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CN1972688A - 4－苯胺基－喹唑啉－6－基－酰胺类化合物 - Google Patents

4－苯胺基－喹唑啉－6－基－酰胺类化合物 Download PDF

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CN1972688A CNA2005800145175A CN200580014517A CN1972688A CN 1972688 A CN1972688 A CN 1972688A CN A2005800145175 A CNA2005800145175 A CN A2005800145175A CN 200580014517 A CN200580014517 A CN 200580014517A CN 1972688 A CN1972688 A CN 1972688A
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Abstract

本发明提供了具有右面结构式的喹唑啉化合物，其中R1为卤素；R2为H或卤素；R3为a)以卤素任意取代的C1－C3烷基；或b)－(CH2) n－吗啉基、－(CH2) n－哌啶、－(CH2) n－哌嗪、－(CH2) n－哌嗪－N(C1－C3烷基)、－(CH2) n－吡咯烷或－(CH2) n－咪唑，n为1至4；R4为－(CH2) m－Het，Het为吗啉、哌啶、哌嗪、哌嗪－N(C1－C3烷基)、咪唑、吡咯烷、azepane、3，4－二氢－2H－吡啶，或3，6－二氢－2H－吡啶，每个都任选被烷基、卤素、OH、NH2、NH(C1－C3烷基)或N(C1－C3烷基) 2取代；m为1－3；X为O、S或NH；或其药学可接受的盐，以及与其制备方法及中间化合物，有用的药学组合物及使用这些化合物治疗增殖性疾病的方法。

Description

4-苯胺基-喹唑啉-6-基-酰胺类化合物
相关申请案的前后参照
参考于2004年5月6日提出申请的美国申请系列号第60/568,872号，其公开内容在此全文引入作为参考。
本发明涉及作为酪氨酸激酶抑制剂以及用于治疗、预防或抑制增殖性疾病的方法中的新化合物，所述疾病包括癌症、动脉粥样硬化症、再狭窄症、子宫内膜异位及牛皮癣。本发明尤其涉及用于治疗这些疾病的新的4-苯胺基-6-取代的烯酰胺基-喹唑啉类化合物。
背景技术
用于治疗癌症的被取代的4-苯胺基-喹唑啉-6-基-酰胺类化合物在本领域是公知的，包括在美国专利第5,457,105号(Barker)、美国专利第5,760,041号(Wissner等人)、美国专利第5,770,599号(Gibson)、美国专利第5,929,080号(Frost)、美国专利第5,955,464号(Barker)、美国专利第6,251,912(Wissner等人)、美国专利第6,344,455号(Bridges等人)、美国专利第6,344,459号(Bridges等人)、美国专利第6,414,148号(Thomas等人)、美国专利第5,770,599号(Gibson等人)、美国专利中请第2002/0173509(Himmelsbach等人)及美国专利第6,323,209号(Frost)中描述的化合物。
仍需要有治疗增生性疾病的新的有效化合物。
发明内容
本发明包括结构式I的喹唑啉类化合物或其在药学可接受的盐，该化合物具有下面的结构式：
Figure A20058001451700111
其中：
R1选自F、Br、Cl、或I；
R2选自H、F、Br、Cl、或I；
R3 选自
a)任选地被一或多个卤素取代的C1-C3直链或支链烷基；或
b)-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-哌啶、-(CH2)n-哌嗪、-(CH2)n-哌嗪-N(C1-C3烷基)、-(CH2)n-吡咯烷或-(CH2)n-咪唑；
n为从1至4的整数；
R4为-(CH2)m-Het；
Het为选自吗啉、哌啶、哌嗪、哌嗪-N(C1-C3烷基)、咪唑、吡咯烷、azepane、3，4-二氢-2H-吡啶，或3，6-二氢-2H-吡啶的杂环部分，其中每个杂环部分任意被选自C1-C3烷基、卤素、OH、NH2、NH(C1-C3烷基)或N(C1-C3烷基)2的1至3个基团取代；
m为从1至3的整数；和
X为O、S或NH。
本发明也包括使用本发明化合物治疗、抑制、预防或控制增殖性疾病进展的方法，该疾病包括癌症、再狭窄症、牛皮癣、动脉粥样硬化症或子宫内膜异位，每一种方法都包括将在此所述的化合物以药学或治疗有效量给予需要其的哺乳动物。本发明进一步包括包含药学有效量的本发明化合物和一种或多种药学可接受的赋形剂和/或载体的药学组合物。本发明也包含用于制备本发明化合物的合成途径和中间化合物。
具体实施方式
本发明的一组化合物包括上面描述的那些其中R1为卤素，R2为氢的化合物。另一组包括其中R1为氟，R2为另一卤素的化合物。还有一组包括其中R1为4-氟基，R2为3-氯基的那些化合物。
本发明的另一组化合物包括具有结构式II的化合物或其药学可接受的盐：
其中：
R3选自
a)任选地被一或多个卤素取代的C1-C3直链或支链烷基；或
b)-(CH2)q-吗啉基、-(CH2)q-哌啶、-(CH2)q-哌嗪、-(CH2)q-哌嗪-N(C1-C3烷基)、-(CH2)q-吡咯烷或-(CH2)q-咪唑；
q为从1至2的整数；
R4为-(CH2)m-Het；
Het为哌啶、哌嗪、哌嗪-N(C1-C3烷基)、咪唑、吡咯烷、azepane或二氢吡啶基，任选地被选自卤素或C1-C3烷基的1或2个基团取代；
m为从1至3的整数；和
X为O、S或NH。
还有一组本发明的化合物包括具有结构式III的化合物或其药学可接受的盐：
Figure A20058001451700131
其中：
R3是任选地被一或多个卤素取代的C1-C3直链或支链烷基；
R5和R6单独选自H、C1-C3烷基、F、Br、I或Cl
X为O、S或NH；和
标示a及b的虚线各自代表任意的双键，其条件是为只有一个双键a或b存在于化合物中。
在此所述的每组化合物的亚组包含其中X为O的那些化合物。其它亚组包括其中X为NH或S的那些化合物。在此每组的另一亚组包含其中X为O，R3为被1至3个卤素原子任意取代的C1-C3直链或支链烷基的化合物。另一亚组包括其中R3为多氟代C2-C3烷基(如1，1，2，2-四氟乙基或2，2，3，3，3-五氟丙基)或全氟代C2-C3烷基(如五氟乙基或七氟丙基)。应理解的是在此被定义为基团R3的C1-C3直链或支链烷基可被一或多个卤素卤代，包括全卤代，即以烷基的价位限制所允许的最大卤素数(即R3为三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基等)。
可以使用本发明化合物抑制酪氨酸激酶活性，尤其包括erbB1、erbB2和erbB4的活性。在治疗、抑制、预防或控制增生性疾病进展的方法中可使用本发明化合物，该疾病包括癌症、再狭窄症、牛皮癣、动脉粥样硬化症或子宫内膜异位。可以这些方法治疗的细胞增生性疾病包括癌症、骨骼疾病、血管生或血管增生性疾病、纤维增生疾病和系膜细胞增生性疾病。可以这些化合物及方法治疗的纤维增生疾病(即异常的细胞外基质形成)包括动脉粥样硬化症、肝硬化及系膜细胞增生性疾病(包括人类肾脏疾病，如肾小球性肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、栓塞性微血管病变综合征、移植性排斥及肾小球病变)。在此所述的每一种方法包括将药学或治疗有效量的本发明化合物或其药学可接受的盐形式给予需要其的哺乳动物。
本发明也提供了治疗或抑制哺乳动物多囊性肾疾病的方法，该方法包括将药学有效量的本发明化合物给予患有多囊性肾疾病的哺乳动物。该方法适用于常染色体隐型和显型两种多囊性肾疾病。
此外，本发明也提供了治疗或抑制哺乳动物结肠息肉之方法，该方法将药学有效量的本发明化合物给予患有结肠息肉的哺乳动物。应理解的是抑制结肠息肉的方法包括减慢结肠息肉生长速度的方法。治疗或抑制哺乳动物的结肠息肉的方法也可以包括使用其他药学有效药物联合给药或周期性给药，该试剂如COX-2抑制剂，包括塞来考昔(celecoxib)、罗菲考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、罗美考昔(lumiracoxib)(也称为COX-189)；LAS-34475、UR-8880、2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基硫烷基)苯基]-3-(2H)-哒嗪酮(ABT-963)、3-[(3-氯苯基)[4-(甲基硫烷基)苯基]亚甲基]二氢-2(3H)-呋喃酮(BMS-347070)、Tilacoxib；化合物4-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氢-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺(也称为E 6087)；CS-502[美国化学摘要登记号(“CAS Reg.NO.”)176429-82-6]；(6aR，10aR)-3-(1，1-二甲庚基)-6a，7，10，10a-四氢-1-羟基-6，6-二甲基-6H)-二苯并[b，d]吡喃-9-羧酸(“CT-3”)；CV-247、2(5H)-呋喃酮、5，5-二甲基-3-(1-甲基乙氧基)-4-[4-(甲基硫烷基)苯基]-(“DFP”)；卡洛芬(carprofen)、德拉考昔(deracoxib)、依托考昔(etoricoxib)(商标为ARCOXIA，MERCK&CO.，Inc.，Whitehouse Station，New Jersey)；GW-406381；阿司匹林(aspirin)；Tiracoxib；美洛昔康(meloxicam)；尼美舒利(nimesulide)；2-(乙酰氧基)苯甲酸、3-[(硝氧基)甲基]苯酯(“NCX-4016”)；帕瑞考昔(parecoxib)(申请未决的商标DYNASTAT，G.D.Searle & Co.，Skokie，Illinois)；N-乙酰基-L-苏氨酰基-L-脯氨酰基-L-精氨酰基-D-脯氨酰基-L-谷氨酰基-L-丝氨酰基-L-组氨酰基-L-天冬酰氨酰基-L-α-天冬氨酰基甘氨酰基-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酰基-L-α-谷氨酰基-L-α-谷氨酰基-L-异亮氨酰基-L-脯氨酰基-L-α-谷氨酰基-L-α-谷氨酰基-L-酪氨酰基-L-亮氨酰基-L-谷氨酰胺(也称为P54，CAS  Reg.No.130996-28-0)；罗菲昔布(Rofecoxib)(商标名VIOXX，MERCK&CO.，Inc.，WhitehouseStation，New Jersey)；RevlMiD；2，6-双(1，1-二甲乙基)-4-[(E)-(2-乙基-1，1-二氧代-5-异噻唑烷亚基)甲基]酚(“S-2474”)；5(R)-硫代-6-磺酰胺-3(2H)-苯并呋喃酮(“SVT-2016”)；和N-[3-(甲酰胺基)-4-氧基-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺(“丁-614”)；或其药学可接受的盐。
本发明也涉及治疗哺乳动物(包括人类)异常细胞增生的方法，该方法包含将如上所定义的结构式1的化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前体药物以有效治疗异常细胞增生的量给予所述哺乳动物。在该方法的一个具体实施例中，异常细胞增生是癌症，包括但不限于肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈瘤、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞瘤、肾盂瘤、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、或一或多种上述癌症的组合。在一个实施例中，该方法包括将结构式1化合物以有效治疗所述癌症实体肿瘤的量给予哺乳动物。在一个优选实施例中，实体肿瘤为乳癌、肺癌、结肠癌、脑癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、皮肤癌(黑色素瘤)、内分泌系统癌、子宫癌、睾丸癌及膀胱癌。
在所述方法的另一个实施例中，所述异常细胞增生是良性增殖性疾病，包括但不限于牛皮癣、良性前列腺肥大或再狭窄症。
本发明也涉及治疗哺乳动物异常细胞增生的方法，该方法包括将结构式1化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前体药物以有效治疗异常细胞增生的量与选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗新陈代谢物，嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶类、拓朴异构酶抑制剂，生物反应修饰剂、抗体，细胞毒剂、抗激素及抗雄激素的抗肿瘤药物联合给予所述哺乳动物。
