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CN1942177A - 醋酸巴泽多昔芬固体分散剂型 - Google Patents

醋酸巴泽多昔芬固体分散剂型 Download PDF

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CN1942177A CNA2005800120943A CN200580012094A CN1942177A CN 1942177 A CN1942177 A CN 1942177A CN A2005800120943 A CNA2005800120943 A CN A2005800120943A CN 200580012094 A CN200580012094 A CN 200580012094A CN 1942177 A CN1942177 A CN 1942177A
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Abstract

本发明涉及醋酸巴泽多昔芬的固体分散体，包含该固体分散体的组合物，其制备，及其应用。

Description

醋酸巴泽多昔芬固体分散剂型
发明领域
本发明涉及选择性雌激素受体调节剂1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚醋酸(醋酸巴泽多昔芬，bazedoxifene acetate)的固体分散体及其组合物。
发明背景
具有下面显示的化学式的醋酸巴泽多昔芬(1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚醋酸)，
Figure A20058001209400051
属于一类通常被称为选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的药物。与它的分类一致，巴泽多昔芬对雌激素受体(ER)有亲和力，但也显示出了组织选择性雌激素效果。例如，醋酸巴泽多昔芬在子宫兴奋临床前模型中只表现出了一点点或没有表现出子宫兴奋反应。相反，醋酸巴泽多昔芬在骨质减少的卵巢切除大鼠模型中，在防止骨损失和降低胆固醇方面表现出了雌激素激动剂样作用。在MCF-7细胞系(人乳腺癌细胞系)中，醋酸巴泽多昔芬作为雌激素拮抗剂起作用。这些数据证明了醋酸巴泽多昔芬对于骨和心血管脂质参数是雌激素的，而对子宫和乳房组织则是抗雌激素的，因此，对于治疗雌激素受体参与其中的许多不同疾病或疾病样状态有潜在的可能性。
美国专利5,998,402和6,479,535报道了醋酸巴泽多昔芬的制备。在普通文献中也已经发表了醋酸巴泽多昔芬的合成制备。参见例如Miller等人，J Med.Chem.，2001，44，1654-1657。在普通文献中也已经发表了对该药物生物活性的进一步描述(例如Miller等人，Drugs of the Future，2002，27(2)，117-121)。醋酸巴泽多昔芬的剂型还报道在美国专利申请公开号第2002/0031548A1中。
由于一直不断地在寻找具有例如改进生物利用度的药物剂型，因此对于现有药物分子的新剂型也有着持续的需求。本文所述的醋酸巴泽多昔芬的固体分散体和包含该固体分散体的组合物有助于符合这些需求和其它需求。
发明概述
在一些实施方案中，本发明提供了包含分散在分散剂中的醋酸巴泽多昔芬的固体分散体。
在一些实施方案中，本发明提供了包含本文所述固体分散体和可药用的载体的组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了包含本文所述固体分散体的剂型。
在一些实施方案中，本发明提供了制备本文所述固体分散体的方法，包括：a)在溶液中混合醋酸巴泽多昔芬和分散剂；和b)除去溶剂生成固体分散体。
在一些实施方案中，本发明提供了制备本文所述固体分散体的方法，包括：a)将醋酸巴泽多昔芬与熔融分散剂混合形成液体混合物；和b)使液体混合物凝固形成固体分散体。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物与雌激素缺乏或雌激素过量相关的疾病或症状的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的固体分散体。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物与子宫内膜组织增殖或发育异常相关的疾病或病症的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的固体分散体。
