NO150800B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske forbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO150800B NO150800B NO782541A NO782541A NO150800B NO 150800 B NO150800 B NO 150800B NO 782541 A NO782541 A NO 782541A NO 782541 A NO782541 A NO 782541A NO 150800 B NO150800 B NO 150800B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ethyl ester
- hydrochloride
- alanine ethyl
- dihydro
- quinazolin
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- KJMFQJFNQYWQAV-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinazoline Chemical class C1=NC=NC2=C(NC=N3)C3=CC=C21 KJMFQJFNQYWQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- BHZFZYLBVSWUMT-ZCFIWIBFSA-N quazinone Chemical compound C1=CC=C2NC3=NC(=O)[C@@H](C)N3CC2=C1Cl BHZFZYLBVSWUMT-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 14
- -1 L-6-bromo-1,5-dihydro-3-methyl-imidazo[2,1-b]quinazolin-2 (3H)-one hydrochloride Chemical group 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@H](C)N JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- XSMVLINRYDTIQZ-MRVPVSSYSA-N ethyl (2r)-2-[(2-amino-6-chlorophenyl)methylamino]propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](C)NCC1=C(N)C=CC=C1Cl XSMVLINRYDTIQZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FHDHUOUALGSAIL-FYZOBXCZSA-N (3R)-7-bromo-3-methyl-3,5-dihydro-1H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC(Br)=CC=C2N=C2N1[C@H](C)C(=O)N2 FHDHUOUALGSAIL-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 3
- MAIVNONTLACJOK-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-chloro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1CBr MAIVNONTLACJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BESLGDJDWXXVFR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5,6-dimethyl-1-nitrocyclohexa-1,3-diene Chemical group CC1C=CC=C([N+]([O-])=O)C1(C)Cl BESLGDJDWXXVFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- BZDIYMXAQMSYMW-MRVPVSSYSA-N ethyl (2r)-2-[(2-chloro-6-nitrophenyl)methylamino]propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](C)NCC1=C(Cl)C=CC=C1[N+]([O-])=O BZDIYMXAQMSYMW-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FHDHUOUALGSAIL-RGMNGODLSA-N (3S)-7-bromo-3-methyl-3,5-dihydro-1H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC(Br)=CC=C2N=C2N1[C@@H](C)C(=O)N2 FHDHUOUALGSAIL-RGMNGODLSA-N 0.000 description 2
- BXCBUWKTXLWPSB-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CCl BXCBUWKTXLWPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKOAMCBHOMXOPX-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=CC(CCl)=C1[N+]([O-])=O DKOAMCBHOMXOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- ZJYZQVSCSFKDPV-SNVBAGLBSA-N ethyl (2r)-2-[(2-amino-3-methylphenyl)methylamino]propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](C)NCC1=CC=CC(C)=C1N ZJYZQVSCSFKDPV-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- CSNSUUUPCIUOJV-SECBINFHSA-N ethyl (2r)-2-[(2-aminophenyl)methylamino]propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](C)NCC1=CC=CC=C1N CSNSUUUPCIUOJV-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- VYBGHVHAEOSYIU-DDWIOCJRSA-N (3R)-3,6-dimethyl-3,5-dihydro-1H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=C(C)C=CC=C2N=C2N1[C@H](C)C(=O)N2 VYBGHVHAEOSYIU-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- ZIBOLUDVGRIQIW-DDWIOCJRSA-N (3R)-3,9-dimethyl-3,5-dihydro-1H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC=CC(C)=C2N=C2N1[C@H](C)C(=O)N2 ZIBOLUDVGRIQIW-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- ZCYROGGVNYNKEX-XFULWGLBSA-N (3R)-3-benzyl-6-chloro-3,5-dihydro-1H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1C(=O)NC2=NC=3C=CC=C(C=3CN21)Cl)C1=CC=CC=C1 ZCYROGGVNYNKEX-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- RTJSPGKBNLTHJX-SSDOTTSWSA-N (3R)-3-methyl-3,5-dihydro-1H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N=C2N1[C@H](C)C(=O)N2 RTJSPGKBNLTHJX-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FJWMBWBMHJYEHO-OGFXRTJISA-N (3R)-3-methyl-3,5-dihydro-1H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC=CC=C2N=C2N1[C@H](C)C(=O)N2 FJWMBWBMHJYEHO-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- MWONJKQBJAJFJI-NUBCRITNSA-N (3R)-6,7-dichloro-3-methyl-3,5-dihydro-1H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=C(Cl)C(Cl)=CC=C2N=C2N1[C@H](C)C(=O)N2 MWONJKQBJAJFJI-NUBCRITNSA-N 0.000 description 1
- HTXRKFKELTXNIG-UTONKHPSSA-N (3R)-6-chloro-3-(2-methylpropyl)-3,5-dihydro-1H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C2N1[C@H](CC(C)C)C(=O)N2 HTXRKFKELTXNIG-UTONKHPSSA-N 0.000 description 1
- KOMRLUDDGJTIRU-FYZOBXCZSA-N (3R)-6-chloro-3-methyl-3,5-dihydro-1H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C2N1[C@H](C)C(=O)N2 KOMRLUDDGJTIRU-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- XYRHETICUQVAQZ-PFEQFJNWSA-N (3R)-6-chloro-3-phenyl-3,5-dihydro-1H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2C(=O)NC3=NC=4C=CC=C(C=4CN32)Cl)=CC=CC=C1 XYRHETICUQVAQZ-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 1
- LEJBIRAZTACNLU-QMMMGPOBSA-N (3S)-3,9-dimethyl-3,5-dihydro-1H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one Chemical compound C1C2=CC=CC(C)=C2N=C2N1[C@@H](C)C(=O)N2 LEJBIRAZTACNLU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RTJSPGKBNLTHJX-ZETCQYMHSA-N (3S)-3-methyl-3,5-dihydro-1H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N=C2N1[C@@H](C)C(=O)N2 RTJSPGKBNLTHJX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FJWMBWBMHJYEHO-FJXQXJEOSA-N (3S)-3-methyl-3,5-dihydro-1H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC=CC=C2N=C2N1[C@@H](C)C(=O)N2 FJWMBWBMHJYEHO-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- MWONJKQBJAJFJI-JEDNCBNOSA-N (3S)-6,7-dichloro-3-methyl-3,5-dihydro-1H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=C(Cl)C(Cl)=CC=C2N=C2N1[C@@H](C)C(=O)N2 MWONJKQBJAJFJI-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- MKLDLMXFDMZYAD-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC(=O)N=CC2=C1 MKLDLMXFDMZYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYHOEXVOPOBAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-methyl-1-nitrobenzene Chemical group CC1=CC(CCl)=CC=C1[N+]([O-])=O DLYHOEXVOPOBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDWWFVNWCAWFG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,5-dimethyl-4-nitrocyclohexa-1,3-diene Chemical group CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)(Cl)C1 KDDWWFVNWCAWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJBNASBAWDGUHF-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5,10-dihydro-3h-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one;hydrochloride Chemical group Cl.N1C2=NC(=O)CN2CC2=C1C=CC=C2C NJBNASBAWDGUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WATOCECWPRKSMN-IMUCLEIGSA-N C(C)OC([C@H](NCC1=C(C=CC(=C1)C)N)C)=O.C(C)OC([C@H](NCC1=C(C=CC(=C1)C)[N+](=O)[O-])C)=O Chemical compound C(C)OC([C@H](NCC1=C(C=CC(=C1)C)N)C)=O.C(C)OC([C@H](NCC1=C(C=CC(=C1)C)[N+](=O)[O-])C)=O WATOCECWPRKSMN-IMUCLEIGSA-N 0.000 description 1
