[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CS203014B2 - Process for preparing new imidazoquinazolines - Google Patents

Process for preparing new imidazoquinazolines Download PDF

Info

Publication number
CS203014B2
CS203014B2 CS784914A CS491478A CS203014B2 CS 203014 B2 CS203014 B2 CS 203014B2 CS 784914 A CS784914 A CS 784914A CS 491478 A CS491478 A CS 491478A CS 203014 B2 CS203014 B2 CS 203014B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
ethyl ester
formula
chloro
compound
alanine
Prior art date
Application number
CS784914A
Other languages
English (en)
Inventor
Madhukar S Chodnekar
Ado Kaiser
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CS203014B2 publication Critical patent/CS203014B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Předložený vynález se týká nových tricyklických sloučenin, tj. imidazochinazolinů obecného vzorce I
H
v němž
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyme thy lovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, jejich tautomerů a solí takových sloučenin.
Alkylové zbytky mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený. Jako příklady alkylových zbytků lze uvést: zbytek methylový, ethylový, propylový, isopropylový, butylový a isobutylový.
Ze sloučenin vzorce I jsou výhodné ty, které se vyskytují v D-formě. Výhodné jsou dá1 2 le sloučeniny vzorce I, v němž R znamená vodík, R znamená chlor nebo brom v poloze 6 nebo v poloze 7 nebo methylovou skupinu v poloze 6, zejména 6-chlor, 7-brom nebo 6-methyl, a R4 znamená alkylovou skupinu 8 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu.
Zvláětě výhodné jsou:
D-6-chlor-1,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-bj chinazolin-2(3H)-on,
D-115-dihydro~3,6-dimethylimidazo [2,1-b] chinazolin-2(3H)-on,
D-7-brom-1,5-dihýdro-3-methylimidazo [2,1-b] chinazolin-2(3H)-on, a jejich soli.
Jako příklady sloučenin vzorce I lze uvést:
L-6-chlor-1,5-dihydro-3“yzdroxymethylimidazo [2,1-b]-chinazolin-2-(3H)-on,
L-6-chlor-1,5-dihydro-3-fenylimidazo[2,13b]chinazolin-2(3H)3on,
Ь-6-с1Л.ог~1 ,5-dihydro-3”isobutylimidazo[2,1 -b] chinazolin-2(ЗЮ-on,
L-3-benzyh-6-chlor-1>5-di^hfdroimidazo [2,1-bJchínazolin^UH^on a jejich· soli.
Vynález se dále týká způsobu výroby uvedených sloučenin, jakož i'farmaceutických přípravků na bázi uvedených·sloučenin.
Sloučeniny vzorce I se mohou vyskytovat v různých tautomerních formách. Vyyélez se tudíž neomezuje na sloučeniny shora znázorněného vzorce I, nýbrž zahrnuje také tautomery, například vzorce Ia a Ib
(Ia) (Ib)
H
Sloučeniny vzorce I a jejich tautomery, například vzorce Ia a Ib se mohou dále vyskytovat ve formě racemátů nebo · v opticky aktivní formě, přičemž všechny tyto formy jsou předmětem vynálezu.
Jako příklady fyziologicky použitelných solí lze uvést soli s mi^e^e^É^].n:í kyselinou, jako jsou hydrodh.oridy, hydrobromidy, sírany a fosforečnany; soli organických sulfonových kyselin, jako jsou alkylsuLfáty a ary:LsuLfon^'^;y; a soli karboxylových kyselin, jako jsou sukcináty, citráty, tartráty a maleáty.
Sloučeniny vzorce I a jejich tautomery se podle vynálezu vyrábějí tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II-
''CH.NHCHCOOR5 v němž r1 až r4 maaí shora uvedený význam a
R· znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhLíku, (II) působí bromkyanem, a získaná sloučenina vzorce I . se izoluje v této formě nebo ve formě tautomeru nebo ve formě soli. · Reakce sloučeniny.vzorce II s bromkyanem se provádí účelně za zahřívání v rozpouštědle, jako v nižším alkoholu, například ethanolu.
2 ‘ v
Sloučenina vzorce I, v němž R1 a/nebo π znamená vodík, se může o sobě známým způsobem halogenovat. Tak lze například roztok sloučeniny, která není substituována v polohách 6, 7, 8 a 9 v kyselině octové nechat reagovat s bromem za vzniku 7-brom-derivátu.
Sloučeniny vzorce I se mohou vyrábět podle dále znázorněného reakčního schématu I, přičemž Ύ zněměná chlor nebo brom, a R4 má shora uvedený význern.
Sloučeniny vzorce I se mohou dále vyrábět podle dále znázorněného réakčního schématu II, přičemž Z znamená kyslík nebo síru, M znamená amoniovou skupinu, draslík nebo sodík a zb^vv^íM symboly mají shora uvedený význem.
R1
R2
,wo2
CH2IMH2
Hg/Pt, Pd nebo Raney-rNi například v CgH^OH
Y-CH-COY
4—É--například v tetrahydrofuranu 0-100 °C
R1 r2
ch 2NHCHCOORS
R4
M-Z-CN
----------------->
kyselina octová nebo pyridin 25-100 °C
(TV)
ch3i/k2co3 tetrahydrofuran 20-100 °C
H2/Pt, Pd nebo Raney/Ni např. v CgH^OH
NH3 v H20, CgH^OH nebo pyridin
20°-var pod zpětným chladiSem 0,1 až 5 MPa
H2/Pt, Pd nebo Raney-Ni
----------------------------->
například v C2H^0H
NH3 v C2H50H nebo pyridinu
20-100 °C, 0,1 až 5 MPa
(I)
Sloučeniny vzorce II jsou nové.
