CS219254B2 - Method of preparation of the /6r,7r/-7-/2-/2-amino-4-thiazolyl/-2-/methoimino/acetamido/-3-/substituted/-thio/-methyl/-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4,2,0/okt-2-en-2-carboxyl acid - Google Patents
Method of preparation of the /6r,7r/-7-/2-/2-amino-4-thiazolyl/-2-/methoimino/acetamido/-3-/substituted/-thio/-methyl/-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4,2,0/okt-2-en-2-carboxyl acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS219254B2 CS219254B2 CS793700A CS370079A CS219254B2 CS 219254 B2 CS219254 B2 CS 219254B2 CS 793700 A CS793700 A CS 793700A CS 370079 A CS370079 A CS 370079A CS 219254 B2 CS219254 B2 CS 219254B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- salts
- oxo
- methyl
- group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 title claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 33
- -1 methoxyimino Chemical group 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 8
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- CLHWKEDZOLVGLB-UHFFFAOYSA-N C(C(C)(C)C)(=O)O.CC(=CCCCCC)C(=O)O Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)O.CC(=CCCCCC)C(=O)O CLHWKEDZOLVGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 12
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRVKWZTUEHWGRW-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCC(CC)C(O)=O JRVKWZTUEHWGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKQIMRCLFVAPHV-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,2-dimethylpropanoyloxy)ethoxy]ethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(C)OC(C)OC(=O)C(C)(C)C LKQIMRCLFVAPHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKFSEUGIFJFHAA-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxyamino)acetamide Chemical compound CONCC(N)=O GKFSEUGIFJFHAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUYDPHCMCYSNAY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CN UUYDPHCMCYSNAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGEWFHVJBDURTE-UHFFFAOYSA-N C(C(C)(C)C)(=O)O.C(C=CCCCCC)C(=O)O Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)O.C(C=CCCCCC)C(=O)O IGEWFHVJBDURTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000599862 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical class C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- PWWSSIYVTQUJQQ-UHFFFAOYSA-N distearyl thiodipropionate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCSCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC PWWSSIYVTQUJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- MRHQBBSKCLIMRH-UHFFFAOYSA-N n-(acetamidomethoxymethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCOCNC(C)=O MRHQBBSKCLIMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DUAJIKVIRGATIW-UHFFFAOYSA-N trinitrogen(.) Chemical compound [N]=[N+]=[N-] DUAJIKVIRGATIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Mutual Connection Of Rods And Tubes (AREA)
- Reinforcement Elements For Buildings (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy (6R,7RJ-7- [ 2- (2-.a.mino-4-thlazolyl) -2- (methoxyimino Jacetamido ] -3-{[ [substituované J -thio] -methylJ-B-oxQoS^hia-l-aaabicykloJ 4.2.0] okt-2-en-2-karbo'xylové kyseliny obecného vzorce I
CH^ON = C —
CONH
COOR, 1 ω ve kterém
X znamená jednu ze skupin
Rto je alkanoylOxyalkyl s nejvýše 7 atomy uhlíku nebo kation farmaceuticky přijatelné báze a
Ri je stejný jako Rio a dále může také představovat vodík, a farmaceuticky přijatelných solí ' této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny nebo solí.
Estery sloučenin vzorce I mohou být sloučeniny vzorce I, jejichž karboxyskupina je ve formě snadno hydrolyzovatelné esterové skupiny. Příkladem : takových esterů, jsou alkanoyloxyalkylestery s nejvýše 7 atomy uhlíku, například acetoxymethyl-, pi.valoyloxymethyl-, 1-acetoxyethyl- a 1-pivaloyloxyeehylester; alkoxykarbonyloxyalkyl-estery, například methoxykarbonyloxymethyl-, 1-ethoxykarboneloxyethel- a 1-isopгopoxykarbonyloxyethylester; laktonylový ester, například ftalidylový a thioftalidylový ester; alkoxymethelestere, například methoxymethylester; a alkanoelamino-methelest:ery, například acetamidomethylester.
Také jsou použitelné jiné estery, například benzyl- a kyanmethylester.
Ethery sloučenin vzorce I mohou být sloučeniny vzorce I, kde X znamená 2,5-dihydro-6-hydroxe-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-elovou skupinu, jejíž enolická OH-skupina je ve formě snadno hedrolezovaιtelné etherové skupiny. Jako: etherové skupiny přicházejí v úvahu stejné skupiny, jak výše uvedeno, pro snadno hydrolyzov^telné esterové skupiny. Příkladem těchto: etherů jsou také například alkanoyloxyalkelethere, s nejvýše 7 atomy uhlíku, například acetoxymethyl-, pivaloyloxymethyl-, 1*acetoxyethel- a 1-pivaloyloxyethylether, alkoxykarboneloxyalkelethere, například methoxykarbonyloxymethyl-, 1-ethoxyeaгlюnyl-oxyethyl a l-isopropoxykarbonyloxyethyléter; laktonylové ethery, například ftalidylový a thioftalidylový ether; alkoxymi^thylethei^y, například methoxemethelethel’; a alkanO'elammomethelethery, například acetamidomethylether.
Příkladem: solí sloučenin vzorce I jsou soli alkalického kovu, jako sodná nebo draselná sůl; amonná sůl; soli kovu alkalických zemin, jako vápenatá sůl; : soli s organickými zásadami, jako soli s aminy, například soli s N-ethelpiperidinem, prokainem, dibenzylaminem, N,N,-dibenzylethyleteylnndiamieem, alkylaminy nebo dialkylaminy, soli s aminokyselinami, jako například soli s argininem nebo lysinem. Jako soli se mohou použít mono-soli nebo také di-soli. Další vytvoření soli může nastat u sloučenin s hydroxy-zbytkem 2,5-dihedro-6-hedroxe-2-me'thyl-5-oxo-cls-triazin-3-elové skupiny.
Sloučeniny vzorce I tvoří rovněž adiční soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. Příkladem takových solí jsou hydrohalogenidy, například hedrochloride, hydrobromidy, : hydrojodidy a jiné soli minerálních kyselin, jako sírany, dusičnany, fosforečnany a podobně, alkyl- a mono-arylsulfonáty, jako ethansulfonáty, toluensulfonáty, benzensulfonáty a podobně a také další soli organických kyselin, jako acetáty, vínany, maleáty, citráty, benzoany, salicylany, askorbáty a podobně.
Sloučeniny vzorce I, včetně'svých solí se mohou hydratovat. Hydratace se může provádět při způsobu přípravy nebo postupně jako následek hydroskopických vlastností zpočátku bezvodého produktu.
Produkty získané způsobem podle vynálezu mohou být v syn-isomerní formě
nebo· v anti-isomerní formě
W-t—C- CONH—
СИ3О nebo - se mohou vyskytovat jako směsi obou forem.
Výhodná - je syn-isomerní forma nebo -směs, ve které převládá syn-isomerní forma.
Výhodné produkty jsou )i6.R,7R)-7-['2-[i2-amino-4-thiazolyl}-2-(Z-methoxyimino jacetamido] 7[ (2,5-dihyd ro-S-hydroxy-Z-rnethyl-5-oxo-as-t riazin-3-yl) thio] methylj[8-oxo-[5thiíl-l-azabicyklo[ 4/2.0] -okt-2-en-2-karboxylová kyselina a její -soli a - příslušné hydráty.
Způsob - přípravy - sloučenin obecného- vzorce - I se vyznačuje tím, že -se v - karboxylové kyselině obecného vzorce - II
CONH
I
COOH (I/) ve -kterém
X* - znamená výše uvedené -skupiny a^b - neώο - d,
R představuje známou odštěpitelnou ochrannou- skupinu - na cefalosporinu a karboxylová skupina může být v chráněné formě, odštěpí ochranná -skupina R a popřípadě přítomná -ochranná skupina karboxylové skupiny, načež se získaná -karboxylová kyselina vzorce I nechá popřípadě reagovat - s alkanoyloxyalkylhalogenidem s nejvýše R atomy uhlíku k tvorbě alkanoyloxyalkylové skupiny Ri s nejvýše R atomy uhlíku, přičemž jestliže X představuje tautomerní skupinu a^b, získá se skupina -C, kde Rio znamená alkanoyloxyalkyl s nejvýše R atomy uhlíku, získaná karboxylová kyselina -vzorce I se popřípadě nechá reagovat s příslušnou bází k tvorbě kationtů Ri, přičemž, jestliže X představuje tautomerní skupinu a-.-b, získá se skupina c -s Rio=kation báze, načež se získaný .produkt případně převede na sůl nebo 'hydrát léto - soli.