在一些实施方案中，本发明提供了降低哺乳动物胆固醇的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的固体分散体。
在一些实施方案中，本发明提供了抑制哺乳动物骨损失的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的固体分散体。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物乳腺癌的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的固体分散体。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗绝经后妇女一种或多种血管收缩障碍的方法，包括给绝经后妇女施用治疗有效量的本文所述的固体分散体。
本发明进一步提供了用于治疗的本发明的固体分散体。
本发明进一步提供了本发明的固体分散体在制备药物中的应用。
附图的简要描述
图1显示的是比较醋酸巴泽多昔芬的结晶固体和实施例3的PVP固体分散体的溶解速率的曲线图。
图2显示的是比较醋酸巴泽多昔芬的含分散体的剂型和含实施例4的非分散体的剂型对于狗的生物利用度的曲线图。
详细描述
本发明尤其提供了在溶解度和生物利用度等方面具有改进性质的醋酸巴泽多昔芬(BZA)的固体分散体及其组合物。本发明的固体分散体与例如晶体BZA或微晶BZA相比，具有提高的溶解度和生物利用度。与固体BZA分散体相关的提高的生物利用度具有很多优点，包括能以较低剂量给药，从而减少了发生不良副作用的机会，并且减少了患者的差异性。
本发明组合物包含例如分散在分散剂中的BZA。在一些实施方案中，BZA与分散剂的重量比是约1∶99至约99∶1。在一些实施方案中，BZA与分散剂的重量比是约1∶99至约75∶25，或约1∶99至约60∶40。在进一步的实施方案中，BZA与分散剂的重量比是约1∶99至约15∶85；约1∶99至约10∶90；或约1∶99至约5∶95。在进一步的实施方案中，BZA与分散剂的重量比是约5∶95。在进一步的实施方案中，BZA与分散剂的重量比是约25∶75至约75∶25，约40∶60至约60∶40，或约1∶1。在一些实施方案中，BZA与分散剂的重量比是约1∶1。
本文所用的″分散剂″指的是用作醋酸巴泽多昔芬分子/颗粒的分散介质的任何物质或物质的混合物。分散剂通常由基本上不干扰BZA药学作用的可药用的物质组成。措词″可药用的″用在本文中指的是，在医学判断范围内，适用于与人类和动物组织接触而不引起过度毒性、刺激、过敏反应、或其它问题或并发症的，与合理的利益/危险比率相当的那些物质。在一些实施方案中，分散剂在室温(例如约22℃)下是固体。在进一步的实施方案中，分散剂在约30到100℃温度范围内熔化。在进一步的实施方案中，分散剂在有机溶剂中能溶解。
适当的分散剂的非限制性实例包括聚合物，例如纤维素(例如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素)；透明质酸盐；藻酸盐；多糖，杂多糖(果胶)；泊洛沙姆；保丽视明(poloxamines)；乙烯醋酸乙烯酯；聚乙二醇；葡聚糖；聚乙烯吡咯烷酮；壳聚糖；聚乙烯醇；丙二醇；聚乙酸乙烯酯；磷脂酰胆碱(卵磷脂)；饱和的植物脂肪酸三甘油酯(miglyols)；聚乳酸；聚羟丁酸；其两种或多种的混合物，其共聚物，其衍生物，等等。分散剂的进一步的实例包括共聚物系统，例如聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)、聚乙二醇-聚羟丁酸(PEG-PHB)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯醇(PVP-PVA)，和衍生的共聚物，例如N-乙烯基嘌呤(或嘧啶)衍生物和N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
