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CN1934108A - 齐拉西酮碱的多晶型b2 - Google Patents

齐拉西酮碱的多晶型b2 Download PDF

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CN1934108A
CN1934108A CNA2004800416721A CN200480041672A CN1934108A CN 1934108 A CN1934108 A CN 1934108A CN A2004800416721 A CNA2004800416721 A CN A2004800416721A CN 200480041672 A CN200480041672 A CN 200480041672A CN 1934108 A CN1934108 A CN 1934108A
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CN
China
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ziprasidone
alkali
hcl
crystal formation
pharmaceutically acceptable
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Pending
Application number
CNA2004800416721A
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J·阿伦希姆
M·门德洛维奇
T·科尔泰
R·莫什科维茨-卡普斯坦
T·尼达姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
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    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract

本发明提供了齐拉西酮碱的晶型及其制备方法。

Description

齐拉西酮碱的多晶型B2
相关申请
本申请要求保护2003年12月18日提交的申请号为60/531,244的美国临时申请的权益,其所有的内容结合到本文中。
发明领域
本发明涉及齐拉西酮的固态化学。
发明背景
齐拉西酮为化学上与吩噻嗪类或丁酰苯类抗精神病药物无关的抗精神病药物。齐拉西酮具下述结构:
在美国专利No.4,831,031(实施例16)和No.5,312,925中公开了齐拉西酮碱的制备。美国专利No.6,150,366和欧洲专利0 965 343A2中也公开了制备平均粒径等于或小于约85微米的齐拉西酮HCl一水合物的方法。
齐拉西酮已经作为口服胶囊和注射用的药物以名称GEODON上市。GEODON胶囊包含齐拉西酮一水合物盐酸盐,有20、40、60和80mg的剂型。GEODON注射剂包含齐拉西酮甲磺酸盐三水合物的冻干形式并包含20mg碱当量的齐拉西酮。美国专利No.6,110,918和5,245,765中公开了包括其一水合物和三水合物的齐拉西酮甲磺酸盐。
本发明涉及齐拉西酮碱的固态物理性质。通过控制获得固体形式的齐拉西酮碱或HCl的条件可影响这些性质。固态物理性质包括,如,经研磨的固体的流动性。流动性影响在加工药物过程中原料处理的容易程度。当粉末化合物的颗粒不能相互容易地流动时,在制备片剂或胶囊剂时制剂专家必须将其考虑在内,此时需要使用助流剂,如胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉或三价磷酸钙。
另一个重要的药用化合物的固态性质为其在水性流体中的溶出率。患者胃液中活性成份的溶出率可具有治疗效果,因为其赋与口服给予的活性成份可到达患者的血流中速率的上限。溶出率也是糖浆剂、酏剂和其它液体药物的重要的考虑因素。化合物的固态形式还可影响其压制性能(behavior on compaction)和其保存稳定性。
这些实用的物理特性受分子在晶格中的构象和定向的影响,其定义物质的特定的多晶型。这些构象和定向因素依次导致影响该化合物整体上宏观性质的特定的分子内相互作用和与相邻分子的分子间相互作用。一种特定的多晶型会产生不同的分光性质,其可被粉末X-射线衍射、固态13C NMR光谱和红外光谱检测。多晶型还可产生不同于非晶体物质或另外的多晶型的热力学特征。热力学特征在实验室中通过以下技术测定,如毛细管熔点、热重量分析(TGA)和差示扫描热量法(DSC),其可用于将一些多晶型与其它晶型区分开。
美国专利No.4,831,031实施例16中(13栏,13行)公开了齐拉西酮HCl半水合物。美国专利5,312,925和欧洲专利0 586 181 A1中公开了齐拉西酮HCl一水合物。该一水合物由XRD、IR和含水量确证。据报道所述一水合物中的水含量范围为按重量3.8-4.5%。齐拉西酮HCl一水合物由无水齐拉西酮碱制备。
齐拉西酮HCl通常由齐拉西酮碱制备,所用齐拉西酮碱会影响其盐酸盐的质量。美国专利No.5,338,846中公开了固态齐拉西酮碱。在′846专利中,齐拉西酮碱由其NMR光谱确证。在美国专利No.5,206,366实施例1中也得到了齐拉西酮碱。该碱由NMR、薄层色谱和218-220EC的熔点确证。在WO 03/070246中,齐拉西酮碱得自四氢呋喃。该产物未另外确证。在美国专利No 5,312,925中也得到齐拉西酮碱。本领域中得到的晶型在本文中标记为齐拉西酮碱晶型B。
