CN1962612A - 普瑞巴林新晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及(S)－(+)－3－氨甲基－5－甲基己酸(Pregabalin，普瑞巴林)的晶体。另外，本发明还涉及普瑞巴林晶体在治疗癫痫、神经性疼痛以及广泛性焦虑等神经系统疾病中的应用，该结晶形态的普瑞巴林与非结晶形态和其他形态的普瑞巴林相比，具有稳定性好，适合大规模生产，有利于制剂过程中的操作，产品质量可控等有优点；该晶型的普瑞巴林使用Cu－Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X－射线粉末衍射在约9.6(2)、12.4(7.1)、18.5(4.8)、20.0(4.4)和23.4(3.8)有特征峰。

Description

普瑞巴林新晶型及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种化合物的新的结晶形态，具体是涉及普瑞巴林的新晶型、含有它的组合物及其制备方法，该晶型用于治疗癫痫、神经性疼痛药物的运用。

背景技术：

普瑞巴林(Pregabalin)的化学名是(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸。普瑞巴林是一种γ-氨基酸(GABA)受体拮抗剂，与加巴喷丁(Gabapentin)类似，也是GABA的3位烷基取代物，但与加巴喷丁相比，本品具有剂量低、服药次数少，副作用小等优点。临床研究用于治疗癫痫、神经性疼痛以及其它焦虑、抑郁等疾病。相关信息披露有：世界专利WO9638405、WO9640617、WO04054565、WO03066040、WO03061656、WO03020273；Drugs of the Future1999，24(8)：826～870.现有文献中无有关普瑞巴林晶型的公开报道。本发明提供了普瑞巴林的新晶型，可通过X射线衍射光谱、红外光谱的实验并通过其它方法如差示扫描量热测定(DSC)来辨别。

发明目的

本发明的目的是提供一种普瑞巴林新的结晶形态(晶型)。

本发明的另一目的是提供制备普瑞巴林新的晶型的方法。

发明内容

本发明提供一种普瑞巴林化合物的新的结晶形态，该结晶形态(晶型)的普瑞巴林与非结晶形态和其它形态的普瑞巴林相比，具有稳定性好，适合大规模生产，有利于制剂过程中的操作，产品质量可控等优点。

本发的普瑞巴林的新晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约9.6(2)、12.4(7.1)、18.5(4.8)、20.0(4.4)和23.4(3.8)有特征峰，如附图1所示。

本发明的普瑞巴林的新晶型，其红外吸收图谱在3420、2955、2921、2896、1644、1552、1389、1334、1280和702(cm^-1)处有特征吸收峰。如附图2所示。

本发明的普瑞巴林的新晶型，其DSC吸热转变约在186℃，如附图3所示。

本发明的具有良好稳定性的普瑞巴林晶型是将普瑞巴林用一定比例的水或水与有机溶剂混合溶剂加热溶解，趁热过滤，冷却到一定温度析晶，过滤，真空干燥后形成的一种新形态的普瑞巴林结晶。

制备普瑞巴林晶型的具体方法如下：

方法一：

将普瑞巴林用0.1～100倍水，或与一种或多种适宜的有机溶剂的混合溶剂加热溶解，趁热过滤，冷却析晶，过滤，于35～100℃真空干燥12小时。具体是指可以只用水加热溶解普瑞巴林，热滤，然后冷却结晶，还可以用水与一种或多种有机溶剂的混合溶剂加热溶解普瑞巴林，热滤，冷却结晶，过滤，所得的结晶于35～100℃真空干燥12小时，即得。

方法二：

将普瑞巴林用0.1～100倍水加热溶解，缓慢滴加一种或多种适宜的有机溶剂，至普瑞巴林晶体刚好析出，梯度降温、析晶，过滤，在35～100℃真空干燥12小时。

所述的有机溶剂选自下述溶剂的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、丁醇、异丁醇、丁二醇；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、二氧六环等。

本发明还提供用本发明的普瑞巴林晶体制成的药物组合物。

本发明还提供用本发明的普瑞巴林晶型的药物活性物质，该物质为制备药物组合物的原料，该物质由普瑞巴林组成，其中含有本发明的普瑞巴林晶型50％以上，其余为非本发明的普瑞巴林晶型或非晶型态的普瑞巴林，该药物活性物质表现出与纯的或基本纯的本发明普瑞巴林晶型相同或相似的物理化学性质，该物质也作为本发明的内容，特别优选的是含有80％或85％以上的本发明的普瑞巴林晶型的药物活性物质，以有利于控制本发明的药物原料和药物制剂的质量标准。制成组合物时还可加入相应的药用辅料。

本发明的普瑞巴林晶型的药物组合物含有生理有效量的本发明的普瑞巴林晶型和适宜的药用辅料或载体，所述组合物是普瑞巴林晶型和药用辅料或载体配制的医学上可接受的药物制剂。更具体的讲，涉及任何可服用的药物制剂形式，如常用的片剂，散剂，颗粒剂和胶囊剂量形式的固体药物制剂。

