CN1995010B - 一种合成丙酰左旋肉碱盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
一种合成丙酰左旋肉碱盐酸盐的新方法，其特点是包括有以下步骤：1.以左旋肉碱内盐为原料，以丙酸为溶剂，加入丙酰氯，加热反应后减压蒸去丙酸，加入丙酮，搅拌分散，降温析晶，然后抽滤，干燥，得粗品；2.所得粗品用乙醇或甲醇加热溶解，趁热抽滤所得滤液，减压蒸馏浓缩，蒸去部分乙醇或甲醇，然后降温，加入丙酮搅拌均匀，降温析晶，然后过滤，干燥，得丙酰左旋肉碱盐酸盐纯品。本发明具有污染小、反应周期短、节约成本、收率至少达到90％和适合工业放大生产的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种氨基羧酸类化合物的合成方法，特别是涉及一种合成丙酰左旋肉碱盐酸盐的方法，属于医药中间体及食品添加剂制备技术。
背景技术
左旋肉碱(L-肉碱，L-卡尼汀)的功效已有很多报道，左旋肉碱是一种重要的食品营养强化剂，已广泛应用于食品工业，如婴儿奶粉，减肥食品，运动员营养品和中老年营养补剂中以及饲料加工业中，此外还有医药方面的疗效，心血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、高脂血症、糖尿病、神经肌肉疾病等均可通过服用左旋肉碱系列新产品而使病症得到改善，有报道说左旋肉碱还可以提高生殖能力。
在心血管研究方面，左旋肉碱能够减轻心悸缺血性损害、减小心肌梗死的面积、改善心肌功能、市周围血管病改善、降低血脂等。而烷氧基取代的左旋肉碱衍生物乙酰左旋肉碱和丙酰左旋肉碱在心血管方面的作用优于左旋肉碱，丙酰左旋肉碱比左旋肉碱更易进入心肌细胞，除了能增加心肌细胞内的肉碱浓度外，它还有清除自由基的作用。实验研究证明，丙酰左旋肉碱能明显改善充血性心力衰竭的左室功能，治疗后内质膜腺苷酰环化酶活性、内质膜Na+-K+-ATP酶活性均较对照组显著改善。
丙酰左旋肉碱盐酸盐有神经保护与神经促进功能，对老年痴呆症、老年抑郁症、记忆损伤患者非常有效；同时它也是许多药物合成的中间体，具有广阔的市场前景。
左旋肉碱及烷酰化左旋肉碱内盐极易吸潮，非常不利于贮存、包装和运输。因此，常将其制成药学可接受盐，以改善易吸潮的缺点。而左旋肉碱盐酸盐仍有较大的吸潮性，随着烷酰基碳链的增长，其盐酸盐的吸潮性逐渐降低。因此，丙酰左旋肉碱盐酸盐不易吸潮，易于保存运输以及固体制剂的制备。
Cavazza，Claudio等人在US 4,443,475中提到丙酰左旋肉碱盐酸盐的制法，即以三氟乙酸为溶剂，将左旋肉碱盐酸盐与稍过量的丙酰氯加热搅拌反应，反应完毕后先后加入大量丙酮，乙醚搅拌，冷冻析晶，抽滤所得粗品用乙醇-丙酮-乙醚三元混合溶剂重结晶。此方法所用三氟乙酸毒性较大，所用重结晶溶剂不能回收利用，浪费溶剂。
2004年CN 1651402A对丙酰左旋肉碱盐酸盐的制备方法进行了改进，即将溶剂改为丙酸，以对甲苯磺酸为催化剂，将左旋肉碱内盐或盐酸盐与丙酰氯反应。先后加丙酮、乙醚析晶，收率为88.2％。此方法将溶剂改为丙酸，降低了毒性，但析晶时用到大量的丙酮和乙醚，浪费溶剂，且乙醚沸点低，工业生产中易带来不安全隐患。
发明内容
本发明的目的就在于克服现有技术存在的上述不足，给出一种合成丙酰左旋肉碱盐酸盐的方法，这种合成方法简单易行，降低了成本，所得产品质量合格，适合工业放大生产。