本发明也涉及用于治疗哺乳动物(包括人类)异常细胞增生的药学组合物，该组合物包括一定量的如上所定义的可有效治疗异常细胞增生的结构式1化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前体药物，和药学可接受的载体。在所述组合物的一个实施例中，所述异常细胞增生是癌症，包括但不限于肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌，子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、或一或多种上述癌症的组合。在所述药学组合物的一个实施例中，所述异常细胞增生是良性增殖性疾病，包括但不限于牛皮癣、良性前列腺肥大或再狭窄症。
本发明也涉及治疗哺乳动物异常细胞增生的方法，该方法包括将结构式1化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前体药物以有效治疗异常细胞增生的量与选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗新陈代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶类、拓朴异构酶抑制剂、生物反应修饰剂、抗体、细胞毒剂、抗激素及抗雄激素的另一种抗肿瘤药物联合给予所述哺乳动物。本发明也包括治疗异常细胞增生的药学组合物，其中组合物包括如上所定义的可有效冶疗异常细胞增生的结构式1化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前体药物和选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗新陈代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶类、拓朴异构酶抑制剂、生物反应修饰剂、抗体、细胞毒剂、抗激素及抗雄激素的另一种抗肿瘤药物。
本发明也涉及治疗哺乳动物(包括人类)的与新生血管形成有关的疾病的方法，该方法包括将如上所定义的结构式1化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前体药物以有效治疗所述疾病的量与一或多种以上所列的抗肿瘤药物联合给予所述哺乳动物。这些疾病包括癌性肿瘤如黑色素瘤；眼部疾病如年龄相关性黄斑变性、眼假组织胞浆菌病综合征、及来自增殖性糖尿病视网膜病变的视网膜新生血管形成；类风湿性关节炎；骨质疏松疾病如骨质疏松症、佩吉特氏病、恶性体液性高血钙症、肿瘤转移至骨引起的高血钙症、及以糖皮质类固醇治疗诱发的骨质疏松症；冠状动脉再狭窄症；以及某些微生物感染包括那些与选自腺病毒、汉坦病毒、包柔式螺旋体菌、耶尔森菌、百日咳博德特氏菌及A型链球菌的微生物病原菌有关的感染。
本发明也涉及治疗哺乳动物异常细胞增生的方法(及药学组合物)，该方法包括将一定量的结构式1化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物或前体药物与一定量的选自抗新生血管形成药物、信号传导抑制剂及抗增生药物的一种或多种物质以有效治疗所述异常增生的量联合给药。
可将抗新生血管形成药物，如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂及COX-II(环氧化酶II)抑制剂连同结构式1化合物一起用于在此所述的方法和药学组合物中。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(塞来考昔)、Bextra(伐地考昔)、帕瑞考昔(paracoxib)、Vioxx(罗菲考昔)及Arcoxia(艾托考昔)。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述在WO 96/33172(1996年10月24日公布)、WO 96/27583(1996年3月7日公布)、欧洲专利申请第97304971.1号(于1997年7月8日存档)、欧洲专利申请第99308617.2号(1999年10月29日存档)、WO 98/07697(1998年2月26日公布)、WO 98/03516(1998年1月29日公布)、WO 98/34918(1998年8月13日公布)、WO 98/34915(1998年8月13日公布)、WO 98/33768(1998年8月6日公布)、WO 98/30566(1998年7月16日公布)、欧洲专利申请第606,046号(1994年7月13日公布)、欧洲专利申请第931,788号(1999年7月28日)、WO 90/05719(1990年5月31日公布)、WO 99/52910(1999年10月21日公布)、WO 99/52889(1999年10月21日公布)、WO99/29667(1999年6月17日公布)、PCT国际申请第PCT/IB98/01113(1998年7月21日存档)、欧洲专利申请第99302232.1号(1999年3月25日存档)、英国专利申请第9912961.1(1999年6月3日存档)、美国临时申请第60/148,464号(1999年8月12日存档)、美国专利5,863,949号(1999年1月26日公告)、美国专利5,861,510(1999年1月19日公告)、和欧洲专利申请780,386(1997年6月25日公布)中，所有这些文献在此全部引入作为参考文献。优选的MMP-2及MMP-9抑制剂对MMP-1的抑制活性很小或没有。更优选这些抑制剂相对于其它的基质金属蛋白酶(即，MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)来说可以选择性地抑制MMP-2和/或MMP-9。
可与本发明的化合物联合使用的MMP抑制剂的一些具体实例是AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830及下列所列举的化合物：3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1羟基氨基甲酰基-环戌基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环丁基)-氨基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺；3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-3-羧酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1)辛烷-3-羧酸羟基酰胺；3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1)辛烷-3-羧酸羟基酰胺及3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸羟基酰胺；以及所述化合物的药学可接受盐类、溶剂化物和前体药物。
VEGF抑制剂，例如SU-11248、SU-5416和SU-6668(Sugen Inc.ofSouth San Francisco，California，USA)也可与结构式1的化合物联合使用。VEGF抑制剂描述在，例如WO 99/24440(1999年5月20公布)、PCT国际申请PCT/IB99/00797(1999年5月3日存档)、WO95/21613(1995年8月17日公布)、WO 99/61422(1999年12月2日公布)、美国专利5,834,504(1998年11月10日公告)、WO 98/50356(1998年11月12日公布)、美国专利5,883,113(1999年3月16日公告)、美国专利5,886,020(1999年3月23日公告)、美国专利5,792,783(1998年8月11日公告)、美国专利6,653,308(2003年11月25日公告)、WO99/10349(1999年3月4日公布)、WO 97/32856(1997年9月12日公布)、WO 97/22596(1998年6月26日)、WO 98/54093(1998年12月3日)、WO 98/02438(1998年1月22日公布)、WO 99/16755(1999年4月8日公布)和WO 98/02437(1998年1月22日)，所有文献在此整体引入作为参考文献。一些具体的VEGF抑制剂的其他实例是IM862(Cytran Inc.ofKirkland，Washington，USA)；Avastin(Genentech，Inc.of South SanFrancisco，California的一种抗VEGF单克隆抗体)，和angiozyme(Ribozyme(Boulder，Colorado)的一种合成核酶)和Chiron(Emeryville，California)。
ErbB2受体抑制剂，如GW-282974(Glaxo Wellcome plc)，CP-724，714(Pfizer Inc.)及单克隆抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals，Thewoodiands，Texas，USA)和2B-1(Chiron)，可与结构式1化合物联合使用。这些erbB2抑制剂也包括赫赛汀(Herceptin)、2C4和pertuzumab。这些erbB2抑制剂也包括那些描述在WO 98/02434(1998年1月22日公布)、WO 99/35146(1999年7月15日公布)、WO 99/35132(1999年7月15日公布)、WO 98/02437(1999年1月22日公布)、WO 97/13760(1999年4月17日公布)、WO 95/19970(1999年7月27日公布)、美国专利5,587,458(1996年12月24日公告)及美国专利5,877,305(1996年3月2日公告)中的抑制剂，每一篇文献在此全文引入作为参考文献。用于本发明中的erbB2受体抑制剂也描述在1999年1月27日存档的美国临时申请第60/117,341号和1999年1月27日存档的美国临时申请第60/117,346号中，两篇文献在此全文引入作为参考文献。其它的erbB2受体抑制剂包括TAK-165(Takeda)及GW-572016(Glaxo-Wellcome)。
其他多种化合物，如苯乙烯衍生物也已经显示具有酪氨酸激酶抑制特性，一些酪氨酸激酶抑制剂已经被鉴定为erbB2受体抑制剂。最近，有5个欧洲专利申请，即EP 0 566 226 A1(1993年10月20日公布)、EP 0 602 851 A1(1995年6月22日公布)、EP 0 635 507 A1(1995年1月25日公布)、EP 0 635 498 A1(1995年1月25日公布)及EP 0 520 722A1(1992年12月30日公布)，提到了一些双环衍生物，尤其是喹唑啉衍生物，其具有来自其酪氨酸激酶抑制特性的抗癌特性。在国际专利申请WO 92/20642(1992年11月26日公布)也提到了一些双-单及双环芳基及杂芳基化合物，作为用于抑制异常细胞增生的酪氨酸激酶抑制剂。国际专利申请WO 96/16960(1996年6月6日公布)、WO96/09294(1996年3月6日公布)、WO 97/30034(1997年8月21日公布)、WO 98/02434(1998年1月22日)、WO 98/02437(1998年1月22日公布)及WO 98/02438(1998年1月22日公布)也提到了取代的双环杂芳族衍生物，作为用于相同的目的的酪氨酸激酶抑制剂。其它提到抗癌化合物的专利申请为国际专利申请WO 00/44728(2000年8月3日公布)、EP 1029853A1(2000年8月3日公布)及WO 01/98277(2001年12月2日公布)，所有这些专利文献在此全文引入作为参考文献。
其他可与本发明化合物一起使用的抗增殖药物包括酶法呢基蛋白转移酶抑制剂和受体酪氨酸激酶PDGFr抑制剂，包括在下列美国专利申请中所公开和要求的化合物：09/221946(1998年12月28日存档)；09/454058(1999年12月2日存档)；09/501163(2000年2月9日存档)；09/539930(2000年3月31日存档)；09/202796(1997年5月22日存档)；09/384339(1999年8月26日存档)及09/383755(1999年8月26日存档)；以及在下列美国临时专利申请中所公开和要求的化合物：60/168207(1999年11月30日存档)；60/170119(1999年12月10日存档)；60/177718(2000年1月21日存档)；60/168217(1999年11月30日存档)及60/200834(2000年5月1日存档)。上述每一篇专利申请和专利临时申请全文引入作为参考文献。
结构式1化合物也可与其它用于治疗异常细胞增生或癌症的试剂一起使用，这些药物包括但不限于能够增强抗肿瘤免疫反应的药物，如CTLA4(细胞毒淋巴细胞抗原4)抗体，和其它能够阻断CTLA4的药物；和抗增殖药物，如其它的法呢基蛋白转移酶抑制剂，例如在“背景技术”章节引用的参考文献所述的法呢基蛋白转移酶抑制剂，见前。可用于本发明中的特异性CTLA4抗体包括在美国临时专利申请60/113,647(1998年12月23日存档)中所述的抗体，该文献在此全文引入作为参考文献。
