CS228535B2 - Production method of isomeric bis-tetrazolmethyl-thiole - Google Patents

Description

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a dále popisuje l-kyanmethyl-lH-tetrazol-5-thiol užitečný jako meziprodukt pro přípravu bis-tetrazolů shora uvedeného obecného vzorce I.

l-[ lH4ttazzo--5-ylmethyl)-lH-tetrazo--5-thioly shora uvedeného obecného vzorce

I, v němž R znamená atom vodíku, se připravují reakcí l-kyanmethyl-lH-tetrazol-5-thiolu s tetraméthylguanidiumazidem.

Sloučeniny ' obecného· vzorce I, v němž R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, se připravují reakcí esteru 5-chlor-lll-tetrazol-l-ylooctové kyseliny s alkylaminem obsahujícím 1 až 3 atomy uhlíku, · vedoucí k vzniku· · odpovídajícího 5-chlcr-lH-, -tetrazol-l-yl-N-alkylamidu obsahujícího - ' 1 až·; 3 atomy uhlku v alkylové části. Tento· -amid se pak podrobí reakci s fosfogenem v přítomnosti terciárního -aminu, jako pyridinu, za vzniku odpovídajícího N-alkyl-N-chlorkarbonylamidoderivátu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, který pak reakcí s tetramethylguanidimumazidem poskytne 1-(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylmethyl )-5-chlor-lH-tetrazol. Posledně zmíněný produkt se -pak působením kyselého sirníku sodného převede na 5-t'hiOl.

;2H-tetrazol shora uvedeného obecného vzorce II, v němž R znamená atom vodíku, tedy 2-(lH-tetrazol-5-ylmethyl)-2H-tetrazol-5-thiol, -se připravuje reakcí 5-benzylthio-2-kyanmethyl-2H-tetrazol·u s tetramethylgaunnidiniumazidem nebo aluminiumtriazidem -s následující elektrolytickou redukcí k odstranění benzylové skupiny. Výchozí kyanimethyltetrazoí se připraví reakcí 5228535

228335

-baizylthto-lH-tetrazólu s chloracetonilTilem v přítomnosti báze. Směs isomemích 1- a 2ikyanmethylderivátů se rozdělí a 2-isomer se nechá shora popsaným postupem, reagovat s azidem. Alternativně se postupuje tak, že se směs 1- a 2-kyanmethylderivátů podrobí reakci s azidem a oddělí se výsledné isoimerní bis-^etrazolmethylderivát^y.

Bis-tetrazolmethylderiváty vyrobené způsobem podle vynálezu se používají -k přípravě antibiotik -cefalosporinového- typu, mající široké spektrum účinku.

Tetrazol-thiolderiváty vyráběné způsobem podle vynálezu odpovídají obecným vzorcům I a II

v nichž

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.

Předmětem vynálezu je konkrétně způsob výroby 1H- a 2^-^teltraz^]^'i5-^thiolů obecného vzorce IV

vé kterém

R '' znamená atom vodíku ' nebo alkylovou skupinu s 1 , až ' 3 -atomy ' uhlíku, vyznačující . se , tím, že se derivát tetrazoiu obecného vzorce

ve kterém

R3 .znamená kyanoskupinu nebo N-alkyliNic.hlorkarbonylam.idoskup.inu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové -části a

R⁴ znamená atom chloru, merkaptoskupinu -nebo merkaptoskupinu chráněnou vhodnou chránící skupinou, nechá reagovat s teti^amethylguanidiniumazidem nebo aluminiumtriazidem v aprotickém organickém rozpouštědle za varu pod zpětným chladičem.

Jak vyplývá z výše uvedených vzorců, jsou sloučeniny -podle vynálezu charakterizovány přítomností .'l.H-ttrazolového kruhu navázaného prostřednictvím methylenové skupiny na -seskupení 1H- nebo 2H-tetrazol-5-thiolu. Pro zjednodušení jsou v tomto textu tyto sloučeniny pojmenovány jako blSltttrazolmethyl-thioly^, přičemž formální názvy těchto látek jsou: l-(lH-teraazol-5lyllmethyl)-lH-tetrazol^-thiol -nebo jeho alkylderiváty s 1 až 3 atomy -uhlíku, a 2-(lH-tetaшoι--5-ylmtthyl)-2Hltttrazol·5-thiol -nebo- jeho alkylderiváty s 1 až 3 atomy uhlíku.

Jako příklady -bls-tetrazolmethylderivátů podle vynálezu se -uvádějí

1-(lHltttrazol-5-ylmethyl)llH-tttrazol-5-thlol,

1- (l-mtthyl-lH-tetrazQl-5-ylmtthyl] -1H-teitrazQl-5^í^'hiol,

1- (l-tthyl-lH-terrazol-5lylιmtthyl J-1H-ltttrazQll5lthlQl,

1- (l-n-prQpyl-lH-tetaazQ1l5-yl.mettlyl)-lHl

-tetr’azQl-5lthiQl,

2- (lH-tetгazQl-5lylmtthyl]-2HltttrazQl-5-

-thiol a '

2- (l-mtthylllH-tetaazQl-5lylmtthyl) -24-tetrazol-5lt‘hιlQl.

1- (lH-tttrazol-5lylmtthyl) llH-tttrazQl·5l -thiol odpovídající shora -uvedenému obecnému vzorci I, v němž R znamená atom vodíku, -se připr^avuje -reakcí 1-kyanmtthyll llII-tttrazQll5-thiQlu s tetramethylguanidiniumazidem (TMGAj, ve -smyslu následujícího ^akčního schématu:

TMGA

2285 5

Reakce se -provádí tak, že se roztok výchozího ' kyanmethyl-tetrazolthiolu zahřívá s tetramethylguanidimumazidem až do ukončení reakce. S výhodou se používá nadbytek tetramethylguamdiniumazidu, .nejlépe 1,5 až 2,0 molární nadbytek. Použitelnými rozpouštědly jsou například dioxan, toluen a chlorbenzen. Reakce probíhá uspokojivou rychlostí při zvýšené teplotě pohybující se zhruba od 95 do 125 °C.