本发明还涉及含有本发明的普瑞巴林晶型和一种或多种天然氨基酸的药物组合物，所述天然氨基酸选自L-颉氨酸，L-丙氨酸、D-丙氨酸、DL-颉氨酸等，天然氨基酸的存在增加了组合物的稳定性。

本发明的药物组合物可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润滑剂，必要时可对片剂进行包衣。

在制备本发明的药物组合物过程中，可加入的润湿剂包括乙二醇、丙二醇、山梨醇和甘油及其脂肪酸酯，这些润湿剂可以单独使用或以其中的两种或多种的任意组合形式使用。润湿剂的总用量可以是本发明普瑞巴林晶型重量的0.01～30％，或者是当生产药物制剂时加入其它赋形剂时，是本发明普瑞巴林晶型和赋形剂总重量的0.01～30％。总用量可以根据所用润湿剂的种类和用量确定。在任何情况下，润湿剂均应以能够通过确保药物制剂的水分保留而稳定普瑞巴林的有效量使用。在许多情况下，润湿剂的总重量优选为本发明的普瑞巴林晶型重量的0.02～15％，或者是当生产要务制剂时加入其它赋形剂时，是本发明普瑞巴林晶型和赋形剂总重量的0.02～15％。

本发明的固体药物组合物可以通过依次进行制粒步骤、包封步骤或制片步骤以及包衣步骤(如果需要的话)以常规剂量形式得到，通常为片剂或表面包衣的片剂、散剂、颗粒剂、表面包衣的颗粒剂或胶囊剂量形式。

本发明的药物组合物可以通过药剂学常规技术制备。

经动物试验结果表明，本发明的普瑞巴林晶型与上市的普瑞巴林胶囊具有相当的活性。

以下通过稳定性实验数据说明本发明的晶型具有优良的稳定性。

普瑞巴林新晶型稳定性考察实验

取同一个批号的普瑞巴林新晶型样品，取适量装于三个平皿中，分别置于下述条件(4500lx±500lx光照、45℃高温、相对湿度92.5％高湿度)下考察其晶型稳定性，测定结果如表1-3所示。

表1强光照射稳定性试验考察结果

时间(大)	比旋度(°)	酸碱度	含量(％)	有关物质(％)	x-射线粉末衍射法	红外吸收光谱法	差示扫描量热法
								0	+10.2	7.12	99.3	0.19	-	-	-
5	+9.93	6.94	99.3	0.21	与0天一致	与0天一致	与0天一致
								10	+9.90	6.98	99.9	0.17	与0天一致	与0天一致	与0天一致

表2高温试验稳定性考察结果(60±2℃)

时间(天)	比旋度(°)	酸碱度	含量(％)	有关物质(％)	x-射线粉末衍射法	红外吸收光谱法	差示扫描量热法
								0	+10.2	7.12	99.3	0.19	-	-	-
5	+10.3	7.16	99.2	0.25	与0天一致	与0天一致	与0天一致
								10	+9.98	6.97	99.2	0.17	与0天一致	与0天一致	与0天一致

表3高湿试验稳定性考察结果(RH90±5％)

时间(天)	比旋度(°)	酸碱度	含量(％)	有关物质(％)	x-射线粉末衍射法	红外吸收光谱法	差示扫描量热法
								0	+10.2	7.12	99.3	0.19	-	-	-
5	+9.94	6.98	99.5	0.24	与0天一致	与0天一致	与0天一致
								10	+9.92	7.05	99.9	0.17	与0天一致	与0天一致	与0天一致

上述表1、2、3的结果表明，本发明的晶型经强光照射、高温、高湿条件下，其有关物质几乎没有变化，同时观察其晶型外观，晶状及颜色也没有改变，表明本发明制备的普瑞巴林新晶型及普瑞巴林新晶型组合物具有良好的晶型稳定性，便于生产，运输和储存。经实验表明，新晶型的普瑞巴林可在常温条件下保持2年以上晶型基本不改变，药物含量不降低，完全符合药物要求。

附图说明

图1普瑞巴林新晶型的X-射线粉末衍射图谱(XRD图)。

图2普瑞巴林新晶型的红外吸收光谱(IR图)。

图3普瑞巴林差视扫描量热测定图(DSC图)。

具体实施方式：

下面的实施实例将对本发明做进一步的解释，但是本发明并不仅仅局限于这些实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所做出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。

实施例1

在250ml烧瓶中加入5克普瑞巴林，加入90ml异丙醇和30ml水，加热到70～75℃使之溶解，趁热过滤，冷却至0℃析晶，放置过夜，过滤，异丙醇洗涤，40℃真空干燥12小时，即得普瑞巴林新晶型。

实施例2

在250ml烧瓶中加入5克普瑞巴林，加入100ml乙腈和50ml水，加热到70～75℃使之溶解。趁热过滤，冷却至0℃析晶，放置过夜，过滤，乙腈洗涤，40℃真空干燥12小时，即得普瑞巴林新晶型。

