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CH651570A5 - Antibakterielle penemverbindungen mit beta-lactamase-aktivitaet und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Antibakterielle penemverbindungen mit beta-lactamase-aktivitaet und verfahren zu deren herstellung. Download PDF

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Publication number
CH651570A5
CH651570A5 CH1400/80A CH140080A CH651570A5 CH 651570 A5 CH651570 A5 CH 651570A5 CH 1400/80 A CH1400/80 A CH 1400/80A CH 140080 A CH140080 A CH 140080A CH 651570 A5 CH651570 A5 CH 651570A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
compound
penem
methyl
coor
Prior art date
Application number
CH1400/80A
Other languages
English (en)
Inventor
Maurizio Foglio
Giovanni Franceschi
Cosimo Scarafile
Federico Arcamone
Aurora-Sanfilippo Grein
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of CH651570A5 publication Critical patent/CH651570A5/de

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568Four-membered rings

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ß-lactamhal-tige Verbindungen, auf Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen.
Gegenstand der Erfindung sind die Penemcarbonsäure-verbindungen der Formel
r'
"coor" v worin n = 0 oder 1 ist, R"" Wasserstoff, nied.-Alkyl, Acetonyl, 2,2,2-TrichIoräthyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Phenyl, p-Nitrophenyl oder Benzhydryl bedeutet oder Ace-toxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Phthalidyl oder eine Gruppe der Formel
-CH-OCOOC2H5 oder -CH2NHCOR"'"
I
CHj wobei R'"" Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Cycloalkyl oder Aryl ist; Z Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Carbamoyloxy, Mercapto oder eine Pyridiniumgruppe oder eine Gruppe der Formel OR', OCOR', NHCOR' oder SR" ist, wobei R' und R" jeweils nied.-Alkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Ring bedeuten, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind; und R'" Wasserstoff, nied.-Alkyl, nied.-Alkoxy, Cycloalkyl oder Hydroxyalkyl, vorzugsweise Hydroxy-nied.-alkyl, ist, wobei die alkoholische Funktion der Hydroxyalkylgruppe frei oder geschützt ist und die Schutzgruppe vorzugsweise p-Nitroben-zyloxycarbonyl oder Dimethyl-tert.-butylsilyl ist.
Der Substituent in der Stellung 6 hat die a-Konfiguration oder die ß-Konfiguration. Die a-Konfiguration ist vorzuziehen. Beispiele von Resten für R"", von welchen bekannt ist, dass sie «in vivo» einer metabolischen Aktivierung unterlie5
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15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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gen, und nützliche pharmakokinetische Eigenschaften besitzen, sind Acetoxymethoxy, Pivaloyloxymethyl und Phtalidyl sowie Gruppen der Formeln
-CH-OCOOC2H5 und -CH2NHCOR'""
I
CHj
Wenn R' und R" Heterocyclen sind, sind sie vorzugsweise 5- oder ógliedrige heterocyclische Ringe, wie 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yI, 1 -Methyltetrazol-5-yl, 1,2,3-Triazol-5-yl oder Pyrazinyl. Beispiele für R'" sind Methyl, Äthyl,
Methoxy, 1-Hydroxyäthyl und l-(p-Nitrobenzyloxycarbony-loxy)-äthyl.
Diese Verbindungen besitzen ein weites Spektrum an antibakterieller Wirksamkeit sowie eine ß-Lactamase hemmende Wirksamkeit. Es sei darauf hingewiesen, dass die Stereochemie am Cs-Atom der erfindungsgemässen Verbindungen sowie jene aller im Zuge ihrer Herstellung gebildeten Zwischenprodukte die gleiche ist wie bei natürlich vorkommenden Penicillinen und Cephalosporinen.
Pharmazeutisch annehmbare Salze von Penemcarbonsäu-ren der allgemeinen Formel (1), wie Natrium-, Kalium-, Ben-5 zathin-, Procain- und dergleichen Salze, die gewöhnlich mit Penicillinen und Cephalosporinen gebildet werden, fallen ebenfalls unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Gegenstände der Erfindung sind auch die in den Ansprüchen 20-26 definierten Verfahren zur Herstellung von Verbin-10 düngen der Formel (I), und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine Verbindung gemäss Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, in Mischung mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern enthalten.
15 Das folgende Schema zeigt einen Überblick über Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wobei die erfindungsgemässen Verfahren nach den Ansprüchen 20-25 ebenfalls umfasst werden.
651 570
6
(vii)
(xiv)
v
(0)
r r" 1
nr jzttx
\/i\y y n\j^oh coor"" coor""
(viii) (xv)
0
R"1 « v \
■ \ \ >>Sx^X
XX, ~;=u >v coor""
(x)
| PPh3
coor"" (ix)
I
coor""
(xvi)
(xi)
(I)
(xi)
Wenn R'" Wasserstoff ist, werden Verbindungen der allgemeinen Formel (II), ausgehend von (5R)-6-Aminopenicillan-säure, d.h. 6-APA, gemäss dem bekannten allgemeinen Verfahren von Cignarella et al., Journal of Organic Chemistry, 27,2668, und Evrard et al., Nature 201, 1124, hergestellt.
Wenn R'" nied.-Alkyl, Cycloalkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet, kann die Gruppe R'" gemäss dem Verfahren von Di Ninno et al., Journal of Organic Chemistry 42,2960 (1977), eingeführt werden.
Wenn R'" nied.-Alkoxy ist, kann die Gruppe R'" gemäss dem Verfahren von Hauser et al., Helv. Chem. Acta 50, 1327 (1967), und Giddings et al., Tetrahedron Letters 11,995 (1978), ausgehend von 6-APA in die Stellung 6 eingeführt werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel (II), worin R'" H ist, in Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R'" nied.-Alkyl, Cycloalkyl oder Hydroxyl bedeutet, übergeführt werden, wobei der Substituent unter Verwendung einer starken Base in die Stellung 6 eingeführt wird, wie in den folgenden Beispielen erläutert.
Verbindungen der Formel (II), worin R'" nied.-Alkyl, Cycloalkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet, können auch ausgehend von einem geeigneten Ester des Penicillansäure-S-oxyds, wie in den folgenden Beispielen erläutert, hergestellt werden. Die Substitution der Stellung 6 ist stereospezifisch auf die 6a-Derivate gerichtet.
Der Ester des Penicillansäure-S-oxyds (II) (R ist Alkyl und R'" hat die obige Bedeutung) kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, gewöhnlich bei einer Temperatur von 70 bis 140 °C, mit einem geeigneten Acety-45 lenderivat der allgemeinen Formel XC = CY, worin X eine Gruppe der Formel CHiZ' ist, wobei Z' Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Carbamoyloxy oder eine Gruppe der Formel OR', OCOR' oder NHCOR' darstellt, und Y Wasserstoff, nied.-Alkyl, Cyano oder eine Gruppe der Formel so COOR oder CH2Z' darstellt, wobei R und Z' die oben angegebene Bedeutung haben, erhitzt werden. Falls X im Endstoff CH2-Z" bedeuten soll, worin Z" -SH, Pyridinium oder S-R" bedeutet, wobei R" Niederalkyl, Aryl odef ein heterocycli-scher Rest ist, kann die Gruppe CH2-Z' durch Substitutions- " 55 reaktionen mit einem Z"-einführenden Mittel in eine Gruppe der Formel CH2Z" übergeführt werden, in der Z" die oben angegebene Bedeutung hat.
Die Einschlussverbindung (III) kann mit einer Base zur Verbindung (IV) isomerisiert werden, welche auf zwei ver-60 schiedene Arten in die Endverbindung (I) übergeführt werden kann. Gemäss der ersten Art kann die Verbindung (IV) an der Isopropenyldoppelbindung selektiv ozonisiert werden, wobei die Verbindung (V) (n = 1) erhalten wird, die mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Phosphortribromid oder Natriumjo-65 did in Acetylchlorid, zur Verbindung (V) (n = 0) reduziert werden kann, welche anschliessend unter milden basischen Bedingungen oder auf Silikagel zur Verbindung (VI) (n = 0) hydrolysiert wird. Bei Kondensation mit einem geeigneten
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Ester der Glyoxylsäure wird die Verbindung (VII) (n = 0) erhalten, die mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlo-rid und Pyridin, in das Chlorderivat (VIII) (n = 0) und dann in das Phosphoran (IX) (n = 0) übergeführt werden kann.
Ausserdem wird die gleiche Reaktionsfolge auch ausgehend von der unerwarteten Verbindung (VI) (n= 1) durchgeführt, die stabil ist, wenn Y keine starke abspaltbare Gruppe darstellt. Im Falle von Verbindungen (IX) (n = 0) kann die Verbindung als Phosphoniumsalz unter sauren Bedingungen selektiv ozonisiert werden, wobei die Verbindung (XI) erhalten wird, die in einfacher Weise durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, bei einer Temperatur von 50 bis 140 °C zur Verbindung (I) cyclisiert wird.
Im Falle von Verbindungen (IX) (n= 1) muss die Verbindung zur Verbindung (X) reduziert und anschliessend zur Verbindung (XI) selektiv ozonisiert werden, die die Verbindung (I) ergibt.
Gemäss der zweiten Art kann die Verbindung (IV) unter den üblichen Bedingungen zur Verbindung (XII) reduziert werden, die an beiden Doppelbindungen ozonisiert wird, wobei die Verbindung (XIII) und, nach Hydrolyse, die Verbindung (XIV) erhalten wird. Gemäss dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, ergibt die Glyoxylierung der Verbindung (XIV) die Verbindung (XV), die in das Chlorderivat
(XVI) und dann in das Phosphoran (XI) übergeführt werden kann, welches ein allgemeines Zwischenprodukt für beide Verfahrensarten darstellt.
Wenn R'" Hydroxyalkyl bedeutet, wird die Reaktionsfolge 5 vorzugsweise unter Schutz der alkoholischen Funktion durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R"" Wasserstoff bedeutet, können durch Hydrolyse oder Hydro-genolyse der entsprechenden veresterten Verbindungen erhal-lo ten werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin n= 1 ist, werden leicht ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin n = 0 ist, gemäss den wohlbekannten Oxydationsverfahren hergestellt. Vorteilhafterweise können Persäuren verwendet werden; bevorzugt werden 15 m-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure.
Es wurde eine Reihe von Versuchen in vitro durchgeführt, um die Wirksamkeiten von (5R)-Acetoxymethyl-2-acetoxyme-thyl-2-penem-3-carboxylat (Laboratoriumscode FCE/ 20077/B40/341 ), (5R)-Acetoxymethyl-2-[( 1 -methyl-1 H-tetra-20 zol -5-yl)-thiomethyl]-2-penem-3-carboxylat (Verbindung A) und zwei Bezugsverbindungen zu vergleichen. Die nachstehende Tabelle I zeigt die Ergebnisse der obigen Versuche hinsichtlich MIC (minimale Hemmungskonzentration).
Tabelle I: MIC ng/ml
Stamm
FCE/20077/B40/341
Verbindung A
Ampicillin
Cefoxitin
Staphylococcus aureus 209P
0,39
0,39
<0,19
0,78
Staphylococcus aureus 153
1,56
0,78
1,56
0,78
Staphylococcus aureus PV2
0,39
0,78
<0,19
0,78
Staphylococcus aureus Smith ATCC 13709
<0,19
0,39
<0,19
0,78
Streptococcus pyogenes ATCC 12384
3,12
0,78
3,12
1,56
Escherichia coli B
1,56
0,78
0,39
1,56
Escherichia coli V14
1,56
0,78
1,56
3,12
Escherichia coli V23
3,12
0,78
3,12
12,50
Enterobacter sp. V19
12,50
>100
>100
12,50
Klebsiella pneumoniae ATCC 10031
-
3,12
50
0,78
Klebsiella sp. R2
25
-
50
12,50
Proteus vulgaris VI 5
3,12
6,25
1,56
0,78
Proteus mirabilis VI 5
0,39
0,78
<0,19
0,78
Proteus mirabilis 525
3,12
0,78
0,39
1,56
Shigella flexneri
0,39
0,39
<0,19
0,78
Pseudomonas aeruginosa
3,12
0,39
25
6,25
Salmonella typhimurium
1,56
0,78
0,78
3,12
Salmonella panamae Fl5
1,56
0,78
0,78
1,56
Salmonella Saint Paul F20
1,56
0,78
0,78
3,12
Salmonella derby F14
3,12
0,78
0,78
3,12
Salmonella montevideo Fl6
3,12
0,78
0,78
3,12
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1 :
4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-1 -( 1 -methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd cooch ocochj ococh,
"COOCH.
Eine Lösung von 2,0 g Methylpenicillanat-S-oxyd und 2,8 g Butindioldiacetat in 40 ml Toluol wurde 24 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die im Titel genannte Verbindung konnte durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt werden, wobei mit 96:4 Dichlormethan-Äthylacetat eluiert wurde. Es wurden 1,4 g 4ß-(l,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-l-
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( 1 -methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd erhalten.
NMR (CDCh): 2,03 8 (s, CH.1-C-), 2,15 und 2,20 8 (zwei s, 2 CHaCO), 2,88 8 (dd, Jgem = 14 Hz, Jvic eis = 4 Hz, C-3-Hct), 3,38 8 (dd, Jgem= 14 Hz, Jvic trans = 2 Hz, C-3-Hß),
3,83 (s, CH3O), 4,88 8 (Jvic = 6 Hz, CH27gf1, 4,92 8 (breites l«)
I II
-n c
CH2-C = ),4,93-5,33 8(m, =CH: und CH ), 5,328
coo
8
(dd, Jvic = 4 und 2 Hz, C-4-H), 6,47 8 (t, Jvic = 6 Hz, =c-c(h9>).
k
5 Beispiel 2:
4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-1 -( 1 methoxycarbonyl-2-methyl-1 -propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd
10
0
1,7 g 4ß-(l,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-l-(l-methoxycar-bonyl-2-methyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd wurden in 80 ml Dichlormethan gelöst. 0,5 ml Triäthyiamin wurden zugegeben und die Lösung einige h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die im Titel genannte Verbindung rein in quantitativer Ausbeute erhalten.
