[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CS223809B2 - Method of making the derivatives /ergolinyl/-h-,n diethylurea - Google Patents

Method of making the derivatives /ergolinyl/-h-,n diethylurea Download PDF

Info

Publication number
CS223809B2
CS223809B2 CS804168A CS416880A CS223809B2 CS 223809 B2 CS223809 B2 CS 223809B2 CS 804168 A CS804168 A CS 804168A CS 416880 A CS416880 A CS 416880A CS 223809 B2 CS223809 B2 CS 223809B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
salts
optionally
ergolinyl
bond
Prior art date
Application number
CS804168A
Other languages
English (en)
Inventor
Reinhard Horowski
Wolfgang Kehr
Gerhard Sauer
Ulrich Eder
Hans P Lorenz
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19792924102 external-priority patent/DE2924102A1/de
Priority claimed from DE19803016691 external-priority patent/DE3016691A1/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS223809B2 publication Critical patent/CS223809B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Způsob výroby <ierivátů (ergolinyl)-N‘,N<-diethylmočoviny obecného vzorce
kde obecné symboly mají význam uvedený v předmětu vynálezu, spočívá v tom, že se R“< substituovaný methylester kyseUny lysergové nechá reagovat při teplotě 20 až 100 °C s hydrazinem na hydrazid, poté se převede kyselinou dusitou na azid, ze kterého se zahřátím na teplotu 70 °C až na teplotu varu reakční směsi utvoří isokyanát který se poté nechá reagovat s diethylaminem a popřípadě se hydrogenuje dvojná vazba v poloze 9,10 a popřípadě se takto získané sloučeniny převedou působením kyselin na své soli.
Sloučeniny vyrobitetoé podle vynálezu se hodí například k zamezení Iaktace a léčení parkinsonísmu.
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů (ergolinyl)-N‘,N‘-d:iethylmočoviny obecného vzorce
kde
R“‘ znamená alkylový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku, zbytek vzorce
-(CH2)n-CH=CH2, -(CHžL-CsCH,
-[CH2]nCQOR‘, -(CHz)n-CN nebo
I chz přičemž n znamená 1 a 2 a m značí 0 a 1 a
R‘ představuje nízký alkyl až se 6 atomy uhlíku,
znamená jednoduchou CC-vazbu nebo dvojnou CC-vazbu a zbytek, močoviny v poloze 8 může zaujímat polohu a nebo β, a jejich solí.
Alkylové zbytky se 2 až 6 atomy uhlíku jsou ty, které se odvozují od alifatických uhlovodíků jako například ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terč, , butyl, n-pentyl atd., alkylové zbytky, které jsou spojeny s atomem dusíku v poloze 6, mohou být ale také substituovány funkčními skupinami kyselin, jako R‘-oxykarbonylovým zbytkem nebo karbonitrilovým zbytkem, přičemž R‘ znamená nízký alkyl až se 6 atomy uhlíku.
Soli sločenin podle vynálezu jsou adiční soli s kyselinami a odvozují se od fyziologicky nezávadných kyselin.
Takovými fyziologicky nezávadnými kyselinami jsou anorganické kyseliny, jako například kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusitá nebo kyselina fosforitá nebo organické kyseliny jako například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, alkankarboxylové kyseliny, substituované fenylem, hydroxyalkankarboxylové kyseliny nebo alkandikarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny nebo alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny.
Fyziologicky nezávadné soli těchto kyselin je proto například síran, dvojsíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, dusičnan, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, fluorid, octan, propionan, dekanoát, kaprylát, akrylát, mravenčan, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, malonát, jantarát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandelát, butin-l,4-dlonát, hexin-l,6-dionát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, tereftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, /Shydroxybutyrát, glykolát, malát, vinan, methansulfonan, propansulfonan, naftalen-l-sulfonan nebo naftalen-2-sulfonan.
Sloučeniny podle vynálezu mají vynikající dopaminergickou účinnost a překvapivě převyšují účinek známého lisuridhydrogenmaleátu.
Účinnost látek podle vynálezu byla určována radioimunologicky stanovením koncentrace prolaktinu v séru drobných hlodavců po i. p. aplikaci a bylo analyzováno chování pokusných zvířat. Podle pokusů Andéna aj. může se vznik stereotypních vývinů pohybů u myší a krys jako žvýkání, hryzání a lízání, i po ochuzení zásoby monoaminu s reserpinem (5, mg/kg i. p. 24 hodin před pokusem] spolu se zvýšením imobility, vyvolané reserpinem, vyhodnocovat přímo jako znak účinku stimulujícího receptor dopaminu (Andén, N. E., StrOmbom, U. a Snesson, T. H.: Dopamine and noradrenaline receptor stimulation: reversní of reserpine-induced suppresion of motor activity, Psychopharmacologia 29: 2(39, 1973].
Sloučeniny podle vynálezu se tedy hodí například k zamezení laktace a o léčení parkinsonismu.
V případě použití sloučenin podle vynálezu jako léčiva se tyto používají ve formě farmaceutického preparátu, který obsahuje vedle účinné látky , farmaceutický arganický nebo anorganický inertní nosič, vhodný pro enterální nebo parenterální aplikaci, jako například vodu, želatinu, arabskou gumu, mléčný cukr, škroby, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly atd. Farmaceutické preparáty mohou být v pevné formě, například jeko tablety, dražé, čípky, kapsle nebo emulze. Tyto obsahují popřípadě navíc ještě pomocné , látky jako konzervační prostředky, stabilizační prostředky, smáčedla nebo emulgátory, soli k vyvolání změny osmotického tlaku nebo pufry.
Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí způsobem jehož podstata spočívá v tom, že se
R“‘ substituovaný methylester kyseliny lysergové nechá reagovat při teptotě 20 až 100 °C s hydrazinem na hydrazíd, poté se převede kyselinou dusitou na azid, ze kterého se zahřátím na teplotu 70 °C až na teplotu varu reakční směsi utvori isokyanát, který se poté nechá reagovat s -diethylaminem a popřípadě se -hydrogenuje dvojná vazba v poloze 9,10 a popřípadě se takto získané sloučeniny převedou působením kyselin na své so-li.
Pro provádění způsobu podle vynálezu se R‘“ substituovaná methytestery kyseliny lysergové nechají v prvním stupni reagovat s bezvodým hydrazinem na odpovídající hydrazidy, přičemž se' ale neprovede rozdělení isomerů.
Ve druhém stupni se takto získaný hydrazid převede kyselinou dusitou v azid kyseliny a vodná reakčrn směs se doplní pufrem jako například hydrogenuhličitanem sodným, hydrogenfosforečnanem sodným, octanem sodným, boritanem sodným nebo amoniakem a extrahuje toluenem.
Ve třetím stupm se toluenová fáze zahřeje na teploty nad teplotou místnosti, s výhodou na 70 °C až na teplotu varu reakění směsi, přičemž vznikne odpovídající isokyanát.
Ve čtvrtém reakčním stupni se takto vytvořený isokyanát nechá zreagovat při teplotě místnosti s diethylaminem, -přičemž vznikne teomerní směs derivátů N‘,N‘-diethyl·močovmy, které se s výhodou rozdělí chromatograficky.
Jestliže se mají popřípadě získat sloučeniny s nasycenou vazbou v poloze 9,10, pak se prve získané sloučeniny o sobě známým způsobem hydrogenují. Vhodné metody jsou hydrogenace vodíkem v přítomnosti paládia na uhlí nebo jiných vhodných nosičích jako •například vápnu, v přítomnosti platiny, například -ve formě platmové černě nebo v prítomnosti niklu jako -například ve formě Raneyova niklu. ^otom se chromatograficky čistí, popřípadě dělí v - isomery.
Takto získané sloučeniny se čistí buď jako volné báze nebo ve formě jejich adičních solí s kyselinami, které se popřípadě mohou získat reakcí s fyziologicky nezávadnou kyselinou jako například kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou, překrystalováním a/nebo chromatograficky.
Pro tvorbu -solí se získaná sloučenina rozpustí v troše methanolu a doplní koncentrovaným roztokem požadované -orgamcké kyseliny v methanolu při teplotě místnosti.
Výchozí látky pro způsob výroby podle vynálezu se, - pokud nejsou známy, mohou vyrobit v -analogii -se známými metodami [T. Fehr aj., Helv. - Chim. Acta 53 (1970) 2197, popřípadě J. Křepelka aj. Coll. Czech. Chem. Commun. 42 (1977) 1209],
..... 1 mmol methylesteru ^nordysergové kyseliny -se rozpustí v 10 -ml drneth^formamidu, nitromethanu nebo acetonitrilu, přidá se 420 mg bezvodého uhličitanu draselného (3 mmol) a 1,6 mmol alkylačního činidla, například jako ^ogenidu R“‘Hal a zahřívá se 1 až 8 hodin na teploty až do 50 °C. Potom se rozpouštědlo ve vakuu dokonale oddestil'uje, zbytek -se rozděH -mezi chloroform a vodu a vodná fáze se vícekrát vytřepe chloroformem. Organické fáze se promyjí vodou, usuší síranem horečnatým a odpaří. Surový produkt představuje nejčastěji olejovttou směs 8 isomerů která je pro- následující reakci dostatečně čistá. Filtrací přes silikagel se odstraní tmavé podíly.
Následující příklady mají vysvítit způsob podle vynálezu.
IR spektrum- bylo- měřeno v bromidu draselném, UV spektrum -v metoanolu jako rozrozpouštědle a magnetické resonanční -spektrum (NMR .spektrum) bylo měřeno, pokud není jinak udáno v CDC13.
Příklad 1
2,9 g methylesteru - 6-nor-6-ethyl-(iso-lysergové kyseliny se rozpustí ve 100 ml bezvodého hydrazinu a zahřívá se 1 hodinu na 50 °C p^tom se ocWadg zředí se 300 ml chloroformu a vytřepe se nasyceným roztokem kuchyňské soli. Organická fáze -se usuší a „ odpaří. Získá se 3,1 g isomerního· hydraztou ^nor^-etoyl-úsoj-lysergové ky•seliny, která _ -se bez zpracování rozpustí v 50. ml - 0,2 N kyseliny -chlorovodíkové, za chlazení ledem se doplní 10 ml 1 N roztoku dusitanu sodného -a 55 ml 0,2 N kyseliny chlorovodíkové. Asi po 5 minutách -se -směs rozdělí mezi tohien a roztok hydrogenuhličitanu sodného·, vodná fáze se vytřepe dalším tohienem -a -usuší sbanem sodným. potom -se toluenová fáze 15 minut zahřívá na 80 °C a při teplotě -místnosti se míchá 1 hodinu s 10 ml destilovaného diethylaminu. Po odpaření zbyde 3,8 g isomerní 3-[9,10-didehydro-6-ethyl-8-etgolinyl)-l,l-ditethylmočoviny.