Tetramethylguanidiniumazid se připraví postupem, který popsali Fieser and Fieser v práci Reagents for Organic Synthesis, sv. 2, str. 403 až 404, Wiley-Interscience, N. Y. 1969.

Jako -příklad přípravy l-(l-Httetrazol-5-yl-methyl)-lH-tetrazol-5-thiolu se uvádí následující postup. 1 mol 1-kyanInethyl-lH-tetrazol-5-thiolu se rozpustí v 500 ml dioxanu a přidá se 1,5 mol tetramethylguanidiniumazidu. Výsledný roztok se za -míchání zhruba 5 hodi.n zahřívá k -varu pod zpětným chladičem. Produkt se izoluje tak, že se reakční směs odpaří k suchu, zbytek se vyjme směsí vody a organického rozpouštědla ne- . mísitelného s vodou, jako ethylacetátu, vodná vrstva se oděli, okyselí se na pH pod 2 a -produkt se extrahuje organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem. Extrakt se promyt a po vysušení se odpaří k suchu, čímž se získá žádaný produkt.

l-kyanmethyl-lH-tetrazol-5-thiol, používaný při shora -uvedené -reakci, se připraví následujícím postupem. Ethyl-azidoacetát se zahřívá s nadbytkem chlorkyanu na teplotu cca 125 °C, za vzniku krystalického 5-chlor llH-t'etrazolll-yla-ce'tátu. Tento materiál - se záhřevem s hydrogensulfidem sodným v or< ganickém rozpouštědle, jako v -ethylalkoholu, -převede na -odpovídající 5-thiol. Tato· reakce úspěšně proběhne zhruba za 20 až - 24 hodiny při v ethylalkoholu za varu - podzpětným chladičem. Výsledný thiol - se izoluje zahuštěním reakční směsi a extrakcí organickým rozpouštědlem, například - ethylacetátem.

Ethyl-5-lhiol-lHltetrazol-l-ylacetát se pak převede na amid záhřevem ve směsi - koncentrovaného hydroxidu amonného, chloridu amonného a ethylalkoholu. Amid se izoluje ve formě -amonné soli. Získaná amonná -sůl

5-thiol-lH-tetzozolll-ylecetamidu se pak dehydratuje l-kyanmethylllH-t·etrazoll5-thiol. Dehydratace amidu se provádí tak, že se . roztok amidu v inertním -organickém -rozpouštědle zahřívá s dehydratačním činidlem^: - - v přítomnosti akceptoru -halogenvodíku.

Dehydrataci -amidu v posledním stupni tohoto sledu reakcí je -možno provádět v inertním organické -rozpouštědle, jako- v halogenovaném uhlovodíku, například v methylenchloridu, chloroformu nebo di- či -trichlorethanu, jako v 1,2-dichlorethanu nebo 1,1,2-trichlorethanu.

Mezi dehydratační činidla použitelná k přípravě T^^yanmi^^il^5^h^i^t:ra^,zolu náležejí oxychlorid fosforečný, chlorid - fosforečný, kysličník -fosforečný a thionylchlorid. Výhodným dehydratačním činidlem· je oxychlorid -fosforečný.

Přípravu kyanmethyltetrazol-5-thiolu ilustruje následující reakční schéma:

N — N

N^C^C 00(2^ ^NCC1--> ^CiC J/y (7 j

I

C4_ÍCOOC_ÍH₅ + Nd-SH

n — n

N-S -L- j/y (2)

CH^COOC^s· + N4^04

4- POClj * NHS-t Jn (₃₎

N

I

CH_ZCON4_?

N

I

CH£N

Deriváty tetrazolu obecného vzorce I, v němž . R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 · atomy uhlíku, se připravují z esteru 5-chlor-lH-tetrazol-l-yloctové kyseliny následujícím způsobem. Ester 5-chlor-lH-tetrazol-l-yloctové kyseliny se nechá reagovat s · primárním alkyla-minem· obsahujícím 1 až 3 · atomy uhlíku za vzniku N-alkyl-5-chlor-lH-tetrazol-l-ylamidu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části. Tento amid se nechá reagovat s fosgenem za vzniku initermediárního N-chlorka.rbonylanidu-5-chlortetrazolu, který pak reakcí s tetramethylguanidiumazidem poskytne 5-chlor-l--l-alkyl-lH-tetrazol-5-ylmtehyl]-lH-tetrazol s 1 až 3 · atomy uhlíku v alkylové části. 5-chlor-bis-tetrazol připravený výše, se pak reakcí s · · hydrogensulfidem sodným převede na odpovídající 5-thiol. Shora uvedený sled reakcí ilustruje následující reakční schéma:

Μ— m

I

CHzCOOCjHs i . HlN-íCj-c, aikyi) N—N аЛ/н

I

CH^CON-ÍQC^alkyl)

I *

1) atcoct

I 2} TMGA

J N»SH

I

H-S (CfC, alkyl í

V prvním reakčním stupni shora uvedeného schématu se ester ^^-^c^hl^i^-lH-tetrzol-1-yloctové kyseliny, například ethyl-5-chlor-lH-tertrazol-l-ylacetát, rozpustí v ethylaloholu, roztok se ochladí na 0 °C nebo na teplotu nižší a k studenému roztoku se za míchání přidá nadbytek primárního aminu. Jako .aminy se používají methylamin, ethylamin, n-propylamin a isopropylamin. Tvorba amidu probíhá rychle a produkt z reakční směsi obvykle krystaluje.