NMR (CDCb): 2,13 (9H) und 2,32 (3H) 8 (zwei s, 2
CHjCO und 2 CH3-Ò = ), 2,92 8 (dd, Jgem = 15 Hz, Jvic eis = 5 Hz, C-3-Ha), 3,388 (dd, Jgem = 15 Hz, Jvic trans
= 2,5 Hz, C-3-Hß), 3,828 (s, CH30), 4,885 (d, Jvic = 6,5 Hz,
25 cn_-ç=), 4,92 (s, CHj-C = ), 5,15 8 (dd, Jvic = 5 und 2,5 Hz, (H)
C-4-H), 6,50 8 (t, Jvic = 6,5 Hz, =£~ (B2) > *
30 Beispiel 3 :
4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-1 -methoxyoxaloyl-azeti-din-2-on-S-oxyd
2,0 g 4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-1 -( 1 -methoxycarbonyl -2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd wurden in 150 ml Dichlormethan gelöst und nach Abkühlen auf — 78 °C wurde ein Strom von Ozon in Sauerstoff durchgeblasen, bis eine schwachblaue Farbe erschien. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gebracht, mit einer wässerigen NaaSaOs-Lösung geschüttelt und über NaaSO* getrocknet. Die erhaltene organische Phase ergab nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum 1,4 g der im Titel genannten Verbindung.
NMR (CDCh): 2,05 und 2,08 8 (zwei s, 2 CH3CO), 3,03 8 (dd, Jgem = 17 Hz, Jvic eis = 5,5 Hz, C-3-Ha), 3,50 8 (dd, Jgem= 17 Hz, Jvic trans = 3 Hz, C-3-Hß), 3,90 8 (s, CH3O),
ch2-c=),
4,82 8 (d, Jvic = 6,5 Hz, (H) 4,90 8 (s, CHi-C = ), 5,32 8 (dd, Jvic = 5,5 und 3 Hz, C-4-H), 6,47 8 (t, Jvic = 6,5 Hz, =c-c(h.)).
50 h
IR(CH2Ch): 1830 cm-1 ß-LactamC = 0,1750 cm-1 Ester C = 0, 1715 cm-'AmidC = 0.
55 Beispiel 4:
4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-1 -methoxyoxaloyl-azeti-din-2-on
9
651 570
Eine Lösung von 1,4 g 4ß-(l,2-DiacetoxymethyI-vinylthio) -l-methoxy-oxaloyl-azetidin-2-on-S-oxyd in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde auf — 25 °C gekühlt und 0,9 ml Phosphortribromid wurden zugegeben. Nach 10 min wurde die Mischung mit Äthylacetat verdünnt und zweimal mit einer gesättigten NaHCOj-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über NaaSOj und Abdampfen des Lösungsmittels wurden 0,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
NMR (CDCh): 2,07 S (s, 2 ChhCO), 3,17 S (dd, Jgem = 19 Hz, Jvic trans = 3,5 Hz, C-3-Hß), 3,65 8 (dd, Jgem = 19 Hz,
Jvic eis = 5 Hz, C-3-Ha), 3,90 ô (s, CH3O), 4,73 5 (d, Jvic = 6,5 Hz, CH2~^=)' 4,88 5 (breites s, CH2-Ç = ), 5,52 5 (dd, Jvic = 5
und 3,5 Hz, C-4-H), 6,25 8 (t, Jvic = 6,5 Hz, =?"C (H2))* 5 h
IR(CHCh): 1815 cm-1 ß-Lactam C = 0,1745 cm-1 Ester C = 0, 1710 cm-1 Amid C = 0.
10 Beispiel 5:
4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-azetidin-2-on
. I S* S ~^r|^^OCOC H3
j_N>0 "CoCOC.^
cooch,
P
N\
Ti ococh3 '^•OCOCHq
1,5 g 4ß-(l,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-l-methoxyoxa-loyl-azetidin-2-on wurden in 100 ml Methanol gelöst und einige wenige g Silikagel wurden unter Rühren zugesetzt. Nach 1 h wurde das Silikagel abfiltriert und die methanolische Lösung eingedampft, wobei 0,8 g 4ß-(l,2-Diacetoxyme-thvl-vinylthio)-azetidin-2-on erhalten wurden.
" NMR (CDCh): 2,25 5 (s, 2 CHjCO), 2,98 S (dd, Jgem = 15 Hz, Jvic trans = 2 Hz, C-3-Hß), 3,48 8 (dd, Jgem= 15 Hz, Jvic cis = 4,5 Hz, C-3-Ha), 4,78 8 (d, Jvic = 7 Hz, CH2-g-),
20 4,87 8 (s, CH2-C = ), 5,03 8 (dd, Jvic = 4,5 und 2 Hz, C-4-H), 6,02 8 (t, Jvic = 7Hz, =c-c(H,)), 7,13 8 (breites s, N-H).
25
IR(CHCh): 1770 cm-C = 0.
ß-Lactam C = 0,1740 cm-1 Ester
Beispiel 6:
4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-azetidin-2-on-S-oxyd f—f*s^rj^0C0CH3 i-N^0^0C0CIi3
V
cooch,
O II
rf X
■P N\
ococh3 ococh,
0,800 g 4ß-(l,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-l-methoxy-oxaloyl-azetidin-2-on-S-oxyd wurden in 80 ml Methanol gelöst und einige wenige g Silikagel wurden unter Rühren zugesetzt. Nach 1 h wurde das Silikagel abfiltriert und 0,5 g 4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-azetidin-2-on-S-oxyd wurden nach Abdampfen des Lösungsmittels erhalten.
NMR (CDCh): 2,13 8 (s, 2 CHjCO), 3,0 bis 3,3 8 (m, 2 Protonen bei C-3), 4,70 8 (m, C-4-H), 4,88 8 (d, Jvic = 6 Hz,
CH2-£=) , 4.93 8 (s, CH2-C = ), 6,53 8 (t, Jvic = 6 Hz,
=c-c(h,)),
6 z
7,23 8 (s, NH).
IR(CHCh): 1790 cm" C = 0.
ß-Lactam C = 0,1745 cm -1 Ester
Beispiel 7:
4ß-Acetylglycolylthio-1 -aceto xymethyloxyoxaloyl-azetidin-2-on
ococh3 _ k rf t ococh3
ococh3 *
L.1 0
coocii2ococh3 cooch2ococii3
0,8 g 4ß-(l,2-Diacetoxymethoxy-vinylthio)-l-(l-acetoxy-methyloxycarbonyl-2-methyl-1 -propenyl>azetidin-2-on wurden in 80 ml Dichlormethan gelöst, auf -78 °C abgekühlt und ein Strom von Ozon in Sauerstoff wurde durchgeblasen, bis eine Blaufärbung auftrat. Die Lösung wurde nach Schütteln mit einer wässerigen NaaSaOs-Lösung über Na2S04 getrocknet, wobei 0,45 g der im Titel genannen Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDCh): 2,10 und 2,13 8 (zwei s, 2 CHsCO), 3,20 8 (dd, Jgem= 17 Hz, Jvic trans = 3,5 Hz, C-3-Hß), 3,77 8 (dd, Jgem = 17 Hz, Jvic eis = 5,5 Hz, C-3-Ha), 4,73 8 (s, -CO-CH2-OCO-), 5,73 8 (dd, Jvic = 5,5 und 3,5 Hz, C-4-H), 5,87 8 65 (s, COO-CH2-OCO).
Beispiel 8:
4ß-AcetyIgIycolylthio-azetidin-2-on
651570 10
|—ococh3 ^ r~f Y"0C0CH3
>-N>°0 o^-^H
"r
COOCH
0,6 g 4ß-Acetylglycolylthio-l-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on wurden in 100 ml Methanol gelöst und einige wenige g Silikagel wurden unter Rühren zugesetzt. Nachl h wurde das Silikagel abfiltriert und die erhaltene Lösung ergab nach Abdampfen des Lösungsmittels 0,35 g der im Titel genannen Verbindung.
r—SS^f^°cocn3
\ N\ ^ OCOCilj c? II
NMR (CDCh): 2,20 8 (s, ChhCO), 3,03 8 (dd, Jgem = 16 Hz, Jvic trans = 2,5 Hz, C-3-Hß), 3,50 5 (dd, Jgem = 16 Hz, io Jvic eis = 4,5 Hz, C-3-Ha), 4,77 8 (s, -CO-CH2-OCO-), 5,32 5 (dd, Jvic=4,5 und 2,5 Hz, C-4-H), 6,40 8 (breites s, NH).
Beispiel 9:
4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-1 -( 1 -acetoxymethyloxy-carbonyl-1 -hydro xymethyl)-azetidin-2-on n^X
0 1
ocochj ococh,
COOCI^OCOCI^
0,7 g Acetoxymethylglyoxylat (frisch hergestellt durch Ozonolyse von Diacetoxymethylfumarat) wurden in 30 ml Benzol gelöst und die erhaltene Lösung wurde mittels einer Dean-Stark-Vorrichtung 20 min am Rückfluss gehalten.
Nach Abkühlen auf 50 bis 60 °C wurden 0,7 g 4ß-(l,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-azetidin-2-on, gelöst in 10 ml Benzol, zugesetzt und die erhaltene Lösung 2 h am Rückfluss gehalten. Die im Titel genannte Verbindung wurde in fast quantitativer Ausbeute erhalten und konnte als rohe Mischung für die nächste Stufe verwendet werden. Eine reine Probe wurde für analytische Zwecke durch präparative . Dünnschichtchromatographie erhalten.
NMR (CDCh): 2,07 8 (s, 3 CH3CO), 2,97 8 (dd, Jgem = 18 25 Hz, Jvic trans = 2 Hz, C-3-Hß), 3,40 8 (dd, Jgem = 18 Hz, Jvic eis =4 Hz, C-3-Ha), 4,70 8 (d, Jvic = 6 Hz, CH2-c=), 4,775
(h)
(s, CH2-Ç = ), 5,0-5,4 8 (m, C-4-H und -n-ch-coo-), 5,77 8
Ó (H)
(s, -COO-CH2-OCO-), 6,12 8 (t, Jvic = 6 Hz, =c-c (h_) ).
h z
Beispiel 10:
4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-1 -( 1 -acetoxymethyloxy-35 carbonyl-1 -chlormethyl)-azetidin-2-on
> rf it000'"3
J N^-OH^~'0C0CK3 N^cx"^ OCOCH3
cooch2ococh3 cooch2ococh3
0,6 g 4ß-(l,2-Diacetoxymethyl-vinyIthio)-1-(1-aceto xyme-thyloxycarbonyl-l-hydroxymethyl)-azetidin-2-on, gelöst in 15 ml Tetrahydrofuran, wurden auf 0 °C gekühlt; 0,115 g Pyridin und 0,104 ml Thionylchlorid wurden zugegeben und die Mischung 10 min lang gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und die Lösung im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft, wobei die im Titel genannte Verbindung in hoher Ausbeute erhalten wurde. Für analytische Zwecke wurde eine Probe durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, jedoch konnte die rohe Mischung ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet werden.
45 NMR (CDCh): 2,14 8 (s, 3 CHjCO), 3,10 8 (dd,
Jgem= 15,5 Hz, Jvic trans = 2 Hz, C-3-Hß), 3,55 8 (dd, Jgem= 15,5 Hz, Jvic eis = 5 Hz, C-3-Ha), 4,77 8 (d, Jvic = 6,5
HZ' CH2^") ' 4,83 5 (S' CH2~C = )' 5'4"5'9 5 (m' C-4-H
50 und -N-CHC1- COO-), 5,88 8 (s, -COO-CH2-OCO-), 6,13 8 (t, Jvic = 6,5 Hz, =<j>c(H2)).
Beispiel 11 :
55 4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-1 -( 1 -acetoxymethyloxy-carbonyl-1 -triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on cooch2ococh3 cooch2ococh3
Eine Lösung von 0,430 g 4ß-(l,2-Diacetoxymethyl-vinyl-thio)-1 -( 1 -acetoxymethyloxycarbonyl-1 -chlormethyl)-azeti-din-2-on in 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Dioxan mit einem
Gehalt von 0,520 g Triphenylphosphin und 0,08 ml Pyridin wurde über Nacht bei 50 °C gerührt. Das erhaltene Phosphoran wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gerei
11
651 570
nigt, wobei mit 70:30 Dichlormethan-Äthylacetat eluiert wurde; 0,400 g der im Titel genannten Verbindung wurden erhalten.
NMR (CDCh); 2,05 5 (s, 3 CHjCO), 4,70 8 (d, Jvic = 6,5
Hz, CH,-ç=)f 4,73 8 (s, CH:-Ç = ), 5,77 8 (s, -COO-CH2-(H) T
OCO-), 5,90 8 (t, Jvic = 6,5 Hz, =<j-C(H2)), 7,1-8,0 0 (m, 3 OHs).
Beispiel 12:
4ß- Acetylglycolylthio-1 -( 1 -acetoxy methy loxycarbonyl-1 -tri-phenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
OCOCH3 OCOCH,
COOCU2OCOCH3
XOCH,
r~f o^-^PPh,
COOCILOCOCII,
0,7 g 4ß-(l,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-l-(l-acetoxyme-thyloxycarbonyl-1 -triphenylphosphoranylidenmethyl)-azeti-din-2-on wurden in 40 mi Dichlormethan gelöst und nach Abkühlen auf — 20 °C wurden 50 ml einer 10%igen Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan zugegeben. Nach wenigen min wurde ein Strom von Ozon in Sauerstoff bei -20 °C durchgeblasen, bis eine leichte Blaufärbung auftrat. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion abgebrochen und wenige Tropfen Trimethylphosphit wurden zugesetzt. Die organische Lösung wurde mit einer gesättigten 20 NaHCO^-Lösung gewaschen und über NaiSO-» getrocknet, wobei 0,550 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. NMR (CDCh): 2,10 und 2,15 8 (zwei d, 2 CH3CO), 4,72 8 (s, -CO-CH2-OCO-), 5,64 8 (s, -COO-CHa-OCO), 7,1 bis 8,0 8 (m, 3 CaHs).
25
Beispiel 13:
(5R)-Acetoxymethyl-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylat rT'V"-
J—N>
OCOCH,
>PPh3
COOCH2OCOCH3
* l-fir
OCOCH3
J—N
O ^ COOCH2OCOCH3
0,7 g 4ß-AcetylglycoIylthio-l-(l-acetoxymethyloxycarbo-nyl-1 -triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on wurden in 30 ml trockenem Toluol gelöst und 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung, die aus der im Titel genannten Verbindung und Triphenylphosphinoxyd bestand, wurde durch kurze Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit 97:3 Dichlormethan-Äthylacetat eluiert wurde; es wurden 0,250 g Acetoxymethyl-2-acetoxy-methyl-2-penem-3-carboxylat erhalten.
