉ）
においてＲ′が水素原子、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ヒドロキシメチル、シクロヘキシル、又はフェ
ニルでありＲ２が水素原子。 メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル。 デシル、ベンシル、２−ｆ二ｌしく；チェニルメチル）
、フェニルエチル、４−１０ロベンジル、４−（Ｎ−ホ
ルミルアミノ）ベンジル、４−アミノベンジル、４−ニ
トロベンジル、４−メチルベンジル又は４−メトキシベ
ンジルでありｎが整数ｌ又は２である化合物を挙げるこ
とができる。更に好ましい化合物とｌ−では、一般式（
Ｉ）においてＲ１が水素原子、メチル、エチル又はしド
ロキシメチルテア！ｌ）　、　Ｒ”が水素原子、メチル
、エチル、プロピル、フチル、ベンジル、４−クロロベ
ンジル、２−テニル又は４−メトキシベンジルであり、
ｎが整数ｌである化金物を挙げることができる。 不発明化合物のうち、一般式（Ｉ）においてＲ２が水素
原子又は篭；　−（ＣＨ２）ｍＹ　　であってＹがアミ
ノフェニルである化合物は医薬として使用する場合、そ
の薬理的にｔＦ：＃Ｌうる塩の形でも使用することが出
来る。前者の塩の例としてはナトリウム。 カリウム塩の如きアルカリ金属塩、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘ
キシルアミン塩の如き有機アミン塩などを挙げることが
でき、樋者の塩の例としては、塩酸、硫酸塩の如き鉱酸
塩、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸の如き芳
香族スルホン酸塩、メチルスルホン酸、エチルスルホン
酸塩の如きアルキルスルホン酸塩など奈挙げることがテ
キる。 尚０本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）においてＲ１が
水素原子である化合物には２つの光学異性体及びそ−Ｉ
ｔらの混合物で、らるラセミ体が存在する。 又、一般式（Ｉ）においてＲ１が低級アルキル、シクロ
アルキル、フェニル又はヒドロキシ置Ｒ低級アルキルで
ある化合物には２つの立体異性体（即ち、シス及びトラ
ンス−異性体〕が存在し、更にそれらの各異性体には２
つの光学異性体及びそれらの混合物であるラセミ体が存
在する。本発明はこれらの異性体及びその混合物のいず
れをも含むものである。 本発明によれば、一般式 （但し、Ｒ１及びｎは前記と同一意味を有する。）で示
される化合物又はその薬理的に許容しうる塩は、一般式

【但し　Ｒ１及びｎは前記と同一意味を有する。】で示
される化合物と二硫化炭素とを反応させ、要すれば生成
物をその薬理的に許容しうる塩とすることによ、り製す
ることができる。一方、一般式（但し　Ｒ３はアルキル
又は基：　−（ＣＨｚ）＋ｎＹ　　ヲ表ｆ）し、Ｒ１，
Ｙｌｍ及びｎは前記と同一意味を有する。）で示される
化合物は、一般式（ＩＩ）で示される化合物と二硫酸炭
素及び一般式 ％式％（［［） （但し、Ｘはハロゲン原子を表わし　Ｒ８は前記と同一
意味を有する。］ で示される化合物とを反応させることにより製すること
ができる。 更に一般式（１）においてＲ２が基：　−（ＣＨｚ　）
ｍ　Ｙ　　であってＹが了ミノフェニルである化合物又
はその薬理的に許容しつる塩は一般式（ＩＪにおいてＲ
２が基：　−（ＣＨ２３ｍ　Ｙ　　であってＹが（保護
基置換アミノ）フェニルである化合物からその保護基を
脱離し、要すれば生成物をその薬理的に許容しうる塩と
す、乙ことによっても製することができる。 以下にこれらの製法を更に詳しく説明する。 化合物（ｎ）と二硫化炭素との反応は、溶媒中塩基の存
在下で好適に実施することができる。塩基としては例え
ば、水酸化す）　ＩＪウム、水酸化カリウムの如キ水酸
化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの如き
炭酸アルカリ金属などの無機塩基あるいはトリメチルア
ミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシ
クロヘキシルアミンなどの有機アミン等を挙げることが
できる。溶媒としては例えば、水、メタノール、エタノ
ール、ジメチルスル本キシド、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混合
物を好適に使用することができる。 二硫化炭素及び塩基は化合物（ＩＩ）に対して約１〜１
０倍モル、とりわけ約１〜５倍モル使用するのが好まし
い。反応温度は０〜５０℃、とりわけ１０〜３０℃であ
るのが好ましい。かくして製せられる化合物（Ｉ−ａ）
の反応液からの取出しは、その塩の形で行うのが好まし
い。 化合物（ＩＩ）と二硫化炭素及び化合物（ＩＮ）との反
応は溶媒中塩基の存在下で好ａＫ実施することができる
。塩基の例としては、水酸化ナトリウム。 水酸化カリウム、水酸化リチウムの如き水酸化アルカリ
金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの如き炭酸アルカ
リ金属７２どの無機塩基あるいは、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルホルホリン、ジシクロヘ
キシルアミンの如！［ｆｉ７ミン等を挙げることができ
る。溶媒としては水。 メタノール、エタ／−ル、ジメチルスルホキシド物（Ｉ
ＩＩと二硫化炭素とｆ、溶媒中塩基の存在下で反応さ亡
１次いで該混合物中だ化合物（ＩＩＩ）を加えて反応さ
せるのが好ましい。二硫化炭素、塩基及び化合物（ＩＩ
