CN1972946A - 7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶衍生物及其治疗可接受的盐、含有它们的药物制剂和制备该活性物质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的7H－吡咯并[2，3－d]嘧啶衍生物及其治疗可接受的盐、含有它们的药物制剂和制备该活性物质的方法。所述药物制剂有利地为消炎和镇痛制剂、减轻神经病性痛觉过敏和风湿性关节炎的制剂、用于防止骨组织软骨破坏的制剂，可用于治疗与其它炎症过程有关的疾病——如哮喘、湿疹或银屑病——的制剂。
Description
本发明涉及新的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物及其治疗可接受的(therapeutically acceptable)盐、含有它们的药物制剂和制备该活性物质的方法。
通式(I)的化合物是下述药物制剂的基本物质，所述药物制剂包括具有神经原性和非神经原性消炎以及止痛作用的制剂、减轻神经病性痛觉过敏的制剂、用于防止风湿性关节炎或者治疗关节骨组织破坏或关节软骨(chondrus)破坏的制剂、以及用于与其它炎症过程相关的其它疾病——如哮喘、湿疹、银屑病——的制剂。
通式(I)的化合物是新化合物。它们的典型类型可用通式(Ia)、(Ib)和(Ic)描述。
不同于上述化合物的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的化合物在专业文献中已知为激酶(quinase)抑制剂和以该方式作用的抗肿瘤药物。
上述抑制激酶的已知的活性7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的一个重要结构特征在于，在7位的吡咯的氮原子和另一个连接在4位上的官能胺的氮原子中，只有一个氮原子可有取代基(J.Med.Chem.39(1996)2285-2292，Bioorg.Med.Chem.Letters 11(2001)849-852)。
对于本发明的化合物，以上所指出的两个位置均有取代基。
因此，本发明涉及通式(I)的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物及其治疗可接受的盐。
在通式(I)中：
R1为烷基、芳基、杂芳基或芳基-含1-4个碳原子的烷基、杂芳基-含1-4个碳原子的烷基、吗啉代-含1-4个碳原子的烷基、或二烷基氨基-含1-4个碳原子的烷基。
R2、R3彼此独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基，或者R2和R3一起成为1，4-亚丁基。
R4为
其中：R5为取代的或未取代的芳环或杂芳环，其中
R6、R7、R8和R9独立地为氢、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或磺酰基，
R10为氢或腈基，
R11为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或与X相连的四亚甲基环，
R12为烷基、芳基、杂芳基、芳基-含1-4个碳原子的烷基、杂芳基-含1-4个碳原子的烷基、吗啉代-含1-4个碳原子的烷基、或二烷基氨基-含1-4个碳原子的烷基，
若R11是与X相连的四亚甲基环，则X为碳，除此之外X为氮、次甲基、甲基-次甲基、乙基-次甲基、丙基-次甲基、异丙基-次甲基、环丙基-次甲基、叔丁基-次甲基或苯基-次甲基。
所述治疗可接受的盐有利地为酸加成盐。
通式(I)最典型的化合物可由式(Ia)、(Ib)和(Ic)定义，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和X同上所述。
本发明还涉及含有作为活性物质的通式(I)化合物和治疗可接受的添加剂的药物制剂。
所述药物制剂有利地为消炎和镇痛制剂、减轻神经病性痛觉过敏和风湿性关节炎的制剂、用于防止骨组织破坏和软骨破坏的制剂、可用于治疗可能与其它炎症过程相关的其它疾病——如哮喘、湿疹或银屑病——的制剂。
本发明还涉及制备通式(I)的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的方法。
所述方法的特征为，由3-羟基-2-丁酮以及等摩尔当量的胺和丙二腈制得通式(II)的化合物，其中R1、R2、R3同上所述。
加入5-10倍质量过量的甲酸，混合物在回流温度下搅拌1小时至2天，然后将混合物倒入冰水中。将沉淀出的产物分离、干燥，然后与所述产物5至10倍量的磷酰氯在回流温度下反应0.5至4小时，然后将混合物倒至冰上。将沉淀出的其中R1、R2、R3同上所述的通式(III)的亚氨氯(imidoyl chloride)分离，并使其干燥、蒸发(evapotate)，然后
A)将按上述方法所得的通式(III)的亚氨氯溶于非质子溶剂中，并使其与等当量的通式(II)或(IV)的胺反应，其中通式(II)或(IV)的R1和R3同上所述，加入2-10倍摩尔当量过量的NaH。反应持续0.5-6小时。然后将混合物倒至冰上，分离并纯化沉淀出的产物。
或者
B)在极性有机溶剂中，将按上述方法所得的通式(III)的亚氨氯与2-10倍摩尔当量过量的水合肼反应，然后分离出有机相中的反应产物，干燥、蒸发有机相，然后用非极性溶剂将其研碎(bruise)。由此生成的肼衍生物与极性溶剂混合，并使其与等当量的醛在20-120℃下反应1-12小时，然后分离反应产物。
或者
C)将按B)方法制备的肼衍生物与极性有机溶剂混合，并与等当量的靛红反应，然后分离反应产物。
通式(II)的化合物按下述方法制备：使3-羟基-2-丁酮与等摩尔当量的胺和丙二腈反应。按此方法制得通式(II)的化合物。使用酸性或碱性催化剂，可在同一反应混合物中进行两步反应。
在第一步中，使用水分离附加物，始终使用酸性催化剂(浓HCl或甲苯磺酸)，使3-羟基-2-丁酮与适宜的胺在非质子溶剂中(有利地在甲苯或苯中)在回流温度下反应至所有产生的水均被除去，然后加入丙二腈，并使混合物保持在回流温度直至除去等当量的水。
若使用苯胺类的胺，则将溶剂改为质子溶剂，有利地为甲醇、乙醇或异丙醇，并使用碱性介质(KOH或NaOH水溶液)使苯胺类的胺与丙二腈在惰性气氛中反应。
混合物冷却后过滤出通式(II)的中间体化合物，然后将其与5-10倍质量过量的甲酸(85-98质量％)在回流温度下混合1小时至2天。将混合物倒至冰水上，通过过滤或用中性pH的乙酸乙酯萃取来分离沉淀出的产物。
在两种情况下均将产物充分干燥，然后将产物与5-10倍质量过量的磷酰氯在回流温度下反应0.5-4小时。将含有磷酰氯的混合物倒至冰上，调pH至中性，并将沉淀出的通式(III)的亚氨氯滤出，或用乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机相干燥、蒸发。将过滤或者萃取和蒸发后得到的通式(III)亚氨氯溶于非质子溶剂(THF、二噁烷、DMSO或DMF)中或它们的混合物中。
在方法A)中，加入2-10倍摩尔当量过量的NaH，将通式(III)的亚氨氯与等当量的通式(II)或(IV)的胺反应0.5至6小时。将反应混合物倒至冰水中，并对其作处理，过滤沉淀出的产物，从二噁烷-乙酸乙酯-己烷混合物中结晶得到通式(Ia)的化合物。
在方法B)中，使按上述方法所得的通式(III)的亚氨氯与2-10倍摩尔当量过量的水合肼在极性有机溶剂中(有利地在甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMSO中或在这些溶剂的任意比例的混合物中)反应，之后减压除去溶剂，然后将由此方法所得的产物在乙酸乙酯和水之间分离。
干燥后蒸发有机相，用非极性溶剂(有利地为己烷或醚)处理剩余物得到肼衍生物，将其与醛在极性有机溶剂中(有利地在甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMSO溶剂中或在冰醋酸中)在20-100℃的温度下反应1-12小时。若对溶剂进行了适当地选择，那么产物就会沉淀下来并可在混合物冷却后过滤分离。
用非极性溶剂(有利地为醚或己烷)洗涤后得到通式(Ib)的化合物。
方法C)按类似方法进行，只是肼衍生物是与靛红反应。
通式(Ic)的化合物按此方法制备。
在本发明方法中所使用的中间体化合物，它们作为上述激酶抑制剂化合物的中间体产物——如im2_1至im3_3、im3_5和im4_1至4——的这一部分是已知的，它们有一部分是新的，如实施例3、5、6和8-11中所给出的化合物(见表1)。
本发明的实质也是基于这样一个认知，即通过使用实施例4所述的方法，将已知生物活性化合物的反应活性中间体产物连接在一起，可产生新的结构，并且获得具有与已知化合物非常不同的作用的新结构化合物。
实施例4的方法的实质，是通过加入氢化钠可将溶于无水二甲基亚砜的通式(II)和(IV)的胺转变成钠盐，并且所述盐可与通式(III)表示的亚氨氯在室温下结合，按该方法可获得通式(Ia)的化合物。
亚氨氯和杂环基胺在氢化钠的存在下的连接，以及得到的吡唑基氨基衍生物和吡咯基氨基衍生物在文献中未知。
具有相同生物作用的化合物也可按下述方法获得：由通式(III)表示的亚氨氯首先在含乙醇的介质中与水合肼反应，然后如实施例7和12-15所述，由此获得的4-肼基-7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物与醛或靛红反应，由此获得通式(Ib)或(Ic)的化合物。
苯甲醛和靛红在含乙醇的介质中的缩合反应由文献已知，但在可由4-肼基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物获得的腙之中，目前仅在5位上有苯基取代基的上述腙有记载(J.Chem.Res.Miniprint 12(1997)2771-2789)。
已证实这些已知的5-苯基衍生物在本发明所述的炎症模型中完全无效。
表1
| 通式 | 中间体化合物编号 | R1 | R2 | R3 | 参考文献 |
| II | Im2_1 | 苄基 | 甲基 | 甲基 | J.Med.Chem.39(1996)2285-2292DE2818676(1978) |
| II | Im2_2 | 苄基 | 1，4-亚丁基 | ||
| II | Im2_3 | 苄基 | 苯基 | 苯基 | |
| II | Im2_4 | 3-氯苯基 | 甲基 | 甲基 | |
| II | Im2_5 | 二甲基氨基丙基 | 甲基 | 甲基 | |
| III | Im3_1 | 苄基 | 甲基 | 甲基 | |
| III | Im3_2 | 苄基 | 1，4-亚丁基 | ||
| III | Im3_3 | 苄基 | 苯基 | 苯基 | |
| III | Im3_4 | 3-氯苯基 | 甲基 | 甲基 | 实施例3 |
| III | Im3_5 | 苄基 | 四次甲基 | J.Med.Chem.39(1996)2285-2292 | |
| IV | Im4_1 | 苯基 | - | 叔丁基 | Bioorg.Med.Chem. |
| IV | Im4_2 | 3-氯苯基 | - | 叔丁基 | |
| IV | Im4_3 | 3-硝基苯基 | - | 叔丁基 | |
| IV | Im4_4 | 4-硝基苯基 | - | 叔丁基 | |
| IV | Im4_5 | 3-甲氧基 | - | 叔丁基 | |
| IV | Im4_6 | 4-甲氧基 | - | 叔丁基 | |
本发明的化合物为镇痛和消炎化合物，它们可为潜在的口服给药化合物。
出现了防止下述神经原性炎症的可能，所述炎症中由初级传入释放的感觉神经肽——如P物质(SP)或降钙素基因相关肽(CGRP)——具有重要作用，并且，还在对七肽生长抑素类似物TT-232有效性考察的基础上，出现了发现新型镇痛药的可能。
根据先前的考察情况，发现TT-232是防止神经原性和非神经原性炎症的有效镇痛药，它在神经病性伤害性模型中也有效。由于TT-232是肽结构且不能口服吸收，因此同时开始了该化合物的临床试验考察以考察其肽模拟类似物，从而找到一种可口服吸收、并与TT-232类似地具有广谱消炎镇痛作用的化合物。
对分离的大鼠气管的感觉神经元元件(element)进行电刺激以进行体外实验。在刺激的影响下由辣椒素敏感性神经元元件释放出神经原性炎症的介质——P物质，通过放射免疫测定法可测定水浴中的P物质浓度。生长抑素拮抗剂及TT-232阻止终神经兴奋，从而使得水浴中释放的神经肽量变少。