NMR (CDCh): 2,11 und 2,13 8 (zwei s, 2 CH3CO), 3,49 8 (dd, Jgem = 16,5 Hz, Jvic trans = 2 Hz, C-6-Hß), 3,86 8 (dd, Jgem = 16,5 Hz, Jvic eis = 3,8 Hz, C-6-Ha), 5,12 und 5,45 8
(zwei d, Jgem = 15,5 Hz, = Ç-C Ha), 5,68 8 (dd, Jvic = 3,8 und 2 Hz, C-5-H), 5,87 8 (s, -COO-CH2-OCO-).
IR(CHCh): 1800 cm'1 ß-Lactam C = 0, 1750-1725 cm-' Ester C = 0.
40 UV (ÄtOH) : Xmax 325 nm.
MS: m/e 315,04108 (M + ) berechnet für CnHuNOrS 315,04127.
45 Beispiel 14:
4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-1 -( 1 -p-nitrobenzyloxycar-bonyl-1 -hydroxymethyl)-azetidin-2-on
OAc OÄC
YE
OAC OAc
COOCH.
K°>
NO.
Die im Titel genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren erhalten, wobei p-Nitro-benzylglyoxylat verwendet wurde, das durch Ozonolyse von p-Nitrobenzylfumarat frisch hergestellt worden war.
NMR (CDCh): 2,1 8 (s, 6H), 2,8-3,7 8 (m, 2H), 4,7-4,9 8
(m,5H), 5,1-5,6 8 (m, 2H), 5,2 S (m, IH), 6,1 8 (m, IH), 7,5-8,3 8 (m, 4H).
Beispiel 15:
60 4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-( 1 -p-nitrobenzyloxycar-bonyl -1 -chlormethyl)-azetidin-2-on
651 570
12
Die im Titel genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren hergestellt.
NMR (CDCh): 2,1 Ô (s, 6H), 2,8-3,7 Ô (m, 2H), 4,7-4,9 5 (m, 4H), 5,2-5,4 ô (m, 1H), 5,4 5 (m, 2H), 6,1-6,3 8 (m, 2H), 7,5-8,4 8 (m, 4H).
Beispiel 16:
4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-1 -( 1 -p-nitrobenzyloxycar-bonyl-1 -triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
Die im Titel genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren hergestellt.
COOCH
OAc OAC
"N^|=PPh3 j^
K°>
NO,
Beispiel 17:
4ß-Acetylglycolylthio-1 -( 1 -p-nitrobenzyloxy carbonyl-1 -tri-15 phenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
OAc
:PPh-
COOCH.
;<ö>
NO„
Die im Titel genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 18:
25 (5 R)-p- NitrobenzyI-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylat
I—3Ac s^j=PPh3
COOCH2"^Oy~No2
OAc
COOCH.
>-©~
NO„
Die im Titel genannte Verbindung wurde nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren hergestellt.
NMR (CDCh): 3,75 ô (1H, dd, J =2,3 Hz, 16,8 Hz, H-6a), 3,87 8 ( 1H, dd, J = 3,6 Hz, 16,8 Hz, H-6ß), 5,14 8 ( 1H, d, J = 15,8, = C-CHjO-), 5,50 8 (1H, d, J= 15,8 Hz, -Ó-CHzO), 5,71 8 ( 1 H, dd, J = 2,3 Hz, 3,6 Hz, H-5).
[a]D +87° (c= 1,2 in CHCh).
IR (CHCh): 1800 (ß-Lactam), 1750 und 1720 cm-1. UV (ÄtOH): 265 (e 11000) und 322 (8 7000) nm. M.S.: m/e 378 (M+).
40 Fp. 122 bis 123 CC.
Beispiel 19:
(5R)-2-Acetoxymethyl-2-penem-3-carbonsäure rOpüac ^ —> rfjP*0
}> \ & N
O COOCH2-^ O )~n02 0 COOH
200 mg (5R)-p-Nitrobenzyl-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylat, hergestellt wie in Beispiel 18 beschrieben, wurden in 12 ml Äthylacetat gelöst. 8 ml einer 0,2M NaHCCb-Lösung und 400 mg 10u/o Pd/C wurden zugesetzt und die erhaltene Zweiphasenmischung unter Wasserstoff 60 min lang geschüttelt. Nach Filtrieren des Katalysators wurde die wässerige Phase mit 20 ml 50/oiger wässeriger Ci-tronensäure angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Na:SC>4
getrocknet und eingedampft, wobei 60 mg der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. 55 IR (CHCh): 1790 (ß-Lactam), 1735 und 1700 cm-1. UV (ÄtOH): 300 nm.
Beispiel 20:
4ß-( 1 -Hydroxymethyl-vinylthio)-1 -( 1 -methoxycarbonyl-bo2 -methyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd
P-Ï —* AT
u H COOCH, H COOCH,
13
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4 g Penicillansäuremethylester-S-oxyd wurden in 15 ml Toluol gelöst und mit 15 ml Propargylalkohol 8 h am Rück-fluss gehalten. Nach Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand durch kurze Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan-Äthylacetat (1:1) eluiert wurde. Es wurden 2,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
NMR (CDCh): 1,96 5 (breites s, 3H, C-CH.Q, 2,91 und 3,35 5 (dd, 2H, J = 2 Hz, 5 Hz, 15 Hz, CO-ch2-CH-S), 3,78 8 (s, 3H, COOCHj), 4,36 8 (breites s, 2H, ch2oh), 4,90-5,25 8 (m, 3H, CH-COOCH3- C-Ò = ch2), 5,35 8 (m, 1H, 5 ch2-CH-S), 5,88 8 (s, 2H, ch2 = Ò-S).
Beispiel 21 :
4ß-( 1 -Hydroxymethyl-vinylthio)-1 -( 1 -methoxycarbonyl-2-methyI-1 -propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd fÇP" ~ P?"
h cooch,
3 cooch3
3,0 g 4ß-(l-Hydroxymethyl-vinylthio)-1-(1-methoxycarbo-nyl-2-methyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst und einige wenige h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bestand der Rückstand aus der reinen, im Titel genannten Verbindung, die in quantitativer Ausbeute erhalten worden war.
20 NMR (CDCh): 2,08 8 (s, 3H, ='-CH3), 2,18 (s, 3H, ='-CHj), 2,7-3,6 (m, J = 2 Hz, 5 Hz, 16 Hz, CO-ch2-CH-S), 3,78 (s, 3H, COOCH3), 4,35 (s, 2H, ch2oh), 5,32 (m, 1H, CH-S), 5,90 (breites s, 2H, = CHz).
25 Beispiel 22:
4ß-(l -Brommethyl-vinylthio')-1 -(l-methoxycarbonyl-2-methyl-1 -propenyl)-azetidin-2-on
J-i f" oh cooch,
J
0 y"
cooch,
1,8 g 4ß-( 1-Hydroxymethyl-vinylthio)-1-(1-methoxycarbo-nyI-2-methyI-l-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und auf — 20 °C gekühlt. 0,7 ml Pyridin und 3,0 ml PBn wurden zugesetzt und die Mischung wurde 15 min lang gerührt. Äthylacetat wurde zugesetzt und die organische Schicht mit einer gesättigten NaHCCh-Lösung geschüttelt, mit Wasser gewaschen und dann über Na2SC>4 getrocknet, wobei nach Abdampfen des Lösungsmittels 1,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDCh): 2,04 8 (s, 3H, =^CH3), 2,24 8 (s, 3H,
O
=SCR3] ' 3,24 8 (dd, J = 2,8, 5, 16 Hz, 2H, c-ch2-ch) ,
40 3,75 (s, 3H, OCH3), 4,02 (s, 2H, CHaBr), 5,24 (breites s, 1H, = CH), 5,37 8 (dd, J = 2,8 Hz, 5 Hz, 1 H, ch2-CH-S), 5,60 (breites s, 1H, =CH).
45 Beispiel 23:
4ß-[ 1 -[( 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyI]vinylthio]-1 -( 1 -methoxycarbonyl-2-methyl-1 -propenyl)-azetidin-2-on
n n
N
ch,
cooch,
cooch,
1,4 g 4ß-(l-Brommethyl-vinylthio)-l-(l-methoxycarbonyl- 60 (NMR (CDCh): 2,00 8 (s, 3H, =Ö-CH3), 2,22 8 (s, 3H,
2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on wurden in 25 ml Tetra- =C-CHî), 2,70-3,80 8 (m, 2H, 3 = 2 Hz, 5 Hz, 15 Hz, CO-hydrofuran gelöst und auf 0 °C gekühlt. 0,8 g l-Methyl-5-thiol- ch2-CH-S), 3,72 5 (s, 3H, COOCH3), 3,95 8 (s. 3H, N-CH3),
tetrazolnatriumsalz wurden zugesetzt und die Mischung 3 h 4,10 8 (s, 2H, ch2-S), 5,18 8 (breites s, 1h, S-C = 6h), 5,36 8
bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des unlösli- (m, 1H, CHi-CH-S), 5,57 8 (breites s, 1H, S-Ó = Ó-H).
chen Stoffes wurde die Mischung mit Äthylacetat verdünnt, 65
mit Wasser gewaschen, über Na2SC>4 getrocknet und einge- Beispiel 24:
dampft. Der Rückstand bestand aus 2,0 g der reinen, im Titel 4ß_[( 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thioacetyl-thio]-1 -methoxyo-
genannten Verbindung. xaloyl-azetidin-2-on
651 570
14
cooch.,
n-sY"
<?—n'\_„
O ]=0
cooch,
n— n
I o I
-S-"
I
ch,
1,8 g 4ß-[l-[(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-vinyl-thio] -1 -( 1 -methoxycarbonyl-2-methyl-1 -propenyl)-azetidin-2-on wurden in 200 ml Dichlormethan gelöst und auf -78 °C gekühlt. Ein Strom von ozonisiertem Sauerstoff wurde durch die Lösung geblasen, bis Blaufärbung auftrat. Einige wenige Tropfen P(OCH3)j wurden zugesetzt, die Mischung wurde auf Raumtemperatur gebracht und eingedampft, wobei 1,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDCh): 2,9-3,7 ô (m, 2H, COCHiCHS), 3,85 ô (s, io 3H, COO-CHs), 3,98 (s, 3H, N-CH3), 4,35 (s, 2H, CH2S), 5,75 (m, 1H,CH2CHS).
Beispiel 25:
4ß-[( 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-yI)-thioacetyl-thio]-azetidin-2-on n n rfs-~TsX-V
^NYo CH3
COOCH-,
n n
-h
1,2 g 4ß-[( 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thioacetylthio]-1-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on wurden in einer 1:1 Mischung Äthylacetat-Methanol gelöst und einige wenige g Silikagel wurden unter starkem Rühren zugegeben. Nach 1 h wurde der unlösliche Stoff abfiltriert und die Lösung wurde im
Vakuum eingedampft. Die im Titel genannte Verbindung kristallisierte aus Methanol-Äthyläther. Ausbeute 0,6 g.
Beispiel 26:
3o 4ß-[( 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thioacetylthio] -1 -( 1 -acetoxy-methyloxycarbonyl-1 -hydroxymethyl)-azetidin-2-on
1 °
# H
n — n 1
ch3
n n r-fV-1?*
g N-n^oh
COOCH,. OCOCH,
ch,
1,5 g 4ß-[(l-Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thioacetylthio]-azeti-din-2-on wurden in 50 ml Benzol mit 1,2 g Acetoxymethylgly-oxylat (frisch hergestellt durch Ozonolyse von Diacetoxyme-thylfumarat) am Rückfluss gehalten. Die Reaktion war nach 3 h beendet. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene rohe Öl konnte ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet werden. Eine Probe wurde für spektroskopische Daten durch Dünnschichtchromatographie gereinigt.
NMR (CDCh): 2,05 5 (s, 3H), 2,7-3,8 (m, 2H), 3,95 5 (s, 3H), 4,30 ô (s, 2H), 5,40 5 (s, 1 H), 5,50 8 (m, 1 H), 5,80 8 (s, 45 2H).
Beispiel 27:
4ß-[( 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thioacetylthio]-1-( 1 -acetoxy-methyloxycarbonyl-1 -chlormethyI)-azetidin-2-on n n n n
J,—Ny^n CH3 )—' cn3
COOCH2OCOCH3 COOCH2OCOCH3
Das nach dem vorhergehenden Beispiel erhaltene Öl, das aus rohem 4ß-[(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thioacetylthio]-l-( 1 -acetoxymethyloxycarbonyl-1 -hydroxymethyl)-azetidin-2-on bestand, wurde in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei 0 °C mit äquimolaren Anteilen an Pyridin und Thionylchlorid behandelt, bis das gesamte Ausgangsmaterial verschwunden war. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Stoffes wurde das Filtrat sofort für die nächste Stufe verwendet.
65 Beispiel 28:
4ß-[( 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thioacetyl-thio]-1 -( 1 -acetoxymethyloxycarbonyl- 1 -triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
15
651 570
N —N
c i O I
r-r"
Cl ch,
cooch2ococn3
>PPh3 cooch ococh
N I
ch,
Zu der Lösung, die das rohe 4ß-[(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thioacetylthio] -1 -( 1 -acetoxymethyloxycarbonyl-1 -chlor-methyl)-azetidin-2-on enthielt, wurden 800 mg Triphenyl-phosphin und 0,4 ml Pyridin zugesetzt und die erhaltene Mischung einige wenige h auf 60 bis 70 °C erhitzt. Das
Phosphoran wurde auf Silikagel gereinigt, wobei mit Dichlor-lo methan-Äthylacetat (1:1) eluiert wurde.
Beispiel 29:
(5R)-Acetoxymethyl-2-[( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5yl)-thiome-thyl]-2-penem-3-carboxylat
0
N--_
>PPh3 coocii2ococh3
I
ch,
n n
0 cooch2ococh3
0,500 g 4ß-[(l-Methyl-I H-tetrazol-5-yl)-thiomethylacetyl-thio]-1 -( 1 -acetoxymethyloxycarbonyl-1 -triphenylphosphor-anylidenmethyl)-azetidin-2-on wurden in 30 ml Toluol gelöst und 2 h auf 100 °C erhitzt. Die im Titel genannte Verbindung wurde durch kurze Säulenchromatographie auf Silikagel von PPI13O gereinigt, wobei mit Dichlormethan-Äthylacetat (8:2) eluiert wurde.
N—H
I
ch,
cooch.