结构式1化合物可以单独用于治疗或有一种或多种其它抗肿瘤物质参与，例如选自下列的药物：例如有丝分裂抑制剂(例如长春碱)；烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂和环磷酰胺)；抗新陈代谢物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、胞嘧啶阿糖胞苷和羟基脲，或例如在欧洲专利申请第239362号中所公开的优选抗新陈代谢物之一，如N-(5-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-苏氨酰基)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入抗生素(例如阿霉素和博来霉素)；酶类(例如干扰素)及抗激素(例如抗雌激素，如Nolvadex(他莫西芬))；或抗雄激素，如卡索地司(Casodex)(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)地恩丙胺))。
本发明的化合物也可单独使用或与一种或多种不同的抗癌药物或支持药物联合使用。例如，本发明化合物可与细胞毒药物一起使用，例如一种或多种选自喜树碱、盐酸依立替康(irinotecan)(Camptosar)、edotecarin、SU-11248、表阿霉素(Epimbicin)(Ellence)、多烯紫杉醇(docetaxel)(泰索帝(Taxotere))、紫杉醇、美罗华(rituximab)(Rituxan)、贝伐单抗(bevacizumab)(Avastin)、甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)(Gleevac)、爱必妥(erbitux)、吉非替尼(gefitinib)(Iressa)及其组合。本发明也包括本发明化合物与激素治疗的联合应用，例如依西美坦(exemestane)(Aromasin)、醋酸亮丙瑞林(lupron)、阿纳托唑(anastrozole)(Arimidex)、他莫西芬柠檬酸盐(Nolvadex)、Trelstar及其组合。本发明进一步提供了单独使用的本发明化合物或本发明化合物与一或多种支持药品联合使用，例如选自非格司亭(filgrastim)(Neupogen)、奥坦西隆(Ondansetron)(Zofran)、法安明(Fragmin)、阿法依泊汀(Procrit)、阿乐喜(Aloxi)、Emend或其组合的药品。这些联合治疗通过每个成分同时、依次或单独给药的方式来完成。
本发明的化合物可与抗肿瘤药物、烷化剂、抗新陈代谢物、抗生素、植物衍生的抗肿瘤药物、喜树碱衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、抗体、干扰素、和/或生物反应修饰剂一起使用。就此而言，下列是可与本发明化合物一起使用的第二种药物的非限制性实例：
●烷化剂，包括但不限于氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法兰(melphalan)、白消安(busulfan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、卡波醌(carboquone)、噻替派(thiotepa)、雷莫司汀(ranimustine)、尼莫司汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、AMD-473、六甲密胺(altretamine)、AP-5280、apaziquone、brostallicin、苯达莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀(carmustine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷酰胺(glufosfamide)、异环磷酰胺、KW-2170、马磷酰胺(mafosfamide)及二溴卫矛醇(mitolactol)；铂配位的烷基化化合物包括但不限于顺铂、卡铂、依他铂(eptaplatin)、洛铂(lobaplatin)、奈达铂(nedaplatin)、奥沙利铂或沙铂(satraplatin)；
●抗新陈代谢物包括但不限于甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、单独或与甲酰四氢叶酸联合使用的5-氟尿嘧啶(5-FU)、呋氟啶(tegafur)、UFT、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、cytarabine ocfosfate、依诺他滨(enocitabine)、S-1、吉西他滨(gemcitabine)、氟达拉滨(fludarabine)、5-阿扎胞苷(azactidine)、卡培他滨、克拉曲滨(cladribine)、克罗拉滨(clofarabine)、地西他滨(decitabine)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、乙炔基胞苷、胞嘧啶阿糖胞苷、羟基脲、TS-1、美法兰、奈拉滨(nelarabine)、诺拉曲塞(nolatrexed)、ocfosfate、培美曲唑二钠(disodium premetrexed)、喷司他汀(pentostatin)、pelitrexol、雷替曲赛(reltitrexed)、triapine、三甲曲沙(trimetrexate)、阿糖腺苷(vidarabine)、长春新碱、长春瑞滨；或例如欧洲专利申请第239362号中所公开的优选抗新陈代谢物之一，如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-苏氨酰基)-L-谷氨酸；
●抗生素包括但不限于：阿柔比星(aclarubicin)、放线菌素D(actionmycin D)、氨柔比星(amrubicin)、annamycin、博莱霉素、柔红霉素、阿霉素(doxorubicin)、依沙芦星(elsamitrucin)、表阿霉素、加柔比星(galarubicin)、去甲氧基柔红霉素(idarubicin)、丝裂霉素C、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、派来霉素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、净司他丁斯酯(stimalamer)、链脲菌素(streptozocin)、戊柔比星(valrubicin)或净司他丁(zinostatin)；
●激素治疗药物，例如依西美坦(Aromasin)、醋酸亮丙瑞林、阿纳托唑(Arimidex)、度骨化醇(doxercalciferol)、法倔唑(fadrozole)、福美坦(formestane)、抗雌激素(如他莫西芬柠檬酸盐(Nolvadex)和氟维司群(fulvestrant))、Trelstar、托瑞米芬(toremifene)、雷洛西芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、来曲唑(letrozole)(Femara)或抗雄激素(如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、米非司酮(mifepristone)、尼鲁米特(nilutamide)、Casodex(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)地恩丙胺)及其组合；
●植物衍生的抗肿瘤药物包括例如衍生自有丝分裂抑制剂，例如长春碱、多烯紫杉醇(Taxotere)及紫杉醇；
●细胞毒拓朴异构酶抑制剂包括选自阿柔比星、氨萘非特(amonafide)、belotecan、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、氟替康(diflomotecan)、盐酸依立替康(Camptosar)、edotecarin、表阿霉素(Ellence)、依托泊甙(etoposide)、依沙替康(exatecan)、gimatecan、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡柔比星、pixantrone、卢比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、tafluposide和拓扑替康(topotecan)的药物及其组合的一种或多种药物；
●免疫药物包括干扰素和大量的其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a或干扰素γ-n1。其它的免疫增强剂包括非格司亭(filgrastim)、蘑菇多糖(lentinan)、裂皱菌素(sizofilan)、TheraCys、乌苯美司(ubenimex)、WF-10、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、BAM-002、氮烯咪胺(dacarbazine)、达克珠单抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin)、吉妥单抗(gemtuzumab)、奥佐米星(ozogamicin)、替伊莫单抗(ibritumomab)、咪喹莫特(imiquimod)、来诺拉提(lenograstim)、蘑菇多糖、黑色素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭(molgramostim)、OncoVAX-CL、沙莫司亭(sargramostim)、他索纳明(tasonermin)、tecleukin、thymalasin、托西莫单抗(tositumomab)、维鲁利秦(virulizin)、Z-100、依帕珠单抗(epratuzumab)、米妥莫单抗(mitumomab)、oregovomab、pemtumomab、Provenge；
●生物反应修饰剂为修饰活有机体或生物反应防御机制的药物，使它们具有抗肿瘤活性，所述生物反应如组织细胞存活、生长或分化。这些药物包括云芝多糖(krestin)、蘑菇多糖、西佐糖(sizofiran)、溶链菌(picibanil)或乌苯美司；
●其它的抗癌药物包括阿利维A酸(alitretinoin)、聚肌胞(ampligen)、阿曲生坦(atrasentan)、贝沙罗汀(bexarotene)、波替单抗(bortezomib)、波生坦(bosentan)、骨化三醇(calcitriol)、依昔舒林(exisulind)、非那司提(finasteride)、福莫司汀、依班膦酸(ibandronic acid)、米替福新(miltefosine)、米托蒽醌、1-天冬酰胺酶、丙卡巴肼(procarbazine)、氮烯咪胺、羟基脲、培加帕酶(pegaspargase)、喷司他汀(pentostatin)、tazarotne、TLK-286、万珂(velcade)、它赛瓦(tarceva)、维甲酸(tretinoin)；
●其它的抗新生血管形成化合物包括阿昔曲丁(acitretin)、芬维A胺(fenretinide)、反应停(thalidomide)、唑来膦酸(zoledronicacid)、血管生长抑素(angiostatin)、aplidine、cilengtide、考布他汀(combretastatin)A-4、血管内皮抑素(endostatin)、溴氯哌喹酮(halofuginone)、rebimastat、removab、Revlimid、角鲨胺(squalamine)、ukrain和vitaxin；
●铂配位化合物包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂；
●喜树碱衍生物包括但不限于喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、依立替康、SN-38、edotecarin和拓扑替康；
●酪氨酸激酶抑制剂为爱诺沙(Iressa)或SU 5416；
●抗体包括赫赛汀(Herceptin)、爱必妥(Erbitux)、Avastin或利妥昔单抗(Rituximab)；
●干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a或干扰素γ-n1。
●生物反应修饰剂为修饰活有机体或生物反应的防御机制，使它们具有抗肿瘤活性的药物，所述生物反应如组织细胞存活、生长或分化。这些药物包括云芝多糖、蘑菇多糖、西佐糖、溶链菌或乌苯美司；和
其它抗肿瘤药物包括米托蒽醌、1-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、氮烯咪胺、羟基脲、喷司他汀或维甲酸。
如在此所使用的“异常细胞增生”除非另有说明，是指不依赖于正常调节机制的细胞生长(例如接触抑制作用的丧失)。其包括下列细胞的异常增生：(1)通过表达突变的酪氨酸激酶或过度表达受体酪氨酸激酶而增殖的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中发生异常的酪氨酸激酶活化作用的其它增殖性疾病的良性及恶性细胞；(4)通过受体酪氨酸激酶增殖的任何肿瘤；(5)通过异常的丝氨酸/苏氨酸激酶活化作用增殖的任何肿瘤；和(6)其中发生异常的丝氨酸/苏氨酸激酶活化作用的其它增殖性疾病的良性及恶性细胞。