Výchozí látky vzorce II se mohou vyrábět podle dále znázorněného reakSního schématu III, v němž X znamená halogen á zbývající symboly mají shora uvedený význam, popřípadě analogicky podle metod uvedených v příkladech.
Reakční schéma III
H2NCHCOOR
R1
R2
no2 ^CHnNHCHCOOR5 i.
R1 R2
nh2 ch2nhchcoor5
Í4 (II)
Sloučeniny vzorce I, jejich tautomery a fyziologicky použitelné soli takovýchto sloučenin se používají jako léčiva. Tyto látky potlačují agregaci krevních destiček a mohou se tudíž používat к zabránění trombóz. Kromě toho jsou účinné na krevní oběh. Tak se mohou tyto látky na základě jejich positivního inotropního účinku používat bez podstatné tachykardie к léčení а к profylaxi selhání srdce a srdečních slabostí.
Sloučeniny vzorce I a jejich tautomery se mohou používat jako léčiva například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeniny nebo jejich soli ve směsi s farmaceutickým, organickým nebo anorganickým inertním nosným materiálem vhodným pro enterální, perkutánní nebo parenterální aplikaci, jako je například voda, želatina, arabská guma, laktóza, ěkrob, hořečnatá sůl kyseliny stearové, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vaselina std.
Farmaceutické přípravky mohou být v pevném stavu, například ve formě tablet, dražé, čípků, kapslí; v polopevném stavu, například ve formě mastí, nebo v kapalném stavu, například ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí, tyto přípravky se popřípadě sterilisují a/nebo obsahují pomocné látky, jako konservační prostředky, stabilisátory, smáčedla nebo emulgátory, soli ke změně osmotického tlaku nebo pufry. Mohou obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky. Orální aplikace sloučenin podle vynálezu je výhodná. Pro dospělé pacienty přichází v úvahu orální denní dávka od 0,5 do 30 mg/kg a parenterální denní dávka od 0,05 do 10 mg/kg.
Účinek projevující se potlačováním agregace krevních destiček byl prokazován metodou za použití agregometru podle Borna Nátuře 194. 927 (1962) a Michala a Borna Nátuře 231. 220 (1971)]. Jako testovaný parametr byla zjišťována maximální rychlost agregace a z křivek vyjadřujících závislost dávky na účinku byla zjišťována efektivní koncentrace (ΕΟ^θ).
Lidská plasma byla získána odstřelováním z venosní krve rozložené citrátem (10,6 mmol). К 0,18 ml plasmy se přidá 10 jul vodné suspenze testovaných sloučenin, po dobu 10 minut ae při 37 °C provádí inkubace, načež se vyvolá agregace přidáním 10 ^ul suspenze fibril kolagenu.
20301-4
Káličí plasma byla získána odstřelováním z artedielní krve rozložené citrátem (9 mnol). K 1 ' ml plasmy se přidá 10 /ui tesOovemého roztoku, potom se po dobu 1 minuty provádí inkubace při 37 °C, načež se přidá 8 /11 suspenze fibril kolagenu nebo 10 /ul adenooinddfosfltu (ADP) v 10 4 mnol roztoku chlodMu sodného. Ke kontrole tylo použito plasmy inkubované dimettylsulf oxidem. >
Výsledky jsou uvedeny ^následující tabulce I.
Pooitivní inotropní účinek se měří po orálním podání tesoovaných látek na bdících SchaferovSch psech. Zvvřata jsou k tomuto účelu vybavena ' implantovatým telemetrckSO systémem k měření tlaku, přičemž tlakové čidlo je fixováno v levé srdeční komoře. Tlak v levé srdeční komoře se vysílá ze zvířete, pomocí implantovaného radiového vysílače a zachycuje se přes vhodný systém antény a přijímače, demooluuuje se a zesiluje se.
Derivací stoupajícího ramene tlaku v levé srdeční komoře (LVP) se vypočte maximální rychlost zvýšeni tlaku. (dLVP/dtm ), kterážto hodnota slouží jako parametr kooítaktiiity. Současně se zaznamenává srdeční frekvence pomocí kardiotachografu. Inotropii se udlvl procentuální změna (delta %) dLVV/dtmax a trvání účinku v minutách (min). Tactykaaddí se udávají procentuální změny srdeční frekvence (delta %) po podání testované látky a trvání účinku v minutách (min). VVsledky jsou uvedeny v následnicí tabulce II.
Ta b u lka 1
Agregace krevních destiček vyvolaná kolagenem' a adenooindifosfátem (ADP)
Sloučenina Kriičí plasma Lidskl plasma
kolagen ADP kolagen
EC50 ec50 ec50
/Umal /imol /unol
D-1,5~dity йго-З.Э-^те ttylimidazo]^ ,1 -b] chinazolin-2 (3H)-on-tyddochlorid 3,0 32 26
L-1,5-ditydro-3,9-dimettylimidazzo2,1-b]chi nazolin-2(3H)-on-tyddoolhorid 18 60 49
D-115-ditydro-3,7-dimettyllmldazoo2,1-b]- chinazolin-2( 3H)-on-tyydoom.orid 3,1 19 3,4
L-1,5-ditydro-3,7-dimettylimidazzo2,1-bjchinazolin- -2(3H)-on-tydrochlorid · 22 77 33
D-l15-ditydrz-3,6-dimettylimidazzo2,1-b’]china- zolin-2(3H)-on-tydrzc)h.odid 0,19 2,2 2,3
L-1, S-dihydro-^,6-dIaee.hylImidazo (2,1 -b]chinazolin-2(3H)-on-tydroc1h.odId 0,93 11 6,2
L-1,5-dityddz-3-hyddoxyneetyl-6-methylimIdazo [2,1 -b] chinazolin-2(3H)-on-tydrocM-Zdid 14
Tabulka II
Sloučenina Dávka mg/kg Inotropie Srdeční delta % frekvence min
delta % min
D-6-chlor-1,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid 5 93 .145 28 145
D-1,5-dihydro-3,6-dimethylimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid 10 82 440 63 480
L-1,5-dihydro-3,9-dimethylimidazo [2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid 10 43 120 16 100
Vynález objasňují následující příklady. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.