NMR (CDCh): 2,15 5 (s, 3H, COCH3), 3,30-4,03 S (m, J = 4 Hz, 2 Hz, -CH2-(6), 3,97 ô (s, 3H, -NCH3), 4,56 8 (d, 25 J = 14 Hz, 1 H, HCH-S), 4,84 8 (d, J = 14 Hz, 1 H, HCH-S), 5,65 8 (dd, J = 4 Hz, 2 Hz, 1 H, H-5a), 5,88 8 (s, 2H, COOCH20).
Beispiel 30: 30 (5R)-2-[(I -Methyl-1 3-carbonsäure
H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-2-penem-
cooh
N
J,
no.
Die im Titel genanne Verbindung wurde nach dem in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren erhalten. Das (5R)-p-Nitro-benzoyl-2-[( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-2-penem-3-carboxylat wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten, wie es in den vorhergehenden Beispielen beschrieben ist.
40 IR (CHCh): 1800 (ß-Lactam), 1750 und 1720. Beispiel 31 :
Methyl-6a-( 1 '-hydroxyäthyl)-penicillanat-S-oxyd lf ' COOCH ,
Oli ch i H
N —
O
h ii
" 1
0 7 4 / -'/COOCH,
Eine Lösung von 2,3 g Methylpenicillinat-S-oxyd in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf -78 °C gekühlt. Lithiumdiisopropylamid (frisch hergestellt aus 5 ml Diisopro-pylamin und 20 ml einer 1,6M BuLi-Hexanlösung), gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran, wurde zugesetzt und die Mischung 10 min bei —78 °C stehen gelassen. 5 ml Acetal-dehyd wurden nach und nach zugegeben und das Ganze wurde 15 min lang gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wässerigen NH4C1-Lösung abgeschreckt, mit Äthylacetat extrahiert, zweimal mit Wasser gewaschen und über NazSOj getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand kurz durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan-Äthylacetat (1:1) eluiert wurde. Ausbeute 1,5 g. Die im Titel genannte Verbindung bestand aus einer 2:3
Mischung von Epimeren an der das Kohlenstoffatom tragen-55 den Hydroxylgruppe, bezogen auf NMR, wobei die neue Cö-Cä-Bindung wegen der Stereospezifität der Reaktion unter den angewendeten Bedingungen nur in der a-Stellung ist.
N M R (C DCh) : 1,27 8 (s, 3 H, a-CHj), 1,40 8 (d, 3 H, J = 5,7 Hz, CH3-CHOH) Hauptisomer, 1,48 8 (d, 3H, J = 5,7 Hz, bo CH3-CHOH) geringeres Isomer, 1,70 8 (s, 3H, ß-CH3), 3,4-3,8 8 (m, 1H, H-6), 3,80 8 (s, 3H, COOCH3), 4,1-4,7 8 (m, 1 H, CHOH), 4,50 8 (s, 1 H, H-3), 4,98 8 (d, J = 1,9 Hz, 1H, H-5) geringeres Isomer, 5,05 8 (d, J= 1,9 Hz, I H, H-5) Hauptisomer.
65
Beispiel 32:
Methyl-6-( 1 -hydroxyäthyl)-3-penicillanat
651 570
16
OH
Zu einer Lösung von 2,2 g Methylpenicillanat in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde ein schwacher Über-schuss an Lithiumdiisopropylamid bei -78 °C unter Stickstoff zugesetzt. Ein Acetaldehydüberschuss wurde zugetropft, die Mischung 5 min gerührt, mit einer Spur Essigsäure abgeschreckt, in Wasser gegossen und mit Methyienchiorid extrahiert. Die über NaaSCh getrockneten und im Vakuum eingeOH
dampften organischen Schichten ergaben 0,8 g der im Titel genannten Verbindung.
Beispiel 33:
Methyl-6-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-3-penicilla-nat
1,2 g Methyl-6-(l-hydroxyäthyl)-3-peniciIlanat wurden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf — 78 °C abgekühlt und mit 1 Äquivalent Butyllithium behandelt. 1,2 Äquivalente p-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid wurden zu der erhaltenen Mischung zugegeben. Nach 30 min bei — 78 °C wurde die Rekationsmischung 60 min bei Raumtemperatur stehen gelassen, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Es wurden nach Trocknen über NasSO» und Eindampfen 1,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
25
Beispiel 34:
Methyl-6-( 1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-3-penicilla-nat-S-oxyd
1,8 g Methyl-6-( 1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-3- Beispiel 35:
penicillanat wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und bei 40 4ß-(l,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-3-(l-p-nitrobenzyloxycar-
0 °C mit 1,5 Äquivalenten m-Chlorperbenzoesäure behandelt. bonyloxyäthyl)-l-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl)-
Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCCb-Lösung azetidin-2-on-S-oxyd geschüttelt, extrahiert, über NaiSCh getrocknet und eingedampft. Es wurden 1,4 g des erwarteten Sulfoxyds erhalten.
oMTa m OCO0PNB °
Y* "V^SvX)COCH3
H "'COOCH3
Eine Lösung von 2,0 g Methyl-6-(l-p-nitrobenzyloxycar-bonyloxyäthyl)-3-penicillanat-S-oxyd und 2,4 g Butindioldia-cetat in 50 ml Toluol wurde 24 h am Rückfluss gehalten. Die Einschlussverbindung wurde danach durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 9:1 Dichlormethan-Äthylacetat eluiert wurde. Es wurden 1,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Beispiel 36:
55 4ß-(l,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-3-(l-p-nitrobenzyloxycar-bonyloxyäthyl)-1 -(methoxycarbonyl-2-methyl-1 -propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd
17
651 570
1,3 g 4ß-(l,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-3-(l-p-nitroben-zyloxycarbonyloxyäthyl)-1 -(methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd wurden in 80 ml Dichlormethan gelöst. 0,3 ml Triäthylamin wurden zugesetzt und die Mischung 2 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die reine,
im Titel genannte Verbindung wurde bei Abdampfen des Lösungsmittels in quantitativer Ausbeute erhalten.
Beispiel 37:
5 4ß-( r,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-3-( 1 -p-nitrobenzyloxycar-bonyloxyäthyl)-1 -methoxyoxaloyl-azetidin-2-on-S-oxyd oco2pnb
Cococh3 ococn3
o ocojpnb d ococh3
ococh,
Eine Lösung von 1,1 g 4ß-(l,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-3-( 1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-1 -(methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd in 100 ml Dichlormethan wurde auf — 78 °C gekühlt. Ozon in Sauerstoff wurde durchgeblasen, bis Blaufärbung auftrat. Die Lösung wurde mit einer wässerigen Na2S20s-Lösung geschüt20
telt und über Na2S04 getrocknet. Nach Eindampfen wurden 0,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Beispiel 38:
4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-3-( 1 -p-nitrobenzyloxy car-bonyloxyäthyl)-1 -methoxyoxaloyl-azetidin-2-on
OCOjPNB
tCC
cooch,
ococh3 ococii.
OCOjPNBjjj!^
Xccoch3
ococh,
cooch,
Eine Lösung von 0,8 g 4ß-(l,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)- NaHCOj-Lösung gewaschen. Die über Na2SÛ4 getrocknete
3-( 1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-1 -methoxyoxaloyl-azetidin-2-on in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde auf — 20 °C gekühlt und 0,6 ml Phosphortribromid wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde nach 10 min mit Äthylacetat verdünnt und zweimal mit einer und eingedampfte organische Phase ergab 0,4 g der reduzier-40 ten Verbindung.
Beispiel 39:
4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-3-( 1 -p-nitrobenzyloxycar-bonyloxyäthyl)-azetidin-2-on oco2pnb ococh,
oc02pnb ococh ococii.
1,2 g 4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-3-( 1 -p-nitroben- 55 kurze Säulenchromatographie ergab 0,4 g der im Titel zyloxycarbonyloxyäthyl)-1 -methoxyoxaloyl-azetidin-2-on wurden in Methanol gelöst und 2 g Silikagel wurden zu der Lösung zugesetzt. Nach 60 min wurde das unlösliche Material abfiltriert und die organische Phase eingedampft. Eine genannten Verbindung.
Beispiel 40:
4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-3-( 1 -p-nitrobenzyloxycar-60 bonyloxyäthyl)-1-( 1-acetoxymethyloxycarbonyl -1-hydroxy-methyl)-azetidin-2-on
OCOjPNB
cocii3 coch,
oco2pnb
à
° I
oodch3 ococil,
651 570
18
0,6 g 4ß-(l,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-3-(l-p-nitroben-zyloxycarbonyloxyäthyl)-azetidin-2-on, gelöst in 30 ml Benzol, und 0,6 g Acetoxymethylglyoxylat (frisch hergestellt durch Ozonolyse von Diacetoxymethylfumarat) wurden am Rückfluss gehalten. Die Reaktion war nach 2 h beendet. Das
Kondensationsprodukt konnte ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet werden.
Beispiel 41 :
5 4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-3-( 1 -p-nitrobenzyloxy-carbonyloxyäthyl)-1 -( 1 -acetoxymethyloxycarbonyl-1 -chlor-methyl)-azetidin-2-on coch3
ococh,
cooch2ococh3
0c02pnb
0c0ch3 ococh,
N\^rCl cooch20c0ch3
0,5 g 4ß-(l,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-3-(l-p-nitroben-zyloxycarbonyloxyäthyl)-1 -( 1 -acetoxymethyloxycarbonyl-l-hydroxymethyl)-azetidin-2-on wurden in 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und auf 0 °C gekühlt. 1,1 Äquivalente : Pyridin und 1,1 Äquivalente Thionylchlorid wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 10 min lang gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und die Lösung bei Raumtemperatur eingedampft, wobei die im Titel genannte Verbindung in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten wurde. Das Produkt konnte ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet werden.
Beispiel 42:
4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-3-( 1 -p-nitrobenzyloxycar-bonyloxyäthyl)-1 -(acetoxymethyloxycarbonyl-1 -triphenyl-phosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on oco2pnb ococh,
cooch2ococh3
OCOjPNB
coch3
ococh, PPlï^ 3
N\j>
cooch,ococh
Eine Lösung von 0,760 g 4ß-(l,2-Diacetoxymethyl-vinyI-thio)-3-( 1 -p-nitrobenzoyloxycarbonyloxyäthyl)-1 -( 1 -acetoxymethyloxycarbonyl- l-hydroxymethyl)-azetidin-2-on in 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Dioxan wurde mit 2 Äquivalenten Triphenylphosphin und 1,1 Äquivalenten Pyridin über Nacht bei 50 °C gerührt. Das Phosphoran wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit 70:30 Dichlor-
35 methan-Äthylacetat eluiert wurde. Es wurden 0,480 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Beispiel 43 :
4ß-Acetylglycolylthio-3-( 1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-40 äthyl) -1-(1-acetoxymethyloxycarbonyl-1-triphenylphosphor-anylidenmethyl)-azetidin-2-on coocH2ococh3
0,45 g 4ß-(l,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-3-(l-p-nitroben-zyloxycarbonyloxyäthyl)-1 -(acetoxymethyloxycarbonyl-1 -tri-phenylphosphoranyIidenmethyl)-azetidin-2-on wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und auf — 20 °C gekühlt. 30 ml einer Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan wurden zugegeben. Nach einigen wenigen min wurde Ozon in Sauerstoff durchgeblasen, bis leichte Blaufärbung auftrat. Die Reaktion wurde abgebrochen und einige wenige Tropfen Tri-methylphosphit wurden zugegeben. Die organische Phase coocii2ococh3
wurde mit gesättigter NaHC03-Lösung gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Es wurden 0,260 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
Beispiel 44:
4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-3-( 1 -p-nitrobenzyloxycar-bonyloxyäthyl)-1 -(methoxycarbonyl-2-methyl-1 -propenyl)-azetidin-2-on
19
651 570
1,5 g 4ß(l,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-3-(l-p-nitroben-zyloxycarbonyloxyäthyl)-1 -(methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on-S-Oxyd wurden in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und auf — 20 °C gekühlt. 0,8 ml Phosphortribromid wurden zugesetzt, die Mischung wurde 10 min gerührt, mit Äthylacetat verdünnt und zweimal mit gesättigter NaHCCb-Lösung gewaschen. Die über Na:SC>4
getrocknete und eingedampfte organische Schicht ergab 1,1g der im Titel genannten Verbindung.
Beispiel 45:
4ß-Acety lglycolylthio-3-( 1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-äthyl)-1 -methoxyoxalyl-azetidin-2-on oco2pnb
ococh3 .ococh,
coocii..
oco2pnb
—i*s "^v^ococh.
. N-V^.0
O y cooch.
net. Beim Eindampfen wurden 0,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
1,4 g 4ß-(l,2-Diacetoxymethyl-vinyIthio)-3-(l-p-nitroben-zyloxycarbonyloxyäthyl)-1 -(methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on in 120 ml Dichlormethan wurden auf -78 °C abgekühlt. Ozon in Sauerstoff wurde durchgebla- 20 Beispiel 46:
sen, bis eine Blaufärbung auftrat. Die Lösung wurde mit wäs- 4ß-AcetylglycoIylthio-3-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-
seriger NaiSjOs-Lösung geschüttelt und über NaiSOj getrock- äthyl)-azetidin-2-on oco2pnb
/-"Y°
ococh.
cooch,
oco-pnb
ococh,
0,8^ g 4ß-AcetylglycolyIthio-3-(l-p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyäthyl)-l-methoxyoxalyl-azetidin-2-on wurden in 50 ml Methanol gelöst und einige wenige g Silikagel wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 60 min bei Raumtemperatur stehengelassen, das unlösliche Material abfiltriert und das Filtrat ergab nach Eindampfen 0,300 g der im Titel genannten Verbindung.
Beispiel 47:
35 4ß-Acetylglycolylthio-3-( 1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-äthy 1 )-1 -( 1 -acetoxymethyloxycarbonyl-1 -hydroxymethyl)-azetidin-2-on oco2pnb
ri ococh,
-"s O' 1!
oco2pnb
I ' 0
o^ny°"
coch,
c00cii20c0cii3
0,5 g 4ß-Acetylglycolylthio-3-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyäthyl)-1 -( 1 -acetoxymethyloxycarbonyl-1 -hydroxymethyl )-azetidin-2-on und 0,5 g Acetoxymethylglyoxylat in 30 ml Benzol wurden am Rückfluss gehalten, bis die Reaktion beendet war (2 h). Die erhaltene, im Titel genannte Verbindung konnte ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet werden.