关于TT-232对神经原性和非神经原性炎症的消炎作用的实验曾主要针对大鼠进行(如芥子油诱发的浆液外渗、葡聚糖(dextrane)水肿、弗氏佐剂诱导的慢性关节炎水肿、缓激肽(bradyquinine)诱导的关节浆液渗出、角叉胶(carrageenine)水肿、角叉胶影响下的白细胞聚集)。在本专利说明书所述的生物实验中，用辣椒素的醇溶液诱导小鼠耳水肿，并通过测量耳的质量和伊文思蓝(Evans’s blue)累积水平来定量评价上述水肿程度。
先前已在Wistar雌性大鼠上证实了TT-232对弗氏佐剂诱导的慢性炎症的消炎作用。该模型为风湿性关节炎实验模型。2004年对患有风湿性关节炎的患者进行了TT-232的II期临床试验。考虑到弗氏佐剂加重了Lewis系大鼠的症状，即Lewis系大鼠关节的显著变形，所以除了考察由弗氏佐剂诱导的关节肿胀外，还考察了TT-232对骨组织破坏、对滑膜淋巴细胞和白细胞滤过、和对机械痛觉过敏的发展的影响。
在本专利说明书所述的实验中使用了以下装置。
由Bruker AC300装置获得了NMR图。
用于HPLC检测的装置为：
具有Supelco Discovery RP-Amide C16柱的并带有ZMD MS检测器和Waters 996 DAD UV检测器的Waters HPLC，其中乙腈梯度为每6分钟10至100％(甲酸含量0.05％)，流速为每分钟3ml。
Büchi Melting Point B-540装置用于测定熔点。
在以下实施例中叙述本发明的化合物、制备它们的方法和确定它们的效用的实验。
实施例1
制备2-氨基-4，5-二甲基-1-(3-氯苯基)-1H-吡咯并-3-甲腈的方法
将18g(0.2mol)3-羟基-2-丁酮和21ml(0.2mol)3-氯苯胺溶于300ml甲苯中，然后加入0.2ml浓HCl。反应混合物回流两个半小时后在大气压下蒸发至一半体积，最后真空蒸除所有溶剂。将得到的物料溶于350ml乙醇中，先加入13.2ml(0.2mol)丙二腈，后向其中滴加11.2g KOH溶于50ml水的溶液，用冰冷却。混合物回流2小时后冷却。过滤所得的结晶产物，用己烷洗涤(45.2g；92％)。
实施例2
制备5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇(ole)的方法
40g 2-氨基-4，5-二甲基-1-(3-氯苯基)氨基-3-氰基-吡咯(实施例1)在200g甲酸中回流10小时。之后将混合物倒至冰上，并搅拌1小时。将沉淀出的物质过滤，水洗涤。产物于室温干燥，不作进一步纯化即用于下一反应(27g；60％)。
实施例3
制备5，6-二甲基-4-氯-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的方法。
将26.9g 4-羟基-5，6-二甲基-7-((3-氯苯基)氨基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例2)溶于125ml POCl3中，混合物回流1小时后倒至体积至少大于其10倍的远远过量的冰水中，POCl3完全分解后滤出沉淀出的产物，水洗、干燥(26.28g；92％)。
实施例4
制备[5-叔丁基-2-(3-硝基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-[7-(3-氯苯基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺的方法
将0.292g(1mmol)5，6-二甲基-4-氯-7-((3-氯苯基)氨基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例3)和0.26g(1mmol)5-叔丁基-2-(3-硝基-苯基)-2H-吡唑-3-基-胺(im4_3)溶于4ml二甲基亚砜中，剧烈混合过程中分次加入200mg氢化钠，然后将混合物室温混合1小时。将反应混合物倒至冰上，过滤出沉淀出的沉积物，并将其在乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶(0.31g；60％)。
实施例5
制备[7-(3-氯苯基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-肼的方法
2.92g(10mmol)4-氯-7-(3-氯苯基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例3)与3ml水合肼一同在30ml乙醇中煮沸3小时，减压蒸馏溶剂和多余的水合肼。蒸发后的剩余物分为水和乙酸乙酯层。将有机层干燥后蒸发。蒸发的剩余物用乙醚研碎，由此获得[7-(3-氯苯基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-肼(1.9g；66％)。
实施例6
制备[7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-肼的方法。
按照实施例5所述方法制备题述化合物，不同点在于原料为已知的中间产物im3_1(2.71g原料)。
(1.92g；74％)
实施例7
制备4-{[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基-甲基}-苯-1，2-二醇(diole)的方法
将0.287g(1mmol)[7-(3-氯苯基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-肼(实施例5)和0.138g(1mmol)3，4-二羟基-苯甲醛在4ml乙醇中煮沸6小时，将沉淀出的产物——即4-{[7-(3-氯苯基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-苯-1，2-二醇——过滤并用乙醚洗涤(0.29g；68％)。
实施例8
制备2-氨基-4，5-二甲基-1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吡咯-3-甲腈的方法。
在包含附属水分离器的装置中，将8.8g(0.1mol)的3-羟基-2-丁酮(2-羟基-3-丁酮)和14.4ml(0.1mol)4-(3-氨基丙基)吗啉溶于170ml甲苯中，加入0.1ml浓盐酸后，使混合物回流，直至其在110℃沸腾，短时间冷却后加入6.6ml丙二腈(malonitrile)。然后使混合物回流，直至其在110℃沸腾，然后经Cellit过滤，冷却。过滤沉淀出的晶体(17.31g，66％)。
实施例9
制备5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇的方法。
3.761g(14.33mmol)2-氨基-4，5-二甲基-1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吡咯并-3-甲腈(实施例8)在38ml甲酸中回流过夜。在此过程中用水稀释混合物，并用NaHCO3中和，用乙酸乙酯振荡摇出，然后将有机相蒸发，用己烷处理沉淀出的晶体，然后过滤(3.265g；78.5％)。
实施例10
制备5，6-二甲基-4-氯-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的方法。
3g(10.33mmol)5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇(实施例9)在15ml POCl3中回流1小时。将混合物倒至冰上，用NaHCO3中和，用乙酸乙酯振荡摇出，蒸发。得到棕色油状物(2.71g；85％)。
实施例11
制备[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-肼的方法。
将1.785g(5.78mmol)5，6-二甲基-4-氯-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例10)溶于刚够形成溶液的量(120ml)的乙醇中，随后加入17.8ml水合肼，混合物回流约15min，然后蒸发，并将其分为水和乙酸乙酯层。干燥、蒸发有机相。将蒸发过程中沉淀出的晶体用己烷研碎，然后过滤(1.07g；61％)。
实施例12
制备4-{[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-邻苯二酚(katechole)的方法。
将304.4mg(1mmol)[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-肼(实施例11)和138.1mg(1mmol)3，4-二羟基-苯甲醛溶于6ml乙醇后回流半小时。滤出沉淀的晶体，然后用乙醇和己烷洗涤(45％)。
实施例13
制备4-{[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]亚肼基甲基}-2-硝基-苯酚的方法。
304mg(1mmol)[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-肼(实施例11)和169mg(1mmol)3-硝基-4羟基-苯甲醛在6ml乙醇中回流4小时，然后冷却，过滤，用乙醇和己烷洗涤(176mg；36％)。
实施例14
制备4-{[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-2-甲氧基-苯酚的方法。
304mg(1mmol)[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-肼(实施例11)和152mg(1mmol)香草醛在6ml乙醇中回流，之后滤出沉淀的晶体，用乙醇和己烷洗涤(221.37mg；50％)。
实施例15
制备4，6-二氯-3-{[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮(indole-2-on)的方法。
将108mg(0.5mmol)4，6-二氯-靛红加至152.2mg(0.5mmol)[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-肼(实施例11)中，混合物在4ml乙醇中回流。滤出沉淀的橘黄色晶体，然后用乙醇和己烷洗涤(102mg；40％)。
实施例16
制备[5-叔丁基-2-(3-硝基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺的方法。
将650mg(2.5mmol)5-叔丁基-2-(3-硝基-苯基)-2H-吡唑-3-基-胺和722mg(2.5mmol)5，6-二甲基-4-氯-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例10)溶于4ml DMSO中，然后加入200mg NaH，混合物室温搅拌半小时，然后将混合物倒至冰上。将混合物用EtOAc萃取，干燥并蒸发。柱分离所得的棕色油状物，蒸发后用己烷研碎，过滤沉淀出的黄色晶体(272.2mg；20％)。
实施例17至19
表2中给出了实施例化合物的化学式和制备方法，表3中给出了化合物的物理和化学性质。
实施例92
制备[5-叔丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-[5，6-二甲基-7-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺盐酸盐的方法。
将48mg实施例91的化合物溶于1ml无水二噁烷中，向混合物中加入0.2ml 4M盐酸的乙醚溶液。过滤出沉淀的黄色沉积物，并用乙醚洗涤(36mg；70％)，熔点为97-98℃。
表2
| 实施例编号 | 化学名 | 化学式 | 分子量 | 使用的制备方法(实施例编号) | 使用的中间体产物(实施例编号) | 使用的市售及文献报道原料 | 产率(％) |
| 1 | 2-氨基-1-4，5-二甲基-(3-氯苯基)-1H-吡咯并-3-甲腈 | C13H12ClN3 | 245.7137 | 1 | 丙二腈、3-羟基-2-丁酮和3-氯苯胺 | 92 | |
| 2 | 5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇 | C14H12ClN3O | 273.7242 | 2 | 1 | 60 | |