Ｉ）は化合物（ＩＩＩに対して約１〜１０倍モル、とり
わけ約１〜５倍モル使用するのが好ましい。反応温度は
０〜５０℃、とシ：ｂけ１０〜３０℃であるのが好まし
い。 上記方法によって得られる化合物のうち、一般式％式％
（ 保護基置換アミ／］フェニルである化合物からの保護基
の脱離は保護基の種類に応じて通常の方法によシ実施す
ることができる。例えば呆護基がホルミル、アセチル等
のアシル基の場合は、塩酸。 硫酸Ｄ゛如き鉱酸で処理することによシ実施することが
できる。又、保護基がベンジルオキシカルボニルである
場合には、触媒（例えばパラジウム−炭素、白金などＪ
の存在Ｆで接イ独還元することによシ除去することがで
きる。その他、ペプチド合成の分野において通常用いら
れるアミノ保護基であれば、いずれも使用することがで
き、それらの保護基はこの分野で用いられている通常の
方法により除去することができる。 上記の反応はいず１もラセミ化を起こすことな珀 く進行するこめ、光学キ性な原料化合物（ＩＩ）　′ｆ
！：用いれば、生成物として光学活性な化合物（丁−ａ
Ｊ及びＣＩ−ｂ）を得ることができる。 尚、出発原料（ＩＩＪｉｄ例えばＦ記反応式で示される
方法によってａすることができる。 （Ａ）法 （ＩＶＩ　　　　　　　、　　＋Ｌｔ、−ａ）（Ｂ）法 （Ｖ） （ＶＩ） （■） （但しＩＬ記式中♂はエステル残基な表わし　Ｒ１は前
記と同一意味を何する。］ （Ａ）法によれば化合物（ＴＩ−ａＪ［即ち、化合物Ｃ
Ｈ）においてｎが１である化合物）は化合物（ＩＶ）を
水素化金属（例えば、水素化リチウムアルミニウム、水
素化ホウ累ナトリウム］でｍＪ某

【例えば、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、水、エタノ
ール、含水エタノール】中。 冷却（即し、約０’Ｃ）Ｆあるい！・ま還流温度で還元
することにより製することができる。 一方、（Ｂ）法によれば、化合物（］［−１ｌ（即ち、
化片物（］Ｉ）におい゛（ｎが２である化合伎Ｊは化合
物ｔＶｔとクロロギ酸インブチルニスデル及びジアゾメ
タンを冷却ド溶媒（例えば・テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
］中で反応させ、１辱られる化合物を安息井酸銀項でメ
タノール中室温ドで処理して化合物

【ｖｌ】を潤し、該
化り物１）’ｚ−水累化金＠

【例えば、水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化アルミニウムリチウム】で溶媒（例え
ハウエタノール、　ｆ　ドアヒドロフラン、水、ジオキ
サン、含水エタノール）中冷却−Ｆで還元し、更に、得
られる化合物（Ｘｌ）を溶ＢＬψｊ□えば、メタノール
、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、含水
エタノール、含水メタノールＪ中、触媒（例えハハラジ
ウムー炭素、白金］の存在ド常ＬＥ接触還元ｒることに
より＝Ａｊ−るこ、とがでさる。 向・上Ｍ（Ａ）及び（Ｂ）法に２いＣは、光学活性な出
発原料（［ｆ］又Ｖよ（ｖ）を用いれば、そルぞれ対応
する光学活性な化合物［１［−ａＪ又は（１［−ｂＪを
得ることができる。 上記ｔＡｌ法において使用する出発原料（ＩＶ）は例え
ば下記反応式で示される方法に準じて製することができ
る。（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍｏ、　ｌ　６　、４１
　ｇ　（１９７３３、薬学雑誌、　ｊｌ］　、　１６３
５　（１９７８）　、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍｏ、
先４．５３５（１９７９）。 Ｊ、Ａｍ、Ｃｈａｍ、Ｓｏｃ、　、　１０２　、６９７
６　（１９８０）　、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　、４
６　、１６４［１９８１）及びＪ、ＭｅｄｙＣｈｓｍ、
、２５．１０８１（１９８２３を参照］ （１ｖ） （但し、上記式中Ｒ１及びＲ４は前記と同一意味を有す
る。］ 一方、（ａＪ法での出発原料ＣＶ）は、　Ｃｈｅｍ、Ｐ
ｈａｒｍ。 Ｂｕｌｌ、　、　２５　、１５５　’９　（１９７７）
に記載されている方法に準じて適宜製することができる
。 中毒性肝障害、肝炎あるいは脂肪肝は種々の原因により
発病するが、主な病変は肝細胞壊死及び脂質の貯留であ
る。壊死の特徴はその原因により異なるが、小葉中心性
壊死、小葉周辺性壊死及び小葉散在性壊死に分けること
ができる。実験的には、四塩化炭素投与によシ小葉中心
性壊死及び脂質の貯留を伴なう肝障害を作成することが
でき。 その肝障害の程度は計重量の測定及び肝臓の肉眼的観察
によって知ることができる。一方、小葉周によシ引き起
こすことができ、それらの肝障害の程度は血漿中のグル
タミツクービルビック−トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）
活性及びグルタミツクーオキザロアセチック−トランス
アミナーゼ（ＧＯＴ）活性を測定することにより知るこ
とができる。 本発明の化合物、（Ｉ）は種々の肝障害・例えば小葉中
心性壊死を伴う肝障害、小葉散在性壊死を伴う肝障Ｂ、
小葉散在性壊死及び間葉系反応を伴う肝障害、脂肪肝、
薬物中毒性肝障害、うっ血肝などの治療、軽減あるいは
これら障ざからの肝臓の保護に優れた効果を発揮する。 従って本発明化合物［Ｉ）は、ヒトを含む動物の肝障害
の治療・予防用にはそれらの終末倣である肝硬変の治療
あるいは予防に使用することができる。又１本発明化合