Vzniklý sekundární amid Б-сМог-Ш-:^razol-l-yloctové kyseliny se pak nechá rea govat:' v inertním rozpouštědle, jako v methylenchloridu, při teplotě okolo. 0 °C s nadbytkem fosgenu v přítomnosti pyridinu, za vzniku N-c01orkarbonylamidu. Reakční směs se ' odpaří k suchu, odparek se susependuje v dioxanu a k suspenzi se přidá nadbytek tetrametOylguanidmiumazidu. Reakční směs se zhruba 2 hodiny . zahřívá k varu pod . zpětným chladičem, přičemž vznikne 5-chlor-N-alkyl-bis-teιt'razolmetOylderivát s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, který se pak zahřívá s hydrogensulfidem sodným na teplotu zhruba 55 až 85 °C za vzniku odpovídajícího 5-thiolu. Vhodným rozpouštědlem pro přípravu 5-thiolu je ethylalkohol.

Obdobným způsobem je možno k shora popsané reakci použít i jiné alkylestery

5-c01or-lH-tetzozo--l-yloctévé kyseliny, jako například alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylester, ethylester, n-propylester, n-butylester a isobutylester.

2- (lH-tetrazol-5-ylmet0yl} -2H-tetrazol-5 ·· -:0ю1 a jeho 1-alklyderiváty s 1 až. 3 atomy uhlíku, odpovídající obecnému vzorci II, se připravují následujícím způsobem. Obecně se tetrazol-5-thiol, jehož merkaptoskupina je chráněna vhodnou chránící skupinou, alkyluje c0loracetonitrilem nebo bromacetoniitrilem v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle, za vzniku směsi obsahující přibližně stejná množství 1- a 2-kyanm-eihyl-isomerů. Mezi použitelné báze náležejí například hydroxidy a uhličitany alkalických · kovů, jako hydroxid draselný, hydroxid sodný, uhličitan draselný a uhličitan sodný. Jako rozpouštědla je možno použít alkanoly, jako alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku, například methanol, ethanol, propanol a butanol, nitrily, jako acettMutril a propionitril, amidy, jako dimethylfoi^mamid, dimethylacetamid, N-meehylpyrrolidon apod., ethery, jako tetrahydrofuran, dioxan apod., nebo další vhodná organická rozpouštědla inertní za reakčních podmínek.

Alkylaci je možno provádět při teplotě zhruba mezi 15 a· 75 °C, přičemž účelně se pcacuje při teplotě místnosti nebo okolo této teploty.

Chránícími skupinami, které je možno používat k chránění 5-merkaptoskupiny v průběhu alkylace, jsou libovolné snadno odštěpitelné chránící skupiny thiol^ové funkce, které jsou stálé za zásaditých podmínek alkylační reakce. Jako příklady chránících skupin se uvádějí arylmethylové skupiny, jako skupina benzylová a difenylmethylová, a substituované benzylová a difenylmethylové skupiny, jako skupina 4-met0ylbenzylová, 4-met0oxybtιnzylová, 4-nitrobenzylová, 3- nebo 4-chlorbenzylová, 4-methoxybenzhydrylová a 4,4‘-dimethoxybtnzhydrylová. Výhodnou chránící skupinou thiolové funkce je skupina benzylová.

l^H-t^eti^azol-5^1^hiol s chráněným thi^ol^o^vým zbytkem, například 5-benzzllhio-lH-tet:razol, s© připraví záhřevem thiosemikarbazidu s benzylhalogeinidem nebo difenylmethylhalogenidem, například -chloridem nebo -bromidem, v ethylalkoholu, za vzniku intermediárního S-benzyl- nebo S-benzhydryl-hydrobromidu nebo -hydrochloridu odpovídajícího obecnému vzorci

NH

HN NH-C-S-CH

v němž

X znamená chlor nebo brom.

Sůl S-benzylderivátu se izoluje odpařením reakční směsi к suchu, rozpuštěním zbytku ve vodě a promytím vodného roztoku rozpouštědlem nemísitedným s vodou, jako ethylaceitátem. Na vodný roztok soli S-bonzylderivátu se pak působí při teplotě místnosti nadbytkem dusitanu sodného nebo draselného, za vzniku lH-tetrazol-5-thiolu s chráněnou thiolovou funkcí, například 5-benzyl‘thio-lH-tetrazolu. Produkt se z vodné reakční směsi izoluje extrakcí organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako ethylacetátem.

lH-tetrazol-5-thiol s chráněnou thiolovou funkcí se pak alkyluje shora popsaným postupem za vzniku 1- a 2-kyanmethyl-lH-tetrazol-5-thOlu s chráněnou thiolovou funkcí. Tento kyanmethyltetrazol se pak podrobí reakci s azidovým reakčním činidlem, například s aluminiumtriazidem nebo tetramethylguanidiniumazidem, za vzniku isomenních 1- a 2-(lH-tetrazol-5-ylmethyljtetrazol-5-thiolů s chráněnou thiolovou funkcí.

Reakce azidového reakčního činidla s kyanmethyltetrazolem se provádí při teplotě zhruba mezi 75 a 150 °C v aprotickém organickém rozpouštědle, například v etheru, jako dioxanu, dimethyletheru, ethylenglykolu, dimethyletheru, diethylenglykolu apod. Bis-tetrazol se z reakční směsi izoluje zahuštěním ve vakuu a extrakcí ethylaceitátu.

Isomonní bis-tetrazoly ve většině případů rezultují ve formě oleje, z něhož stáním vykrysitaluje 2-isomer. Krystalická a olejovitá směs isomerů se účelně rozdělí triturací s methylenchloridem nebo diethyletherem.

2-isomer se identifikuje a rozlišuje od 1-isomeru účelně pomocí NMR spektroskopie. Dvěma protonům methylenové skupiny navázané na dva tetnazolové kruhy odpovídá signál zhruba při 6,45 ppm v případě 24someru, zatímco odpovídající signál v pří10 pádě 1-isomeru se vyskytuje zhruba při 6,03 ppm.

Chránící skupina 5-merkaptoskupiny ve 2- (lH-teitrazol-5-ylmethy 1) tetr azol-5-thiolu se účelně odstraňuje elektrolytickou redukcí. Před redukcí se malý vzorek látky analyzuje polarograflcky na vhodném polarografu к zjištění redukčního potenciálu.