齐拉西酮碱晶型B的特征为在2θ为12.1、15.2、16.3、18.4、25.0°处有X-射线峰,进一步特征为在5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1°处有XRD峰。齐拉西酮游离碱具有在92和220℃可见17和120J/g吸热峰的DSC热分析图。第一处与齐拉西酮游离碱的脱水相对应,第二处与其融化相对应。所述碱样品的水含量为按重量约1.2%。由TGA测定其干燥失重为按重量约2.1%。
US2004/152711提供了另外的齐拉西酮HCl和碱的晶型。
药用化合物新型多晶型的发现为改善药物的性能特征提供了新的机会。它扩展了制剂学家可用于设计药用剂型如具有靶向释放特征或其它所需特性的药物剂型的原料清单。
除了考虑到改良剂型以外,新型多晶型还可用于XRD、FTIR或DSC仪器的校准。多晶型还可帮助纯化药用成份。在亚稳定性情况下,亚稳定多晶型可用于制备更稳定的多晶型物。因此,新型多晶型和新方法的发现预先在制备齐拉西酮作为药用成份的制剂中帮助制剂学家。
本领域需要齐拉西酮碱的另外的多晶型。
发明简述
在一个方面,本发明提供了具有在2θ为9.4、13.7、14.5、14.9、18.1、20.2、22.8±0.2°处有衍射峰的X-射线粉末衍射图的齐拉西酮碱的晶型,在此标记为晶型B2。
在另一方面,本发明提供了制备晶型B2的方法,所述方法包括:
a)将齐拉西酮盐与碱在含水和任选与水可混溶的有机共溶剂的反应混合物中反应,得到齐拉西酮晶型;和
b)回收所述晶型。
在另一方面,本发明提供了制备齐拉西酮药学可接受盐的方法,所述方法包括:
a)将齐拉西酮盐与碱在含水和任选与水可混溶的有机共溶剂的反应混合物中反应,得到齐拉西酮晶型B2;
b)将所述晶型转化为齐拉西酮药学可接受盐;和
c)回收所述药学可接受盐。
在另一方面,本发明提供了制备齐拉西酮HCl的方法,所述方法包括将HCl与齐拉西酮碱晶型B2反应,得到齐拉西酮HCl,并回收齐拉西酮HCl。
在另一方面,本发明提供了制备齐拉西酮药学可接受盐的方法,所述方法包括:
a)将齐拉西酮盐与碱反应,得到齐拉西酮晶型B2;
b)将所得晶型在C1-C4醇中打浆;
c)将所述晶型与酸混合得到齐拉西酮药学可接受盐;和
d)回收所述药学可接受盐。
在另一方面,本发明提供了制备特征为X-射线衍射图在2θ为12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°处有衍射峰的齐拉西酮碱(晶型B)的方法,所述方法包括将齐拉西酮碱B2在非质子溶剂中打浆,得到齐拉西酮碱,并回收所得齐拉西酮碱。
在另一方面,本发明提供了制备齐拉西酮药学可接受盐的方法,所述方法包括:
a)将齐拉西酮碱B2在非质子溶剂中打浆,得到特征为其X-射线衍射图在2θ为12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°处有衍射峰的齐拉西酮碱(晶型B)。
b)将齐拉西酮碱转化为齐拉西酮药学可接受盐;和
c)回收所述药学可接受盐。
在另一方面,本发明提供了制备齐拉西酮药学可接受盐的方法,所述方法包括:
a)将齐拉西酮碱B2在非质子溶剂中打浆,得到特征为其X-射线衍射图在2θ为12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°处有衍射峰的齐拉西酮碱(晶型B)。
b)将步骤a)中得到的齐拉西酮碱在C1-C4醇中打浆;
c)将所述浆状物与酸混合,得到齐拉西酮药学可接受盐;和
d)回收所述药学可接受盐。
在另一方面,本发明提供了制备具有在2θ为10.9、17.4和19.1±0.2°处有衍射峰的X-射线衍射图的齐拉西酮HCl(晶型A)的方法,所述方法包括:
a)将HCl与齐拉西酮碱在水和与水可混溶的溶剂混合物中的浆状物混合,得到所述晶型;和
b)回收所述晶型。
在另一方面,本发明提供了制备齐拉西酮HCl一水合物(晶型M)的方法,所述方法包括通过将HCl与齐拉西酮碱在选自THF、甲醇、DMA、乙酸及其混合物的溶剂中的溶液混合,沉淀出齐拉西酮晶型并回收所述晶型,其中使用齐拉西酮碱B2制备所述溶液。
在另一方面,本发明提供了制备齐拉西酮HCl半水合物的方法,所述方法包括将HCl溶液与齐拉西酮碱B2在选自C2-C4醇的溶剂中得到的浆状物混合。
在另一方面,本发明提供了制备齐拉西酮HCl一水合物(晶型M)的方法,所述方法包括通过将齐拉西酮HCl半水合物在水中打浆,将其进一步转化为齐拉西酮HCl一水合物,并回收所述一水合物。
在另一方面,本发明提供了制备无水齐拉西酮HCl的方法,所述方法包括将HCl溶液与齐拉西酮碱B2在甲醇中得到的浆状物混合,并回收所得无水形式。
在另一方面,本发明提供了制备无水齐拉西酮HCl的方法,所述方法包括将HCl气体与齐拉西酮碱B2在C1-C4醇中得到的浆状物混合,并回收所得无水形式。
在另一方面,本发明提供了制备特征为粉末XRD图在2θ为9.1、19.1、25.7、26.3、26.9±0.2°处有衍射峰的晶状齐拉西酮HCl(晶型J)的方法,所述方法包括将齐拉西酮碱B2在C5-C12芳香族或脂肪族烃中打浆。
在另一方面,本发明提供了制备具有在2θ为12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°处有衍射峰的X-射线衍射图的齐拉西酮碱(晶型B)的方法,所述方法包括加热齐拉西酮碱B2得到齐拉西酮碱。
在另一方面,本发明提供了制备齐拉西酮药学可接受盐的方法,所述方法包括:
a)加热齐拉西酮碱B2得到具有在2θ为12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°处有衍射峰的X-射线衍射图的齐拉西酮碱(晶型B);和
b)将齐拉西酮碱转化为齐拉西酮药学可接受盐;和
c)回收所述药学可接受盐。
