CN107445869A - 一种盐酸二甲双胍的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸二甲双胍的合成方法，包括以下步骤：（1）成盐阶段；（2）蒸盐阶段；（3）缩合阶段。本发明利用甲苯和DMF作为溶剂，相对于传统工艺溶剂成本低，毒性小；溶剂重复套用，减少废液的排放，易于工业化生产，大大降低了生产成本和环境成本；反应过程中没有使用催化剂，且反应时间短，有效地提高了双氰胺在反应体系中的稳定性，降低了双氰胺副反应的发生，简化了提纯工艺。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别是涉及降血糖药物盐酸二甲双胍的制备方法。
背景技术
盐酸二甲双胍，简称DMBG，化学名称：1，1-二甲基双胍盐酸盐，是治疗单纯依靠控制饮食而无法控制血糖浓度的二型糖尿病药物，特别是对于肥胖并伴有高胰岛素血症患者具有很好的疗效。2006年，ADA（美国糖尿病协会）糖尿病防治指南指出，盐酸二甲双胍作为一线治疗药物并贯穿治疗全过程，作为二型糖尿病的一线及全程用药的卓越地位已为世人所瞩目。
近年来，随着人民生活水平的不断提高，一些危害人民健康的疾病的发病率也随之发生了相应的改变，其中糖尿病发病率的上升及患者的低龄化尤显突出。糖尿病患病率由上世纪80年代的1.21%增加到90年代中期的3.62%，10年间增长了近3倍，目前估计全国20岁以上糖尿病患病人数超过2000万。
最早报道的制备盐酸二甲双胍，是Werner和Bell在1922使用的熔融方法，将双氰胺和二甲胺混合，加热溶解反应，温度为180℃。固体熔融法制备盐酸二甲双胍的过程中难以使混合均匀，后来逐步使用溶剂法制备，使用的溶媒多为高沸点的溶媒，如：异戊醇、丙三醇、正戊醇、环己醇等。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种盐酸二甲双胍的合成方法，本发明合成盐酸二甲双胍的方法适合连续化生产，能够减少反应时间，提高反应收率和纯度，减少废水的排放量。
本发明是通过如下技术方案实现的，本发明提供一种盐酸二甲双胍的合成方法，包括以下步骤：
（1）成盐阶段：在反应釜内，加入二甲胺水溶液，低温条件下，滴加盐酸水溶液，得到二甲胺盐酸盐水溶液；
（2）蒸盐阶段：减压蒸馏二甲胺盐酸盐水溶液，将水蒸除，得到二甲胺盐酸盐固体；
（3）缩合阶段：加入DMF、甲苯和双氰胺，加热反应得到盐酸二甲双胍，降温抽滤得盐酸二甲双胍晶体，烘料干燥得白色盐酸二甲双胍。
本工艺使用的是DMF和甲苯混合溶媒，使得反应温度降低，在125℃左右，反应收率高达95%以上。 合成盐酸二甲双胍的方法适合连续化生产，能够减少反应时间，提高反应收率和纯度，减少废水的排放量。
作为优选，所述步骤（1）中，二甲胺水溶液的质量分数为40%。
作为优选，所述步骤（1）中，盐酸溶液的质量分数为30%。
作为优选：所述步骤（1）中，二甲胺水溶液和盐酸溶液的质量比为1.0：（2.0～3.0），最终使反应溶液的PH控制在1.0~6.0之间，该反应得到的二甲胺盐酸盐是强酸弱碱盐，容易水解，使得溶液显酸性，故滴加的盐酸量比同比例的二甲胺多，尽可能地减少产物水解。
作为优选：所述步骤（2）中，二甲胺盐酸盐固体的含水量为0.5%。该步骤最好是将二甲胺盐酸盐水溶液全部蒸干，成为固体，这样就可以减少反应前脱水一步。但是，最后固体在蒸盐釜底部结块，搅拌桨接触不到物料，被包裹在内的物料被完全蒸除干需要很长的时间。通过从节省时间和能源方面综合考虑，二甲胺盐酸盐固体的含水量不高于0.5%，就可以进行下一步。
作为优选，所述步骤（3）中，DMF、甲苯和双氰胺的质量比为（1~2）：（1~2）：1。
作为优选，所述步骤（3）中，DMF、甲苯和双氰胺的质量比为1.4:1.2:1。步骤（3）中通过DMF对二甲胺盐酸盐和双氰胺的溶解性实验及DMF对盐酸二甲双胍的溶解性实验，选择DMF与双氰胺的质量比为1.4:1。通过查阅甲苯与水的共沸比例，选择甲苯和双氰胺的质量比为1.2:1。
作为优选，所述步骤（3）中，反应温度为120~140℃。作为优选，所述步骤（3）中，反应时间为3h。步骤（3）中温度过高，反应迅速，需要消耗的能量多；温度过低，反应较慢，消耗更长的时间，综合考虑，该反应温度控制在120~140℃，反应3h。
作为优选，所述步骤（3）中，降温到30℃抽滤得盐酸二甲双胍晶体。
本发明的有益效果
本发明利用甲苯和DMF作为溶剂，相对于传统工艺溶剂成本低，毒性小；溶剂重复套用，减少废液的排放，易于工业化生产，大大降低了生产成本和环境成本；反应过程中没有使用催化剂，且反应时间短，有效地提高了双氰胺在反应体系中的稳定性，降低了双氰胺副反应的发生，简化了提纯工艺。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