Jako příklad elektrolytické redukce je možno uvést následující postup. 5-benzylthio-2- (lH-tetrazol-5-y lmethyl) tetrazol se rozpustí v destilovaném dimethylformamidu a roztoku se předloží do elekrolytické baňky. Použije se vhodný elektrolyt, jako například tetraalkylamonium-perchlorát s anodou z platinového drátu a rtuťovou katodou, které jsou odděleny skleněnou fritou. Jako při většině elektrolytických redukcí se používá standardní kalomelová elektroda. Redukce se provádí při teplotě zhruba mezi 15 a 35 ^QC, při potenciálu od —2,7 do cca —2,85 V.

Výsledný thiol se izoluje ze směsi po provedené redukci odpařením za sníženého tlaku, rozpuštěním zbytku v ethylacetátu, případnou filtrací, důkladným promytím ethylacetátového roztoku 1N kyselinou chlorovodíkovou, vysušením roztoku a jeho odpařením к suchu.

2- (lH-tetrazol-5-ylme*thyl)tetrazol-5-thiol je možno tak, jak se izoluje, použít к přípravě antibiotik celafosporinového typu, nebo jej lze před použitím vyčistit překrystalováním.

Bis-tetrazol-thioly odpovídající obecnému vzorci II, v němž R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, se připravují alkylací lH-tetrazol-5-thiolu s chráněnou thiolovou funkcí alkylhalogenidem s 1 až atomy uhlíku, například příslušným alkyljodidem nebo alkylbroimidem. Po alkylaci se chránící skupina 5-thiolové funkce odštěpí shora popsanou elektrolýzou. Alkylace se provádí tak, že se nejprve lH-tetrazol převede na sůl, a to působením vhodné báze, jako hydroxidu sodného nebo draselného v alkoholu, jako v alkanolu s 1 až atomy uhlíku, například v methylalkoholu nebo ethylakoholu. К směsi se pak přidá alkylhalognid, čímž se získá žádaný N-alkyltetrazol.

Stejně jako při výše popsané alkylaci vedoucí к příslušnému kyanmethylderivátu, vznikají i při této alkylaci směsi 1- a 2-alkylisomerů. Tyto isomery se oddělují krystalizací nebo chromatografií na silikagelu.

Jako příklady alkyljodidů používaných při této alkylaci se uvádějí methyljodid, ethyljodid, n-butyljodid a isopropyljodid. Je možno použít rovněž alkylbromidy a alkylchloridy, jodidy jsou však výhodné vzhledem ke své větší reaktivitě.

Shora popsanou přípravu 2-(lH-tetrazol-5-ylmethyl ]tetrazol-5-íhiolu inlustruje následující reakční schéma:

228S35

Cl- CH^CN báze

1- a 2-isomer azidové reakční činidlo

Ψ

I

H ^oddělování

2)redukce •Ψ

N-=~N N—M H- S i

H

-tetrazol-5-ylmeťhrylj -lH-tetrazol-5-ylthio- methyl]-3-cef em-4-karboxylová kyselina. Bis-tetrazolmothylderlvát podle vynálezu poskytne například reakcí s cefalotinem, což je antibiotikum cefalosporinového typu, příslušnou 7- (2-thie.nylacetamido) -3-cef em-4-karboxylovou kyselinu, v níž bis-tetrazolmethyl-thiol obecného vzorce I nebo II je navázán prostřednictvím atomu síry na methylenovou skupinu v poloze 3 cefemového jádra.

Alternativně je možno substituovaná antibiotika ceífalosporinového typu připravit reakcí bis-tetrazolmethylderivátu podle vynálezu se 7-aminocefalosporinovou kyselinou, při níž vzniká 7-amino-3-(bis-tetrazolmothylthiomeithyl) -3-cef em-4-karboxylová kyselina. Posledně zmíněnou látku je možno acylovat na bazické aminoskupině v poloze 7 za vzniku žádané antibioticky účinné 7-acylamino-3- (bis-tetrazolmethylthiomethyl)-3-cef em-4-karboxylové kyseliny. 7-aminocefalosporinová kyselina se například nechá reagovat v ledové kyselině octové s l-(lH-:tetrazol-5-ylmethyl)-lH-tetrazol-5-thiolem nebo s 2-(lH-tetrazol-5-ylmethyl)-2H-tetrazol-5-thiolem za vzniku odpovídající 7-amino-3- (bis-tetrazolmethylthlomethyl)-3-cef em-4-karboxylové kyseliny. Sloučeniny s jádrem substituovaným v poloze 3 odpovídající obecnému vzorci

Ve shora uvedeném reakčním schématu představuje R₂ chránicí skupinu thlolové funkce, stálou za bazických podmínek.

Bis-tetrazolmethylderiváty podle vynálezu jsou užitečnými meziprodukty pro přípravu široké palety cefalosporinových antibiotik. Tak například reakcí l-(lH-tetrazol-5-ylmethyl)-lH-tetrazol-5-thiolu se 7-acylaminocefalosporinovou kyselinou se získá odpovídající 7-acylamlno-3-[l-(lH-

vo kterém

R₃ znamená bis-tetrazolmethylovou skupinu vzorce

R v němiž

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.

Shora uvedené sloučeniny substituované bis-tetrazolmethylovým zbytkem jsou meziprodukty, které je možno acylovat žádanou karboxylovou kyselinou za vzniku nových

7-acylaminocefalosporinových antbiotik. Tak například 7-aminosloučenina substituovaná na jádře, odpovídající shora uvedenému obecnému vzorci, nebo její ester, se nechá reagovat v inertním organickém rozpouštědle, jako v acetonitrilu, se smíšeným anhydridem připraveným reakcí 2-thiofenoc· tové kysedliny s methyl-chlorformiátem nebo isobutyl-chlorformiátem, za vzniku N-acylovaného derivátu 7-(2-thienylacetamido) -3- (bis-tetrazolmethylthiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny nebo jejího esteru.