在另一方面,本发明提供了制备具有在2θ为12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°处有衍射峰的X-射线衍射图的齐拉西酮碱(晶型B)的方法,所述方法包括将一种抗溶剂(anti-solvent)与齐拉西酮碱的四氢呋喃溶液混合,以沉淀出晶型,并回收所述晶型,其中所述溶液由齐拉西酮碱B2制备。
在另一方面,本发明提供了制备齐拉西酮药学可接受盐的方法,所述方法包括:
a)将一种抗溶剂与齐拉西酮碱的四氢呋喃溶液混合,以沉淀出具有在2θ为12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°处有衍射峰的X-射线衍射图的齐拉西酮碱(晶型B);
b)将该晶型转化为药学可接受盐;和
c)回收所述药学可接受盐。
在另一方面,本发明提供了制备具有在2θ为12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°处有衍射峰的X-射线衍射图的齐拉西酮碱(晶型B)的方法,所述方法包括将齐拉西酮HCl在碱存在下在水中打浆,然后用甲醇洗涤,并回收所得齐拉西酮碱。
在另一方面,本发明提供了齐拉西酮碱半水合物。
在另一方面,本发明提供了由Karl Fischer测定含水量为约1.9%-约2.5%的齐拉西酮碱半水合物。
附图简要说明
Fig.1为齐拉西酮碱晶型B2的X-射线粉末衍射图。
Fig.2为齐拉西酮HCl晶型A的X-射线粉末衍射图。
Fig.3为齐拉西酮HCl晶型A的FTIR光谱。
Fig.4为齐拉西酮HCl晶型J的X-射线粉末衍射图。
发明详述
本发明提供了5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(齐拉西酮碱)的晶型“晶型B2”。齐拉西酮碱晶型B2可用于制备齐拉西酮药学可接受盐,如HCl盐和甲磺酸盐。齐拉西酮碱晶型B2还是制备齐拉西酮晶型B的理想起始原料。
齐拉西酮碱晶型B2可通过将齐拉西酮盐,最优选其HCl盐,与碱在含水的反应混合物中反应制得。也可以用其它盐如乙酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、2,5-二羟苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和月桂基磺酸盐(laurylsulfonic)、牛磺胆酸盐和氢溴酸盐。用于中和作用的合适的碱包括,例如,有机胺、醇盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱土金属氢化物或碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐(hydrogencarbonate salt)。碱的特定的实例包括,例如,1,8-双(N,N-二甲基氨基)萘(napthalene)、甲醇钠、乙醇钠、苯酚钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢化钠、氢化钾、氢化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙和碱性氧化铝(basicalumina)。
反应物不用完全溶解于浆状物或溶液即可进行所述反应。当所述反应在水中进行时,形成浆状物。有可能向水中加入有机共溶剂以增大溶质的溶解度,因此形成溶液。共溶剂的实例包括与水可混溶的溶剂,如C1-C4醇(优选甲醇或乙醇)或四氢呋喃。
反应混合物(浆状物或溶液)可以加热。优选反应混合物加热至约40C-约回流温度。所用碱的量优选为过量1摩尔,以便能充分中和所有的盐。所述反应优选的pH为7-约10。反应要进行足够的时间以中和所有的盐,优选在升高的温度下反应1小时。
然后可通过常规技术如过滤、倾析、离心等从浆状物或溶液中回收碱。
齐拉西酮碱可在如C1-C4醇的溶剂中再次打浆,以便进一步纯化回收的晶型。在一个优选的实施方案中,所述碱在异丙醇中打浆,进一步增加所述碱的纯度特性。
湿产物可在室温下或减压(小于约50mmHg)干燥。该温度可升至优选约40EC-约60C以加快干燥过程。
在实施例中示例的一个实施方案中,将水、碳酸钠和齐拉西酮HCl混合。所得非均质混合物(浆状物)在升高的温度下加热一小时,然后过滤。就浆状物而言,打浆要保持足够长的时间使其发生转化。最佳转化时间可通过在各时间点从浆状物取样以常规手段确定。
由中和HCl盐得到的齐拉西酮碱晶型B2的X-射线粉末衍射(图1)的特征为在2θ为9.4、13.7、14.5、14.9、18.1、20.2、22.8±0.2°处有衍射峰。齐拉西酮碱晶型B2根据Karl Fisher测定含水约1.9-2.5%。该含水量显示其为半水合物形式。
齐拉西酮碱晶型B2可特别用于作为制备齐拉西酮HCl盐或齐拉西酮甲磺酸盐晶体或非晶体的中间体,如用于制备美国专利No.5,312,925中的齐拉西酮HCl晶型A和齐拉西酮HCl一水合物。也可制备其它多晶型如E、F、G、I、非结晶形式、晶型J、晶型E1和M。2003年8月13日提交的美国临时申请No.60/494,970中公开了齐拉西酮HCl晶型A、E、F、G、I和M,通过引用结合到本文中。还可从齐拉西酮碱制备其它齐拉西酮药学可接受盐:乙酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、2,5-二羟苯甲酸盐(gentisic)、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和月桂基磺酸盐、牛磺胆酸盐和氢溴酸盐。优选的盐为盐酸盐和甲磺酸盐。这些药学可接受盐可被制成经由与GEODEN同样的途径给予哺乳动物的制剂。