Příklad 1
К roztoku 11,8 g ethylesteru N-(2-amino-3-methylbenzyl)-L-alaninu ve 30 ml ethanolu se při teplotě místnosti za míchání přidá roztok 5,3 g bromkyanu v 10 ml ethanolu. Reakční směs se zahřívá 1 hodinu к varu pod zpětným chladičem a potom se za sníženého tlaku odpaří к suchu. Ke zbytku se přidá 100 ml vody a přidáním 3 N roztoku hydroxidu amonného se za míchání směs zalkalizuje.
Směs se potom míchá dalších 30 minut a třikrát se extrahuje*vždy 100 ml methylenchloridu. Organické extrakty se dvakrát promyjí vždy 150 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se překrystaluje z ethanolu a získá se L-1,5-dihydro-3,9-dimethylimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on, teplota tání 259 až 261 °C, /alfa/D = +15,5° (c = 1 %, v methanolu).
Překrystalováním takto získané báze z 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a acetonitrilu (ЗИ) se získá hydrochlorid o teplotě tání 272 až 275° (rozklad).
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
К roztoku 91,8 g hydrochloridu ethylesteru L-alaninu ve 300 ml absolutního ethanolu se během 30 minut přikape roztok 120 ml triethylaminu ve 200 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se zahřívá na 60°, přičemž vznikne čirý roztok. К tomuto roztoku se během 1 hodiny přikape roztok 55,5 g 3-(chlormethyl)-2-nitrotoulenu ve 300 ml absolutního ethanolu. Potom se teplota zvýší na 80° a reakční směs se míchá při této teplotě přes noc. Potom se za sníženého tlaku odpaří к suchu a zbytek se rozpustí v 600 ml vody. Tento roztok se třikrát extrahuje methylenchloridem a extrakty se postupně promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Takto získaný surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a 5% methanolu jako rozpouštědlového systému. Získá se ethylester N-(3-methyl-2-nitrobenzyl)-L-alanin ve formě žlutého oleje. /alfa/D = -36° (c = 1 % v methanolu).
Roztok 26,6 g ethylesteru N-(3-methyl-2-nitrobenzyl)-L-alaninu ve 100 ml absolutního ethanolu ее hydrogenuje v přítomnosti 2 g 10% paládia na uhlí. Během 5 hodin se spotřebuje
6,7 litru vodíku. Po ukončení hydrogenace se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří к suchu. Získá se ethylester N-(2-amino-3-methylbenzyl)-L-alaninu ve formě žlutého oleje, /alfa/D = -52,6° (с » 1 % v methanolu).
Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny:
z 3-(chlormethyl)-2-nitrotoluenu a hydrochloridu ethylesteru D-alaninu se získá ethylester N-(3-methyl-2-nitrobenzyl)-D-alaninu, žlutý olej. /alfa/D = +31,4° (с = 1 % v methanolu):
z alfa^-chlor^-nitro-m-xylenu a tydrodhorMu ethylesteru L-alaninu se získá ethylester N-O-meth/l-a-nitrobenzyD-L-eleninu, červený olej. /alfa/p -12,6° (c = 1 ·% v methanolu): z alfaP-4-nitro-—-xpLenu a úyďorh^rtdL^ettylesteru D-alaninu se získá ethyy-ester N-(5 -eettúl“2-onLtrobenzyl)-D“ia.anin, červený olej. /alfa/р = +11,4° (c = 1 % v eethanolu):
z alfa^-chlor-l-nitro-o-xylenu a hydrochloridu ethylesteru L-alaninu se získá ethylester N-(2Όieetyl---nntrrbenzyl)-L-alaninu, . červený olej, /alfa/j = +35,8° (c = 1 % v —cenaml-u); z alfa2ochlrr-3onitro-o-зyflenu a hydrocM-orinu ethylesteru D-ala^nu se získá ettylester N-(2-meehhll6-nitróbenzyl)oD-alaninu, červený olej, /alfa/j = -34° ' (c = 1 % v —ethanolu);
o z alfa -chlor-l-nitro-o-xylenu a hydroclhLoridu ethylesteru L-serinu se získá ethylester 9 A N-(2-meehyl-L-6nitrobθnzzl)-L-8θгinu, červený olej, n^ = 1,5474) z alía^c^o^l-n^ro-o-x^enu a hydrochloridu ethylesteru D-alfa-^^^^^^ se získá ethylester N-(2-meethll6--nitrobenzyl)-D-alfčervený olej, n2P = 1 ,5261;
z 2-nitrobenzylhhloridu a hydrochloridu ethylesteru L-alaninu se získá ethylester 2^^^benzyl-L-alaninu, tmavě červený olej, /alfa/p -5,4° (c = 1 % v ethanolu);
z 2onitrobenzylhhlrridu a hydrocHoridu ethylesteru D-alaninu se získá ethylester ^-nitrobe^yl^-ala^nu, červený olej, /alfa/р +5,4° (c = 1 % v ethanolu);
z ethylesteru N-3-—ehyll22nntrrbenzyl-D-alaninu se získá ethylester N-(2-a—ino-3-eetl^lbenzyD-D-alaninu, světle žlutý olej, /alfa/р +510,(c = 1 % v —©etianoou);
z ettylesteru N-(5-meethll2-nntrobenzyl)oL-alanLnu se získá ethylester N-^-a—ino-5-—et^lbenzyD-L-alaninu, /alfa/р -45° (c = 1 % v —ethanolu);