Rovněž bis-teírazolmehyl-thioly je možno podrobit reakci s estery 3-halogenmethyl2 2 8 S 3 S cefalosporinových derivátů za vzniku esterů 3-(bis-tetrazolmothyl) substituovaných cefalosporiinů. Tak například p-nitrobenzyl-7- (2-thienylacetylamido) -3-brommethyl-3-cefem-4-karboxylát se nechá reagovat s bis-tetrazolmethyl-thiolem podle vynálezu ve vhodném organickém rozpouštědle, jako v dimethylformamidu nebo dimethylacetamidu, za vzniku p-nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-(bis-tetrazolmethy lthiomethyl) -3-cet em-4-karboxy látu. Deesterif ikací p-nitrobenzylosteru zinkem a kyselinou octovou, vodíkem v přítomnosti 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru, nebo elektrochemickou redukcí se získá příslušný antibioticky účinný cefalosporin ve formě volné kyseliny.

Vynález rovněž zahrnuje nový meziprodukt používaný к výrobě bis-tetrazolmethyl-thiolů odpovídajících shora uvedenému obecnému vzorci I. Tento intermediární 1-kyanmethyl-lH-te.trazol-5-thiol odpovídá vzorci III

N — N

J’ ¹¹ hl-S-k /N

N I CH_ĚCN (III) a připravuje se postupem popsaným výše dehydratací odpovídajícího amidu.

l-kyanmethyltetrazol-5-thiol je rovněž užitečný pro přípravu antibioticky účinných 7-amino- a 7-acylamino-3-(l-kyanmethyltetrazol-5-y lthiomethy 1) -3-cef em-4-karboxylových kyselin. Tento thiol se převádí na příslušné cefalosporinové deriváty za použití stejných metod, jaké jsou popsány výše pro přípravu bis-tetrazolmethylsubstituovaných cefalosporinů. Tak například 7-amino- nebo 7-acylami.nocefalosporiin.ová kyselina se nechá v nevodném prostředí reagovat s 1-kyanmethyl-lH-Letrazol-5-thiolem za vzniku 7-amino-3- (l-kyanmethyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cefem-4-karboxylové kyseliny nebo odpovídající 7-acylaminosloučeniny. Získaný 7-amino-3-cefemderivát je možno acylovat та dusíku za použití známých postupů žádanou karboxylovu kyselinou nebo jejím aktivovaným derivátem, za vzniku příslušného 7-acylaminoce:falosporinu.

Vynález blíže ilustrují následující příprava a oříklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v 'žádném směru neomezuje. NMR spektra byla snímána na spektrometru Varian Associates model T-60. Tvary signálů se označují obvyklými zkratkami:

s = singlet d dublet q = kvartet m = multiplet.

Teploty tání nejsou korigovány.

Příprava 1

Příprava l-kyanmethyl-lH-tetrazol-5-ylthiolu

a) Ethyl-azidoacetát

К roztoku 490 g [4 mol) chloroctanu ethylnatého v 1500 ml acetonitrllu se přidá 260 g (4 mol) azidu sodného a směs se 20 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se vylije do 1 litru vody a 41 hodiny se míchá. Organická fáze so oddělí od vodné fáze a odpaří se ve vakuu к suchu. Žlutý olejovitý zbytek se rozpustí v 1200 ml diethyletheru, roztok se vysuší síranem hořečnatým a diethylether se odpaří ve vakuu. Získá se 391 g (výtěžek 76 procent) ethyl-azidoacetátu.

b) Ethyl-5-chlor-lH-tetrazol-l-ylacetát

Směs 130 g (1 mol) ethyl-azidoacetátu připraveného postupem popsaným v odstavci a) a 96 g (1,56 mol) chlorkyanu se 20 hodin zahřívá na 125 °C. Po ochlazení se reakční směs rozpustí v ethylacetátu, roztok se zfiltruje a odpaří se ve vakuu na žlutý krystalický zbytek, který po překrystalování z vodného ethylalkoholu poskytne 149 g (výtěžek 78 %) ethyl-5-chlor-lH-tetrazol-1-ylacetátu ve formě světležlutých krystalů o teplotě tání· 57 aiž 60 °C.

c) Ethyl-5-thiol-lH-tetrazol-l-ylacetát

Roztok 209 g esteru 5-chlortetrazolového derivátu, připraveného výše v odstavci b), a 250 g hydrogensulfidu sodného v 5 litrech ethylalkoholu se 24 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po skončeném zahřívání se reakční směs okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a její objem se odpařením ve vakuu zmenší na Ϋ4 původního objemu. Koncentrát se extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší a odpaří se za sníženého tlaku к suchu. Odparek poskytne po překrystalování ze směsi toluenu, methylenchloridu a hexanu 129 g produktu o teplotě tání 85 až 88 °C.

d) Amonná sůl 5-thiol-lII-tetrazol-l-ylacetátu

Roztok 20 g (0,106 mol) esterového derivátu připraveného postupem popsaným výše v odstavci c) vo 320 ml koncentrovaného hydroxidu amonného a 200 ml ethylalkoholu, obsahující 500 ml chloridu amonného, se zhruba 12 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po skončeném zahřívání se reakční směs odpaří ve vakuu a žlutý krystalický zbytek se překrystaluje z horkého ethylalkoholu. Získá se první po228535 díl (13,7 g; výtěžek 73 '%) produktu ve formě bílých krystalů tajících po vysušení ve vakuu při 197 až 199 °C. Další podíl produktu o hmotnosti 1,4 g taje při 191 až 193 °C.

e) l-kyanmethyl-lH-.tetrazol-5-thiol

Suspenze 5,28 g amonné soli připravené postupem popsaným výše v odstavci d) v 9θ ml methylenchloridu obsahujícího 14,4 ml pyridinu se ochladí zhruba na 0 °C a za míchání se k ní přikape roztok 4,6 g (30 mmol) oxychloridu fosforečného ve 40 ml methylenchloridu. Po skončeném přidávání se> reakční směs 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se nechá za míchání zchladnout na teplotu místnosti- Po záhřevu nabude reakční směs oranžové barvy 'a vyloučí s z ní v určitém množství sraženiny. Reakční směs se odpaří ve vakuu k suchu, zbytek se rozpuslí ve směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a vody, pH roztoku se 20% vodnou kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 2 a kyselý roztok se dvakrát extrahuje vždy 75 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, promyjí se 5% kyselinou chlorovodíkovou 'a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu na olejovitý zbytek, který stáním krystalizuje. Po vysušení tohoto krystalického materiálu ve vakuu při teplotě místnosti se získá 2,6 g (výtěžek 61 %) nahnědlého produktu tajícího při 113 až 114 °C.