| 3 | 5，6-二甲基-4-氯-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 | C14H11Cl2N3 | 292.1699 | 3 | 2 | 92 | |
| 4 | [5-叔丁基-2-(3-硝基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 | C27H26ClN7O2 | 516.007 | 4 | im3_4和im4_3 | 60 | |
| 5 | [5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-肼 | C14H14ClN5 | 287.7542 | 5 | 3 | 66 | |
| 6 | (7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-肼 | C15H17N5 | 267.3362 | 6 | im3_1 | 74 |
| 7 | 4-{[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-邻苯二酚(pyrokatechine) | C21H18ClN5O2 | 407.8629 | 7 | 5 | 3，4-二羟基-苯甲醛 | 68 |
| 8 | 2-氨基(amineo)-4，5-二甲基-1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吡咯-3-甲腈 | C14H22N4O | 262.3576 | 8 | 66 | ||
| 9 | 5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇 | C15H22N4O2 | 290.3682 | 9 | 8 | 79 | |
| 10 | 5，6-二甲基-4-氯-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 | C15H21ClN4O | 308.8138 | 10 | 9 | 85 | |
| 11 | [5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-肼 | C15H24N6O | 304.3981 | 11 | 10 | 61 | |
| 12 | 4-{[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-邻苯二酚 | C22H28N6O3 | 424.5069 | 12 | 3，4-二羟基-苯甲醛 | 45 | |
| 13 | 4-{[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-2-硝基-苯酚 | C22H27N7O4 | 453.505 | 13 | 11 | 4-羟基-3-硝基-苯甲醛 | 36 |
| 14 | 4-{[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-2-甲氧基-苯酚 | C23H30N6O3 | 438.534 | 14 | 11 | 4-羟基-3-甲氧基-苯甲醛 | 50 |
| 15 | 4，6-二氯-3-{[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮(on) | C23H25Cl2N7O2 | 502.4074 | 15 | 11 | 4，6-二氯靛红 | 41 |
| 16 | 5-叔丁基2-(3-硝基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 | C28H36N8O3 | 532.6509 | 16 | 10 | im4_3 | 20 |
| 17 | N-(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)N′-(2-甲氧基-亚苄基)-肼 | C23H23N5O | 385.4727 | 7 | 6 | 2-甲氧基-苯甲醛 | 54 |
| 18 | 4-[(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-亚肼基甲基]-邻苯二酚 | C22H21N5O2 | 387.445 | 7 | 6 | 3，4-二羟基-苯甲醛 | 62 |
| 19 | N-[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-N′-萘-1-基-亚甲基-肼 | C25H20ClN5 | 425.9247 | 7 | 5 | 萘基(naphtyl)-1-甲醛(carbaldehyde) | 35 |
| 20 | N-[5，6二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-N′-(4-三氟甲基-亚苄基)-肼 | C22H17ClF3N5 | 443.8625 | 7 | 5 | 4-三氟甲基-苯甲醛 | 62 |
| 21 | 4-{[5，6二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-2-硝基-苯酚 | C21H17ClN6O3 | 436.861 | 7 | 5 | 4-羟基-3-硝基-苯甲醛 | 33 |
| 22 | N-(3，4-双-苄氧基(benzylxoi)-亚苄基)-N′-[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-肼 | C35H30ClN5O2 | 588.1147 | 7 | 5 | 3，4-二苄氧基-苯甲醛 | 58 |
| 23 | N-[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-N′-(3-硝基-亚苄基)-肼 | C21H17ClN6O2 | 420.8616 | 7 | 5 | 3-硝基-苯甲醛 | 72 |
| 24 | 4-{[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-2-甲氧基-苯酚 | C22H20ClN5O2 | 421.89 | 7 | 5 | 4-羟基-3-甲氧基-苯甲醛 | 35 |
| 25 | N-(7-苄基-5，6-二甲基-7H--吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N′-萘(naftalén)-1-基-亚甲基-肼 | C26H23N5 | 405.5067 | 7 | 6 | 萘基-1-甲醛 | 58 |
| 26 | N-(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N′-(4-三氟甲基-亚苄基)-肼 | C23H20F3N5 | 423.4446 | 7 | 6 | 4-三氟甲基-苯甲醛 | 81 |
| 27 | N-(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N′-噻吩-2-基-亚甲基-肼 | C20H19N5S | 361.4719 | 7 | 6 | 噻吩-2-甲醛 | 57 |
| 28 | 4-[(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-亚肼基甲基]-2-硝基-苯酚 | C22H20N6O3 | 416.4431 | 7 | 6 | 4-羟基-3-硝基-苯甲醛 | 95 |
| 29 | 4-[(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-亚肼基甲基]-2，6-二甲基-苯酚 | C24H25N5O | 399.4998 | 7 | 6 | 3，5-二甲基-4-羟基-苯甲醛 | 91 |
| 30 | N-(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N′-(3，4-双-苄氧基-亚苄基)-肼 | C36H33N5O2 | 567.6967 | 7 | 6 | 3，4-二苄氧基-苯甲醛 | 67 |
| 31 | {4-[(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-亚肼基甲基]-苯基}-二甲胺 | C24H26N6 | 398.515 | 7 | 6 | 4-二甲氨基-苯甲醛 | 21 |
| 32 | N-(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N′-(3-硝基-亚苄基)-肼 | C22H20N6O2 | 400.4437 | 7 | 6 | 3-硝基-苯甲醛 | 25 |
| 33 | 4-[(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-亚肼基甲基]-2-甲氧基-苯酚 | C23H23N5O2 | 401.4721 | 7 | 6 | 4-羟基-3-甲氧基-苯甲醛 | 20 |
| 34 | N-(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N′-(4-异丙基(izopropyl)-亚苄基)-肼 | C25H27N5 | 397.5274 | 7 | 6 | 4-异丙基-苯甲醛 | 58 |
| 35 | 4-[(7-苄基-5，-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-亚肼基甲基]-苄腈 | C23H20N6 | 380.4561 | 7 | 6 | 4-氰基-苯甲醛 | 69 |
| 36 | 4-{[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-2，6-二甲基-苯酚 | C23H22ClN5O | 419.9177 | 7 | 5 | 3，5-二甲基-4-羟基-苯甲醛 | 47 |
| 37 | 4-{[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-苄腈 | C22H17ClN6 | 400.874 | 7 | 5 | 4-氰基-苯甲醛 | 62 |
| 38 | 5-溴-3-{[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮 | C22H16BrClN6O | 495.7694 | 7 | 5 | 5-溴-靛红 | 50 |
| 39 | 3-{[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮 | C22H17ClN6O | 416.8734 | 7 | 5 | 靛红 | 33 |
| 40 | 5-氯-3-{[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮 | C22H16Cl2N6O | 451.3184 | 7 | 5 | 5-氯-靛红 | 63 |
| 41 | 4，7-二氯-3-{[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮 | C22H15Cl3N6O | 485.7635 | 7 | 5 | 4，7-氯-靛红 | 78 |
| 42 | 3-{[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基}-5-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮 | C23H19ClN6O | 430.9005 | 7 | 5 | 5-甲基-靛红 | 63 |
| 43 | 3-{[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基}-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮 | C22H16ClFN6O | 434.8638 | 7 | 5 | 5-氟-靛红 | 72 |
| 44 | 3-{[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基}-5-三氟甲氧基-1，3-二氢-吲哚-2-酮 | C23H16ClF3N6O2 | 500.8712 | 7 | 5 | 5-三氟甲氧基-靛红 | 69 |