在实施例2中示例了从齐拉西酮碱晶型B2制备齐拉西酮HCl晶型A。在这个实施方案中,将HCl加入到齐拉西酮碱在水和与水可混溶的溶剂混合物中的浆状物中,所述与水可混溶的溶剂优选C1-C3醇,更优选异丙醇。该反应可在较低的温度下进行,因为加酸会导致温度升高。在一个实施方案中,反应在低于室温下进行,更优选在约10C进行。优选地,反应温度保持大致不变。
命名为晶型A的齐拉西酮HCl的特征为选自下面的的数据,X-射线衍射图在2θ为10.9、17.4和19.1±0.2°处有衍射峰,基本上如图2所描述,FTIR光谱的特征吸收带在约3400、3344、3172、2949、970、940、872和843cm-1,基本上如图3所描述。齐拉西酮HCl晶型A进一步特征为在2θ为25.0和26.0±0.2°处有XRD峰的,更进一步特征为在2θ为13.9、20.6、21.3、21.8和23.0±0.2°处有XRD峰的。
齐拉西酮碱晶型B2也可用于制备齐拉西酮HCl晶型M(一水合物)。晶型M可通过将HCl加入到由齐拉西酮碱B2和一种溶剂制备的溶液中,沉淀出晶型M而制备(Form M may be prepared by addingHCl to a solution made from ziprasidone base B2 a solvent to precipitateForm M)。合适的溶剂包括THF、甲醇、DMA、乙酸及其混合物。加入HCl期间的温度优选为40EC以上,更优选为50C以上。
齐拉西酮碱晶型B2也可用于制备齐拉西酮HCl半水合物:通过将HCl溶液加入到由齐拉西酮碱B2在C2-C4醇中的浆状物,优选为乙醇,在升高的温度下,优选在约40C以上,更优选在约50C以上。打浆约4小时-约24小时为充分的。
所述半水合物通过在升高的温度下,优选在约40C以上,更优选在约50C以上在水中打浆可转化为齐拉西酮HCl晶型M。
齐拉西酮碱晶型B2也可用于制备无水齐拉西酮HCl。至于无水是指没有结合溶剂,即溶剂不是晶体结构中的部分。无水齐拉西酮HCl可通过将HCl加入到齐拉西酮碱晶型B2在甲醇中的浆状物中来制备。可用有挥发性质的C1-C4醇。该反应可基本上在室温下进行,尽管最好可能是在其它温度。
齐拉西酮碱晶型B2也可用于制备齐拉西酮HCl晶型J。可通过将HCl溶液加入到由齐拉西酮碱晶型B2在芳香族或脂肪族烃,优选甲苯、庚烷或己烷(直链或环状)中的浆状物中来制备齐拉西酮HCl晶型J。
晶体齐拉西酮HCl(晶型J)的特征为其粉末XRD图在2θ为9.1、19.1、25.7、26.3、26.9±0.2°处有衍射峰。
齐拉西酮晶型B2还可用于制备其它齐拉西酮碱多晶型。晶型B2可在非质子溶剂如C5-C12烃中打浆,得到齐拉西酮碱晶型B。优选地,所述打浆在至少约60C的温度下进行。优选地,所述烃为甲苯。除甲苯之外,也可用其它非质子溶剂打浆,如乙腈或二甲基甲酰胺(DMF)。然后可通过常规技术如过滤来回收齐拉西酮碱晶型B。
齐拉西酮晶型B2也可通过加热转化为齐拉西酮碱晶型B。在这个实施方案中,齐拉西酮碱晶型B2加热至至少约50EC,更优选超过约60C。打浆过程的理想时间为约4小时-约24小时。可能使用空气循环烘箱或在加热时减压(It is possible to use an air-circulatedoven or reduced pressure during the heating)。
在一个优选的实施方案中,齐拉西酮碱晶型B可通过下述方法制得:将齐拉西酮HCl在碱存在下在水中在约室温至约回流温度打浆,回收所得产物后接着用甲醇洗涤,再在约30C以上加热。任选地,所得产物回收后,将其在C1-C4醇中打浆并用该醇洗涤。优选的醇为异丙醇。
齐拉西酮碱晶型B或另一晶型的齐拉西酮碱可通过沉淀转化为齐拉西酮碱晶型B2。齐拉西酮碱溶于合适的溶剂中,然后优选在升高的温度用抗溶剂沉淀。在一个实施方案中,齐拉西酮碱溶于四氢呋喃,并通过加入水沉淀。加入抗溶剂的温度优选在约室温以上,更优选在60C以上。
可制备药用组合物作为口服、胃肠外给药、直肠给药、经皮给药、口腔给药(bucally)、经鼻给药的药物。适于口服的剂型包括片剂、压制的或包衣的丸剂、锭剂、囊剂、硬胶囊或明胶胶囊、舌下片剂、糖浆剂和混悬剂。适于胃肠外给药的剂型包括水或非水溶液剂或乳剂,而适于直肠给药的剂型包括具有亲水或疏水载体的栓剂。对于局部给药本发明提供了本领域中已知的合适的经皮递药系统,对于经鼻递药,本发明提供了本领域中已知的合适的气雾剂递药系统。
本发明的药用组合物包含上述公开的齐拉西酮碱或其盐的多晶型(优选盐酸盐和甲磺酸盐)。除活性成份外,本发明的药用组合物还包含一种和多种赋形剂或辅剂。赋形剂的选择和所用的量可根据经验并考虑标准程序及本领域中的参考文献容易地决定。
稀释剂增加了固体药用组合物的体积,可使包含组合物的药物剂型易于被患者和给药者操作。用于固体组合物的稀释剂包括,例如微晶纤维素(如Avicel)、超细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡聚糖结合剂(dextrates)、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、三价磷酸钙、白陶土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(如Eudragit)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。