本发明也提供了用于抑制哺乳动物酪氨酸激酶的方法，该方法包括将本发明化合物或其药学可接受的盐形式以药学或治疗有效量给予需要其的哺乳动物。更特殊的是，本发明进一步提供了用于不可逆地抑制哺乳动物酪氨酸激酶的方法。
在此所述的方法也包括用于不可逆地抑制酪氨酸激酶的方法，该激酶包括EGFR、PDGFR、c-src、erbB1、erbB2和erbB4。本发明的特征还在于包括用于抑制哺乳动物VEGF分泌的方法。进一步的方法包括抑制哺乳动物erbB3的酪氨酸磷酸化作用。在此所述的化合物也用作pan-erbB抑制剂，即每次给药抑制多种erbB激酶。
本领域专业技术人员可很容易地鉴别需要在此所述治疗的患者。例如，那些再狭窄症高危患者包括接受血管成形术、分流或移植手术的个体，或是经受其它的血管手术或创伤的个体。动脉粥样硬化症高危的个体包括肥胖、食用高脂肪饮食、胆固醇水平较高或具有高血压的人。在此所述的方法可用于治疗哺乳动物，包括人类、宠物(如狗和猫)和农场动物(如马、羊、猪、山羊、牛等)。
术语“癌症”包括但不限于下列的癌症：
乳癌；卵巢癌；子宫颈癌；前列腺癌；睾丸癌；食道癌；神经胶质细胞瘤；神经母细胞瘤；胃癌；皮肤癌、角化棘皮瘤；肺癌、表皮样癌、大细胞癌、腺癌、小细胞肺癌；非小细胞肺癌；骨癌；结肠癌、结肠腺癌、腺瘤；胰腺癌、胰腺腺癌；甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌；精原细胞瘤；黑色素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和胆道癌；肾癌；髓样疾病；淋巴疾病、何杰金氏病、毛细胞癌；口腔癌和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌；小肠癌；结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌；脑癌和中枢神经系统癌；和白血病。
此外，可以使用本发明化合物治疗需要抑制血管内皮生长因子(VEGF)分泌的患者。需要抑制VEGF分泌的患者包括患有癌症、糖尿病视网膜病变、类风湿性关节炎、牛皮癣、再狭窄症、动脉粥样硬化症、骨质疏松症、子宫内膜异位、接受胚胎移植或患有其中新生血管形成或新生血管形成具有重要作用的其它疾病的患者。
本发明的化合物可用于抑制erbB1、erbB2及erbB4的酪氨酸磷酸化的方法中。需要抑制erbB1、erbB2和erbB4酪氨酸磷酸化的患者就抑制EGFR和VEGF分泌而言，是具有在此所述的疾病高危性的患者。
在此所述的化合物可经口服、直肠、胃肠外(静脉内、肌肉内或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(散剂、软膏或滴剂)，或作为口腔或鼻喷雾给予人类和动物。化合物可单独或作为药学可接受的组合物的一部分给药，所述的药学可接受组合物包括药学可接受的赋形剂。
适合胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及重组成无菌可注射溶液或分散液的无菌散剂。适合的水及非水性载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油和类似物)、其适合的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯类，如油酸乙酯。例如，在分散叶的情况下，使用包衣如卵磷脂来保持所需的粒度，并使用表面活性剂可保持适当的流动性。本发明的化合物很容易形成水性制剂。例如，4-哌啶-1-基丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺在pH6.3下的水溶解度约为10微克/毫升，在更低的pH下溶解度会增加。
这些组合物也可包括佐剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂及分散剂。预防微生物的作用可由各种抗细菌剂和抗霉菌剂来保证，例如对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸和类似物。也希望可包括等渗剂，例如糖类、氯化钠和类似物。可通过使用延缓吸收的试剂延长可注射药物剂型的吸收，例如单硬脂酸铝及明胶。
可口服给药的固体剂型胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在该固体剂型中，活性化合物与至少一种常用的惰性赋形剂(或载体)掺合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或(a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)结合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸酯、明胶、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、特定的复合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液缓释剂，例如石蜡；(f)吸收促进剂，例如季铵化合物；(g)湿润剂，例如鲸蜡醇及单硬脂酸甘油酯；(h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和(i)滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包括缓冲剂。
相似类型的的固体组合物也用作软-和硬-填充式明胶胶囊的填充物，上述胶囊使用的赋形剂如乳糖或奶糖、以及高分子量聚乙二醇和类似物。
可用包衣和壳，如本领域公知的肠溶性包衣和其他包衣制备固体剂型，如片剂、糖锭剂、丸剂和颗粒剂。它们可包括遮光剂，并可以是在肠道的特定部位以延缓方式释放活性化合物的组合物。可使用的包埋组合物的实例为聚合物质及蜡。活性化合物也可是微胶囊型，如果合适，具有上述的一或多种赋形剂。
口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以包括在本领域中普遍使用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂、溶解剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类，尤其是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油，甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、山梨聚糖的脂肪酸酯或这些物质的混合物和类似物。
除了这些惰性稀释剂之外，组合物也可以包括佐剂，如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香料。
除了活性化合物之外，悬浮液可以包含悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶、或这些物质的混合物和类似物。
直肠给药的组合物优选栓剂，可用本发明的化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体，如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，其在一般温度下为固体，但是在体温下为液体，因此在直肠或阴道内熔化并释放活性组份。
局部给药的剂型包括软膏、散剂、喷雾和吸入剂。将活性组份在无菌条件下与生理可接受的载体和任何可能需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂掺合。眼用制剂、眼用软膏、散剂和溶液也包括在本发明的范围内。
本发明也包括本发明化合物的药学或治疗上可接受的盐类、酯类、酰胺类和前体药物形式。如在此所使用的术语“药学或治疗上可接受的盐类、酯类、酰胺类和前体药物”是指本发明化合物的那些羧酸盐类、氨基酸加成盐类、酯类、酰胺类和前体药物，它们在合理的医学判断范围内，适合与患者组织接触使用，无不当的毒性、刺激性、过敏反应和类似现象，具有相当的合理效益/风险比，以及有效用于其期望的用途，以及在可能时，是本发明化合物的两性离子形式。术语“盐类”是指本发明化合物的相对无毒性的、无机和有机酸加成盐类。这些盐类的制备可在最终的化合物分离和纯化期间原位制备，或将纯化合物的自由碱形式与合适的有机或无机酸单独反应制成。代表性的盐类包括氢溴化物、盐酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、硝酸盐、醋酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐和月桂基磺酸盐，和类似物。这些盐类可包括基于碱金属和碱土金属的阳离子如钠、锂、钾、钙、镁和类似物，以及无毒性的铵、季铵和胺阳离子包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺和类似物(见，例如S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19，该文在此引入作为参考文献)。
本发明化合物药学可接受的无毒性酯类的实例包括其中烷基为直链或支链的C1-C6烷基酯类。可接受的酯类也包括C5-C7环烷基酯类与芳烷基酯类，如但不限于苯甲基。优选C1-C4烷基酯类。可以根据常规的方法制备本发明化合物的酯类。
本发明化合物的药学可接受的无毒性酰胺类的实例包括衍生自氨、C1-C6烷基伯胺和C1-C6二烷基仲胺的酰胺类，其中烷基为直链或支链。在仲胺的情况下，胺也可以是含有一个氮原子的5-或6-元杂环。优选衍生自氨、C1-C3烷基伯胺和C1-C2二烷基仲胺的酰胺类。可以根据常规的方法制备本发明化合物的酰胺类。
术语“前体药物”是指在体内在血液中通过水解作用快速转变为上述结构式的母体化合物的化合物。在T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugsas Novel Delivery Systems(前体药物作为新型的递送系统)”，Vol.12 ofthe A.C.S.Symposium Series和在Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B主编，Roche，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中提供完整的讨论，两者在此均引入作为参考文献。
本发明的化合物对患者给药的药学或治疗上有效的剂量范围是每天约0.1至约1,000毫克。对于体重为大约70Kg的正常成人，每千克体重每天大约0.01至100mg的剂量是足够的。但使用的特殊剂量可以改变。例如，剂量可依据多种因素而定，这些因素包括患者的需求、欲治疗的症状严重性和欲使用的化合物的药理活性。对于特殊患者最佳剂量的确定是本领域专业技术人员所公知的。人类的给药方案包括以单次或多次给药的方式，在每天约500毫克至约1,000毫克的剂量范围内给予本发明的化合物，如4-哌啶-1-基-]丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺或其药学可接受的盐、酯或酰胺形式。在该方案中使用的约学有用的组合物可包括单次给药剂型，其包括100毫克、200毫克、250毫克、500毫克或1,000毫克的活性化合物和一或多种药学可接受的载体或赋形剂。
可将本发明的化合物以常规的方式进行配制，以便为哺乳动物通过各种途径递送提供方便的给药剂型，包括口服、胃肠外(即，皮下、静脉内及肌肉内)、透皮(例如缓释型皮肤贴片或乳膏，以及通过缓释型递送装置，如渗透泵)、栓剂及颊部贴条(buccal seals)。下面的非限制性实例进一步说明如何轻易地配制本发明的化合物。
100mg片剂
每片(g)     4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯胺 每10,000片(g)
基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺
 0.100.0800.0100.1480.002 乳糖玉米淀粉(用于混合)玉米淀粉(用于糊状物)硬脂酸镁(1％) 1000800100148020
 0.150 1500
将本发明的活性试剂、乳糖及玉米淀粉(用于混合)混合均匀。将玉米淀粉(用于糊状物)悬浮在600毫升水中并搅拌加热，形成糊状物。使用该糊状物使混合的粉末粒化。将湿颗粒通过8号手动筛网并在80℃下干燥。接著将干颗粒通过16号筛网。将混合物用1％硬脂酸镁润滑并在常规的的压片机中压缩成片剂。该片剂用于治疗癌症，如乳癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、食道癌、脑癌、卡波西肉瘤和淋巴瘤。
口服悬液的制备
    成分     数量
    4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺山梨醇溶液(70％N.F.)苯甲酸钠糖精樱桃香料蒸馏水qs     500mg40mL150mg10mg50mg100mL
将山梨醇溶液加入40毫升蒸馏水中，并将吡啶并嘧啶悬浮在其中。加入及溶解糖精、苯甲酸钠及调味剂。将体积以蒸馏水调整成100毫升。每毫升糖浆包括5毫克本发明的化合物。