物（１）は肝機能の改善作用をも有し、しかも毒性が低
いため、・医薬として使用する場合安全性が高い。例え
ば１本発明化合物である。（３Ｓ３−３−ヒドロキシメ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン
−２−カルボジチず酸メチルエステル、（３Ｒ）−３−
ヒドロキシメチル−１，２，３゜４−テトラヒドロ−β
−カルボリン−２−カルボジチオ酸メチルエステル、（
ＩＳ、３ＳＪ−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１
，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−カ
ルボジチオ酸メチルエステル又は（ＩＲ，３Ｒ）−３−
ヒドロキシメチル−１−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−β−カカルＩＩンー２−カルボジチオ酸メチ
ルエステルをマウスに経口投与（投”；！：１，５００
ｍ’ｉ／８ｆ）　した場合、投与後７日間での死亡例は
見られなかった。釘に本発明化合物（ＩＩは、過酸化脂
質生成抑制作用をも伴せ有している。哺乳動物組織中に
おける過酸化脂質は年令とともに増加し。 細胞死及び／又は細胞透過性の変化によシ生ずる障害を
引き起こすことが知られている。しかも過酸化脂質は発
作発生の重要な病因であることが示唆されている（　５
ｔｂｏｋｅ　、第１０巻３号３２３−３２６頁（１９７
９３）。本発明化合物（Ｉ）はこの様な老齢な組織中に
おける過酸化脂質水準の改善に使用することができる。 本発明化合物（Ｉ）あるいはその塩を医薬として使用す
る場合、経口的にも非経口的（例えば静脈、筋肉あるい
は皮下注射等〕にも投与することができる。化合物（Ｉ
）又はその塩の投与量は患者の年齢１体重、状態あるい
は疾患の程度などにより異なるが、１ｍ通常日当りの投
与量は０．０１〜２５０η／に９．好ましく・はｏ、　
ｉ〜５０”９／脅である。殊に本発明化合物（Ｉ）を経
口的に投与する場合は、その投与量は１日当り０．１〜
２５０η／Ｉｌｆであるのが好ましい。 更に本発明化合物（Ｉ）又はその塩は１通常の経口又は
非経口投与に適した賦形剤との混合物の形で用いること
もできる。この様な賦形剤としては例えば、ゲラチン、
ラクトース、グルコース、塩化ナトリウム、デンプン、
ステ゛７１Ｊン酸マグネシウム、タルク、植物油などを
挙げることができる。又、剤型としては錠剤、４Ｍ］衣
錠、丸剤、カプセル剤等の固形製剤あるいは溶液、ケン
濁液、乳濁液剤等の液剤Ｃあってもよい。これらの製剤
は殺菌し、及び／又は安定化刑、湿潤化剤、乳化剤等の
補助剤を含Ｕものであってもよい。 以ドに実験例及び実施例を挙げ上用に本発明の詳細な説
明する。 尚０本明細書中「アルキル」、「低級アルキルＪ、ｒ低
級ｒルコキシ」及び「シクロアルキル」は、それぞれ炭
素数１〜１００丁ルキル、炭素数１〜４のアルキル、炭
素数１〜４のアルコキシ及び炭素数５−６のシクロアル
キルを意味する。 実施例 （四塩化炭素肝障害に対する作用） （実験方法Ｊ ０、５　＜　、６ルボキシメチルセルロースにケン陶シ
た検体（没”４＠　：　１００１１ｖ１（ｌｄ／ｌ’ｆ
）をｄｄＹ系雄性マウス（５〜６週令週休０２５〜３（
１，一群３匹）に経口投与し、マウスは絶食さ−する。 ３時間後にオリーブ油に熔解した四塩化炭素（５０μ１
１５ｍ１−オリーブ油／Ｋ１１Ｊ３を経口投与する。更
にその３時間後再び前εと同量の検体を経口投与する。 四塩化炭素投与２４時間後マウスの体重を測定した後直
ちに肝臓を摘出し、肝重量を測定すると共に肝臓の色調
及び小葉像を肉眼観察する。正常対照群には、検体ケン
濁液及び四塩化炭素溶液の代わりに０．５％カルボキシ
メチルセルロース及びオリーブ油を経口投与し、一方四
塩化炭素対照群には、　０．５　％カルボキシメチルセ
ルロース及ヒ四塩化炭素溶液を経口投り、した。 肝障害に対する検体の保護効果は、Ｆ式で算出される相
対肝玉１（−肝玉ｉ／１００９一体重）増た。 相対計重量増加抑制率（引＝ （結　果】 結果は下記第２表に示す通りである。 第２表 （ 央験例２ （アリルアルコール急性肝障ごに対する作用］

【実１＠
方法】 ０、５　＜　＃ルボキシメチルセルロースにケン濁シた
検体（３００Ｆｎｇ／１０ｍ１／Ｋｌ　）　ｆ　ｄ　ｄ
　Ｙ　系雄性マウス（６退会１体重２７〜３１２．一群
６匹）に売口投与し、マウスは絶食させる。３時間後、
オリーブ油にｆｆｄ解したアリルアルコール（５０μ１
１５　ｄ　ｔ　ＩＪ−ブ油／に？）を経口投与する。更
にその３寺間・漫再び前記と同量の検体を経口投与し絶
食する。Ｔクルアルコール投与２４時間後、頚動脈を４
断しヘパリン加試ｒ１ｊｉ管に採血する。採取した面皮
を遠心分離し血漿を分離する。得られた血漿中ＤＧＰＴ
（グルタミツクービルビック−トランスアミナーゼ）及
びＧＯＴ（グルタミツクーオキザロアセチック−トラン
スアミナーゼ］活性の測定上行ない、険体化合物の作用
を調べた。尚、正常対照群には、検体ケン濁液及びアリ
ルアルコール溶液の代りに０．５％カルボキシメチルセ
ルロース及びオリーブ油を経口投与し、一方アリルアル
コール対照群には、０．５＜カルボキシメチルセルロー
ス及びアリルアルコール溶液を序口段うした。 又、ＧＰＴ及びＧＯＴ活性はカルメゾ単位（Ｋ、Ｕ。 ）で表わした。 （結　果） 結果は第３表に示す通りである。 ＠　３　表 ※　：検体Ａ　１　　：　（３３）−３−ヒドロキノメ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン
−２−カルボジチオ酸メチルエステル 検体、伍２　　：　　（ＩＳ、３１−３−ヒドロキシメ
チル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β
−カルボリン−２−カルボジチオ酸メチルエステル突験
例　３

【ガラクトサミン急性肝障害に対する作用〕（実験方法
］ ０．５％カルボキシメチルセルロースにｍｍＬ、た検体
ｔｚｏｏ＋確／１０ｍＡ／時）をウィスター系雄性ラッ
ト（９退会１体重１９０．〜２２０！ｉ’、一群５匹］
に経口投与し、ラットは絶食させる。３時間後、生理食
塩水に溶解したＤ−がラクトサミン（を経口投与し絶食
する。ロー力うクトサミン投与２４時帽し腋下静脈から
採血して致死させ直ちに肝臓を摘出した。採取した血液
から血清を分離し血清中のＧＰＴ及びＧＯＴ活性を測定
した。一方、肝臓中の脂質を有機溶媒で抽出し、トリグ
リセリド（ＴＧＪ、リン脂質（ＰＬ　）及び総コレステ
ロール（Ｔｃｈ　）　ｉｉ　（ｌ−それぞれ測定した。 尚、正常対照群には、検体ケン濁液及びＤ−カラクトサ
ミン溶液の代りに０．５鳴カルボキシメチルセルロース
支び生理食塩水ケ投与し、一方、Ｄ−ガラクトサミン対
照群には、０．５％カルボキシメチルセルロース及びＤ
−ガラクトサミン溶液を投与した。 （結　果］ 結果は第４表に示す面シである。 第　４　表 ※　；検体化合物：　　［１８，３ＳＪ−３−ヒドロキ
シメチル−１−メチル−１，２，；（，４−テトラヒド
ロ−β−カルボリン−２−カルボジチオ酸メチルエステ
ル 実施例 （四塩化戻素亜急性肝障害に対する作用Ｊ（実験方法） 四塩化炭素とオリーブ油の等容量混液１　ｍ＆ＩＱｉｌ
　（四塩化炭素投与量：　０．５　ｙｎｌ／Ｑ　Ｊをウ
ィスター系雄性ラット（１０週退会体重２００〜２３Ｏ
５’、一群５匹Ｊに１日１回４日間連続して皮ド投与す
る。 最終四塩化炭素投与ｌＨ後から、０．５％カルボキシメ
チルセルロースにケン濁Ｌり検体（ｉｏ　ｏｖ９／１０
ｍ／／Ｋ１１ｌ）を１日１回４Ｈ間連続して経口投与す
る。検体最終没序後絶食し、２４時間後、１を部下大静
脈から採血して致死させ直ちに肝臓を摘出した。採取血
液（ヘパリン処理〕から血漿を分離し、血漿中のＧＰＴ
及びＧＬＩＴ活性を測定した。 一方肝臓中の脂質を有機溶媒で抽出し、ＴＧ、ＰＬ及び
１°ｃｈｉ１ｉを測定した。尚、正常対照群には。 検体ケン濁液及び四塩化炭素溶液の代りに０．５％カル
ボキシメチルセルロース及びオリーブ油（投与量：　０
．５　ｍＶＫ９　）を投与し、−万、四塩化炭素対照＃
には、０．５％カカルキ、ジメチルセルａ−ス及び四塩
化炭素溶液を投与した。 （結　果Ｊ 結果は・君５表に示す。 第　　５　　表 ※；検体化合物：　　ＣＩＳ、３Ｓ）−３−ヒドロキシ
メチル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
β−カルボリン−２−カルボジチオ酸メチルエステｌし 実施例 （過酸化脂質生成抑制作用］ （実験方法） 検体のジメチルスルホキシド溶液（検体濃度＝３Ｘ１０
′Ｍ）０．１ｒｎｌｅ０．０６７Ｍリン酸カリウム緩衝
液（ｐＨ７，４３２，、４ｍｌと同緩衝液で調製゛した
ラットの１０％新鮮脳ホモゲネート０．５−の混液に加
える（最終検体濃度：１０−’Ｍｌ。混合液を３７℃で
、に時間保温した後、　２０　％　）　＋７クロロ酢酸
ｉｍｌを加える。過酸化脂質はチオノイルビ゛ンール酸
による比色法（Ｊ、　Ｒｏｂａｋ　ｅｔ　ａｌ、　、　
Ｂｉｏｏｈｅｍ。 Ｐｈａｒｍａｏｏ、ｌ＋、Ｖｏｌ、　２５　＋　Ｐａｇ
ｅ　２２３３　（１９７６））により測定し、検体の過
酸化脂質生成抑制率を下式によって求めた。 過酸化脂質生成抑制率（％） 注】　※；検体溶液の代りに同容曖のジメチルスルホキ
シドを使用。 ａｏｏ　＝　（５３２ｎｍテ＋７）吸光度−６００ｎｍ
テの吸光度】 （結　果Ｊ 結果を第６表に示す。 第　　６　　表 ※：検体厘は、第２表に記載したものと同じ化合物を、
心味する。 実施例　１ （３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−β−カルボリン５．０６ｇ、二硫化炭素２
．Ｏｆ！及びエタノール２３０−の混合物に。 ｌ　Ｎ　−ＮａＯＨ溶液２５ｒｎ１を室温で滴下する。 該混合物を２時間攪拌後、エタ／−ルを加える。析出し
た結晶を戸取し、水−エタノール混液から再結晶するこ
とにより、（３８３−３−ヒドロキシメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−カルボジ
チオ酸ナトリウム塩・１／２水和物５．３７を無色針状
晶として淋る。収１７１％ｍ、ｐ、２０９−２１０℃

【
分解］ 〔α〕胃＋１５１．８８ｔｃ’＝１．メタノール）Ｍａ
ｓｓ　　ｍ／ｅ　：　２４４　［Ｍ’−ＮａＳＨ）実施
例　２ （３８１−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−チ
トラヒドローβ−カルボリン２．０２Ｓ’をジメチルス
ルホキシド１０ｒｎ１．に溶解し、該溶液にトリエチル
アミン１．６７ｍ７及び二硫化炭素０．７２−を加える
。混合物を室温で３時間攪拌する。反応後。 反応液を氷−欠混合物に注ぎ０次いで１０％塩酸で中和
する。析出する結晶を戸数し、水で洗浄した後メタノー
ルから再結晶することにより、（３Ｓ］−３−ヒドロキ
シメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボ
リン−２−カルボジチオ酸１゜４６ｇを無色針状晶とし
て得る。収率６０％ｍ、ｐ、　　　２２５−２２７　℃ 〔α）’ｊ：＋ｘ７ｏ、ｏ°（Ｃ＝１．０．メタノール