被压制成剂型如片剂的固体药用组合物可包含赋形剂,该赋形剂的功能包括压制后帮助活性成份与其它赋形剂结合在一起。用于固体药用组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(如carbopol)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜儿胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(如Klucel)、羟丙基甲基纤维素(如Methocel)、液状葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(如Kollidon,Plasdone)、预胶化淀粉、海藻酸钠和淀粉。
可通过向组合物中加入崩解剂来加快压制的固体药用组合物在患者胃中的溶出率。崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(如Ac-Di-Sol,Primellose)、胶体二氧化硅、交联甲羧纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(如Kollidone、Polyplasdone)、瓜儿胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠、淀粉羟乙基钠(如Explotab)和淀粉。
可加入助流剂以改善非压制固体组合物的流动性及提高剂量的精确度。可发挥助流剂功能的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和三价磷酸钙。
当剂型如片剂是由压制粉状组合物制得时,所述组合物需经受冲头和冲模的压力。一些赋形剂和活性成份具有黏附于冲头和冲模表面的倾向,这会引起产品具有孔蚀和其它表面不规则。可向此类组合物中加入润滑剂以降低黏附并产品容易从冲模分离。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油脂、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。调味剂和增味剂使剂型对患者来说更为可口。本发明组合物中包含的通常用于药物的调味剂和增味剂包括麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。
还可用药学可接受着色剂对固体和液体组合物进行染色以改善它们的外观和/或便于患者识别产品和单位剂量水平。
在本发明的液体药用组合物中,活性成份和任何其它固体赋形剂悬浮于液体载体中,如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油。
液体药用组合物可包含乳化剂以使活性成份或不溶于液体载体的其它赋形剂均匀地分散于所述组合物中。可用于本发明液体组合物的乳化剂包括,如,明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、西黄蓍胶(tragacanth)、角叉菜胶(chondrus)、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十六醇十八醇混合物和十六醇。
本发明的液体药用组合物还包含增粘剂以改善产品的口感和/或覆盖胃肠道内层。这样的试剂包括阿拉伯胶、海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十六醇十八醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜儿胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、淀粉羟乙基钠、淀粉、西黄蓍胶和黄原胶。
可加入甜味剂如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、天冬甜素(aspartame)、果糖、甘露醇和转化糖以改善口味。
可在摄取安全水平加入防腐剂和螯合剂如醇、苯甲酸钠、丁羟基甲苯、丁羟基茴香醚和乙二胺四乙酸以提高保存稳定性。
根据本发明,液体组合物还可包含缓冲液如葡萄糖酸、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡萄糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。
赋形剂的选择和所用的量可由制剂学家根据经验并考虑标准程序和本领域中的参考文献容易地决定。
本发明的固体组合物包括粉末状、颗粒状、聚集物和紧密的组合物。剂型包括适于口服、含服、直肠给药、胃肠外给药(包括皮下给药、肌内给药和静脉给药)、吸入给药和眼睛给药的剂型。尽管在任何给定情况下最合适的给药途径取决于所治疗病症的性质和严重性,但本发明最优选的途径为口服。剂型可为常规单位剂型,可由药学领域中任何方法制备。
剂型包括固体剂型如片剂、散剂、胶囊剂、栓剂、囊剂、含片和锭剂(losenges),以及液体糖浆剂、混悬剂和酏剂。
本发明的晶型可为在硬或软壳内含有组合物,优选本发明的粉状或颗粒状组合物的胶囊剂。所述壳可由明胶制备,并任选包含增塑剂如甘油和山梨醇,以及遮光剂或着色剂。
可根据本领域中已知的方法将活性成份和赋形剂按配方加入到组合物和剂型中。
用于压片或填充胶囊的组合物可由湿制粒法制备。在湿制粒法中,一些或所有活性成份和赋形剂以粉末形式混合,然后再在液体存在下混合,所述液体通常为水,使粉末凝聚成颗粒。将所述颗粒过筛和/或研磨,干燥,然后过筛和/或研磨至所需粒径。然后该颗粒可被压片,或在压片前再加入其它赋形剂,如助流剂和/或湿润剂。
压片组合物可通常由干法混合制备。例如,活性成份和赋形剂的混合组合物可被压成预压片或片材,然后粉碎成紧密的颗粒。接着紧密的颗粒被压成片剂。
作为干法制粒的可选择的方法,混合组合物可用直接压片技术被直接压成紧密的剂型。直接压片法产生没有颗粒的更均匀的片剂。特别适合于直接压片法的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷酸氢钙二水合物和胶体二氧化硅。在直接压片法中适当使用这些和其它赋形剂是本领域中具经验和技术的人员,特别是在直接压片的制剂课题中具经验和技术的人员已知的。
