CS226010B2 - Method of preparing new penemcarboxylic acid derivatives - Google Patents
Method of preparing new penemcarboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS226010B2 CS226010B2 CS801241A CS124180A CS226010B2 CS 226010 B2 CS226010 B2 CS 226010B2 CS 801241 A CS801241 A CS 801241A CS 124180 A CS124180 A CS 124180A CS 226010 B2 CS226010 B2 CS 226010B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- defined above
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 127
- -1 p-methoxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 84
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 claims 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 3
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001487 glyoxylate group Chemical class O=C([O-])C(=O)[*] 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 17
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOOQOJULHSGTSE-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropyl 2-oxoacetate Chemical compound CC(=O)COC(=O)C=O IOOQOJULHSGTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLYSCVDKLKLODX-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-2-oxopropanoic acid Chemical compound CC(=O)OCC(=O)C(O)=O LLYSCVDKLKLODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N methyl (2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(=O)OC)N2C(=O)C[C@H]21 DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- MZMJOCVSWOZZEO-UHFFFAOYSA-O (3-amino-1-sulfanylpyridin-1-ium-2-yl) carbamate Chemical compound NC=1C(=[N+](C=CC1)S)OC(N)=O MZMJOCVSWOZZEO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UBWGXRMRZYHXKB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 1-(2-oxoazetidin-1-yl)ethyl carbonate Chemical compound C1CC(=O)N1C(C)OC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UBWGXRMRZYHXKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKQNRQOUOZJHTR-HWYOQWQTSA-N (5r,6s)-3-(carbamoyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H](C(O)C)[C@H]21 IKQNRQOUOZJHTR-HWYOQWQTSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWBZAWFABLYPDP-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrotriazole-5-thione;sodium Chemical compound [Na].S=C1C=NNN1 LWBZAWFABLYPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPVIUZQMFSKPMN-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyazetidin-2-one Chemical compound ON1CCC1=O WPVIUZQMFSKPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COHASGLTPTWHSU-ZSUJMJGWSA-N 2-oxopropyl (5r,6s)-3-(acetyloxymethyl)-6-[1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CC([C@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)S[C@@H]21)C(=O)OCC(C)=O)=O)OC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 COHASGLTPTWHSU-ZSUJMJGWSA-N 0.000 description 1
- UAMUCIJASBKVRX-GNNFCSPASA-N 2-oxopropyl (5r,6s)-3-(carbamoyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1C(COC(N)=O)=C(C(=O)OCC(C)=O)N2C(=O)[C@H](C(O)C)[C@H]21 UAMUCIJASBKVRX-GNNFCSPASA-N 0.000 description 1
- KUAMIWCSTKRJIQ-ZSUJMJGWSA-N 2-oxopropyl (5r,6s)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-6-[1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CC([C@H]1C(N2C(=C(CSC=3SC(C)=NN=3)S[C@@H]21)C(=O)OCC(C)=O)=O)OC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KUAMIWCSTKRJIQ-ZSUJMJGWSA-N 0.000 description 1
- JEXPREAWIQQBCW-ZSUJMJGWSA-N 2-oxopropyl (5r,6s)-6-[1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-7-oxo-3-(2h-triazol-4-ylsulfanylmethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CC([C@H]1C(N2C(=C(CSC3=NNN=C3)S[C@@H]21)C(=O)OCC(C)=O)=O)OC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JEXPREAWIQQBCW-ZSUJMJGWSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YACOZGLQCPVCAN-UHFFFAOYSA-N CC(C1CN(C1=O)C(C(=O)OCC(=O)C)Cl)OC(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC(C1CN(C1=O)C(C(=O)OCC(=O)C)Cl)OC(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-] YACOZGLQCPVCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 241000147019 Enterobacter sp. Species 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 241001522878 Escherichia coli B Species 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000588754 Klebsiella sp. Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241001135268 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Derby Species 0.000 description 1
- 241000210647 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Montevideo Species 0.000 description 1
- 241000293246 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Saintpaul Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000396377 Tranes Species 0.000 description 1
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- WNQZLQTTXWPEPY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile oxaldehydic acid Chemical compound C(C=O)(=O)O.C(C)#N WNQZLQTTXWPEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJNFCZVKDMUHEJ-SECBINFHSA-N acetyloxymethyl (5R)-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)OCOC(=O)C1=C(S[C@H]2N1C(C2)=O)CSC1=NN=NN1C AJNFCZVKDMUHEJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- SGRDDXNVIPRUDM-OULFWDGXSA-N acetyloxymethyl (5r)-3-(acetyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1C(COC(C)=O)=C(C(=O)OCOC(C)=O)N2C(=O)C(C(O)C)[C@H]21 SGRDDXNVIPRUDM-OULFWDGXSA-N 0.000 description 1
- YJFCRLDRNKKOFM-BETWJMDBSA-N acetyloxymethyl (5r)-3-(acetyloxymethyl)-6-[1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]12)C(COC(C)=O)=C(C(=O)OCOC(C)=O)N1C(=O)C2C(C)OC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YJFCRLDRNKKOFM-BETWJMDBSA-N 0.000 description 1
- VSZZHGWKOGMPOW-SNVBAGLBSA-N acetyloxymethyl (5r)-3-(acetyloxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)C1=C(COC(C)=O)S[C@@H]2CC(=O)N12 VSZZHGWKOGMPOW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N ammonia nh3 Chemical compound N.N XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIZFHUJKFSNWKO-UHFFFAOYSA-M calcium monohydroxide Chemical compound [Ca]O KIZFHUJKFSNWKO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000006364 carbonyl oxy methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000012479 extrahepatic biliary atresia Diseases 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- XEUVIIJQTXEFAW-XXZWMEPHSA-M sodium;(5r)-3-(acetyloxymethyl)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].S1C(COC(C)=O)=C(C([O-])=O)N2C(=O)C(C(O)C)[C@H]21 XEUVIIJQTXEFAW-XXZWMEPHSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
ll ČESKOSLOVENSKASOCIALISTICKÁREPUBLIKA( 1» )
ÚŘAD PRO VYNÁLEZY
A OBJEVY
POPIS VYNÁLEZU
K PATENTU (22) Přihlášeno 22 02 80 (21) (PV 1241-80) (32) (31)(33) Právo přednosti od 24 02 79(7906634) a od 20 09 79 (7932591)Velké Británie (40) Zveřejněno 24 06 83(45) Vydáno 15 02 86 226010 (11) (B2) (51) Jnt. Cl? C 07 D 513/04 FOGLIO MAURIZIO, FRANCESCHI GI0VANNI, SCARAFILE COSIMO, MILÁN, (72) Autor vynálezu AHCAMONE FEDERIC0, NERVIAHO MILAN, SANFILLIPO AURORA, MILAN (Itálie) (73) Majitel patentu FARMITALIA CARLO EHBA S. p. A., MILÁN (Itálie) (54) Způsob výroby nových derivátů penemkarboxylové kyseliny 1 Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů penemkarboxylové kyseliny ajejich solí.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů penemkarboxylové kyseliny, obecnéhovzorce I
ve kterém má hodnotu 0 nebo představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2,2,2-trichlorethylovou skupinu, acetonylovou skupinu, benzylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu,p-methoxybenzylovou skupinu, fenylovou skupinu, p-nitrofenylovou skupinu, benzhydrylo-vou skupinu, acetoxymethylovou skupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu, ftalidylovottskupinu, skupinu -CHÍCHjÍ-O-COOCjH^ nebo skupinu -CHgNHCOR"'", kde K.'"" znamenáalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, arylový zbytek vybraný ze skupiny zahrnujícífenylovou a benzylovou skupinu, nebo cykloalkyloveu skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, Z znamená vodík, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, karbamoyloxyskupinu,merkaptoskupinu, pyridiniovou skupinu nebo zbytek vzorce OR*, OCOR*. NHCOR^nebo SR**,kdě každý ze symbolů R* a R" představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,arylový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující fenylovou a benzylovou skupinu, 5-methyl--1,3,4-thiadiozol-2-ylovou skupinu, i-methyl-5-tetrazolylovou skupinu, 1,2,3-triazol- 226010 226010 2 -5-ylovou skupinu nebe pyrazinylovou-skupinu aR"' představuj· atom vedíku, alkylovou skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu a 1 až 4 atomy uhlíku, eykloalkylovou akupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nobo hydroxyalkylo-vou akupinu a , až 4 atomy uhlíku, jejíž alkoholické funkce může být bu5 volné nebochráněné p-nltrebenzylexykarbonylovým nebo dimethyl-torc.butylsllylovým zbytkem.
Substituent v poloze 6 může mít konfiguraci a nebo β . Přednost se dévá konfiguraci a.
Vyráběná sloučeniny mají Široké spektrum antibekteriélní účinnosti a dále mají schop-nost inhibovat β-laktamézu. Nutno poukázat na to, že atereochemie na atomu uhlíku v poloze5 sloučenin získaných způsobem podle vynálezu, jakož i atereochemie věech meziproduktů,které se tvoří při výrobě sloučenin podle vynálezu, je stejná jako u přírodních penicilinůa cefalosporlnů.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábějí tak, že se slou-čenina obecného vzorce II R"'
O ,S. (II)
COOR vo kterém R znamená alkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku aB*" má shora uvedený význam, nechá reagovat s acetylenickým derivátem obecného vzorce
x'- C Ξ CY ve kterém X* představuje zbytek vzorce CH2z\ kde Z* znamená atom vodíku nebo halogenu, hydroxylovouskupinu, aminoskupinu nebo zbytek vzorce OR,* OCOR' nebo NHCOr', kde R' mé shora uvéde- - ný význam, a Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu nebo zbytekvzorce COOR nebo CHjZ’, kde R a Z* mají shora uvedený význam,
ve kterém R, H'", X* e Y mají shora uvedený význam,
která se za bézických podmínek isomerizuje na sloučeninu obecného vzorce IV ve kterém8, R"', Xv níž se zbytek
(IV)
pokud je odlišný od zbytku X, popřípadě převede substituční reakcína zbytek X představující skupinu CHgZ, kde Z mé shora uvedený význam, tato sloučenina seredukuje, ozonizuje a hydrolyžuje na sloučeninu obecného vzorce VII
X 3 226010 (VII) ▼ němž h’” a X mají shora uvedený význam, která se poté nechá reagovat s esterem glyoxylové kyseliny obecného vzorce CH0COOR"" , v němž R"" má shora uvedený význam,
za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII Υ-ΥΎ0>-N\ °
v němž COOR'"' X, r"' a R*"' mají shora uvedený význam,
tato sloučenina se převede na chlorderivát obecného vzorce IX
COOR'"' v němž
Xj r'" a r'"' mají shora uvedený význam,
a ten se přemění na fosforan obecného vzorce X
COOR " v němž X, R'" a R"" mají shora uvedený význam, který se cyklizuje záhřevem v inertním rozpouštědle na teplotu 50 až 140 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém a má hodnotu 0, která se pak popřípadě oxiduje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 1. V souhlase s vynálezem je možno vyrábět rovněž farmaceuticky použitelné soli penemkar-bexylových kyselin obecného vzorce I, jako jsou soli sodné, draselné, dále soli s benzathi-nom nobo prekainen a pod., které se obvykle tvoří s peniciliny a cefalosporiny.
Sloučeniny získané postupem podle vynálezu se používají k výrobě farmaceutických pří-pravků, které obsahují sloučeninu vzorce I nebo její sůl ve směsi s obvyklou nosnou látkouvhodnou pro orální a parenterální aplikaci. Následující schéma ukazuje jednotlivé stupně postupu výroby sloučenin vzorce I podlevynálezu.