- LJQRUUVISZEFNT-IMUCLEIGSA-N C(C)OC([C@H](NCC1=C(C=CC=C1C)N)C)=O.C(C)OC([C@H](NCC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])C)C)=O Chemical compound C(C)OC([C@H](NCC1=C(C=CC=C1C)N)C)=O.C(C)OC([C@H](NCC1=C(C=CC=C1[N+](=O)[O-])C)C)=O LJQRUUVISZEFNT-IMUCLEIGSA-N 0.000 description 1
- LWKIXAFJNVYLJA-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=C2CN3C(=NC2=CC=C1)NC(C3)=O Chemical group Cl.ClC1=C2CN3C(=NC2=CC=C1)NC(C3)=O LWKIXAFJNVYLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOMRLUDDGJTIRU-RGMNGODLSA-N Cl.ClC1=C2CN3C(=NC2=CC=C1)NC([C@@H]3C)=O Chemical compound Cl.ClC1=C2CN3C(=NC2=CC=C1)NC([C@@H]3C)=O KOMRLUDDGJTIRU-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- GJOPNLHZECVGKC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;quinazoline Chemical compound CC(O)=O.N1=CN=CC2=CC=CC=C21 GJOPNLHZECVGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NGMLJUXUVGVWKK-MRXNPFEDSA-N ethyl (2R)-2-[(2-amino-6-chlorophenyl)methylamino]-2-phenylacetate Chemical compound N([C@@H](C(=O)OCC)C=1C=CC=CC=1)CC1=C(N)C=CC=C1Cl NGMLJUXUVGVWKK-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- VSKWNUZBKDRCBC-QGZVFWFLSA-N ethyl (2R)-2-[(2-amino-6-methylphenyl)methylamino]-2-phenylacetate Chemical compound N([C@@H](C(=O)OCC)C=1C=CC=CC=1)CC1=C(C)C=CC=C1N VSKWNUZBKDRCBC-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- QECQGQLOZRZIEY-MRXNPFEDSA-N ethyl (2R)-2-[(2-chloro-6-nitrophenyl)methylamino]-2-phenylacetate Chemical compound N([C@@H](C(=O)OCC)C=1C=CC=CC=1)CC1=C(Cl)C=CC=C1[N+]([O-])=O QECQGQLOZRZIEY-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- AITNNCPPLYJMPW-SNVBAGLBSA-N ethyl (2r)-2-[(2-amino-5-methylphenyl)methylamino]propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](C)NCC1=CC(C)=CC=C1N AITNNCPPLYJMPW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- IHNPWXCCECFVGX-QGZVFWFLSA-N ethyl (2r)-2-[(2-amino-6-chlorophenyl)methylamino]-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](C(=O)OCC)NCC=1C(=CC=CC=1N)Cl)C1=CC=CC=C1 IHNPWXCCECFVGX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- XTOYREDAYWBXOW-CQSZACIVSA-N ethyl (2r)-2-[(2-amino-6-chlorophenyl)methylamino]-4-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](CC(C)C)NCC1=C(N)C=CC=C1Cl XTOYREDAYWBXOW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- JNKASCNGJPDNFK-SNVBAGLBSA-N ethyl (2r)-2-[(2-amino-6-methylphenyl)methylamino]propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](C)NCC1=C(C)C=CC=C1N JNKASCNGJPDNFK-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- QXGRINMHXDKSIY-SNVBAGLBSA-N ethyl (2r)-2-[(2-chloro-6-nitrophenyl)methylamino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](CO)NCC1=C(Cl)C=CC=C1[N+]([O-])=O QXGRINMHXDKSIY-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JICGZLATBHCWTA-MRXNPFEDSA-N ethyl (2r)-2-[(2-chloro-6-nitrophenyl)methylamino]-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](C(=O)OCC)NCC=1C(=CC=CC=1Cl)[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 JICGZLATBHCWTA-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- OSWAAOBYYDIABH-CYBMUJFWSA-N ethyl (2r)-2-[(2-chloro-6-nitrophenyl)methylamino]-4-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](CC(C)C)NCC1=C(Cl)C=CC=C1[N+]([O-])=O OSWAAOBYYDIABH-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- RJSUKAAIYMFKQZ-SECBINFHSA-N ethyl (2r)-2-[(2-nitrophenyl)methylamino]propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](C)NCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O RJSUKAAIYMFKQZ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- ROBXZHNBBCHEIQ-SCSAIBSYSA-N ethyl (2r)-2-aminopropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](C)N ROBXZHNBBCHEIQ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- JCXLZWMDXJFOOI-PGMHMLKASA-N ethyl (2r)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](C)N JCXLZWMDXJFOOI-PGMHMLKASA-N 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Analogi fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske forbindelser.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye tricykliske forbindelser, nemlig imidazo-kinazoliner med formel
hvor R 1 og R <2>betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen og R <4>lavere alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, benzyl eller fenyl,
deres tautomerer og salter av slike forbindelser.
Det her anvendte uttrykk "lavere" refererer fortrinnsvis til rester med 1-6, spesielt 1-4 C-atomer. Alkylrester kan' være rettlinjet eller forgrenet. Eksempler på alkylrester er: metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pen-tyl og heksyl.
Spesielt foretrukket er D-6-klor-l,5-dihydro-3-metyl-imidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on, og dens salter.
Forbindelsene med formel I kan foreligge i forskjellige tautomere former. Oppfinnelsen innskrenker seg derfor ikke til forbindelsene med den ovenfor viste formel I, men om-fatter også de tautomere, f.eks. sådanne med formel Forbindelsene med formel I og deres tautomerer, f.eks. Ia og Ib kan videre foreligge i form av racemater eller i optisk aktiv form, hvorunder alle disse former er gjenstand for oppfinnelsen.
Eksempler på fysiologisk fordragelige salter er mineralsyre-salter som hydroklorider, hydrobromider, sulfater og fos-fater; salter av organiske sulfonsyrer som alkylsulfater og arylsulfonater; og karboksylsyresalter som suksinater, sitrater, tartrater og maleater.