本发明的胶囊填充物可包含任何前面提到的混合物和描述的关于压片的颗粒,但是它们不经过最后的压片步骤。
GEODON的剂型可用作参考。本发明的口服剂型优选以剂量为约10mg-约160mg的口服胶囊,更优选为约20mg-约80mg,最优选为20、40、60和80mg的胶囊。另一个优选的剂型为注射剂。
X-射线粉末衍射数据为采用装配有固态探测器的X′TRA型SCINTAG粉末X-射线衍射仪,用本领域中已知的方法获得。采用1.5418的铜辐射。具有圆形零背景石英板的圆形铝样品架A,具有25(直径)*0.5(深度)mm的腔。
检出限:5%。
IR分析采用Perkin Elmer SPECTRUM ONE FT-IR光谱仪以DRIFTt模式检测。样品用4.0cm-1的分辨率在4000-400cm-1的间隔内被扫描16次。
实施例
实施例1齐拉西酮碱晶型B2的制备
在4L的三颈烧瓶中加入1L水,20g Na2CO3和300g齐拉西酮HCl。在所得浆状物中再加入水(11)和Na2CO3(10g)。反应混合物在60℃加热并保持1小时。过滤固体,用水洗涤(2×300ml),得到齐拉西酮碱晶型B2。为了提高产物的化学纯度,将湿固体用异丙醇(21)打浆并在60℃搅拌2小时。冷却后过滤所得固体,用异丙醇洗涤,在50℃干燥23小时。干燥23小时后的固体含水2.3%(由K.F.测定),干燥2天后含水2.1%(由K.F.测定)。干燥后所得的物质的XRD为齐拉西酮晶型B2的。
在此实施例中所用的齐拉西酮HCl为晶型A,但也可用齐拉西酮HCl的其它晶型。
实施例2-由齐拉西酮碱B2制备齐拉西酮HCl晶型A
向250ml反应器中加入齐拉西酮碱晶型B2(10g),异丙醇(25ml)和水(25ml)。所得浆状物冷至~5℃。经约10分钟向其中滴加HCl(32%,29.4ml)。滴加HCl时保持温度低于10℃。将反应混合物在此温度下搅拌24小时,从而过滤固体,用IPA/水1∶1的混合物洗涤,在50℃的真空干燥箱中干燥。终产物为齐拉西酮HCl晶型A(KF 4.5%)。
实施例3-从齐拉西酮碱晶型B2制备齐拉西酮碱晶型B
在0.51三颈烧瓶中加入齐拉西酮碱(50g)和甲苯(250ml),将所得浆状物在85℃加热2小时。趁热过滤该浆状物,固体用甲醇洗涤。所得固体用空气循环烘箱在50℃干燥得到干燥的齐拉西酮碱晶型B(由XRD确证)(45.39g)。
实施例4-齐拉西酮碱晶型B的制备
向齐拉西酮HCl晶型A(300g)在11水中的浆状物中加入Na2CO3(20g)在11水中的溶液。此时pH达到6.0。再加入另外份量的碱(10g)直到pH为8,将整个反应混合物在60℃加热1小时。将反应混合物冷至室温后,过滤固体,用水洗涤(用XRD检测样品,结果显示为齐拉西酮碱晶型B2)。此后,将湿产物在异丙醇(21)中在60℃打浆2小时。过滤固体,在室温下用IPA然后用甲醇洗涤。所得湿产物(根据XRD为齐拉西酮碱晶型B)在60℃干燥,得到干燥固体齐拉西酮碱晶型B(由XRD确证)(由K.F.测定水含量为0.89%)。
实施例5-通过干燥齐拉西酮碱晶型B2制备齐拉西酮碱晶型B
将齐拉西酮碱晶型B2(20g)在真空干燥箱中在80℃干燥14小时。干燥后所得的固体为齐拉西酮碱晶型B。
实施例6-齐拉西酮碱晶型B2的制备
通过加热回流将齐拉西酮碱(30g)溶于THF/水12.5∶1(1650ml)的混合物中。向该溶液中加入活性炭和Tonsil以改善颜色。搅拌15分钟后,过滤所得混合物,在约60℃的热溶液中加入水(1000ml),然后将该溶液冷至~2℃。2小时后,过滤所得固体,用THF/水混合物洗涤,在40℃干燥,得到齐拉西酮碱晶体(42.5g)。样品的XRD测定显示其为齐拉西酮碱晶型B2。
实施例7-齐拉西酮碱晶型B2制备齐拉西酮HCl晶型M
在烧瓶中加入齐拉西酮碱晶型B2(20g)和700ml THF∶AcOH 9∶1的混合物。当在60℃加热时,整个反应液变为澄清溶液。加入几滴HCl 10%直到观察到混浊,然后缓慢加入更多的HCl 10%(60ml)。持续搅拌1小时,然后移去加热源。过滤固体,用同样的溶剂混合物洗涤,在50℃干燥1小时,然后在室温下保存在通风橱中。XRD测定显示该固体为齐拉西酮HCl晶型M。
实施例8-从齐拉西酮碱晶型B2制备齐拉西酮HCl晶型M
在反应器中加入齐拉西酮碱晶型B2(5g),N,N-二甲基乙酰胺(dimethylacetanide)(DMA)(100ML),反应混合物在60℃加热。向所得溶液中加入HCl(经5min)并在60℃持续搅拌4小时。过滤所得固体,用DMA洗涤,在真空干燥箱中在50℃干燥过夜。所得干燥固体为齐拉西酮HCl晶型M。
实施例9-从在THF/甲醇中的齐拉西酮碱晶型B2制备齐拉西酮HCl晶型M
将齐拉西酮碱晶型B2(5g)在60℃几乎完全溶于THF/MeOH 10∶3的混合物(225ml)中。在此温度下经过约1小时加入HCl 32%(20ml)水溶液。保持60℃搅拌过夜。然后将所得浆状物冷至室温并过滤固体,用同样的溶剂混合物洗涤,在50℃干燥。所得干燥固体为齐拉西酮HCl晶型M。
实施例10-从齐拉西酮碱晶型B2制备齐拉西酮HCl半水合物
在烧瓶中加入齐拉西酮碱晶型B2(5g)和150ml无水乙醇,所得浆状物在65℃加热。在热浆状物中经1小时30分钟滴加HCl 32%(3ml)水溶液的无水乙醇(50ml)溶液。在此温度下持续搅拌过夜。趁热过滤部分反应混合物,在真空干燥箱中在60℃干燥6小时。所得固体为齐拉西酮HCl半水合物。
剩下的部分反应混合物如下操作:在热浆状物中加入水(50ml),然后在65℃再搅拌4小时。然后过滤所得固体,在真空干燥箱中在50℃干燥1.5小时,然后在通风橱中放置2天。所得固体为齐拉西酮HCl晶型M。