Karboxylová skupina přítomná ve - výchozí sloučenině vzorce II může být chráněna, například esterifikací na snadno odštěpitelný ester, -jako silylester, - například - trimethylsHylester. -V - úvahu přicházejí také výše uvedené, snadno- hydrolyzovatelné estery. Karboxylová -skupina se může 'také chránit tvorbou soli s anorganickou - nebo terciární organickou zásadou, jako triethylaminem. 0chranné skupiny R -jsou například kyselou nhydrciýzou odstěpitelné -ochranné skupiny, jako - například - terc.butoxykarbonyl nebo trityl nebo také zásaditou hydrolýzou odštěpitelné -ochranné skupiny, jako například trifluoracetyl. - Výhodné -ochranné skupiny R Jsou chlor·-, brom- a jodacetyl, obzvláště· čhloracetyl. Poslední -ochranné skupiny se mohou odštěpit pomocí thiomočoviny.
Výchozí sloučeniny vzorce II se mohou například připravit N-acylací - příslušné 7-aminosloučeniny -a sice reakcí sloučeniny -obecného - vzorce - III
H H
C00H (f/f) ve kterém
X má - výše uvedený význam a karboxylová skupina a/nebo· aminoskupina mohou být v chráněné formě, s kyselinou obecného vzorce IV
CH^ON — C^C^C^OH
RHN
(IV) ve kterém má
R výše uvedený význam, nebo -s reaktivním funkčním derivátem této kyseliny a popřípadě - přítomná ochranná skupina karboxylové skupiny se popřípadě odštěpí.
Karboxylová -skupina přítomná v --aminosloučenině vzorce III se může chránit, - a - to způsobem - vysvětleným výše u výchozí sloučeniny vzorce II. Aminoskupina sloučeniny vzorce III - se může například chránit silylovou ochrannou -skupinou, jako trimethylsilylem.
Jako reaktivní funkční deriváty kyselin vzorce IV přicházejí například v úvahu halogenidy, jako chloridy, - bromidy a fluoridy; azidy; -anhydridy, - obzvláště směsné anhydridy - se - silnými - kyselinami; reaktivní estery, například N-hydroxysukcinimidester, a amidy, například imidazolidy.
Reakce 7-aminosloučeniny vzorce III s kyselinou vzorce IV nebo jejím reaktivním funkčním derivátem se může provádět známým způsobem. Například se · může kondenzovat volná kyselina vzorce IV s uvedeným esterem příslušného vzorce III pomocí karbodiimidu, jako dicyklohexylkarbodiimidu, v inertním _ rozpouštědle, jako octanu, acetonitrilu, dtoxanu, chloroformu, methylenchloridu, benzenu nebo dimethylformamidu a potom se esterová skupina odštěpí. Místo karbodiimidu se mohou použít jako kondensační činidlo také oxazoliové soli, například N-ethyl-5-fenyl-isoxa'zolium-3‘-sulfát.
Podle jiného způsobu provedení se· nechá reagovat sůl kyseliny vzorce III, například trialkylamonná sůl, jako triethylamonná sůl, s reaktivním funkčním derivátem· kyseliny vzorce IV, jak výše uvedeno, v inertním rozpouštědle, například jednom z výše zmíněných.
Podle dalšího způsobu provedení se nechá reagovat halogenid kyseliny, s výhodou chlo rid kyseliny vzorce IV s aminem vzorce III. Reakce se s výhodou provádí za přítomností činidla vázajícího kyselinu, například •za · přítomnosti vodného roztoku alkálií, s výhodou hydroxidu sodného, nebo také za přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu draselného, nebo za přítomnosti nízkého aminu, jako triethylaminu. Jako rozpouštědlo se s výhodou použije voda, případně ve směsi s inertním organickým rozpouštědlem, jako · tetrahydrofuranem nebo dioxanem. Může se také pracovat v aprotickém organickém rozpouštědle, jako· například dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné.
Při použití silylované výchozí sloučeniny vzorce III se pracuje v bezvodém prostředí.
Reakce 7-aminosloučeniny vzorce III s kyselinou vzorce IV nebo jejím reaktivním funkčním derivátem se může výhodně provádět při teplotě v rozmezí —4Q °C a teploty místnosti, například při asi 0 až 10 °C.
Výchozí sloučeniny vzorce II se mohou také připravit reakcí s thiolem a sice reakcí sloučeniny obecného vzorce V
CHÓOW==C—
CONH
COOH (V) ve kterém
R má výše uvedený význam,
Y představuje koncovou skupinu a karboxylová skupina může být v chráněné formě, s thiolem obecného vzorce VI
HS—X (VIJ, ve kterém má
X výše uvedený význam, a případně obsažená ochranná skupina karboxylové skupiny se popřípadě odštěpí.
Jako koncová skupina Y sloučeniny vzorce V přicházejí v úvahu halogenidy, např. chlor, brom nebo jod, acyloxy-zbytky, například alkanoyloxy-zbytky, jako acetoxy, nízké alkylnebo arylsulfonyloxyzbyiky, jako mesyloxy nebo tosyloxy, nebo azidový zbytek. Sloučenina vzorce V se · může chránit na karboxylové skupině způsobem objasněným u výchozí sloučeniny vzorce II.
Reakce sloučeniny vzorce V s thiolem vzorce VI se může provádět známým způsobem, například při teplotě v rozmezí 4I01 až 80' °C, s výhodou při 6'0 °C, v polárním rozpouštědle, například v alkoholu, jako napří klad v nízkém alkanolu, jako ethanolu, propanolu a podobně, v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, s výhodou ve vodě nebo v pufrovém roztoku při pH asi 6 až 7, s výhodou ·6,5.
Podle způsobu vynálezu se odštěpí ochranná skupina R aminoskupiny ve výchozí sloučenině vzorce II. Ochranné skupiny odštěpitelné kyselou hydrolýzou se s výhodou odstraní pomocí nízké alkankarboxylové kyseliny, která může být případně halogenovaná. Obzvláště se použije mravenčí kyselina nebo trifluoroctová kyselina. Zpravidla se pracuje při teplotě místnosti, i když se může použít slabě zvýšená nebo slabě snížená teplota, například v rozmezí 0 °C až +40°C. Alkalicky odštěpitelné ochranné skupiny se obecně hydrolyzují zředěným vodným · roztokem hydroxidu při 0· až 3Ó°C. Chloracetylová, bromacetylová a jodacetylová ochranná skupina se může odštěpit pomocí thiomočoviny v kyselém, neutrálním nebo alkalickém prostředí při 0 až 30 °C. Hydrogenolytické odštěpení, například odštěpení benzylu, je zde nevhodné, protože se při hydrogeno lýze redukuje oximová funkce na aminoskupinu.
Po provedení postupu se může ochranná skupina karboxylové skupiny, eventuálně přítomná v reakčním produktu, případně odštěpit. Jestliže představuje ochranná ' skupina silylovou skupinu (silylový ester), může se tato obzv 1 áště snadno o dštěpit působením vody na reakční produkt. Alkanoyloxyalkyl-, alkoxykarbonyloxyalkyllak-tonyl-, alkoxymethyl- a alkanoylaminomethylester s nejvýše 7 atomy uhlíku se mohou odštpit s výhodou enzymaticky pomocí vhodné esterázy (asi při 20· až 40- °C). Jestliže· se karboxylová skupina chrání tvorbou soli, například triethylaminem, může se odštěpení této ochranné skupiny tvořící sůl .provést působením kyseliny. Jako -kyselina se může použít například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina citrónová.
Ochranná skupina karboxylové skupiny se může odštěpit stejným způsobem, jak právě popsáno, také před odštěpením ochranné skupiny R.
Získané karboxylové -kyseliny vzorce I se mohou případně -dále přeměnit, jak uvedeno v následujícím.
Pro přípravu snadno hydrolyzovatelného esteru karboxylové kyseliny vzorce I se nechá reagovat získaná kyselina karboxylová vzorce I -s výhodou s příslušným -halogenidem obsahujícím esterovou skupinu, s výhodou jodidem. Reakce se může urychlit pomocí zásady, například hydroxidy -alkalického kovu nebo uhličitanu alkalického kovu, nebo organického aminu, jako triethylaminem. Při přítomnosti 2,5-d.ihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-‘tria-zin-3-ylo'vé skupiny X s enolickou funkcí se může -tato etherifikovat za tvorby příslušného, snadno hydrolyzovatelného -etheru. S výhodou se použije při této- reakci přebytek příslušného halogenidu. Esterifikační/etherifikační reakce se provádí s -výhodou v inertním rozpouštědle, jako dimethylacetamidu, hexamet-hyltriamidu kyseliny fosforečné, dimethylsulfoxidu nebo s výhodou dimethylformamidu. Teplota je s výhodou v rozmezí 0 až éCi^C.
