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ES2587064T3 - Sales fumarato novedosas de un antagonista del receptor de histamina H3 - Google Patents

Sales fumarato novedosas de un antagonista del receptor de histamina H3 Download PDF

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ES2587064T3
ES2587064T3 ES10729017.3T ES10729017T ES2587064T3 ES 2587064 T3 ES2587064 T3 ES 2587064T3 ES 10729017 T ES10729017 T ES 10729017T ES 2587064 T3 ES2587064 T3 ES 2587064T3
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ES
Spain
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monohydrate
ethyl
methylpyrrolidin
cyclohexylmethyl
histamine
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ES10729017.3T
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Beverly C. Langevin
Robert Allan Farr
Dinubhai H. Shah
Daniel Sherer
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Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
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Abstract

Un compuesto que es difumarato de 2-(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida monohidrato.

Description

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Las composiciones farmacéuticas administradas por inyección pueden ser por inyección transmuscular, intravenosa, intraperitoneal y/o subcutánea. Las composiciones de la presente invención pueden formularse en soluciones líquidas, en particular en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank o solución de Ringer. Además, las composiciones pueden formularse en forma sólida y volver a disolverse o suspenderse inmediatamente antes de su uso. También se incluyen forma liofilizadas. Las formulaciones son estériles e incluyen emulsiones, suspensiones, soluciones acuosas y no acuosas de inyección, que pueden contener agentes de suspensión y agentes espesantes y antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que vuelven a la formulación isotónica, y tienen un pH adecuadamente ajustado, con la sangre del destinatario pretendido.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración nasal o por inhalación están en una forma adecuada para administrarse por vía nasal o por inhalación a un paciente. La composición puede contener un vehículo, en una forma de polvo, que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 1 a 500 micrómetros (incluyendo tamaños de partícula en un intervalo entre 20 y 500 micrómetros en incrementos de 5 micrómetros tales como 30 micrómetros, 35 micrómetros, etc.). Las composiciones adecuadas donde el vehículo es un líquido, para administración como, por ejemplo, una pulverización nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las composiciones adecuadas para administración en aerosol pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales y pueden suministrarse con otros agentes terapéuticos. La terapia de inhalación se administra fácilmente por inhaladores de dosis medida o cualquier inhalador adecuado de polvo seco.
Los niveles reales de dosificación del ingrediente o ingredientes activos en las composiciones de la invención pueden variarse para obtener una cantidad de ingrediente o ingredientes activos que sea eficaz para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición y método particular de administración para un paciente. Un nivel seleccionado de dosificación para cualquier paciente particular, por lo tanto, depende de una diversidad de factores incluyendo el efecto terapéutico deseado, la vía de administración, la duración deseada de tratamiento, la etiología y gravedad de la enfermedad, el estado del paciente, su peso, sexo, dieta y edad, el tipo y potencia de cada ingrediente activo, las tasas de absorción, metabolismo y/o excreción y otros factores.
La dosis diaria total de un compuesto de esta invención administrada a un paciente en una única dosis o dosis divididas puede ser en cantidades, por ejemplo, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día y particularmente de 0,01 a 10 mg/kg/día. Por ejemplo, en un adulto, la dosis son generalmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, particularmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día por inhalación, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, particularmente 0,1 to 70, más especialmente de 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal por día por administración oral, y de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50, particularmente de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal por día por administración intravenosa. El porcentaje de ingrediente activo en una composición puede variarse, aunque debe constituir una proporción tal que se obtenga una dosificación adecuada. Las composiciones monodosis pueden contener cantidades de dichos submúltiplos de las mismas que pueden usarse para componer la dosis diaria. Obviamente, pueden administrarse varias formas monodosis a aproximadamente el mismo tiempo. Puede administrarse una dosificación tan frecuentemente como sea necesario para obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis mayor o menor y pueden encontrar adecuadas dosis de mantenimiento muy inferiores. Para estos pacientes, puede ser necesario tener tratamientos a largo plazo a la tasa de 1 a 4 dosis por día, de acuerdo con las necesidades fisiológicas de cada paciente particular. Para otros pacientes, puede ser necesario prescribir no más de una o dos dosis por día.