Beispiel 48:
4ß-AcetyIglycolylthio-3-( 1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-äthyl)-1 -( 1 -acetoxymethyloxycarbonyl-1 -chlormethyl)-azeti-din-2-on
50
0c02pnb ococh.
u^
cooch2ococh3
oco2pnb
:~tT<
ococh.
^I^C1
cooch ococh,
0,35 g 4ß-Acetylglycolylthio-3-(I-p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyäthyl)-1 -( 1 -acetoxymethyloxycarbonyl-1 -hydroxyme-thyl)-azetidin-2-on wurden in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0 °C gelöst. 1,1 Äquivalente Pyridin und 1,1 Äquivalente Thionylchlorid wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 10 min lang gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und das Filtrat ergab nach Eindampfen die im Titel genannte
Verbindung in quantitativer Ausbeute. Das Rohprodukt wurde als solches für die nächste Stufe verwendet.
65 Beispiel 49:
4ß-Acetylglycolylthio-3-( 1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-äthyl) -1 -( 1 -acetoxymethyloxycarbonyl-1 -triphenylphosphor-anylidenmethyl)-azetidin-2-on
651 570
20
0C02PNB
coch,
cooch2ococh3
OCOjPNB
/ìj "P
? N\-sspph,
ococh,
T
COOCH2OCOCH3
0,400 g 4ß-Acetylglycolylthio-3-( 1 -p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyäthyl)-1 -( 1 -acetoxymethyloxycarbonyl-1 -chlormethyl)-azetidin-2-on wurden in 20 ml einer 1:1 Mischung von Tetrahydrofuran und Dioxan gelöst. 2 Äquivalente Triphe-nylphosphin und 1,1 Äquivalente Pyridin wurden zugesetzt und die Mischung über Nacht bei 50 °C gerührt. Die im Titel genannte Verbindung wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei mit 70:30 Dichlormethan-Äthyl-lo acetat eluiert wurde. 0,280 g des Phosphorans wurden erhalten.
Beispiel 50:
(5R)-Acetoxymethyl-6-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-15 2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylat oco2pnb ococh3
j, Nv^PPh3
Y
cooch„ococh,
oco2pnb
» JJ
J N
r ococh,
'cooch2ococh3
0,210 g 4ß-Acetylglycolylthio-3-( 1 -p-nitrobenzyloxycarbo- 25 wobei mit 95:5 Dichlormethan-Äthylacetat eluiert wurde,
nyloxyäthyl)-1 -( 1 -acetoxymethyloxycarbonyl-1 -triphenyl-phosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on wurden in 7 ml Toluol gelöst und die Lösung 2 h am Rückfluss gehalten. Durch Reinigen mittels kurzer Säulenchromatographie,
wurden 0,050 g der im Titel genannen Verbindung erhalten. Beispiel 51 :
(5R)-Acetoxymethyl-6-( 1 -hydro xyäthyl )-2-acetoxymethyl-30 2-penem-3-carboxylat oco2pnb ococh,
cooch2ococh3
ococh,
cooch2ococh3
0,060 g 5R-Acetoxymethyl-6-(l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyäthyl)-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylat wurden in eine Mischung von Wasser, Äthanol und K2HPO4 gegossen und mit 10% Pd/C hydrogenolysiert. Eine rasche Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silikagel ergab 0,015 g der im Titel genannten Verbindung.
Beim Arbeiten wie in den vorhergehenden Beispielen, jedoch unter Verwendung von 5-Methyl-2-thiol-l,3,4-thiadia-zol, 5-Thiol-l,2,3-triazol oder Thiolpyrazin anstelle von l-Methyl-5-thioltetrazol wurden (5R)-2-[(5'-Methyl-l',3',4'-thiadiazol-2'-yl)-thiomthyl]-2-penem-3-carbonsäure, (5R)-2-[(r,2',3'-Triazol-5-yI)-thiomethyl] -2-penem-3-carbon-säure, (5R)-2-(Pyrazinyl)-thiomethyl-2-penem-3-carbonsäure,
(5R)-6-( 1 '-Hydroxyäthyl)-2-[(5"-methyl-1 ",3",4"thiadiazol-40 2"-yl)-thiomethyl]-2-penem-3-carbonsäure, (5R)-6-
( 1'- Hy droxy äthy l)-2-[( 1 ",2",3"-triazol-5"-yl)-thiomethyl]-2-penem-3-carbonsäure und (5R)-6-(l'-Hydroxyäthyl)-2-(pyrazinyl)-thiomethyl-2-penem-3-carbonsäure erhalten.
Beim Arbeiten, wie oben beschrieben, jedoch unter Redu-45 zieren des Methyl-6-(P-hydroxyäthyl)-3-penicillanats gemäss dem wohl bekannten Verfahren wurden die entsprechenden 6-Äthylderivate erhalten.
Beispiel 52:
50 6a-Methoxypenicillansäure-trichloräthylester-S-oxid c»3°\
// —N"
COOCH CCI 2 3
C"3°%
00CH CCJ ' 3
800 mg 6a-Methoxypenicillansäure-trichloräthylester, hergestellt gemäss Giddings et al, Tetrahedron Letters, 11, 995 (1978), wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst und portionenweise mit 570 mg m-Chlorperbenzoesäure bei Zimmertemperatur behandelt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Lösung von NaHCCb gewaschen und eingedampft. Die gewünschte Verbindung wurde aus Äthyläther umkristallisiert. Man erhielt 650 mg.
, Smp. 120-121 °C.
NMR (CDCh) S : 1.35 (s, 3H, a-CRi); 1.75 (s, 3H, ß-CHa): 3.58 (s, 3H, OCH3); 4.52 (s, IH, 3-H); 4.70-5.00 (zwei d, 2H, J = 9 Hz, CH2CCI3): 4.97 (d, 1 H, J = 1.5 Hz, H-5); 5.07 (d, 1H, J= 1.5 Hz, H-6).
Beispiel 53 :
3a-Methoxy-4ß-( î ,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-1 -(trichlor-äthoxycarbonyl -2-methyl-2-propenyI)-azetidin-2-on-S-oxid
21
651 570
CH,0%
O
CHgO/,
//
4 ''fcoOCH CCI H
* tCP
cochj coch,
550 mg 6a-MethoxypeniciIlansäure-trichloräthylester-S-oxid wurden in 25 ml Toluol gelöst, 1,2 g Butyndiol-Diacetat wurden zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde während 10 h rückflussiert. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf einer Silikagelsäule chromatographiert und mit 10% Äthylacetat-Dichlormethan eluiert.
Man erhielt 450 mg der gewünschten Verbindung.
0
jj c00ch2cc13
NMR (CDCh) S: 2.01 (bs, 3H,
io 2.08-2.10 (zwei s, 6H, ococh3) 3.45 (s, 3H, OC Hb);
4.75-5.00 (Multiple«, 8H); 5.18 (bs, 2H, = CH2); 5.27 (d, 1H,
r-
15
J = 1.5 Hz, H-3) ; 6.57 (t, 1 H, J = 6.0 Hz, =
Beispiel 54:
3a-Methoxy-4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-1 -( 1 -trichlor-äthoxycarbonyl-2-methyl-1 -propenyl)-azetidin-2-on-S-oxid
400 mg 3a-Methoxy-4ß-(l,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-l-(trichloräthoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxid wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und bei Zimmertemperatur mit einigen Tropfen Triäthylamin während 2 h gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man die reine gewünschte Verbindung.
NMR (CDCh) S: 2.10 (s, 6H, =J— 3, OCOCHs); 2.14
(s, 3H, OCOCHs); 2.40 (s, 3H,
=/~"3),
3.49 (s, 3H, OCHj);
4.82-4.88 (zwei s, 4H, "^ococh^ ch2cci3); 4.91
(d, 2H, J = 6.0 Hz, =(" . ) 5 4.95 (d, 1H,J = 2.0 Hz, H-4);
30 ,h
5.23 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H-3); 6.60 (t, 1 H, J = 6.0 Hz, ■=(- )•
Beispiel 55:
35 3a-Methoxy-4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-1 -trichlor-äthoxy-ocaloyi-azetidin-2-on-S-oxid
CK3°'""j |^Sv-|0
ocochg ococh,
cooch2cci3
2 g 3a-Methoxy-4ß-.(l,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-1 -( 1 -trichIoräthoxycarbonyl-2-methyI-1 -propenyl)-azetidin-2-on-S-oxid wurden in 200 ml Dichlormethane gelöst und auf -70 °C abgekühlt. Ozon in Sauerstoff wurde bis zum Auftreten einer blauen Färbung durch die Lösung geleitet. Dann wurden einige Tropfen Trimethylphosphit zugegeben und nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man die reine gewünschte Verbindung.
coch3
ococh,
coochgcclj
NMR (CDCh) 8: 2.10-2.12 (zwei s, 6H, OCOCH3); 3.58
CH,;
(s, 3H, OCHs); 4.75-5.05 (m, 6H, CH2CCI3,
50
töi- );
ch a y
C«3 or. y>k/^C0CH3
I [ ^°C
T
COOCHjCClj
OCOCH,
5.07 (d, 1H,J = 3.0 Hz, H-4); 5.22 (d, 1H,J = 3.0 Hz, H-3); 6.61 (t, 1H,J = 6.0 Hz, hA/ J-
55 Beispiel 56:
3a-Methoxy-4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-1 -trichlor-äthoxyoxaloyl-azetidin-2-on ococ»3
coch,
800 mg 3a-Methoxy-4ß-(l,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)- abgekühlt. 0,5 ml PBn wurden zugegeben und das Gemisch l-trichloräthoxyoxaloyl-azetidin-2-on-S-oxid wurden in 30 ml wurde während 10 min gerührt. Dann wurde das Reaktionswasserfreiem Dimethylformamid gelöst und auf -20 °C gemisch in Äthylacetat gegossen und mehrmals mit Wasser
651 570
22
gewaschen, worauf der erhaltene Rückstand nach Trocknen über Na2S04 im wesentlichen die gewünschte Verbindung ergab, welche ohne weitere Aufarbeitung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wurde.
NMR (CDCh) 8: 2.08-2.11 (zwei s, 6H, OCOCH3); 3.61 (s, 3H, OCH3); 4.5-5.0 (m, 7H); 5.38 (d, 1H, J = 3.0 Hz, H-3);
6.28 (t, 1H, J = 6.5 Hz,
Beispiel 57:
3a-Methoxy-4ß-( 1,2-DiacetoxymethyI-vinyIthio)-azetidin-2-on.
T^C
cooch2ccl3
Der rohe Rückstand aus dem vorangehenden Beispiel wurde in 100 ml Methanol gelöst und unter Umrühren mit 3 g Silikagel versetzt. Das Gemisch wurde während 2 h gerührt und nach Filtrieren über SÌO2 wurde der Rückstand auf einer Silikagel-Säule chromatographiert unter Eluieren mit 20% Äthylacetat-Dichlormethan, wobei 400 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
NMR (CDCh) 8: 2.08-2.11 (zwei s, 6H, OCOCH3); 3.55
(s, 3H, OCH3); 4.68 (d, j = 6.5 Hz, 2H, H^^ÇH
);
CH~° NT^^ococh,
f TI OCOCHj I OCOCHj
4.81 (bs, 3H, h-4) ; 4.86 (d, j = 2.0 Hz, 1H, H-3) ;
20 6.04 (t, j = 6.5 Hz, 1 H, h ch.,' ; 6.50 (bs, 1 H, NH).
Beispiel 58:
25 3a-Methoxy-4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-1 -( 1 -acetoxymethyloxycarbonyl- 1 -hydroxymethyI)-azetidin-2-on
CH3°X
V 0
Co.
COCH,
ococh-.
250 mg 3a-Methoxy-4ß-(l,2-DiacetoxymethyI-vinylthio)-azetidin-2-on wurden in 20 ml Benzol gelöst und während 3 h mit 300 mg Acetoxymethylglyoxylat (frisch hergestellt durch Ozonolyse von Diacetoxymethylfumarat) rückflussiert. Das rohe Gemisch wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel und Eluieren mit 40% Äthylacetat-Dichlormethan gerei-
CH3°"'i OCOCHj
> I k^OCOCHj
// N-yWfcH
c00ch20c0ch3
nigt und ergab ein 150 mg der reinen gewünschten Verbin-35 dung als Mischung von Diastereoisomeren.
Beispiel 59:
3a-Methoxy-4ß-(l ,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-1 -( 1 -acetoxymethyloxycarbonyl- 1 -chlormethyl)-azetidin-2-on
CH3OV />S vs^\0C0CH3
COOCH2OCOCH3
ococh,
COOCH OCOCH, 2 3
150 mg 3a-Methoxy-4ß-(l,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)- 1-ace- Rückstand erhalten wurde, welcher ohne Aufarbeiten im toxymethyloxycarbonyl-l-hydroxymethyl)-azetidin-2-on wurden nächsten Schritt eingesetzt wurde.
in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und auf — 20 °C 50 abgekühlt, stoicheiometrische Anteile von Pyridin und Thio- Beispiel 60:
nylchlorid wurden zugegeben und das Gemisch während 10 3a-Methoxy-4ß-( 1,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-1 -( 1 -ace-min gerührt. Dann wurde über Zelith vom Unlöslichen abfil- toxymethyloxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenme-triert und bei Zimmertemperatur eingedampft, wobei ein thyl)-azetidin-2-on
CH 0 *\ 3
// "^<1
coch,
COCH,
cooch2ococh3
l
Cococh3 ococh,
Ph,
COOCH OCOCH, 2 3
Der rohe Rückstand aus dem vorangehenden Beispiel, bestehend aus nahezu reinem (3a-Methoxy-4ß-(l,2-Diacetoxy-methyl-vinylthio)-1 -( 1 -acetoxymethyloxycarbonyl-1 -chlor-emthyl)-azetidin-2-on) wurde in 10 ml Toluol gelöst. 200 mg Triphenylphosphin wurden zugegeben und die erhaltene Lösung wurde unter Stickstoff während 2 h rückflussiert. Das Phosphoran wurde auf einer kurzen Silikagelsäule chromatographiert und mit 40% Äthylacetat-Dichlormethan eluiert, wobei 180 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
65 Beispiel 61 :
3a-Methoxy-4ß-acetylglycolylthio-1 -( 1-acetoxymethyloxycarbonyl- 1 -triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on
23
651 570
ch3°\ njcochj
;
r coch,
'Ph,
cooch ococh, 2 "»
CHjOv
ococh,
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O PPh,
coochgocochj
230 mg 3a-Methoxy-4-(l,2-Diacetoxymethyl-vinylthio)-. 1 -( 1 -acetoxymethyloxycarbonyl-1 -triphenylphosphoranyliden-methyI)-azetidin-2-on wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und nach Abkühlen auf — 20 °C mit 0,5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Ozon in Sauerstoff wurde durch die Lösung geleitet bis eine bleibende Blaufärbung auftrat, worauf einige Tropfen Trimethylphosphit zugegeben wurden, das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und mehrmals mit einer gesättigten NaHC03-Lösung gewaschen wurde. Nach Trocknen über Na:S04 und Abdampfen des Lösungsmittels ergab io der Rückstand 180 mg der reinen gewünschten Verbindung.