Pro přípravu solí .-a -hydrátů sloučenin vzorce I nebo hydrátů těchto solí se může nechat reagovat známým způsobem karboxylová kyselina vzorce I, například s ekvivalentním množství vhodné zásady, s výhodou v rozpouštědle, jako vodě nebo organickém· rozpouštědle, jako ethanolu, methanolu, acetonu a dalších. Při použití druhého ekvivalentu zásady tvoří se sůl také na případně přítomné tautomerní enolové formě (2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-toxo-as--riazin-3-ylová skupina X), přičemž vznikne di-sůl. Teplota tvorby soli není kritická. Obecně se pracuje při teplotě místnosti, teplota však může být slabě zvýšená nebo snížená, asi v rozmezí 0 až + 5O°C.
Příprava hydrátů probíhá většinou -automaticky v rámci způsobu přípravy nebo- jako následek hygroskopických vlastností zpočátku bez-vodého produktu. Pro žádanou přípravu hydrátu -se může vystavit zcela nebo částečně bezvodý produkt (kyselina karboxylová vzorce I nebo ester, ether nebo sůl) účinku vlhké atmosféry, například při asi +10· -až + 40OC.
Výše -použitá 7-aminosloučenina vzorce III se může připravit ze sloučeniny obecného vzorce VII
H H o i
COOH (Vil) ve kterém je
Y koncová skupina a karboxylová skupina může být ve chráněné formě, s thiolem vzorce VI. Reakce -se může provádět za stejných podmínek, jak popsáno u reakce výchozích sloučenin vzorce V se -sloučeninami vzorce VI. Naproti -tomu se mohou připravit sloučeniny vzorce V ze sloučeniny vzorce - III a kyseliny -vzorce IV nebo- jejich - reaktivních funkčních derivátů ze stejných podmínek, jak popsáno pro reakci sloučenin vzorce III a IV.
Případně získaná sýn/anti-směs sloučeniny vzorce I se může štěpit obvyklým způsobem na příslušnou syn- a anti-formu, například překrystalováním- nebo· chramatografickými metodami za použití vhodného rozpouštědla nebo- směsi rozpouštědel.
Sloučeniny vzorce I a II a -odpovídající snadno -hydrolyzovatelné estery, ethery - a soli, nebo hydráty těchto- produktů jsou antibioticky, obzvláště bakteriálně účinné. Mají široké spektrum účinku proti grampozitivním a gramnegaticním mikroorganismům, včetně stafylokoků tvořících β-laktamázu a různých gramnegativních bakteriíí tvořících /Maktamázu, jako například Pseudo-monas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia marcesceus a rody -Próteus a Klebs'-ella.
Sloučeniny vzorce I a II a odpovídající snadno hydrolyzovatelné estery, ethery a soli, nebo hydráty těchto produktů se mohou použít k léčení a proxylaxi infekčních onemocnění. Pro dospělé přichází v úvahu denní dávka asi 0,1 g až asi 2 g. Obzvláště výhodné je parenterální podání sloučenin podle vynálezu.
Pro důkaz antimikrobiální účinnosti uvedených produktů byly zkoušeny následující vybrané sloučeniny:
Produkt A:
(i6R,7R) -7- [ 2- (.2-ammo-4'-thiazofyl) -2- (Z-methoxyimi.no Jacetamido]--219254 {[' (2,5-dihy dro-6 -hy dr oxy-2-methy1•5-oxo-aš-tr iazin-3-yI) thio ] -methyl)-8o-xo-S-thia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2en-karboxylová kyselina acetamidoj-3-Ц (2,5-dihydro-i6-hydroxy-2-methyl-5-oxO-as-triazin-3-yl) thio-]n^^itihi^l)-f^-^í^5^^í^-i5-5tLiaa:---^2^í^^l^i^icyklo[4v2.0]okt-2.ten-2-karboxylová kyselina
Produkt B:
Aktivita .in vitro:
(6R,7R) -7-[2- [ 2- (2-chlorac-etamido) -4-thiazolyl ] -2- (Z-methoxyimino) nejmenší inhibiční koncentrace (mg/ml)
Haemophilus influenzae
| Kmen 1 | 0,08 | 1,2 |
| Kmen 2 | 0,005 | 0,3 |
| Kmen 3 | 0,005 | 0,16 |
| Kmen 4 | 0,005 | 0,16 |
| Kmen 5 | 0,0025 | 0,08 |
| Kmen 6 | 0,0025 | 0,16 |
| Kmen 7 | 0,0025 | 0,16 |
| Klebslella pneumoniae | 1,2 | 10 |
| Escherichia coli | ||
| Kmen 1 | 0,02 | 0,16 |
| Kmen 2 | 0,6 | 5 |
| Próteus mirabiliis | ||
| Kmen 1 | <01,01 | 0,0« |
| Kmen 2 | <0,01 | 0,16 |
| Próteus vulgaris | <0,01 | 0,16 |
| Proteus rettgeri1 | <0,01 | 0,16 |
| Staphylococcus aureus | ||
| Kmen ATCC 6538 | 2,5 | 2,5 |
| Kmen odolný | ||
| vůči penicilinu | 2,5 | 5 |
| Pseudomonas aeruginosa | ||
| Kmen 1 | 0,3 | 1,2 |
| Kmen 2 | 10 | >80 |
| Kmen 3 | 2,5 | 40 |
| Kmen 4 | 5 | €Ю |
| Kmen 5 | 5 | 80 |
| Kmen 6 | 1'0 | 80 |
| Kmen 7 | 5 | 80 |
| Serratia marcescens | 0,08 | 2,5 |
A'ktívíta in. vivo
Skupiny 5 myší se intraperitoneálně infikují vodnou suspenzí Escherichia coli. Třikrát tj. 1 hodinu, '21/2 hodiny a 4 hodiny po infekci, se subkutánně aplikuje zkoušená lát ka ve fyziologickém roztoku. 4. den se stanoví počet přežitých zvířat. Aplikují se různé dávky a interpolací se stanoví taková dávka, při které přežije: 50 % pokusných zvířat [CDso, mg/kgj.
Zkoušená látka
CD50, mg/kg
Toxicita
Zkoušená látka
LD-0, mg/kg
i.v.
s.c.
p.o.
<O,005
A '250 až 5:00 >4000 >5000
0,16
B
250' až 500 2000 až 4000 >5000
14
Produkty podle vynálezu se mohou použít jako· léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují tyto produkty nebo jejich soli ve· směsi s farmaceutickým, organickým nebo anorganickým inertním nosičem vhodným pro enterální nebo parenterální aplikaci, jako· je například voda, želatina, arabská guma, mléčný škrob, stearát horečnatý, talek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vazelína atd. Farmaceutické přípravky mohou být v pevné formě, například jako tablety, dražé, čípky, kapsle; nebo v kapalné formě, například jako roztoky, suspenze nebo· emulze. Případně se sterilují a/nebo· obsahují pomocné látky, jako· konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla nebo· emulgátory, soli pro změnu osmotického tlaku, anestetika nebo· pufry. Mohou obsahovat také ještě další terapeuticky hodnotné látky. Sloučeniny vzorce I a jejich soli nebo hydráty přicházejí v úvahu s výhodou pro parenterální aplikaci a pro tento· účel se zpracují s výhodou jako· lyofilizáty nebo suchý prášek ke· zředění obvyklými činidly jako vodou nebo isotonickým fyziologickým roztokem. Snadno hydrolyzovatelné estery nebo ethery sloučenin vzorce I a jejich soli nebo· hydráty přicházejí také v úvahu pro enterální podání.
Příklad 1
Příprava dvojsodné soli (6R,7R)-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (Z-methoxyimino Ja.cetamido]t3t((!(l2,'5tdihydro-6thydroxy-2tmethylt;5-oxo-ast -triazin-S-yl) thio] methy}-8-oxo-5-thia<l-azabicyklo[ 4.2.0] oktt2tent2t -karboxylové kyseliny.