Las formulaciones pueden prepararse en forma monodosis por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Dichos métodos incluyen la etapa de poner en asociación el ingrediente farmacéuticamente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación, de forma uniforme e íntima, el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después, si fuera necesario, dando forma al producto.
Las formulaciones pueden presentarse en recipientes monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas selladas y viales con tapones elastoméricos, y pueden almacenarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que requiere solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones improvisadas de inyección a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito previamente.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención preferiblemente contienen una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. En la determinación de la cantidad o dosis eficaz, el diagnosticador a cargo consideran varios factores incluyendo, aunque sin limitación: la especie de mamífero; su tamaño, edad y salud general; la enfermedad específica implicada; el grado de o implicación o la gravedad de la enfermedad; la respuesta del paciente individual; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.
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de 2-(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida monohidrato, en la fabricación de productos medicinales para el tratamiento de patologías en que un antagonista del receptor de histamina H3 proporciona un beneficio terapéutico.
Otro aspecto de la invención es el compuesto difumarato de 2-(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida monohidrato, para su uso en el tratamiento de patologías en que un antagonista del receptor de histamina H3 proporciona un beneficio terapéutico.
Otro aspecto de la invención es el compuesto difumarato de 2-(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida monohidrato, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en obesidad, diabetes, trastornos de vigilia, trastornos del sueño, narcolepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia, enfermedad de Parkinson, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos de la memoria, trastornos del aprendizaje, epilepsia, esquizofrenia, trastornos cognitivos moderados, depresión, ansiedad, disfunción sexual, mareos, y mareo por viajar.
La preparación y propiedades de los compuestos de la invención se describen en la siguiente sección experimental. El material de partida adecuado 2-(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina7-sulfonamida para los procedimientos descritos en este documento incluye, aunque sin limitación, 2(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida preparada por los procedimientos descritos en el documento WO2005/118547.
Ejemplo 1: Preparación de difumarato de 2-(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida monohidrato
Se disolvió 2-(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida (318 mg, 0,756 mmol) en metanol (3 ml). Se añadió solución de ácido fumárico (29 mg/3 ml, 2,1 equivalentes). La mezcla se secó a temperatura ambiente al vacío. El sólido recuperado se disolvió en isopropanol (1 ml). Se añadió un mililitro de acetato de etilo y la solución se puso en el refrigerador. Los sólidos se recogieron por filtración al vacío.
Ejemplo 2: Preparación de difumarato de 2-(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida monohidrato preparado con etapa de siembra
Se disolvió 2-(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida (43,7 g, 104 mmol) en etanol al 95% (200 ml) con calentamiento en un baño de vapor. Se añadió ácido fumárico (23,8 g, 203 mmol, 1,95 equivalentes), aclarando el matraz con etanol al 95% (50 ml). La mezcla se calentó con agitación hasta casi ebullición en el baño de vapor hasta que todo el ácido fumárico se disolvió. La solución se retiró del baño de vapor y se dejó en agitación a temperatura ambiente. Cuando la temperatura de la solución alcanzó 48ºC, se sembró con difumarato de 2-(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida monohidrato previamente aislado. La mezcla se dejó enfriar y para los 27,7ºC, se había sedimentado en gran medida. Después de reposar durante el fin de semana, la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Los sólidos se recogieron y se lavaron con etanol al 95% enfriado en hielo (175 ml). Después de secar al aire durante una noche, los grumos se descompusieron parcialmente para dar un sólido incoloro: 58,4 g (84% de rendimiento).