）Ｉ　Ｒν”ｊｏｌ（ｃｉ’ｌ　　：　３４８０　、３
３４０Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ：　　２７８ｔ　　Ｍ＋１　　
、　２４４　（？−Ｈ２５）実施例　３ （３８）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−β−カルボリン３０．３Ｆをメタノール（
３００ｍｌ）−水（８０ｄ）混液に溶解し。 該溶液にトリエチルアミン１５．９５’及び二硫化炭素
ｉｉ、９ｆＩを加える。混合物を２０゛Ｃで３０分間攪
拌し１次いでヨウ化メチル２２．３５ｇｔ”ｉ＋Ｉ下す
る。混合物を２０〜舎２５℃で１．５時間攪拌後溶媒を
留去する。残念を酢酸エチルに溶解し、５％塩酸次いで
水で洗浄、乾燥後溶媒を留去する。残念を含水エタノー
ルから再結晶することにより。 （３ＳＪ’−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−β−カルボリン−２−カルボジチオ酸メ
チルエステル４２．０ｇを無色針状晶として得る。収率
９０幅 ｍ、ｐ、　　１１４−１１６℃ 〔α〕冑　＋１５９．０６ｔ　Ｃ＝１　、メタノール）
Ｎ　Ｍ　Ｒｌ　　［ｊ）ｅｌｌ、δ　）　　：　　２．
６２　（ｓ　、３Ｈ，Ｃ３５ＣＦＩ＊）Ｍａｓｓ　　ｍ
／ｅ　：　２９２（Ｋ＋）　　、　−２４４（Ｍ＋−Ｃ
Ｈ５！ｊＨ）実施例４〜８ それぞれ対応する原料から実施例：３に準拠して下記化
合物を得る。 （Ａ） 実施例　９ （３Ｒ）　−，３−−ヒドロキシメチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−β−カルボリン１．０１１を７０％
エタノール２０−に溶解する。Ｍｍ液に２　Ｎ　ＫＯＨ
２，５ｍ１ｔ−４下し０次いで二硫化炭素０．３０　、
Ｊを加える。混合物を室温で３０分１１月攪拌した後ベ
ンジルプロミド０．８６　ｆを滴下する。混合物を室温
で４時間攪拌する。反応後、溶媒を留去し、残念を酢酸
エチルに溶解する。該溶液全ｌＯ鳴塩酸次いで水で洗浄
、乾燥後溶媒を留去する。残念をシリカゲル力ラムグロ
マトグラフイー（溶媒１クロロホルム−メタノール＝１
０：１）で精製することにより、（３Ｒ）−３−ヒドロ
キシメチル−１，２゜３．４−テトラヒドロ−β−カル
ボリン−２−カルボジチオ酸ベンジルエステル１．２９
ｙを白色粉末として得る。収率７０％ 〔α）２．０　−１１７．３°（ｅ＝０．９９．メタノ
ール］Ｎ　Ｍ　ＲＩ　ＣＤＣ１＊、δ）　：　４．５８
　（ｓ、２Ｈ、Ｃ８ＳＣＣ８５ＣＨｚＣ ｓＨａ）　ｍ／ａ　：　３６８（ｈｒ’）　、　２４４
（Ｍ＋−Ｃ６ＨｓＣＨ＊ＳＨ）実施例　１０〜１３ それぞれ対応する原料から実施例９に帛拠して下記化合
物を得る。 （ＢＪ 実施例　１４ （ＩＳ、３！３）−：３−ヒドロキシメチル−１−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒトクーβ−カルポリ”／
３０．５Ｆ　、　１−１１！チル１”ミ７２８．５４Ｆ
！　、：ｒ−６１／−ル８００ｆｎ１．及び水１８０　
ｒｄの混合物に二硫化炭素２１．４７ｇを加え、護混合
物を室温で３０分間攪拌する。次いでヨウ化メチル４０
．０４Ｖ’ｅ滴Ｆし室温で２時間攪拌する。反応終了後
溶媒を減圧留去し、残在を酢酸エチルに溶解する。得ら
れる溶液を水、５幅塩酸、水の順で洗浄、乾燥後溶媒を
留去する。ｆ＜灸をエタノール１１００ｍ１Ｋｆ解し、
該溶液を水１．５ｆ中に、１１Ｆする。析出する結晶を
一取、陀燥することにより、　（、Ｌ　Ｓ　、　３　Ｓ
　）−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１，２，３
，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−カルボジチ
オ酸メチルエステル３７ｇを白色粉末として得る。収率
８６呪 〔α〕廿　＋２０９．１°　ｃｃ＝１．ｏ、メタ／−ル
）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、δｌ　：　１．６８　（ｄ、
Ｊ＝５．３Ｈｚ、３Ｈ，Ｃ１−（’：Ｈｓ　）２．７２
　（ｓ、３Ｈ，Ｃ３５（Ｉｂ　　１Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ　
：３０６　（Ｍ＋３　、２５８　（Ｍ’：ＣＨａＳＨ）
実施例　１５−２８ それぞれ対応する原料から実施例１４に弗拠して′Ｆ記
化合物を得る。 ｆＩＩＪ　　　　　　　　　　　　　（ｚ）実施例　２
９ （３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−β−カルボリン２．０２５”ｅジメチルス
ルホキシド１０−に溶解し、該溶液にトリエチルアミン
１．６７４及び二硫化炭素０．７２ｒｎｌを加える。混
合物を室、温で２０分間攪拌し１次いでｎ−へキシルプ
ロミド１．９８９ｆ：滴下する。混合物を襄温で２６５
時間攪拌する。反応終了後、混合物を氷−水に注ぎ、得
られる溶液を酢酸エチルで抽出する。抽出液分水洗、乾
燥後溶媒を）ＩＩ去する。 残念をエーテル−ｎ−へ牛サン混液から再結晶すること
によＪ、ｔ３ＳＪ−３−ヒドロキシメチル−１，２，３
，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−カルボジナ
オｏｎ−ヘキシルエステル２．６５Ｆを無色針状晶とし
て得る。収率７３．２％ｍ、ｐ、　　１０２−１０６℃ 〔α〕臂＋１３０．０°（Ｃ＝１．０．メタノール）Ｎ
　　Ｍ　　Ｒ（（ＤＣＩｓ　　、　　δ　ｌ　　：　０