z ethylesteru N-(5-menthУl2-nitrrbenzyl)-Doalaninu se získá ethylester N--5-eethylbenzyD-D-alaninu, červený olej, /alfa/р = 34,2° (c = 1 % v —ethanolu);
z ettylesteru N-02-methhll6-nntrrben2yl)-L-alanLnu se získá ettylester N-(2-aeino-6-—eehylbenzyl)-L-alanLnu, žlutý olej, /alfa/р -34,7° (c = 1 % v eethianolu);
z ettylesteru N-(2-meethll6-nntrrbnnzyl)-D-alanLnu se získá ethylester N-(2oa—ino-6-eethylbeh^D^-aleninu, načervanalý olej, /alfa/p + 36,8° (c = 1 % v —ethanolu);
z ettylesteru N-(2-menth·ll-6nnirrbennyl)-L-serinu se získá ettylester N-^-a—ino-6-eBeihTlbenzzy.)-L-serinu, červený olej, np4 = 1,5468;
z ettylesteru N-(2-meetyl---nntгobennzlL-D--afa-fnnylglyhinu se získá ethylester N-(2oaeio nr-6-meehylbbnnylL-D-olfa-fenylgllcinu, žlutý olej, npP = 1,5665; ’ z ethylesteru (2-nitrobenzyl)-L-alaninu se získá ethylester 2-aeinorbnnyl-L-alaninu, červený olej, /alfa/р’-55,1° (c = 1 % v ethanolu);
z ethylesteru 2-nitrobenzll-D-alanLnu se získá ethylester 2-a—inobbnnzy-D-alaninu, teavě červený olej, /alfa/р +57,2° (c = 1 % v ethanolu).
Příklad 2
Analogický— postupee jako v příkladu 1 se z ethy^ste™ N-(2-a—ino-3-—eeJhyLbenzyΙΗ-alaninu získá р-l15-dihydro-3,9-di—ethyliiidazo[2,1ob]hhinazolin-2(3H)-pnohzdrochlorid. Teppota tání 270 až 275° (rozklad). Volná báze taje při 262 až 265°.
Příklad d 3
Analogický— způsobee jako v příkladu 1 se z ethylesteru N-(2-a—ino-5-—ethУ.benzyl)oLo -alaninu získá L-1,5-dihydroo3,7-diiethyliiidazo[2,1-b]chinazolnn22<3H)oon-hldroclh.orid.
Světle žluté krystaly, teplota tání 173 až 176°. Volná báze taje při teplotě nad 300° za rozkladu.
Příklad 4
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se z ethylesteru N-(2-amiňo-5-methylbenzyl)-D-alaninu získá D-1,5-dihydro-3,7-dimethylimidazo [2,1-blchinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid. Světle žluté krystaly, teplota tání 173 až 176° (rozklad). Volná báze taje za rozkladu při teplotě 310 až 314°.
Příklad 5
Analogickým způsobem jako, v příkladu 1 se z ethylesteru N-(2-amino-6-methylbenzyl)-L-alaninu získá L-l,5-dihydro-3,6-dimethylimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid. Bezbarvé krystaly o teplotě tání 285 až 288° (rozklad). Volná báze taje při teplotě nad 340° za rozkladu.
Příklad 6
Analogickým způsobem,jako je popsán v příkladu 1, se z ethylesteru N-(2-amino-6-methylbenzyl)-D-alaninu získá D-1,5-dihydro-3,6-dimethylimidazo[2,1-b] chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid. Světle žluté krystaly mají teplotu tání 287 až 290° (rozklad). Volná báze taje nad 340°.
♦
Příklad 7
Analogicky jako v příkladu 7 se z ethylesteru N-(2-amino-6-methylbenzyl)-L-serinu získá L-1,5-dihydro-3-hydroxymethyl-6-methylimidazo[2,1-b]-chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid. Žluté krystaly mají teplotu tání 320 až 325° (rozklad).
Příklad 8
Analogicky jako v příkladu 1 se z ethylesteru N-(2-amino-6-methylbenzyl)-D-alfa-fenylglycinu získá D-1,5-dihydro-3-fenyl-6-methylimidazo[2,1-b]-chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid. Světle žluté krystaly щцр! teplotu tání asi 320° (rozklad).
Příklad 9
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se z ethylesteru 2-aminobenzyl-L-alaninu získá L-1 ,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid. Hnědé krystaly o teplotě tání 223 až 226°. Volná báze taje při 300 až 305° za rozkladu.
Příklad 10
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se z ethylesteru 2-aminobenzyl-D-alaninu získá D-l,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid. Žluté krystalky o teplotě tání 225 až 227°. Volná báze taje při asi 300° za rozkladu
Příklad 11
К roztoku 11,9 g ethylesteru N-(2-amino-6-chlorbenzyl)-L-alaninu ve 20 ml ethanolu se při teplotě místnosti za míchání přikape roztok 5 g bromkyanu ve 20 ml ethanolu. Potom se reakění směs vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem, odpaří se к suchu, ke zbytku se přidá 150 ml vody a za míchání se zalkalizuje 3 N roztokem hydroxidu amonného. Po 30 minutách míchání se sraženina odfiltruje a překrystalizuje se z I К roztoku chlorovodíku. Získá se 9,1 g (68% teorie) L-6-chlor-1,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-bJchinazolin-2(3H)-on-hydro203014 chloridu ve formě žlutých krystalů o teplotě tání'260 až 263°, /alfa/p +34,2° (dimetřhlsulf~ oxid).