Beispiel 62:
(5R)-AcetoxymethyI-6a-methoxy-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylat
CHjCk,
ococh,
_N\.
rpph3
cooch ococh, 2 3
ch3o ococh,
cooch ococh 2 3
^-CHn ,
180 mg3a-Methoxy-4ß-acetylglycolythio-l-(l-acetoxy- 2s dd2H Ii 2 5.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-3); 5.86 (s, 2H,
methyloxycarbonyl-1 -triphenylphosphoranylidenmethyl) -azeti-din-2-on wurden in 20 ml Toluol gelöst und unter Stickstoff während 2 h rückflussiert. Die gewünschte Verbindung wurde säulenchromatographisch auf Silikagel unter Eluieren mit 5% Äthylacetat-Dichlormethan gereinigt. Man erhielt 50 mg.
NMR (CDCh) 5: 2.11 (s, 6H, OCOCH3); 3.56 (s, 3H, OCH3); 4.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-4); 5.26 (Zentrum von
COOCH2OCOCH3);
1R (CHCh) 1795 (ß-Iactam), 1745-1720 (Ester).
Beispiel 63:
30 (5 R)-Acetonyl-6cc-methoxy-2-acetoxy-methyl-2-penem-3-car-boxylat ch30"-/
N
ococh,
coochgcochj
Bei gleichem Vorgehen wie in den Beispielen 58, 59, 60, 61 40 IR 1800,1745, 1710. (CHCh)
und 62, jedoch unter Verwendung von Acetonylglyoxilat an
Stelle von Acetoxymethylglyoxylat in Beispiel 58, erhielt man Beispiel 64:
obengenannte Verbindung. (5R)-6a-Methoxy-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carbonsäure ococh,
:ooch2coch3
CH30 'o
t
ococh.
cooh
260 mg (5R)-Acetonyl-6«-methoxy-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylat wurden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst, die erhaltene Lösung wurde mit 5 ml Wasser verdünnt und auf 0 °C abgekühlt. 7,9 ml einer 0.1 N NaOH-Lösung in Wasser wurden zugegeben und das Gemisch bei 0 °C während 10 min stehen gelassen. Die Lösung wurde dann zweimal mit Methylenchlorid gewaschen, die wässerige Phase wurde unter Umrühren in Methylenchlorid gegeben und 4 ml einer 20% wässrigen Lösung von Zitronensäure wurden zugegeben. Die wässerige Phase wurde zweimal mit Methylen-
50 chlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über Na;S04 getrocknet und eingedampft, wobei 80 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
IR 1795, 1740, 1700. (CHCh).
55 Beispiel 65:
4ß-[ 1 -(Hydroxymethyl)-vinylthio]-3a-( 1 -p-nitrobenzyloxy-carbonyloxyäthyl)-1 -( 1 -methoxycarbony l-2-methyl-2-prope-nyl)-azetidin-2-on-S-oxid. Reaktion (2)-(3).
OCO-PNB
COOCH.
OCO.PNB
y^OH
/\
COOCH,
651 570
24
Eine Lösung von 2,6 g Methyl-6-(l-p-nitrobenzyloxy-carbonyloxyäthyl)-3-penicillinat-S-oxid und 8 ml Propargyl-alkoholl in 20 ml Toluol wurden während 40 h unter Stickstoff rückflussiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die erhaltene Verbindung durch Chromatographie auf einer Silikagel-Säule gereinigt, wobei mit (9:1) Dichlorme-
oco2pnb than-Äthylacetat eluiert wurde und 2,0 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Beispiel 66:
5 4ß-[l-(l-Hydroxymethyl)-vinylthio]-3a-(l -p-nitrobenzyloxy-carbonyloxyäthyl)-1 -( 1 -methoxycarbonyl-2-methyl-1 -prope-nyl)-azetidin-2-on-S-oxid. Reaktion (3)-(4).
oco-pnb
I 2
I
oh
cooch,
2,0 g 4ß-[l-(l-Hydroxymethyl)-vinylthio]-3a-(l-p-nitro-benzyloxycarbonyloxyäthyl)-1 -(1 -methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxid wurden in 50 ml Dichlormethan aufgelöst und bei Zimmertemperatur in Gegenwart von einigen Tropfen Triäthylamin während 12 h stehengelassen.
oco2pnb h cooch3
Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die reine Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten.
Beispiel 67 :
4ß-[ 1 -( 1 -Brommethy l)-vinylthio]-3 a-( 1 -p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyäthyl)-1 -( 1 -methoxycarbonyl-2-methyl-1 - propenyl)-azetidin-2-on. Reaktion (4)—(12).
oco,pnb
-"k ^ V^Br
-, f cooch3
2,0 g der Verbindung, hergestellt im Beispiel 66, wurden in 50 ml Dimethylformamid aufgelöst. Nach Abkühlen auf — 20 °C wurden 0,7 ml Pyridin und 3,2 ml PBn zugegeben und die Reaktionsmischung wurde während 15 Minuten unter Rühren stehengelassen. Zur Mischung wurde Äthylacetat zugegeben und die organische Phase wurde mit einer gesättigten NaHCCb Lösung geschüttelt, mit Wasser gewaschen und schliesslich über Na2SC>4 getrocknet. Nach
35 Abdampfen des Lösungsmittels wurden 1,7 g der reinen Titelverbindung erhalten.
Beispiel 68:
4ß-[ 1 -[ 1 -(5-Methyl-1 -3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl] -vinyl-40 thio]-3a-( 1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-1 -( 1 -metho-xycarbonyl-2-methyI-1 -propenyl)-azetidin-2-on oco-pnb cooch,
cooch,
1,8 g der Verbindung, hergestellt im Beispiel 67, wurden in 30 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf 0 °C gekühlt; 1,1 g 5-Methyl-1,3,4-Thiadiazol-2-Thiol-Natriumsalz wurden zugegeben und die Mischung wurde während 4 Stunden unter Rühren stehengelassen. Nach der Filtration des Unlöslichen wurde das Filtrat mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Na2S04
getrocknet und eingedampft: 2 g der Titel Verbindung wurden erhalten.
55
Beispiel 69:
4ß-[l -[1 -( 1,2,3-Triazol-5-yl)-thiomethyl]-vinylthio] -3a-( 1 -p-nitro-benzyloxycarbonyloxyäthyl)-1 -( 1 -methoxycarbonyl-2-methyl-1 -propenyl)-azetidin-2-on cooch,
cooch,
Ausgehend von 2,5 g der Verbindung, hergestellt in Beispiel 67 und vorgehend wie in Beispiel 68, jedoch unter Verwendung von l,2,3-Triazol-5-Thiol-Natriumsalz, wurden 2,2 g der Titelverbindung erhalten.
0C02PNB
X
0J—
cooch3
2 g der Verbindung, hergestellt in Beispiel 68, wurden in 250 ml Dichlormethan aufgelöst und auf —78 °C gekühlt. Ein Strom von ozonisiertem Sauerstoff wurde unter Blasenbildung in die Lösung eingeleitet bis eine blaue Farbe erzielt wurde. Zur Lösung wurden wenige Tropfen P(OCH3)3 zugegeben und die Temperatur der Mischung wurde auf Raum-
25 651570
Beispiel 70:
4ß-[(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thioacetylthio] -3a-( 1 -p-
nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-l-methoxy-oxaIoylazetidin-
2-on cooch3
15 temperatur angehoben. Die Mischung wurde eingedampft, wobei 1,5 g der Titelverbindung erhalten wurde.
Beispiel 71 :
4ß-[( 1,2,3-Triazol-5-yl)-thioacetylthio]-3a-( 1 -p-nitrobenzyl-20 oxycarbonyloxyäthyl)-1 -methoxy-oxaloyl-azetidin-2-on. Reaktion (12)-( 13).
;
0c02pnb
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i-'nn coochn oco.pnb
X.
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s
H
Np=-° cooch-
Ausgehend von 1,6 g der Verbindung, hergestellt im Beispiel 69, und vorgehend wie im Beispiel 70, wurden 1,1g der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 72:
4ß-[(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yi)-thioacetylthio] -3a-( 1 -p-nitrobenzyloxycarbonyIoxyäthyl)-azetidin-2-on. Reaktion 35 ( 13)—( 14).
oco2pnb oco-pnb
1,5 g der Verbindung, hergestellt im Beispiel 70, wurden in einer 1:1-Mischung von Methanol und Äthylacetat aufgelöst. Einige Gramm Siliciumdioxyd wurden zugegeben und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur unter starkem Rühren stehengelassen. Nach Abfiltrieren des Siliciumdi-oxyds wurde das Filtrat eingedampft, wobei ein Öl erhalten
(8:2) Chromatographien wurde, wobei 0,9 g der reinen Titelverbindung erhalten wurde.
50 Beispiel 73:
4ß-[( 1,2,3-Triazol-5-yl)-thioacetylthio]-3a-( 1 -p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyäthyl)-azetidin-2-on. Reaktion (13)—(14).
wurde, welches auf Silikagel mit Dichlormethan: Äthylacetat OCO2PNB
oco2pnb
'n
0
coocn3
0c02pnb
Ausgehend von 1,5 g der Verbindung, hergestellt im Beispiel 71, und vorgehend wie im Beispiel 72, wurde 0,6 g der Titelverbindung erhalten.
65 Beispiel 74:
4ß-[(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thioacetylthio] -3a-( 1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-1 -( 1 -acetonyloxycarbonyl-l-hydroxymethyl)-azetidin-2-on. Reaktion ( 14)—( 15).
651 570 26
oco-pnb n n 0c02pnb m n s "y-; r*s^s s ^
\^0H
n 0
nh
CH3
cooch2coch3
0,9 g der Verbindung, hergestellt im Beispiel 72, wurden io Beispiel 75:
in 40 ml Benzol aufgelöst; 0,6 g Acetonylglyoxylat wurde 4ß-[(l,2,3-Triazol-5-yl)-thioacetylthio] -3a-(l-p-nitrobenzyl-
zugegeben und die erhaltene Lösung wurde während 3 h oxycarbonyloxyäthyl)-l-(l-acetonyloxycarbonyl-l-hydroxy rückflussiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das methyl)-azetidin-2-on. Reaktion (14)—(15).
rohe Öl für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. 15
oco-pnb „ 0c0,pnb
Ì "J I II g
1 JL H 1 *
i—\ 0 H * £—\
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I
h h qy cooch-coch,
Ausgehend von 0,6 g der Verbindung, hergestellt im Bei- Beispiel 76:
spiel 73 und vorgehend wie im Beispiel 74 gezeigt, wurde 4ß-[(5-Methyl-l,3,4-thiadiazoI-2-yl)-thioacetylthio] -3a-(l-p-
0,7 g der Titelverbindung erhalten. nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-l-(l-acetonyloxycarbonyl
3o l-chlormethyl)-azetidin-2-on. Reaktion (15)-( 16).
h m oco-pnb „
.oco-pnb f f , 2 ? n x s ch3 a ^syagigach
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3 xyjwoh o y*"* cl cooch2coch3 t cooch2coch3
Das rohe Öl, das in Beispiel 74 erhalten wurde, wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) aufgelöst und auf 0 °C gekühlt. Equimolare Mengen von Pyridin und Thionylchlorid wurden zur Lösung zugegeben bis ein Verschwinden des Ausgangsmaterials erzielt wurde. Nach der Filtration des unlöslichen Materials wurde das Filtrat unmittelbar für den nächsten Schritt verwendet. •
Beispiel 77 :
45 4ß-[( 1,2,3-Triazol-5-yl)-thioacethylthio] -3a-( 1 -p-nitrobenzyl oxycarbonyloxyäthyl)-1 -( 1 -acetonyloxycarbonyl-1 -chlorme-thyl)-azetidin-2-on. Reaktion (15)—(16).
OCO-PNB . N OCO-PNB i N
i r» i n
}•. s s • /-s '
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i N > i N
ox y 0H ° VC1
COOCH2COCH3 COOCH2COCH3
Ausgehend von 0,7 g der Verbindung, hergestellt im Beispiel 75 und vorgehend wie in Beispiel 74 beschrieben, wurde das rohe Chlorderivat erhalten. Das Produkt wurde für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
Beispiel 78:
es 4ß-[(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thioacetylthio] -3a-( 1 -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-1 -( 1 -acetonyloxycarbonyl 1 -triphenylphosphoranylidenemethyl)-azetidin-2-on. Reaktion ( 16)—( 11).
27
651 570
0c02pnb
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\^PPh3 cooch2coch3
Das im Beispiel 76 erhaltene Rohprodukt wurde in 20 ml Tetrahydrofuran aufgelöst; 700 mg Tripehylphosphin und 0,35 ml Pyridin wurden zugegeben und die erhaltene Lösung
Beispiel 79;
4ß-[( 1,2,3-Triazol-5-yI)-thioacetylthio]-3a-( 1 -p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyäthyl)-1 -( 1 -acetonyloxycarbonyloxyäthyl-
wurde unter Stickstoff während wenigen Stunden auf 70 °C 15 l-triphenylphosphoranylidenemethyl)-azetidin-2-on. Reak-
erwärmt. Das Titelphosphoran wurde auf Silikagel durch tion ( 16)-( 11 ).
Elution durch Dichlormethan :Äthylacetat (1:1) chromatogra-phiert. Dabei wurden 0,6 g der Titelverbindung erhalten.
oco2pnb
A
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h y \^-Cl cooch2coch3
0c02pnb cooch2coch3
Ausgehend vom rohen Chlorderivat, erhalten im Beispiel 30 Beispiel 80:
77 und vorgehend wie im Beispiel 78 dargestellt, wurden 0,55 g der Titelverbindung erhalten.