Forbindelsene med formel I og deres tautomerer kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man
a) omsetter er forbindelse med formel
14 5
hvor R - R har ovenfor nevnte betydning og R er lavere
alkyl,
med bromcyan eller
b) behandler en forbindelse med formel
hvor R^-R^ har ovenfor nevnte betydning med ammoniakk.
Omsetningen av en forbindelse med formel II med bromcyan ut-føres fortrinnsvis under oppvarming i et løsningsmiddel som en lavere alkohol, f.eks. etanol. Omsetningen av en forbindelse med formel III med ammoniakk utføres fortrinnsvis under oppvarming i et løsningsmiddel som en lavere alkohol, f.eks. etanol og vann.
En forbindelse med formel I hvor R 1 og/eller R 2 er hydrogen kan også halogeneres på i og for seg kjent måte. Således kan man f.eks. omsette en i stillingene 6, 7, 8 og 9 usub-stituert forbindelse i eddiksyre med brom til 7-bromfor-bindelsen.
Utgangsforbindelsene med formel II og III kan fremstilles ifølge det etterfølgende angitte formelskjema III hvori X er halogen og de øvrige symboler har ovennevnte betydning, f.eks. i analogi med de metoder som er angitt i eksemplene. Forbindelsene med formel I, deres tautomerer og fysiologisk fordragelige salter av slike forbindelser skal finne anvendelse som legemidler. De hemmer f.eks. aggregeringen av blodplater og kan derfor anvendes for forhindring av tromboser. Dertil har de virkning på kretsløpet. Således kan de på grunn av sin positive inotrope virkning anvendes uten vesentlig tachykardi til behandling og profylakse av hjertesvikt og hjertesvakhet.
Forbindelsene med formel I og deres tautomerer kan finne anvendelse som legemidler f.eks. i form av farmasøytiske preparater som inneholder dem eller deres salter i blanding med et for enteral, perkutan eller parenteral applikasjon egnet farmasøy-tisk, organisk eller uorganisk inert bæremateriale som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesium-stearat, talkum, planteolje, polyalkylenglykoler, vaseliner o.s.v. De farmasøytiske preparatene kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, drageer, suppositorer, kapsler, i halvfast form, f .eks. som salver eller i flytende form, f .eks. som løsninger suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og henholdsvis eller inneholder hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, fukte- eller emulgeringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk eller puffer. De kan også inne-holde andre terapeutisk verdifulle stoffer. Den orale admini-strering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er foretrukket. For voksne kommer en oral dagsdose på 0,5 til 30 mg pr. kg og en parenteral dagsdose på 0,05 til 10 mg pr. kg på tale.
Den aggregeringshemmende virkning ble vist ved aggregometetmet-oten til BORN [Nature 194, 927 (1962)] og MICHAL und BORN [Nature 231, 220 (1971)]. Den maksimale aggregeringshastighet ble tatt som forsøksparameter og den effektive konsentrasjonen (EC^q) målt fra doserings-virkningskurver.
Humant plasma erholdtes fra venøst blod spaltet med citrat
(10,6 mM) ved sentrifugering. 0,18 ml plasma ble blandet med 10 ul vandig suspensjon av forsøksforbindelsene, inkubert 10 min. ved 37°C hvorpå aggregering ble innledet ved tilsetning av 10 pl collagen-fibril-suspensjon.
Kanin-plasmaet erholdtes med arterieblod spaltet med citrat
(9 mM) ved sentrifugering. 1 ml plasma ble blandet med 10 ul forsøksløsning og inkubert 1 min. ved 37°C hvorpå 8 ul collagen--4 fibril-suspensjon eller 10 ul adenosindifosfat (ADP) i 10 M koksaltløsning ble tilsatt. Plasma inkubert med dimetylsulfok-syd tjente som kontroll.
Resultatene er angitt i den etterfølgende tabell I.
Den positive inotrope virkning ble målt etter oral avgivning
av prøvesubstanser til våkne schæferhunder. Dyrene er for dette formål utstyrt med et implantert trykk-telemetri-system hvorved trykkregistreringen er festet i venstre ventrikkel. Trykket i venstre ventrikkel sendes fra dyret gjennom den im-planterte radiosenderen og mottas over et egnet antenne-og mottakersystem, demoduleres og forsterkes. Ved differensier-ing av den stigende delen til det venstre ventrikkulære trykket (LVP) utregnes den maksimale trykkstigningshastighet (dLVP/dt ITlcLX ) hvilket gjelder som kontraktilitetsparameter. Samtidig o<p>ptas hjertefrekvensen over en kardiotakograf. Under inotropi angis den prosentuelle endring (£%) av dLVP/dtmax og virkningens varighet i minutter (min). Under tachykardi angis de prosentuelle endringer av hjertefrekvensen (A%) etter avgivning av prøvesubstansen og virkningens varighet i minutter (min). Resultatene er gjengitt i den etterfølgende tabell II.
a - D-6--klor-l, 5-dihydro-3-metyl-imidazo [2 ,1-b] kinazolin-2 (3H)-on-hydroklorid
b = D-l,5-dihydro-3,6-dimetyl—imidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)
-on-hydroklorid
c = L-l,5-dihydro-3,9-dimetyl-imidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)
-on-hydroklorid
d = D-7-brom-l,5-dihydro-3-metyl-imidazo[2,1-b]kinazolin-2 (3H)on-hydroklorid
e = L-6-brom-l,5-dihydro-3-metyl-imidazo[2,1-b]kinazolin-2 (3H)-on-hydroklorid
x = 6-klor-l,5-dihydro-imidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on-hydroklorid
y = 6-metyl-l,5-dihydro-imidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on-hydroklorid
z = 7-brom-l,5-dihydro-imidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on-hydroklorid
De følgende eksempler anskueliggjør forbindelsen. Temperatur-ene er angitt i °C.
Eksempel 1
En løsning av 11,8 g N- (2-amino-3-metylbenzyl)-L-alanin-etylester i 30 ml etanol ble ved romtemperatur under røring tilsatt en løsning av 5,3 g bromdyan i 10 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet 1 time ved tilbakeløp og så inndampet under redusert trykk til tørrhet. Resten ble blandet med 100 ml vann og gjort alkalisk ved tilsetning av 3 N ammoniumhydroksyd under røring. Blandingen ble så rørt ytterligere 30 minutter og ekstrahert 3 ganger med 100 ml metylenklorid. De organiske ekstraktene ble vasket 2 ganger med 150 ml vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra etanol og ga. L-l,5-dihydro-3,9-dimetylimidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on, smeltepunkt 259-261°, [a]D +15,5° (c = 1% i metanol).