| 45 | 3-[(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-亚肼基]-5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮 | C23H19BrN6O | 475.3515 | 7 | 6 | 5-溴-靛红 | 46 |
| 46 | 3-[(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-亚肼基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮 | C23H20N6O | 396.4555 | 7 | 6 | 靛红 | 47 |
| 47 | 3-[(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-亚肼基]-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酸 | C23H20N6O4S | 476.5177 | 7 | 6 | 靛红-5-磺酸 | 15 |
| 48 | 3-[(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-亚肼基]-5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮 | C23H19ClN6O | 430.9005 | 7 | 6 | 5-氯-靛红 | 55 |
| 49 | 3-[(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-亚肼基]-4，6-二氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮 | C23H18Cl2N6O | 465.3455 | 7 | 6 | 4，6-二氯-靛红 | 81 |
| 50 | 3-[(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-亚肼基]-4，7-二氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮 | C23H18Cl2N6O | 465.3455 | 7 | 6 | 4，6-二氯-靛红 | 48 |
| 51 | (7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺 | C28H30N6 | 450.5915 | 4 | im3_1和im4_1 | 33 | |
| 52 | (7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[5-叔丁基-2-(4-硝基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-胺 | C28H29N7O2 | 495.589 | 4 | im3_1和im4_4 | 71 |
| 53 | (7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[5-叔丁基-2(3-硝基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-胺 | C28H29N7O2 | 495.589 | 4 | im3_1和im4_3 | 12 | |
| 54 | (7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[5-叔丁基-2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-胺 | C28H29FN6 | 468.5819 | 4 | im3_1和im4_2 | 81 | |
| 55 | (5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 | C27H27ClN6 | 471.0094 | 4 | im3_4和im4_1 | 57 | |
| 56 | [(5-叔丁基-2-(3-氟苯基)-2H-吡唑-3-基]-[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 | C27H26ClFN6 | 488.9999 | 4 | im3_4和im4_2 | 95 | |
| 57 | [(5-叔丁基-2-(4-硝基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 | C27H26ClN7O2 | 516.007 | 4 | im3_4和im4_4 | 91 | |
| 58 | (9-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-1，3，9-三氮-芴(fluoren)-4-基)-[5-叔丁基-2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-胺 | C30H31FN6 | 494.6202 | 4 | im3_2和im4_2 | 67 | |
| 59 | (9-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-1，3，9-三氮-芴-4-基)-(5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺 | C30H32N6 | 476.6297 | 4 | im3_2和im4_1 | 59 | |
| 60 | 5，6-二甲基-1-(3-氯苯基)-2-[7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基-氨基]-4，5-二甲基-1 H-吡咯(pyrrol)-3-甲腈 | C27H22Cl2N6 | 501.4226 | 4 | im2_4和im3_4 | 69 |
| 61 | 1-苄基-2-[7-(3-氯苯基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基-氨基]-4，5，6，7-四氢(tetrahidro)-1H-吲哚-3-甲腈 | C30H27ClN6 | 507.0429 | 4 | im2_2和im3_4 | 66 | |
| 62 | 1-苄基-2-[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基-氨基]-4，5-二苯基-1H-吡咯-3-甲腈 | C38H29ClN6 | 605.148 | 4 | im2_3和im3_4 | 60 | |
| 63 | 1-苄基-2-[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基-氨基]-4，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲腈 | C28H25ClN6 | 481.0047 | 4 | im2_1和im3_4 | 74 | |
| 64 | 2-(9-苄基-9H-1，3，9-三氮-芴-4-基-氨基)-1-(3-氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲腈 | C30H23ClN6 | 503.011 | 4 | im2_4和im3_5 | 69 | |
| 65 | 1-苄基-2-(9-苄基-9H-1，3，9-三氮-芴-4-基-氨基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-3-甲腈 | C33H28N6 | 508.6313 | 4 | im2_2和im3_5 | 68 | |
| 66 | 1-苄基-2-(9-苄基-9H-1，3，9-三氮-芴-4-基-氨基)-4，5-二-苯基-1H-吡咯-3-甲腈 | C41H30N6 | 606.7365 | 4 | im2_3和im3_5 | 70 | |
| 67 | 1-苄基-2-(9-苄基-9H-1，3，9-三氮-芴-4-基-氨基)-4，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲腈 | C31H26N6 | 482.5931 | 4 | im2_1和im3_5 | 73 | |
| 68 | 2-(9-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-1，3，9-三氮-芴-4-基-氨基)-4，5-二甲基-1-(3-氯苯基)-1H-吡咯-3-甲腈 | C30H27ClN6 | 507.0429 | 4 | im2_4和im3_2 | 68 |
| 69 | 1-苄基-2-(9-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-1，3，9-三氮-芴-4-基-氨基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-3-甲腈 | C33H32N6 | 512.6632 | 4 | im2_2和im3_2 | 48 | |
| 70 | 1-苄基-2-(9-苄基-6，7，8，9-四氢5H-1，3，9-三氮-芴-4-基-氨基)-4，5-二苯基-1H-吡咯-3-甲腈 | C41H34N6 | 610.7683 | 4 | im2_3和im3_3 | 55 | |
| 71 | 1-苄基-2-(9-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-1，3，9-三氮-芴-4-基-氨基)-4，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲腈 | C31H30N6 | 486.625 | 4 | im2_1和im3_2 | 81 | |
| 72 | 2-(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基-氨基)-1-(3-氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡咯3-甲腈 | C28H25ClN6 | 481.0047 | 4 | im2_4和im3_1 | 91 | |
| 73 | 1-苄基-2-(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基-氨基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-3-甲腈 | C31H30N6 | 486.625 | 4 | im2_2和im3_1 | 67 | |
| 74 | 1-苄基-2-(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基-氨基)-4，5-二苯基-1H-吡咯-3-甲腈 | C39H32N6 | 584.7301 | 4 | im2_3和im3_1 | 81 | |
| 75 | 1-苄基-2-(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基-氨基)-4，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲腈 | C29H28N6 | 460.5867 | 4 | im2_1和im3_1 | 49 |
表3物理-化学性质
| 实施例编号 | 分子量 | LC tR | MS[M+H]+或[M-H]- | NMR方法 | NMR谱 | 熔点(℃) |
| 1 | 245.71 | 3,17 | 246 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 7.52(d，2H)，7.38(s，1H)，7.23(m，1H)，5.46(s，2H)，1.91(s，3H)，1.74(s，3H) | 148-150 |
| 2 | 273.72 | 2,97 | 274 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.83(s，1H)，7.71(s，1H)，7.55(m，3H)，7.36(m，1H)，2.29(s，3H)，2.07(s，3H) | 288-291 |