226010 4
N\ O PPh,
M COOR R"'
O
II .Sv x o' . 'COOR" (I; n =1 )
Jeitliže R*'” znamená vodík, vyrábějí se sloučeniny obecného vzorce XI z (5R)-6-anino-penieilanové kyseliny, tj. 6-APA, podle známého obecného postupu Cignarella a dalších,Journal ef Organlc Chemistry, 27, 2 668, a Evrarda a dalších, Nátuře 201. 1 ,24.
Jestliže R'" znamená shora definovanou olkylovou skupinu, cykloalkylavou skupinu nebohydroxyolkyleveu skupinu, může se skupina R"' zavést postupe·, který popsali Di Ninno adalší,· Jourňal of Organic Chemistry 42, 2 960 (1977).
Jestliže R'" znamená shora definovanou alkoxyskupinu, lze tuto skupinu B’”' zavéstde polohy 6 postupem, který popsali Hauser a další, Helv. Chat. Acta 50, 1 327, (1967), aGiddings. a další, Tetrahedron Letters 11. 995 (1978), za použití 6-APA jako výchozí látky.
Naproti ternu se meheu sloučeniny vzorce II, v němž R'" znamená vodík, převádět nasloučeniny obecného vzorce II, v němž R'" znamená shora definovanou alkylovou skupinu,cyklealkylevou skupinu nebe hydroxyleveu skupinu, přičemž se substituent zavádí do polohy6 za použití silné báze, jak je objasněno v následujících.příkladech.
Sloučeniny vzorce II, v němž R"‘ znamená shora definovanou alkylovou skupinu, cyklo-alkyloveu skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu, se mohou vyrábět také z vhodného esteruS-oxidu penicilanevé kyseliny, jak je objasněno v následujících příkladech. Substituce polohy 6 je stereospecificky řízena do polohy 6 .
Ester S-oxidu penicilanové kyseliny vzorce II (R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku a R"* má shora uvedený význam) lze zahřívat v inertním rezpouštědle, jako je 5 226010 benzen nebo toluen, obvykle při teplotě 70 až 140 °C, a vhodný· acetylenderivátém obecnéhovzorce x'c = CX, v němž x' znamená skupinu vzorce CHgZ,, přičemž Z'znamená vodík, halogen, hydrexyskupinu, aminoskupinu, karbamoyloxyskupinu nebo skupi-nu vzorce Or', OCOR' nebo NHCOR', a Y znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu nebo skupinuvzorce COOR nebo GHgZ', přičemžR a z' mají shora uvedený význam.
Jestliže X mé jiný význam než X, může se převádět známými substitučními reakcemi naskupinu X, přičemž skupina X je představována skupinou vzorce CHgZ, kde Z má shora uvedenývýznam.
Sloučenina vzorce III se může působením báze izomerizovat se sloučeninou vzorce 17,kterou lze převést na konečnou sloučeninu vzorce I následujícím postupem.
Sloučeninu vzorce IV je možno redukovat za obvyklých podmínek na sloučeninu vzorce V,která se ozonizuje na obou dvojných vazbách, čímž se získá sloučenina vzorce VI a po hydro-lýze sloučenina vzorce VII. Kondenzací této sloučeniny s vhodným esterem glyoxylové kyseli-ny se získá sloučenina vzorce VIII, která se může převést na chlorderivát vzorce IX, a tenpak na fosforan vzorce X, jehož cyklizací, prováděnou jednoduchým způsobem záhřevem v inert-ním rozpouštědle, jako toluenu, na teplotu 50 až 140 °C, se získá produkt obecného vzorce I,v němž n mé hodnotu 0.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž β znamená číslo 1, se vyrábějí snadno ze slouče-nin obecného vzorce I, v němž n má hodnotu 0, známým oxidačním postupem. Výhodně se mohou jako oxidační činidla používat perkyseliny, přičemž zvléětě výhodnouje m-chloi’perbenzoová kyselina a peroctová kyselina.
Jestliže R znamená shora definovanou hydroxyalkylovou skupinu, provádí se reakčnípostup výhodně za ochrany alkoholické funkce.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R" znamená vodík, se mohou získat hydrolýzounebo hydrogenolýzou příslušných esterifikovaných sloučenin. K doložení vynikající antibakteriélní účinnosti sloučenin vyrobených způsobem podlevynálezu byla provedena celá řada pokusů in vitro, při nichž se porovnávala účinnostÍ 5I< )-acet.oxymethyl-2-acetoxymethyl-2~penem-3-karboxylétu (laboratorní označení FCE/20077/-/B4Q/ Ϊ41 ), (5R)-acet.oxymethyl-2- [(1 -methyl- lH-tetrazol-5-yl )thiomethyl] -2-penem-3-kyrboxy-lútu (sloučenina A) a dvou srovnávacích sloučenin. Následující tabulka 1 shrnuje výsledkyshora uvedených pokusů pokud jde o minimální inhibiční koncentraci (MIC). 6 226010
Tabulka 1
Minimální inhlbiční koncentrace yug/ml
Kmen FCE/20077/B40/341 Sloučenina A Ampicilin Cefoxitin Staphylececcus aureus 2G9P 0,39 0,39 ^0,19 0,78 Staphylococcus aureus 153 1,56 0,78 1,56 0,78 Staphylococcus aureus FV2 0,39 0,78 ^0,19 0,78 Staphylococcus aureus Smith ATCC 13709 ^0,,9 0,39 é0,)9 0,78 Streptococcus pyegenes ATCC 12384 3,12 0,78 3,12 1,56. Escherichia coli B 1,56 0,78 0,39 1,56 Escherichia coli V14 1,56 0,78 1 ,56 3,12 Escherichia coli V23 3,12 0,78 3,12 12,5 Enterobacter sp. Ví 9 12,5 >100 >100 12,5 Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 - 3,12 50 0,78 Klebsiella sp. B2 25 - 50 12,5 Próteus vulgaris V15 3,12 6,25 1 ,56 0,78 Próteus mirabilis V15 0,39 0,78 ^0,19 0,78 Próteus mirabilis 525 3,12 0,78 0,39 1,56 Shigella flexneri 0,39 0,39 ^0,19 0,78 Pseudomonas aeruginosa 3,12 0,39 25 6,25 Salmonella typhimurium 1,56 0,78 0,78 3,12 Salmonella panamae 1,56 0,78 0,78 1 ,56 Salmonella Saint Paul F 20 1,56 0,78 0,78 3,12 Salmonella derby Fl4 3,12 0,78 0,78 3,12 Salmonella montevideo Fi6 3,12 0,78 0,78 3,12 Následující příklady slouží k bližšímu objasnění vynálezu, aniž by nějakým způsobemjeho rozsah omezovaly. V následujících' příkladech mají uváděné zkratky v datech NMR spekter následující význa-my: g = singlet d = dubletdd = dvojitý dublet t = tripletm = multiplet
Polohy signálů se udávají v hodnotách δ . Přikladl 4P~(1-hydrexymethyl)vinylthie-1-(1-methoxykarbonyl-2-methyl-2-propenyl)azetidin-2-on-S-oiid
7 226010 4 g S-oxidu methylesteru penicilanové kyseliny se rozpustí v 15 ml toluenu a spolus 15 ml propargylalkoholu se tento roztok 8 hodin udržuje ve varu pod zpětným chladičem.
Po odpaření ve vakuu se zbytek čistí sloupcovou chromatografií na krátkém sloupci silikpgelu,přičemž se jako elučního činidla používá směsi dlchloraethanu a ethylacetátu (1:1). Získáse 2,8 g sloučeniny uvedená v názvu. NMR spektrum (deuterechlorofora): 1,96 (široký s, 3H, C-CH^), 2,91 a 3,35 (dd, 2H, J = Hz, 5 Hz, ,5 Hz, CO-Sa2-CH-S), 3,78 (s, 3H, COO£g.j), 4,36 (široký s, 2H, CggOH), 4,90 až 5,25 Cm, 3H, £H~COOCH.j-a-C=CH2), 5,35 (m, 1H, CH2-£S-S), 5,88 (β, 2H,£S2=C-S). Příklad 2 40-(1-hydroxymethyl)vinylthio-1 -(1-methoxykerbonyl-2-aethyl-1-propeny1)azetidin-2-on-S-exid
O
cooch3 3,0 g 4P —(1-hydroxymethyl)vinyithio-1 — <i-methoxyKarbonyl-2-methyl-2-propenyl)azetldin--2-on-S-oxidu se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a tento roztok se nechá stát několikhodin při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla obsahuje zbytek čistou sloučeninuuvedenou v názvu. Výtěžek produktu je kvantitativní. NMR spektrum (deuterochloroforra): 2,08 (s, 3H,rJ—CH^). 2,18 (S, 3H, , 2,7 až 3,6 (m, J = 2 Hz, 5 Hz, 16 Hz, CO-£H2-CH-S), 3,78 (β, 3H, COOSgj), 4,35 (β, 2H,SSgOH), 5,32 (m, 1H, £g-S), 5,90 (široký s, 2H, =2¾). Příklad 3 4β—(1-brommethyl)vinylthio-1-(1-methoxykarbonyl)-2-methyl-1-prepenyl)azetidin-2-on
OH o"
Br COOCH, COOCH, 1,8 g 40-(l-hydroxymethyl)vinylthlo-1-(,-raethoxykarbenyl-2-methyl-1-prepenyl)azetidin--2-on-S-oxidu se rozpustí ve 40 ml dimethylformamidu, roztok se ochladl na -20 °C, přidá se0,7 ml pyridinu a 3,0 bromidu foeforitého a směs se 15 minut míchá. Přidá se ethylacetát, organická vrstva se pretřepe nasyceným roztokem hydrogenuhliči-tanu sodného, promyje se vodou a potom se vysuší síranem sedným.