10,3 g · (6R,7R)-7-{2-[2-t2-cClooacetamido)-4-thiazolyl ]-2-( Z-metho-íyimino] acetamido!-3-{|j[2,5-ddhhdrO-6-hydroxy-2-methyi-5toxo-as-trl·azm-3tyl] -thio] methyl|-8-oxo-5tthla-l-azabicyklo[4.2.0]oktt2-ent-tkarbOt xylové kyseliny (Frakce I, viz následující) se suspenduje společně s 5 g thíomočoviny ve 150· ml vody. Za dobrého· zaplynění dusíkem a míchání se upraví pH nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na 5,8 až 7,0, přičemž vznikne oranžově zbarvený roztok.. Pomocí automatického· titračního· zařízení se udržuje pH reakčního· roztoku během 6 hodin přídavkem roztoku hydrogenuhličitanu sodného na konstantní hodnotě 6,8. Potom se ještě přidá 2,5 g thlomočoviny a roztok se míchá další 3 hodiny, přičemž se udržuje pH přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na hodnotě 6,8. Potom se uloží červený roztok přes no-c do chladničky, přičemž ztmaví. pH tohoto roztoku · se upraví přídavkem lOOWoní kyseliny mravenčí na 2,0 až 2.5, přičemž se vyloučí látka. Tato se odsaje· na nuči a promyje se 100 ml desetiprocentní kyseliny mravenčí. Matečný louh se vylije. Nahnědlá látka se suspenduje ve 200 ml vody a pH· se· upraví trietylaminem na 7, přičemž vznikne hnědý roztok. Tento roztok se míchá 30 minut s 2 gramy aktivního uhlí, uhlí se odfiltruje· a stále ještě hnědý filtrát se upraví za dobrého míchání 10O%ní kyselinou mravenčí na pH 3,5. Vyloučená látka se odsaje na nuči, promyje se v 50 ml 10%ní kyseliny mravenčí a odstraní se. Tmavě žlutý filtrát se upraví 100%ní kyselinou mravenčí na pH 2 až 2,5, přičemž se vyloučí látka. Tato se odsaje^ na nuči, promyje se ledovou vodou a suší se. Získaná cefalospormová kyselina se suspenduje za účelem převedení na dvojsodnou sůl ve směsi 40 ml acetonu a 40 ml vody a přidá se 20 ml 2N roztoku sodné soli 2-ethylkapronové kyseliny v octanu. Ke vzniklému oranžově zbarvenému roztoku se přidá 50 ml acetonu, přičemž se vyloučí hnědá pryskyřice, která se odfiltruje. Žlutý filtrát se 30 minut míchá, přičemž krystaluje dvojsodná sůl. Ke směsi se přidá ještě po částech 50 ml acetonu a prechová se přes noc v chladničce. Kryst-alizát se odsaje na nuči, a postupně se promyje směsí aceton-voda (80 : 10), čistým acetonem a nízkovroucím petroletherem a suší se pres noc ve vakuu při 4O'°C. Získá se žádaná látka, jako béžové krystaly. [0^20 = = —144° .(c=0i,5 ve vodě). Magnetické rezonanční spektrum a mikroanalýza odpovídá uvedené struktuře.
(6,,7 К)-7-{2--2--2--hilo-ra ce tamido)-4-thiazolyl ] -2- (Z-j^iethoxyimmo·) acetamido)-3-{[ [2'5-dihydrot6-hydroxy-2-methyl·--(oxo-tas-tгl·azint3-y 1 )-thio] methylJ-B-oxo-S-thia-l-azabicyklo[4.2.O]okt-2-en-2-karb’O'Xylová kyselina použitá jako výchozí látka se může připravit následujícím způsobem:
22,24 g 2-('2-chloracetamido^tthiazol··4tyl)t2-(Z-methoxyimi.no)tOCtové kyseliny se· suspenduje ve 240 ml methylenchloridu. K této suspenzi se přidá 13,3(9 ml triethylaninU' přičemž vznikne světlehnědý roztok. Tento roztok se ochladí na 0 až 5°C a přidá se 16,72 g chloridu fosforečného, míchá se· 0 minut při 0· až 5 °C a 20 minut bez chlazení. Žlutý roztok se odpaří ve vakuu při 35°C. Odparek se 2 X vytřepe s n-heptanem a dekantuje se. K pryskyřicovému zbytku se přidá 250 ml tetrahydrofuranu a nerozpuštěný triethylaninthydrochlorid se odfiltruje. Žlutý filtrát obsahuje chlorid kyseliny.
g (7R)t7taminO'-3-des·acetoxy-3-[i(2'5-dihydrotι6thydroxy-2-methyi-5tOxo-as-triazint -3^;^l)thio]cefalosporanové kyseliny se suspenduje ve směsi 300 ml vody a 150 ml tetrahydrofuranu. K suspenzi se přikape· za dobrého· zaplynění dusíkem pomocí automatického titračního zařízení 2 N hydroxidu sodného, až vznikne hnědočervený roztok o pH 8. Tento roztok se ochladí na 0 až 0 °C a během 15 minut se přikape výše připravený roztok chloridu kyseliny v tetrahydrofuranu. Potom se míchá 2,0 hodiny při 25 · QC.
pH acylační směsi se udržuje za přídavku 2 N -hydroxidu sodného na konstatní hodnotě 8. Z prakticky černého roztoku se odstraní ve vakuu při 40 °C tetrahydrofur-an. Potom se přidá 1C0- ml 2' N roztoku kyseliny sírové. Vylo-učená látka se odsaje na nuči, promyje se vodou a dobře se odsaje. Vlhký, hnědý produkt se rozpustí v 1,5 1 acetonu. Z tmavého roztoku se odfiltruje méně tmavý nerozpuštěný m-ateriál přes hyflo, přidá se uhlí, míchá se 30' minut a opět se filtruje přes hyflo. Oranžovočervený filtrát se suší síranem sodným, zahustí se ve vakuu a odpaří se s -octanem. Přitom se vysráží černá pryskyřice, která se odfiltruje a- odstraní. Dvoufázový filtrát, ještě obsahující vodu se třikrát azeotropicky odpařuje s benzenem ve vakuu při 40 °C. Přitom vyloučená látka se odsaje na nuči a suší se ve vakuu při 40 °C. Rozmíchá se 2X s jedním litrem acetonu, přičemž zůstane hnědá pryskyřice, která se odstraní. Spojené oranžově zbarvené acetonové extrakty se zahustí ve vakuu při 40 °C na cca 150 ml, přičemž se hnědá pryskyřice· odfiltruje a odstraní. K filtrátu se- přidá 1 litr octanu a zahustí se ve vakuu při 4Ό1 °C-.
Vysrážená látka se odsaje na nuči, promyje octanem a potom éterem [ (6R,7R)-7-[2-[2- [ 2--hloracetamido) -4-thiazolyl ] -2- (Z-metho^x^y^i^n^Í^nojae(^taii^ldc^|3-4[ ' (2,5-dihydro-6-hydroxy-2-m.ethy l-5-oxo-as-triazin-3-yl) thiO]-methyl-8-oxo-5--hia-1.-azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2iikarboxylová - kyselina, frakce I: béžová, amorfní kyselina. Tato frakce I se může přímo použít pro přípravu žádaného konečného produktu.
Octanový matečný louh se intenzívně zahustí ve· vakuu při 40 °C, zředí se etherem a vyloučená látka se odsaje na nuči.
[ (6R,7R)-7-{2-[2-(2-ahloгacetaIaido)-4-thiazolyl ] -2- (Z^-^i^l^hox^^i^i^ii^i^·) acetamido]-3-{[ ‘ (2,'5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-ox-o-as-triazin-3-yljthio] metУylj-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylová kyselina, frakce II: světle béžová amorfní kyselina, podle chromatogramu v tenké vrstvě o něco čistší než frakce I].
Pro přípravu dvojsodné soli se rozpustí 3,5 g kyseliny (frakce II) ve směsi '20' ml acetonu -a 11 ml vody. K roztoku -se přidá 7 ml 2N roztoku sodné soli 2-ethylkapronové kyseliny v octanu, přičemž krystaluje dvojsodná sůl. Přidá se ještě po částech 25 ml acetonu a směs se nechá 2 hodiny v mrazničce. Potom se krystalizát odsaje na nuči, promyje se postupně 215 ml ledově studené směsi aceton-voda (80 : 20), čistý acetonem a nízkovroucím petroletherem a přes -noc -se- suší ve vysokém vakuu při 40 °C. Získá se dvojsodná -sůl (6R,7R)-7-[2--2-(2-řhloracetamido) -4-thiazolyl ] -2- (Z-mi^-thoxyímino) -acetamido]-3-[[ (2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thio--methyl}-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboxylové -kyseliny jako světle žluté krystaly. [a]D20 = —'112,7° (c = l ve vodě); Mag netické - resonanční spektrum a mikroanalýza -odpovídá udané struktuře.