D-6-chlor-1,5-dihydro-3-methylimidazo [2,1 -b] chinazolin-2 (3H)-on-hycidochlorid' se získá analogickým způsobem z ethylesteru N-(2-aminno6-chlorbennyl)-D-alaninu. Teppota tání 263 až 266 °C, /alfa/р -23,9°. TepPota tání volné báze.275 až 280o.
Výchozí látka se může vcr°bit následujícím způsobem:
K 18,24 g hydrochloridu ethylesteru L-alaninu v 60 ml ethanolu se přikape směs 25 mi trieUydminu v 60 mi ethanolu a směs se zahřívá na 80°. Vvniklý roztok se při této teplotě přikape k roztoku 15 g alí^§-^bi^om-2^-(^H(^i^-6-^i^iti^o1^c^]^i^€^nu v 60 ml ethanolu. Směs se míchá přes noc při 80° a potom se odpaří k suchu. Zbytek se smis! s přídavekm 150 ml deionisované vody a provede se dvakrát extrakce 100 ml meehylепрИoridu. Mettylenchloridové extrakty se proclí vodou, vysuší se a odpí^i se. Takto získaný produkt se čistí chromatografováním na za použití -et^hfltnchlsridu a 5 % methanolu. Získá se 115,75 g (91 % p o teorie) ethylesteru N-(2-cHor-6-nitroitnyyl)-L-alaninu. n^ = 1,5267.
Ethflester N-(2-chlor-6-nitгoitnyyl)-D-alaninu se získá analogickém způsobem z ethylesteru D-alaninu a alia-iгs--2-chlor-6-nitrotoluenu. = 1,5247.
Roztok 14,3 ethyles^™ N-(2-chlor-6-nitrsitnyyl)-L-alaninu v 50 ml absolutního ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 1 g Raneeyniklu. Po ukončení hydrogenace se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Získá se 12,6 g ethylesteru N-(2-amino-6-cllLorienzyl)-L-alaninu, n^2 = 1,5430. VVtěžek odpoovdá.99 % teorie.
Etltylester N-(2-aminos-6cClorbenyyl)-D-alaninu se získá analogickým způsobem hydrogenací ethy^ste^ N(2-c^l.or-6-nitrsienyyl)-D-alaninu, njp = 1 ,5405.
Příklad 12
Analogie Iq— Jэssturt-,jako je popsán v příkladu 11 se vyrobí následující sloučeniny:
D-6,7-dichlor-1,5-dihydno-3-metlylimidaУs[2,1-b] clinaУo0in-2(2H)-os-hhУdosCllsid, teplota tání > 280°,
L-6 ,7-dichlor-1,5-dihyfro-3-me thylimidazo [2,1 -bjclninayooin-2 (3H)-on~-lrУdOsChlsif, teplota tání > 290°,
D-7-brom--1Í5-dilydro-3-met]ílУLimifayo [2,1 -i]chinaУslin-2(3H)-on-lydrosClorid, teplota tání 268 až 270°,
L-7-brom-l 15-diilclfo-3-m-ehlliilidfУzS2,,-bicC:ιlnaazSin-2(3H)-on-hllfooCllsid, teplota tání 280 až 284° (rozklad), .
L-6-chlor-7--eths:χc-115~ídilldro-3-metth,limiidzzS2 ,,-b.J chinazolin-2(3H)-sn-lldrocClorif, teplota tání > 280°.
Př ' í kl ad 13
Analogickým postupem, jako je popsán v příkladu 11, se vyrobí následující sloučeniny:
z eth^i-esteru N“(2-chloг-6-nitrsienyyl)-3-ienyl-D-alaninu, /alfa/р -21,2° (c => 1 % v ethanolu) přes ethylester N-(2-ani.0o-6-cllsritzyll-3-felnyl“D-alaninu, /alfa/p + 40,7° (c = 1 % v · et^hanolu) se získá D-3-betyyУ-6-clhLor-1,5-dilydrsi-idaУs[2,1-i]clinaУolin-2(ЗH)-on~lydroώϋοΓίΛ, t^lota tání 260 až · 265° (rozklad). Teppota tání báze 270 až 275° (rozklad)· z ethylesteru N-(2-chlor-6-nitrobenzyl)-D-leucinu přes ethylester N-(2-amino-6-chlorbenzyl)-D-leucin, /alfa/D +8,5° (с = 1 % v ethanolu) se získá D-6-chlor-1,5-dihydro-3~isobutylimidazof2 > 1 -bjchinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid, teplota tání 290 až 293°. Teplota tání báze 280 až 285°.
z ethylesteru N-(2-chlor-6-nitrobenzyl)-D-serinu, /alfa/^ 2,7° (с = 1 % v ethanolu) přes ethylester N-2-(amino-ó-chlórbenzyl)-D-serin, teplota tání 73 až 75°, /alfa/D +65,5° (с = 1 % v ethanolu) se získá D-6-chlor-3-hydroxymethyl-1,5-dihydroimidazor2,1-bjchinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid, teplota tání báze > 300° (rozklad).
z ethylesteru D-N-(2-chlor-6-nitrobenzyl)-2-fenylglycinu, /alfa/p -21° (c - 1 % v ethanolu), přes ethylester D~N-(2-amino-6-chlorbenzyl)-2-fenylglycinu, /alfa/θ -4,5° (с = 1 % v ethanolu) se získá D-6-chlor-3-fenyl-1,5-dihydroimidazo[2,l-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid, teplota tání >300° (rozklad). Teplota tání báze 260 až 265° (rozklad).