Po odpaření rozpouštědla zbude 1,6 g sloučeniny uvedené v názvu. CH, ‘3 ), 2,24 (s, 3H, CH-j), 3,24 (dd, NMR spektrum (deuterochloroforra): 2,04 (s, 3H,; 0ti J = 2,8, 5, 16 Hz, 2H, C-CH2CH), 3,75 (s, 3H, OCHj), 4,02 (s, 2H, CHgBr), 5,24 (široký s, 1H, = CH), 5,37 (dd, J = 2,8 Hz, 5 Hz, 1H, CH2-CH-S), 5,60 (ši-roký s, 1H, = CH). Přiklad 40- [1 - (1 -methyl- lH-tetrazol-5-yl Hhiomethylvinylthio] -1 - (1 -methexykarbonyl-2-methyl-1 -pro-peny 1 )-azetidin-2-on 2260,0 8
1 ,4 g 4B-(l-brommethyl)vinylthio-1-(l-methoxykarbonyl-2-methyl-i-propenyl)azetidin- -2-onu se rozpustí v 25 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na 0 °C, přidá se sodná sůl1-methyl-5-thitetrazolu (0,8 g) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Po odfiltro-vání nerozpustné látky se směs zředí ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší se síranem sod-ným a odpaří se. Zbytek sestává z 2,0 g čisté titulní sloučeniny uvedené v názvu. NUE spektrum (deuterochloroform): 2,00 (s, 3H, =C-CH^). 2,22 (s, 3H, =Í-CH3), 2,70 až 3,80 (m, 2H, J = 2 Hz, 5 Hz, 15 Hz, CO-£H2-CH-S), 3,72 (s, 3H, COOfií^), 3,95 (s, 3H,N-SH3), 4,10 (s, 2H, Cg2-S), 5,18 (široký s, 1H, S-C=Íh), 5,36 (m, 1H, CH2-CH--S), 5,57 (Široký s, 1H, S-Ó=C-H). Příklad 5 4β —(1-methyl-1H-te trazol-5-yl)thioacetylthio-1-methoxyoxaloylazetidin-2-on
1,8 g 4(i-[l-(l-methyl-1h-tetrazol-5-yl)thiomethyl]vinylthio-1-(i-methoxykarbonyl-2--methyl-1-propenyl)azetidin-2-onu se rozpustí ve 200 ml dichlormethanu, roztok se ochladína -78 °C a uvádí se do něj proud ozonizovaného kyslíku až dojde k modrému zbarvení reakční-ho roztoku. Potom se přidá několik málo kapek trimethylfosfitu, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a odpaří se, čímž se získá 1,3 g sloučeniny uvedené v názvu. NMR spektrum (deuterochloroform): 2,9 až 3,7 (m, 2H, COCHnCHS). 3,85 (s, 3H, COO-gH^), 3,98(s, 3H, N-SSg), 4,35 (s, 2H, CH2S), 5,75 (m, 1H, CH2CHS). Příklad 6
1,2 g 4β-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioacetylthio-1-methoxyoxaloylazetidin-2-onu serozpustí ve směsi ethylacetátu a methanolu (i s 1) a k tomuto roztoku se za intenzivníhomíchání přidá několik málo gramů silikagelu. Po jedné hodině se nerozpuštěná látka odfiltru-je a roztok se odpaří ve vakuu. Sloučenina uvedená v názvu krystaluje ze směsi methanolu aethyletheru. Výtěžek činí 0,6 g. Příklad 7 4P~acetylglykolyithio-1-acetoxymethyloxyoxaloylazetidin-2-on 9 2260)0 0' •ococh3 ococh3 cooch2ococh3
Xfy/'XOCOCH3Ň O
X=O cooch2ococh3 0,8 g 4/í-vinylthio-( 1,2-diacetoxymethyl)-1-( 1-acetoxymethyloxykarbonyÍ-2-methyl-1-pro-penyl)azetidin-2-onu se rozpustí v 80 ml dichlormethanu, roztok se ochladí na -78 °C a necháse jím probublávat proud ozonu v kyslíku až dojde k modrému zbarvení. Roztok se po protřepénís vodným roztokem NSgSgO^ vysuší síranem sodným a odpaří se, přičemž se získá 0,45 g slou-čeniny uvedené v názvu. NMR spektrum (deuterochloroform): 2,10 a 2,13 (dva s, 2 CH^CO), 3,20 (dd, ^βπ1 = 17 Hz,Jvic trans = 3’5 Hz’ C’3-HP). 3,77 (dd, Jgem = 17 Hz, Jyic cis = 5,5 Hz,C-3-Ηα), 4,73 (s, -C0-CH2-0C0-), 5,73 (dd, Jyic = 5,5 a 3,5 Hz, C-4-H),5,87 (s, COO-CH2-OCO). Příklad 8 4P-acetylglykolylthioazetidin-2-on
»S "Y^ OCOCHjo |f'' C00CH3o 'Ί=ο cooch3 0,6 g 4p-acetylglykolylthio-1-methoxyoxaloylazetidin-2-onu se rozpustí ve 100 ml metha-nolu a za míchání se přidá několik málo gramů silikagelu. Po ) hodině se silikagel odfiltru-je a po odpaření rozpouštědle se získá 0,35 g sloučeniny uvedené v názvu. NMR spektrum (deuterochloroform): 2,20 (s, CH^CO), 3,03 (dd, Jgea = 16 Hz, Jy^c trans = = 2,5 Hz, C-3-HR), 3,50 (dd, JgeB = 16 Hz, Jyic cis = 4-,5 Hz, C-3-Ηα), 4,77(s, -CO-CH2-OCO-), 5,32 (dd, <íylc = 4,5 a 2,5 Hz, C-4-H), 6,40 (široký s,NH). Příklad 9 4P-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thioacetylthio-1-(1-acetoxymethyloxykarbonyl-1-hydroxymethyl)-
cooch2ococh3 1,5 g 4P-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioacetylthioazetidin-2-onu. se udržuje spolus 50 ml benzenu a 1,2 g acetoxymethylglyoxylátu (čerstvě připraveného ozonolýzou diacetoxy-methylfumerétu) ve varu pod zpětným chladičem. Reakce je ukončena po 3 hodinách. Surovýolej získaný po odpaření rozpouštědla lze použít bez dalšího čištění pro následující reak-ční stupeň. Vzorek produktu pro spektroskopická data se vyčistí chroaatografií na tenkévrstvě. NMR spektrum (deuterochloroform): 2,05 (s, 3H), 2,7 až 3,8 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,30(s, 2H), 5,40 (s, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,80 (s, 2H). Příklad 10 4P-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioacetylthio-1-(i-acetoxymethyloxykarbonyl-1-chlormethyl)-azetidin-2-on 226010 10
qooch2ococh3 cooch2ococh3
Olejovitý produkt získaný podle předcházejícího příkladu, který sestává ze surového4(1-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiacetylthio -1 - (1 -acetoxymethyloxykárbonyl-1-hydroxymethyl)-azetidin-2-onu, se rozpustí ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu a při teplotě 0 UC se natento roztok působí ekvimolárním množstvím pyridinu a thionylchloridu, až veSkerý výchozí.uatpriál vymizí. Po odfiltrování nerozpustných podílů se filtrát ihned použije pro následu-jící reakční stupeň. Příklad 11 4ji — (i -n.i"hyl - lH-tet"Bzol-5~yl)thíoacetyl thio-1 — (1 -acetoxýmethyloxykarbonyl)-1-trifenylfosf o-ai.yi idenniethyl. )a»etidin-2-on
K roztoku, který obsahuje surový 4β-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioacetylthio-l-(l-acetoxymethyloxykarbonyl-1-chlormethyl)azetidin-2-on, se přidá 800 mg trifenylfosfinu a 0,4 ml pyridinu, a získaná směs se zahřívá několik hodin na teplotu 60 až 70 °C. Fosforan seČistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla používá směsi dichlor-raethanu a ethylacetétu (1 : 1 ). Příklad 12 cooch2ococh3 cooch2ococh3 (5R)-acetoxymethyl-2- [(1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-2-penem-3-karboxylát Ι1Γ
I CHi
e T f=TPh3 >-n3 COOCH2OCOCH3
COOCHjOCOCH·, 0,500 g 4β —(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethylacetylthio-1-(1-acetoxymethyloxykar-bonyl-1-trifenylfosforanylidenmethyl)azetidin-2-onu se rozpustí ve 30 ml toluenu a roztokse zahřívá 2 hodiny no teplotu 100 °C. Sloučenina uvedené v názvu se čistí sloupcovouchromatografií na krátkém sloupci silikagelu, přičemž se jako elučního činidla používásměsi dichlormethanu a ethylacetátu (8:2). Tímto čistěním se produkt zbavuje trifenylfosfin-oxidu. NMR spektrum: (deuterochloroform): 2,15 (s, 3H, COCH-,), 3,30 až 4,03 (m, J = 4 Hz, 2 Hz,-CH2(6)), 3,97 (s, 3H, -NCH3), 4,56 (d, J = 14 Hz, 1H, HCH-S), 4,84 (d, J = 14 Hz, 1H, HCH-S), 5,65 (dd, J = 4 Hz, 2 Hz, 1H, H-5a), 5,88 (s, 2H,COOCHoO). Příklad 13 (5R)-aeetoxymethyl-2-acetoxymethyl-2-penem-3-karboxylét 11 226010 _Ύ^ΟΟΟΟΗ3 ΓΡΡ,,3 cooch2ococh3
ococh3 cooch2ococh3 0,7 g 4p-acetylglylcolthio-1-(1-aeetoxymethoxykařbonyl-1-trifenylfosforanyliden-methyl)-azetidin-2-onu se rozpustí ve 3® “1 absolutního toluenu a roztok se zahřívá 2 ho-diny k varu pod zpětným chladičem. Reekční směs, které sestává ze sloučeniny uvedené v ná-zvu a trifenylfosfinoxidu, se čistí sloupcovou chromatografií přes krátký sloupec silika-gelu, přičemž se jako elučního činidla používá směsi dichlormethanu a ethylacetátu (97:3).Získá se 0,250 g acetoxymethyl-2-acetoxymethyl-2-penem-3-karboxylétu. NMR spektrum (deuterochloroform): 2,11 a 2,13 (dva s, 2 CH^CO), 3,49 (dd, Jgem = 16,5 Hz,
Jvic trane = 2 Hz> C-6"HW> 3,86 (ad» Jgem = 16,5 Hz> Jvic cis = 3,8 Hz»C-6-Ηα), 5,12 a 5,45 (dva d, Jgem = 15,5 Hz, =<j!-CH2), 5,68 (dd, Jyic = - 3,8 a 2 Hz, C-5-H), 5,87 (s, -COO-CHg-OCO-). IČ spektrum (chloroform): 1 800 cm”' C=0 (β-laktem) 1 750 až 1 725 cm"’ C=0 (ester). UV spektrum (ethanol): Xmax 325 nm·
Hmotnostní spektrum: m/e 315,04108 (M+); pro C^H^NO^S vypočteno 315,04127. Příklad 14 (5R)-p-nitrobenzyl-2-ecetoxymethyl-2-penem-3-karboxylét
Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem popsaným v příkladu 13· NMR spektrum (deuterochloroform): 3,75 (1H, dd, <J = 2,3 Hz, 16,8 Hz, H-6a), 3,87 (iH, dd, J = 3,6 Hz, ,6,8 Hz, H-6P), 5,14 OH, d, J = 15,8 Hz, =C-CH2O-), 5,05 OH, d,J = 15,8 Hz, =0-^0), 5,71 OH, dd, J = 2,3 Hz, 3,6 Hz, H-5).
[a]jj +87° (c = 1,2 v chloroformu). ifi spektrum (chloroform): 1 βο'ο (β-laktam), 1 750 a , 720 cm”5. UV spektrum (ethanol): 265 (cil 000) a 322 (ε7 000)nm.
Hmotnostní spektrum: m/e 378 (M+).
Teplota tání: 122 až 123 °C. Příkl 8 d ,5 (5R)-2-eeetoxywethyl~2~penem-3“karboxylové kyselina
88601O 12 OAc cooch2 —( O )—no2
200 g (5R)-p-nitrobenzyl-2-acetoxymethyl-2-penem-3-karboxylétu, který byl vyrobenpostupem popsaným v předcházejícím příkladu, se rozpustí ve 20 ml ethylecetétu. Potom sepMdň 8 ml 0,2M roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 400 mg 10% paládia ne uhlí, a získanádvoufázové směs se 60 minut třepe ve vodíkové atmosféře. Po odfiltrování katalyzátoru sevodná fáze okyselí 20 ml 2% vodného roztoku citrónové kyseliny a provede se třikrát extrakcemrthylenchloridem. Organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří se, přičemž se získáM' mg sloučeniny uvedené v názvu. iC spektrum (chloroform): 1 790 (β-laktam), i 735 é 1 700 cm”1. PV spektrum (ethanol): 300 nm. Příklad 16 15>K)-2-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-2-penem-3-karboxyj.ová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se získá způsobem popsaným v předchózejícím příkladu.(5R)-p-nitrobenzoy -2-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-2-penem-3-karboxylét se získápodobným způsobem, jako je popsán ve shora uvedených příkladech. ΐδ spektrum (chloroform): i Θ00 (β-laktam), i 750 a 1 720 cm“1. Příklad 17
Methyl-6a-(1'-hydroxyethyl)penicilehét-S-oxidO
Roztok 2,3 g methylpenicilanét-S-oxidu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se ochladína -78 °C, přidá se diisopropylamid lithný(čerstvě připravený z 5 ml diisopropylaminu a20 ml 1,6M roztoku butyllithia v hexanu) rozpuštěný v bezvodém tetrahydrofuranu, a směs senechá stát 10 minut při teplotě -78 °C. Potom se po částech přidá 5 ml acetaldehydu, reakčnísměs se 15 minut míchá, potom se smísí s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, prove-de se extrakce ethylacetátem, ethylacetátový extrakt se dvakrát promyje vodou a vysuší síra-nem sodným.
Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistí sloupcovou chromatografií na krátkém sloupciilikagelu za použití směsi dichlormethanú a ethylecetétu (1:1) jako elučního činidla. Vý-těžek činí 1,5 g.
Sloučenina uvedená v názvu sestává ze směsi (2:3) epimerů na uhlíkovém atomu nesoucímhydroxylovou skupinu (podle NMR spektra), přičemž nová vazba mezi atomy uhlíku Cg až Cgje vzhledem ke stereospecificitě reakce prováděné za uvedených podmínek pouze v a-poloze. 13 226010 NMR spektrum (deuterochlorofora)í 1,27 (s, 3H, ct-figj), 1,40 (d, 3H, J = 5,7 Hz, fig^-CHOH)hlavní isomer, 1,48 (d, 3H, J = 5,7 Hz, gg^-CHOH) vedlejší isomer v malémmnožství, 1,70 (s, 3H, β-£83), 3,4 až 3,8 (m, ,H, g-6), 3,80 (a, 3H, COO£H3), 4,1 až 4,7 (m, iH, SgOH), 4,50 (s, 1H, g-3), 4,98 (d, J = 1,9 Hz,1H, g-5) vedlejší isomer v malém množství, 5,05 (d, J = 1,9 Hz, 1H, g-5)hlavní isomer. Příklad 18
Methyl-6-(1-hydroxyethyl)-3-penicilanét
K roztoku 2,2 g methylpenicilanétu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v dusíkovéatmosféře přidá v mírném nadbytku diisopropylamid lithný při teplotě -78 °C, potom ea přiko-pe nadbytek acetaldehydu, směs se 5 minut míchá, pak se k ní přidá v nepatrném množstvíkyselina octové, výsledná směs se vylije do vody a provede se extrakce methylenchloridem.Organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 0,8 g sloučeninyuvedené v názvu. Příklad 19
Methyl-6-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-3-penicilanát
1,2 g methyl-6-(1-hydroxyethyl)-3-penicilanátu se rozpustí ve 40 ml tetrahydrofuranu,roztok se ochladí na -78 °C a působí se na něj 1 ekvivalentem butyllithia. Potom se k získa-né reakční směsi přidají 1,2 ekvivalenty p-nitrobenzyloxykarbonylchloridu. Po 30 minutáchstání při teplotě -78 °C se nechá reakční směs stát 60 minut při teplotě místnosti, potomse vylije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Po vysušení síranem sodným a po odpaře-ní se získá 1,4 g sloučeniny uvedené v názvu. Příklad 20
Methyl-6-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-3-penicilanét-S-oxid
1,8 g methyl-6-(l-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-3-penicilanátu se rozpustí v 50 mlmethylenčhloridu a při teplotě 0 °C se k roztoku přidá 1,5 ekvivalentu m-ahlorperbenzoovékyseliny. Organická fáze se protřepé s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pro-vede se extrakce, extrakt še vysuší síranem sodným a odpaří se. Získá se 1,4 g žádaného sulf-oxidu. 226010 ,4
Produkt mé následující fyzikálně chemické konstanty:
erythro-konfigurace: NMR spektrum (deuterochloroform): 1,20 (s, 3H, u-SHj), 1,55 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH^CH),1,70 (s, 3H, P-£H3), 3,82' (s, 3H, COOCH-j), 3,88 (ad, J = 2,0, 4,0 Hz, 1H,H-6), 4,50 (s, 1H, H-3), 4,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H, fl-5), 5,19 ÍB, 1H, CÍP),5,31 (a, 2H, dI2Ph), 7,4 až 8,4 (a, 4H, -PhN02); threo konfigurace: 1,23 (s, 3H, “-CH3)i 1,51 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH-jCH), 1,70 (s, 3H,P-£H3), 3,77 (dd, J = 2,0, 7,0 Hz, 1H, H-6), 3,81 (s, 3H, COOCHj), 4,51(s, 1H, H-3), 4,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H, fl-5), 5,28 (m, 1H, £HO), 5,32 (β, 2H,£H2Ph), 7,4 až 8,4 (m, 4H, -EfcNOp. Příklad 21 4|1-vinylthio- (1 ,2-diacetoxymethyl )-3- ( 1 -p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1 -(1-methoxy-karbonyl-2-methyl-2-propenyl)azetidin-2-on-S-oxid
oco,pnb9
ococh3 OCOCH, H COOCH3 h’’ COOCH3
Roztok 2,0 g methyl-6-(,-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyet.hyl)-3-penicilanát-S-oxidu a 2,4 g butindiol-diacetótu se v 50 ml toluenu 24 zahřívá k varu pod zpětným chladičem.Reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi dichlormethanu a ethyl-acetétu (9:1) jako elučního činidla. Získá se 1,1 g sloučeniny uvedené v názvu.
Produkt má následující fyzikálně chemické konstanty:
erythro-konfigurace:
NMR spektrum (deuterochloroform): 1,46 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CH,CH), 2,06 (s, 9H, OCOCH-,CH- J J OCOCH3,X CH3), 3,72 (s, 3H, COOCH-j), 3,73 (m, 1H, H-6), 4,80 (d, J = 6,0 Hz,Η 2H, H'^-CH2), 4,87 (s, 2H, CH2°COCH3), 5,00 (s, 2H, =CH2>, 5,26 (s, 2H,CO£H2Ph), 4,9 až 5,2 (m, 3H, CHOH, H-5, £HCOOCH3), 6,42 (t, J = 6,0 Hz, 1H,*yh), 7,4 až 8,4 (m, 4H, -Ph-N02); IČ spektrum (chloroform): 1 ,750 cm-’ C = 0 (estery), 1 780 cm-' C = 0 (/í-laktam).threo konfigurace:
NMR spektrum: (deuterochloroform): 1,40 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CH,CH), 1,97, 2,05, 2.:0 (3. 9H,ch2 J OCOCH3, OCOCH.J .X CH3), 3,64 (m, 1K, H-6), 3,75 (s, 3H, COOCH-j), 4,75 (d, 15 226010 J = 7,0 Hz, 2H, *<,CH2OCO), 4,8 až 5,2 (m, 3H, H-5, CHO, SH-COOCH3), 6,43(t, J = 7,0 Hz, 1H, «U) , 7,4 až 8,4 (m, 4H, PhN02); IČ spektrům (chloroform) 1 745 cm"1! c=0(estery)
1 760 cm“ J 1 785 cm“1 C=0 (β-lektám) Příklad 22 4 -vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1-(methoxykarbo-nyl-2-methyl-1-propenyl)ezetidin-2-on-S-oxid
1 ,3 g 4β-vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3~(,-p-nitrobenzyloxyka rbonyloxyethyl)-1--(methoxykarbonyl-2-methyl-2-propenyl)azetidin-2-on-S-oxidu se rozpustí v 80 ml dichlor-aethanu, přidá se 0,3 ml triethylaminu a směs se nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti.Odpařením rozpouštědla se získá v kvantitativním výtěžku čisté slouSenina uvedená v názvu.
Produkt má následující fyzikálně chemické konstanty: erythro-konfigurace:
MÍR spektrum (deuterochlorofonn): 1,50 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CHjCH), 2,05, 2,07 (s, 9H; _/—3 OCO2H3, OCOCHj), 2,27 (s, 3H, _/CHj), 3,73 (s, 3H, COOCHj), 3,80 (m, 1H, H-6) 4,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H, hX<2H2), 4,83 (s, 2H, CHgOCO), 4,9 až 5,3 (m, 2H, H-5, CaOH), 5,25 (s, 2H, CH2Ph), 6,42 (t, J = 6,0 Hz, 1H, hJ* ), 7,4 až 8,4(m, 4H, PH-NO2); IČ spektrum (chloroform): 1 710 cm“1 755 cm"1 775 cm" C=0((nenasycený ester)C=0 (estery) C=0 (β-lektám). threo-konfigurace: MÍR spektrum (deuterochlorofonn): 1,45 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CH-.CH). 2,10 (s, 9H, OCOCH-..
.CH-, CH, J J OCOCHj, -*), 2,28 (s, 3H,—J), 3,70 (dd, J = 2,0, 6,0 Hz, 1H, H-6), 3,77 (s, 3H, COO£H3), 4,82 (d, J = 7,0 Hz, 2H, ΊθΗ2000), 4,82 (s, 2H, CH2OCO)5,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-5), 5,0 až 5,3 (m, 1H, CHO), 5,23 (s, 2H, CH2Ph),6,52 (t, J = 7,0 Hz, 1H, hJ), 7,4 až 8,4 (m, 4H, PhNO2), ič spektrum (chloroform): 1 710 cm—1 C=0 (nenasycený ester) 1 755 cm“1 C=0 (estery) 1 780 cm“1 C=O (β-laktam). Příklad 23 4β -vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3~(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1-(methoxykarbonyl-2-methyl-1-propenyl)azetidin-2-on 226010 16 OCOjPNB o
OCOCH3 OCOCH3 COOCH3
OCOCH3 OCOCH3 COOCH3 1,5 g vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3-(1 -p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl )-1-(methoxy-karbonyl-2-methyl-1-propenyl)azetifin-2-on-5-oxidu se rozpustí v 10 ml bezvodého dlmethyl-formamidu a roztok se ochladí na -20 °C. Potom se přidá 0,8 ml bromidu fosfor!tého, směs se10 minut míchá, zředí se ethylacetétem a dvakrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhli-čitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným e odpaří se. Získá se 1,1 g slou-čeniny uvedené v názvu.