La sal difumarato monohidrato se recristalizó en etanol al 95% (350 ml), sembrando con difumarato de 2(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida monohidrato previamente aislado y agitando con enfriamiento hasta temperatura ambiente. La mezcla se volvió muy espesa, sedimentando finalmente lo suficiente de modo que se detuvo la agitación de forma eficaz. Después de reposar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla se enfrió en baño de hielo y los sólidos se recogieron por filtración. El filtrado se lavó a través de la torta de filtro con etanol al 95% enfriado en hielo (50 ml). La torta de filtro después se lavó con etanol enfriado en hielo (125 ml) y se secó al aire durante una noche para dar el producto deseado en forma de un sólido incoloro: 49,84 g (72% de rendimiento).
Los compuestos de la invención se analizan por los siguientes métodos analíticos.
Espectroscopía de infrarrojos con transformada de Fourier (FTIR)
Se obtuvieron espectros IR con transformada de Fourier usando un espectrómetro Nicolet Magna-IR 55 fijado a un microscopio Nicolet Nic-Plan FT-IR. La adquisición de datos y ajustes de parámetros se controlaron por el software Omnic 7.2. Las muestras se colocaron en un disco de KBr y se exploraron de 4000 cm-1 a 400 cm-1, 32 veces. Se usó una resolución espectral de 4 cm-1 .
Los espectros FTIR del compuesto preparado en líneas generales de acuerdo con el Ejemplo 2 (véase la Figura 2) confirmaron la formación de sal y son coherentes con la estructura química de difumarato de 2-(ciclohexilmetil)-N-{2[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida monohidrato. La Tabla 1 da los números de onda característicos para difumarato de 2-(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida monohidrato. Las múltiples bandas fuertes presentes en la región de 2800 a
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La Tabla 2 expone las localizaciones de pico características, espaciados d e intensidades relativas para el patrón de difracción en polvo de rayos X para la sal difumarato monohidrato.
5 Tabla 2: Localizaciones de pico XRPD características e intensidades relativas de la sal difumarato monohidrato
Grados de ángulo medidos 2θ +/-0,15º 2θ Valor de espaciado d calculado (Angstrom) Intensidad relativa (%) 5,31 16,62 7,1 5,84 15,12 69,6 7,00 12,62 27,4 8,67 10,19 11,3
11,71 7,55 6,5 13,99 6,33 8,3 17,17 5,16 13,1 17,59 5,04 20,8 18,45 4,81 100 19,32 4,59 13,1 21,05 4,22 15,5 21,69 4,09 25,0
En particular, los picos a 5,31, 5,84, 7,00, y 8,67 (expresados en grados 2-theta +/-0,15 grados) son característicos de la sal difumarato monohidrato.
10 Absorción dinámica de vapor
El perfil de absorción de agua de un compuesto de la invención se determina usando un analizador de absorción dinámica de vapor SMS Instruments (DVS) Modelo DVS-Advantage. La humedad relativa (RH) y el peso se calibran usando patrones. El polvo del compuesto relevante de la invención se carga y se seca al 0% de RH durante 3 horas
15 antes de empezar el experimento. La RH se gradúa del 0,1 al 94,4% en 11 etapas. El peso de la muestra se considera constante en cada etapa cuando el porcentaje de cambio de masa es menor del 0,01% sobre un intervalo de 5 minutos con un tiempo mínimo de equilibrado absoluto de 15 minutos y un tiempo máximo de equilibrado de 180 minutos.
20 La Figura 5 es el perfil DVS de la sal difumarato monohidrato y la correspondiente sal difumarato y los datos numéricos se muestran en la Tabla 3. El perfil muestra que la sal difumarato monohidrato es estable del 10% al 94% de RH a 25ºC.
Tabla 3: Datos DVS numéricos para la sal difumarato monohidrato y la correspondiente sal difumarato
Muestra (%RH)
Cambio en la masa (%) -seca Absorción Desorción
0,6 10,2 19,6 29,4 38,5 48,5 57,5 67,1 77,0 87,0 94,2
0,0 2,8 2,9 3,0 3,0 3,0 3,1 3,1 3,1 3,2 3,3 0,0 2,9 2,9 3,0 3,0 3,0 3,1 3,1 3,2 3,2 3,3
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Ensayo de estabilidad
1. Almacenamiento a 60ºC y RH ambiental durante dos semanas
30 Se pesaron aproximadamente 400 mg de la sal difumarato monohidrato en un vial de centelleo y se colocaron en un horno establecido a 60ºC. La muestra se ensayó para el aspecto, después se diluyó con etanol hasta aproximadamente 1 mg/ml y se analizó para sustancias relacionadas y enantiómeros ópticos por HPLC.
Después de almacenamiento a 60ºC durante 14 días, la sal difumarato monohidrato no mostró cambios observables
35 en la forma física por XRPD y DSC-TGA. El difumarato monohidrato parece ser físicamente estable en estas condiciones de almacenamiento. Con respecto a la estabilidad química, la sal difumarato monohidrato parece ser estable en estado sólido con un aumento mínimo en los niveles de impurezas y sin cambios observables en el aspecto.
40 2. Almacenamiento a 60ºC/80% de RH y RH ambiental durante dos semanas
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Claims (1)

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ES10729017.3T 2009-06-26 2010-06-24 Sales fumarato novedosas de un antagonista del receptor de histamina H3 Active ES2587064T3 (es)

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US22068309P 2009-06-26 2009-06-26
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FR0959110 2009-12-17
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