(5R)-Acetonyl-2-[(5-methyI-l,3,4-thiadiazoI-2-yl)-thiomethyl]-6a-( 1 -p-nitro-benzyloxycarbonyloxyäthyl)-2-penem-3-carbo-xylat. Reaktion (1 l)-(l).
oco2pnb n n
0c02pnb.
i
Njss PPh3 cooch.coch,
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S ^ Cîî3 N S S CHri
° —» cUn _ -X^
cooch2coch3
0,6 g der Verbindung, hergestellt im Beispiel 78, wurden in 50 ml Toluol aufgelöst und unter Stickstoff während 3 h rückflussiert. Die Titelverbindung wurde durch eine kurze Säulenchromatographie aus Silikagel unter Elution mit Dichlormethan:Äthylacetat (8:2) gereinigt. Es wurden 0,25 g der Titelverbindung erhalten.
1R: 1795, 1750, 1720.
Beispiel 81 :
(5 R)-Acetonyi-2-[( 1,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl] -6a-( 1 -p-50 nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl)-2-penem-3-carboxylat.
cooch2coch3
cooch2coce3
Ausgehend von 0,54 g der Verbindung, hergestellt im Bei- 65 Beispiel 82:
spiel 79 und vorgehend wie im Beispiel 80, wurde 0,180 g der (5R)-Acetonyl-2-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiome-
Titelverbindung erhalten. thyl]-6a-(l-hydroxyäthyl)-2-penem-3-carboxylat. Reaktion (1). IR: 1795, 1750, 1720.
651 570
28
0,450 g der Verbindung, die im Beispiel 80 hergestellt wurde, wurden in 25 ml Acetonitril, welches wenige Tropfen Ethanol enthielt, und über 10% Paladium auf Kohlenstoff (400 mg) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde auf Silikagel unter Elution mit Dichlormethan:Äthylacetat (7:3) Chromatographien, wobei 0,18 g der Titelverbindung erhalten wurde.
io IR: 3605, 1795, 1745, 1720.
Beispiel 83:
(5R)-Acetonyl-2-[(l,2,3-triazol-5-thiomethyl]-6a-(l-hydroxy-äthyl)-2-penem-3-carboxylat. Reaktion (1).
Ausgehend von 0,380 g der Verbindung, hergestellt im Beispiel 81 und vorgehend wie im Beispiel 82, wurden 0,12 g der Titelverbindung erhalten.
IR: 3610, 1795, 1750, 1720.
Beispiel 84:
(5R)-2-[(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-6a-(l-hydroxyäthyl)-2-penem-3-carbonsäure. Reaktion (1).
cooch2coce3
cooh
Eine Lösung von 0,200 g der Verbindung, hergestellt gemäss Beispiel 82, in Acetonitril (30 ml), welches wenige Tropfen Wasser enthält, wurde auf 0 CC gekühlt; 5 ml 0,1 N NaOH Lösung wurde unter Stickstoff zugegeben und die Lösung wurde während 10 Minuten gerührt. Die alkalische Mischung wurde zweimal mit Methylenchlorid ausgewaschen, mit 10% Zitronensäure in wässeriger Lösung angesäuert und erneut zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die ch i
P
V
vereinigten organischen Phasen wurden über NaiS04 getrock-40 net und eingedampft, wobei 0,110 g der Titelverbindung erhalten wurde.
IR: 3500, 1795, 1665.
Beispiel 85:
45 (5R)-2-[( 1,2,3-Triazol-5-y])-thiomethy]]-6a-(l -hydroxväthyl)-2-penem-3-carbonsäure. Reaktion (1).
cooch2coch3
OH
A
cooh
Ausgehend von 0,25 g der Verbindung, hergestellt im Beispiel 83 und vorgehend wie im Beispiel 84 gezeigt, wurde 0,135 g der Titel Verbindung erhalten.
IR: 3490, 1795, 1660.
Beispiel 86:
4ß-( 1 -Carbamoyloxymethyl-vinylthio)-3a-( 1 -p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyäthyl)-1 -( 1 -methoxycarbonyl-2-methyl-1 -pro-penyl)-azetidin-2-on-S-oxid. Reaktion (4)-(5).
oco-pnb
0c02pn3
^p0C0NE2
cooch.
cooce,
29
651 570
2,2 g der Verbindung, hergestellt wie im Beispiel 66, wurden in 30 ml Acetonitril aufgelöst und auf 0 ~C gekühlt. Dann wurde 0,8 ml Chlorsulphonylisocyanat unter Stickstoff zugegeben und die Mischung wurde während 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine gesättigte NaHCCh Lösung gegossen, einige Minuten gerührt und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert. Nach Trocknen über Na:SOj,
Abdampfen des Lösungsmittels wurde 1,5 g der Titel Verbindung erhalten.
Beispiel 87:
5 4ß-( 1 -Carbamoyloxymethyl-vinylthio)-3a-( 1 -p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyäthyl ) -1 -( 1 -methoxycarbonyl-2-methyl-1 -pro-penyl)-azetidin-2-on. Reaktion (4)—( 12).
oco2pnb y
oconh.
cooch,
oco2pnb
Ausgehend von 1,7 g der Verbindung, hergestellt im Beispiel 86 und vorgehend wie im Beispiel 67, wurde 1,4 g der Titelverbindung erhalten.
i
OC02?N3
*oconh.
cooch.
Ausgehend von 2,2 g der Verbindung, hergestellt im Beispiel 87 und vorgehend wie im Beispiel 70 illustriert, wurde 1,4 g der Titelverbindung erhalten.
oconh.
Beispiel 88:
4ß-(Carbamoyloxy-acetylthio)-3a-( 1 -p-nitrobenzyloxycarbo-20 nyloxyäthyl)-l-methoxyalovl-azetidin-2-on. Reaktion (12)-(13).
ocojpnb oconh,
Beispiel 89:
4ß-(Carbamoyloxy-acetyIthio)-3a-( 1 -p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyäthyl)-azetidin-2-on. Reaktion (13)-(14).
OCOjPNB
oconh,
Ausgehend von 1,4 g der Verbindung, hergestellt im Beispiel 88 und vorgehend wie im Beispiel 72 gezeigt, wurden 0,9 g der Titelverbindung erhalten.
oco2pnb
A
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/^Ndconh,
'H
Ausgehend von 0,9 g der Verbindung, erhalten im Beispiel 89, und 0,6 g Acetonylglyoxylat und vorgehend wie im Beispiel 74, wurde das rohe Carbinolamid erhalten.
Beispiel 90:
4ß-(Carbamoyloxy-acetylthio)-3a-( 1-p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyäthyl) -1 -( 1 -acetonyloxycarbonyl-1 -hydroxymethyl)-azetidin-2-on. Reaktion ( 14)—( 15).
qco2pnb
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A> \^OH
o l cooch,coch3
Beispiel 91 :
4ß-(Carbamoyloxy-acetylthio)-3a-(l-p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyäthyl)-1 -( 1 -acetonyloxycarbonyl-1 -chlormethyl)-azeti-din-2-on. Reaktion ( 15)—( 16).
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A
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oconh,
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651 570
30
Ausgehend vom rohen Produkt, das im Beispiel 90 erhal- Beispiel 92:
ten wurde und vorgehend wie im Beispiel 76, wurde das rohe 4ß-(Carbamoyloxy-acetylthio)-3a-(l-p-nitrobenzyloxycarbo-
Chlorderivat erhalten.
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oconh-
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nyloxyäthyl)-1 -( 1 -acetonyloxycarbonyl-1 -triphenylphosphor-anylidenmethyl-l)-azetidin-2-on. Reaktion (16)—(11).
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cooch2coch3
Ausgehend vom Rohprodukt, erhalten im Beispiel 91 und vorgehend wie im Beispiel 78, wurde 0,40 g des Phosphoran erhalten.
Beispiel 93:
(5R)-Acetonyl-2-carbamoyloxymethyl-6a-( 1 -p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyäthyl)-2-penem-3-carboxylat. Reaktion
(H)-(l).
oco2pnb oconh,
cooch2coch3
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Ausgehend von 0,4 g der Verbindung, hergestellt im Beispiel 92 und vorgehend wie im Beispiel 80, wurden 0,11 g der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 94:
(5 R)-Acetonyl-2-carbamoyloxymethyl-6a-( 1 -hydro xyäthyl)-2-penem-3-carboxylat. Reaktion (1).
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OCONHj
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oconh.
cooch2coch3
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Ausgehend von 0,35 g der Verbindung, hergestellt im Beispiel 93 und vorgehend wie im Beispiel 82, wurden 0,11 g der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 95:
(5R)-2(Carbamoyloxymethyl)-6a-( 1 -hydroxyäthyl)-2-penem-3-carbonsäure. Reaktion (1).
OH
A
oconh-
^cooch2coch3
oconh cooh
Ausgehend von 0,11 g der Verbindung, hergestellt im Bei- Beispiel 96:
spiel 94 und vorgehend wie im Beispiel 84, wurden 0,060 g 55 (a) 4ß-Acetylglycolylthio-3a-[l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-der Titelverbindung erhalten. äthyl ]-l-[l-acetonyloxycarbonyl-l-hydroxymethyl]-azetidin-IR: 3400-3500,1795, 1700-1650. 2-on. Reaktion (14)—(15).
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Eine Lösung von 1,04 g 4ß-Acetylglycolylthio-3a-[l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl ]-azetidin-2-on, hergestellt gemäss Beispiel 46, und 1,8 g Acetonylglyoxylat in 20 ml Benzol wurde während 4 Stunden rückflussiert. Die Abdampfung des Lösungsmittels ergab die rohe Titelverbindung, welche für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
(b) 4ß-AcetylglycolyIthio-3«-[l-p-nitrobenzyloxycarbo-nyloxyäthyl]-1 -[ 1 -acetonyloxycarbonyl -1 -chlormethyl]-azeti-5 din-2-on. Reaktion (15)-( 16).
DCOjPNB
ococh,
cooch.coch,
Das rohe Carbinolamid, welches aus der Stufe (a) erhalten wurde, wurde in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst und auf 0 °C gekühlt. Equimolare Anteile von Pyridin und Thionylchlorid wurden zugegeben bis alles Ausgangsmaterial verschwand. Das Prezipitat wurde filtriert; die Abdampfung des Filtrâtes ergab die rohe Titelverbindung,
oco2phb ococh,
cooch2coch3
?co2pnb ococh.
cooch2coch3
welche für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
(c) 4ß-Acetylglycolylthio-3a-( 1 -p-nitrobenzyloxycarbo-20 nyloxyäthyl] -1-[acetonyloxycarbonyl-l-triphenylphosphor-anylidenmethyl]-azetidin-2-on. Reaktion ( 16)—( 11).
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coch,
cooch2coch3
Das rohe Chlorderivat wurde in 100 ml Methylenchlorid aufgelöst; 1,5 g Triphenylphosphin und 10 g Silikagel wurden zum Lösungsmittel zugegeben und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft. Das feste Material wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und in eine Säu-lenchromatographiekolonne gegossen und mit 1:1 Dichlor-
35 methan-Äthylacetat, wobei 1,5 g der Titelverbindung erhalten wurde.
(d) (5R)-Acetonyl-6a-[l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyät-zyl] -2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylat. Reaktion
(H)-(l).
0c02pnb
{ 3
ococh,
cooch2coch3
jc02pnb ococh.
•cooch2coch3
1,5 g 4ß-Acetylglycolylthio-3-[l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-oxyäthyl]-1 -[acetonyloxycarbonyl-1 -triphenylphosphoranyli-denmethyl]-azetidin-2-on wurden in 50 ml Toluol aufgelöst und während 3 h rückflussiert. Die Abdampfung des Lösungsmittels ergab ein Öl, welches durch eine kurze Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt wurde, wobei mit (9:1) Dichlormethan-Äthylacetat eluiert wurde. Es wurden 0,51 g der Titelverbindung erhalten.
Erithro
PMR(CDCb): 1,46 (d,J = 6,5 Hz, 3H, CHjCH), 2,07 (s, 3H, OCOCHi), 2,16 (s, 3H, COCHj), 4,02 (dd, J = 2,0, 4,0 Hz, 1 H, H-6), 4,73 (s, 2H, CH2CO), 5,0-5,3 (m, 1 H, CHO), 5,12, 5,38 (dd, J= 15,5 Hz, 2H, CH2OCO), 5,22 (s, 2H, COCHiPh), 7,4-8,5 (m, 4H, PhNOi).
IR(CHCb): 1725 cm-1 C = 0 ungesättigte Ester, Ketone, 1750 cm-1 C = 0 Ester, 1800 cm-1 C = 0 ß-Lactam.
Threo
PMR (CDCh): 1,45 (d, J = 6,0 Hz, CH3CH), 2,08 (s, 3H, OCOCH3), 2,19 (s, 3H, COCH3), 3,96 (dd, J = 2,0, 7,0 Hz, 1H, , H-6), 4,77 (s, 2H, CH2CO). 5,0-5,4 (m, 1H, CHO), 5,13, 5,42 (d, J = 16,0 Hz, CH2OCO), 5,25 (s, 2H, CH2PI1), 5,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-5), 7,4-8,5 (m, 4H, PhN02).
IR (CHCh): 1725 cm-1 C = O ungesättigte Ester, Ketone, 1750 cm -1 C = 0 Ester, 1800 cm-1 C = 0 ß-Lactam.
Beispiel 97:
(5 R)-Acetonyl-6a-[ 1 -hydroxyäthyl]-2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylat. Reaktion (1).
651 570
32
(XOjFNB
—j /.
"Ndcoch .
n cooch2coch3"
oh
ó/;
■ococh.
cooch2coch3
0.51 g (5R)-Acetonyl-6a-[l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-äthyl] -2-acetoxymethyl-2-penem-3-carboxylat, hergestellt gemäss Beispiel 96, wurden in 60 ml ( 1:1 ) Acetonitril: (95°o) Ethanol-Mischung aufgelöst. 0,46 g 10% Pd/C wurden zugegeben und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre während 1 h gerührt. Nach Abfiltration des Katalysators wurde das Filtrat eingedampft und die Titelverbindung wurde durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit (8:2) Dichlormethan-Äthylacetat eluiert wurde und 0,20 g des reinen Produkts erhalten wurde.
Erithro
PMR(CDCh): 1,38 (d, J = 6,5 Hz, CHhCH), 2,09 (s, 3H, OCOCHj), 2,20 (s, 3H, COCHj), 3.86 (dd, J = 2,0, 4,0 Hz, 1H.