Ved omkrystallisering av den således erholdte base fra 1 N saltsyre og acetonitril (3:1) fikk man hydrokloridet med smeltepunkt 272-275° (spaltning).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En løsning av 91,8 g L-alanin-etylester-hydroklorid i 300 ml absolutt etanol ble i løpet av 30 minutter tildryppet en løs-ning av.120 ml trietylamin i 200 ml absolutt etanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60° hvorved en klar løsning oppsto. Denne løsningen ble i løpet av 1 time tildryppet en løsning av 55,5 g 3-(klormetyl)-2-nitrotoluen i 300 ml absolutt etanol. Så ble temperaturen øket til 80° og reaksjonsblandingen rørt natten over ved denne temperaturen. Deretter inndampet man under redusert trykk til tørrhet og løste resten i 600 ml vann. Løsningen ble ekstrahert 3 ganger med metylenklorid og ekstraktene ble i rekkefølge vasket med vann og med mettet natriumklorid-løsning, tørket og inndampet. Det således erholdte råprodukt ble renset ved kromatografi på kiselgel med metylenklorid/5% metanol som elueringsmiddel. Man fikk N-(3-metyl-2-nitrobenzyl)-L-alanin-etylester som gul olje,
[a]D -36° (c = 1% i metanol).
En løsning av 26,6 g N-(3-metyl-2-nitrobenzyl)-L-alanin-etylester i 100 ml absolutt etanol ble hydrogenert i nærvær av 2 g 10%-ig Pd/C. På 5 timer ble 6,7 1 hydrogen tatt opp. Etter ferdig hydrogenering ble katalysatoren frafiltrert og filtratet inndampet til tørrhet. Man fikk N-(2-amino-3-metylbenzyl)-L-alanin-etylester som gul olje, [a]D -52,6° (c = 1% i metanol).
Analogt ble følgende forbindelser fremstilt
fra 3-(klormetyl)-2-nitrotoluen og D-alanin-etylester-hydroklorid N-(3-metyl-2-nitrobenzyl)-D-alanin-etylester, gul olje, [a] + 31,4° (c = 1% i metanol);
fra a 3-klor-4-nitro-m-xylen og L-alanin-etylester-hydroklorid N-(5-metyl-2-nitrobenzyl)-L-alanin-etylester, rød olje, tdj-,
-12,6° (c = 1% i metanol);
fra a -klor-4-nitro-m-xylen og D-alanin-etylester-hydroklorid N-(5-metyl-2-nitrobenzyl)-D-alanin-etylester, rød olje, [alD
+ 11,4° (c = 1% i metanol);
fra a -klor-3-nitro-o-xylen og L-alanin-etylester-hydroklorid N-(2-metyl-6-nitrobenzyl)-L-alanin-etylester, rød olje, [a]D +35,8° (c = 1% i metanol);
fra a 2-klor-3-nitro-o-xylen og D-alanin-etylester-hydroklorid N-(2-metyl-6-nitrobenzyl)-D-alanin-etylester, rød olje, to]D -34° (c = 1% i metanol);
fra a 2-klor-3-nitro-o-xylen og L-serin-etylseter-hydroklorid
24 N-(2-metyl-6-nitrobenzyl)-L-serin-etylester, rød olje, nD
= 1,5474;
fra a 2-klor-3-nitro-o-xylen og D-a-fenylglysin-etylester-hydroklorid N-(2-metyl-6-nitrobenzyl)-D-a-fenylglysin-etylester, rød olje, n^ = 1,5261;
fra 2-nitrobenzylklorid og L-alanin-etylester-hydroklorid 2-nitrobenzyl-L-alanin-etylester, mørkerød olje, [alD -5,4°
(c = 1% i etanol);
fra 2-nitrobenzylklorid og D-alanin-etylester-hydroklorid (2-nitrobenzyl)-D-alanin-etylester, rød olje, [a]D+5,4°
(c = 1% i metanol);
fra N-3-metyl-2-nitrobenzyl-D-alanin-etylester N-(2-amino-3-metylbenzyl)-D-alanin-etylester, lysegul olje, [a]D +51°
(c = 1% i metanol);
fra N-(5-metyl-2-nitrobenzyl)-L-alanin-etylester N-(2-amino-5-metylbenzyl)-L-alanin-etylester, [a]D -45° (c = 1% i metanol);
fra N-(5-metyl-2-nitrobenzyl)-D-alanin-etylester N-(2-amino-5-metylbenzyl)-D-alanin-etylester, rød olje, [a]D +34,2° (c = 1% i metanol);
fra N-(2-metyl-6-nitrobenzyl)-L-alanin-etylester N-(2-amino-6-metylbenzyl)-L-alanin-etylester, gul olje, [a]D -34,7°
(c = 1% i metanol);
fra N-(2-metyl-6-nitrobenzyl)-D-alanin-etylester N-(2-amino-6-metylbenzyl)-D-alanin-etylester, rødlig olje, [a]D +36,8°
(c = 1% i metanol);
fra N-(2-metyl-6-nitrobenzyl)-L-serin-etylester N-(2-amino-6-metylbenzyl)-L-serin-etylester, rød olje, n^ = 1,5468;
fra N-(2-metyl-6-nitrobenzyl)-D-a-fenylglysin-etylester N-(2-amino-6-metylbenzyl)-D-a-fenylglysin-etylester, gul olje, n^ = 1,5665;
fra (2-nitrobenzyl)-L-alanin-etylester 2-amino-benzyl-L-alanin-etylester, rød olje, [a]D -55,1° (c = 1% i etanol);
fra 2-nitrobenzyl-D-alanin-etylester, 2-amino-benzyl-D-alanin-etylester, mørkerød olje, [a]D +57,2° (c = 1% i etanol.
Eksempel 2
Analogt med eksempel 1 fikk man fra N-(2-amino-3-metylbenzyl)-D-alanin-etylester D-l,5-dihydro-3,9-dimetylimidazo[2,1-b] kinazolin-2(3H)-on-hydroklorid. Smeltepunkt 270-275° (spaltning) . Den frie basen smelter ved 262-265°.
Eksempel 3
Analogt eksempel 1 fikk man fra N-(2-amino-5-metylbenzyl)-L-alanin-etyl€;ster L-l, 5-dihydro- 3,7-dimetyl-imidazo [2 ,1-b] kinazolin-2(3H)-on-hydroklorid. Lysegule krystaller, smeltepunkt 173-176°. Den frie basen smelter under spaltning over 300°.
Eksempel 4
Analogt eksempel 1 fikk man fra N-(2-amino-5-metylbenzyl)-D-alanin-etylester D-l,5-dihydro-3,7-dimetyl-imidazo[ 2,1-b]
kinazolin-2(3H)-on-hydroklorid. Lysegule krystaller, smeltepunkt 173-176° (spaltning). Den frie base smelter under spaltning ved 310-314°.
Eksempel 5
Analogt eksempel 1 fikk man fra N-(2-amino-6-metylbenzyl)-L-alanin-etylester L-l,5-dihydro-3,6-dimetyl-imidazo[2,1-b]kinazolin-2 ( 3H) -on hydroklorid. Fargeløse krystaller med smeltepunkt 285-288° (spaltning). Den frie base smelter over 340° under spaltning.