Příklad 14
К roztoku 5 g D-1,5“dihydro-3-methylimidazo (2,1-b]chinazolin-2(3H)-onu v 80 ml ledové kyseliny octové se přikape 1,5 ml bromu. Směs ss míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti, potom se zředí 100 ml vody, zahustí ье na objem 30 ml, znovu se zředí 100 ml vody, zalkalizuje se 3 N roztokem hydroxidu amonného, promyje se a zfiltruje. Vyloučený produkt se promyje vodou a překrystaluje se ze 100 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové. Získá se 3,9 g (56 %) D-7-brom-1,5-dihydro-3-methyl-imidazo[2,1-b)chinazolin-2(3H)-on-hydrochloridu, teplota tání 268 až 270°.
Příklad 15
Analogickým způsobem jako v příkladu 14 se 4,7 g L-1,5-dihydro-3-methylimidazo [2,1-bj chinazolin-2(3H)-onu brómuje na 4,2 g (64 %) L-7-brom-1,5-dihydro-3-methyl-imidazo [2,1-b2 chinazolin-2(3H)-on-hydrochloridu, teplota tání 280 až 284° (rozklad).
Příklad 16
Obvyklým způsobem se vyrobí, tablety následujícího složení:
D-6-chlor-1,5-dihydro-3-methylimidazo-
[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on~hydrochlorid 184,6 mg
laktosa 15,0. mg
kukuřičný Škrob 37,9 mg
νθ vodě rozpustný polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
horečnatá sůl kyseliny stearové 2,5 mg
celková hmotnost na 1 tabletu 250,0 mg
Příklad 17
Obvyklým způsobem se vyrobí želatinové zasouvací kapsle následujícího složení:
D-6-chlor-1,5-dihydro-3-methylimidazo-
[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid 200,0 mg
ve vodě rozpustný polyvinylpyrrolidon 2,0 mg
kukuřičný škrob 43,0 mg
mastek 4,5 mg
hořečnatá sůl kyseliny stearové . M
celková hmotnost na 1 kapsli 250,0 mg
Obvyklým způsobem se vyrobí injekční roztok následujícího složení:
Příklad 18
D---clhor-1,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid glycerirformal voda
4,16 mg
2,4 ml
4,0 ml

Claims (5)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU
1 2 vá sloučeniny vzorce, II, v němž R . znamená vodík, R znamená chlor v poloze 6, brom v poloze 7 nebo methyl v poloze 6 a r4 znamená methylovou stoupinu.
1 2 sloučeniny vzorce II, v·němž R znamená vodík, R znamená chLor nebo brom v poloze 6 nebo 7 nebo mmthylovou · skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
1 až
1 2
R a R znamenaa! vodík, methylovou skupinu, methoxyskupinu, chlor nebo brom,
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxymethylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, jejich tautomerů a solí takových sloučenin, se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce , v němž
R1 až R4 mm;)! shora uvedený význam a
R znamená alkylovou skupinu's působí bromkyanem, a získaná sloučenina vzorce tautomeru nebo ve formě soli.
(II)
CH2NHCHCOOR5 R«
6 atomy uhlíku,
I se izoluje v této formě nebo ve formě
1. Způsob výroby nových imidezochinazolinů obecného vzorce I (I) v němž
2. Způsob podle bodu 1, vyznačiuící se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce II v D-formě.
3. Způsob ‘ podle bodu 1 nebo 2, ^znnčiuící se tím, že se jako výchozí látky používá
4. Způsob podle bodu 1, 2 nebo 3, vyznačuuící se tím, že se jako výchozí látky použí-
5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až .4 k výrobě D-6-chlor-1,5-di^yrdro-3·mrthylimidčZO[2,1-b]chi.ačZolan-2(ЗH)-oat a jeho solí, · vyznačující se tím., že se jako výclhozl. látky používá ethylesteru N-(2-aminao--chhorbenzyL)-D-alčainu.
CS784914A 1977-07-25 1978-07-24 Process for preparing new imidazoquinazolines CS203014B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU77829 1977-07-25
CH577678 1978-05-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS203014B2 true CS203014B2 (en) 1981-02-27

Family

ID=25698353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS784914A CS203014B2 (en) 1977-07-25 1978-07-24 Process for preparing new imidazoquinazolines

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4256748A (cs)
EP (1) EP0000718B1 (cs)
JP (1) JPS5441894A (cs)
AR (1) AR218500A1 (cs)
AT (1) AT363479B (cs)
AU (1) AU519688B2 (cs)
BR (1) BR7804763A (cs)
CA (1) CA1094555A (cs)
CS (1) CS203014B2 (cs)
DE (2) DE2861688D1 (cs)
DK (1) DK144128C (cs)
ES (2) ES471981A1 (cs)
FI (1) FI63409C (cs)
FR (1) FR2398748A1 (cs)
GB (1) GB2001638B (cs)
GR (1) GR72968B (cs)
HU (1) HU177643B (cs)
IE (1) IE47280B1 (cs)
IL (1) IL55183A (cs)
IT (1) IT1097337B (cs)
MC (1) MC1199A1 (cs)
MY (1) MY8500249A (cs)
NL (1) NL7807507A (cs)
NO (1) NO150800C (cs)
NZ (1) NZ187921A (cs)
PH (1) PH14642A (cs)
PT (1) PT68342A (cs)
SE (1) SE7808111L (cs)
YU (1) YU177578A (cs)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7807507A (nl) 1977-07-25 1979-01-29 Hoffmann La Roche Tricyclische verbindingen.