实施例11-从齐拉西酮碱晶型B2制备无水齐拉西酮HCl
在室温下向齐拉西酮碱晶型B2(10g)在甲醇(200ml)中的浆状物中加入HCl 32%(10ml)水溶液。在HCl加入结束后,温度达到30℃。在室温下持续搅拌16小时。过滤所得固体,用甲醇(2×10ml)洗涤,在60℃下干燥。所得固体为无水齐拉西酮HCl。
实施例12-从齐拉西酮碱晶型B2制备齐拉西酮HCl晶型J
在烧瓶中加入齐拉西酮碱晶型B2(10g)和甲苯(200ml);所得浆状物用机械搅拌器搅拌。加入HCl 32%(20ml);形成粘性物质。通过蒸馏除去溶剂,干燥的固体保存在冷的密闭容器中。所得固体为齐拉西酮HCl晶型J。
实施例13-从齐拉西酮碱晶型B2预测性-制备齐拉西酮甲磺酸盐
在烧瓶中加入齐拉西酮碱晶型B2(10g)和水(100ml);所得浆状物用机械搅拌器搅拌,加入甲磺酸(2ml);反应混合物加热至60℃反应4小时,然后冷却,过滤。所得固体为齐拉西酮甲磺酸盐。
已经通过参考本发明特别优选实施方案和实施例对本发明做了描述,本领域技术人有可领会对本文所述和举例说明的发明进行修改也不偏离本发明的精神和范围。本发明所列实施例是为了帮助理解本发明而不是为了限制并不能将其解释为以任何方式限制本发明的范围。实施例不包括对常规方法的详细描述。这类方法是本领域普通技术人员所熟知的,并且在各种出版物中有描述。Polymorphismin Pharmaceutical Solids,Drugs and the Pharmaceutical Sciences,Volume 95可用作指导文献。

Claims (63)

1.一种齐拉西酮碱的晶型,所述晶型的X-射线粉末衍射图在2θ为9.4、13.7、14.5、14.9、18.1、20.2、22.8±0.2°处有衍射峰。
2.权利要求1的晶型,其中所述晶型的特征为基本上如图1中描述的X-射线粉末衍射图。
3.一种制备权利要求1的晶型的方法,所述方法包括
a)将齐拉西酮的盐与碱在含水和任选的可与水混溶的有机共溶剂的反应混合物中反应,得到齐拉西酮晶型;和
b)回收所述晶型。
4.权利要求3的方法,其中所述盐选自盐酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、2,5-二羟苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、月桂基磺酸盐、牛磺胆酸盐和氢溴酸盐。
5.权利要求4的方法,其中所述盐为盐酸盐。
6.权利要求3的方法,其中所述碱选自有机胺、醇盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和碳酸氢盐。
7.权利要求6的方法,其中所述碱选自1,8-双(N,N-二甲基氨基)萘、甲醇钠、乙醇钠、苯酚钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢化钠、氢化钾、氢化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸钙和碱性氧化铝。
8.权利要求6的方法,其中所述碱为碳酸盐。
9.权利要求3的方法,其中所述反应混合物为浆状物。
10.权利要求3的方法,其中水与有机溶剂混合。
11.权利要求10的方法,其中所述有机溶剂为选自C1-C4醇、四氢呋喃及其混合物的与水可混溶的溶剂。
12.权利要求3的方法,其中步骤a)中的反应混合物加热至约40℃至约回流温度。
13.权利要求3的方法,还包括干燥所得晶型。
14.权利要求3的方法,还包括将所述晶型在C1-C4醇中打浆。
15.权利要求14的方法,其中所述C1-C4醇为异丙醇。
16.一种制备齐拉西酮药学可接受盐的方法,所述方法包括:
a)将齐拉西酮盐与碱在含水和任选的可与水混溶的有机共溶剂的反应混合物中反应,得到权利要求1的齐拉西酮晶型;
b)将所述晶型转化为齐拉西酮的药学可接受盐;和
c)回收所述药学可接受盐。
17.权利要求16的方法,其中所述药学可接受盐为盐酸盐。
18.权利要求17的方法,其中所述盐酸盐为齐拉西酮HCl一水合物。
19.权利要求17的方法,其中所述盐酸盐为齐拉西酮HCl半水合物。
20.权利要求17的方法,其中所述盐酸盐为无水齐拉西酮HCl。
21.权利要求17的方法,其中所述盐酸盐为齐拉西酮HCl晶型A。
22.权利要求16的方法,其中所述药学可接受盐为甲磺酸盐。
23.权利要求16的方法,其中在转化步骤之前,将晶体齐拉西酮碱与C1-C4醇打浆。
24.权利要求23的方法,其中所述C1-C4醇为异丙醇。
25.一种制备齐拉西酮HCl的方法,所述方法包括将HCl与权利要求1的晶体齐拉西酮碱反应,得到齐拉西酮HCl,并回收齐拉西酮HCl。
26.一种制备齐拉西酮药学可接受盐的方法,所述方法包括:
a)将齐拉西酮盐与碱反应,得到权利要求1的齐拉西酮晶型;
b)将所得晶型在C1-C4醇中打浆;
c)将所述晶型与酸混合,得到齐拉西酮药学可接受盐;和
d)回收所述药学可接受盐。
27.权利要求26的方法,其中所述酸为HCl溶液。
28.一种制备齐拉西酮碱晶型B的方法,所述晶型特征为其X-射线衍射图在2θ为12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°处有衍射峰,所述方法包括将权利要求1的齐拉西酮碱在非质子溶剂中打浆,得到所述齐拉西酮碱,并回收所得齐拉西酮碱。
29.权利要求28的方法,其中所述打浆在至少约60℃的温度下进行。
30.权利要求28的方法,其中所述非质子溶剂为C5-C12烃。
31.权利要求30的方法,其中所述烃为甲苯。
32.一种制备齐拉西酮药学可接受盐的方法,所述方法包括:
a)将权利要求1的齐拉西酮碱在非质子溶剂中打浆,得到特征为其X-射线衍射图在2θ为12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°处有衍射峰的齐拉西酮碱晶型B;
b)将齐拉西酮碱转化为齐拉西酮药学可接受盐;和
c)回收所述药学可接受盐。
33.一种制备齐拉西酮药学可接受盐的方法,所述方法包括:
a)将权利要求1的齐拉西酮碱在非质子溶剂中打浆,得到特征为其X-射线衍射图在2θ为12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°处有衍射峰的齐拉西酮碱晶型B;
b)将步骤a)中得到的齐拉西酮碱在C1-C4醇中打浆;
c)将所述浆状物与酸混合,得到齐拉西酮药学可接受盐;和
d)回收所述药学可接受盐。
34.一种制备齐拉西酮HCl晶型A的方法,所述晶型特征为其X-射线衍射图在2θ为10.9、17.4和19.1±0.2°处有衍射峰,所述方法包括:
a)将HCl与权利要求1的齐拉西酮碱在水和与水可混溶的溶剂的混合物中的浆状物混合,得到所述晶型;和
b)回收所述晶型。
35.权利要求34的方法,其中所述与水可混溶的溶剂为C1-C3醇。
36.权利要求35的方法,其中所述与水可混溶的溶剂为异丙醇。
37.一种制备齐拉西酮HCl一水合物晶型M的方法,所述方法包括通过将HCl与齐拉西酮碱在选自THF、甲醇、DMA、乙酸及其混合物的溶剂中的溶液混合,从所述溶液中沉淀出晶型,并回收所述晶型,其中使用权利要求1的齐拉西酮碱制备所述溶液。
38.一种制备齐拉西酮HCl半水合物的方法,所述方法包括将HCl溶液与由权利要求1的齐拉西酮碱在选自C2-C4醇的溶剂中制得的浆状物混合。
39.权利要求38的方法,其中所述醇为乙醇。
40.权利要求38的方法,其中所述浆状物在至少约40℃的温度下进行制备。
41.一种制备齐拉西酮HCl一水合物晶型M的方法,所述方法还包括通过将权利要求38的齐拉西酮HCl半水合物在水中打浆,将其转化为齐拉西酮HCl一水合物,并回收所述一水合物。
42.权利要求41的方法,其中所述打浆为在至少约40℃的温度下进行。
43.一种制备无水齐拉西酮HCl的方法,所述方法包括将HCl溶液与由权利要求1的齐拉西酮碱在甲醇中制得的浆状物混合,并回收所述无水形式。
44.一种制备无水齐拉西酮HCl的方法,所述方法包括将气体HCl与由权利要求1的齐拉西酮碱在C1-C4醇中制得的浆状物混合,并回收所述无水形式。
45.一种制备齐拉西酮HCl晶型J的方法,所述晶型特征为其粉末XRD图在2θ为9.1、19.1、25.7、26.3、26.9±0.2°处有衍射峰,所述方法包括将权利要求1的齐拉西酮碱在C5-C12芳香族或脂肪族烃中打浆。
46.权利要求45的方法,其中所述烃为甲苯。
47.一种制备齐拉西酮碱晶型B的方法,所述晶型的X-射线衍射图在2θ为12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°处有衍射峰,所述方法包括加热权利要求1的齐拉西酮碱得到权利要求1的齐拉西酮碱。
48.权利要求47的方法,其中加热是在至少约50℃的温度下进行。
49.一种制备齐拉西酮药学可接受盐的方法,所述方法包括:
a)加热权利要求1的齐拉西酮碱,得到其X-射线衍射图在2θ为12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°处有衍射峰的齐拉西酮碱(晶型B);和
b)将齐拉西酮碱转化为齐拉西酮药学可接受盐;和
c)回收所述药学可接受盐。
50.一种制备齐拉西酮碱晶型B的方法,所述晶型的X-射线衍射图在2θ为12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°处有衍射峰,所述方法包括将抗溶剂与齐拉西酮碱的四氢呋喃溶液混合,沉淀出晶型并回收晶型,其中所述溶液由权利要求1的齐拉西酮碱制备。
51.权利要求50的方法,其中所述抗溶剂为水。
52.一种制备齐拉西酮药学可接受盐的方法,所述方法包括:
a)将抗溶剂与齐拉西酮碱的四氢呋喃溶液混合,沉淀出其X-射线衍射图在2θ为12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°处有衍射峰的齐拉西酮碱晶型B,其中所述溶液由权利要求1的齐拉西酮碱制备;
b)将所述晶型转化为药学可接受盐;和
c)回收所述药学可接受盐。
53.权利要求1的晶型,其中所述晶型为半水合物。
54.权利要求53的晶型,其中所述半水合物经Karl Fischer测定包含约1.9%-约2.5%的水。
55.一种制备齐拉西酮碱晶型B的方法,所述晶型的X-射线衍射图在2θ为12.1、15.2、16.3、18.4、25.0、5.2、10.4、11.3、13.1、21.1、22.1±0.2°处有衍射峰,所述方法包括将齐拉西酮HCl在碱存在下在水中打浆,然后用甲醇洗涤,并回收齐拉西酮碱。
56.权利要求55的方法,其中在用甲醇洗涤的步骤之前,将所得产物从反应混合物中回收。
57.权利要求55的方法,还包括在用甲醇洗涤之前用除甲醇之外的C1-C4醇打浆和/或洗涤。
58.权利要求57的方法,其中所述醇为异丙醇。
59.权利要求55的方法,其中所述用甲醇洗涤是在约室温至约回流温度下进行的。
60.权利要求1或权利要求2中定义的齐拉西酮在制备齐拉西酮HCl中的用途。
61.权利要求1或权利要求2中定义的齐拉西酮在制备齐拉西酮HCl一水合物中的用途。
62.权利要求1或权利要求2中定义的齐拉西酮在制备齐拉西酮HCl半水合物中的用途。
63.权利要求1或权利要求2中定义的齐拉西酮在制备齐拉西酮HCl晶型A中的用途。
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