Produkt má následující fyzikálně chemické konstanty: OCOCH2PhNO2 CH3-C% erythro-konfigurace:
OCOCH3 OCOCH3 COOCH3 NUR spektrum (deuterochloroform): 1,53 (d, J = 6,5 Hz, 3H, Cg^CH), 2,05 (s, 9H, OCOCHp OCOCH^_=/GH3), 2,22 (s, 3H,__/~ 3), 3,42 ,(dd, J = 2,0, 4,0 Hz, 1H, g-6), 3,72 (s, 3H, COOCH,), 4,63 (d, J = 6 Hz, 2H, <CH?OCO), 4,72 (s, 2H, CH?OCO), 5,0 až J li 5,6 (ra, 2H, H-5, CgO), 5,30 (s, 2H, CH2Ph), 5,95 (t, J = 6 Hz, 1H, H> ), 7,5 až 8,4 (ra, 4H, PgNOz); IČ spektrum (chloroform): 1 725 cm-' C=O (nenasycený ester) 1 750 cm-' C=0 (estery) 1 775 cm-1 G=0 (íi-laktam). threo-konfigurace: MMR spektrum (deuterochloroform): 1,53 (d, J = 6,0 Hz, 3H, Cg^CH), 2,02, 2,03 (s, 9H, OCOCH-j,OGOCHji =^3 , 2,23 (s, 3HJ=Z-CH3), 3,30 (dd, J = 2,0, 7,0 Hz, 1H,_H-6), 3,73(s, 3H, COOgHj), 4,60 (d, J = 7,0 Hz, 2H, OCO*> 4,70 (s> 2H> -20C0)’ 5,1 až 5,3 (m, 1H, CHO), 5,27 (s, 2H, CH-Ph), 5,38 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η, H-5),
H 5,96 (t, J = 7,0 Hz, 1H,»=^), 7,3 až 8,3 (m, 4H, PhN02); IČ spektrum (chloroform): 1 725 cm-' C=O (nenasycený ester) 1 755 cm-' C=O (estery) 1 770 cm-’ C=0 (β-laktam). Příklad 24 40-ecetylglykOlylthio-3-(l-p-nltrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1-methoxyoxalylazetidin-2-on
OCOjPNB
COOCH3 OCOCH3 -OCOCH3
OCOCHj O° COOCH3
Roztek 1,4 g 43-vinylthio-(1,2-diacetoxymethyl)-3~(l-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1-(methoxykarbonyl-2-methyl-1-propenyl)azetidin-2-onu ve 120 ml dichlormethanu se ochladína -78 °C a provádí se jím proud ozonu v kyslíku až do vzniku modrého zbarvení. Roztu». sepak pretřepe s vodným roztokem fÍBgSjO^ a vysuší se síranem sodným. Odpařením se získá 0,8 gsloučeniny uvedené v názvu. 17 226010 Příklad 25 4P-ecetylglykolylthio~3-(1-p-nitróbenzyloxykarbonyloxyethyl)azetidin-2-on
OCO2PNB
OCOjPNB ococh3 r COOCHg ‘S^Y^OCOCHj
H 0,800 g 4p-acetylglylkolthio 3-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1-methoxyoxalyl-azetidin-2-onu se rozpustí v 50 ml methanolu a k tomuto roztoku se přidá několik málo gramů silikagelu. Směs se nechá stát 60 minut při teplotě místnosti, nerozpustný podíl se odfiltru-je a filtrát se odpaří. Získá se 0,300 g sloučeniny uvedené v názvu.
Produkt má následující fyzikálně chemické konstanty:
O
II OCOCH2PhNO2
erythro-konfigurace:
(deuterochloroform): 1, 48 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CH,CH), 2,18 (s, 3H, ococg3), 3,44 (dd, J = 2,0, 5,0 Hz, 1H, H-6), 4,73 (s, 2H, CH?OCO), 5,0 až 5,3 (m, 1H, CHO), 5,15 (d, J = 2,0 Hz, H-5), 5,27 (s, 2H, Cg2Ph), 6,58 (široký s, 1H, MH), 7,4 až 8,4 (m, 4H, -Ph- ho2)5 (chloroform): 1 705 cm-' s-c=o 1 775 cm-' C=O (ester) 1 795 cm-' C=O (β-laktam) 3 400 cm-' NH threo-konfigursce: NMH spektrum:(deuterochloroform): 1,43 (d, J = 6,0 Hz,3,39 (dd, J = 2,0, 7,0 Hz, 1H, H-6), 4,72 3H, CHjCH), 2,17(s, 2H, CHgOCO), <s, 3H, OCOCHj),5,2 až 5,4 (m, 1H,6,80 (široký s, 1H, CHO), 5,24 (s, 2H, CHgPh), 5,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-5),
NH), 7,4 až 8,4 (m, , .4H, -PhNO2); IČ spektrum (chloroform): : 1 705 S-C=O 1 760 -1cm C=0 (ester) 1 785 cm-1 C=O (β-laktam) 3 400 cm-' NH Příklad 26 4|l-acetylglykolylthio-3- (1 -p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1 - (1 -acetoxymethyloxykarboayl--1-hydroxymethyl)azetidin-2-on
OCOCH3
’ >t^OCOCH3
OH COOCH2OCOCH3 226010 18 0,5 g 4P-acetylglykolthio-3-( 1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1-(1-acetoxymethyloxy-karbonyl-1-hydroxymethyl)azetidin-2-onu a 0,5 g acetoxymethylglyoxylátu ve 30 ml benzenu aevaří pod zpětným chladičem až do ukončení reakce (2 hodiny). Získanou sloučeninu uvedenouv názvu je možno bez dalšího čištění použít pro následující reakční stupeň. Příklad 27 4/i-acetylglykolylthio-3- (1 -p-nitrobenzyloxykarbonyloxy ethyl )-1-(1 -acetoxymethyloxykarbonyl--1-chlormethyl)azetidin-2-on ..
cooch2ococh3 cooch2ococh3 0,35 g 4P-acetylglykolylthio-3-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1-(1-acetoxymethyl-oxykarbonyl-1-hydroxymethyl)azetidin-2-onu se při teplotě 0 °C rozpustí v 10 ml bezvodéhotetrahydrofuranu, přidá se 1,1 ekvivalentu pyridinu a 1,1 ekvivalentu thionylchloridu, smisse 10 minut míchá, pak se vyloučená sraženina odfiltruje a filtrát se odpaří. Odpařenímfiltrátu se získá v kvantitativním výtěžku sloučenina uvedená v názvu. Surový produkt lzejako takový použít pro následující reakční stupeň. Příklad 28 4/?-acetylglykolylthio-3- (1 -p-ni trobenzyloxykarbonyloxyethyl )-1-(1 -acetoxymethyloxykarbonyl-1 --trifenylfosforanylidenmethyl)azetidin-2-on
cooch2ococh3 cooch2ccoch3 0,400 g 4|i-acetylglykolylthio-3-( 1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1-(,-acetoxymethyl-oxykarbonyl-1-chlormethyl)azetidin-2-onu se rozpustí ve 20 ml směsi tetrahydrofuranu a dioxa-nu (1:1), přidají se dva ekvivalenty trifenylfosfinu a 1,1 ekvivalentu pyridinu a směs se mí-chá přes noc při teplotě 50 °C. Sloučenina uvedená v názvu se čisti sloupcovou chromatogra-fií na eilikagelu, přičemž se jako elučního činidla používá směsi dichlormethanu a ethylacetá-tu (70:30). Získá se 0,280 g žádaného fosforanu. Příklad 29 (5R)-acetoxymethyl-6-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-2-acetoxymethyl-2-penem-3-karboxy-lát oco2pnb
xy^xOcocH3o -γρρή3 COOCH2OCOCH3
ococh3COOCH2OCOCH3 0,210 g 4P-acetylglykolylthio-3-(1-p-nitrobenzyloxyksrbonyloxyethyl)-1-(1-acetoxymethyl-oxykarbonyl-1-trifenylfosforanylidenmethyl)azetidin-2-onu se rozpustí v 7 ml toluenu a získa-ný roztok se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Chromatografickým čištěním nakrátkém sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetétu (95:5) jako eluč-ního činidla se získá 0,050 g sloučeniny uvedené v názvu. 19 226010 Příklad 30 (5R)-acetoxymethy1-6-(1-hydroxyethyl)-2-acetoxymethyl-2-penem-3-karboxylát
OCOoPNB
OCOCHo COOCH2OCOCH3
OH
OCOCH3 cooch2ococh3 0,060 g 5R-acetoxymethyl-6-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-2-acetoxymethyl-2-penem-3-karboxylátu se vylije do směsi vody, ethanolu a monohydrogenfosforečnanu draselného, aprovádí se hpdrogenolýza v přítomnosti 10% paládia na uhlí. Rychlým čištěním sloupcovouchromatografií na silikagelu se získá 0,015 g uvedené sloučeniny v názvu. Příklad 31 a) 4(1-( 1-hydroxymethyl)vinyl thio-3 -(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1-(1-methoxykarbo-nyl-2-methyl-2-propenyl)azetidin-2-on-S-oxid
Roztok 2,6 g methyl-6-(1-p-nitrobenzyloxykarbonýloxyethyl)-3-penicilanát-S-oxidu a 8 mlpropargylalkoholu ve 20 ml toluenu se pod dusíkem 40 hodin zahřívá k varu pod zpětným chla-dičem. Po odpaření rozpouštědla se produkt vyčistí chromatografií na sloupci silikageluza použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu (9:1) jako elučního činidla. Získá se 2,0 gsloučeniny uvedené v názvu. b) 4(1-( 1-hydroxymethyl)vinylthio-3«-(1 -p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)~1 - (1 -methoxykarbo-nyl,-2-methyl-1 -propenyl)azetidin-2-on-S-oxid
O
OCO2PNBII ťXA1^0" vr cooch3 J2r,.D (| COOCH,
SOH 2jQ g 4(1-( 1-hydroxymethyl)vinylthio-3a-( 1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1-( 1-methoixykarbonyl-2-methyl-2-propenyl)azetidin-2-on-S-oxidu se rozpustí v 50 ml dichlormethanu aroztok se v přítomnosti několika kapek triethylaminu nechá 12 hodin stát. Po odpařenírozpouštědla se v kvantitativním výtěžku získá čistá sloučenina uvedená v názvu. c) 4(1-( 1-brommethyl)vinylthio-3a- (1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1-(1-methoxykarbonyl--2-methyl-1-propenyl)azetidin-2-on
2,0 g sloučeniny připravené v odstavci b) se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu, poochlazení na -20 °C se přidá 0,7 ml pyridinu a 3,2 bromidu fosforitého, reakční směs se15 minut míchá , pak se k ní přidá ethylacetát, organická fáze se protřepe s nasyceným roz-tokem hydrogenuhličitanu sodného, promyje se vodou a nakonec se vysuší síranem sodným. Poodpaření rozpouštědla se získá 1,7 g čisté sloučeniny uvedené v néžvu. 20 226010 d) 4β-[1-( 5-methyl-1, 3,4-thiadiazol-2-:yl) thiomethyl] vinylthio-3α-(,-p-nitrobenzyloxykarbonyl-oxyethyl)-1-(1-methoxykarbonyl-2-methyl-1-propenyl)azetidin-2-on
Jj)CO2PNB
N-N s-— -II u s \h. cooch3 COOCHj 1,8 g sloučeniny připravené v odstavci c) se rozpustí ve 30 ml tetrehydrofuranu. Roztokse ochladí na 0 °C, přidá se k němu 1,1 g sodné soli 5-methyl-1,3,4-thiadizol-2-thiolu asměs se 4 hodiny míchá. Po odfiltrování nerozpustných podílů se reakční roztok zředí ethyl-acetátem, promyje se vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se, čímž se získají 2 g slouče-niny uvedené v názvu. e) 4P-[j-(5-methyl-1,3,4-thiadizol-2-yl] thioacetylthio-3a-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxy-ethyl)-1-methoxyoxaloylazetidin-2-on
N—N CH, 2 g sloučeniny připravené v odstavci d) se rozpustí ve 250 ml dichlormethanu, roztokse ochladí na -78 °C a až do modrého zabarvení se do něj uvádí proud ozonizovaného kyslíku.Po přidání několika kapek trimethylfosfitu se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnostia odpaří se, čímž se získá 1,5 g sloučeniny uvedené v názvu. f) 40-[l-(5-methyl-1,3,4-thiadizol-2-yl)]thioacetylthio-3a-(1-p-nítrobenzyloxykarbonylethyl)-azetidin-2-on
OCOvPNB