Eksempel 6
Analogt eksempel 1 fikk man fra N-(2-amino-6-metylbenzyl)-D-alanin-etylester D-l,5-dihydro-3,6-dimetyl-imidazo[2,1-b]kinazolin-2 (3H) -on-hydroklorid. Lysegule krystaller med smeltepunkt 287-290° (spaltning). Den frie base smelter over 340°
Eksempel 7
Analogt eksempel 1 fikk man fra N-(2-amino-6-metylbenzyl)-L-serin-etylester L-l,5-dihydro-3-hydroksymetyl-6-mety1-imidazo-[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on-hydroklorid. Gule krystaller med smeltepunkt 320-325° (spaltning).
Eksempel 8
Analogt eksempel 1 fikk man fra N-(2-amino-6-metylbenzyl)-D-a-fenylglysin-etylester D-l,5-dihydro-3-fenyl-6-metyl-imidazo-[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on-hydroklorid. Lysegule krystaller med smeltepunkt på ca. 320° (spaltning).
Eksempel 9
Analogt eksempel 1 fikk man fra 2-amino-bensyl-L-alanin-etylester L-l,5-dihydro-3-mety1-imidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on-hydroklorid. Brune krystaller med smeltepunkt 223-226°. Den frie base smelter ved 300-305° under spaltning.
Eksempel 10
Analogt eksempel 1 fikk man fra 2-amino-benzyl-D-alanin-etylester D-l,5-dihydro-3-metyl-imidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on-hydroklorid. Gule krystaller med smeltepunkt 225-227°. Den frie base smelter ved ca. 300° under spaltning.
Eksempel 11
En løsning av 11,9 g N-(2-amino-6-klorbenzyl)-L-alaninetylester i 20 ml etanol ble ved romtemperatur under røring tildryppet en løsning av 5 g bromcyan i 20 ml etanol. Så ble reaksjonsblandingen kokt 1 time ved tilbakeløp, inndampet til tørrhet, resten blandet med 150 ml vann og gjort alkalisk under røring med 3N NH^OH. Etter 30 minutters røring ble fellingen frafiltrert og omkrystallisert fra IN HC1 og acetonitril. Man fikk 9,1 g (68%utbytte) L-6-klor-l,5-dihydro-3-metylimidazo-[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on-hydroklorid som gule krystaller med smeltepunkt 260-263°, [a]D +34,2° (DMSO).
D-6-klor-l,5-dihydro-3-metylimidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on-hydroklorid fikk man på analog måte fra N-(2-amino-6-klorben-zyl)-D-alanin-etylester, smeltepunkt 263-266°, [a]D -23,9°
(DMSO); smeltepunktet til den frie base 275-280°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
18,24 g L-alaninetylester-hydroklorid i 60 ml etanol ble tildryppet en blanding av 25 ml trietylamin i 60 ml etanol og blandingen oppvarmet ved 80°C. Den dannede løsning ble ved denne temperaturen tildryppet en løsning av 15 g a-brom-2-klor-6-nitrotoluen i 60 ml etanol. Blandingen ble rørt natten
over ved 80° og så inndampet til tørrhet, resten blandet med 150 ml ionefritt vann og ekstrahert 2 ganger med 100 ml metylenklorid. Metylenkloridekstrakten ble vasket med vann, tørket og inndampet. Det således erholdte produkt ble renset ved kromatografi på kiselgel med metylenklorid/5% metanol. Man fikk 15,75 g (19% utbytte) N-(2-klor-6-nitrobenzyl-L-alaninetylester,
20
n£ 1,5267.
N-(2-klor-6-nitrobenzyl)-D-alaninetylester fikk man på analog måte fra D-alaninetylester og a-brom-2-klor-6-nitrotoluen, n^<5>: 1,5247.
En løsning av 14,3 g N-(2-klor-6-nitrobenzyl)-L-alaninetylester i 50 ml absolutt etanol ble hydrogenert i nærvær av 1 g Raney-Nickel. Etter ferdig hydrogenering ble katalysatoren frafiltrert og filtratet inndampet til tørrhet. Man fikk 12,6 g (99% utbytte) N-(2-amino-6-klorbenzyl)-L-alaninetylester,
22
n£ 1,5430.
N-(2-amino-6-klorbenzyl)-D-alaninetylester fikk man på analog måte ved hydrogenering av N-(2-klor-6-nitrobenzyl)-D-alaninetyl-23
ester, nQ 1,5405.
Eksempel 12
På analog måte med eksempel 11 ble følgende forbindelser fremstilt: D-6,7-diklor-l,5-dihydro-3-metylimidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on-hydroklorid, smeltepunkt>• 280°, L-6,7-diklor-l,5-dihydro-3-metylimidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on-hydroklorid, smeltepunkt> 290°, D-7-brom-l,5-dihydro-3-metylimidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on-hydroklorid, smeltepunkt 268-270°, L-7-brom-l,5-dihydro-3-metylimidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on-hydroklorid, smeltepunkt, 280-284° (spaltning), L-6-klor-7-metoksy-l,5-dihydro-3-metylimidazo[2,1-b]kinazolinT 2(3H)-on-hydroklorid, smeltepunkt>• 280°.
I
Eksempel 13 i
På analog måte med eksempel 11 ble følgende forbindelser fremstilt: fra N-(2-klor-6-nitrobenzyl)-3-fenyl-D-alanin-etylester, [a]D
-21,2° (c =: 1% i etanol) over N-(2-amino-6-klorbenzyl)-3-fenyl-D-alanin-etylester, [a]D +40,7° (c = 1% i etanol), D-3-benzyl-6-klor-l,5-dihydroimidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on-hydroklorid, smeltepunkt 260-265°(spaltning): basens smeltepunkt 270-275°
(spaltning);
fra N-(2-klor-6-nitrobenzyl)-D-leucin-etylester, over N-(2-amino-6-klorbenzyl)-D-leucin-etylester, [a]D +8,5° (c = 1% i etanol) D-6-klor-l,5-dihydro-3-isobutylimidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on-hydroklorid, smeltepunkt 290-293°; Basens smeltepunkt 280-285°;
fra N-(2-klor-6-nitrobenzyl)-D-serin-etylester, [ct]D 2,7°
(c = 1% i etanol), over N-2-(amino-6-klorbenzyl)-D-serin-etylester, smeltepunkt 73-75°, [a] +65,5° (c = 1% i etanol) D-6-klor-3-hydroksymetyl-l,5-dihydro-imidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on-hydroklorid, basens smeltepunkt^ 300° (spaltning);
fra D-N-(2-klor-6-nitrobenzyl)-2-fenylglysin-etylester, [a]D -21° (c = 1% i etanol), over D-N-(2-amino-6-klorbenzyl)-2-fenylglysin-etylester, [alD -4,5° (c = 1% i etanol) D-6-klor-3-fenyl-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on-hydroklorid, smeltepunkt^300° (spaltning); basens smeltepunkt 260-265° (spaltning).