Příklad 2
Příprava - dvojsodné soli (6R,7Rl-7- [ 2- (2-amino-4-řhiazo-yl) -:2-. (methoxyiam·o)acíttamid-(]--8-ox(-3-([(l,4,5,6-tetrallydгo-4-Iaethyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-y1)thl·o]aethyl}-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0i]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny.
g (.6R,7RJ-7-[2-[2--2-řhloracetaaido)-4-thiazoIyl]-2-(aethoxyimino)acetamid-j-8-oxo-3--{[ (1,4,5,6-tetrahydro-4-methy 1-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl.) thio] methyl]-5-thia-1-azaЫcyk-o-4.2Ό]·okt-2-en-2- karboxylové kyseliny se suspenduje společně s 9,5 g thiomočoviny ve 150 ml vody. Pod dusíkem a za míchání se upraví pH 5%ním roztokem hydrogenuhličitanu sodného na 6,8, přičemž vznikne žlutooranžový roztok. Pomocí -automatického- titračního zařízení se udržuje pH reakčntho roztoku během 6 hodin přídavkem roztoku hydrogenuhličitanu sodného konstantní při 6,8 až 7,0. K -oranžově zabarvenému roztoku se přidá 10Cl°/oní kyselina mravenčí do hodnoty pH 3,5. Vyloučený materiál se -odsaje na nuči a promyje se 100 ml 10!% ní kyseliny mravenčí. Tato látka se -označí ф
Filtrát se- upraví přídavkem !OO-%ní kyseliny mravenčí na pH 2,5, přičemž se opiSt vysráží látka. Směs se nechá 1 hodinu na lelové lázni, potom se vysrážená látka odsaje na nuči a promyje malým množstvím ledové vody. Tato se označí jako frakce I. Oranžově hnědá látka Φ se suspenduje - ve dvěstěpadesátí ml vody. Suspenze se upraví 2 N roztokem hydroxidu sodného na pH 7, přičemž vznikne oranžově hnědý roztok. K tomuto roztoku se přidá opět 100°/оп1 kyselina mravenčí do pH 3,5. Přitom vysrážená látka se odsaje na nuči a -odstraní se. Filtrát se upraví 100%ní kyselinou mravenčí na pH 2,5, přičemž se opět vysráží látka. Směs se nechá 1 hodinu na ledové lázni, potom se vyloučená látka odsaje na nuči a promyje - malým množstvím ledové vody. Tato látka se označí jako frakce II. Frakce I. a II. se - společně suspendují v 500 ml ethanolu a v rotačním odpařováku se odstraní voda. Po přidání éteru se odsaje na nuči a postupně se promyje etherem a nízkovroucím petroletherem. Získá se žádaná látka jako nažloutlá látka, která -se -označí A.
Matečné louhy a promývací voda z frakce I. a II. se -zahustí z -objemu cca 1,7 1 na 250 ml, pH se upraví 100%ní kyselinou mravenčí na 2,5 a roztok se uchová pres noc v chladničce, přičemž znovu krystaluje látka. Tato se odsaje na nuči a promyje se malým množstvím vody. Produkt se azeotropicky odpaří s ethanolem. Získá se pevná, prakticky bezbarvá žádaná látka, která se -označí B. Podle chromatogramu v tenké vrstvě je látka B čistší než látka A.
Pro získání čisté žádané látky se· kyselina B suspenduje ve 150 ml methanolu .a za míchání se přidá Ю ml 2N roztoku sodné soli kyseliny 2-ethylkapronové v octanu. Asi po 10 minutách vznikne roztok, ke kterému se přidá 100· ml ethanolu. Směs se intenzívně zahustí ve vakuu při 40 °C. Přídavkem ethanolu se amorfně vysráží sodná sůl. Tato· se odsaje na nuči, postupně· promyje ethanolem a nízkovroucím petrolétherem a suší se · 24 hodiny při 40' °C ve vysokém vakuu. Získá se žádaná látka .jako, prakticky bezbarvý, amorfní prážek. [«]d2° — —42,9° (c = ve vodě).
Podle magnetického· rezonančního spektra se vyskytuje žádaná látka jako Z/E-směs (90=10). Mikroanalýza se rovněž shoduje s udanou strukturou.
,(6R,7R )-7-]2-[2--2-(;hloracctamicIoj-4-thiazolyl ] -2- (methoxyimino) acetamidoj-8-oxo-i3-{ [(.l^.S^-tetrahydro-f-methyl-b^-dioxo-as-triazin-3-yl) thíoj methylj-5-thia-l-azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboxyIová kyselina použitá jako výchozí sloučenina se může připravit následujícím způsobem:
g (7R)-7-amino-3-desaceto^xy-3-[ (1,4,S,'6-tetгahydro-4-methyl-S,6-dioxo-as-triazin-3:-yl)-thio]cefalospOranové kyseliny se suspenduje ve směsi 600 ml vody a 300 ml tetrahydrofuranu. K suspenzi se přikape za dobrého zaplynění dusíkem pomocí automatického titračního zařízení 2 N roztok hydroxidu sodného, až vznikne hnědý roztok o pH 7,8. Tento roztok se ochladí na 0 až 5 °C a během 15 minut se· přidá po· kapkách roztok chloridu 2- (2-cli k)rac ¢3 eamido-thiazoi-4·'yl) -2-(Z-methoxyimino)-octové kyseliny v tetrahydrofuranu (připravený z 44,5 g příslušné kyseliny podle příkladu 1. Potom se míchá 21/2 hodiny při pH 8 a 25 °C. pH acylační směsi se udržuje· přídavkem 2 N hydroxidu sodného za použití automatického titračního zařízení konstantní při 7,8 až 8. Tmavý roztok · se zbaví ve vakuu při 40 °C tetrahydrofuranu. Potom se roztok zředí vodou až na objem 2 1. pH se upraví 2N kyselinou sírovou na 2. Přitom vyloučená látka se odsaje na nuči, promyje se 1 1 vody a suší se 2 dny ve vakuu při 40· °C. Pro čištění se tato látka nejprve rozpustí ve směsi 100- ml vody a 3010 ml acetonu. Tmavý roztok se zředí · acetonem až na objem 2 1. Vyloučená tmavá látka se odfiltruje a odstraní. K filtrátu se přidá 1 1 octanu a ve vakuu se odpaří při 4O°C .1 1 rozpouštědla. Potom se roztok zředí 2 · 1 octanu. Vypučená béžovohnědá látka se odstraní. Filtrát se intenzívně zahustí ve vakuu při 40 °C. Vykrystalovaná kyselina se odsaje na nuči. Pro krystalizaci se kyselina nejprve rozpustí v 800 ml methanolu pod zpětným chladičem. Roztok se ochladí na 25· °C a malé množství oranžově zbarvené látky se odfiltruje. Žlutý filtrát se míchá 1,5· hodiny na ledové lázni, přičemž krystaluje kyselina. Tato se· odsaje na nuči, promyje se postupně methanolem a nízkovroucím petrolétherem a suší se ve vakuu při 25 °-C.
Získá se výchozí sloučenina jako béžové krystaly. Podle magnetického rezonančního spektra se· vyskytuje výchozí sloučenina' jako Z/E-směs (7'5:25) · [a]D 20 = —127,9·° (c =
- 1 v dimethylformamidu).
Příklad 3
Příprava methylen- (6R,7R) -7- [ 2- [ 2-a min o-4--h ia zoly 1) -2- [ Z-methoxyimino)ac^lí^mk^o]-34[ · (2,5-dihydro-2-methy--5~oxo&-/ (pivaloyloxy) methoxy/-as-triazin-3-yl) -thio ] methyl}-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo- .
[.4.2Ό] · okt-2-en-karboxylát-pivalátu.
1,85 g dvojsodné soli cefalosporinu připravené podle příkladu · 1 se suspenzuje v 50 ml dimethylformamidu a pod dusíkem se přidá při 0· až 5· °C 1,35 g pivaloyloxymethyljodidu. Reakční směs se míchá 30 minut při 0 až 5 C'C a potom· se nalije do 500 ml octanu. Směs se promyje 3X vodou, 2X 5%ním roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec ještě jednou vodou. Roztok se .suší síranem sodným a silně se· zahužtí ve· vakuu při 35· °C. Po přidání etheru se amorfně · vysráží žádaná látka. Tato se odsaje na nuči, promyje se etherem a nízkovroucím petroletherem a suší se přes noc ve vysokém vakuu při 25 °C. Získá se žádaná látka jako béžový amorfní prášek. Magnetické rezonanční spektrum a mikroanalýza jsou · v souladu s udanou strukturou.
Příklad 4
Příprava suchých ampulí pro intramuskulární podání. Obvyklým způsobem se připraví ly-olfilzát 1 g dvojsodné soli (6R,7R)-7-
- [ 2- (2amino-4-thiazplyl)-2- (Z-methoxyimino)aceαamido--C-{[i(2,5-dihydrr·-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as--riazin-3-y 1 )thio] methyl}-8-Όxo-E5thia-;l·azabicyklo[!4j2.0!]okt-2-·en-2-karboxylové kyseliny a naplní · se do ampulek .Před podáním se · přidá k· lyofilizátu 2,5 mililitru dvouprocentního vodného roztoku lidokainhydrochloridu.