COOCH3 oco2pnb S CH3 J- CH, 1,5 g sloučeniny připravené v odstavci g) se rozpustí ve směsi stejných dílů methanolua ethylacetátu, přidá se několik gramů silikagelu a směs se energicky míchá při teplotěmístnosti. Po odfiltrování silikagelu se filtrát odpaří na olejovitý zbytek, který pochromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu (8:2) poskytne0,9 g čisté sloučeniny uvedené v názvu. g) 4P- D-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)] thioacetylthio-3n-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxy-- jsthyl)-1-( 1-acetonyloxykarbonyl-1-hydroxymethyl)azetidin-2-on
OCO,PNB
N-N
vv
A
N-N AA, "γ"» ,χγ-οβcooch2coch3 CH, 0,9 g sloučeniny připravené v odstavci f) se rozpustí ve 40 ml benzenu, přidá se 0,6 gacetoňylglyoxalátu a výsledný roztok se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Poodpaření rozpouštědla se surový olejovitý zbytek používá bez dalšího čištění v následujícímstupni. - 21 226010 h) 4β- [1 - (δ-methyl-1,3,4-thiadiazol-2~yl)Jthioacetylthio-3«- (1 -p-ni trobenzyloxyksrbonyloxy·»ethyl)-1-( 1-acetonyloxykarbonyl-1-ehlormethyl)azetidin-2-on
OCOnPNB N -N 0¾ ch3
COOCHjCOCHj cooch2coch3
Surový olejovitý produkt získaný v odstavci g) se rozpustí ve 30 ml bezvodého tetra-hydrofuranu, roztok se ochladí na 0 °C a až do vymizení výchozího materiálu se k němu při-dává ekvimolámí množství pyridinu a thiony 1 chloridu. Po odfiltrování nerozpustných podílůse filtrát ihned použije v následujícím reakčním stupni. i) 4P-[!-(5-methyl-1,3,4-thiadizol-2-yl)j thioacetylthio-3a- (1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxy-ethyl)-,-(1-acetonyloxykarbonyl-1-trifenylfosforanylindenmethyl)azetidin-2-on
cooch2coch3
Surový produkt připravený v odstavci h) se rozpustí ve 20 ml tetaahydrofuranu, přidáse 700 g trifenylfosfinu s 0,35 ml pyridinu, a výsledný roztok se pod dusíkem několik hodinzahřívá na 70 °C. Fosforan se pak vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsistejných dílů dichlormethanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,6 g sloučeni-ny uvedené v názvu. j) (5R)-acetonyl-2-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethylJ -6a-(1-p-nitrobenzyloxy-karbonyloxyethyl)-2-penem-3-karboxylát
OCOoPNB
V
--N O s ypph3COOCH2COCH3 CH, oco2pnb ) -» cx 5 CH3 cooch2coch3 a 0,6 g sloučeniny připravené v odstavci i) se rozpustí v 50 ml toluenu a roztok se 3hodiny zahřívá pod dusíkem k varu pod zpětným chladičem. Sloučenina uvedená v názvu se čistíchromatografií na krátkém sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu(8:2) jako elučního činidla. Získá se 0,25 g žádaného produktu. XČ spektrum: 1 795, 1 750, 720 cm-1. Příklad 32 ( plO-scetcnyl-P- - 3-karbox.ylát (5-methyl-1,3,4-thiadiszol-2-yl)thiomethyl]-un-(1-hydroxyethyl)-2-penem-
OCOoPNB
OH N-N
COOCH2COCH3 3 cooch2coch3 0,450 g sloučeniny připravené v příkladu 31 se rozpustí ve 25 ml acetonitrilu obsahují-cího několik kapek ethanolu a roztok se hydrogenuje v přítomnosti 400 mg 10% paládia na uhlíjako katalyzátoru. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát chromatografuje na silikagelu zapoužití směsi dichlormethanu a ethylacetátu (7:3) jako elučního činidla. Získá se 0,18 gsloučeniny uvedené v názvu. ič spektrum: 3 605, 1 795, 1 745, 1 720 cm '. 226010 Příklad 33 22 < 54)-2-[(5-methyl-1,3, 4-thiadizol-2-yl)thiomethyl] -6α-(1-hydroxymethyl)-2-penem-3-karboxy-lová kyselina
Koztok 0,200 g alouSeniny připravené v příkladu 32 ve 30 ml acetonitrilu obsahujícíhonikolik kapek vody ee ochladl na 0 °C, pod dusíkem se k němu přidá 5 ml 0,1N roztoku hydro-xidu sodného a výsledný roztok se 10 minut míchá. Alkalické reakční směs se dvakrát extrahujeMethylenchlorldem, pak se okyselí 10J5 vodným roztokem kyseliny citrónové a znovu se dvakrátextrahuje methylenchlorldem. Spojené organické fáze se vysuěí síranem sodným a po odpařeníse z nich získá 0,110 g sloučeniny uvedené v názvu. Ič spektrum: 3 500, 1 795, 1 665 cm"1. Přiklad 34 a) 4β—[i—(1,2,3-trlazol-5-yl)thiomethyl]vinylthio-3a-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-—1—(1-methoxykarbonyls2-methyl-1-propenyl)azetldin-2-on
Z 2,5 g sloučeniny připravené postupem podle příkladu 31c) se způsobem podle příkladu• 31d) za použití sodné soli 1,2,3-triazol-5-thiolu získá 2,2 g sloučeniny uvedené v názvu. b) 4P-[l-(1,2,3-triazol-5-yl]thioacetylthio-3u-(1-p-ni trobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1--methoxyoxaloylazetidin-2-on
Z 1,6 g sloučeniny připravené v odstavci a) se postupem podle příkladu 31e)získá 1,1 gsloučeniny uvedené v názvu. c) 4P-[l-(1,2,3-triazol-5-yl)J thioacetylthio-3a(1-p-nitrobenzyloxykarbonylóxyethyl)azetldin-2--on
cooch3 Z 1,1 g sloučeniny připravené v odstavci b) se postupem podle příkladu 31f) zí-aká 0,6 gsloučeniny uvedené v názvu. d) 4β-[ΐ-(1,2,3-triazol-5-yl)]thioacetylthio-3o-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1-(1--acetonyloxykarbonyl-1-hydroxymethyl)azetidin-2-on 23 226010
Z 0,6 g sloučeniny připravenésloučeniny uvedené v názvu. v odstavci c)
cooch2coch3 se postupem podle příkladu 31g) získá 0,7 g e) 4β— f 1 — (1,2,3-triazsl-5-yl)] thioacetylthio-3a-( 1-p~nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1-(1--acetonyloxykarbonyl-1-chlormethyl)azetidin-2-on
COOCH2COCH3 COOCHjCOCHj Z 0,7 g sloučeniny připravené v oasiavci d) se postupem podle příkladu 31 h) získá surovýchlorderivát. Tento produkt se používá v následujícím stupni bez dalSího Slátání· f) 4P— [1 — (1,2,3-triazol-5-yl] thioacetylthio-3a-( 1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1--(1 -acetonyloxykarbonyloxyethyl-1-trifenylfosforanylidenmethyl)-azetidin-2-on
cooch2coch3 cooch2coch3
Ze surového chlorderivátu připraveného v odstavci e) se postupem podle příkladu 31 i)získá 0,55 g sloučeniny uvedené v názvu. g) (5R)-acetonyl-2-[(1,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl]-6a-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)--2-penem-3-karboxylét
COOCH2COCH3
OCOjPNB
cooch2coch3 Z 0,45 g sloučeniny připravené v odstavci f) se postupem podle příkladu 3H) získá0,180 g sloučeniny uvedené v názvu. IČ spektrum: 1 795, 1 750, 1 720 cm \ Příklad 35 (5H)-acetonyl-2-[( 1,2,3-triazol-5-yl) thiomethyl] -6a-( 1-hydroxyethyl) -2-penem-3-karboxylát
Z 0,380 g sloučeniny připravené v příkladu 34 se postupem podle příkladu 32 získá0,12 g sloučeniny uvedené v názvu. IČ spektrum: 3 610, 1 795, 1 750, 1 720 cm"1. 226010 24 Pří kl «ί 36 (5R)-2- [(1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl] -6a-(1-h.vdroxy ethyl )-2-penem-3-karboxylová kyselina
OH
A
Sv.
N
II p
COOH COOCH2COCH3 Z 0,25 g sloučeniny připravené v příkladu 35 se postupem podle příkladu 33 získá 0,135 gsloučeniny uvedené v názvu. ifi spektrum: 3 490, 1 795, 1 660 ca-1. Příklad 37 a) 4β-(1-karbamoyloxymethyl)vinylthio-3a-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1-(1-methoxy-karbonyl-2-methyl-1-propenyl)azetidin-2-on-S-oxid OCO2PNB [| ΌΗ r COOCH, JJCO^NB θ
COOCH·, ^>'oconh3 2,2 g sloučeniny připravené v příkladu 31b) se rozpustí ve 30 ml acetonitrilu, roztokse ochladí na 0 °C, pod dusíkea se k němu přidá 0,8 ml chlorsulfonylisokyanátu a směs se2 hodiny míchá. Reakční směs se vylije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného,několik minut se míchá a pak se extrahuje ethylacetátem. Z extraktu se po vysuěení síranemsodným odpaří rozpouštědlo, čímž se získá 1,5 g sloučeniny uvedené v názvu. b) 4P—(1-karbamoyloxymethyl)vinylthio-3a-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1-(1-methoxy-karbonyl-2-methyl-1-propenyl)azetidin-2-on
$ OC
ax A o o
II S\ V OCONH,
Z COOCH3 j3co2pnb Ά''Y^OCONHj COOCH·, Z 1,7 g sloučeniny připravené v odstavci a) se postupem podle příkladu 31c) získá 1,4 gsloučeniny uvedené v názvu. c) 4p—(1-karbamoyloxymethyl)acetylthio-3a-( 1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1-methoxyi-oxaloylazetidin-2-on
OCOnPNB
Vyy 'OCONHj COOCH3
OCO,PNB A2>y\ X 1-y Y OCONH, „Y—o 0 >0 COOCH3 Z 2,2 g sloučeniny připravené v odstavci b) se postupem podle příkladu 31e) získá 1,4 gsloučeniny uvedené v názvu. d) 4β—(1-karbamoyloxyaethyl)acetylthio-3a(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)azetidin-2-on 25 226010 oco2pnb 'τ-Y"' OCONH2
J—N O 0 >=o COOCHi oco2pnb
’ ’Z OCONH2N O
o \H Z 1,4 g sloučeniny připravené v odstavci c) se postupem podle příkladu 31f) získá 0,9 gsloučeniny uvedené v názvu, e) 4β-(1-karbamoloxymethyl)acetylthio-3a-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1-(1-acetonyl-oxykarbonyl-í-hydroxymethyl)azetidin-2-on
OCOoPNB . oco2pnb OCONH, OCONH, o-
,, -N 0O' "v^-OH ČOOCH2COCH3 Z 0,9 g sloučeniny připravené v odstavci d) a 0,6 g acetonylglyoxylátu a postupem po-psaným v příkladu 3'g) získá surový karbinolamid. f) 4|1-(1 -karbamoyloxymethyl)acetylthio-3a~( 1 -p~nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1-( 1 -acetonyl·oxykarbonyl-1-chlormethyl)azetidin-2-on
OCO,PNB
OCOjPNB OCONH,
i—N OO y-OH
[y" 0CONH2 -N OOz "^Cl COOCH2COCH3 v1 cooch2coch3
Ze surového produktu připraveného v odstavci e) se postupem podle příkladu 31h) získásurový chlorderivát. g) 4β-(1-karbamoyloxymethyl)acetylthio-3a-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1-(1-aceto-ny loxy kar bony 1- 1-trifenylí,osí’oranylidenmethyl)-azetidin-2-on oco2pnb
J . OCO2PNB —< T oconh2 _»
,rCI OCONH, PPh, COOCH2COCH3 [~-γι_ϊ*3 cooch2coch3
Ze surového produktu připraveného v odstavci f) se postupem podle příkladu 3'i) získá 0,40 g žádaného fosforanu.° oco2pnb h) (5R)-acetonyl-2-karbamoyloxyinethyl-6a-( 1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl )-2-penem--karboxylát
OCOjPNB I s Υ’Υ'ΌϋΟ.Η, -- ΥγίΤ'-ΟΟΟΝΗ, O7 COOCH2COCWj cooch2coch3. Z 0,4 g sloučeniny připravené v odstavci g) se postupem podle přikladu 3Ί) Ríská ¢-,11 jsloučeniny uvedené v názvu. 226010 Příklad 38 26 (5R)-acetonyl-2-karbamoyloxymethyl-6a-( 1 -hydroxyethyl)-2-penem-3-karboxylát