| 3 | 292.17 | 3,32 | 292 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 7.60(m，4H)，7.44(m，1H)，2.43(s，3H)，2.23(s，3H) | 158-161 |
| 4 | 516.01 | 3.60 | 514 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.54(s，1H)，8.07(d，1H)，7.95(s，1H)，7.71-7.47(m，5H)，7.36(d，1H)，6.48(s，1H)，2.40(s，3H)，2.17(s，3H)，1.34(s，9H) | 189-190 |
| 5 | 287.75 | 2.52 | 288 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 7.71(m，4H)，7.52(m，1H)，7.20(m，3H)，2.49(s，3H)，2.27(s，3H) | 169-171 |
| 6 | 267.34 | 2.32 | 268 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.15(s，1H)，7.77(s，1H)，7.23(m，3H)，7.01(d，2H)，5.35(s，2H)，4.44(s，2H)，2.29(s，3H)，2.13(s，3H) | 195-198 |
| 7 | 407.86 | 2.76 | 406 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.2，10.47(bs，1H)，9(bs，2H)，8.17-6.76(m，9H)，2.54，2.36(s，3H)，2.19，2.09(s，3H) | 105-107 |
| 8 | 262.36 | 1.91 | 262 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 5.74(s，2H)，3.62(t，2H)，3.55(m，4H)，2.30(bs，4H)，2.17(t，2H)，1.96(s，3H)，1.83(s，3H)，1.66(m，2H) | 135-138 |
| 9 | 290.37 | 1,63 | 290 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.67(s，1H)，7.72(s，1H)，4.05(t，2H)，3.52(m，4H)，2.23(m，12H)，1.76(m，2H) | 192,5-195,3 |
| 10 | 308.81 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.28(s，1H)，4.11(t，2H)，3.50(t，4H)，2.25(m，12H)，1.77(m，2H) | 油状物 | ||
| 11 | 304.40 | 0,55 | 304 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.11(s，1H)，7.67(s，1H)，4.40(s，2H)，4.09(t，2H)，3.53(m，4H)，2.23(m，12H)，1.78(m，2H) | 115-117 |
| 12 | 424.51 | 1,92 | 424 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 10.30，9.05(bs，1H)，8.13，8.06(s，1H)，7.63-6.74(m，4H)，4.16，4.04(t，2H)，3.53(bs，4H)，2.49(s，3H)，2.34(bs，6H)，2.20(s，3H)，1.80(m，2H) | 219,4-222,4 |
| 13 | 453.50 | 2,17 | 453 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.50(bs，1H)，8.24-7.80(m，4H)，7.13(d，1H)，4.10(t，2H)，3.55(bs，6H)，2.29(s，3H)，2.27(s，3H)，1.81(m，2H) | 158,8-161,5 |
| 14 | 438.53 | 2,54 | 438 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 10.45，9.20(bs 1H)，8.20-6.78(m，5H)，4.16，4.05(t，2H)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)，3.55(bs，4H)，2.46(s，3H)，2.29(bs，6H)，2.21(s，3H)，1.18(m，2H) | 201,3-205 |
| 15 | 502.41 | 2,78 | 501 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 13.35(bs，1H)，8.42(s，1H)，7.17(s，1H)，6.97(s，1H)，4.25(t，2H)，3.55(bs，4H)，2.51，(bs，6H)，2.40(s，3H)，2.31(s，3H)，1.90(m，2H) | 265,6-268,5 |
| 16 | 532.65 | 3.10 | 532 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.44(s，1H)，8.38(s，1H)，8.02(m，3H)，7.63(t，1H)，6.43(s，1H)，4.09(t，2H)，3.49(t，4H)，2.31-2.18(m，12H)，1.77(m，2H)，1.32(s，9H) | 120,9-125,3 |
| 17 | 385.47 | 2.84 | 386 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.61，10.76(s，1H)，8.60-6.97(m，11H)，5.43，5.31(s，2H)，3.86(s，3H)，2.39，2.31(s，3H)，2.21，2.10(s，3H)， | 214-216 |
| 18 | 387.44 | 2.73 | 386 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.48，10.63(s，1H)，9.39(bs，2H)，8.24-6.80(m，10)，5.45，530(s，2H)，3.89，3.83(s，3H)，2.48，2.30(s，3H)，2.22，2.10(s，3H) | 257-259 |
| 19 | 425.92 | 2.97 | 426 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.72，10.77(s，1H)，9.13-7.40(m，13H)，2.53，2.42(s，3H)，2.20，2.13(s，3H) | 133-140 |
| 20 | 443.86 | 2.98 | 442 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.89，11.02(s，1H)，8.42-7.40(m，10H)，2.45，2.40(s，3H)，2.20，2.12(s，3H) | 238-239 |
| 21 | 436.86 | 2.85 | 437 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.92，11.03(s，1H)，8.70-7.41(m，10H)，2.53，2.39(s，3H)，2.20-2.11(s，3H) | 204,2-206,5 |
| 22 | 588.11 | 3.07 | 586 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.60，10.73(s，1H)，8.27-7.12(m，18H)，5.19(s，4H)，2.43，2.38(s，3H)，2.19，2.10(s，3H) | 101-109 |
| 23 | 420.86 | 2.91 | 421 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.94，11.05(s，1H)，8.76-7.42(m，10H)，2.53，2.40(s，3H)，2.21-2.12(s，3H) | 218-219 |
| 24 | 421.89 | 2.77 | 420 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.53，10.65(s，1H)，9.40(bs，1H)，8.25-6.80(m，9H)，3.86，3.82(s，3H)，2.53，2.50(s，3H)，2.19，2.09(s，3H) | 146-187 |
| 25 | 405.51 | 2.95 | 404 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.66，10.71(s，1H)，9.11-7.07(m，14H)，5.45，5..33(s，2H)，2.43，239(s，3H)，2.22，2.12(s，3H) | 121-125 |
| 26 | 423.44 | 2.93 | 422 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.83，10.96(s，1H)，8.40-7.06(m，11H)，5.44，5.33(s，2H)，2.40，2.33(s，3H)，2.23，2.12(s，3H) | 165-166 |
| 27 | 361.47 | 2.80 | 362 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.30，10.83(s，1H)，8.50-7.05(m，10H)，5.43，5.30(s，2H)，2.44，2.30(s，3H)，2.22，1.98(s，3H) | 170-172 |
| 28 | 416.44 | 2.83 | 415 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.70(bs，1H)，10.9(bs，1H)，8.27-7.05(m，11H)，5.36(s，2H)，2.34(s，3H)，2.14(s，3H) | 202-205 |
| 29 | 399.50 | 2.86 | 398 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.43，10.46(s，1H)，8.7(bs，1H)，8.17-7.05(m，9H)，5.42，5.29(s，2H)，2.43，2.30(s，3H)，2.21(s，6H)，2.19，2.09(s，3H) | 237-240 |
| 30 | 567.70 | 3.04 | 566 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.53，10.67(s，1H)，8.24-7.05(m，20H)，5.43，5.31(s，2H)，5.18(s，4H)，2.38，2.31(s，3H)，2.21，2.09(s，3H) | 159-160 |
| 31 | 398.52 | 2.87 | 397 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.43，10.43(s，1H)，8.20-6.72(m，11H)，5.42，5.29(s，2H)，2.96(s，6H)，2.43，2.29(s，3H)，2.21，2.08(s，3H) | 219-221 |
| 32 | 400.44 | 2.84 | 399 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.88，10.99(s，1H)，8.75-7.06(m，11H)，5.45，5.33(s，2H)，2.43，2.33(s，3H)，2.24，2.12(s，3H) | 103-109.5 |