US4146718A (en) * 1978-04-10 1979-03-27 Bristol-Myers Company Alkyl 5,6-dichloro-3,4-dihydro-2(1h)-iminoquinazoline-3-acetate hydrohalides
CA1131631A (en) * 1979-06-20 1982-09-14 Madhukar S. Chodnekar Quinazoline derivatives and pharmaceutical preparations
EP0029559A3 (en) * 1979-11-24 1981-09-30 Sandoz Ag 5,10-dihydroimidazo(2,1-b)quinazolines, their production and pharmaceutical compositions containing them
US4444768A (en) * 1980-03-04 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Pyrimido[1,6-a]indoles, pharmaceutical preparations containing them, and methods of treating pain and inflammation with them
ZW16481A1 (en) * 1980-08-15 1982-03-10 Hoffmann La Roche Novel imidazoquinazoline derivatives
EP0054180A3 (de) * 1980-12-16 1982-12-01 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung eines Imidazochinazolinonderivates
JPS57178234U (cs) * 1981-05-06 1982-11-11
US4455311A (en) * 1981-08-28 1984-06-19 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazoquinazoline derivatives which inhibit the aggregation of blood platelets, inhibit gastric secretion or have activity on the circulatory system
US4663320A (en) * 1983-02-16 1987-05-05 Syntex (U.S.A.) Inc. (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinoazolinyl)oxyalkylamides, compositions and the use thereof
US4490371A (en) * 1983-02-16 1984-12-25 Syntex (U.S.A.) Inc. N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides
US4551459A (en) * 1983-02-16 1985-11-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of treating heart failure using (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides
JPS604186A (ja) * 1983-06-21 1985-01-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd イミダゾキナゾリン化合物
JPS6028979A (ja) * 1983-07-14 1985-02-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd イミダゾキナゾリン類化合物
IL74349A (en) * 1984-02-15 1988-07-31 Syntex Inc (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,1-b)quinazolinyl)-oxyalkylamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4783467A (en) * 1985-06-05 1988-11-08 Pfizer Inc. Tetrahydroimidazoquinazolinone inotropic agents
GB8514207D0 (en) * 1985-06-05 1985-07-10 Pfizer Ltd Cardiac stimulants
US4837239A (en) * 1985-08-23 1989-06-06 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardiotonic phosphodiesterase inhibitors complexed with water soluble vitamins
US4670434A (en) * 1985-11-14 1987-06-02 Syntex (U.S.A.) Inc. (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors
US4775674A (en) * 1986-05-23 1988-10-04 Bristol-Myers Company Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors
US4701459A (en) * 1986-07-08 1987-10-20 Bristol-Myers Company 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation
US5043327A (en) * 1989-07-18 1991-08-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Positive inotropic and lusitropic 3,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(1H)-one derivatives, compositions and use
US4943573A (en) * 1989-11-01 1990-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility
WO1993003034A1 (en) * 1991-07-29 1993-02-18 Warner-Lambert Company Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
US5196428A (en) * 1992-04-03 1993-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas
US5208237A (en) * 1992-04-03 1993-05-04 Bristol-Meyers Squibb Company 7-oxypropylsulfonamido-imidazo[4,5-b]quinolin-2-ones
US5348960A (en) * 1992-04-03 1994-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl tetrazolyl piperidine derivatives
US5158958A (en) * 1992-04-03 1992-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl sulfonyl piperidine derivatives
JPH06167328A (ja) * 1992-05-26 1994-06-14 Mayekawa Mfg Co Ltd 氷厚測定装置
EP1225901A2 (en) * 1999-09-21 2002-07-31 Emory University Uses and compositions for treating platelet-related disorders using anagrelide
US6388073B1 (en) * 2000-07-26 2002-05-14 Shire Us Inc. Method for the manufacture of anagrelide
SG153661A1 (en) * 2003-01-23 2009-07-29 Shire Holdings Ag Formulation and methods for the treatment of thrombocythemia
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7700608B2 (en) * 2004-08-04 2010-04-20 Shire Holdings Ag Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia
US20060030574A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Shire Holdings Ag Quinazoline derivatives useful for the treatment of peripheral arterial disease and as phosphodiesterase inhibitors
US8436006B2 (en) * 2004-08-06 2013-05-07 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8383637B2 (en) 2004-08-06 2013-02-26 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8426429B2 (en) 2004-08-06 2013-04-23 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
GB0623750D0 (en) * 2006-11-28 2007-01-10 Shire Llc Substituted quinazolines
US7910597B2 (en) 2006-11-28 2011-03-22 Shire Llc Substituted quinazolines
US8304420B2 (en) 2006-11-28 2012-11-06 Shire Llc Substituted quinazolines for reducing platelet count
EP2998314B1 (en) 2007-06-04 2020-01-22 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
GB0808952D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0808967D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substitute quinazolines
GB0808951D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0808953D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc substituted quinazolines
GB0808968D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substitute quinazolines
GB0808948D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0808947D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0808944D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0808950D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0810005D0 (en) * 2008-06-02 2008-07-09 Shire Llc Substituted quinazolines
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
GB0822970D0 (en) 2008-12-17 2009-01-21 Shire Llc Process for the preparation of anagrelide and analogues
GB201004495D0 (en) 2010-03-18 2010-05-05 Shire Llc Subtituted quinazolines
GB201004491D0 (en) 2010-03-18 2010-05-05 Shire Llc Quinazoline analogues
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2681236B1 (en) 2011-03-01 2018-01-03 Synergy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
EP2958577A2 (en) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
ES2981866T3 (es) 2013-06-05 2024-10-10 Bausch Health Ireland Ltd Agonistas ultrapuros de guanilato ciclasa C, método de elaboración y uso de los mismos
EP3030252B1 (en) 2013-08-09 2018-11-07 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
JP5935843B2 (ja) * 2014-08-08 2016-06-15 Ｊｆｅスチール株式会社 スポット溶接性に優れた冷延鋼板およびその製造方法
CN114340631A (zh) 2019-05-21 2022-04-12 阿德利克斯股份有限公司 用于降低患者的血清磷酸盐的组合
EP4201403A1 (en) 2021-12-21 2023-06-28 Som Innovation Biotech, S.L. Compounds tirapazamine and quazinone for use in the treatment of gm2 gangliosidoses

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1445430A1 (de) 1962-10-26 1969-01-23 American Home Prod Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxy-1,3-dihydro-2 H-1-benzodiazepin-2-onen
GB1037375A (en) 1964-08-07 1966-07-27 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of benzodiazepine derivatives
BE794964A (fr) * 1972-02-04 1973-08-02 Bristol Myers Co Nouveaux agents hypotenseurs et procede pour les preparer
US3932407A (en) * 1973-11-19 1976-01-13 Bristol-Myers Company Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones
US3983119A (en) * 1974-11-06 1976-09-28 Bristol-Myers Company Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones
US3988340A (en) * 1975-01-23 1976-10-26 Bristol-Myers Company 6-Alkoxymethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones and 7-alkoxymethyl-6-[H]-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[2,1-b]quinazolin-2-ones
NL7807507A (nl) 1977-07-25 1979-01-29 Hoffmann La Roche Tricyclische verbindingen.