OCOoPNB
OCONHj cooch2coch3
-oconh2 cooch2coch3 Z 0,3b H sloučeniny připravené v přikladu 37 se postupem podle příkladu 32 získá 0,11 gsloučeniny uvedené v názvu. Příklad 39 (5R)-2-( karbamoyloxymethyl)-6a-( 1 -hydroxyethyl)-2-penem-3-karboxylová kyselina
OH
A oconh2 cooch2coch3
OH
Z 0,11 g sloučeniny připravené v příkladu 38 se postupem podle příkladu 33 získá 0,060 gsloučeniny uvedené v názvu. IČ spektrum: 3 400 až 3 500, 1 795, I 700 až 1 650 cm-1. Příklad 40 a) 4a-acetylglykolylthio-3a-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1-(1-acetonyloxykarbonyl-1- -hydroxymethyl)azetidin-2-on
OGOoPNB
I COOCH2COCH3
Roztok 1,4 g 4(1-aoetylglykolthio-3»-( 1-p-nitrobenzyloxykai'bonyloxyethyl)azetidin-2-onu,připraveného postupem podle příkladu 25, a 1,8 g acetonylglyoxylátu ve 20 ml benzenu se 4hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla se získá surová slou-čenina, která se bez dalšího čištění používá v následujícím reakčním stupni. b) 4P-acetylglykolylthio-3o(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1-(1-acetonyloxykarbonyl--1-chlormethyl)azetidin-2-on oco2pnb ococh3 CT 'γ-ΟΗ COOCH2COCH3 oco2pnb •s OCOCHo COOCH2COCH3
Surový karbinolamid, získaný v předchozím odstavci, se rozpustí ve 20 ml bezvodéhotetrahydrofuranu, roztok se ochladí na 0 °C a až do vymizení všeho výchozího materiálu sek němu přidávají ekvimolúrní množství pyridinu a thionylchloridu. Vyloučená sraženina seodfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá surová sloučenina uvedená v názvu, která sepoužívá v následujícím reakčním stupni bez dalšího čištění. 27 226010 c) 4/)-acetylglykolylthio-3a- (1 -p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1- (1 -acetonyloxykarbonyl--1-trifenylf08foranylidenmethyl)azeyiáin-2-on oco2pnb ococh3 'ψ'ΟΓ COOCH2COCH3 ,
OCO,PNB
ococh3 cooch2coch3
Surový ohlorderivát se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu, přidá se 1,5 g trifenylfos-finu a 10 g silikagelu, a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Pevný materiál se nechá přes nocstát při teplotě místnosti a pak se nanese na chromatografický sloupec, který se vymývá směsístejných dílů methylenchloridu a ethylacetátu. Získá se 1,5 g sloučeniny uvedené v názvu. d) (5R)-acetonyl-6a-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-2-acetoxymethyl-2-penem-3-karboxylát
OCCLPNB
cooch2coch3 1,5 g 4P-acetylglykolylthio-3a-(1-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-1-(1-acetonyloxy-karbonyl-1-trifenylfosforanylidenmethyl)azetidin-2-onu se rozpustí v 50 ml toluenu a roztokse 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla se získá olejovitýmateriál, který se vyčistí chromatografií na krátkém sloupci silikagelu, který se vymývá smě-sí dichlormethanu a ethylacetátu (9:1). Získá se 0,51 g sloučeniny uvedené v názvu.
Produkt má následující fyzikálně chemické konstanty. *3 CH-,
I J CH-OCOCH2PhNO2 OCOCH, COOCH2COCH3 erythro konfigurace: HMR spekti^um (deuterochloroform, hodnoty δ ): 1,46 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH^CH). 2,07 (s, 3H, OCOCH-j), 2,16 (s, 3H, COCH^, 4,02 (dd, J = 2,0, 4,0 Hz, 1H, H-6), 4,73 (s, 2H,CH^CO), 5,0 až 5,3 (m, 1H, CHO), 5,12, 5,38 (dd, J = 15,5 Hz, 2H, CHgOCO), 5,22(s, 2H, COCHgPh), 5,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-5), 7,4 až 8,5 (m, 4H, Ph-NOj); iC spektrum (chloroform): 1 725 cm1 750 cm"1 800 cm" C=O (nenasycený ester, keton)C=O (estery) C=O (p-laktam). threo konfigurace: SMR spektrum (deuterochloroform): 1,45 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CH^CH). 2,08 (s, 3H, OCOCH.,), 2,19 (s, 3H, COCH-j), 3,96 (dd, J = 2,0, 7,0 Hz, 1H, H-6) , 4,77 (s, 2H, CHgCO),5,0 až 5,4 (m, 1H, CHO), 5,13 až 5,42 (d, J = 16,0 Hz, CHgOCO), 5,25 (s, 2H,CHgPh), 5,66 (d,' J = 2,0 Hz, 1H, H -5), 7,4 až 8,5 (m, 4H, PhN02); ífi spektrum (chloroform): 1 725 cm""' C=O (nenasycený ester, keton), 1 750 cm-' C=0 (estery) 1 800 cm-' C=O (|1-laktam). k 226010 28 Příklad 41 (5R)-acetonyl-6o-(1-hydroxyethyl)-2-acetoxymethyl-2-penem-3-karboxylát
OCOCH·, COOCH2COCH3
ococh3cooch2coch3 0,51 g (5R)-acetonyl-óa-(l-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-2-acetoxymethyl-2-penem--3-karboxylátu, připraveného podle příkladu 40, se rozpustí v 60 ml směsi stejných dílůacetonitrilu a 95 % ethanolu, přidé se 0,46 g 10% palédia na uhlí jako katalyzátoru a směsse 1 hodinu míchá ve vodíkové atmosféře. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát odpaří asloučenina uvedená v názvu se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlor-methanu a ethylacetátu (8:2), jako elučnlho činidla. Získá se 0,20 g čistého produktu.
Produkt má následující fyzikálně chemické konstanty.
ococh3 erythro-konfigurace: NMR spektrum (deuterochloroform): 1,3θ (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH^CH), 2,09 (s, 3H, OCOCH-,). 2,20 (s, 3H, COCHj), 3,86 (dd, J = 2,0, 4,0 Hz, 1H, H-6), 4,22 (dd, J = 6,5,4,0 Hz, 1H, CHOH), 4,72 (s, 2H, CH2C0), 5,12, 5,42 (d, J = 15,5 Hz, 2H,CH2OCO), 5,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-5). threo-konfigurace: NMR spektrum (deuterochloroform): 1,,32 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH^CH), 2,10 (s, 3H, OCOCH-,). 2,20 (s, 3H, COCH-j), 3,06 (široký s, 1H, OH), 3,74 (dd, J = 2,0, 7,0 Hz, 1H,H-6), 4,23 (m, 1H, CHOH), 4,77 (s, 2H, CH2CO), 5,12, 5,38 (d, J = 16,0 Hz, 2H,CH2OCO), 5,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-5); Γο]^ = +135° (c = 1,04, chloroform). Příklad 42
Sodná sůl (5R)-2-acetoxymethyl-6-(1-hydroxy-ethyl)-2-penem-3-karboxylové kyseliny
OH
A
OCOCH·, COOCH2COCH3
OCOCH·)COONa 0,21 g (5R)-acetonyl-6-(1-hydroxyethyl) 2-acetoxymethyl-2-penem-3-karboxylátu, připrave-ného podle příkladu 41, se rozpustí ve 20 ml acetonitrilu a 3 ml vody. Reakční směs se poddusíkem ochladí na 0 °C a během 30 minut se k ní pomalu přidé 7,4 ml 0,1N vodného roztokuhydroxidu sodného. Po odpaření acetonitrilu ve vakuu se odparek dvakrát extrahuje studenýmethylacetátem. Chromatografií zahuštěné vodné vrstvy na převrácené fázi (eluce vodou) sezíská 0,054 g čisté sloučeniny uvedené v názvu.
Claims (3)
1. Způsob výroby nových derivátů penemkarboxylové kyseliny, obecného vzorce I
ve kterém n má hodnotu O nebo 1, R"" představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2,2,2-trichlor—ethylovou skupinu, acetonylovou skupinu, benzylovou skupinu, p-nitrobenzylovouskupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, fenylovou skupinu, p-nitrofenylovou skupinu,benzhydrylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu,ftalidylovou skupinu, skupinu -CHfCH^J-O-COOCgHg nebo skupinu -CHgNHCOR' "", kdeR'"" znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, arylový zbytek vybranýze skupiny zahrnující fenylovou a benzylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinuse 3 až 6 atomy uhlíku, Z znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, karbamoyl- oxyskupinu, merkaptoskupiňu, pyridinovou skupinu nebo zbytek vzorce OR', OCOR',NHCOR' nebo SR", kde každý ze symbolů R" a R" představuje alkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku, arylový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující fenylovou a benzylovouskupinu, 5-methyl-1,3,4-triadiazol-2-ylovou skupinu, 1-methyl-5-tetrazolylovou skupínu, 1,2,3-triazol-5-ylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu a R" ' představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nejoo hydroxy-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejíž alkoholická funkce může být bu3 volnánebo chráněná p-nitrobenzyloxykarbonylovým, nebo dimethyl-terc.butylsilylovýmzbytkem, 226010 30 vyznačující se tím, Se se sloučenina obecného vzorce II
(II) ve kterém R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R"' má shora uvedený význam, nechá reagovat s acetylenickým derivátem obecného vzorce X - C = CY ve kterém X' představuje zbytek vzorce CHgZ', kde Z' znamená atom vodíku nebo halogenu, hydroxylo- vůu skupinu, aminoskupinu nebo zbytek vzorce OR', OCOR' nebo NHCOR', kde R' má shorauvedený význam, a . u Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu nebo zbytek vzorce COOR nebo CHgZ', kde R a Z' mají shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III ve kterém
(III) R, R'", Xz a Y mají shora uvedený význam, která se za bázických podmínek isomerizuje na sloučeninu obecného vzorce IV
COOR (IV) ve kterém R, RX* a Y mají shora uvedený význam, v níž se zbytek X', pokud je odlišný od zbytku X, popřípadě převede substituční reakcí nazbytek X představující skupinu CHgZ, kde Z mé shora uvedený význam, tato sloučenina seredukuje, ozonizuje a hydrolýzuje na sloučeninu obecného vzorce VII
(VII) v němž R'" a X mají shora uvedený význam, která se poté nechá reagovat s vhodným esterem glyoxylové kyseliny obecného vzorce CHOCOOR" v němž R" má shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
COOR''" (VIII) 7 31 226010 v němž X, K' " a R"" má shora uvedený význam, tato sloučenina se převede na chlorderivát obecného vzorce IX
(IX) v němž COOR X, R'" a K"" mají shora uvedený význam,a ten se přemění na fosforan obecného vzorce X
COOR v němž X, R'" a S"" mají shora uvedený význam, který se cyklizuje záhřevem v inertním rozpouštědle na teplotu 50 až 140 °C za vzniku slouče-niny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0, která se pak popřípadě oxiduje na odpoví-dající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 1.