在一些实施方案中，分散剂包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或其衍生物。PVP是与多种物质形成复合物的聚酰胺，并且被认为是化学和生理学惰性的。适当的PVP的实例包括平均分子量约10,000到约50,000的聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有约10,000到约20,000的平均分子量。在进一步的实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有约15,000到约20,000的分子量。适当的PVP的实例是PVP K-17(PLASDONEpovidone，ISP Technologies，Ltd.)。在一些实施方案中，分散剂基本上由PVP或其衍生物组成。
在一些实施方案中，分散剂包含通常被称为泊洛沙姆的乙烯和丙二醇的嵌段共聚物。一些适当的泊洛沙姆的实例包括泊洛沙姆188(LUTROL F 68，BASF)和泊洛沙姆407(LUTROL F 127，BASF)等。在一些实施方案中，分散剂是泊洛沙姆188。
在一些实施方案中，分散剂包含聚乙二醇(PEG)。适当的PEG包括PEG 200、300、400、600、1000、1450、3350、4000、6000、8000、10000、20000及其混合物等。在一些实施方案中，分散剂是PEG 1450。
本发明的BZA分散体可以通过最终形成例如无定形BZA固体分散体的多种方法中的任何一种制备。在方法实例中，BZA(以任何形式，例如晶体、无定形等)和分散剂可以以所需的重量比溶于分散溶剂(一起，或分别，然后混合)，然后除去分散溶剂，生成所需的固体分散体。分散溶剂可以是含水溶剂或有机溶剂。适当的有机溶剂包括醇、醚、烃、卤代烃、腈及其混合物等。在一些实施方案中，有机溶剂是挥发性溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、戊烷、己烷、苯、二氯甲烷、乙腈及其混合物等。在一些实施方案中，有机溶剂是醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇及其混合物等。在一些实施方案中，有机溶剂是乙醇。
在另一个实例中，当BZA和分散剂中的一个或它们两者都是液体形式(例如熔融物)时，BZA和分散剂可以以所需的重量比混合，然后将液体混合物固化形成所需的固体分散体。根据该实施方案，当BZA和分散剂中的至少一种被熔化时，BZA和分散剂可以混合。然后冷却至足以使混合物固化的温度，将所得混合物固化。在一些实施方案中，混合物冷却至约25℃或更低。在一些实施方案中，BZA与熔融分散剂混合，所得的混合物冷却至低于混合物熔点的温度，形成固体分散体。在进一步的实施方案中，分散剂加热至约30到200℃，约30到150℃，或约30到100℃，这个温度就是分散剂的熔点，或高于分散剂的熔点。在进一步的实施方案中，分散剂加热至高于约30、高于约40、高于约50、高于约60、高于约70、高于约80或高于约90℃的温度。这些方法和其它方法是适合于制备本发明BZA分散体的常规方法。
在一些实施方案中，本发明的固体分散体的特征在于，在约20到约26℃的温度下，在0.0005M醋酸中的平衡溶解度大于晶体或微晶醋酸巴泽多昔芬的平衡溶解度。在进一步的实施方案中，本发明的固体分散体的特征在于，在约20到约26℃的温度下，在0.0005M醋酸中的平衡溶解度是至少约8，至少约10，至少约12，至少约14，至少约16，或至少约19mg/mL。平衡溶解度可以通过现有技术的常规方法测定，如实施例2中所描述的。
在一些实施方案中，本发明的固体分散体的特征是，在固体分散体中总共包含约10mg醋酸巴泽多昔芬的剂型的特征在于，当口服给哺乳动物施用时，AUC0-24大于约140，大于约150，大于约160，大于约170，或大于约180ng·hr/mL。在进一步的实施方案中，本发明的固体分散体的特征是，在固体分散体中总共包含约10mg醋酸巴泽多昔芬的剂型的特征在于，当口服给哺乳动物施用时，
a)约140到约250ng·hr/mL的AUC0-24；
b)约12到约30ng/mL的Cmax；和
c)约1.0到约3.5小时的tmax。
测量药代动力学参数AUC0-24(24小时的曲线下面积)、Cmax和tmax的方法是现有技术公知的，描述在例如实施例4中。
剂量和剂型
本文所述的固体分散体可以配制成以任何方式对患者进行给药。在一些实施方案中，固体分散体可以单独给药，即，不添加赋形剂或其它添加剂。例如，包含大于约95％、大于约98％或大于约99％(重量)本文所述固体分散体的固体剂型(例如片剂、胶囊等)可以直接对患者进行给药。