Pro dělení směsi isomerů se chromatografuje na silikagelu s gradientem methanolu a chloroformu a získá -se 1,2 g rychleji se eluující složky sloučeniny 3-(9,10-didehydro-6-ethyl-8ca-etgolinyll)l,l-ditthylmoč□vm^ s konfigurací 8«.
IR:
3250, 1638, 1505 ст1.
UV: Amax
219 (15 700), 225 (15 700), 241 (14 800),
310 (6 150) nm.
Neznámé výchozí látky se mohou vyrobit napříplad podle následujícího obecného popisu práce:
NMR: δ
1,11 (t,J = 7 Hz, 9H), 6,51 (m, 1H),
6,88 (m, 1H), 8,52 (s, 1H).
Tato se rozpustí v troše methanolu a doplní koncentrovaným roztokem 0,6 g kyseliny maleinové ' v methanolu při teplotě místnosti. Izoluje se 1,4 g krystalického hydrogenmaleátu 3-(9,10-didehydro-6-ethyl -8a-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny.
Složka, eluující se pomaleji při chromatografii (1,1 g · surového produktu sloučeniny 3-(9,10-didehydro-6-ethyl-83-ergolinyl)-1,1-diethylmočoviny, s konfigurací 8/3.
IR:
3240, 1625, 1510 cm’1.
UV: Aniax
241 (14 200), 310 (6 150) nm.
NMR: S
6,30 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 8,36 (s, 1H) se rovněž rozpustí v troše methanolu, doplní koncentrovaným roztokem kyseliny maleinové a krystaluje. Získá se 1,0 g hydrogenmaleátu 3- (9,10-didehydro-6-ethyl-8/3-ergolinyl (1,1-diethylmočoviny.
Příklad 2
Ze 3,1 g methylesteru 6-nor-6-nlpropyl-(iso)-lysergové kyseliny se získá při jednohodinovém stání při teplotě místnosti ve 100 mililitrech bezvodého hydrazinhydrátu po jedné hodině a po zpracování způsobem popsaným v příkladě 1 3,2 g isomerního . hydrazidu 6-nor-6-n-propyllliso·)-lysergové kyseliny, který se nechá zreagovat způsobem, popsaným v pokuse 1 a zpracuje se, přičemž se získá 3,2 g isomerní 3-(9,10ldidehydro-S-n-p rop yl-8-ergolin.yll-l,l-diethyÍmočoviny.
Tato isomerní směs se chromatografuje methanolem a chloroformem na silikagelu, přičemž opět rychleji se eluující podíly obsahují -oísloučeninu 3-(9,10-didehydro-6-n-pr op^^l^-^l^<á-^l^l^í^^<^ll^:n;^l) -1,1-diethylmočovinu.
IR:
3420, 1630, 1505 cm1.
UV: Alnax
216 17 900), 240 (16 900), 310 (7140) nm.
NMR: δ
6,54 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,97 . (s, 1H).
Tato se rozpustí v troše methanolu, doplní roztokem 0,5 g kyseliny 1-vinné a při 0 °C krystaluje. Získá se 1,2 g vínanu 3- (9,1ϋ-<^dL<^ιrllydr<^-^(^-^lУ^l^lr^l^^/l-l^€^-lзrr^<^lil^l^l- -1,1-močoviny.
Pomaleji se eluující podíl, který představuje 3- (9,10-didehydro-6-n-propy--8β-eroo-inyl--1,1-dirthylmočoviyy se rovněž převede 0,5 g kyseliny L-vinné v methanolickém roztoku ve vínan 3-(9,10ldidehydro-6-nlpropyll -8/^8rgolinyl) 1,1-diethylmočoviny.
IR:
1614, 1525 cm'1.
NMR: (d-MSOH) δ
4,02 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 7,03 (m, 1H).
Příklad 3
Stejným způsobem, jako bylo popsáno v příkladě 1, se získá z 310 mg methylesteru 6-yor-6--sopropyl-liso)l-ysergové kyseliny požadovaný isomerní hydrazid 6-nor-6-isopropyl-(nso)l-yseroové kyseliny ve výtěžku 290 miligramů, který se nechá zreagovat a . zpracovává se tak jak bylo popsáno v příkladu · .1, přičemž se použije 1/10 ^agencií, uvedených v příkladu 1. Surový produkt 355 mg 3l(9,10l -didehydro-6-isopropyl-8-ergol-nyl) 1,1-diethylmočoviny se dělí preparativní chromatografií na tenké vrstvě.
Rychleji se eluující podíl (98 mg) se nechá krystalovat s kyselinou maleinovou na hydrogenmaleát 3l(9,10-.didehydrOl6lisoprOl py--8a-ergo-inyl)1,1ldirthylmočoviyy.
Pomaleji se eluující látka, která představuje 3- (9,.1.0lClidehydro-6elsopropy yyl--1,1-diethylmočovl·yu, se nechá krystalovat s kyselinou methansulfonovou na methansulfonát · 3- (9,10-didehydro-6-.isopropyll8//-ergolinyll-l,l-dirthylmočoviyy.
příklad 4
324 mg methylesteru 6-yor-6-n-butyllliso)l -lysergové kyseliny se nechá zreagovat způsobem popsaným v příkladu 3 na směs isomerů · hydrazidů a získá se výtěžek 330 mg: hydrazidu 6-nor-6-n-butyllliso)llysrrgové kyseliny v surovém stavu, který se, jak bylo popsáno v příkladu 3, převede se směs 3- (9,10-didehydro-6-n-butyl·8-ergoli.nyl- -1,1-diethylmočoviny a rozdělí chromatograficky. S 8,50 mg kyseliny maleinové se získá z rychleji se eluující složky, která představuje 3- (9,10-didrhydro-6ln-butyll8«-ergo-il nyl)-1,1-moČovinu.