胃肠外溶液的制备
将20.0克4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺悬浮在用于注射的700毫升丙二醇和200毫升水的溶液中并搅拌。在悬浮完成后，将pH以盐酸调整成5.5，并将体积以注射用水添加至1000毫升。将制剂消毒，填充在5.0毫升安瓶中，每一个安瓶包括2.0毫升(代表40毫克本发明化合物)并在氮气下密封。
栓剂
将400毫克4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺与600毫克可可油的混合物在60℃下搅拌均匀。将混合物冷却并在锥形模具中硬化，得到1克栓剂。
缓释型制剂
将500毫克4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺转化成盐酸盐并置于Oros渗透泵中为进行动脉粥样硬化症治疗而进行可控释放。
皮肤贴片制剂
将100毫克4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺与100毫克丙二醇单月桂酸酯在聚二甲基硅氧烷胶中混合。将混合物层压在用聚丁烯、聚异丁烯及丙二醇单月桂酸酯的胶制剂制成的塑料膜上。将这些层置于在2个聚氨酯膜层之间。将离型纸粘附于粘著表面，并在贴于皮肤表面之前移除。丙二醇单月桂酸酯的作用是促渗剂。
本发明的化台物可以非溶剂化物形式以及溶剂化物形式与药学可接受的溶剂如水、乙醇和类似物一起存在。就本发明的目的而言，通常将溶剂化物形式视为非溶剂化物形式的同等物。希望以合成方式生产或以生物学的方式生产(如通过代谢)讨论中的化合物。
在此所述的化合物的药学或治疗上的有效量应理解为足以抑制在此所述的哺乳动物蛋白质的活性和磷酸化机制活性达到一定程度的量，其程度可限制、抑制或预防讨论中的增殖性疾病或其它酪氨酸激酶介导的疾病的进展及发生。也应理解的是对于治疗、抑制、预防或控制细胞增殖性疾病的进展，药学或治疗上的有效量是足以使细胞死亡、抑制引起疾病的细胞的生长、减轻由于疾病引起的不适、或延长患病患者的生命的量。
代表本发明范围的化合物的非限制性实例包括：
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲基硫烷基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲基氨基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-异丙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-溴-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-丙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-(4-氟-哌啶-1-基)-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-(3-氟-哌啶-1-基)-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-(2-氟-哌啶-1-基)-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-吗啉-4-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-azepan-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-三氟甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-氟甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-氟乙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-(2-氟-乙基硫烷基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-三氟乙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-二氟甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-(3，4-二氢-2H-吡啶-1-基)-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
4-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]酰胺
4-哌嗪-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
4-咪唑-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
4-吡咯烷-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲基硫烷基-喹唑啉-6-基]酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲基氨基-喹唑啉-6-基]酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-异丙氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-溴-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-丙氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
5-(4-氟-哌啶-1-基)-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
5-(3-氟-哌啶-1-基)-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
5-(2-氟-哌啶-1-基)-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
5-吗啉-4-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-azepan-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-三氟甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-氟甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-氟乙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-(2-氟-乙基硫烷基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-三氟乙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-二氟乙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-(2-哌啶-1-基-乙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-哌啶-1-基-己-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-哌啶-1-基-己-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲基硫烷基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-哌啶-1-基-己-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲基氨基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-哌啶-1-基-己-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；或
6-哌啶-1-基-己-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-氟乙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
或其药学可接受的盐。
可以使用本领域公知的的方法和材料制备本发明的化台物。如下列的路线图1中的说明可以制备其中X为氧的本发明化合物，其中4-位苯胺基代表4-氟-3-氯苯胺基。
路线图1
Figure A20058001451700351
以类似于J.Med.Chem.1996，39，918-928中所述的方法可以制备4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(7)。通常可将2-氨基-4-氟-苯甲酸(1)与甲脒(2)和醋酸(3)在2-甲氧基乙醇的存在下反应得到7-氟-3H-喹唑-4-酮(4)。接着将7-氟-3H-喹唑-4-酮(4)硝化成7-氟-6-硝基-3H-喹唑-4-酮(5)，可将其用亚硫酰氯处理，得到4-氯-6-硝基-7-氟-3H-喹唑啉(6)。可将4-氨基-6-硝基-7-氟-3H-喹唑啉(6)与上述以4-氟-3-氯-苯胺为代表的希望取代的苯胺在叔胺和异丙醇的存在下混合，得到4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(7)。
可将4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(7)与具有结构式R3OH的醇(其中R3如上述所定义)反应，得到了7-烷氧基化化合物(8)。将6-硝基化合物(8)还原得到6-氨基类似物(9)。
可将6-位氨基化合物(9)与卤代烯酰氯(haloalkenoylchloride)(12)(如4-溴-丁-2-烯酰氯、5-溴-戍-2-烯酰氯、4-氨基-丁-2-烯酰氯或5-氨基-戊-2-烯酰氨)反应，得到烯酸[4-苯胺基]-7-烷氧基化-喹唑啉-6-基-酰胺(13)。以本领域公知的方法可以制备在本路线图中有用的卤代烯酰氯试剂，如以伯醇和溴代烯酸酯(10)所代表的相应卤代烯酸处理，得到对应的卤代烯酸(11)，可依次将其用草酰氨处理，得到所需要的卤代烯酰氯(12)。
最后可将喹唑啉-6-链烷酸化合物(13)用环胺(如哌啶、哌嗪等)处理，得到所需要的最终化合物产物(14)。
应理解的是在此所述的具有7-位烷氧基的化合物可如上使用结构式R3OH的醇来进行制备，其中R3是如在此所定义的烷基，在本领域所公知的该醇包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、氟甲醇，氯甲醇、二氟甲醇、三氟甲醇、三氯甲醇、1-氟乙醇、2-氟乙醇、2-氯乙醇、2-碘乙醇、2-溴乙醇、1，1-二氟乙醇、2，2-二氟乙醇、2，2-二氯乙醇、1，2，2-三氟乙醇、2，2，2-三氟乙醇、1，1，2，2-四氟乙醇、五氟乙醇、3-氟-1-丙醇、2，3-二氟-1-丙醇、3，3-氟-1-丙醇、2，3，3-三氟-1-丙醇、3，3，3-三氟-1-丙醇、1，1，3-三氟-1-丙醇、1，2，2，3-四氟-1-丙醇、2，3，3，3-四氟-丙醇、2，2，3，3，3-五氟-1-丙醇、1，2，3，3，3-五氟-1-丙醇、1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙醇、七氟-1-丙醇、2-氟-2-丙醇、1，1-二氟-2-丙醇、1，3-二氟-2-丙醇、1-氟-2-丙醇、1，1，1-三氟-2-丙醇、1，1，3，3-四氟-2-丙醇、1，1，3，3，3-五氟-2-丙醇、1，1，2，3，3-六氟-2-丙醇、1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇、1，1，1，2，3，3，3-七氟-2-丙醇等。
在本发明的范围内，下面结构式的中间化合物也是有用的：
其中Y是NO2、NH2或卤素-(CH2)m-CH＝CH-C(O)-NH2-部分；
卤素是F、Cl、Br或I；
m是1至3的整数；
R3选自
a)单、二或三卤代甲基；
b)任选地被卤素取代的C2-C3直链或支链烷基；或
c)-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-哌啶、-(CH2)n-哌嗪、-(CH2)n-哌嗪-N(C1-C3烷基)、-(CH2)n-吡咯烷或-(CH2)n-咪唑。