在一些实施方案中，固体分散体与一种或多种可药用的载体(赋形剂)混合，以形成对患者进行给药的药物组合物。该组合物可以包含任意量的固体分散体。在一些实施方案中，组合物包含约1到约99％重量的固体分散体。在进一步的实施方案中，组合物包含约1到约50％重量的固体分散体。在更进一步的实施方案中，组合物包含约1到约30％重量的固体分散体。在更进一步的实施方案中，组合物包含约1到约20％重量的固体分散体。在更进一步的实施方案中，组合物包含约1到约10％重量的固体分散体。
包含本发明固体分散体的剂型可以以0.1mg到1000mg醋酸巴泽多昔芬的日剂量对需要的人进行给药。优选的剂量范围从10mg/天到约600mg/天，更优选从10mg/天到约60mg/天。给药可以是每天单个剂量或两个或多个分份剂量。这种剂量可以以促进化合物进入血流的任何方式进行给药，包括口服、经由植入剂、胃肠外、阴道、直肠和经皮给药。
经皮给药包括穿过体表和身体通道衬里(包括上皮和粘膜组织)的所有给药方式。这种给药方式可为洗剂、乳膏、胶体、泡沫剂、贴剂和混悬剂等形式。
包含本发明固体分散体的口服剂型可以包括任何常规使用的口服形式，包括片剂、胶囊、口颊形式、含片、锭剂和口服液体、混悬剂等。包含本发明固体分散体的胶囊或片剂也可以与其它活性化合物或惰性填充剂和/或稀释剂的混合物相混合，例如可药用的淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状纤维素如晶体或微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等。
片剂可以通过常规压片、湿法制粒或干法制粒法制备，并利用可药用的稀释剂(填充剂)、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助悬剂或稳定剂，包括但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、月桂基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉和糖粉。本文所用的口服剂型可利用标准延迟或延时剂型或分时溶解长效胶囊。栓剂可用传统材料制备，包括可可豆脂，加入或不加入蜡类来改变栓剂熔点，和甘油。也可使用水溶性栓剂基质，例如各种分子量的聚乙二醇。
用于本发明剂型的薄膜包衣是现有技术已知的，通常包括聚合物(通常是纤维素型聚合物)、着色剂和增塑剂。其它成分例如润湿剂、糖、矫味剂、油和润滑剂可以包括在薄膜包衣处方中，以赋予薄膜包衣某些特性。本文的组合物和剂型也可混合并加工成固体，然后放在胶囊中，例如明胶胶囊。
填充剂或稀释剂可以包含现有技术已知的对制备固体口服剂型有用的任何物质。可药用的填充剂可以选自例如乳糖、微晶纤维素、蔗糖、甘露醇、磷酸钙、碳酸钙、粉状纤维素、麦芽糊精、山梨糖醇、淀粉和木糖醇等。
本发明剂型也可以包括崩解剂。这些崩解剂可以选自现有技术已知的那些，包括预胶化淀粉和淀粉羟乙酸钠等。其它有用的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、淀粉、海藻酸、海藻酸钠、粘土(例如硅酸镁铝或黄原胶)、纤维素絮状物、离子交换树脂或泡腾系统，例如利用食用酸(例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、异抗坏血酸、谷氨酸和琥珀酸)和碱性碳酸盐组份(例如碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钾、碳酸铵等)的那些。本文的崩解剂可以占组合物重量的约4％到约40％，优选约15％到约35％，更优选约20％到约35％。
一些组份在本发明剂型中可以具有多种功能，例如既用作填充剂，又用作崩解剂，它在特定剂型中的功能可能是单一的，尽管它的性质可能允许有多种功能。
本文的药物剂型和赋形剂系统也可以包含抗氧化剂或抗氧化剂的混合物，例如抗坏血酸。可以使用的其它抗氧化剂包括抗坏血酸钠和抗坏血酸棕榈酸酯，任选与一定量的抗坏血酸结合。抗氧化剂的范围实例是约0.05％到约15％重量，约0.5％到约15％重量，或约0.5％到约5％重量。在一些实施方案中，药物剂型基本上不包含抗氧化剂。