IR:
3250, 1650, 1505 cm~’.
UV: Amax
241 (17 100), 310 (7 130) nm.
NMR: δ
1,08 (t, J = 7Hz, 6H), 1,17 (t, · J = 7Hz,
3H), 6,58 (m, 1H), 6,93 (m, 1H),
8,28) s, 1H).
103 mg hydrogrnmaleátu 3-(9,10ldidehydrOl
-6-n-buty l-8a-ergolinyl) -1,1-diethylmočoviny.
Pomaleji se eluující složka chromatografie, která představuje 3l(9,10ldidehydro-6-nlbUl tyl-8/3ergollnyl·--1,l-dlethy-močoviyu.
IR:
3270, 1660, 1505 cm.1.
UV. Amax
219 (21 300), 225 (21 200), 241 (19 500),
310 (8 390) nm. '
NMR: δ
6,36 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), poskytne s kyselinou vinnou v methanolu 120 mg vínanu 3-(9,10-didehyciro-6-n-butyl-8’(3-eegolinyl )-1,1-diethylmočoviny.
Příklad 5
1,0 o 3-(!),10-didehydro-6-ethyl-86-ergolinyl)-l,l-diethylmočoviny se rozupstí ve 20 ml methanolu, přidá se 100 mg paládia na uhlí a hydrogenuje -se při teplotě místnosti a normálním tlaku až do pohlcení vypočítaného množství vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, zahustí se a až do znatelně kyselé reakce se přidává 2 N kyselina fosforečná: Po překrystalování z methanolu se získá 0,9 g fosforečnanu 3-(6-ethyl-8(-lrgolin-I-yl )-1,1-močoviny.
IR:
1620 cm“1.
UV. Aniax
225 (27 00), 285 (6 200) nm.
Příklad 8
Jak bylo popsáno v příkladu 6, hydrogenuje se a zpracuje 2,0 g 3-(9,10-didehydro-1,1-diethylmočoviny a izoluje se jako sůl kyseliny fosforečné. Získá se 0,8 g fosforečnanu 3-(6-propyl-8a-ergolin-I-yl)-l,1ldiethylmočoviny. S kyselinou vinnou se získá odpovídající vínan, vínan 3-(6-n-propyllllα-eigolin-I-yl Ι-ΒΙ-Ηethylmočoviny.
IR:
l620 cm4.
UV: Amax
223 (28 900), 281 (6 400), 292 (5 390- nm.
NMR: (d-Py): δ
0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7Hz, 6H), 5,41 (m, 1H), 11,55 (s, 1H).
Příklad 9
1,0 g 3-(9,10-didehydro-6-isop]X)py--83-erl se hydrogenuje způsobem, popsaným v příkladu 5 a získá se s kyselinou maleinovou -hydrogenmaleinát 3- (6-isooгΌpyl-liβ-ergolm-Ilyl) -l,l-lieihyll močoviny ve výtěžku 0,8 g.
Příklad 6
Příklad 10
1,0 g 3-(9,1^-(^íí^(^í^;^(^i^-o-6^^í]^;^1-8^-^^i^;^i^1ínyl)-1,1ldiethylmočoviny se -rozpustí ve 30 mililitrech methanolu, doplní asi 1 g Raneyova niklu a hydrogenuje při teplotě místnosti a tlaku vodíku 3,5 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, zahustí se a získá -se po chromat-ografii surového produktu na silikagelu s gradienty chloroformu a methanolu 0,5 g 3- ( δ-θΐ^Ι-δα-- ege lln-Hyl ) 1,1-diethylm-očoviny, která se převede kyselinou fosforečnou v krystalickou sůl. Po překrystalování z methanolu se získá 0,4 g fosforečnanu 3-(6leίhyll8aurgolinlI-yl]-1,l·-diethylmиčиviny.
IR:
1620 ωη 1.
UV: Alt ,ax
223 . (28 000), 281 (6 100), 292 (5 450- nm.
příklad 7
Jak bylo popsáno v příkladu 5, hydrogenuje -se 1,0 g 3-(9,10-didehydro-6-n-propyl-8/3-eigolinyl)-1,1-diethylmočoviny v dioxanu a zpracuje se, přičemž se po reakci s kyselinou vinnou izoluje 0,8 g vínanu 3-(6-nlprиpyll8/3-ligolin-I-yl)-1,l-diethylmиčoviny.
IR:
1620 ст’1.
UV: Amax
225 (27 000-, 285 (6 200- nm.
Hydrogenace 1,5 g 3-(9,10-didehydro-6l -isиpгopyll8α-ligolinyll-l,l-diethylmΌČ oviny, jak pyla popsána v příkladu 6, poskytne po chromatografií 3- (6-isopropyl-8a-ergolin-I-yl)-^lllddie^ť^yta^(č^o^v^tou^, a po krystalizaci s kyselinou fosforečnou se získá 0,5 g fosforečnanu 3- ( )-1,1-diethylmcOoviny.
P’íklad 11
0,5 g 3-(9,10-didehydr'O-6-n-t)uly--8β-er0Ol linyl)l|.ddidehdτrI’l-6n--butyl-813-ei’gollnyl)l -1,l-diethyimočoviny se hydrogenuje a krystayuje jak bylo popsáno v příkladu 5. Výtěžek 0,5 g fosforečnanu 3-(6-n-buty--83-ergoli-n-I-yl ) -1,l-<diethylmočoviny.