P ř í k 1 a d 5
Obvyklým způsobem se připraví želatinové tvrdé kapsle následujícího složení:
| methylen (6R,7R)-7-[ 2-(2- | ||
| -amino-4-thiazoly 1) -2- (Z-methoxyimino) acetamido] -3-{[l (),f^--^ii^^^(^-ro-ii^-i^(^lthylc5cOXO-'6-/,( pivaloyloxy) methoxy/-as-triazin-3-yl jthiojmethyl)-8-oxo-5--hia-l-aza-bicyklo[4.2.l)]okk-2-en-2-karb<oxylátpivalát | 500' | mg |
| luviskol (ve vodě rozpustný póly vinylpyrrolidon) | 20i | mg |
| mannit | 20 | mg |
| talek | (15. | mg |
| stearát horečnatý | 2 | mg |
557 mg
219:215 · 4
-Příklad - 8
Když-ee -použije - v - příkladu 1 - místo - -(6-R,7R) -7-{24 2-[2-chloracietamÍdo)-44thiazolyl·] -2-(Z-methoxyimino·) acetamďdoJ-B--' (2,5-dihydrc^-6-hyd^ix>xy-2-mett^yl^-^5-^XC^-a^s^-ti?iazin-31-yl)-thio']methyl'-e-oxo----hia-l-azabicyklo[ -4.2.01] -okt-3-er-2tkaгbtжyl-ové - kyseliny jako výchozí -látky - - jedna - z -následujících - sloučenin:
— (6R,7R) -7f(2- [2- (2-b^on^i^'cetamido) t4-thiazolylj-2t(,Z-methi)xχlmino-)acett amido--3-![ (,2,5-dihydro-6-hydroxy-2-me t hy 1- 5 - oxo- a s - trlazan-3-ty 1) -thio- ] me-hyt}-88E-ao-.5-.thka-l-azabicyklo; |['4;2jO'] ok-Cχ.2-cnτ.2-karboxylová tkyselina, —i (8R,7R-j -7--2- [2- (.2-jodaGetamido) -^^.thiazčly 1 ] -2- ('Z-imethoxyiinino )-acc t-amldo^-K ^O-díhydro-O-hydroxy^>.m(e^'byl-1^^oxo-aa^-ttžiazar^^^3a^^.l') -thio ] mёthyl|a8-.0xo-5“ahla-:l-azabic.yklo?[i42ii(>}(-(kt2.ein2-lkarboxytová .kyselina, :získá se.za -jma-k--tejných -.podmínek. : (reakce s 'vodným - roztokem - - thiomočoviny - (stejný produkt, - -tj. dvojsQdná -sůl-6RR,RR)77.[22(|2-sminoiá-thiazoly 1)22- (Zimsthoxy imino }--
i.aDst-ami^ΐ^o^]^Э:Цl.22^Bídai^ihy^^d^ro'8í^i^ljdгc^J^y^^721-methyl-5-oxx-as-triazím.2·‘yl jihlo] --methylj-8~oxo-5--hia-l-azabicyklo- [ 4.2.0] okt-2-en-2-karboxylová kyselina, která je- po - každé .'stránce - - identická - .s - produktem - získaným poídle- příkladu 1.
Příklad 7 .
Když -seipoužije - v příkladu -1 - místo - - (8R',7R·)-7-|21.^24(.-2mhlor.acetamid0')--44hiazcllyl] - acetamido^3-( [..(.;2,5М1hydro*'.6-hydroxy.n--;Inethyl-'S·roχ.(>ras-.traazin.4&al:))atd<óaI№ehyl}t88-aш'Oithiaal--azabacykI lo[ 4.2.0} okt-2Ien-2-ka.rbOxyl·ové -kyseliny - jako výchozí látky jednu z následujících sloučenin:
—' (6R,7 R‘) -7-{2- [ 2- (2-butoxyI karbony lamino')-4-thiazolyl ] -2- (Z-m-ethoxyimino Jacetam'idoý3-‘ [ (2,'5-dihydrO[6[h.ydroχ.y-2-methylI5-cxo-as-tгia;zin-3-yi-]-thio}methylj-l^-^(^}^c^-í^-tt^l^-il-azabicyklo^20 i[- .42;0]oktt2-eni2-kaťb'oxylová kyselina, — (OR^R·)^-^- [r2- (’2ttoietylamino)-^ithiazolyl] -2- (.Z-m·ethoxyimino)acett :amido>33['[2,'5-ddhyУro‘6·:hydrc>xyt2[methylt'5-Όxe-aa---riazm-3-yl·}-thio}[ m-ethylj-^-obo+ý-th-a-l-azábicyklo- [ 4.2:0· ]okt-2tent2tkarboxylová kyselina, — (8R,7R(2- (2-f ormamido) - -44hiazolyl ]-2- -(Z-^^^Jthoxyimino) -acetamddojOl- [ - (2)5-dihydro-6-tiydI?oxy-2-methltt-5«oxo·asчt'Fia'Zdn'>3-yl - l-tMo- ] me'Chol|-8-oaoι5--hia-l-azaЫcyklo- [ 4.2.0- ] okt[2tent2tkarboxylová kyselina, získá - se - za .jinak- stejných -podmínek, - přičemž však - - se - zamění -reakce --s - vodným- -roztokem thiomočoviny - -za reakci - --s - - &0%ním vodným roztokem - kyseliny - - mravenčí, - dvojsodná -sůl (i6R,7R )-7-[2-( 2-amino-4-thiazoly 1) -2- (Z[methoxyiminO:j-acθaami0o]’lЗ-{ [; (Й.З^ЬуОro--6-hyo-rox.y'r24eihth-51-S-‘Oxo»a'S+tT.iazin<2••*yl Jihlo] -onethyilaaeoxo+δ-thia;ťl··‘azabtcykloi [ 4-.2.i0]-okt-2-Ťen-2-kar-boxyloivé - - kyseliny, ·; která - je --v - každém - - -ohledu - identická - - s- .produktem- získaným -podle -příkladu - 1.
Překlad : -8
Když - se - použije v - příkladu 1 - místo (8R,7R ]-7-(2- [ 2-( 2-ohloI’aceaamidιo)t'4-ΐhiazolyl]t [2-[Z[mathoχ.yiminoaaeθaand.0-e-зЗf{ [ -('2,5--dihxdro*6-hydnoxy-2i-me.thyl-5*№OŤas-triazin[3-yl·)tahio]met'hyl|-8τoxot5tthia-lřaz·abic.ykt '10[4.2i.O].Okt-2tert2-karboзylové - - kyseliny - jako --výchozí- látky - [ι6.R/'7.R)t7τ(2^[2-(2[trifluor. ace.tamido]-4tih-acolyl--2-ι(..Zmeaio»íyimir(cj-acé^tami0o[-3-{ [;(.2.;5dihyd-r· o-βthydIOxy-2->methy l-5-oxcoas-triazin-3-yl) - thio] methyll[8-oxo-t-thia--l[azabicyklo[4í2.0-oktτ2·‘ent2t -karboxylová -kyselina, získá -se za stejných- podmínek, - - přičemž -se - - však zamění·. - reakce - - s - - vodným - roztokem - thiomočoviny - za reakci :s 0,1 - N vodným' - roztokem -hydroxidu -sodného,- -dvoýsodná sůl - - (OR^R^- [2-'(2tami'n-ot4-thiazoly 1)-2-(Z-methoxylinmo)acet- -amido} ,3] [ [2,'5-ciIh.ydгo[*6-ΊΊydI’oxy.-.2.-methyl•5-oxo-as-ír-iazin[2[yl) thio] methyl(-8-oxO[ -5-thia-l-azabicyk-o[4;.2.íO.]okkt2-en-2.-kaгbo-t xylová - kyselina, která - je --v -každém - ohledu identická - s - - produktem - získaným - - podle - příkladu - 1.