实施例3

在250ml烧瓶中加入5克普瑞巴林，加入60ml水加热到70-75℃使之溶解，缓慢滴加60mlN，N-二甲基甲酰胺，溶液刚好变混浊，梯度降温、析晶，放置过夜，过滤，N，N-二甲基甲酰胺洗涤，40℃真空干燥12小时，即得普瑞巴林新晶型。

实施例4

在250ml烧瓶中加入5克普瑞巴林，加入100ml水加热到70-75℃使之溶解，梯度降温、析晶，放置过夜，过滤，少量冷水洗涤，40℃真空干燥12小时，即得普瑞巴林新晶型。

实施例5

在250ml烧瓶中加入5克普瑞巴林，加入60ml乙腈、乙醇40ml和50ml水，加热到70～75℃使之溶解。趁热过滤，冷却至0℃析晶，放置过夜，过滤，乙腈洗涤，40℃真空干燥12小时，即得纯度84％的普瑞巴林新晶型。

实施例6制备普瑞巴林新晶型胶囊剂(规格：75mg)

按下述方法制备每粒含75mg普瑞巴林胶囊剂：

配方：普瑞巴林75g，丁二醇0.75ml，淀粉100g，制成1000粒。

方法：将75g普瑞巴林新晶型、100g淀粉，用7.5ml10％丁二醇水溶液润湿，混合均匀后过筛制粒，60℃干燥，整粒，在加压下用胶囊填充机填充。

实施例7制备普瑞巴林新晶型胶囊剂(规格：150mg)

按下述方法制备每粒含150mg普瑞巴林胶囊剂：

配方：普瑞巴林150g，丁二醇1.5ml，淀粉25g，制成1000粒。

方法：将150g普瑞巴林新晶型、25g淀粉，用15ml10％丁二醇水溶液润湿，混合均匀后过筛制粒，60℃干燥，整粒，在加压下用胶囊填充机填充。

实施例8普瑞巴林新晶型物理特性的测定

通过X-射线粉末衍射方法将本发明的普瑞巴林新晶型的粉末置于粉末衍射仪上，以4度/分的扫描率在2.5～40度2°角之间扫描，使用Cu-Ka 40Kv～100mAX射线辐射，以2°角度和晶面间距(d值)表示的新晶型的普瑞巴林的X-射线粉末衍射应在约9.5(9.3)、12.3(7.2)、16.7(5.3)、18.4(4.8)、19.9(4.5)、23.3(3.8)、和23.3(3.8)有特征峰，如图1所示。

用FT-IR分光光度仪检查普瑞巴林新晶型的红外光谱显示，新晶型的普瑞巴林在约3420、2955、2921、2896、1644、1552、1389、1334、1280和702(cm-1)处有特征谱带，如图2所示。

通过差视扫描量热测定(DSC)分析本发明所描述的普瑞巴林新晶型。(测定条件：起始温度26℃，中止温度300℃，升温速率：10.0℃/min；测定仪器：NETZSCH DSC 204F1。)测定结果表明，普瑞巴林新晶型的吸热转变在约186℃，如图3所示。

Claims (10)

1、一种普瑞巴林的晶型，其特征在于：所述的普瑞巴林的晶体为不含水或其它结晶化溶剂的结晶，其使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约9.6(2)、12.4(7.1)、18.5(4.8)、20.0(4.4)和23.4(3.8)有特征峰。

2、如权利要求1所述的普瑞巴林的晶型，其特征在于：红外吸收图谱在3420、2955、2921、2896、1644、1552、1389、1334、1280和702(cm^-1)处有特征吸收峰。

3、如权利要求1所述的普瑞巴林的晶型，其特征在于：其DSC吸热转变约在186℃。

4、一种权利要求1～3任一所述的普瑞巴林晶型的制备方法，其特征在于：将普瑞巴林用0.1～100倍水或与一种或多种适宜的有机溶剂的混合溶剂加热溶解，趁热过滤，冷却析晶，过滤，35～100℃真空干燥12小时。

5、一种权利要求1～3所述的普瑞巴林晶体的制备方法，其特征在于将普瑞巴林用0.1～100倍水加热溶解，缓慢滴加一种或多种适宜的有机溶剂，至普瑞巴林晶体刚好析出，梯度降温、析晶，过滤，35～100℃真空干燥12小时。

6、根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自下述溶剂的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、丁醇、异丁醇、丁二醇；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮和二氧六环。

7、根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂与水的体积比为0～20∶1。

8、一种普瑞巴林晶型的药物活性物质，其特征在于：含有权利要求1～3所述的普瑞巴林晶型50％以上。

9、一种药物组合物，其特征在于：含有权利要求1～3任一所述的普瑞巴林晶型和药用辅料或载体。

10、一种药物组合物，其特征在于：含有权利要求8所述的普瑞巴林晶型的药物活性物质和药用辅料或载体。

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