Eksempel 14
En blanding av 6 g etyl-D-2,5-diklor-a-metyl-3-(4H)-kinazolinacetat, 20 ml absolutt etanol og 25 ml 5%ig alkoholisk ammoniakk ble oppvarmet natten over i trykkrør ved 110°. Trykkrøret ble avkjølt i isbad og åpnet. Det dannede krystallisat ble frafiltrert og vasket med kald etanol. De erholdte krystaller
ble oppløst i IN saltsyre og filtrert. Filtratet ble inn-
! dampet til tørrhet og resten omkrystallisert fra IN saltsyre og acetonitril som D-6-klor-l,5-dihydro-3-metyl-imidazo[2,1-b]-"""kinazolin-2(3H)-on-hydroklorid (4,3 g, 74% utbytte), smelte-
punkt 275-278°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En blanding av 18,24 g D-alaninetylester-hydroklorid i 60 ml etanol ble tildryppet en blanding av 25 ml trietylamin i 60 ml etanol og reaksjonsblandingen oppvarmet til 80°. Den erholdte løsning ble ved denne temperaturen tildryppet en løs-ning av 15 g 2-klor-6-nitrobenzylbromid i 60 ml etanol. Blandingen ble rørt natten over ved 80°, så inndampet til tørr-het, resten blandet med 150 ml ionefritt vann og ekstrahert 2 ganger med 100 ml metylenklorid. Metylenkloridekstraktene ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Det således erholdte produkt ble renset ved kromatografi på kiselgel med metylenklorid/5% metanol. Man fikk 16 g (93% utbytte) N-(2-klor-6-nitrobenzyl)-D-alaninetylester, nD<25 >1,5247; [a]D -6,9° (c = 1%, CjHgOH) .
En løsning av 14,3 g N-(2-klor-6-nitrobenzyl)-D-alaninetylester i 50 ml etanol ble hydrogenert med 1 g Raney-Nickel.
På 2 timer ble 3,35 1 hydrogen opptatt. Så ble katalysatoren frafiltrert og filtratet inndam<p>et til tørrhet. Man fikk 12,6 g (99% utbytte) N-(2-amino-6-klorbenzyl)-D-alaninety1-ester, n^3l,5405, [a]D +55,8° (c = 1%, C^OH) .
En løsning av 71,75 g N-(2-amino-6-klorbenzyl)-D-alaninety1-ester i 400 ml tørr tetrahydrofuran ble under nitrogengjennom-blåsning og røring porsjonsvis tilsatt 52 g N,N' karbonyldi-imidazol. Blandingen ble rørt 2 timer og oppvarmet 18 timer under tilbakeløp og inndam<p>et til tørrhet og resten ekstrahert med 1500 ml metylenklorid, Den organiske fasen vasket med to ganger 400 ml IN saltsyre og så med 400 ml vann, tørket og , inndampet. Den således erholdte olje ble renset ved kromatografi på kiselgel med metylenklorid/5% metanol. Utbytte: 79 g (99%utbytte) etyl-D-5-klor-l,4-dihydro-a-metyl-2-okso-3(2H)-kinazolinacetat, [a]^<5> -40,8° (c = 1%, C2H5OH).
50,9 g etyl-D-5-klor-l,4-dihydro-a-metyl-2-okso-3(2H)-kinazolinacetat ble løst i 135 ml fosforoksyklorid og oppvarmet 3 timet
under røring ved 110°. Etter kjøling ble reaksjonsblandingen j inndampet til tørrhet, resten løst i 250 ml kloroform, løsning-en fortynnet med 300 ml isvann og innstilt på pH 7-8 ved dråpevis tilsetning av 40%ig natriumhydroksyd. Kloroformfasen ble fraseparert, tørket og inndampet. Produktet ble renset ved kromatografi på kiselgel med metylenklorid/5% metanol. Utbytte: 37,4 g (70% utbytte) etyl-D-2,5-diklor-a-metyl-3(4H)-22
kinazolinacetat, n^ 1,5775.
Eksempel 15
En løsning av 5 g D-l,5-dihydro-3-metylimidazo-[2,1-b]kinazolin-2 (3H)-on i 80 ml iseddikk ble dråpevis tilsatt 1,5 ml brom. Blandingen ble rørt 1 1/2 time" ved romtemperatur, fortynnet med 100 ml vann, inndampet til 30 ml, fortynnet igjen med 100 ml vann, stilt alkalisk med 3N ammoniumhydroksyd, vasket og filtrert. Det utfeldte produkt ble vasket med vann og omkrystallisert fra 100 ml 2N HC1. Man fikk 3,9 g (56%) D-7-brom-l,5-dihydro-3-metyl-imidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on-hydroklorid, smeltepunkt 268-270°.
Eksempel 16
På analog måte med eksempel 15 bromeres 4,7 g L-l,5-dihydro-3-metylimidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on til 4,2 g (64%) L-7-brom-1,5-dihydro-3-mety1-imidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on-hydroklorid, smeltepunkt 280-284° (spaltning).