Shora popsaná reakce se opakuje za použití 10,6 g shora uvedené amonné soli jako výchozí látky. Získá se 3,7 g žádaného nitrilu ve formě špinavě bílých krystalů tajících při 116 až 118 °C.

Elementární analýza: pro C3H3N5S vypočteno:

25,53 % C, 2,14 % H, 49,62 % N; nalezeno:

25,82 C, 2,40 % H, 49,91 % N.

Hmotnostní spektrum krystalického produktu svědčí o molekulové hmotnosti 141, což je v souladu se strukturou produktu.

P říklad 1

1- (lH-tetrazol-5-ylmethyl) -lH-tetrazol-5-thiol

Roztok 6,0 g (42,5 mmol) 1-kyanmethyl-lH-tetrazol-5-thiolu a 10,0 g (6,3 mmol) tetramethylguanidiniumazidu v 90 ml dioxanu se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs odpaří ve vakuu k suchu a zbytek se rozpustí ve směsi stejných dílů ethylacetátu a vody. Ethylacetátová vrstva se oddělí a pH vodné vrstvy se 20%o kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 1,8. Okyselená vodná vrstva se extrahuje třikrát vždy 75 ml ethylacetátu, extrakty se spojí, promyjí se 5% kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu amonného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu k suchu. Červeně zbarvený olejovitý zbytek po naočkování zkrystaluje. Krystaly se promyjí ethylacetátem a diethyletherem, a vysuší se. Získá se 3,7 g bis-tetrazolmethyl-thiolu tajícího při 173 až 175 °C. Filtrát po odfiltrování tohoto prvního' podílu produktu se odpaří na olejovitý zbytek, z něhož se po naočkování získá druhý podíl produktu o hmotnosti 0,3 g. Obdobným' způsobem se získá i třetí podíl produktu o hmotností 0,3 g. Celkový výtěžek produktu činí 4,3 g (55 %).

NMR spektrum produktu, měřené v perdeuterodimethylsulfoxidu: obsahuje singlet při 5,9 ppm (á) odpovídající protonům methylenové skupiny spojující tetrazolové kruhy.

Příklad 2

1- (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylmethyl) -lH-tetrazol-5-thiol

A. N-methyl-5-chlor-lH-tetrazol-l-yl-acetamčd

Roztok 19,5 g (0,102 mol) ethyl-5-chlor-lH-tetrazol-l-acetátu ve 30 ml ethylalkoholu so ochladí v lázni tvořené pevným kysličníkem uhličitým v propylalkoholu a po dobu 5 minut se do něj uvádí plynný methylamin. Reakční směs ztuhne, promyje se ethylalkoholem a diethyletherem a ' vysuší se na parní lázni. Získá se 13,2 g (výtěžek 74 %) příslušného N-methylamidu ve formě bílých jehličkovitých krystalků tajících při 146 až 148 °C.

Elementární analýza: pro C₄H₆N5OC1 vypočteno:

27,36 % C, 3,44 % H, 39,89 % N, 20,19 procenta Cl;

nalezeno:

27,59 % C, 3,35 % H, 39,65 % N, 20,49 procenta Cl.

NMR (perdeuterodimetylsulfoxid, hodnoty δ v ppm):

2,7 (d, J = 5Hz, 3H, methylamidového zbytku),

5,28 (s, 2H, CH2), 8,53 (široký s, 1H, N—H).

Molekulová hmotnost podle hmotnostní spektroskopie činí 175,5,

Β. 1- ' (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylmethy 1) -5-chlor-lH-tetrazol

Κ suspenzi 1,75 g (10 mmol) 5-clhlor-N-methyl-lH-tetrazol-l-acetamidu, připraveného postupem popsaným výše v odstavci A, v 50· ml methylenchloridu obsahujícího' 0,8 g pyridinu, se za udržování teploty zhruba na 0 °C a za míchání přidá nadbytek fosgenu. Po· skončeném přidávání se reakční směs bez dalšího chlazení míchá ještě 10 minut, načež se vzniklý čirý roztok odpaří při teplotě cca 30 °C za sníženého tlaku k suchu. Zbytek obsahující reakční produkt se suspenduje v 50 ml dioxanu a k suspenzi se přidá 2,4 g (15,2 mmol) tetramethylguanidiniumazidu. Směs se 2 hodiny zahřívá k varu. pod zpětným chladičem, pak se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se za sníženého tlaku zahustí téměř k suchu. Odparek se rozpustí ve 30 ml vody na světležlutý roztok, z něhož krystalují bezbarvé jehličlkovité krystaly. Filtrací se získá 0,4 g krystalického produktu, tajícího při 138 až 140 °C. Z filtrátu se izoluje další podíl produktu, tajícího· při 136 až 139 °C, o hmotnosti 0,5 g.

Elementární analýza: pro C4H5N8CI vypočteno:

23,95 % C, 2,51 % H, 55,86 % N,

17,45 °/o Cl;

nalezeno:

24,17 % C, 2,75 % H, 55,81 % N,

17,85 % Cl.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty 5 v -ppm):

4,27 (s, 3H, N-CH3), 6,33 (s, 2H, CH2).