Also Published As

Publication number Publication date
PH14642A (en) 1981-10-12
DK328978A (da) 1979-01-26
JPS5441894A (en) 1979-04-03
EP0000718A3 (en) 1979-06-13
US4256748A (en) 1981-03-17
FI63409C (fi) 1983-06-10
NO150800C (no) 1984-12-27
IL55183A0 (en) 1978-09-29
EP0000718B1 (de) 1982-03-24
NO150800B (no) 1984-09-10
NO782541L (no) 1979-01-26
GB2001638B (en) 1982-02-10
AT363479B (de) 1981-08-10
FR2398748A1 (fr) 1979-02-23
AR218500A1 (es) 1980-06-13
IE781478L (en) 1979-01-25
AU3812778A (en) 1980-01-24
PT68342A (en) 1978-08-01
MC1199A1 (fr) 1979-03-19
SE7808111L (sv) 1979-01-26
AU519688B2 (en) 1981-12-17
NZ187921A (en) 1981-03-16
FI63409B (fi) 1983-02-28
HU177643B (en) 1981-11-28
EP0000718A2 (de) 1979-02-21
NL7807507A (nl) 1979-01-29
IE47280B1 (en) 1984-02-08
MY8500249A (en) 1985-12-31
DE2832138A1 (de) 1979-02-08
DK144128B (da) 1981-12-14
GR72968B (cs) 1984-01-20
DK144128C (da) 1982-05-17
FI782248A (fi) 1979-01-26
IT1097337B (it) 1985-08-31
ES476955A1 (es) 1979-10-16
ES471981A1 (es) 1979-10-16
IL55183A (en) 1981-11-30
FR2398748B1 (cs) 1981-09-04
DE2861688D1 (en) 1982-04-29
YU177578A (en) 1983-01-21
CA1094555A (en) 1981-01-27
IT7826019A0 (it) 1978-07-24
ATA535178A (de) 1981-01-15
BR7804763A (pt) 1979-04-10
GB2001638A (en) 1979-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS203014B2 (en) Process for preparing new imidazoquinazolines
PL171766B1 (pl) Sposób wytwarzania imidazo-skondensowanych zwiazków izo-i heterocyklicznych PL PL
SK283952B6 (sk) Pyrido [2,3-D]pyrimidíny a farmaceutické kompozície na ich báze
NO159724B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo(1,2-a)-pyraziner.
EP1828186A1 (en) Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
EP1452528B1 (en) Xanthine oxidase inhibitors
GB2174987A (en) Imidazo 4,5-6 quinolin-2-one derivatives
PL190379B1 (pl) Pochodne imidazo [1,2-a] pirydyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny
EP0000490A1 (en) Substituted naphthyridinones, processes for their preparations and therapeutical applications
NO845252L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenyl-imidazol-derivater
NO842684L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater
WO1993016076A1 (en) 3-(1h^_-tetrazol-5-yl)-4h^_-pyrido[1,2-a^_]pyrimidine-4-ones, pharmaceutical compositions containing the same and the preparation thereof
NZ214663A (en) Imidazo derivatives and pharmaceutical compositions
CA1131631A (en) Quinazoline derivatives and pharmaceutical preparations
CS220343B2 (en) Method of producing new imidazoquinazoline derivatives
NZ207981A (en) Pyrimidones and pharmaceutical compositions
Okafor et al. Synthesis of analogues of the 2, 3, 6,‐triazaphenothiazine ring system
AU616543B2 (en) {(4-piperidyl)methyl}-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy
NZ233934A (en) Pyridobenzoindole derivatives and pharmaceutical compositions
EP1149104B1 (en) Pyrrolobenzodiazepine carboxyamide vasopressin agonists
CN113620956B (zh) 转化生长因子受体拮抗剂、其制备方法和应用
EP0594877A1 (en) Imidazo(1,2-c)quinazoline derivates as antihyper tensives and anti dysurics
KR810001155B1 (ko) 트리사이클 화합물의 제조방법
JPH10505330A (ja) ハロゲンイミダゾピリジン
CA2358895A1 (en) Pyridobenzodiazepine and pyridobenzoxazepine carboxyamide vasopressin agonists