| 33 | 401.47 | 2.76 | 400 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.47，10.61(s，1H)，9.38(bs，1H)，8.23-6.79(m，10)，5.42，530(s，2H)，3.86，3.81(s，3H)，2.47，2.30(s，3H)，2.21，2.09(s，3H) | 220-221 |
| 34 | 397.53 | 2.93 | 398 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.60，10.69(s，1H)，8.30-7.05(m，11H)，5.43，5.31(s，2H)，2.91(m，1H)，2.42，2.31(s，3H)，2.22，2.10(s，3H)，1.22(d，6H) | 196-197 |
| 35 | 380.46 | 2.83 | 381 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.87，11.0(s，1H)，8.35-7.06(m，11H)，5.36(s，2H)，2.35(s，3H)，2.15(s，3H) | 223.5-225 |
| 36 | 419.92 | 2.86 | 420 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.50，10.52(s，1H)，8.62(bs，1H)，8.18-7.26(m，8H)，2.54，2.37(s，3H)，2.20(s，6H)，2.20，2.09(s，3H) | 139-212 |
| 37 | 400.87 | 2.92 | 399. | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 12(ds，1H)，8.38-7.39(m，10H)，2.41(s，3H)，2.14(s，3H) | 226-227.5 |
| 38 | 495.77 | 3.45(46.65％)，3.75(45.64％) | 493 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 12.45(s，1H)，10.58(s，1H)，8.69(s，1H)，7.98(s，1H)，7.60(m，3H)，7.42(m，2H)，6.83(d，1H)，2.57(s，3H)，2.19(s，3H) | 292-294.5 |
| 39 | 416.87 | 3.20(70.73％)，3.43(29.27％) | 415 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 12.31(s，1H)，10.46(s，1H)，8.44(d，1H)，7.94(s，1H)，7.60(m，3H)，7.46(s，1H)，7.25(t，1H)，7.00(t，1H)，6.87(d，1H)，2.50(s，3H)，2.18(s，3H) | 281-293 |
| 40 | 451.32 | 3.42(36.77％)，3.69(53.69) | 449 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 12.3(bs，1H)，10.58(s，1H)，8.53(s，1H)，7.98(s，1H)，7.60(m，3H)，745(s，1H)，7.28(d，1H)，6.87(d，1H)，2.58(s，3H)，219(s，3H) | 314-315 |
| 41 | 485.76 | 3.52 | 483 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 13.89(s，1H)，11.81(bs，1H)，8.41(s，1H)，7.61(m，3H)，7.43(m，2H)，7.14(d，1H)，2.58(s，3H)，2.24(s，3H) | 284-285 |
| 42 | 430.90 | 3.28(68.85％)，3.55(31.15％) | 431 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 12.32(bs，1H)，10.35(s，1H)，8.37(s，1H)，7.93(s，1H)，7.60(m，3H)，7.44(dd，1H)，7.06(d，1H)，6.75(d，1H)，2.59(s，3H)，2.28(s，3H)，2.18(s，3H) | 302-303 |
| 43 | 434.86 | 3.29(67.04％)，3.51(31.34％) | 435 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 12.2(bs，1H)，10.65(s，1H)，8.44(s，1H)，8.00(s，1H)，7.60(m，3H)，7.46(s，1H)，7.26(d，1H)，6.94(d，1H)，2.54(s，3H)，2.19(s，3H) | 271-279 |
| 44 | 500.87 | 3.45(71.15％)，3.67(28.85％) | 499 | 1H NMR，300MHz.DMSO-d6(ppm)： | 12.2(bs，1H)，10.65(s，1H)，8.44(s，1H)，8.00(s，1H)，7.60(m，3H)，7.46(s，1H)，7.26(d，1H)，6.94(d，1H)，2.54(s，3H)，2.19(s，3H) | 262-276 |
| 45 | 475.35 | 3.27(28.50％)，3.64(66.65％) | 473 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 12.3(bs，1H)，10.56(s，1H)，8.67(s，1H)，8.06(s，1H)，7.32(m，4H)，7.09(d，2H)，6.82(d，1H)，5.42(s，2H)，2.50(s，3H)，2.21(s，3H) | 288-290 |
| 46 | 396.46 | 3.00(27.06％)，3.35(71.55％) | 397 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 12.26(bs，1H)，10.43(s，1H)，8.42(s，1H)，8.02(s，1H)，735-6.84(m，8H)，5.41(s，2H)，2.50(s，3H)，2.20(s，3H) | 292-293 |
| 47 | 476.52 | 3.19(26.81％)，5.68 | 475 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 12.23(bs，1H)，10.44(s，1H)，8.81(s，1H)，8.00(s，1H)，7.49(dd，1H)，7.29(m，3H)，7.09(d，2H)，6.76(d，1H)，5.42(s，2H)，2.49(s， | bomlik |
| (65.39％) | 3H)，2.20(s，3H) | |||||
| 48 | 430.90 | 3.24(27.04％)，3.59(66.89％) | 429 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 12.3(bs，1H)，10.55(bs，1H)，8.51(s，1H)，8.06(s，1H)，7.28(m，4H)，7.07(m，2H)，6.86(d，1H)，5.42(s，2H)，4.99(s，3H)，2..49(s，3H)，2.21(s，3H) | 302-303 |
| 49 | 465.35 | 3.38 | 465 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 13.79(s，1H)，12(bs，1H)，8.46(s，1H)，7.26(m，4H)，7.08(d，2H).，6.96(s，1H)，5.46(s，2H)，2.50(s，3H)，2.26(s，3H) | 299 |
| 50 | 465.35 | 3.34 | 465 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 13.86(s，1H)，11.82(s，1H)，8.48(s，1H)，7，40-7.07(m，7H)，5.46(s，2H)，2.49(s，3H)，2.26(s，3H) | 298 |
| 51 | 450.59 | 3.49 | 449 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.23(s，1H)，8.05(s，1H)，7.62(d，2H)，7.40-7.22(m，6H)，7.03(d，2H)，6.44(s，1H)，5.36(s，2H)，2.26(s，3H)，2.16(s，3H)，1.33(s，9H) | 165-168 |
| 52 | 495.59 | 3.57 | 494 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.4(bs，1H)，8.24(d，2H)，8.02(d，2H)，7.99(s，1H)，7.25(m，3H)，7.04(d，2H)，6.50(s，1H)，5.36(s，2H)，2.36(s，3H)，2.18(s，3H)，1.33(s，9H) | 219.5-221 |
| 53 | 495.59 | 3.53 | 494 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.51(s，1H)，8.05(d，1H)，7.98(s，1H)，7.65(t，1H)，7.26(m，3H)，7.00(m，2H)，6.46(s，1H)，5.36(s，2H)，2.34(s，3H)，2.16(s，3H)，1.34(s，9H) | ＞200分解 |
| 54 | 468.5 | 3.54 | 467 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.34(s，1H)，8.35(s，1H)，8.47-7.20(m，6H)，7.05(m，3H)，6.44(s，1H)，5.37(s，2H)，2.36(s，3H)，2.17(s，3H)，1.32(s，9H) | 153-156 |
| 55 | 471.0 | 3.57 | 471 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.33(s，1H)，8.00(s，1H)，7.65-7.52(m，4H)，7.37(m，6H)，7.25(t，1H)，6.44(s，1H)，2.34(s，3H)，2.15(s，3H) | 169-176 |
| 56 | 489.0 | 3.62 | 489 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.43(s，1H)，7.98(s，1H)，7.60-7.36(m，7H)，7.09(t，1H)，6.45(s，1H)，2.38(s，3H)，2.17(s，3H)，1.33(s，9H) | 189-191.5 |
| 57 | 516.0 | 3.64 | 514.2 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.60(s，1H)，8.27(d，2H)，7.95(m，3H)，7.56(m，3H)，7.38(m，1H)，6.50(s，1H)，2.42(s，3H)，2.18(s，3H)，1.34(s，9H) | 195-198 |
| 58 | 494.6 | 3.51 | 495.21 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.32(s，1H)，8.07(s，1H)，7.42(m，3H)，7.26(m，3H)，7.07(m，3H)，6.43(s，1H)，5.31(s，2H)，2.69(bs，2H)，2.49(bs，2H)，1.71(bs，4H)，1.32(s，9H) | 147-153 |
| 59 | 476.6 | 3.47 | 475.26 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.21(s，1H)，8.09(s，1H)，7.59(d，2H)，7.41-7.20(m，6H)，7.08(d，2H)，6.41(s，1H)，5.30(s，2H)，2.63(bs，2H)，2.49(bs，2H)，1.70(bs，4H)，1.32(s，9H) | 188-190 |