C. 1- (1-methy l-lH-tetrazol-5-ylmethyl) -lH-terazol-5-thiol

K suspenzi 0,5 g (2,5 mmol) 5-c.hlor-bis-tetrazolu, připraveného postupem popsaným v odstavci B, ve 40 ml ethylalkoholu -se přidá 0,6 g hydrogensulfidu sodného. Směs se 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje· se. Filtrát se zahustí za -sníženého tlaku téměř k suchu a k odparku se přidá 30 ml 5'% kyseliny chlorovodíkové. Okyselený koncentrát se extrahuje třikrát vždy 30 ml ethylacetátu, extrakty se spojí, promyjí se 5% kyselinou chlorovodíkovou a roztokem Chloridu sodného, a vysuší -se -síranem sodným. Vysušený extrakt se zahustí na odparek o malém objemu, -z něhož se začne srážet krystalický produkt. Po pře-krystalování tohoto materiálu ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 0,3 g žádaného produktu ve formě téměř bezbarvých krystalů, tajících při 190 až 192 °C.

Elementární analýza: pro C4H6N8S vypočteno:

24,24 % C, 3,05 % H, 56,53 % N; nalezeno:

24,21 % C, 3,28 % H, 56,43 % N.

NMR (.perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty 5 v -ppm·):

,4,22 (s, 3H, 3H5), 5,95 (s, 2H, CHž),

10,57 (široký s, 1H, SH).

Podle hmotnostní spektroskopie činí molekulová hmotnost 198.

Příklad 3

2-(lH-tetrazol-5-ylmethyt)tetraz51-5-thiol

A. 5-benzylthio-l H-tetrazol

Roztok 30 -g (0,33 mol) thiosemikarbazidu a 51 g (0,40 mol) benzylchloridu v 500 ml ethylalkoholu se zhruba 3,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež -se reakční směs- odpaří za sníženého tlaku k suchu. Zbytek -se -rozpustí ve vodě, roztok se promyje ethylacetátem a přidá se k roztoku 25 g (0,36 mol) -dusitanu -sodného v 50 ml vody. Výsledný roztok -se 15 minut míchá, načež se k němu -přidá ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, promyje -se vodou a roztokem chloridu sodného, a vysuší se síranem sodným. Vysušený ethylacetátový roztok se odpaří za -sníženého tlaku, odparek se promyje methylenchloridem -a překrystaluje se z ethylacetátu. Získá se 21 g -produktu, tajícího při 134 až 136 °C.

Elementární analýza: pro CeHeNíS vypočteno:

49,98 % C, 4,19 % H, 29,14 % N;

n alezeno:

49,81 O/o C, 4,17 % H, 28,95 0/0 N.

Β. 1- a 2-kyanmethyl-5-benzylthio-lH-tetrazol

Roztok 2,7 g hydroxidu -draselného v 5 iml methylalkoholu se za míchání -přidá k roztoku 7,9 g (0,041 mol) 5-benzyIthio-lH-tetrazo-lu ve 25 ml methylalkoholu, výsledný roztok se 15 minut míchá při teplotě místnosti, načež -se k němu přidá 3,4 g (0,045 -mol) chloracetonitrilu. Reakční směs se zhruba 12 hodin zahřívá k varu -pod zpětným chladičem, načež se -vyloučený bílý pevný materiál odfiltruje. Filtrát se zahustí ve vakuu na olejovitý -zbytek, který se rozpustí ve směsi -diethyletheru a vody. Etherická vrstva se oddělí, promyje -se -vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří se za sníženého· tlaku k suchu. Získá se 3,4 g směsi 1- a 2-kyanmethyl-5-baezylthio-lH-tetraz.olu ve formě načervenalého· oleje. Podle NMR spektra je tento olej tvořen směsí obsahující zhruba stejná množství obou isomerů.

C. 5-benzytthto-2- (lH-tetrayol-5-ylmethy1) -2H-tetrayol

Do 70 iml suchého tetrahydrofuranu se za chlazení ve směsi ledu a ethanolu přidá po malých dávkách 4,04 g [0,03 mol) bezvodého chloridu hlinitého. Po skončeném přidávání se za míchání přidá 5,85 g (0,09 mol] jemně rozmělněného azidu sodného, směs se 5 minut míchá, načež se k ní přidá roztok 3,93· g (0,017 mol] směsi isomerních 1- a 2-kyanmtthyl-5-benzylthio-tttrayolů ve 20 ml suchého -tetrahydrofuranu. Reakční směs se 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí ve směsi ledu a ethanolu a okyselí se přikapáním 30 ml 20% kyseliny chlorovodíkové. Okyselená směs se zahustí za sníženého· tlaku na objem cca 30 ml a koncentrát se extrahuje třikrát vždy 30 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného a vásuší se bezvodým síranem sodným. Vysušený extrakt se odpaří ve vakuu k suchu, čímž se získá

4,5 g (výtěžek 97 %] směsi isomerních 5benzylthio-l- a 2-(lH-tttrayol-5-ylmethyl]-1H- a 2H-^-^.etrazolů ve formě červenohnědě zbarveného oleje. Po několikadenním stání se z tohoto olejovatého zbytku vyloučí krystaly. Směs se t¹гiturujt s -mtthyltzchloridtm a pak se yfi.ltrujt, čímž se získá 0,95 g krémově zbarvených krystalů o teplotě tání 115 až 117 °C. Z filtrátu se získá druhý podíl krystalů o hmotnosti 0,2 g.