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive trisykliske imidazokinazoliner med formelen
hvor R 1 og R 2 betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, og R 4 lavere alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, benzyl eller fenyl,
og deres tautomerer samt salter av slike forbindelser karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formel 14 5 hvor R - R har ovennevnte betydning og R er lavere alkyl,
med bromcyan, eller b) behandler en forbindelse med formel hvor R - R? har overnevnte betydning, med ammoniakk, c) om ønsket halogenerer en erholdt forbindelse med formel I hvori R 1 og/eller R 2 er hydrogen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av D-6-klor-1,5-dihydro-3-metylimidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on og salter derav, karakterisert ved at man anvender det tilsvarende utgangsmateriale med enten formel II eller formel III.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU77829 | 1977-07-25 | ||
| CH577678 | 1978-05-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO782541L NO782541L (no) | 1979-01-26 |
| NO150800B true NO150800B (no) | 1984-09-10 |
| NO150800C NO150800C (no) | 1984-12-27 |
Family
ID=25698353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO782541A NO150800C (no) | 1977-07-25 | 1978-07-24 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske forbindelser |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4256748A (no) |
| EP (1) | EP0000718B1 (no) |
| JP (1) | JPS5441894A (no) |
| AR (1) | AR218500A1 (no) |
| AT (1) | AT363479B (no) |
| AU (1) | AU519688B2 (no) |
| BR (1) | BR7804763A (no) |
| CA (1) | CA1094555A (no) |
| CS (1) | CS203014B2 (no) |
| DE (2) | DE2861688D1 (no) |
| DK (1) | DK144128C (no) |
| ES (2) | ES471981A1 (no) |
| FI (1) | FI63409C (no) |
| FR (1) | FR2398748A1 (no) |
| GB (1) | GB2001638B (no) |
| GR (1) | GR72968B (no) |
| HU (1) | HU177643B (no) |
| IE (1) | IE47280B1 (no) |
| IL (1) | IL55183A (no) |
| IT (1) | IT1097337B (no) |
| MC (1) | MC1199A1 (no) |
| MY (1) | MY8500249A (no) |
| NL (1) | NL7807507A (no) |
| NO (1) | NO150800C (no) |
| NZ (1) | NZ187921A (no) |
| PH (1) | PH14642A (no) |
| PT (1) | PT68342A (no) |
| SE (1) | SE7808111L (no) |
| YU (1) | YU177578A (no) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7807507A (nl) | 1977-07-25 | 1979-01-29 | Hoffmann La Roche | Tricyclische verbindingen. |
| US4146718A (en) * | 1978-04-10 | 1979-03-27 | Bristol-Myers Company | Alkyl 5,6-dichloro-3,4-dihydro-2(1h)-iminoquinazoline-3-acetate hydrohalides |
| CA1131631A (en) * | 1979-06-20 | 1982-09-14 | Madhukar S. Chodnekar | Quinazoline derivatives and pharmaceutical preparations |
| EP0029559A3 (en) * | 1979-11-24 | 1981-09-30 | Sandoz Ag | 5,10-dihydroimidazo(2,1-b)quinazolines, their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4444768A (en) * | 1980-03-04 | 1984-04-24 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimido[1,6-a]indoles, pharmaceutical preparations containing them, and methods of treating pain and inflammation with them |
| ZW16481A1 (en) * | 1980-08-15 | 1982-03-10 | Hoffmann La Roche | Novel imidazoquinazoline derivatives |
| EP0054180A3 (de) * | 1980-12-16 | 1982-12-01 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung eines Imidazochinazolinonderivates |
| JPS57178234U (no) * | 1981-05-06 | 1982-11-11 | ||
| US4455311A (en) * | 1981-08-28 | 1984-06-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazoquinazoline derivatives which inhibit the aggregation of blood platelets, inhibit gastric secretion or have activity on the circulatory system |
| US4663320A (en) * | 1983-02-16 | 1987-05-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinoazolinyl)oxyalkylamides, compositions and the use thereof |
| US4490371A (en) * | 1983-02-16 | 1984-12-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides |
| US4551459A (en) * | 1983-02-16 | 1985-11-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method of treating heart failure using (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides |
| JPS604186A (ja) * | 1983-06-21 | 1985-01-10 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | イミダゾキナゾリン化合物 |
| JPS6028979A (ja) * | 1983-07-14 | 1985-02-14 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | イミダゾキナゾリン類化合物 |
| IL74349A (en) * | 1984-02-15 | 1988-07-31 | Syntex Inc | (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,1-b)quinazolinyl)-oxyalkylamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4783467A (en) * | 1985-06-05 | 1988-11-08 | Pfizer Inc. | Tetrahydroimidazoquinazolinone inotropic agents |
| GB8514207D0 (en) * | 1985-06-05 | 1985-07-10 | Pfizer Ltd | Cardiac stimulants |
| US4837239A (en) * | 1985-08-23 | 1989-06-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardiotonic phosphodiesterase inhibitors complexed with water soluble vitamins |
| US4670434A (en) * | 1985-11-14 | 1987-06-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors |
| US4775674A (en) * | 1986-05-23 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors |
| US4701459A (en) * | 1986-07-08 | 1987-10-20 | Bristol-Myers Company | 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation |
| US5043327A (en) * | 1989-07-18 | 1991-08-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Positive inotropic and lusitropic 3,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(1H)-one derivatives, compositions and use |
| US4943573A (en) * | 1989-11-01 | 1990-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility |
| WO1993003034A1 (en) * | 1991-07-29 | 1993-02-18 | Warner-Lambert Company | Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
| US5196428A (en) * | 1992-04-03 | 1993-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas |
| US5208237A (en) * | 1992-04-03 | 1993-05-04 | Bristol-Meyers Squibb Company | 7-oxypropylsulfonamido-imidazo[4,5-b]quinolin-2-ones |
| US5348960A (en) * | 1992-04-03 | 1994-09-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl tetrazolyl piperidine derivatives |
| US5158958A (en) * | 1992-04-03 | 1992-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl sulfonyl piperidine derivatives |
| JPH06167328A (ja) * | 1992-05-26 | 1994-06-14 | Mayekawa Mfg Co Ltd | 氷厚測定装置 |
| EP1225901A2 (en) * | 1999-09-21 | 2002-07-31 | Emory University | Uses and compositions for treating platelet-related disorders using anagrelide |
| US6388073B1 (en) * | 2000-07-26 | 2002-05-14 | Shire Us Inc. | Method for the manufacture of anagrelide |
| SG153661A1 (en) * | 2003-01-23 | 2009-07-29 | Shire Holdings Ag | Formulation and methods for the treatment of thrombocythemia |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US7700608B2 (en) * | 2004-08-04 | 2010-04-20 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia |
| US20060030574A1 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives useful for the treatment of peripheral arterial disease and as phosphodiesterase inhibitors |
| US8436006B2 (en) * | 2004-08-06 | 2013-05-07 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
| US8383637B2 (en) | 2004-08-06 | 2013-02-26 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
| US8426429B2 (en) | 2004-08-06 | 2013-04-23 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
| GB0623750D0 (en) * | 2006-11-28 | 2007-01-10 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| US7910597B2 (en) | 2006-11-28 | 2011-03-22 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| US8304420B2 (en) | 2006-11-28 | 2012-11-06 | Shire Llc | Substituted quinazolines for reducing platelet count |
| EP2998314B1 (en) | 2007-06-04 | 2020-01-22 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| GB0808952D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0808967D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substitute quinazolines |