IR:
1625 on1.
UV: Amax
225 (26500), 286 (6100) nm.
příklad 12
Jak bylo popsáno v příkladu 6, hydrogenuje -se a krystaluje 1,5 g 3-(9,10-didehydrol6-n-butyl-8a-ergOJlnyi)--,1ldiethylmočиviny, přifíemž se z.íská 0,6 g fosforeiĎnanu 3-(6-n-butyl-í-a-crg·иИ--I-yl)-- 1ldiethylmиčиvmy.
IR:
1620 cm4
UV. Alnax
223 (28 000), 280 (6 200), 292 (5 400) nm.
Příklad 13
Sloučeniny se vyrobí podle následujícího obecného předpisu:
mmol methylesteru N6-alkyllysergové kyseliny (směsi isomerů, použitého jako výchozí materiál se rozpustí ve 100 ml bezvodého hydrazinu a zahřívá 16 hodin na 50 °C. Potom se ochladí, zředí se 300 ml chloroformu a vytřepe se nasyceným roztokem kuchyňské soli. Organická fáze se usuší a odpaří. Takto získaný hydrazid je směs Isomerů a použije se v následujícím stupni bez čištění.
g hydrazidu se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, doplní za chlazení ledem 12 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a po 10 minutách míchání se přidá 3,6 ml 1M roztoku dusitanu sodného a 7,2 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a míchá se dalších 10 minut v ledové lázni. Převrství se 100 ml toluenu za silného míchání se přikape 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se vytřepe dvakrát 50 ml toluenu, všechny organické fáze se usuší, spojí a zahřívají 15 minut pod argonem v lázni 100 °C teplé. Potom se roztok ochladí na teplotu místnosti, doplní 3 ml diethylaminu a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Po odpaření se získá isomerní 3-(9,10-dldehydro-6-alkyl-8-ergolinylj-l,l-diethylmočovina. Za účelem dělení se směs Isomerů chromatografuje na silikagelu s gradientem methanolu a tetrachlormelhanu, rychleji se eluující složka je sloučenina 8a — a pomaleji se eluující sloučenina je 8β.
Jednotlivě byly vyrobeny:
3- (9,10-didehydro-6- (2-propen-l-yl) -8a-ergolinyl)-l,l-diethylmočovina, výtěžek: 52 procent teorie.
IR:
3300, 1630, 1505 ст’1.
UV. Amax
216 (17 000), 241 (15 100), 310 (6 900) nm.
NMR: S
6,55 (m, IHj, 6,90 (m, 1H), 8,20 (s, 1H) a
3- (9,10-didehydro-6- (2-propen-l-yl) -8/3-ergolinyl)-l,l-diethylmočovina, výtěžek: 15 % teorie.
NMR: δ
6,43 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 8,05 [s, 1H) z methylesteru 9,10-didehydro-6-(2-propen- 1-y 1) -ergolin-8-karboxylové kyseliny
IR:
3405, 1730-1.
NMR: δ
3,78 (s, 3H), popřípadě 3,85 (s, 3H],
6,61 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 8,07 (s, 1 II).
3- (9,10-didehydro-6- (2-propin-l-yl) -8a-ergollnyl)-l,ldiethylmočovina, výtěžek: 48 %.
IR:
3250, 1638, 1505 cm1-.
UV: Amax
240 (14 000), 310 (5 900) nm.
NMR: δ
6,50 (m, 1H), 6,90 (m, IHj, 8,10 s, 1H) a 3- (9,10-didehydro-б- (2-propin-l-yl) -8/3- ergoli.nyl)-l,l-diethylmočovina, výtěžek: 15 °/o
IR:
3250, 1650, 1510 cm'1.
UV: Amax
219 (21 000), 225 (20 800), 241 (18 800),
310 (8 100) nm z methylesteru 9,10-didehydro-6-(2-propin-1-yl ] -ergolin-8-karboxylové kyseliny
IR:
3410, 1725 cm-1.
NMR: δ
3,73 (s, 3H), popřípadě 3,81 (s, 3H),
6,57 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), ethylester 3-[9,10-didehydro 8a-(3,3-diethylureido)-6-ergolin]-propionové kyseliny, výtěžek: 36 %.
IR:
3290, 1655, 1505 ст“1.
UV: Amax (18 000), 310 (7 500) nm a ethylester 3-[9,10-didehydro-8/3-(3,3-diethylureido)-6-ergolin]-propionvé kyseliny, výtěžek: 15 °/o.
IR:
3270, 1650, 1510 cm’1.
IR:
3300, 1625, 1505 cm’1.
UV: Amax
241 (16 500), 310 (6 500) nm.
UV: Amax
241 (16 900), 310 (6 000) nm z etylesteru 3-(9,10-didehydro-8-methoxykarbonyl-6-ergolin) -propionové kyseliny
IR:
3405, 1730 cm’1.
UV: Amax
222 (20 600), 309 (6 700) nm.
NMR: 8
1,33 (t, J = 7Hz, 3H), 3,75 (s, 3H), popřípadě 3,82 (s, 3H), 6,57 (m, 1H),
6,92 (m, 1H), 7,97 (s, 1H).
ethylester 3-(8a-( 3,3-diethylureido )-6-ergolínj-proplonové kyseliny, výtěžek: 45 %.
IR:
1625 cm'1.
UV: Amax
225 (26 500), 281 (5 500), 290 (5 200) nm.