| 60 | 501.4 | 2.92 | 1H NMR， | 10.10；9.80(s，1H，NH)， | 234,3-237,2 |
| CDCl3 ppm | 7.51-7.19(m，9H，芳族-H)，2.55(s，3H，CH3)，2.36(s，3H，CH3)，2.30(s，3H，CH3)，2.24(s，3H，CH3) | |||||
| 61 | 507.0 | 2,98 | 507 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.06；9.84(s，1H，NH)，7.50-7.22(m，10H，芳族-H)，5.38(s，.2H，CH2)，3.09；2.90(bs，2H，1-H2)，2.61；2.59(s，3H，CH3)，2.57(bs，2H，4-H2)，2.27；2.24(s，3H，CH3)，1.88；1.80(bs，4H，2-，3-H2) | 203,7-204,7 |
| 62 | 605.1 | 3,06 | 605 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.10(bs，1H，NH)，7.53-7.04(m，10H，芳族-H)，5.43(s，2H，CH2)，2.60(s，2H，CH2)，2.27(s，3H，CH3) | 187,4-189,3 |
| 63 | 481.0 | 2,94 | 481 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.10(s，1H，NH)，7.50-7.18(m，10H，芳族-H)，5.46(s，2H，CH2)，2.60(s，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3)，2.28(s，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3) | 228,1-229,0 |
| 64 | 503.0 | 3,06 | 502 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.45(s，1H，NH)，8.20(d，1H，7-H，3J＝7.8Hz)，7.61-7.25(m，13H，芳族-H，5.72(s，2H，CH2)，2.56(s，3H，CH3)，2.28(s，3H，CH3) | 252,2-253,1 |
| 65 | 508.6 | 2,97 | 509 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.64(s，1H，NH)，8.55(d，1H，7-H，3J＝7.8Hz)，7.55-7.21(m，14H，芳族-H)，5.75(s，2H，CH2)，5.50(s，2H，CH2)，4.93(bs，2H，1′-H2)，2.61(bs，2H，4′-H2)，1.91(bs，2H，2′，3′-H2)， | 254,6-255,6 |
| 66 | 606.7 | 3,03 | 607 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.43(s，1H，NH)，8.56(d，1H，7-H，3J＝7.8Hz)，7.50-7.13(m，24H，芳族-H)，5.76(s，2H，CH2)，5.53(s，2H，CH2) | ＞90分解 |
| 67 | 482.5 | 2,89 | 483 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.47；10.20(s，1H，NH)，8.54；8.42(d，1H，7-H，3J＝7.8Hz)，7.60-7.16(m，14H，芳族-H)，5.73(s，2H，CH2)，5.69；5.53(s，2H，CH2)，2.46(s，3H，CH3)，2.23(s，3H，CH3) | ＞90分解 |
| 68 | 507.0 | 3,01 | 507 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.05；9.87(s，1H，NH)，7.54-7.00(m，10H，芳族-H)，5.41；5.40(s，2H，CH2)，2.86(bs，2H，7-H2)，2.63(bs，2H，10-H2)，2.50(s，3H，CH3)，2.49(s，3H，CH3)，1.78(bs，4H，8-，9-H2) | 220,1-221,5 |
| 69 | 512.6 | 3,02 | 513 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.10；9.92(s，1H，NH)，7.33-7.11(m，11H，芳族-H)，5.41(s，2H，CH2)，5.33(s，2H， | 216,219,9 |
| CH2)，3.06；2.90(bs，4H，1′，1″-H2)，2.57(bs，4H，4′，4″-H2)，1.86(bs，8H，2′，2″-，3′，3″-H2) | ||||||
| 70 | 610.7 | 3,08 | 611 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.2(bs，1H，NH)，7.33-7.03(m，21H，芳族-H)，5.46(s，2H，CH2)，5.40(s，2H，CH2)，2.93(bs，2H，7-H2)，2.58(bs，2H，10-H2)，1.77(bs，4H，8-，9-H2) | 191,0-191,7 |
| 71 | 486.6 | 2,99 | 487 | 1H NMR，DMSO d6ppm | 9.67(s，1H，NH)，7.35-7.07(m，11H，芳族-H)，5.42(s，2H，CH2)，5.32(s，2H，CH2)，2.92(bs，2H，7-H2)，2.50(bs，5H，10-H2，CH3)，2.49(s，3H，CH3)，1.74(bs，4H，8-，9-H2) | 225-229,5 |
| 72 | 481.0 | 2,88 | 481 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 9.98(s，1H，NH)，7.51-7.03(m，10H，芳族-H)，5.46(s，2H，CH2)，2.51(s，3H，CH3)，2.29(s，3H，CH3)，2.24(s，3H，CH3)，2.19(s，3H，-CH3) | 237,9-240,5 |
| 73 | 486.6 | 3,06 | 487 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.00；9.90(s，1H，NH)，7.32-7.06(m，11H，芳族-H)，5.48；5.45(s，2H，CH2)，5.35；5.32(s，2H，CH2)，3.12；2.90(bs，2H，1″-H2)，2.55(bs，2H，4″-H2)，2.52(s，3H，CH3)，2.24(s，3H，CH3)，1.86(bs，4H，2″-，3″-H2) | 248,9-249,6 |
| 74 | 584.7 | 3,11 | 585.29 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.01(bs，1H，NH)，7.31-7.04(m，21H，芳族-H)，5.50(s，2H，CH2)，5.41(s，2H，CH2)，2.53(s，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3) | 197,1-197,6 |
| 75 | 460.5 | 2,88 | 461 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.11；9.90(s，1H，NH)，7.33-7.09(m，11H，芳族-H)，5.50；5.46(s，2H，CH2)，5.40(s，2H，CH2)，2.51(s，3H，CH3)，2.44(s，3H，CH3)，2.25(s，3H，CH3)，2.22(s，3H，CH3) | 236,0-239,1 |
| 76 | 248.3306 | 1.56 | 249 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.63(s，1H)，7.74(s，1H)，4.05(t，2H)，2.22(s，3H)，2.21(s，3H)，2.18(t，2H)，2.11(s，6H)，1.74(q，2H) | 165-166.5 | |
| 77 | 266.7762 | 2.22 | 267 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.47(s，1H)，4.23(t，2H)，2.40(s，3H)，2.36(s，3H)，2.21(t，2H)，2.13(s，6H)，1.80(q，2H) | 油状物 | |
| 78 | 262.3605 | 0.56 | 263 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.86(bs，1H)，8.12，7.67(s，1H)，4.39，4.11(bs，2H)，4.07(t，2H)，2.27(s，3H)，2.25(s，3H)，2.17(t，2H)，2.10(s，6H)，1.77-1.71(q，2H) | 90-92 | |
| 79 | 396.4963 | 2.02 | 397 | 1H NMR，300MHz，DMS0-d6(ppm)： | 11.36，10.47(s，1H)，9.27(bs，1H)，8.19-6.76(m，5H)，4.13，4.01(t，2H)，3.84，3.79(s，3H)，2.48-2.11(m，14H)，1.76(q，2H) | 195.6-196.4 | |
| 80 | 382.4692 | 1.91 | 383 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.30，10.25(bs，1H)，9.11(bs，2H)，8.12-6.73(m，5H)，4.13，4.01(t，2H)，2.48-2.11(m，14)，1.76(q，2H) | 185 | |
| 81 | 475.6422 | 2.92 | 476 | H NMR，300MHz，DMS0-d6(ppm)： | 8.04(s，1H)，7.99(s，1H)，7.46(d，2H)，6.92(d，2H)，6.36(s，1H)，4.07(t，2H)，3.71(s，3H)，2.26(s，3H)，2.21(s，3H)，2.16(t，2H)，2.09(s，6H)，1.72(q，2H)，1.30(s，9H) | 91.7-93.6 | |
| 82 | 475.6422 | 2.99 | 476 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.12(s，1H)，8.03(s，1H)，7.26(t，1H)，7.16(m，2H)，6.80(d，1H)，6.39(s，1H)，4.08(t，2H)，3.60(s，3H)，2.27(s，3H)，2.24(s，3H)，2.15(t，2H)，2.09(s，6H)，1.72(q，2H)，1.30(s，9H) | 102-104 | |
| 83 | 490.6133 | 3.04 | 491 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.61-7.64(m，6H)，6.45(s，1H)，4.08(t，2H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.16(t，2H)，2.10(s，6H)，1.73(q，2H)，1.33(s，9H) | 164.4-166 |
| 84 | 226.2833 | 3.30 | 227 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 7.86(t，1H)，7.29(d，1H)，7.17(d，1H)，5.67(s，2H)，2.49(s，3H)，1.92(s，3H) 1.87(s，3H) | 油状物 |