这些化合物具体包括具有上述结构式，其中R3为乙烷、丙烷、异丙烷、氟甲烷、氯甲烷、二氟甲烷，二氯甲烷、三氟甲烷、三氯甲烷、1-氟乙烷、2-氟乙烷、2-氯乙烷、2-碘乙烷、2-溴乙烷、1，1-二氟乙烷、2，2-二氟乙烷、2，2-二氯乙烷，1，2，2-三氟乙烷、2，2，2-三氟乙烷、1，1，2，2-四氟乙烷、五氟乙烷、3-氟-1-丙烷、2，3-二氟-1-丙烷、3，3-二氟-1-丙烷、2，3，3-三氟-1-丙烷、3，3，3-三氟-1-丙烷、1，1，3-三氟-1-丙烷、1，2，2，3-四氟-1-丙烷、2，3，3，3-四氟丙烷、2，2，3，3，3-五氟-1-丙烷、1，2，3，3，3-五氟-1-丙烷、1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙烷、七氟-1-丙烷、2-氟-2-丙烷、1，1-二氟-2-丙烷、1，3-二氟-2-丙烷、1-氟-2-丙烷、1，1，1-三氟-2-丙烷、1，1，3，3-四氟-2-丙烷、1，1，3，3，3-五氟-2-丙烷、1，1，2，3，3-六氟-2-丙烷、1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟-2-丙烷基团的化合物。
如下面路线图1所示，通过将与(3-氯-4-氟-苯基)-(7-卤素-6-硝基-3，4-二氢-喹啉-4-基)-酰胺(化合物7)反应的醇R3OH替换为结构式R3SH的合适烷硫醇(其中R3如在此所定义)可制备其中X是硫的本发明化合物。结构式R3SH有用的烷硫醇化合物包括但不限于甲硫醇、乙硫醇、1-丙硫醇、2-丙硫醇、氟基甲硫醇、2-氟基乙硫醇、2，2-二氟-乙硫醇、2，2，2-三氟-乙硫醇等。
同样，如下面路线图1中所示通过将与(3-氯-4-氟-苯基)-(7-卤素-6-硝基-3，4-二氢-喹啉-4-基)-酰胺化合物7)反应的醇R3OH替换为结构式R3SH的合适烷基胺(其中R3如在此所定义)可制备其中X是-NH-的本发明化合物。有用的烷基胺包括但不限于甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、1-氟基甲胺、1，1-二氟基乙胺、1，1，1-三氟基甲胺、2-氟基乙胺、2，2-二氟基乙胺、2，2，2-三氟基乙胺、3-氟基丙胺、3，3-二氟基丙胺、3，3，3-三氟基丙胺、2，3，3-四氟基丙胺、2，2，3，3，3-五氟基丙胺，1，1，2，2，3，3，3-七氟基丙胺等。
用于制备本发明化合物中R4基的哌啶化合物包括但不限于哌啶、2-氟基-哌啶、4-氟-哌啶、4-溴-哌啶、4-氯-哌啶、2-羟基-哌啶、3-羟基-哌啶、2-甲基-哌啶，3-甲基-哌啶、4-甲基-哌啶、4-乙基-哌啶、4-丙基-哌啶、2-氨基-哌啶、3-氨基-哌啶、4-氨基-哌啶、2-甲基-哌啶、2，3-二甲基-哌啶、3，3-二甲基-哌啶、2，4-二甲基-哌啶、2，5-二甲基-哌啶、2，6-二甲基-哌啶、3，5-二甲基-哌啶、2-甲基-5-乙基-哌啶、3-甲基-4-羟基-哌啶、2，6-二甲基-4-羟基-哌啶、2，5-二甲基-4-羟基-哌啶、2，3-二甲基-4-羟基-哌啶、3，3-二氟-哌啶、4，4-二氟-哌啶、4，4-二羟基-哌啶、2，4，6-三甲基-哌啶等。
实施例1
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-(2-氟-乙氧基)-喹唑 啉-6-基]-酰胺
Figure A20058001451700391
将7-氟-6-硝基-4-氯基喹唑啉(14.73g，65mmole)与3-氯-4-氟基苯胺(9.49g，65mmole)和三乙胺(10mL，72mmole)在150毫升异丙醇中进行混合。反应在室温下搅拌1.5小时，得到黄色浆液。过滤收集固体，用异丙醇然后用水冲洗。将固体在40℃真空烘箱中过夜干燥，得到橙色固体的19.83g(91％)产物。
MS(APCI，m/z，M+1)：337.0
将NaH(在矿物油中60％，3.55g，88mmole)分批加入在200mL THF中的2-氟乙醇(5.19g，80mmole)的溶液中。将反应在室温下搅拌60分钟。向反应中加入用THF冲洗的固体7-氟-6-硝基-4-(3-氯-4-氟基苯胺)喹唑啉(18.11g，54mmole)。将反应加热至65℃并持续26小时。将反应冷却至室温并用水淬火。在真空中移除THF。将所得残余物在水中经简单的超声处理，然后过滤收集固体。将固体用MeOH研磨、过滤并在40℃真空烘箱中过夜干燥成12.63g产物。以MeOH过滤物浓缩至干燥并用50％EtOAc/hex色谱洗脱获得其他的产物。分离的物质用MeOH(2X)研磨、过滤和干燥。3.90g。
总产率：16.53g，81％
MS(APCI，m/z，M+1)：381.0
将在50mL THF中的7-(2-氟基乙氧基)-6-硝基-4-(3-氯-4-氟基苯胺)喹唑啉(0.845g，2.2mmole)用雷内)镍(0.5g)作为催化剂氢化15小时。过滤掉催化剂，将过滤物蒸发得到0.77g产物(99％)。
MS(APCI，m/z，M+1)：351.2
将4-溴巴豆酸甲酯(85％，20mL，144mmole)用EtOH/H2O中的Ba(OH)2水解，如J.Med.Chem.2001，44(17)，2729-2734中所述。
MS(APCI，m/z，M-1)：163.0
将草酰氯(33mL，38mmole)和数滴DMF加入至4-溴基巴豆酸(4.17g，25mmole)的CH2Cl2(20mL)溶液中。将反应在室温下搅拌1.5小时。在真空中移除溶剂及过量试剂。将所得残余物溶解在10mL THF中，并加入至6-氨基-7-(2-氟基乙氧基)-4-(3-氯-4-氟基苯胺)喹唑啉(5.28g，15mmole)和三乙胺(5.2mL，37mmole)的0℃混合物中。将反应在0℃下搅拌1小时。将水加入反应中并在真空中移除THF。将产物萃取至CH2Cl2(400mL)中。将有机层经MgSO4干燥、过滤和浓缩。将粗制物质在硅胶上以0-4％MeOH/CH2Cl2洗脱绝岭色谱分离。分离出金色泡沫。产率：4.58g，61％
MS(APCl，m/z，M-1)：497.1
将哌啶(0.75mL，6.7mmole)在0℃下加入至上述化合物(3.35g，6.7mmole)和TEA(2.80mL，20mmole)的10mL DMA溶液中。将反应在0℃下搅拌17小时。将水加入反应中，直到有明显的沉淀物为止。将反应经40分钟超声处理，弃去液体。将残余物溶解在CH2Cl2中，经MgSO4干燥、过滤和浓缩。该物质在硅胶上以4-10％MeOH/CH2Cl2洗脱进行色谱分离。分离的残余物用乙腈(2X)研磨并过滤收集。杂质的测定：哌啶的迈克尔)加成反应(在第一次乙腈研磨中为2.2％)。从乙腈过滤物中获得其他的物质。
产率：0.95g，27％
MS(APCI，m/z，M+1)：502.3
实施例2
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6- 基]-酰胺(第一种合成路线)
如实施例1所述，通过用化学计量的甲醇置换实施例1中使用的2-氟乙醇可以制备本发明的标题化合物和其它的7-甲氧基类似物。
实施例3
N[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氢基-喹唑啉-6-基]-3-哌啶-1-基-丙烯酰 胺(第二种合成路线)
如下路线图2所述本发明化合物的可替代合成途径包括制备作为Het烯酰氯的6-位取代链。
路线图2
Figure A20058001451700421
应理解的是可以使用具有下面结构式的Het-丁烯酰基卤素、Het-戌烯酰基卤素和Het-己烯酰基卤素制备本发明范围内的其它化合物。
其中R4如在此所定义，halo代表F、Cl、Br或I，优选Cl或Br。这些Her-烯酰基卤素的一个特殊群组包括那些其中卤素为Cl或Br，R4为-(CH2)m-Het，m为从1至3的整数，Het为上述所公开的哌啶或被取代的哌啶部份的化合物。
实例4
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6- 基]-酰胺(第三个合成途径)
路线图3
3-氯-4-氟-苯胺15(50.31g，345.6mmole)和3，4-二甲氧基-苯甲醛16(57.43g，345.6mmole)在500ml IPA中混合并在冰水中冷却。加入冰醋酸(20.76g，345.6mmole)，然后加入一份氰基硼氢化钠。将反应在室温(RT)下搅拌24小时。在反应完成后，在室温下逐滴加入250mL10％NaOH。将混合物搅拌1/2小时。然后将浆液过滤，并用IPA清洗并在真空中干燥。质量为88.75g(17，87％)。
将化合物6(3g，13.18mmole)与17(3.9g，13.18mmole)在CH3CN(25mL)中混合并加热1小时。质谱法显示没有任何起始原料。加入饱和K2CO3，并将反应用EtOAc萃取3次。将有机层合并，用盐水清洗并在真空中浓缩，得到6.48g 7(78.4％)。
将化合物7(72.76g，149.4mmole)在N2下加入至1.5L无水MeOH的NaOMe冷溶液中。移除冷却浴，并将混合物加热至回流并搅拌1小时。将反应冷却至室温并用水淬火，直到产物沉淀为止。将固体过滤，并用水和己烷清洗。将产物在回流的EtOAc中浆化并加热过滤，得到68.75g黄色固体8(73％)。
将化合物8(63.62g，127.5mole)使用雷内镍作为催化剂氢化，获得43.82g 9(100％)。将草酰氯(6.5g，51.18mmole)缓慢加入至含有8滴DMF的13(10.5g，51.2mmole)的200ml二氯甲烷悬液中，在反应均匀后，移除溶剂，将残余的浅黄色固体在200毫升DMAC中浆化，并逐滴加入成为固体的9(20g，42.65mmole)。将反应搅拌15分钟，并缓慢倒入1N NaOH中。将混合物用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水清洗，过滤并在真空中浓缩，获得28.4g 10(100％)。
将化合物10(13.07g，21.08mmole)溶解在三氟醋酸(TFA)(74g，649mmole)中并加热至30℃ 24小时。将反应冷却至室温并逐渐倒入冷却的1N NaOH-盐水溶液中。形成沉淀物、过滤并用水清洗3次，然后干燥。从甲苯中再结晶，获得纯的N-[4-(3-氨基-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-3-哌啶-1-基-丙烯酰胺(9.90g，89％)。
从上述实施例中，要理解的是本发明包括具有下面结构式的有用的中间化合物：
其中Y是NH2、NO2或R4-(CH2)m-CH＝CH-C(O)-NH2-部分；和m是1至3的整数；
R3选自
a)任选地被卤素取代的C1-C3直链或支链烷基；或
b)-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-哌啶、-(CH2)n-哌嗪、-(CH2)n-哌嗪-N(C1-C3烷基)、-(CH2)n-吡咯烷或-(CH2)n-咪唑；
n为从1至4的整数；
R4为-(CH2)m-Het；
Het为选自吗啉、哌啶、哌嗪、哌嗪-N(C1-C3烷基)、咪唑、吡咯烷、azepane、3，4-二氢-2H-吡啶，或3，6-二氢-2H-吡啶的杂环部分，其中每个杂环部分任选地被选自C1-C3烷基、卤素、OH、N-H2、NH(C1-C3烷基)或N(C1-C3烷基)2的1至3个基团取代；
m为从1至3的整数；和
X为O、S或NH。
实施例5
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6- 基]-酰胺(第四个合成途径)
路线图4
Figure A20058001451700451
将(3-氯-4-氟-苯基)-(7-甲氧基-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺(1)(17.26g，0.0495mmole)在氮气下在350mml升醋酸酐中浆化，并加热并在90℃下保持24小时，并逐渐冷却至室温。出现浅色浆液。冷却至0℃ 1小时。将固体过滤，并将烧瓶和滤饼用2×50毫升IPA清洗。将产物N-(3-氨基-4-氟-苯基)-N-(7-甲氧基-6-硝基-喹唑啉-4-基)-乙酰胺(2)在60℃真空烘箱中干燥24小时。质量：17.97g(92.4％)。HPLC：99.45％，rt＝13.705分钟。
将雷内镍(5.0g)在MeOH中浆化，然后用THF去除水。将N-(3-氯-4-氟-苯基)-N-(7-甲氧基-6-硝基-喹唑啉-4-基)-乙酰胺(2)(19.2g，49mmole)在THF(500毫升)中浆化及装入反应器中。将反应加热至60℃并以氢加压至60psi。在将近17小时后，装入另外10.0g催化剂，并用38小时完成反应。将反应物过滤并用THF清洗。将固体在旋转蒸发器上浓缩并将溶剂交换成己烷。在加入己烷时，沉淀出淡黄色固体。在真空下移除溶剂，将任何剩余的THF蒸馏。过滤并用大量己烷清洗。将产物N-(6-氨基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-N-(3-氨基-4-氟-苯基)-乙酰胺(3)在70℃真空烘箱中干燥24小时。质量为16.75g(94.49％)。HPLC：tm(100％)。
将草酰氯在室温下加入至DMF(60mg)，4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸的40ml DCM溶液中，并将反应搅拌1小时。将溶剂在真空下蒸发，得到的在150ml DMAC中浆化。将N-(6-氨基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-乙酰胺(3)加入成为固体的反应混合物中。45分钟后反应完成。然后将混合物逐滴加入至300ml 2N NaOH中，并将水层萃取至EtOAc中。将合并的有机层浓缩成100ml并在室温下搅拌2天。加入300毫升乙醚和100毫升2N NaOH，并过滤收集沉淀出来的固体。从二氯乙烷中再结晶最终产物，获得5.5g纯产物。