NMR: δ
6,92 (m, 1H), 8,30 (s, 1H) a ethylester 3- [ 8/3- (3,3-diethylureido) -6-ergolinj-propionové kyseliny, výtěžek: 72%.
IR:
3300, 1630 cm'1.
UV: Amax
224 (25 000), 285 (5 800) nm,
3- [ 9,10-didehydno-8a- (3,3-diethylureido) •6-ergolin]-propionitril, výtěžek: 43 %.
IR:
3420, 2245, 1630, 1505 cm'1.
UV: Amax
220 (21000), 307 (7100) nm.
NMR: 8
6,54 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 8,10 (s, 1H) a
3- [ 9,10-dldehydro-8/3- (3,3-diethylureido) -6-ergolin]-propionitril, výtěžek: 19 %.
IR:
3400, 2250, 1640, 1505 cm1.
UV: Amax
223 (20100), 310 (7 000) nm z methylesteru 6-(2-kyanethyl)-9,10-didehydroergolln-8-karboxylové kyseliny.
IR:
3410, 2250, 1730 cm1.
UV: Amax
223 (22 000), 307 (7 350) nm.
NMR: 8
3,72 (s, 3H) popřípadě 3,80 (s, 3H),
6,51 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,95 (s, 1H).
3- (6-cyklopropyl-9,10-didehydro-8a-ergoIinyl)-l,l-diethylmočovina, výtěžek: 35 %.
IR:
3250, 1635, 1505 cm'1.
UV: Amax
218 (18 300), 241 (16 900), 310 (6 500) nm a
3- (6-cyklopropyl-9,10-didehydro-8/íř-ergolinyl)-l,l-diethylmočovina, výtěžek: 18 %.
IR:
3250, 1630, 1505 cm’1.
UV: Amax
242 (17 000), 310 (6 300) nm z methylesteru 6-cyklopropyl-9,10-didehydroergolin-8-karboxylové kyseliny.
IR:
3400, 1735-i
UV: Amax
225 (20 500), 230 (19100), 310 (7 900) nm.
NMR: 8
3,79 (s, 3H), 6,55 (m, 1H), 6,90 (m, 1H),
8,10 (s, 1H).
3- [<( 6-cykl'opropyl) -8a-ergonyl ] -1,1-diethylmočovina, výtěžek: 40 %.
IR:
3350, 1620 cm-1.
UV: Amax
224 (26 000), 381 (6 200), 292 (5 200) nm a
3- (6-cyklopropyl-8/í-ergolinyl) -1,1-diethylmočovina, výtěžek: 68 %.
IR:
3300, 1615 cm-1.
UV: Amax
225 (27 000), 283 (5 800), 295 (5 100).
3- (6-cyklobutyl-9,10-didehydro-8a-ergolinyl)-l,l-diethylmočovina, výtěžek: 39 %.
IR:
3350, 1640, 1505 cm1.
UV: Amax
219 (19 400), 241 (17 000), 310 (7 050) nma
3- (6-cyklobutyl-9,10-didehydro-8/S-ergolinyl)-l,l-diethyimočovina, výtěžek: 13 %.
IR:
3250, 1640, 1510 cm-1.
UV: Amax
241 (14 300), 310 (6 150) nm
2 3 8 0 9
UV: Amax
216 (17 800), 240 (16 900), . 310· (7 040) nm a · 3- [ (6-cyklopro]^^^ methyl) -9,10-didehydro-8/3ergolinyl )-1,1-diěthylmočovina.
IR:
3280, · 1630, 1505 cm'1.
UV: Amax ' . .·.
219 (21 200), 225 (21 100), 241 (19 500),
310 (8 100) nm :· z .methylesteru 6-cyklobutyl-9,10-didehydroergolin-8-karboxylové kyseliny.
IR:
3300, 1740 cm'1.
UV: Amax ·., 227 [21000], 240 [17 300), 310 (·6 900) nm.
NMR: 5
3,70 .(s, 3H), popřípadě 3,78 (s, 3H),
6,57 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 8,05 . (s, 1H).
3- [ (6-cykIopropylmethyl ) -9,10-didehydro-8a-ergolinyl]-l,l-diethylmočovina, výtěžek: 40 %.
IR:
3220, 1630, 1505 cm.
z methylesteru 6-(cyklopropylmethyl)-9,10-didehydroergolin-8-karboxylové kyseliny.
IR:
3270, 1740 cm'1...
UV: Amax
226 (19 500), 240 (17100), 310 (7 050) · nm.

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU ' x
    1. Způsob . výroby derivátů (ergolinyl)-N‘,N‘-diethylmoČoviny obecného vzorce methylester kyseliny iysergové nechá reagovat při teplotě 20 až 100 °C s hydrazinem na hydrazid, poté se převede kyselinou, dusitou na azid, ze kterého se zahřátím na · teplotu 70 °C až teplotu varu reakční směsi utvoří isokyanát, který se. poté nechá · reagovat · s diethylaminem· a popřípadě se hydrogenuje .dvojná vazba v poloze 9,10 a popřípadě . · se ·. takto získané ' sloučeniny převedou působením kyselin na své · soli;'
  2. 2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu (ergoHnyl)-N‘,N‘-diethylmQčoviny obecného vzorce kde
    R“‘ · znamená .alkylový zbytek se. - ' 2 ..až . 6 atomy uhlíku, zbytek vzorce
    -(CH2)n-CH-CH2, -(CH2)n-C=CH,
    -(CH2)n-COOR‘, -(CH2)n-CN nebo lCHJňCH tcrí.in I CHi přičemž n znamená 1 a 2 a m značí 0 a 1 a
    R‘ představuje nízký alkyl až ' se 6 atomy uhlíku, znamená jednoduchou CC-vazbu nebo dvojnou CC-vazbu a zbytek močoviny v poloze 8 může zaujímat polohu a nebo. β, a jejich solí, vyznačující se tím, že se R“‘ substituovaný
    NH-CO-N kde
    R znamená alkylový zbytek se 2~ až ' 6 . atomy unlíku, .....