本发明给出的技术解决方案是：这种合成丙酰左旋肉碱盐酸盐的方法，其特点是：包括有以下步骤
1.以左旋肉碱内盐为原料，以加入左旋肉碱内盐1～3倍质量的丙酸为溶剂，再按丙酰左旋肉碱盐酸盐的合成反应式计算，加入计算量或稍过量的丙酰氯后于50～80℃反应，加热反应2～7小时，完毕后减压蒸去丙酸，加入左旋肉碱内盐量1～2.5倍质量的丙酮，充分搅拌分散，降温析晶，并在0～5℃保温至少2小时，然后抽滤，干燥，得丙酰左旋肉碱盐酸盐粗品；
2.所得丙酰左旋肉碱盐酸盐粗品用乙醇或甲醇加热溶解，升温到50℃后，恒温至少0.5小时，趁热抽滤所得滤液，60℃减压蒸馏浓缩，蒸去部分乙醇或甲醇，然后降至40℃后，加入丙酰左旋肉碱盐酸盐粗品1～2倍质量的丙酮搅拌均匀，降温析晶，并在0～10℃保温至少1小时，然后过滤，干燥，得丙酰左旋肉碱盐酸盐纯品。
为更好的实现本发明目的，所述的步骤1中的丙酰氯加入量为计算量的1.0～1.5倍。
为更好的实现本发明目的，所述的步骤2中的重结晶时乙醇或甲醇蒸发浓缩后，乙醇或甲醇∶丙酮∶丙酰左旋肉碱粗品(质量比)为0.4～1∶1.4～1.8∶1
利用本发明所制得的丙酰左旋肉碱盐酸盐纯品的收率至少为90％。
本发明所述的丙酰左旋肉碱盐酸盐的合成反应式如下：
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1.在反应时省去了对甲苯磺酸的应用，便于纯化；
2.反应用时短，提高了生产效率；
3.反应完毕后将丙酸减压蒸出后再加丙酮析晶，此方法中丙酸和析晶所用的丙酮均可回收，大大的减少了溶剂的浪费，节约了成本；
4.重结晶选用乙醇-丙酮系统重结晶，避免了低沸点、易燃易爆溶剂乙醚的使用，解决了工业放大生产中的不安全隐患；
5.所得产品质量合格，收率较高，适合工业放大生产。
附图说明
图1为现有技术US 4,443,475给出的流程示意图；
图2为现有技术CN 1651402A给出的流程示意图；
图3为本发明给出的流程示意图。
具体实施方式
下面结合附图及其实施例对本发明的具体技术方案做进一步说明：
如图1所示，US 4,443,475中给出的这种丙酰左旋肉碱盐酸盐的制法的不足之处是，所用三氟乙酸毒性较大，所用重结晶溶剂不能回收利用，浪费溶剂。
如图2所示，CN 1651402A给出的这种丙酰左旋肉碱盐酸盐的制法，虽将溶剂改为丙酸，降低了毒性，但析晶时用到大量的丙酮和乙醚，浪费溶剂，且乙醚沸点低，工业生产中易带来不安全隐患。
如图3所示，本发明给出的这种丙酰左旋肉碱盐酸盐的制法，在反应时省去了对甲苯磺酸的应用，便于纯化；反应用时短，提高了生产效率；反应完毕后将丙酸减压蒸出后再加丙酮析晶，此方法中丙酸和析晶所用的丙酮均可回收，大大的减少了溶剂的浪费，节约了成本；重结晶选用乙醇-丙酮系统重结晶，避免了低沸点、易燃易爆溶剂乙醚的使用，解决了工业放大生产中的不安全隐患；所得产品质量合格，收率较高，适合工业放大生产。
实施例1
将称量好的丙酸600g加入反应罐(1L)，搅拌下加入左旋肉碱内盐300g溶解，待彻底溶解后，滴加丙酰氯207g；然后升温至70℃恒温2小时；减压蒸馏浓缩至析晶，降温加入丙酮400g，充分搅拌分散0.5小时，降温析晶，并在0-5℃保温2小时；过滤，用丙酮洗涤物料，抽滤得粗品丙酰左旋肉碱盐酸盐，用真空-0.09Mpa在80℃干燥。得粗品427.8g，收率96.3％。