Shora popsaný postup se opakuje tak, že se 7,1 g isomerních 5-5(^ι^2^\^111^1^<^·^-1- a 2-kyanmethyl-tetrazolů nechá reagovat s aluminiumaizidem, připraveným výše popsaným postupem ze 7,3 g chloridu hlinitélo· a 10,7 gramu azidu sodného. Reakční směs se 24 hodiny zahřívá -k vanu pod zpětným chladičem, pak se okyselí 20% kyselinou chlorovodíkovou, odpaří se na objem zhruba 60· ml, odparek se extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje roztokm chloridu sodného a po vysušení se odpaří k suchu. Zbytek stáním zkrystaluje. Krémově zbarvené krystaly se suspendují v -methylenchloridu a suspenze· se zfiltr^uje, čímž se získá 3,5 g krystalického materiálu. Odpařením filtrátu k suchu se získá 4,9 g oranžově zbarveného oleje.

NMR spektrum krystalického produktu, měřeného v deuterovaném dimet^-hyla^lfoxidu, svědčí o přítomnosti převážně jediného isomeru (2-isomeru), zatímco NMR spektrum otejovitého materiálu •svědící o přítomnosti převážně 1-isomeru.

D. 2-( 11-461^0--5^^61111) -2H-tetrazil--5-thiol

175 mg 5-benzylthio-2-(lH-terгazo--5-ylmethyl)-2'H-tttrayolu, připraveného postupem posaným výše v -odstavci C, se rozpustí ve 40 ml destilovaného dimethylformamidu a redukuje se na rtuťové katodě (plošná rtuťová katoda o povrchu 14 cm²] s anodou z platinového drátu. Elektrody jsou odděleny skleněnou fritou. jako elektrolyt se používá 0,1 M tetratthylamoniumperchlorát v dimethylformamidovém roztoku redukovaného substrátu. Elektrolýza se provádí - 500 sekund -při —2,7 až — 2,85 V a 630 -sekund při —2,80 V.

Reakční směs z jtdnotlektronové redukce se odpaří k suchu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje třikrát směsí nasyceného roztoku chloridu sodného a 0,1 N kyseliny chlorovodíkové (9 : 1] a vysuší se bezvodým síranem horečnatým. Vysušený -roztok se zahustí ve vakuu. Z koncentrátu se vysráží 111 mg sloučeniny uvedené v názvu. Produkt se -odfiltruje a vysuší se.

Claims (12)

1. PŘEDMĚT VYNALEZU

   1. Způsob výroby řsom-eenícll methyl-thiolů obecného vzorce bis-tetrazolIV

   H-S ve kterém

   R znamená -atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 -atomy uhlíku, ve formě individuálních isomerů nebo jejich směsi, vyznačující se -tím, že -se derivát tetrazolu obecného vzorce X

   ÍX) ve -kterém

   R3 znamená kyanoskuρizu nebo N-alkyl-N-chloτkarbozylamidoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkytové části a

   R4 znamená atom chloru, merkaptoskupinu nebo merkaptoskupinu chráněnou vhodnou chránící -skupinou, ve formě individuálního isomeru nebo směsi isomerů nechá reagovat s tetramethylguanidiniumazidem nebo aluminíumtriazidem v aprotickém. organickém rozpouštědle za varu pod zpětným chladičem, načež se popřípadě získaná směs isomerních sloučenin obecného vzorce IV rozdělí ina individuální isomery,
2. 2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučeniny obecného vzorce I (I) v němž

   R znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se -tetrazol-5-thiol vzorce III

   N — N

   W-S A xN

   N

   I ch_£cn (lil) nechá reagovat s tetramethylguanidiniumazidem v aprotickém organickém rozpouštědle za varu pod opětným chladičem.
3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se tetramethylguanidiniumazid používá k reakci v 1,5 až 2,0 molárním nadbytku.
4. 4. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce I ve kterém

   R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XI (XD ve kterém

   R3 znamená N-alkyl-N-chlorkarbonylaimidoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a

   R4 znamená atom chloru, nechá reagovat s tetramethylguanidiníumazidem v aprotickém organickém rozpouštědle za varu pod zpětným chladičem a výsledný 5-chIorderivát se· zahřívá s hydrogensulfidem sodným ' ve vhodném rozpouštědle.
5. 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se 5-chlorderivát zahřívá s hydrogensulfidem sodným na teplotu od 55 do 85 °C.
6. 6. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že , se jako rozpouštědlo při zahřívání c-chloieievivátu s hydrogensulfidem sodným použije ethylalkohol.
7. 7. Způsob podle ' bodu 1, k výrobě 1H- nebo 2H-tetrazol-5-thiolu obecného vzorce IV

   R (IV) ve kterém

   R znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce X

   NxrN

   CH^R³ (X) ve kterém

   R3 znamená kyanoskupinu a

   R4 představuje merkaptoskupinu chráněnou vhodnou chránicí skupinou stálou v bazickém prostředí, nechá reagovat s tetramethylguanidiniumazidem nebo aluminiumtriazidem v aprotickém organickém rozpouštědle za varu pod zpětným chladičem, isomery se oddělí a chránící skupina merkaptoskupiny se odštěpí.
8. 8. Způsob podle bodu 1 nebo 7, k výrobě sloučeniny obecného vzorce XII

   R

   ......(XII) ve kterém

   R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se 2-(lH-tetrazol-5-ylmethyl)-tetrazol-5-thio-l s chráněnou thiolovou funkcí v poloze 5 alkyl-uje alkylihalo genidem s 1 až 3 atomy uhlíku, načež se chránicí -skupina thiolové funkce odštěpí.
9. 9. Způsob podle bodu 7 nebo 8, vyznačující se tím, že se isomery oddělí krystalizací 2-isomeru z methylenchloridu.
10. 10. Způsob podle bodů 7, 8 nebo 9, vyznačující se tím, že se chránicí skupina thiolové funkce, stálá za bazických podmínek, odštěpí elektrolytickou -redukcí
11. 11. Způsob -podle libovolného z bodů 1, 2, 4 a 7, vyznačující se tím, že se reakce provádí v etheru, uhlovodíku nebo halogenovaném uhlovodíku jako rozpouštědle.
12. 12. Způsob podle -bodu 11, vyznačující se tím, že -se jako rozpouštědlo použije dioxan.