Claims (9)
- PŘEDMĚT1. Způsob přípravy (6R,7R]-7-[.2-[2-amino-4-thiazolyl ] -2-(methoxyimino) acetamido]-3-{[ (substituované]-thio]-metyyl]-8VYNÁLEZU-oxo-5-]hia-l-azabicyklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce ICHON — C —— GONH .A cwj-xCOORt (I) ve kterémX znamená jednu ze skupinH3GHCH5 d ď 6 &Rio je alkanoyloxyalkyl s nejvýše 7 atomy uhlíku . nebo kation farmaceuticky přijatelné báze aRi je stejný jako Rio a dále může také představovat vodík, . a‘ solí této sloučeniny a hydrátů - této- sloučeniny nebo solí, vyznačený tím, že v karboxylové kyselině obecného vzorce IICHJDN = C CONHRhN^sS ive kterémX‘ znamená výše uvedené skupiny a-b nebo d, R představuje odštěpitelnou ochrannou skupinu na cefalosporínu a karboxylová skupina může být v chráněné formě, se ' odštěpí ochranná skupina R a popřípadě přítomná ochranná skupina karboxylové skupiny, načež se získaná karboxylová kyselina vzorce I nechá popřípadě reagovat s alkanoyloxyalkylhalogenidem s nejvýše 7 atomy uhlíku k tvorbě alkanoyloxyalkylové skupiny Ri s nejvýše 7 atomy uhlíku, přičemž, jestliže X představuje tautomerní skupinu a-b, získá se skupina -c, kde Rio znamená alkanoyloxyalkyl s nejvýše 7 atomy uhlíku, získaná karboxylová kyselina vzorce I se popřípadě- nechá reagovat s příslušnou -bází k tvorbě ka tiontu Ri, přičemž, jestliže X představuje tautomerní skupinu a-b, získá se skupina, c, kde znamená Rio kation farmaceuticky přijatelné báze, načež se- získaný produkt případně převede na -hydrát.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se výchozí sloučenina vzorce II, kde R představuje chloracetyl -a X‘ má význam uvedený v bodu 1, nechá reagovat s -thiomočovinou.
- 3, Způsob podle bodu 1, nebo 2 k přípravě sloučeniny vzorce I, kde X značí skupinu a-b a R má význam uvedený v bodu 1, a solí těchto sloučenin a -hydrátů těchto sloučenin nebo solí, vyznačený tím, že se použije výchozí sloučenina vzorce II, kde X‘ před stavuje skupinu a^b a R má význam uvedený v bodu 1.
- 4. Způsob podle bodu 1 nebo 2 k přípravě sloučenin vzorce I, kde .X představuje skupinu d, a · R má význam uvedený v bodu 1, · a solí těchto· sloučenin a hydrátů těchto -sloučenin. nebo .solí, vyznačený tím, že se použije výchozí sloučenina vzorce II, kde X‘ představuje skupinu d a R má význam uvedený v bodu .1.
- 5. Způsob podle bodu 1 nebo· 2 k přípravě [ 6R,7R) -7- [ 2- (č-amino-á-thiazolyl ] -2- (Z-methoxyimino) acetamido] -3--[ · (2;5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl j thio^methy^-a-oxo-S-thia-l-azabicyklo- [ 4.2.0· ]okt-2-en-2-karboxylově kyseliny a solí této sloučeniny a hydrátů této sloučeniny nebo solí, vyznačený tím, že se použije· výchozí sloučenina obecného vzorce II, kde· X‘ představuje skupinu a^b a R má význam uvedený v bodu 1.
- 6. Způsob podle bodu 1 nebo· 2 k přípravě acylových derivátů vzorce I, kde Ri představuje alkanoyloxyalkyl s nejvýše 7 atomy uhlíku, a solí těchto esterů a hydrátů těchto esterů a solí, vyznačený tím, že se získaná karboxylová kyselina vzorce I, kde R představuje vodík a X má význam uvedený v bodu 1, podrobí esterifikaci reakcí s alkanoyloxyalkyl-halogenidem s nejvýše 7 atomy uhlíku a získaný produkt se případně· převede na sůl nebo· hydrát nebo hydrát této· soli.
- 7. Způsob podle bodu 1 nebo 2 · k přípravě snadno· hydrolyzovatelných etherů acylových derivátů vzorce I a solí těchto etherů a hyd rátů těchto etherů a solí, vyznačený tím, že se získaný enol vzorce I, kde X představuje skupinu a^b a R má význam uvedený v bodu 1, etherifikuje·· reakcí s alkanoyloxyalkylhalogenidem · s nejvýše 7 · atomy uhlíku a získaný produkt se· případně · převede na sůl nebo hydrát nebo hydrát této soli.
- 8. Způsob podle bodu 6 k přípravě pivaloylcxymethylesterů sloučeniny vzorce I a solí těchto esterů a hydrátů těchto esterů · a solí, vyznačený tím, že se získaná karboxylová kyselina vzorce I, kde R značí vodík a X má význam uvedený v bodu 1 nechá reagovat s pivaloyloxymethylhalogenidem, s výhodou jodidem, a získaný produkt se případně převede na sůl nebo hydrát nebo hydrát této soli.
- 9. Způsob podle bodů 6 a 7 k přípravě methylen- (6R,7R) -7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl ] -2-(Z-methoxy-imino)acetamido]-3-{[ (2,'5-dihydro-2-methyl-5-oxo-6-/ (pivaloyloxy jmehoxy/-as-triazin-3-yl)thio]methylj-8-oxo-6-thia-l-azabicyklo[ 4.2.0] okt-2-en-2-karboxylátpivalátu a solí tohoto esteru a hydrátů · tohoto esteru nebo těchto solí, vyznačený tím, žs se získaná (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl) -Zy (Z-methoxylmino jacetamido] -.3--[ (2,5-dihydro-6-hydroxy-2-m.ethyl-5-oxo-as-triazin-3-yl]thio] metal l}-8-oxo-5-thia-l-azabicykl·o[4.2..0]-okt-2-en-2-karboxyl·ová kyselina, s výhodou ve· formě dvojsodné soli, nechá reagovat s pivaloyloxymethylhalogenidem, s výhodou jodidem, a získaný · produkt se případně · převede · na sůl nebo hydrát nebo hydrát této soli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH588278A CH641468A5 (de) | 1978-05-30 | 1978-05-30 | Cephemderivate. |
| CH224879 | 1979-03-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219254B2 true CS219254B2 (en) | 1983-03-25 |
Family
ID=25689901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS793700A CS219254B2 (en) | 1978-05-30 | 1979-05-29 | Method of preparation of the /6r,7r/-7-/2-/2-amino-4-thiazolyl/-2-/methoimino/acetamido/-3-/substituted/-thio/-methyl/-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4,2,0/okt-2-en-2-carboxyl acid |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0005830B1 (cs) |
| JP (2) | JPS54157596A (cs) |
| AT (3) | AT367764B (cs) |
| BG (1) | BG50163A3 (cs) |
| BR (1) | BR7903368A (cs) |
| CA (1) | CA1141373A (cs) |
| CS (1) | CS219254B2 (cs) |
| CU (1) | CU35088A (cs) |
| CY (1) | CY1182A (cs) |
| DD (1) | DD143911A5 (cs) |
| DE (4) | DE2922036C2 (cs) |
| DK (1) | DK149282C (cs) |
| EG (1) | EG14153A (cs) |
| ES (2) | ES480990A1 (cs) |
| FI (1) | FI65434C (cs) |
| FR (2) | FR2427337A1 (cs) |
| GB (2) | GB2022090B (cs) |
| GR (1) | GR72242B (cs) |
| HK (1) | HK31383A (cs) |
| HU (1) | HU183089B (cs) |
| IE (1) | IE49047B1 (cs) |
| IL (1) | IL57392A (cs) |
| IS (1) | IS1203B6 (cs) |
| IT (1) | IT1121517B (cs) |
| KE (1) | KE3268A (cs) |
| LU (1) | LU81325A1 (cs) |
| MC (1) | MC1259A1 (cs) |
| MT (1) | MTP845B (cs) |
| MY (1) | MY8400127A (cs) |
| NL (1) | NL7904083A (cs) |
| NO (1) | NO159797C (cs) |
| NZ (1) | NZ190532A (cs) |
| OA (1) | OA06263A (cs) |
| PH (1) | PH15148A (cs) |
| PL (1) | PL122458B1 (cs) |
| PT (1) | PT69698A (cs) |
| RO (1) | RO77560A (cs) |
| SE (1) | SE437522B (cs) |
| SG (1) | SG10483G (cs) |
| YU (3) | YU42485B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI67385C (fi) * | 1979-11-21 | 1985-03-11 | Hoffmann La Roche | Foerfarande foer framstaellning av (6r 7r)-7-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyraderivat |
| US4349672A (en) * | 1979-11-29 | 1982-09-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin derivatives |
| AU536771B2 (en) * | 1980-03-25 | 1984-05-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cephalosporin derivatives |
| CA1154009A (en) * | 1980-03-25 | 1983-09-20 | Roland Reiner | Cephalosporin derivatives |
| GR75711B (cs) * | 1980-06-30 | 1984-08-02 | Sanofi Sa | |
| US4308267A (en) | 1980-07-03 | 1981-12-29 | Smithkline Corporation | 7-[2-Alkoxyimino-2-(amino-thiazole)acetamido]-3-[1-(sulfaminoalkly)tetrazolthiomethyl]cephalosporins |
| DK379581A (da) * | 1980-10-06 | 1982-04-07 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til fremstilling af acylderivater |