．９０１　ｂｒ、ｔ、３８　。 −（Ｑｌ（２Ｊ５（Ｈ３） Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ　：　３６２　（Ｍ＋３　、２４４（
Ｍ＋−ＣＨａｔＣＨ２）ｓｓＨ）実施例　３０−３３ それぞれ対応する原料から実施例２９に檗拠して下記化
合物を得る。 実施例　３４ （ＩＲ８，３Ｒ８）−シス−３−ヒドロキシメチル−１
−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボ
リン４．３１をジメチルスルホキシド２〇−に（８解し
、該溶液にトリエチルアミン５．６−及び二硫化炭素２
．４−を加える。混合物を室温で３０分間攪拌し１次い
でヨウ化メナル２，５ｍｌを滴下する。混合物を室温で
２時間攪拌する。反応終了後、混合物を氷−水に注ぎ、
得られる溶液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、５
呪塩酸次いで水で洗浄、乾燥後溶媒を留去する。残念を
含水エタノールから再結晶することにより、（ＩＲ３゜
３Ｒ８）−シス−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−
カルボジチオ酸メチルエステル５．５１ｊヲ無色針状晶
として得る。収率９０％ ｍ、ｐ、　　１６４−１６６℃ Ｎ　Ｍ　ＲＩ　ＣＤＣｌ５　、δ）　：　１．６８　（
ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、３Ｈ。 Ｃ１−ＣＨｌ）、２．７３（ｓ、３Ｈ。 ｃｓＪｃＨｓ　） Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ　：　３０６　（ＩＪ’　３　、２５
８ＣＭ＋−ＣＨ５ＳＨ）実施例３５〜３８ それぞれ対応する原料から実施例３４に準拠して下記化
合物を得る。 実施例３９ （ＩＲ８，３３Ｒ）−トランス−１−エチル−３−ヒド
ロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カ
ルボリン０．４６１ｙｉジメチルスルホキシト２ｒｎｌ
に溶解し、該溶液にトリエチルアミン０゜６１−及び二
値化炭、ｉ！　０．２７−を加える。混合物を室温で１
時間撹拌し１次いでヨウ化エチル０．３８−を滴下する
。混合物を室温で２時間攪拌する。反応終了後、混合物
を氷−水に注ぎ酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、
乾燥後溶媒を留去する。残念を含水エタノールから再結
晶することにより、ＬＩＲ８，３ＳＲ）−）ランス−１
−エチル−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−β−カルボリン−２−カルボジチオ酸エチ
ｌレエステル０．４７７１ｉ’を無色針状晶として得る
。収率７１（４ ｍ、ｐ、８２−６４℃ ＮＭｌ（（ｃｕｅｔｓ、δ］＝１．４０（ｔ、Ｊ＝７．
ＱＨｚ、３ＨＣ８ＳＣＨ２ＣＨｓ　　） Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ：　：１（４（Ｍ＋３　、２７２（Ｍ
＋−ＣＨａＣＨｚＳＨ）実施例　４０−４１ それぞれ対応する原料から実施例３９に準拠して下記化
合物を得る。 実施例　４２ （３Ｒ）−３−，１２−ヒドロキシエチル）−１゜２．
３．４−テトラヒドロ−β−２ケルボリン９４Ｗ’ｌを
８０％メタノール２．４４に溶解し、該溶液にトリエチ
ルアミン０．０６１ｍｊ及び二値化炭Ｉｇ０．０２６−
を加える。混合物を室温で３０９間攪拌し１次いでヨウ
化メチル０．０２７ｒｎｌｋ滴Ｆする。混合物を室温で
４時間攪拌する。反応終了後、混合物から溶媒を留去し
、残念を酢酸エチルに溶解する。 得られる溶液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残念を薄
層クロマト（溶媒二酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３
）で精製することによ、！ｌ）　（３Ｒ）　−５−（２
−ヒドロキシエチル）　−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−β−カルボリン−２−カルボジチオ酸メチルエステ
ル５１１ｑを無色針状晶として得る。 収率３８．３％ ｍ、ｐ、　　１６６−１６７℃ 〔α）３−１７ｓ、ｏｏ（Ｃ＝０．１．メタノール］Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δＪ二２．７２（ｓ、３Ｂ、Ｃ８Ｓ
ＣＣ８５ＣＨ３）　ｍ／ｅ　：　３０６　（Ｍ＋３．２
５８　（Ｋ＋−ＣＨ５ＳＨ）実施例４３ 実施例３１で得た（３８）−３−ヒドロキシメチル−１
，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−カ
ルボジチオ酸４−（Ｎ−ホルミルアミノ）ベンジルエス
テル４１２ｒＩＩｇヲシメチルホルｂ７ミド１０−に溶
解し、該溶液に６Ｎ塩ｆＩＩ！１０−を加える。混合物
を室温で一夜攪拌する。反応終了後、／Ｎ合物に水を加
えて希釈した９１　Ｑ　Ｎ　−ＮａＯＨでρ！（１０に
調節する。析出物を戸取し、水洗、乾燥することにより
、（３８）−３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−β−カルボリン−２−カルボジチオ酸４
−丁ミノベンジルエステル１９２〜を淡黄色粉末として
得る。収率５０％〔α〕胃　＋１２３．６°＜ａ＝ｏ、
ｓ、ジメチルホルムアミド】 Ｎ　　ｆｉｌ　　Ｒ［ＤＭＳＯ−ｄｓ　　、　　δ　）