下面结合具体实施例对本发明的应用原理作进一步描述。
实施例1：
（1）在500ml四口瓶里加入146.81g二甲胺水溶液，降温缓慢滴加盐酸至PH在1.0~6.0之间；
（2）打开真空，减压蒸水，至四口瓶内的物料蒸干为止；
（3）向四口瓶内加入120g的DMF，加热搅拌，至固体全部溶解，再加入100g双氰胺和110g甲苯，升高温度至回流，将回流液内水分分离出来，直到没有水分被分离出来，再蒸甲苯，将甲苯蒸干后，控制温度在120~140℃之内反应3h，降温到30℃抽滤得盐酸二甲双胍晶体，烘料干燥得白色盐酸二甲双胍188.6g（以双氰胺计收率95.7%）。
实施例2：
（1）在500ml四口瓶里加入146.81g二甲胺水溶液，降温缓慢滴加盐酸至PH在1.0~6.0之间；
（2）打开真空，减压蒸水，至四口瓶内的物料蒸干为止；
（3）向四口瓶内加入140g的DMF，加热搅拌，至固体全部溶解，再加入100g双氰胺和120g甲苯，升高温度至回流，将回流液内水分分离出来，直到没有水分被分离出来，再蒸甲苯，将甲苯蒸干后，控制温度在120~140℃之内反应3h，降温到30℃抽滤得盐酸二甲双胍晶体，烘料干燥得白色盐酸二甲双胍193.1g（以双氰胺计收率97.97%）。
对比实验：
（1）在500ml四口瓶里加入146.81g二甲胺水溶液，降温缓慢滴加盐酸至PH在1.0~6.0之间；
（2）打开真空，减压蒸水，至四口瓶内的物料蒸干为止；
（3）向四口瓶内加入300g的异丙醇，加热搅拌，至固体全部溶解，再加入100g双氰胺，升高温度至回流，将回流液内水分分离出来，直到没有水分被分离出来，控制温度在120~140℃之内反应6h，降温到30℃抽滤得盐酸二甲双胍晶体，烘料干燥得白色盐酸二甲双胍142.6g（以双氰胺计收率72.4%）。
结果表明：实施例1和实施例2采用本发明技术方案合成盐酸二甲双胍成本明显低于对比实验的合成工艺，且实施例1和实施例2使用甲苯和DMF混合溶剂，降低了反应时间，提高了反应收率，避免了双氰胺长时间在高温条件下的副反应的发生。
当然，上述说明也并不仅限于上述举例，本发明未经描述的技术特征可以通过或采用现有技术实现，在此不再赘述；以上实施例仅用于说明本发明的技术方案并非是对本发明的限制，参照优选的实施方式对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内所做出的变化、改型、添加或替换都不脱离本发明的宗旨，也应属于本发明的权利要求保护范围。
Claims (10)
1.一种盐酸二甲双胍的合成方法，包括以下步骤：
（1）成盐阶段：在反应釜内，加入二甲胺水溶液，低温条件下，滴加盐酸水溶液，得到二甲胺盐酸盐水溶液；
（2）蒸盐阶段：减压蒸馏二甲胺盐酸盐水溶液，将水蒸除，得到二甲胺盐酸盐固体；
（3）缩合阶段：加入DMF、甲苯和双氰胺，加热反应得到盐酸二甲双胍，降温抽滤得盐酸二甲双胍晶体，烘料干燥得白色盐酸二甲双胍。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中，二甲胺水溶液的质量分数为40%。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中，盐酸溶液的质量分数为30%。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中，二甲胺水溶液和盐酸溶液的质量比为1.0：（2.0～3.0），最终使反应溶液的PH控制在1.0~6.0之间。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中，二甲胺盐酸盐固体的含水量为0.5%。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中，DMF、甲苯和双氰胺的质量比为（1~2）：（1~2）：1。
7.根据权利要求1或6所述的一种盐酸二甲双胍的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中，DMF、甲苯和双氰胺的质量比为1.4:1.2:1。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中，反应温度为120~140℃。
9.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中，反应时间为3h。
10.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中，降温到30℃抽滤得盐酸二甲双胍晶体。
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