    znamená jednoduchou CC-vazbu nebo dvojnou CC-vazbu a zbytek . močoviny v poloze 8 může zaujímat polohu a nebo β, a jejich solí, vyznačující se tím, že se R substituovaný methylester kyseliny . . lysergové . nechá . reagovat za . teploty 20 .až 100 . °C ' s hydrazinem na. hydrazid, .poté se . převede kyselinou dusitou, která nascentně vzniká z dusitanu sod ného a kyseliny chlorovodíkové, za chlazení ledem na azid, z něhož se zahřátím na teplotu 70 °C až teplotu varu reakční směsi utvoří isokyanát, který se poté nechá reagovat s diethyaminem při teplotě místnosti a popřípadě se hydrogenuje dvojná vazba v poloze 9,10 v přítomnosti paládia na uhlí vodíkem za normálního tlaku a popřípadě se takto získané sloučeniny převedou působením kyselin na své soli.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu derivátů (ergolinyl )-N‘,N‘-dlethylmočoviny obecného vzorce kde
    R znamená zbytek vzorce
    -(CH2)n-CH=CH2, -(CH2)n-CsCH, -(CH2)n-COOR*, -(CH2)n-CN nebo přičemž n znamená 1 a 2 a m značí 0 a 1 a
    R‘ představuje nízký alkyl až se 6 atomy uhlíku, má výše uvedený význam, zbytek močoviny v poloze 8 může zaujímat polohu a nebo β, a jejich solí, vyznačující se tím, že se R substituovaný methylester kyseliny lysergové nechá reagovat za teploty 20 až 100 °C s hydrazinem na hydrazid, poté se převede kyselinou dusitou, která nescentně vzniká z dusitanu sodného a kyseliny chlorovodíkové, za chlazení ledem na azid, ze kterého se zahřátím na teplotu mezi 70 °C a teplotou varu reakční směsi utvoří isokyanát, který se poté nechá reagovat s diethylaminem při teplotě místnosti a popřípadě se hydrogenuje dvojná vazba v poloze 9,10 v přítomnosti paládia na uhlí vodíkem za normálního tlaku a popřípadě se takto získané sloučeniny převedou působením kyselin na své soli.
CS804168A 1979-06-13 1980-06-12 Method of making the derivatives /ergolinyl/-h-,n diethylurea CS223809B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792924102 DE2924102A1 (de) 1979-06-13 1979-06-13 Neue (ergolin-yl)-n'.n'-diaethylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE19803016691 DE3016691A1 (de) 1980-04-28 1980-04-28 Neue (ergolin-yl)-n' .n'diaethylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel ii.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS223809B2 true CS223809B2 (en) 1983-11-25

Family

ID=25779537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS804168A CS223809B2 (en) 1979-06-13 1980-06-12 Method of making the derivatives /ergolinyl/-h-,n diethylurea

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4379790A (cs)
EP (1) EP0021206B1 (cs)
AU (1) AU541679B2 (cs)
CA (1) CA1140922A (cs)
CS (1) CS223809B2 (cs)
DD (1) DD151449A5 (cs)
DE (1) DE3063869D1 (cs)
DK (1) DK149059C (cs)
ES (1) ES8101073A1 (cs)
HU (1) HU184786B (cs)
IE (1) IE49991B1 (cs)
IL (1) IL60261A (cs)
SU (1) SU965356A3 (cs)
YU (1) YU41929B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3127845A1 (de) * 1980-07-25 1982-04-22 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Ergolinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre anwendung bei der therapeutischen behandlung
CH644606A5 (de) * 1980-09-23 1984-08-15 Sandoz Ag Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten.