　　：　　４．４０（１！、２Ｈ。 −ＣＨ２＋ＮＨｚ　） Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ　：　２４４（Ｍ＋ＨｘＮ＋ＣＨｚＳ
Ｈ）参考例１ （］）　］Ｌ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩５
０９Ｆをメタノール６ｏ−に溶解し、該溶液に２５％ホ
ルムアルデヒド１．８９Ｆｋ加える。混合物を室温で一
反攪拌後溶媒を４去する。残念をメ９　／　　ｔｂ　＞
　ラ再結晶することにより、ｔａｓ）−１、２，３，４
−テトラヒト−ローβ−カルボリン−３−カルボン酸メ
チルエステル塩酸塩４．４２Ｆを無色針状晶として得る
。収率８２．９％ ｍ、　ｐ、　　　２　５　（１−２５３℃上記で得られ
た塩１貸塩を水に溶解しアーンモニ丁水で処理すること
により、遊離の化合物を得る。 ｍ、ｐ、　１６Ｂ−１７０℃ 〔α〕宕−６１，３０（Ｃ＝　１．１　、メタノール］
それぞれ対応する原料から上記（１）に準拠して下記化
合物を得る。 ｉ２１　　（３Ｓ　）　−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル１
５Ｖ、水素化ホウ素ナトリウム６．９９７及び８０％エ
タノール２２５ｒｎｔの混合物を室温で１２時間撹拌１
次いで１．５時Ｉｖｌ還流する。不溶物を熱時濾過し、
熱エタノールで洗浄する。枦液と洗液を合わせて、溶媒
を留去する。残量に水４０−を加え４０分間攪拌する。 析出する結晶ｔｌ−沖取戸取燥後エタノールから再結晶
することにより、（３ＳＪ−３−ヒドロキシメチル−１
，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン９．０３
ｉ％’ｆｔ無色針状晶として得る。収率７９．４％ ”、Ｐ、　　　１９２−１９３　℃ 〔α）”、−８４，６°（Ｃ＝１．０．メタノール）そ
れぞれ対応する原料から上ε（２）に準拠して下記化合
物を得る。 注Ｉ：※１本品の原料化合物はｅｔ　ｉｓ　、３Ｓ）−
、（ｌＲ，３Ｒ１−及び（ｌ　Ｒ８、３Ｒ８］−シス−
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カル
ボリン−３−力ｌレボン酸をメタノール中チオニルクロ
リドの存在下でメチルエステル化してそれぞれ合成した
。 参考例　２゜ ｉｌｌ　　Ｎｂ−ベンジル−ＤＬ−トリプトファンメチ
ルエステル３４．４８Ｆをメタノ−Ｊし３４０−に溶解
し、該溶液にＴモトアルデヒド５．２３５’を加える。 混合物を５０℃で５時間加熱し、Ｔセト丁Ｊレデヒド１
０．５ＳＥを更に加える。混合物を５０℃で一夜攪拌す
る。溶媒を留去し、残量に水を加え得られる水溶液をア
ンモニア水でアｌレカリ性とした後酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後溶媒全留去する。残量をシリ
カゲｌしカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホル
ム］で精製することにより１次の化合物をｉｌる。 （ｌＲ８，３８Ｒ）−トランス−２−ベンジル−１−メ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン
−３−力ｌレボン酸メチルニスｆＪし：収量１６．１Ｓ
’（４８呪］、無色針状晶ｍ、ｐ、　　１４３−１４４
℃

【メタノールから再結晶】

（ｌ　ＲＳ　、　３Ｒ１５１）−シ１−２−ヘアシルー
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カル
ボリン−３−カルボン酸メチルエステル：収遣３．１５
ｇ（９％）、白色粉末 （２１（Ｉ　ＲＳ　、　３　Ｓ　Ｒ）　−）ランス−２
−ベンジル−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル１
４．０１をメタノール６００　ｍＺＫ溶解し１次いで１
０鳴パラジウム−炭素ｉ、　ｏ　ｙ　ｉ加える。混合物
を常圧Ｆで接触還元する。反応後、触媒を枦去し。 メタノールで洗う。ｒ液と洗液を合せて、溶媒を留去す
る。残量をメタノ−Ｊレーインプロピルエーテルから再
結晶することにより、（ｌＲ８・３ＳＲ）−トランス−
１−メチフレ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸メチルエステル１０．０８７
を無色プリズム晶として得る。収率９８．５幅 ｍ、ｐ、　　１５２−１５４℃ ＋３）７ｋ　ｉ　化アルミニウムリチウム１．ＯＰ′！
！：無水テトラヒドロフラン４ｕｄにケン濁し、該ケン
濁液に（ｌＲ８，３ＳＲＪ−）ランス−１−メチル−１
，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸メチルエステｌし４．１５５’の無水テトラヒ
ドロフラン４０ｄｍ液を０〜５℃で滴下する。混合物を
同温度で１．５時間攪拌する。混合物に含水テトラヒド
ロフランを加えた後不溶物をｐ取し、テトラヒドロフラ
ンで洗浄する。ｐ液と洗液を合わせて溶媒全留去する。 残査をインプロピルアル・コール−メタノールから再結
晶することにより、（ｌＲ８，３ＳＲ）−トランス−３
−ヒドロキシメチル−１−、メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−β−カルボリン２．９８Ｆを無色プリズ
ム晶として得る。収率８１％ ｍ、ｐ、　　１．９７−１９８”Ｃ 参考例　３ ｆｉｌ（３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カル