| 85 | 254.2939 | 2.59 | 255 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.82(s，1H)，7.88(t，1H)，7.71(s，1H)，7.33(d，2H)，2.49(s，3H)，2.28(s，3H)，2.14(s，3H) | 298.5-300 |
| 86 | 272.7395 | 3.79 | 273 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.47(s，1H)，7.97(t，1H)，7.49(d，1H)，7.44(d，1H)，2.53(s，3H)，2.45(s，3H)，2.34(s，3H) | 198.3-198.7 |
| 87 | 268.3238 | 2.05 | 269 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.10(s，1H)，7.89(t，1H)，7.86(bs，1H)，7.41(d，1H)，7.31(d，1H)，4.47(s，2H)，2.50(s，3H)，2.35(s，3H)，2.23(s，3H) | 214.3-215.5 |
| 88 | 388.4326 | 2.60 | 389 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.50，10.45(s，1H)，9.1(bs，2H)，8.18-6.77(m，8H)，2.54，2.36(s，3H)，2.28(s，3H)，2.17(s，3H) | 264.2-264.8 |
| 89 | 417.4307 | 2.88 | 418 | 1H NMR，300MHZ， DMS0-d6(ppm)： | 1.74(s，1H)，11.27，10.74(bs，1H)，8.38-7.16(m，8H)，2.45，2.27(s，3H)，2.4(s，3H)，2.19(s，3H) | 216.5-217 |
| 90 | 496.5766 | 4.65 | 497 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6 | 8.6-7.26(m，9H)，6.51(s，1H)，2.53(s，3H)，2.40(s，3H)，2.26(s，3H)，1.34(s，9H) | 108-110 |
| d6(ppm)： | ||||||
| 91 | 481.6056 | 4.49 | 482 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.23(s，1H)，8.04(s，1H)，7.89(t，1H)，7.52(d，2H)，7.41(d，1H)，7.32(d，1H)，6.95(d，2H)，6.41(s，1H)，3.73(s，3H)，2.53(s，3H)，2.31(s，3H)，2.24(s，3H)，1.32(s，9H) | 221.5-222.4 |
| 92 | 517 | 4.49 | 482 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.23(s，1H)，8.04(s，1H)，7.89(t，1H)，7.52(d，2H)，7.41(d，1H)，7.32(d，1H)，6.95(d，2H)，6.41(s，1H)，3.73(s，3H)，2.53(s，3H)，2.31(s，3H)，2.24(s，3H)，1.32(s，9H) | 97-98 |
实施例93(药效研究)
通过大鼠气管体外放射免疫测定(RIA)方法检测活性物质对P物质(SP)释放的抑制
在体外环境中对生物浴槽(biological bath)中的大鼠气管(使用体重200-250g的Wistar大鼠)检测活性物质对SP释放(500×10-9mol)的影响。用充氧的克诺卜氏溶液(Krebs′s solution)灌注1小时后，8分钟内取样3次。用10Hz、40V、0.1ms的电流，在8分钟的中间时段刺激器官120s。通过特异的放射免疫测定方法测定样品的SP含量。在附图中按下述方式表示测量值：空白柱表示电刺激前的测量值，黑色柱表示刺激后立即测得的测量值，阴影柱表示电刺激8分钟后的测量值。使用下述放射免疫测定方法：将碘同位素I125标记的5000cpm单碘化SP用作RIA示踪物。使用浓度范围为0-100fmol(phentomoles)/ml的合成的SP作标准。相对于样品组织湿重的神经肽浓度以“fmol/mg”单位表示。图8表示参比物质TT-232和浓度为500nM的8种化合物对电刺激下P物质释放的抑制作用(见黑色柱)。附图显示了相对于对照组所得值的显著值，对照组仅用溶剂处理标本器官。
实施例94(药效研究)
对体内神经原性炎症的抑制作用的检测
(辣椒素诱导的小鼠耳肿胀和血浆蛋白质外渗)
将18-20g的雄性BALB/c小鼠用氯胺酮(根据本发明使用100mg/kg)和甲苯噻嗪(10mg/kgi.m.)麻醉。测量基准耳厚度后，根据本发明按0.1ml/10g的量使用待测物质。10min后向尾静脉中注射伊文思蓝染料125mg/kg(2.5％的溶液，0.05ml/10g)，5min后对每只动物的左耳使用10μl 96％乙醇，右耳使用10μl 2.5％辣椒素溶液。伊文思蓝标记染料在循环过程中与血浆白蛋白结合。在血浆白蛋白由于炎症作用离开血管的地方，表面变为蓝色。30min后再次测量耳厚度，用初始厚度的百分比表示肿胀程度。随后通过放血处死动物，将其耳切下并测量耳重。用1.5ml甲酰胺在20℃下经过72小时提取组织片中累积的染料。用分光光度计(带有微平板读数器)于620nm波长处测定溶液的光密度。外渗的染料量(表示血浆白蛋白的量)以mg/每组织湿重量的单位表示。对于两种动物均用辣椒素处理的耳的测量值减去乙醇处理的耳的测量值。以溶剂处理的动物作为对照。图9显示了给予参比物TT-232和给予100μg/kg本发明的11种化合物后，预先用溶剂处理的对照组(黑色柱)的伊文思蓝累积量。非参数曼-惠特尼(Mann-Whitney)检验用于结果的统计学评价。*p＜0.05；**p＜0.01。
实施例95(药效研究)
芥子油诱导的小鼠耳血管扩张和血浆蛋白质外渗检测。
用氯胺酮(根据本发明使用100mg/kg)和甲苯噻嗪(5mg/kg i.m.)麻醉雄性Balb/c小鼠，然后i.v.给予以0.1ml碘同位素I125标记的白蛋白(30kBq活性/小鼠)。向每只小鼠的左耳两面滴加10μl 1％芥子油，然后涂开。在耳上方用γ射线计数器每分钟测量放射性，测量50min。放射性的增加表明血管扩张和血浆蛋白外渗。根据本发明，在芥子油处理前给予20μg/kg TT-232和非肽跟踪分子(non peptidefollowing molecule)11527(10和100μg/kg)。对照组使用溶剂。
ANOVA分析后使用邦弗朗尼(Bonferroni)修正检验法进行统计学评价。*p＜0.05；**p＜0.01；每组n＝7(见图10)。
实施例96(药效研究)
神经病性痛觉过敏检测
坐骨神经(n.ishiadicus)的单侧部分结扎(ligation)导致肢体的机械伤害感受阈值降低(Seltzer手术)。用Ugo Basile痛觉测量计检测机械伤害感受(Randall-Selitto试验)。将动物的爪置于圆形末端的聚四氟乙烯锥体下，并向爪背部(beck)中心区域施加逐渐增大的力。动物将腿拉出时的值即是疼痛阈值。可通过线性刻度(beforelinear scale)用手动方式以“克”读出该值。机械阈值的变化以本身初始阈值的百分比表示。进行对照测量后，用戊巴比妥麻醉雄性Spague-Dawley大鼠大腿坐骨神经的一侧，然后小心地分离出1/3-1/2部分神经，将其用6/0尺寸的无创伤线(Mersilene，Ethicon)系紧，然后封闭切口。手术后第7天再次测量机械伤害感受阈值。仅对与对照结果相比阈值减小至少20％的动物进行随后的检测。给予本发明的化合物18之后20min重复测量。实验结果以相对于给药前所测的初始值的百分比表示(由白色柱表示)，并与溶剂对照组比较。使用非参数曼-惠特尼检验法确定统计学显著性差异。*p＜0.05，**p＜0.01，每组n＝6-8(见图11)。
Claims (11)
1.通式(I)的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物及其治疗可接受的盐，其特征在于结构式中
R1为烷基、芳基、杂芳基、芳基-含1-4个碳原子的烷基、杂芳基-含1-4个碳原子的烷基、吗啉代-含1-4个碳原子的烷基、或二烷基氨基-含1-4个碳原子的烷基，
R2、R3彼此独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基，或者R2和R3一起成为1，4-亚丁基。
R4为
或者
或者
，
其中
R5为取代的或未取代的芳环或杂芳环，
其中
R6、R7、R8和R9彼此独立地为氢、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或磺酰基，
R10为氢或腈基，
R11为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或与X相连的四亚甲基环，
R12为烷基、芳基、杂芳基、芳基-含1-4个碳原子的烷基、吗啉代-含1-4个碳原子的烷基、或二烷基氨基-含1-4个碳原子的烷基，
若R11为与X相连的四亚甲基环，则X为碳，除此之外X为氮、次甲基、甲基-次甲基、乙基-次甲基、丙基-次甲基、异丙基-次甲基、环丙基-次甲基、叔丁基-次甲基、或苯基-次甲基。
2.权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于所述化合物的结构对应于通式(Ia)，其中R1、R2、R3、R10、R11、R12和X与权利要求1所述相同。
3.权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于所述化合物的结构对应于通式(Ib)，其中R1、R2、R3和R5与权利要求1所述相同。
4.权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于所述化合物的结构对应于通式(Ic)，其中R1、R2、R3、R6、R7、R8和R9与权利要求1所述相同。
5.一种药物制剂，其特征在于所述药物制剂含有通式(I)化合物和治疗可接受的添加剂。
6.权利要求5的药物制剂，其特征在于所述药物制剂可用作消炎或镇痛药物。
7.权利要求5的药物制剂，其特征在于所述药物制剂可用作减轻神经病性痛觉过敏的药物。
8.权利要求5的药物制剂，其特征在于所述药物制剂可用作减轻风湿性关节炎的药物。
9.权利要求5的药物制剂，其特征在于所述药物制剂可用作防止骨组织破坏或软骨破坏的药物。
10.权利要求5的药物制剂，其特征在于所述药物制剂可用于治疗与炎症过程相关的疾病，如哮喘、湿疹或银屑病。
11.制备通式(I)的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的方法，其特征在于由3-羟基-2-丁酮以及等摩尔当量的胺和丙二腈制得通式(II)的化合物，其中R1、R2和R3与通式(I)中所述相同，将所述化合物与5-10倍质量过量的甲酸在回流温度下混合1小时至2天的时间，然后将混合物倒入冰水中，将沉淀出的产物分离、干燥，然后与5-10倍质量过量的磷酰氯在回流温度下反应0.5-4小时，然后将混合物倒至冰上，将沉淀出的其中R1、R2、R3与通式(I)所述相同的通式(III)的亚氨氯分离，并使其干燥、蒸发，然后
A)将通式(III)的亚氨氯溶于非质子溶剂中，并使其与等当量的通式(II)或(IV)的胺反应0.5-6小时，其中通式(II)或(IV)的R1和R3与上述相同，同时加入2-10倍摩尔当量过量的NaH，将所得混合物倒至冰上，分离并纯化沉淀出的产物，
或者
B)在极性有机溶剂介质中，将由此获得的通式(III)的亚氨氯与2-10倍摩尔当量过量的水合肼反应，将有机相中的反应产物从混合物中分离，干燥、蒸发有机相，然后用非极性溶剂将有机相研碎，由此生成的肼衍生物与极性有机溶剂混合，并使其与等当量的醛在20-120℃反应1-12小时，然后分离反应产物，
或者
C)将按方法B)制备的肼衍生物与极性有机溶剂混合，并与等当量的靛红反应，然后分离反应产物。
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