2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém n má hodno tu 0, B"" znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2,2,2-trichlorethylo-vou skupinu, benzylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu, p-methoxybenzylovou sku-pinu, fenylovou skupinu, p-nitrofenylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, acetoxy-methylovou skupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu, řtalidylovou skupinu, zbytekvzorce -CH(CH3)-O-COOC2H5 nebo -CřyíHCOR' ' kde R'' ''' představuje alkylovou. skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo arylový zbytekvybraný ze skupiny zahrnující fenylovou a benzylovou skupinu, Z má význam jako v bodu 1 a H'" představuje atom vodíku, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedeného obecnéhovzorce II, acetylenické deriváty obecného vzorce X' - C = CY a gyloxyláty obecného vzorce CHOCOOR " " v nichž B, X' a Y mají význam jako v bodu 1 a R’'' a B"" mají v tomto bodu uvedený význam, a reakce se ukončí po cyklizaci sloučeniny obecného vzorce X.
3- Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém n mé hodnotu 0, E”” znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2,2,2-trichlorethylovouskupinu, benzylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, 226010 32 fenylovou skupinu, p-nitrofenylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, acetoxymethy-lovou skupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu,-ftalidylovou skupinu, zbytek vzorce-CHCCH^J-O-COOCgHj nebo -CHgNHCOH' " ", kde R'"”' představuje alkylovou skupinu s 1' až 5 atomy uhlíku nebo arylový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující fenylovou abenzylovou skupinu, Z má·význam jako v bodu 1 a R'" znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejíž alkoholická funkce může být buS volná, nebo chráněná p-nitrobenzyloxykarbonylovým, nebo di- * methyl-terč.butylsilylovým zby tkem, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, acetylenická deriváty obecného vzorce * X' - C = CY a glyoxyláty obecného vzorce chocoor"" v nichž Η, X' a Y mají význam jako v bodu 1 a R'" a R" mají v tomto bodu uvedený význam, a reakce se ukončí po cyklizaci sloučeniny obecného vzorce X. Severografia, n. p„ MOST Cena 2,40 Kčs
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS811348A CS226027B2 (cs) | 1979-02-24 | 1981-02-25 | Způsob výroby nových derivátů penemkarboxylové kyseliny |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7906634 | 1979-02-24 | ||
| GB7932591 | 1979-09-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226010B2 true CS226010B2 (en) | 1984-03-19 |
Family
ID=26270697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS801241A CS226010B2 (en) | 1979-02-24 | 1980-02-22 | Method of preparing new penemcarboxylic acid derivatives |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT368506B (cs) |
| AU (1) | AU535080B2 (cs) |
| CA (2) | CA1154010A (cs) |
| CH (2) | CH654831A5 (cs) |
| CS (1) | CS226010B2 (cs) |
| DE (1) | DE3006273A1 (cs) |
| DK (1) | DK159448C (cs) |
| ES (2) | ES488886A0 (cs) |
| FI (1) | FI75163C (cs) |
| FR (1) | FR2449690B1 (cs) |
| GB (1) | GB2043639B (cs) |
| GR (1) | GR73623B (cs) |
| HK (1) | HK74487A (cs) |
| HU (1) | HU182664B (cs) |
| IE (1) | IE49407B1 (cs) |
| IT (1) | IT1193922B (cs) |
| LU (1) | LU82192A1 (cs) |
| NL (1) | NL192265C (cs) |
| NO (1) | NO161000C (cs) |
| NZ (1) | NZ192949A (cs) |
| PT (1) | PT70849A (cs) |
| SE (1) | SE449489B (cs) |
| UA (1) | UA6041A1 (cs) |
| YU (1) | YU42964B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
| DE3121510A1 (de) * | 1980-07-04 | 1982-06-16 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | 6-alkyl-2-subst.-peneme und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS588084A (ja) * | 1981-07-08 | 1983-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 |
| US4742052A (en) * | 1981-07-15 | 1988-05-03 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Antibacterial β-lactam compounds |
| US4508649A (en) * | 1981-12-11 | 1985-04-02 | Farmitalia Carlo Erba | Process for preparing optically active penems |
| NO831160L (no) * | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
| EP0112283B1 (de) * | 1982-11-16 | 1987-08-12 | Ciba-Geigy Ag | Heterocyclylthioverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren |
| PH21930A (en) * | 1982-11-16 | 1988-04-08 | Ciba Geigy Ag | 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof |
| GB8300295D0 (en) * | 1983-01-06 | 1983-02-09 | Erba Farmitalia | Penem esters |
| JPS59152387A (ja) * | 1983-02-10 | 1984-08-31 | Shionogi & Co Ltd | 新規ペネム化合物 |
| GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
| US4656165A (en) * | 1983-09-02 | 1987-04-07 | Ciba-Geigy Corporation | Aminomethyl penem compounds |
| US4711886A (en) * | 1984-07-02 | 1987-12-08 | Merck & Co., Inc. | β-lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4761408A (en) * | 1984-11-02 | 1988-08-02 | Ciba-Geigy Corporation | Crystalline aminomethyl compound |
| DE3882730D1 (de) * | 1987-02-11 | 1993-09-09 | Ciba Geigy Ag | Bicyclische beta-lactam-carbonsaeuren. |
| GB2206578B (en) * | 1987-07-07 | 1991-07-03 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of penems |
| US5364768A (en) * | 1987-07-07 | 1994-11-15 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Process for the preparation of penems |
| IT1286558B1 (it) * | 1996-02-27 | 1998-07-15 | Menarini Farma Ind | Processo per la preparazione di 2-alogenometil-penems e loro uso per la preparazione di penems antibatterici |
| DE69805975T2 (de) | 1997-12-29 | 2002-12-19 | Research Corp. Technologies, Inc. | 2-beta-substituierte-6-alkylidenpenizillansäure-derivate als beta-laktamase inhibitoren |
| US6407091B1 (en) | 1999-04-15 | 2002-06-18 | Research Corporation Technologies, Inc. | β-lactamase inhibiting compounds |
| US6720445B2 (en) | 2000-12-21 | 2004-04-13 | Beacon Laboratories, Inc. | Acetyloxymethyl esters and methods for using the same |
| JP2005502687A (ja) | 2001-07-24 | 2005-01-27 | アラムクス エルエルシー | β−ラクタマーゼ阻害剤としての７−アルキリデン−３−置換型−３−セフェム−４−カルボキシラート |
| WO2003087105A1 (en) | 2002-04-04 | 2003-10-23 | Alamx, L.L.C. | INHIBITORS OF SERINE AND METALLO-ß-LACTAMASES |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU77306A1 (cs) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
| AU3796278A (en) * | 1977-07-13 | 1980-01-17 | Glaxo Group Ltd | Penams and azetidinones |
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| US4155912A (en) * | 1977-12-14 | 1979-05-22 | Bristol-Myers Company | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics |
| JPS54117459A (en) * | 1978-01-20 | 1979-09-12 | Glaxo Group Ltd | Novel lactam compound |
| EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPS5559193A (en) * | 1978-09-20 | 1980-05-02 | Glaxo Group Ltd | Bblactam compound |
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
| EP0013067A1 (en) * | 1978-12-22 | 1980-07-09 | Beecham Group Plc | Bicyclic beta-lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, processes for their preparation and intermediates for use in such processes |
-
1980
- 1980-02-19 IT IT20021/80A patent/IT1193922B/it active
- 1980-02-19 GB GB8005476A patent/GB2043639B/en not_active Expired
- 1980-02-19 AU AU55670/80A patent/AU535080B2/en not_active Ceased
- 1980-02-19 GR GR61228A patent/GR73623B/el unknown
- 1980-02-19 AT AT0091980A patent/AT368506B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 NL NL8001012A patent/NL192265C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 FI FI800493A patent/FI75163C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 YU YU461/80A patent/YU42964B/xx unknown
- 1980-02-20 DE DE19803006273 patent/DE3006273A1/de active Granted
- 1980-02-20 IE IE338/80A patent/IE49407B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 CA CA000346011A patent/CA1154010A/en not_active Expired
- 1980-02-20 PT PT70849A patent/PT70849A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-02-21 CH CH2794/84A patent/CH654831A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-21 CH CH1400/80A patent/CH651570A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 CS CS801241A patent/CS226010B2/cs unknown
- 1980-02-22 HU HU80420A patent/HU182664B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 LU LU82192A patent/LU82192A1/fr unknown
- 1980-02-22 NO NO800501A patent/NO161000C/no unknown
- 1980-02-22 FR FR8003938A patent/FR2449690B1/fr not_active Expired
- 1980-02-22 SE SE8001424A patent/SE449489B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 UA UA2886007A patent/UA6041A1/uk unknown
- 1980-02-22 NZ NZ192949A patent/NZ192949A/en unknown
- 1980-02-22 DK DK077580A patent/DK159448C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-23 ES ES488886A patent/ES488886A0/es active Granted
- 1980-10-16 ES ES495977A patent/ES495977A0/es active Granted
-
1986
- 1986-01-14 CA CA000499579A patent/CA1212665B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-10-15 HK HK744/87A patent/HK74487A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS226010B2 (en) | Method of preparing new penemcarboxylic acid derivatives | |
| US4482565A (en) | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors | |
| CS219291B2 (en) | Method of making the new derivatives of the 6 beta-hydroxyalcylpeniciline acid | |
| KR840000865B1 (ko) | β-락탐-함유 항균제의 제조방법 | |
| US4508649A (en) | Process for preparing optically active penems | |
| EP0008917B1 (en) | Penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxides, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| US3647786A (en) | Preparation of cephalosporin sulfoxides | |
| DE3008316C2 (de) | 6-&beta;-Jodpenicillansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel | |
| US4024152A (en) | 4-Dithio-3-imido-azetidin-2-ones | |
| US3705892A (en) | Rearrangement of penicillin | |
| Brain et al. | Syntheses based on 1, 2-secopenicillins. Part I. Oxidation | |
| US4558042A (en) | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors | |
| IE49656B1 (en) | Method for the production of 2-substituted penems and penams | |
| CS248749B2 (en) | Production method of the 6-(subst.)hydroxymethylpenicilan acids | |
| US4656263A (en) | 6-β-substituted penicillanic acid compound free of the 6-α-epimer | |
| GB2104509A (en) | New synthetic route to optically active 2-penem-3-carboxylic acid derivatives | |
| Ernest | 2‐Oxocephems. Synthesis and Properties of 7‐Acylamino‐2‐oxocephem‐4‐carboxylic Acids | |
| US5043440A (en) | Oxidation process for preparing 4-acyloxy azetidinones in a two-phase system | |
| CA1208205A (en) | Oxidation process | |
| US4347182A (en) | Preparation of penicillanic acid derivatives | |
| US4518530A (en) | 6-β-Substituted penicillanic acids as β-lactamase inhibitors | |
| Stoodley et al. | Studies related to penicillins. Part XVI. Preparation of methyl 2-{(1 S, 5 R)-3-benzyl-7-oxo-4-oxa-2, 6-diazabicyclo [3.2. 0] hept-2-en-6-yl}-3-methylbut-2-enoate | |
| Numata et al. | NEW CEPHALOSPORINS WITH 7-ACYL GROUPS DERIVED FROM β-KETOACIDS I. 7-(β-KETOACYLAMINO) CEPHALOSPORINS | |
| US5200403A (en) | Inhibition of βlactamase with 6 β-(substituted methyl)-penicillanic acid derivatives | |
| CS226027B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů penemkarboxylové kyseliny |