ボンｌ１１．０５Ｆを無水テトラヒドロフラン５０−に
溶解し、該溶液にＮ−メチルモルホリン０．３７及びプ
ロロ蟻酸イソブチルエステル０．３９ｗ１を一５℃で加
える。混合物を一５℃で４０分間攪拌し、ジ丁ゾメタン
ーヱーテル液（Ｎ−メチルニトロソウレア１．５５５’
及び４０％水酸化カリウム４．５−から調整］を滴下す
る。混合物を一５℃で４．５時間攪拌した後溶媒を留去
する。残奔をメタノール４０ｎ！に溶解し、該溶液に安
息香酸銀塩９０”Ｐのトリエチルアミン０．９　ｍｊ　
ｇ液を滴下する。混合物を１時間攪拌した後ｐ遇する。 ｒ液から溶媒を留去し、残量を酢酸エチルに溶解する。 該溶液を１０％塩酸、水、飽和炭酸水素す）　ＩＩウム
水、水の順で洗浄、乾燥後溶媒を置火する。域４ｔ＃壊
＃４千浅鈑とシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製することにより、（３Ｒ）−２−ベンジルオキシカル
ボニル−３−メトキシカルボニルメチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−β−カルボリン３４５■と得る。収
率３０幅 Φ、ｐ、　　１７３−１７４℃ Ｍａｓｓ　ｍ　／ｅ　３７　ｇ　（Ｍ＋３（２１＋３Ｒ
Ｊ−２−ベンジルオキシカルボニル−３−メトキシカル
ボニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カ
ルボリン５８０■をエタノール６−、テトラヒト０フ９
フ１２ の混液にｌ８解する。該混合物に水素化ホウ素ナトリウ
ム３　４　７　ｉｎ９■８０％エタノール５−溶液を水
冷却ドで；高下する。混合物を室温で１６時間攪拌する
。以下参，５例１ｉ２）と同：羨に処理することによ，
ｊ９．（３ＲＪ−２−ベンジルオキシカルボニル−５−
（２−ヒドロキシエチルＪ−１．２，３、４−テトラヒ
ドロ−β−カルボリン４８１１ｖを無色針状晶として得
る。収率９０％ ｍ．Ｐ．１２５−１２７℃（酢酸エチル−ｎ−へキサン
、昆液から再結） ＋３）（３Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニル−３−
＋　２−ヒドロキシエチルＪ−１．２，３，４−テトラ
ヒドロ−β−カルボリン４４０＃をエタノール１０ｒｎ
ｌに溶解し．該溶液に１０％パラジウム−炭素２００１
ηを加え水素雰囲気中．常圧接触還元する。以下常法処
理することにより．Ｃ３Ｒ）−３−（２−辷ドロキシエ
チル）−１．２，３．４−テトラヒドロ−β−カルボリ
ン２０５１ηを白色粉末として得る。収率７５鴫

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （但し　Ｒ１は水素原子、低級アルキル、シクロアルキ
   ル、フェニル又はヒドロキシ置換低級アルキルを表わし
   、Ｒ２は水素原子、アルキル又は基；−（ＣＨ２３ｍＹ
   　　２表わし、Ｙはチェニル又は置換基を有していても
   よいフェニル１表わし０ｍ及びｎは整数１又は２を表わ
   す。〕 で示されるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体。 ２、一般式（ＩＪにおいて、Ｙがチェニル、フェニル、
   又ハハロゲン原子、ホルミルアミノ、アミノ、ニトロ、
   低級アルキル及び低級アルコキシからなる群から選ばれ
   る基で置換されたフェニルである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ３、一般式（Ｉ）において、Ｒ２が水素原子又は基ニー
   （ＣＨ２）ｒｎ　Ｙ　　であす、！がアミノフェニルで
   ある特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、　化合物が薬理的に許容しうる塩である特許請求の
   範囲第３項記載の化合物。 ５、一般式 【但し　ａｔは水素原子、低級アルキル、シクロアルキ
   ル、フェニル又はヒドロキシ置換低級アルキルを表わし
   、ｎは整数１又は２を表わ゛す。】で示される化合物と
   二硫化炭素とを・反応させて一般式 （但し　Ｒ１及びｎは前記と同一意味を有する。］で示
   される化合物を製するか、あるいは一般式（■］で示さ
   れる化合物と二硫化炭素及び一般式Ｒ−Ｘ　　　　　　
   （Ｉ［ｌ （但し　Ｒ３はアルキル又は基：　−（ＣｔＬ＋　）ｍ
   　Ｙ　　を表わし、Ｙはチェニル又は置換基を何してい
   てもよいフェニルを表わし、ｍは整数ｌ又は２を表わし
   。 Ｘはハロゲン原子を表わす。） で示される化合物とを反応させて一般式（但し、Ｒ１，
   ＨＲ及びｎは前記と同一意味を有する。）で示される化
   合物を製することを特徴とする一般式 （但し　１＜２は水素原子、アルキル又は基ニー　（Ｃ
   Ｈ２）Ｉｎ　Ｙ　　を表わしＩ　Ｒ’　Ｉ　Ｙ　Ｉ　”
   及びｎは前記と同一意味を有する。】 で示されるテトラヒドロ−β−カルボリン誘導体の製法
   。 ６、一般式（Ｉ）において　ＨＭが水素原子又は基ニー
   （（ＪｚＪｍＹ　　であり、Ｙがアミ／フェニルである
   化合物を更にその薬理的に許容しうる塩に変換すること
   を特徴とする特許請求の範囲第５項記載の製法。 乙　一般式（Ｉ）　Ｋ　ｋイテ、　Ｒ”ｆｚｉ）ｌｉ　
   ：　−（Ｃ１ｈ）ｍ　Ｙ　　テあってＹが（深護＃、置
   換アミノ］フェニルである化合物から該保護基を脱ａｍ
   亡、要すれば生成物を更にその薬理的に許容しうる塩に
   変換することを特徴とする特許請求の範囲第５項記載の
   製法。