| FR2494278A1 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la cephalosporine, leurs preparations et les medicaments qui les contiennent |
| EP0058250A3 (de) * | 1981-02-17 | 1983-08-17 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Cephalosporinderivate, deren Herstellung und entsprechende pharmazeutische Präparate |
| EP0185220A3 (de) * | 1984-12-19 | 1987-09-02 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen |
| EP0238060B1 (en) | 1986-03-19 | 1992-01-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents |
| RU2021274C1 (ru) | 1991-05-17 | 1994-10-15 | Польска Акадэмия Наук Институт Хэмии Органичнэй | Способ получения аминотиазолильных производных цефалоспорина |
| KR950014571B1 (ko) * | 1991-11-18 | 1995-12-08 | 제일제당주식회사 | 세펨 유도체의 제조방법 |
| AT398764B (de) * | 1992-01-28 | 1995-01-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Verfahren zur herstellung von ceftriaxondinatrium-salzhemiheptahydrat |
| AT399877B (de) * | 1992-02-20 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von ceftriaxon |
| KR100197788B1 (ko) * | 1995-06-30 | 1999-06-15 | 김충환 | 세펨 유도체의 제조방법 |
| DE102011117421A1 (de) | 2011-11-02 | 2013-05-02 | Hans-Peter Gabel | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Borreliose |
| RU2504548C1 (ru) * | 2012-09-28 | 2014-01-20 | Федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Сибирский Федеральный Университет" (Сфу) | ПРОИЗВОДНОЕ β-ЛАКТАМНОГО АНТИБИОТИКА ЦЕФТРИАКСОНА |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH609989A5 (en) * | 1974-06-21 | 1979-03-30 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of acyl derivatives |
| CA1100129A (en) * | 1974-08-02 | 1981-04-28 | William H.W. Lunn | Cephalosporin compounds |
| FR2345153A1 (fr) * | 1976-03-25 | 1977-10-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DK162391C (da) | 1976-04-12 | 1992-03-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser |
| GR63088B (en) * | 1976-04-14 | 1979-08-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation process of novel cephalosporins |
| JPS5329936A (en) * | 1976-08-31 | 1978-03-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic composition |
| GB1599232A (en) * | 1977-06-03 | 1981-09-30 | Hoffmann La Roche | 7-(2-oximinoacetamido)-cephalosporin derivatives |
| US4200745A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-29 | Eli Lilly And Company | 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins |
-
1979
- 1979-04-25 MC MC791376A patent/MC1259A1/xx unknown
- 1979-05-09 MT MT845A patent/MTP845B/xx unknown
- 1979-05-14 EG EG280/79A patent/EG14153A/xx active
- 1979-05-23 NL NL7904083A patent/NL7904083A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-23 NZ NZ190532A patent/NZ190532A/en unknown
- 1979-05-24 IL IL57392A patent/IL57392A/xx unknown
- 1979-05-24 PH PH22556A patent/PH15148A/en unknown
- 1979-05-25 FR FR7913369A patent/FR2427337A1/fr not_active Withdrawn
- 1979-05-25 YU YU1233/79A patent/YU42485B/xx unknown
- 1979-05-25 BG BG043718A patent/BG50163A3/xx unknown
- 1979-05-28 GR GR59190A patent/GR72242B/el unknown
- 1979-05-28 IS IS2490A patent/IS1203B6/is unknown
- 1979-05-28 DD DD79213189A patent/DD143911A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-28 FI FI791703A patent/FI65434C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-28 CU CU7935088A patent/CU35088A/es unknown
- 1979-05-28 LU LU81325A patent/LU81325A1/de unknown
- 1979-05-28 HU HU79HO2154A patent/HU183089B/hu unknown
- 1979-05-28 IT IT23049/79A patent/IT1121517B/it active
- 1979-05-28 JP JP6511179A patent/JPS54157596A/ja active Granted
- 1979-05-29 SE SE7904682A patent/SE437522B/sv unknown
- 1979-05-29 CS CS793700A patent/CS219254B2/cs unknown
- 1979-05-29 CA CA000328630A patent/CA1141373A/en not_active Expired
- 1979-05-29 ES ES480990A patent/ES480990A1/es not_active Expired
- 1979-05-29 DK DK222679A patent/DK149282C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-29 OA OA56816A patent/OA06263A/xx unknown
- 1979-05-29 GB GB7918655A patent/GB2022090B/en not_active Expired
- 1979-05-29 NO NO791776A patent/NO159797C/no unknown
- 1979-05-29 CY CY1182A patent/CY1182A/xx unknown
- 1979-05-29 GB GB8202226A patent/GB2099418B/en not_active Expired
- 1979-05-29 AT AT0390479A patent/AT367764B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-29 BR BR7903368A patent/BR7903368A/pt unknown
- 1979-05-29 PT PT69698A patent/PT69698A/pt unknown
- 1979-05-30 DE DE2922036A patent/DE2922036C2/de not_active Expired
- 1979-05-30 AT AT81106777T patent/ATE7229T1/de active
- 1979-05-30 DE DE2954159A patent/DE2954159C2/de not_active Expired
- 1979-05-30 DE DE7979101657T patent/DE2963720D1/de not_active Expired
- 1979-05-30 EP EP79101657A patent/EP0005830B1/de not_active Expired
- 1979-05-30 PL PL1979215972A patent/PL122458B1/pl unknown
- 1979-05-30 RO RO7997683A patent/RO77560A/ro unknown
- 1979-05-30 EP EP81106777A patent/EP0045525B1/de not_active Expired
- 1979-05-30 AT AT79101657T patent/ATE1586T1/de active
- 1979-05-30 DE DE8181106777T patent/DE2966946D1/de not_active Expired
- 1979-08-08 IE IE1041/79A patent/IE49047B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-02-16 ES ES488687A patent/ES8101606A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-05-11 FR FR8208153A patent/FR2509312A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-03-14 SG SG104/83A patent/SG10483G/en unknown
- 1983-03-29 KE KE3268A patent/KE3268A/xx unknown
- 1983-08-25 HK HK313/83A patent/HK31383A/xx not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-06-21 JP JP59126533A patent/JPS6016994A/ja active Granted
- 1984-12-30 MY MY127/84A patent/MY8400127A/xx unknown
-
1985
- 1985-05-06 YU YU744/85A patent/YU45256B/xx unknown
- 1985-05-06 YU YU745/85A patent/YU45257B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS219254B2 (en) | Method of preparation of the /6r,7r/-7-/2-/2-amino-4-thiazolyl/-2-/methoimino/acetamido/-3-/substituted/-thio/-methyl/-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4,2,0/okt-2-en-2-carboxyl acid | |
| KR830000853B1 (ko) | 아실 유도체의 제조방법 | |
| EP0197409A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPS62149682A (ja) | 抗菌性化合物 | |
| HU187575B (en) | Process for the preparation of cephem-carboxylic acid derivatives substituted by thienopyridinium-methyl and furopyridinium-methyl group | |
| US4921851A (en) | Cephem compounds, their production and use | |
| JPS62294687A (ja) | ７−アシルアミノ−３−ビニル−３−セフエム化合物 | |
| JPH0242071A (ja) | セレンアゾリル誘導体 | |
| EP0249170B1 (en) | Cephem compounds, their production and use | |
| EP0186463A2 (en) | Beta-lactam antibiotics | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| KR870000828B1 (ko) | 아실유도체의 제조방법 | |
| US4645769A (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| KR830000678B1 (ko) | 세팔로스포린 에스테르 및 에테르의 제조방법 | |
| JPH06107660A (ja) | チオメチルチオカルバセファロスポリン誘導体 | |
| JPS62167784A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 | |
| US4431804A (en) | Thiazolylacetamido compounds | |
| RU2059641C1 (ru) | Производные цефалоспорина и их фармацевтически приемлемые соли, антибиотическая фармацевтическая композиция, производное цефалоспорина и его аддитивная соль с галоидводородной кислотой | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
| KR0143534B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 화합물과 그의 제조방법 | |
| EP0359291A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| KR810000807B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| SI8510744A8 (sl) | Postopek za pripravo derivatov cefalosporina | |
| SI7911233A8 (sl) | Postopek za pripravo derivatov cefalosporina | |
| JPS63174990A (ja) | 新規セフエム化合物、その製造法および製剤 |