H-6), 4,22 (dq. J = 6,5, 4,0 Hz, 1 H, CHOH), 4,72 (s, 2H, CH?CO), 5,12. 5,42 (d, J = 15,5 Hz, 2H. CH2OCO), 5,58 (d. J = 2,0 Hz. 1H. H-5).
15 Threo
PMR (CDCh): 1,32 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CFbCH), 2,10 (s, 3H, OCOŒh), 2,20 (s, 3H, COCH3), 3,06 (bs, IH, OH), 3,74 (dd, J = 2,0, 7,0 Hz. 1 H, H-6), 4,23 (m, 1 H, CHOH), 4,77 (s, 2H, CHjCO), 5,12, 5.38 (d, J = 16,0 Hz, 2H, CH2OCO), 5,63 20 (d, J = 2,0 Hz, 1H. H-5).
Beispiel 98:
Natrium-(5R)-2-acetoxymethyl-6a-(l-hydroxyäthyl)-2-penem-3-carboxylat. Reaktion ( 1 ).
OCOCH.
OH
—U
■ococh.
cooce2coch3
cf
"N.
COONa
0,21 g (5R)-acetonyl-6a-[l-hydroxyäthyl]-2-acetoxyme-thyl-2-penbem-3-carboxylat, hergestellt gemäss Beispiel 97, wurden in 20 ml Acetonitril und 3 ml Wasser aufgelöst. Die Reaktionsmischung unter einer Stickstoffatmosphäre wurde auf 0 :C gekühlt und 7,4 ml einer wässerigen 0,1 NaOH-Lösung wurde langsam während 30 Minuten zugegeben.
Nach Abdampfen des Acetonitrils im Vakuum wurde der Rückstand zweimal mit kaltem Äthylacetat extrahiert. Eine Ci8-Umkehrphasenchromatographie (Elution mit Wasser) der konzentrierten wässerigen Phase ergab 0,054 g der reinen Titelverbindung.
Erithro
PMR (D:0) 80mKz: 1,34 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CH3CH). 2.14 (s,3H, OCOCHs), 4,01 (m, 1H, H-6), 4,22 (m, 1H, CHOH), 5,10, 5,44 (d. J = 14,0 Hz, 2H, CH2OCO), 5,63 (d, J = 1,0 Hz, 1H, H-5).
UV (ethanol 95%): Ämax 262 nm (s 2000), 308 nm (e 2520) [a]D = 128 (C = 0,92, H2O).
Threo
PMR (D2O): 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH.3-CH), 2,19(s, 3H, OCOCHs). 3,92 (dd, J = 1,5, 7,0 Hz. 1H, H-6), 4,21 (m, 40 1H, CHOH), 5,10, 5,44 (d. J = 14,0 Hz, 2H, CH2OCO), 5,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H, H-5).
UV (ethanol 95%): /.mas 262 nm (e 3410), 308 nm (s 4340).
Beispiel 99:
« Natrium-(5R,6S)-6-[l(R)hydroxyäthyl] -2-[( 1-methyl-l,2,3.4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-penem-3-carboxylat
Ausgehend von 2,5 g der Verbindung, die im Beispiel 67 hergestellt wurde und vorgehend wie beschrieben in den Beispielen 68. 70,72. 74. 76. 78. 80 und 82. jedoch unter Verwen-50 dungvon 1-Methyl-l,2.3,4-Tetrazol-5-Thiol Natriumsalz anstelle von 5-Methyl-l,3,4-Thiadiazol-2-Thiol Natriumsalz und Behandeln der resultierenden Verbindung wie im Beispiel 98 beschrieben, wurde 0,13 g der Titelverbindung erhalten.
55 UV (H2O): /.max 315 nm.
NMR (D2O): 5ppm 1.28 (3H, d.J = 6,3 Hz), 3,87(lH,dd. J= 1.4 und 6.3 Hz), 4,10 (3H, s), 4.19 (1H. m), 4,40 (2H, ABq, J= 16,0 Hz, Trennung der inneren Linien = 13 Hz), 5,59 (1H, d. J = 1,4 Hz).
g

Claims (27)

  1. 651 570
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel
    'coor'
    worin n = 0 oder 1, R"" Wasserstoff, nied.-Alkyl, 2,2,2-Tri-chloräthyl, Acetonyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxyben-zyl, Phenyl, p-Nitrophenyl oder Benzhydryl bedeutet oder eine Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Phtahlidyl-gruppe oder eine Gruppe der Formel
    -CH-OCOOCaHs oder -CHiNHCOR'""
    I
    CHs ist, worin R'"" Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Cycloalkyl oder Aryl bedeutet, Z Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Carbamoyloxy, Mercapto, eine Pyridiniumgruppe oder eine Gruppe der Formel OR', OCOR', NHCOR' oder SR" darstellt, wobei R' und R" jeweils nied.-Alkyl, Aryl oder ein hete-rocyclischer Ring sind, welche jeweils gegebenenfalls substituiert sind, und R'" Wasserstoff, nied.-Alkyl, nied.-Alkoxy, Cycloalkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet, wobei die alkoholische Funktion der Hydroxyalkylgruppe frei oder geschützt ist.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der heterocyclische Ring eine 5-Methyl-l,3,4-thia-diazol-2-yl-, l-Methyl-tetrazol-5-yi-, l,2,3-Triazol-5-yl oder Pyrazinylgruppe ist.
  3. 3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R'" Methyl, Äthyl, Methoxy,
    1-Hydroxyäthyl, l-(p-Nitrobenzyloxycarbonyloxy)-äthyl oder 1 -(Dimethyl-tert.-butylsilyloxy)-äthyl ist.
  4. 4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R'" 1-Hydroxyäthyl ist.
  5. 5. (5R)-2-Acetoxymethyl-2-penem-3-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  6. 6. (5R)-2-Acetoxymethyl-6-äthyl-2-penem-3-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  7. 7. (5 R)-2-Acetoxymethyl-6-( 1 '-hydroxyäthyl)-2-penem-3-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  8. 8. (5R)-2-[( 1 '-Methyl-1 '-H-tetrazol-5'-yl)-thiomethyl]--2-penem-3-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  9. 9. (5R)-2-[( 1 '-Methyl-1 '-H-tetrazol-5'-yl)-thiomethyl] -6-äthyl-2-penem-3-carbonsäure als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  10. 10. (5R)-6-[l '-Hydroxyäthyl]-2-[( 1 "-methyl-1 "-H-tetrazol-5"-yl)-thiomethyl]-2-penem-3-carbonsäure als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  11. 11. (5R)-2-[(5'-Methyl-r,3',4'-thiadiazol-2'-yl)-thiomethyl] -2-penem-3-carbonsäure als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  12. 12. (5R)-2-[5'-Methyl-1 ',3',4'-thiadiazol-2'-yl)-thiomethyl] -6-äthyl-2-penem-3-carbonsäure als Verbindung gemäss Anspruch 1.
  13. 13. (5R)-6-[l'-HydroxyäthyI]-2-[(5"-methyl-l",3",4"thiadia-zol-2"-yl)-thiomethyl]-2-penem-3-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  14. 14. (5 R)-2-[( 1 ',2',3'-TriazoI-5'-yl)-thiomethyl]-2-penem-3-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  15. 15. (5R)-2-[( 1 ',2',3'-Triazol-5'-yl)thiomethyl]-6-äthyl-
    2-penem-3-carbbnsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  16. 16. (5R)-6-[l'-Hydroxyäthyl]-2-[(l",2",3"-Triazol-5"-yl)-
    thiomethyl]-2-penem-3-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  17. 17. (5 R)-6-[ 1 '- Hydro xyäthy l]-2-[(py raziny l)-thiomethyl]-2-penem-3-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  18. 18. (5R)-2-(Pyrazinyl)-thiomethyl-2-penem-3-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  19. 19. (5 R)-2-[(Pyrazinyl)-thiomethyl]-6-äthyI-2-penem-3-car-bonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  20. 20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R'" und R"" wie im Anspruch 1 definiert sind, n = 0 ist und Z = Z' ist, wobei Z' Halogen, Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Carbamolyoxy oder eine Gruppe der Formel OR', OCOR', NHCOR' bedeutet, dadurch gekenn-zeichnt, dass man eine Verbindung der Formel coor worin R Alkyl bedeutet und R'" die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Acetylenderivat der Formel XC = CY
    worin X eine Gruppe der Formel CHaZ' darstellt, und Y Wasserstoff, nied.-Alkyl, Cyano oder eine Gruppe der Formel COOR oder CHzZ' ist, zu einer Verbindung der Formel
    0
    umsetzt, welche dann unter basischen Bedingungen zu einer Verbindung der Formel o
    coor worin R, R'" X und Y die obige Bedeutung haben, isomeri-siert wird, die Verbindung der Formel (IV) zu einer Verbindung der Formel r" '
    \
    0) n\h° (xiv)
    reduziert, ozonisiert und hydrolysiert wird, welche dann mit einem Ester der Glyoxylsäure der Formel
    CHOCOOR"",
    zu einer Verbindung der Formel
    2
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    3 651 570
    umgesetzt wird, welche in das Chlorderivat der Formel
    (xv) 5
    I » II
    (viii)
    umgesetzt wird, welche Verbindung in das Chlorderivat der Formel io n» I
    Vor
    ^ -tKyr*ci (xvi) 5
    coor""
    übergeführt wird, welches in das Phosporan der Formel r"'
    coor"
    übergeführt wird, welches in das Phosphoran der Formel R\' x
    JtCC
    coor""
    20
    worin Ph Phenyl darstellt, umgewandelt wird, welches zu einer Verbindung der Formel
    (xi)
    25
    umgewandelt wird, das schliesslich cyclisiert wird.
  21. 21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), worin R'" und R"" wie im Anspruch 1 definiert sind, 30 n = 0 ist und Z=Z' ist, wobei Z' Halogen,Wasserstoff,Hydroxy, Amino, Carbamoyloxy oder eine Gruppe der Formel OR', OCOR', NHCOR' bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man das Zwischenprodukt der Formel IV, wie im Verfahren
    KT"
    CT Y=PPh,
    (xi)
    coor""
    ozonisiert wird, welche schliesslich cyclisiert wird.
  22. 22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R'" und R"" wie im Anspruch 1 definiert sind, des Anspruchs 20 herstellt, und die Verbindung der Formel 35 n = 0 ist und Z = Z' ist, wobei Z' Halogen, Wasserstoff,
    Hydroxy, Amino, Carbamoyloxy oder eine Gruppe der Formel OR', OCOR', NHCOR' bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man das Zwischenprodukt der Formel IV, wie im Verfahren des Anspruchs 20 herstellt, und die Verbindung der 40 Formel (IV) selektiv zu einer Verbindung der Formel
    (IV) zu einer Verbindung der Formel
    (o)
    nCI.
    • >
    (v)
    coor worin n= 1 ist, selektiv ozonisiert wird, die dann zu einer Verbindung (V), worin n = 0 ist, reduziert wird, welche zu einer Verbindung der Formel
    45
    Xx
    (v)
    XX
    (vi)'
    coor
    50 worin n= 1 ist, ozonisiert wird, die dann zu einer Verbindung der Formel
    (0),
    hydrolisiert wird, welche mit einem geeigneten Ester der Gly- 55 oxylsäure der Formel
    CHOCOOR"",
    worin R"" die obige Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel
    XX
    (vi)
    60
    n H I
    XX
    (VII)
    coor""
    worin n = 1 ist, hydrolysiert wird, welche mit einem Ester der Glyoxylsäure der Formel
    CHOCOOR"",
    worin R"" die obige Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel
    651 570
    4
    cóor""
    worin n = 1 ist, umgesetzt wird, die in das Chlorderivat der Formel coor worin n= 1 ist, übergeführt wird, welches in das Phosphoran der Formel tSi)
    coor""
    worin Ph Phenyl herstellt und n = 1 ist, umgewandelt wird, das dann zu einer Verbindung der Formel (IX), worin n = 0 ist, reduziert wird, welche zu einer Verbindung der Formel
    :pph coor'
    ozonisiert wird, welche schliesslich cyclisiert wird.
  23. 23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Fomel I, worin n = 0 ist, und R'" und R"" wie im Anspruch 1 definiert sind und Z = Z" wobei Z" Mercapto, -SR" oder Pyridinium ist, wobei R" Niederalkyl, Aryl oder einen hetero-cyclischen Ring bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man das Zwischenprodukt der Formel IV wie im Verfahren des Anspruchs 20 herstellt, in diesem Zwischenprodukt den Rest X, der-CH2-Z' bedeutet und Z' wie im Anspruch 20 definiert ist, durch eine Substitutionsreaktion mit einem Z"-einführen-den Mittel in einen Rest X, worin X -CHa-Z" bedeutet, überführt, und die erhaltene Verbindung der Formel IV entsprechend den im Verfahren des Anspruchs 20 angegebenen Reaktionsschritten weiter umsetzt.
  24. 24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin n = 0 ist, und R'" und R"" wie im Anspruch 1 definiert sind und Z = Z", wobei Z" Mercapto, -SR" oder Pyridinium ist, wobei R" Niederalkyl, Aryl oder einen hetero-cyclischen Rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man das Zwischenprodukt der Formel IV wie im Verfahren des Anspruchs 21 herstellt, in diesem Zwischenprodukt den Rest X, der -CHi-Z' bedeutet und Z' wie im Anspruch 21 definiert ist, durch eine Substitutionsreaktion mit einem Z"-einführen-den Mittel in einen Rest X, worin X -CH:-Z" bedeutet, überführt, und die erhaltene Verbindung der Formel IV entsprechend den im Verfahren des Anspruchs 21 angegebenen Reaktionsschritten weiter umsetzt.
  25. 25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin n = 0 ist, und R'" und R"" wie im Anspruch 1 definiert sind und Z = Z", wobei Z" Mercapto, -SR" oder Pyridinium ist, wobei R" Niederalkyl, Aryl oder einen hetero-cyclischen Rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man das Zwischenprodukt der Formel IV wie im Verfahren des Anspruchs 22 herstellt, in diesem Zwischenprodukt den Rest X, der -CH2-Z' bedeutet und Z' wie im Anspruch 22 definiert ist, durch eine Substitutionsreaktion mit einem Z"-einführen-den Mittel in einen Rest X, worin X -CH2-Z" bedeutet, überführt, und die erhaltene Verbindung der Formel IV entsprechend den im Verfahren des Anspruchs 22 angegebenen Reaktionsschritten weiter umsetzt.
  26. 26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R'", R"" und Z wie im Anspruch 1 definiert sind und n = 1 ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin n = 0 ist, oxidiert wird.
  27. 27. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung gemäss Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
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