如上所述，在使用之前，可先将雷内镍催化剂用醇处理，如甲醇或乙醇，然后在使用之前用THF清洗。用于该反应的其他催化剂包括铂/碳或钯/碳催化剂，优选存在1-4当量的醋酸。
要理解的是从化合物(5)上脱除乙酰基得到化合物(6)可通过本领域公知的方法来完成，包括碱性和酸性两种条件。在酸性条件下的脱除作用可使用本领域公知的其他酸类中的乙酸或甲磺酸来完成。
在本发明的范围内，具有下列结构式的中间化合物也是有用的：
Figure A20058001451700461
其中Y是NH2、NO2或R4-(CH2)m-CH＝CH-C(O)-NH2-部分；和m是1至3的整数；
R3选自
a)任选地被卤素取代的C1-C3直链或支链烷基；或
b)-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-哌啶、-(CH2)n-哌嗪、-(CH2)n-哌嗪-N(C1-C3烷基)、-(CH2)n-吡咯烷或-(CH2)n-咪唑；
n为从1至4的整数；
R4为-(CH2)m-Het；
Her为选自吗啉、哌啶、哌嗪、哌嗪-N(C1-C3烷基)、咪唑、吡咯烷、azepane、3，4-二氢-2H-吡啶，或3，6-二氢-2H-吡啶的杂环部分，其中每个杂环部分任选地被选自C1-C3烷基、卤素、OH、NH2、NH(C1-C3烷基)或N(C1-C3烷基)2的1至3个基团取代；
m为从1至3的整数；和
X为O、S或NH。
这些化合物的实例包括N-(3-氯-4-氟-苯基)-N-(7-甲氧基-6-硝基-喹唑啉-4-基)-丙烯酰胺、N-(6-氨基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-丙烯酰胺和N-{4-[乙酰基-(3-氯-4-氟-苯基)-氨基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}-3-哌啶-1-基-丙烯酰胺。
实施例6
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-(2，2-二氟-乙氧基)- 喹唑啉-6-基]-酰胺
将0.6g 60％NaH分批加入至1.23g 2，2-二氟乙醇的20毫升THF溶液中，并在室温下搅拌15分钟。加入成为固体的2.02g(3-氯-4-氟-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺，并将混合物加热至65℃ 1小时，然后冷却至室温。加入水并在真空下去除THF。将混合物超声处理，过滤收集所得的固体并在真空下干燥过夜，得到2.93g粗(3-氯-4-氟-苯基)-[7-(2，2-二氟-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺。
将粗(3-氯-4-氟-苯基)-[7-(2，2-二氟-乙氧基)-6-硝基-喹唑啉-4-基]-胺溶解在THF中，并用雷内镍催化剂还原，得到N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(2，2-二氟-乙氧基)-喹唑啉-4，6-二胺。
将0.45g溴-丁-2-烯酸溶解在含有2滴DMF的10毫升CH2Cl2中。在室温下加入0.47ml草酰氯并搅拌过夜。混合物蒸发至干燥，得到4-溴-丁-2-烯酰氯。
将0.5g N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(2，2-二氟-乙氧基)-喹唑啉-4，6-二胺溶解在10ml THF和1.2ml N，N-二异丙基-乙胺(DIEA)中，并加入0.48g4-溴-丁-2-烯酰氯，将混合物在室温下搅拌2小时。加入0.27ml哌啶并在室温下搅拌过夜。另外加入0.7ml哌啶并将混合物加热至70℃。3小时后，将反应混合物倒入水中，将固体用醋酸乙酯萃取，用水和盐水清洗，经Na2SO4干燥并在氯仿中在0-4％甲醇浓度下经快速分离色谱分离得到0.2g 4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-(2，2-二氟-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺。
MS(M+H)+@520。
实施例7
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧 基)-喹唑啉-6-基]-酰胺
步骤1：4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸甲酯
将4-溴基巴豆酸甲酯(2g，11.2mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中并冷却至0℃。缓慢加入哌啶(1.11ml，11.2mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时。在真空中去除溶剂。使用原粗物质。MS m/z 184(M+1)。
步骤2：4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸-HCl
将4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸甲酯(2.05g，11.2mmol)和浓缩的氢氯酸(10ml)在二噁烷(30ml)中混合并加热回流过夜。将混合物在真空中浓缩。从IPA中结晶残余物，得到所需的产物(390mg，17％)。400MHz，1HNMR(DMSO-d6)δ6.80(dt，1H，J＝15.6，7.1Hz)，6.14(d，1H，J＝15.6Hz)，3.85(d，1H，J＝7.1Hz)，2.89(m，4H)，1.54(m，6H)。MS m/z 170(M+1)。
步骤3：4-哌啶-1-基-丁-2-烯酰氯
将4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸的盐酸盐(250mg，1.48mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中。加入二甲基甲酰胺(3滴)。缓慢加入草酰氯(155μL，1.77mmol)，并将反应物在室温下搅拌1小时。混合物减压浓缩并使用原残余物。
步骤4：4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-(3-吗啉-4-基-丙 氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺
N*4*-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4，6-二胺(510mg，1.18mmol)和DIPEA(620μL，3.55mmol)在四氢呋喃(10mL)中混合，并冷却至0℃。加入4-哌啶-1-基-丁-2-烯酰氯(278mg，1.48mmol)，反应在0℃搅拌2小时。混合物用醋酸乙酯淬火，用MgSO4干燥并浓缩。使用色谱法将残余物在二氧化硅上用在CH2Cl2中的15％-20％MeOH洗脱进行纯化，得到所需的产物(20mg)。400MHz，1HNMR(DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，8.50(s，1H)，8.11(dd，1H，J＝6.9，2.6Hz)，7.77(m，1H)，7.40(t，1H，J＝9.0Hz)，7.25(s，1H)，6.76(m，1H)，6.53(m，1H)，4.23(t，2H，J＝6.0Hz)，3.55(m，4H)，3.08(m，2H)，2.40(m，10H)，1.96(m，2H)，1.29(m，6H)。MS m/z 584(M+1)。
实施例8
4-(3-氟-哌啶-1-基)-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑 啉-6-基]-酰胺
将99mg 3-氟-哌啶氢氯酸盐、300mg 4-氯-丁-2-烯酸[4-(3-氨基-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺和0.37ml DIEA溶解在5毫升THF中并在70℃下搅拌过夜。然后将混合物用醋酸乙酯稀释，并用水和盐水清洗，经Na2SO4干燥。将所得固体在氯仿中用0-4％甲醇通过快速色谱法进行分离，得到275mg 4-(3-氟-哌啶-1-基)-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺。
(M+H)+@488。
实施例9
4-(4-氟-哌啶-1-基)-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑 啉-6-基]-酰胺
Figure A20058001451700502
将131mg 4-氟-哌啶氢溴酸盐、300mg 4-氯-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺和0.37ml DIEA溶解在5ml THF中并在70℃下搅拌过夜。然后混合物用醋酸乙酯稀释，用水和盐水清洗，并在Na2SO4上干燥。将所得的固体在氯仿中用0-4％甲醇通过快速色谱法进行分离，得到189.4mg 4-(4-氟-哌啶-1-基)-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺。
(M+H)+@488。
实施例10
4-azepan-1-基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6- 基]-酰胺
Figure A20058001451700511
将(3-氯-4-氟-苯基)-(7-氟-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺悬浮在100ml甲醇中，并加入2ml 50％NaOH/水，将混合物在70℃下加热2小时。然后将混合物倒入水中并剧烈搅拌30分钟，然后过滤并用水清洗，并在60℃真空下干燥过夜，得到7.2g(3-氨基-4-氟-苯胺基)-(7-甲氧基-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺。
将7.1g(3-氯-4-氟-苯胺基)-(7-甲氧基-6-硝基-喹唑啉-4-基)-胺使用THF中的雷内镍催化剂还原，然后过滤和蒸发，得到6.4g N4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-4，6-二胺(99％产率)。将该产物与如路线图1中所述的4-氯-丁-2-烯酰氯反应，得到了4-氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺。
将300g 4-氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺和78mg azepane溶解在5ml THF中并用氮清洗。加入0.25mlDIEA，并将混合物在70℃下搅拌2天。然后将混合物用20ml醋酸乙酯稀释，用水和盐水清洗，并在Na2SO4上干燥。将所得的固体在氯仿中用0-4％甲醇通过快速色谱法进行分离。将产物溶解在CH2Cl2中，并用过量的HCl和醚处理，然后蒸发至干燥，得到115mg 4-azepan-1-基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺(33％产率)。
(M+H)+@484
实施例11基于ELISA的erbB2激酶测定
通过将erbB1序列(Met-668至Ala1211)、erbB2(IIe-675至Val-1256)和erbB4序列(Gly-259至Gly-690)使用聚合酶链反应(PCR)克隆进杆状病毒载体pFastBac中，制成erbB1、erbB2和erbB4细胞质融合蛋白。在杆状病毒感染的Sf9昆虫细胞中蛋白质表达为谷胱甘肽S-转移酶(GST)融合蛋白。将蛋白质通过亲和色谱使用谷胱甘肽琼脂糖珠进行纯化。
使用基于ELISA的受体酪氨酸激酶测定评价erbB酪氨酸激酶的抑制活性。在用0.25mg/ml的poly-Glu-Tyr(Sigma)包被的96孔板中进行激酶反应(每50μl反应物中含50mM HEPES，pH7.4，125mM NaCl、10mM MgCl2、100μM原钒酸钠、2mM二硫苏糖醇、20μM ATP、待测化合物或载体对照和1-5nM GST-erbB)。将反应在室温下孵育6分钟，同时摇动。去除反应混合物终止激酶反应，然后将孔用含有3％牛血清白蛋白和0.1％Tween 20的磷酸盐缓冲盐水(PBS)冲洗。在室温下加入0.2μg/ml与辣根过氧化酶(HRP)交联的抗磷酸酪氨酸抗体(Oncogene Ab-4；50μl/孔)25分钟，同时摇动。去除抗体，冲洗平板(3％BSA和0.1％Tween 20/PBS)。加入HRP底物3，3’，5，5’四甲基对联苯胺(SureBlue TMB，Kirkegaard & Perry Labs)(50μl/孔)，并孵育10-20分钟，同时在室温下摇动。加入50μl终止溶液(0.09N H2SO4)终止TMB反应。以在450nm下测量吸光度对信号进行定量。使用Microsoft Excel确定待测化合物的IC50值。