取干燥后的粗品丙酰左旋肉碱盐酸盐300g，加入已装有无水乙醇600g的反应器中搅拌溶解；升温到50℃，恒温0.5小时以保证溶解充分；趁热过滤，60℃减压蒸馏浓缩，蒸去乙醇约480g至析晶，然后降至40℃，加入丙酮450g搅拌分散，降温至0～10℃析晶1小时；然后过滤，干燥得283.5g，收率94.5％。折合总收率90.7％。采用以下高效液相条件碱性含量及杂质检测，测得含量为99.8％。
HPLC条件
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实施例2
将称量好的丙酸600g加入反应罐，搅拌下加入左旋肉碱内盐300g溶解，待彻底溶解后，滴加丙酰氯207g；然后升温至70℃恒温6小时；减压蒸馏浓缩至析晶，降温加入丙酮500g，充分搅拌分散0.5小时，降温析晶，并在0-5℃保温2小时；过滤，抽滤得粗品丙酰左旋肉碱盐酸盐，用真空-0.09Mpa在80℃干燥得粗品449.1g，收率95.2％。
取干燥后的粗品丙酰左旋肉碱盐酸盐300g，加入已装有无水乙醇600g的反应器中搅拌溶解；升温到50℃，恒温0.5小时以保证溶解充分；趁热过滤，60℃减压蒸馏浓缩，蒸去乙醇约380g，然后降至40℃，加入丙酮450g搅拌分散，降温至0～10℃析晶1小时；然后过滤，干燥得282.0g，收率94.0％。折合总收率90.0％。以和实施例1相同高效液相条件测得含量为100.1％。
实施例3
将称量好的丙酸15kg加入反应罐，搅拌下加入左旋肉碱内盐10kg溶解，待彻底溶解后，滴加丙酰氯7.2kg；然后升温至70℃恒温6小时；减压蒸馏浓缩至析晶，降温加入丙酮24kg，充分搅拌分散1小时，降温析晶，并在0～5℃保温2小时；过滤，用丙酮洗涤物料，甩干得粗品丙酰左旋肉碱盐酸盐，用真空-0.09Mpa在80℃干燥得451.5g，收率95.7％。
取干燥后的粗品丙酰左旋肉碱盐酸盐30kg，加入已装有无水乙醇60kg的反应器中搅拌溶解；升温到50℃，恒温1小时以保证溶解充分；趁热过滤，60℃减压蒸馏浓缩，蒸去乙醇约40kg，然后降至40℃，加入丙酮50kg搅拌分散，降温至0～10℃析晶1小时；然后过滤，甩干，干燥得282.9g，收率94.3％。折合总收率90.2％。以和实施例1相同高效液相条件测得含量为99.7％。
Claims (1)
1.一种合成丙酰左旋肉碱盐酸盐的方法，其特征在于包括有以下步骤
(1).以左旋肉碱内盐为原料，以加入左旋肉碱内盐1～3倍质量的丙酸为溶剂，再按丙酰左旋肉碱盐酸盐的合成反应式计算，加入计算量或稍过量的丙酰氯后于50～80℃反应，加热反应2～7小时，完毕后减压蒸去丙酸，加入左旋肉碱内盐量1～2.5倍质量的丙酮，充分搅拌分散，降温析晶，并在0～5℃保温至少2小时，然后抽滤，干燥，得丙酰左旋肉碱盐酸盐粗品；
(2).所得丙酰左旋肉碱盐酸盐粗品用乙醇或甲醇加热溶解，升温到50℃后，恒温至少0.5小时，趁热抽滤所得滤液，60℃减压蒸馏浓缩，蒸去部分乙醇或甲醇，然后降至40℃后，加入丙酰左旋肉碱盐酸盐粗品1～2倍质量的丙酮搅拌均匀，降温析晶，并在0～10℃保温至少1小时，然后过滤，干燥，得丙酰左旋肉碱盐酸盐纯品；
所述的步骤(1)中的丙酰氯加入量为计算量的1.0～1.5倍。
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