DE3101535A1 (de) * 1981-01-14 1982-08-12 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE3135305C2 (de) * 1981-09-03 1983-07-21 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 8-Ergolinyl-harnstoffen
DE3151912A1 (de) * 1981-12-23 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
CS231214B1 (en) * 1982-03-12 1984-10-15 Antonin Cerny Processing method of 1-substituted n+l8alpha-ergoline+p-n,diethyl urea
DE3216870A1 (de) * 1982-05-03 1983-11-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Pharmazeutische zubereitungen mit zytostatischer wirkung
DE3309493A1 (de) * 1983-03-14 1984-09-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel
DE3445784A1 (de) * 1984-12-13 1986-06-26 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur herstellung von ergolin-derivaten
NL8503426A (nl) * 1984-12-24 1986-07-16 Sandoz Ag 8alfa-acylamino-ergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
EP0208417A3 (en) * 1985-06-12 1989-09-06 SPOFA Spojené Podniky Pro Zdravotnickou Vyrobu Use of 1-(8-alpha-ergolinyl)-3,3-diethyl urea derivatives in the treatment of endometritis
DE3522894A1 (de) * 1985-06-24 1987-01-02 Schering Ag Verwendung von tergurid als geriatrikum
DE3528576A1 (de) * 1985-08-06 1987-02-19 Schering Ag Verfahren zur herstellung von ergolin-thioharnstoffen
DE3533675A1 (de) * 1985-09-19 1987-03-26 Schering Ag Neue 12- und 13-brom-ergolinderivate
DE3533672A1 (de) * 1985-09-19 1987-03-26 Schering Ag Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate
DK338789A (da) * 1988-07-15 1990-01-16 Schering Ag 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf
US20070243240A9 (en) * 2000-08-24 2007-10-18 Fred Windt-Hanke Transdermal therapeutic system
DE10066158B4 (de) 2000-08-24 2007-08-09 Neurobiotec Gmbh Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms
DE10053397A1 (de) * 2000-10-20 2002-05-02 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
DE10064453A1 (de) * 2000-12-16 2002-07-04 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
DE10226459A1 (de) * 2002-06-13 2004-01-08 Neurobiotec Gmbh Verwendung von Dopamin-Partialagonisten zur Behandlung des Restless Legs Syndroms
GB0307377D0 (en) * 2003-03-31 2003-05-07 Merad Pharmaceuticals Ltd Ergoline derivatives
EP2083008A1 (en) * 2007-12-07 2009-07-29 Axxonis Pharma AG Ergoline derivatives as selective radical scavengers for neurons

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH430738A (de) * 1962-09-05 1967-02-28 Spofa Vereinigte Pharma Werke Verfahren zur Herstellung von N-(D-1,6-Dimethyl-isoergolenyl-8)-N',N'-dialkyl-harnstoffen
DE1212097B (de) * 1962-09-05 1966-03-10 Sdruzeni Podnikuu Pro Zdravotn Verfahren zur Herstellung von N-[D-1, 6-Dimethylisoergolenyl-(8)]-N', N'-dialkylharnstoffen
US3681497A (en) * 1966-06-07 1972-08-01 Spofa Vereinigte Pharma Werke Therapeutic methods of employing hydrogen maleate salt of n-(d-6-methyl-8-isoergolenyl)-n{40 ,n{40 -diethyl-carbamide
FR1536759A (fr) * 1966-09-14 1968-08-16 Spofa Vereinigte Pharma Werke Procédé de préparation de la n-/d-6-méthyl-8-isoergolényl/-n', n'-diéthyl-urée
CH573937A5 (cs) * 1971-08-05 1976-03-31 Spofa Vereinigte Pharma Werke
US3920664A (en) * 1972-07-21 1975-11-18 Lilly Co Eli D-2-halo-6-alkyl-8-substituted ergolines and related compounds
JPS5448880A (en) * 1977-09-02 1979-04-17 Tetra Pak Int Method of designing packaging laminate and packaging laminate

Also Published As

Publication number Publication date
US4379790A (en) 1983-04-12
DK149059B (da) 1986-01-06
IL60261A0 (en) 1980-09-16
AU5913580A (en) 1980-12-18
CA1140922A (en) 1983-02-08
DE3063869D1 (en) 1983-07-28
DK252680A (da) 1980-12-14
DK149059C (da) 1986-07-14
EP0021206A1 (de) 1981-01-07
YU154480A (en) 1983-09-30
SU965356A3 (ru) 1982-10-07
HU184786B (en) 1984-10-29
DD151449A5 (de) 1981-10-21
ES492400A0 (es) 1980-12-16
ES8101073A1 (es) 1980-12-16
IE49991B1 (en) 1986-01-22
AU541679B2 (en) 1985-01-17
IE801210L (en) 1980-12-13
EP0021206B1 (de) 1983-06-22
IL60261A (en) 1983-10-31
YU41929B (en) 1988-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS223809B2 (en) Method of making the derivatives /ergolinyl/-h-,n diethylurea
JP2716146B2 (ja) 縮合インドール誘導体およびその製造方法
JPS6363544B2 (cs)
JPS582946B2 (ja) ８− チオメチルエルゴリンルイノ セイホウ
JPS58150593A (ja) ８―エルゴリニルチオ尿素誘導体及びその製法
CS227048B2 (en) Method of preparing (2-halogenergolinyl)-n,n-diethylurea derivatives
FR2466465A1 (fr) Derives de d-6-n-propylergolines, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4283401A (en) Process for the preparation of 11-bromo-vincaminic acid ester derivatives and their use in protecting animals against cerebral hypoxy
US4356305A (en) Process for the preparation of halovincamone derivatives
PL140021B1 (en) Process for preparing novel derivatives of piperidinedione
CS247089B2 (en) Production method of the 2-bromine-8-ergolinyl compounds
JPS632265B2 (cs)
CS256364B2 (en) Method of 12 and 13 bromergoline&#39;s new derivatives production
DD144671A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-azaergolinen und 2-aza-8(oder 9)ergolenen
JP2575446B2 (ja) トリアザスピロ化合物
DE3413659A1 (de) Neue 2-substituierte ergolin-derivate
HU193780B (en) Process for producing 2-halogeno-6-methyl-ergol-9-ene derivatives and acid additional salts thereof
US4285865A (en) Process for the preparation of halogenated 15-hydroxy-E-homoeburnane compounds
FI66185B (fi) Nytt foerfarande foer bromering av foereningar
JPH0240647B2 (ja) Purorakuchinbunpyokuseizai
JPS6322577A (ja) ｔ−ブチルエルゴリン誘導体
JP3160302B2 (ja) 水素化へテロ環式化合物
KR810002024B1 (ko) 6-n-프로필-8-메톡시메틸 또는 메틸 메르캅토 메틸 에르골린의 제조방법
CA1104135A (en) Vincamine derivatives
JPH0240044B2 (ja) Paakinsonshokogunchiryozai