化合物  ErbB1 IC50(nm)  ErbB2 IC50(nm)  ErbB4 IC50(nm)
实施例1  6.44  77.5
实施例2  6.9  16.7  83.67
实施例6  9.87  244.39  154
实施例7  11.35  84.05  61.5
实施例8  45.34  212.11  233.8
实施例9  18.08  247.12  147
实施例10  12.13  85.98  41.33

Claims (15)

1.一种化合物或其在药学可接受的盐，该化合物具有下面的结构式：
Figure A2005800145170002C1
其中：
R1选自F、Br、Cl、或I；
R2选自H、F、Br、Cl、或I；
R3选自
a)任选地被一或多个卤素取代的C1-C3直链或支链烷基；或
b)-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-哌啶、-(CH2)n-哌嗪、-(CH2)n-哌嗪-N(C1-C3烷基)、-(CH2)n-吡咯烷或-(CH2)n-咪唑；
n为从1至4的整数；
R4为-(CH2)m-Het；
Het为选自吗啉、哌啶、哌嗪、哌嗪-N(C1-C3烷基)、咪唑、吡咯烷、azepane、3，4-二氢-2H-吡啶，或3，6-二氢-2H-吡啶的杂环部分，其中每个杂环部分任选地被选自C1-C3烷基、卤素、OH、NH2、NH(C1-C3烷基)或N(C1-C3烷基)2的1至3个基团取代；
m为从1至3的整数；和
X为O、S或NH。
2.根据权利要求1的化合物或其在药学可接受的盐，该化合物具有下面的结构式：
Figure A2005800145170003C1
其中：
R3选自
a)任选地被一或多个卤素取代的C1-C3直链或支链烷基；或
b)-(CH2)q-吗啉基、-(CH2)q-哌啶、-(CH2)q-哌嗪、-(CH2)q-哌嗪-N(C1-C3烷基)、-(CH2)q-吡咯烷或-(CH2)q-咪唑；
q为从1至2的整数；
R4为-(CH2)m-Het；
Het为哌啶、哌嗪、哌嗪-N(C1-C3烷基)、咪唑、吡咯烷、azepane或二氢吡啶基，任选地被选自卤素或C1-C3烷基的1或2个基团取代；
m为从1至3的整数；和
X为O、S或NH。
3.根据前面任何一项权利要求的化合物或其药学可接受的盐，该化合物具有下面的结构式：
Figure A2005800145170003C2
其中：
R3是任选地被一或多个卤素取代的C1-C3直链或支链烷基；
R5和R6单独选自H、C1-C3烷基、F、Br、I或Cl
X为O、S或NH；和
标示a及b的虚线各自代表任意的双键，其条件是为只有一个双键a或b存在于化合物中。
4.根据前面任何一项权利要求的化合物，其中X是O，R3是任选地被一或多个卤素原子取代的C1-C3直链或支链烷基。
5.一种化合物，其选自：
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲基硫烷基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲基氨基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-异丙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-溴-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-丙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-(4-氟-哌啶-1-基)-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-(3-氟-哌啶-1-基)-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-(2-氟-哌啶-1-基)-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-吗啉-4-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-azepan-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-三氟甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-氟甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-氟乙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-(2-氟-乙基硫烷基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-三氟乙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-二氟甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
4-(3，4-二氢-2H-吡啶-1-基)-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
4-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]酰胺
4-哌嗪-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
4-咪唑-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
4-吡咯烷-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲基硫烷基-喹唑啉-6-基]酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲基氨基-喹唑啉-6-基]酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-异丙氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-溴-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-丙氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
5-(4-氟-哌啶-1-基)-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
5-(3-氟-哌啶-1-基)-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
5-(2-氟-哌啶-1-基)-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]酰胺；
5-吗啉-4-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-azepan-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-三氟甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-氟甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-氟乙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-(2-氟-乙基硫烷基)-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-三氟乙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-二氟乙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
5-哌啶-1-基-戊-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-(2-哌啶-1-基-乙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-哌啶-1-基-己-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-哌啶-1-基-己-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲基硫烷基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-哌啶-1-基-己-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲基氨基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
6-哌啶-1-基-己-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-乙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；或
6-哌啶-1-基-己-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-氟乙氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺；
或其药学可接受的盐。
6.一种药学组合物，包括药学有效量的根据权利要求1的化合物，以及药学可接受的载体。
7.一种药学组合物，包括药学有效量的4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺，或其药学可接受的盐、酯或酰胺形式，以及药学可接受的载体。
8.一种治疗哺乳动物增殖性疾病的方法，该方法包括将根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐、酯或酰胺形式以药学有效量给予需要其的哺乳动物。
9.一种治疗哺乳动物增生性疾病的方法，该方法包括将4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺或其药学可接受的盐、酯或酰胺形式以药学有效量给予需要其的哺乳动物。
10.一种治疗哺乳动物乳腺癌的方法，该方法包括将4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺或其药学可接受的盐、酯或酰胺形式以药学有效量给予需要其的哺乳动物。
11.一种治疗哺乳动物结肠癌的方法，该方法包括将4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺或其药学可接受的盐、酯或酰胺形式以药学有效量给予需要其的哺乳动物。
12.一种治疗哺乳动物非小细胞肺癌的方法，该方法包括将4-哌啶-1-基-丁-2-烯酸[4(3-氯-4-氟-苯胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-酰胺或其药学可接受的盐、酯或酰胺形式以药学有效量给予需要其的哺乳动物。
13.一种具有下面结构式的化合物：
其中所述的R4如权利要求1所定义，halo表示F、Cl、Br或I。
14.一种具有下面结构式的化合物：
Figure A2005800145170008C2
其中Y是NH2、NO2或R4-(CH2)m-CH＝CH-C(O)-NH2-部分；m是1至3的整数；
R3选自
a)任选地被卤素取代的C1-C3直链或支链烷基；或
b)-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-哌啶、-(CH2)n-哌嗪、-(CH2)n-哌嗪-N(C1-C3烷基)、-(CH2)n-吡咯烷或-(CH2)n-咪唑；
n为从1至4的整数；
R4为-(CH2)m-Het；
Het为吗啉、哌啶、哌嗪、哌嗪-N(C1-C3烷基)、咪唑、吡咯烷、azepane、3，4-二氢-2H-吡啶，或3，6-二氢-2H-吡啶的杂环部分，其中每个杂环部分任选地被选自C1-C3烷基、卤素、OH、NH2、NH(C1-C3烷基)或N(C1-C3烷基)2的1至3个基团取代；
m为从1至3的整数；和
X为O、S或NH。
15.一种具有下面结构式的化合物：
Figure A2005800145170009C1
其中Y是NO2、NH2或卤素-(CH2)m-CH＝CH-C(O)-NH2-部分；卤素是F、Cl、Br或I；
m是1至3的整数；
R3选自
a)单、二或三卤代甲基；
b)任选地被卤素取代的C2-C3直链或支链烷基；或
c)-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-哌啶、-(CH2)n-哌嗪、-(CH2)n-哌嗪-N(C1-C3烷基)、-(CH2)n-吡咯烷或-(CH2)n-咪唑。
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