| GB0808951D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0808953D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | substituted quinazolines |
| GB0808968D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substitute quinazolines |
| GB0808948D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0808947D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0808944D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0808950D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0810005D0 (en) * | 2008-06-02 | 2008-07-09 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| EP2328910B1 (en) | 2008-06-04 | 2014-08-06 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| AU2009270833B2 (en) | 2008-07-16 | 2015-02-19 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| GB0822970D0 (en) | 2008-12-17 | 2009-01-21 | Shire Llc | Process for the preparation of anagrelide and analogues |
| GB201004495D0 (en) | 2010-03-18 | 2010-05-05 | Shire Llc | Subtituted quinazolines |
| GB201004491D0 (en) | 2010-03-18 | 2010-05-05 | Shire Llc | Quinazoline analogues |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| EP2681236B1 (en) | 2011-03-01 | 2018-01-03 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Process of preparing guanylate cyclase c agonists |
| EP2958577A2 (en) | 2013-02-25 | 2015-12-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing |
| EP2968439A2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| AU2014235215A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-10-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| ES2981866T3 (es) | 2013-06-05 | 2024-10-10 | Bausch Health Ireland Ltd | Agonistas ultrapuros de guanilato ciclasa C, método de elaboración y uso de los mismos |
| EP3030252B1 (en) | 2013-08-09 | 2018-11-07 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| JP5935843B2 (ja) * | 2014-08-08 | 2016-06-15 | Ｊｆｅスチール株式会社 | スポット溶接性に優れた冷延鋼板およびその製造方法 |
| CN114340631A (zh) | 2019-05-21 | 2022-04-12 | 阿德利克斯股份有限公司 | 用于降低患者的血清磷酸盐的组合 |
| EP4201403A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-28 | Som Innovation Biotech, S.L. | Compounds tirapazamine and quazinone for use in the treatment of gm2 gangliosidoses |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1445430A1 (de) | 1962-10-26 | 1969-01-23 | American Home Prod | Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxy-1,3-dihydro-2 H-1-benzodiazepin-2-onen |
| GB1037375A (en) | 1964-08-07 | 1966-07-27 | Hoffmann La Roche | A process for the manufacture of benzodiazepine derivatives |
| BE794964A (fr) * | 1972-02-04 | 1973-08-02 | Bristol Myers Co | Nouveaux agents hypotenseurs et procede pour les preparer |
| US3932407A (en) * | 1973-11-19 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones |
| US3983119A (en) * | 1974-11-06 | 1976-09-28 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| US3988340A (en) * | 1975-01-23 | 1976-10-26 | Bristol-Myers Company | 6-Alkoxymethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones and 7-alkoxymethyl-6-[H]-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| NL7807507A (nl) | 1977-07-25 | 1979-01-29 | Hoffmann La Roche | Tricyclische verbindingen. |
-
1978
- 1978-07-12 NL NL7807507A patent/NL7807507A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-13 MC MC781312A patent/MC1199A1/xx unknown
- 1978-07-14 FI FI782248A patent/FI63409C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-07-18 AU AU38127/78A patent/AU519688B2/en not_active Expired
- 1978-07-19 FR FR7821396A patent/FR2398748A1/fr active Granted
- 1978-07-19 HU HU78HO2088A patent/HU177643B/hu unknown
- 1978-07-20 NZ NZ187921A patent/NZ187921A/xx unknown
- 1978-07-20 IL IL55183A patent/IL55183A/xx unknown
- 1978-07-20 CA CA307,767A patent/CA1094555A/en not_active Expired
- 1978-07-21 EP EP78100471A patent/EP0000718B1/de not_active Expired
- 1978-07-21 DE DE7878100471T patent/DE2861688D1/de not_active Expired
- 1978-07-21 PH PH21412A patent/PH14642A/en unknown
- 1978-07-21 DE DE19782832138 patent/DE2832138A1/de not_active Withdrawn
- 1978-07-24 IE IE1478/78A patent/IE47280B1/en unknown
- 1978-07-24 IT IT26019/78A patent/IT1097337B/it active
- 1978-07-24 SE SE7808111A patent/SE7808111L/xx unknown
- 1978-07-24 ES ES471981A patent/ES471981A1/es not_active Expired
- 1978-07-24 JP JP8953478A patent/JPS5441894A/ja active Pending
- 1978-07-24 GB GB787830868A patent/GB2001638B/en not_active Expired
- 1978-07-24 CS CS784914A patent/CS203014B2/cs unknown
- 1978-07-24 BR BR7804763A patent/BR7804763A/pt unknown
- 1978-07-24 NO NO782541A patent/NO150800C/no unknown
- 1978-07-24 DK DK328978A patent/DK144128C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-07-24 GR GR56847A patent/GR72968B/el unknown
- 1978-07-24 AT AT0535178A patent/AT363479B/de active
- 1978-07-24 PT PT68342A patent/PT68342A/pt unknown
- 1978-07-25 AR AR273064A patent/AR218500A1/es active
- 1978-07-25 YU YU01775/78A patent/YU177578A/xx unknown
-
1979
- 1979-01-18 ES ES476955A patent/ES476955A1/es not_active Expired
- 1979-06-20 US US06/050,395 patent/US4256748A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-12-30 MY MY249/85A patent/MY8500249A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO150800B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske forbindelser | |
| AU592983B2 (en) | Imidazoquinoline antithrombogenic cardiotonicagents | |
| RU2048467C1 (ru) | Способ получения гетероциклических соединений и гетероциклические соединения | |
| EA000897B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИНА И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ИНГИБИРУЮЩЕЙ ПРОТЕИН-ТИРОЗИН-КИНАЗУ АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ КЛЕТОЧНОЙ ПРОЛИФЕРАЦИЕЙ, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА, АТЕРОСКЛЕРОЗА, ПСОРИАЗА ИЛИ РЕСТЕНОЗА | |
| WO2007038314A2 (en) | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators | |
| NO171785B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme kinazolinderivater | |
| US8426437B2 (en) | Pyrroloquinoline derivatives and their use as protein kinases inhibitors | |
| NO845252L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenyl-imidazol-derivater | |
| NO147914B (no) | Mellomprodukt ved fremstilling av farmakologisk aktive imidazol (1,5-a)(1,4)diazepinforbindelser | |
| US5106976A (en) | Fused pyrazine sulfoxide derivatives for use as antiulcer agents | |
| NO822918L (no) | Nye imidazokinazolinderivater. | |
| NO164542B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(3,4-d)-pyrimidinderivater. | |
| Jen et al. | Amidines. 5. Synthesis of pyrrolo [2, 3,-b] isoquinoline imidazo [1, 2-b] isoquinoline, pyrrolo [2, 1-b] quinazoline, and 1, 3-thiazino [2, 3-b] quinazoline derivatives and related heterocycles as potential antihypertensive agents | |
| WO2011151361A1 (en) | Novel compounds | |
| FI87460C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-fenyl-, naftyl- och bensofuranylisotiazolo/4,5-d/-1,2,3-triazin-4(3h)-oner | |
| NO801843L (no) | Nye kinazolinderivater og farmasoeytiske preparater | |
| NO812766L (no) | Imidazokinazolinderivater. | |
| Woo et al. | Inhibitors of human purine nucleoside phosphorylase. Synthesis and biological activities of 8-amino-3-benzylhypoxanthine and related analogs | |
| Moustafa et al. | New fused quinoxalines: Synthesis and reactions of pyrimidothienoquinoxaline and oxadizolylthienoquinoxalines | |
| Richter et al. | Studies in Purine Chemistry. New Routes to Certain 2, 1, 3-Triazoles, Pyrimidines and 2, 1, 3-Triazolo [4, 5-d] pyrimidines1, 2 | |
| KR810001155B1 (ko) | 트리사이클 화합물의 제조방법 | |
| CN117003734A (zh) | 嘧啶并环类衍生物及其制备方法和用途 | |
| Rastorgueva et al. | Synthesis and Chemical Properties of 1-Aryl-substituted Pyrimido [5, 4-b] indoles. | |
| NO164099B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 2-klornicergolin og syreaddisjonssalter derav. | |
| NO893611L (no) | Fremstilling av imidazokinolinonderivater. |