本发明固体分散体药物组合物也可以和甾体雌激素例如结合雌激素，USP一起进行制剂。制剂中所用的醋酸巴泽多昔芬的量可以根据所用的具体固体分散体、制剂中的甾体雌激素的量和类型以及所考虑的具体治疗适应症而调整。一般而言，醋酸巴泽多昔芬可以以足以拮抗特定雌激素效果到所需水平的量使用。结合雌激素的剂量范围可以为约0.3mg到约2.5mg，约0.3mg到约1.25mg，或约0.3mg到约0.625mg。联合剂型中醋酸巴泽多昔芬的量的实例范围是约10mg到约40mg。对于甾体雌激素美雌醇而言，日剂量可以为约1μG到约150μG，对于乙炔基雌二醇而言，可以使用约1μG到300μG的日剂量。在一些实施方案中，日剂量在约2μG到约150μG之间。
口服剂型实例包含本发明的固体分散体和下列赋形剂系统：
a)填充剂和崩解剂，一起占制剂总重量的约1％到约99％(wt)，优选占制剂的约20％到约85％，占制剂总重量的约4％到约45％；和
b)润滑剂，占组合物的约0.2％到约15％(wt)，其中，润滑剂是硬脂酸镁或其它硬脂酸金属盐(例如硬脂酸钙或硬脂酸锌)、脂肪酸酯(例如硬脂酰富马酸钠)、脂肪酸(例如硬脂酸)、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸金属盐或氯化钠。
以上所列的填充剂、崩解剂和润滑剂的百分比是基于最终药物组合物的。最终组合物的剩余部分由固体分散体和可药用的表面覆盖物，例如本文所述的包衣或胶囊组成。在本发明的一些实施方案中，固体分散体占最终组合物的约1％到约99％、约10到约95％或约20到约90％重量；包衣或胶囊包含制剂的至多约8％重量。
适合于与本发明的固体分散体联合使用的其它大量的各种赋形剂、剂型和分散剂等是本领域已知的，描述在例如Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack出版公司，Easton，Pa.，1985中，它全部引入本文作为参考。
方法
如美国专利第5,998,402号中所述，巴泽多昔芬及其盐是对雌激素受体具有亲和力的选择性雌激素激动剂。不像其它类型的雌激素激动剂，巴泽多昔芬及其盐在子宫内是抗雌激素的，在子宫组织中可以对抗雌激素激动剂的营养作用。相应地，本发明的固体分散体和包含它的组合物可以找到很多与治疗疾病状态或症状有关的用途，这些疾病状态或症状与雌激素不足或雌激素过量有关。它们在治疗疾病或病症的方法中也可以使用，这些疾病或病症是由子宫内膜或子宫内膜样组织的增殖或发育异常、作用或生长而引起的。
醋酸巴泽多昔芬通过降低胆固醇和防止骨损失而具有像雌激素激动剂一样作用的能力。相应地，该固体分散体用于治疗很多疾病，这些疾病是由雌激素作用和雌激素过量或缺乏引起的，包括骨质疏松、前列腺肥大、男性型秃发、阴道和皮肤萎缩、痤疮、功能障碍性子宫出血、子宫内膜息肉、良性乳房疾病、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位、卵巢癌、不育症、乳腺癌、子宫内膜异位症、子宫内膜癌、多囊性卵巢综合征、心血管疾病、避孕、阿耳茨海默病、认知衰退和其它CNS病症，以及某些癌症，其中包括黑素瘤、前列腺癌(prostrate cancer)、结肠癌、CNS癌。另外，该固体分散体可以在绝经前妇女中用于避孕，以及在绝经后妇女中(例如用于治疗血管收缩障碍，如热潮)或在雌激素补充将是有益的其它雌激素缺乏状态中用于激素替代疗法。也可以用于其中闭经是有利的疾病状态，例如白血病、子宫内膜切除、慢性肾病或肝病、或凝血疾病或病症。
本发明的固体分散体在抑制骨损失的方法中也可以使用，该疾病可以由个体新骨组织形成和旧组织再吸收不平衡引起，导致骨的净损失。这种骨耗竭导致一定范围的个体，尤其是绝经后妇女，已经经历了双侧卵巢切除术的妇女，正接受或已经接受了长期类皮质甾体疗法的那些人，经历性腺发育不全的那些人，和遭受柯兴综合征(cushing’ssyndrome)的那些人。对于骨包括牙齿和口腔骨的特殊需求，也可以在骨折的个体、有缺陷骨结构的个体、和接受骨相关的外科手术和/或假体植入的那些人里面，使用本发明的固体分散体进行替代。除了上述问题以外，该固体分散体可以用于治疗骨关节炎、低血钙症、高钙血症、佩吉特病、骨软化症、骨钙质缺乏(osteohalisteresis)、多发性骨髓瘤、和对骨组织有有害作用的其它形式的癌症。
治疗本文所列的疾病和综合征的方法包括给需要这种治疗的个体施用治疗有效量的本发明的固体分散体，或包含它的组合物。当用于本文中时，关于疾病的术语″治疗″指的是预防、抑制和/或改善疾病。
当用于本文中时，术语″个体″或″患者″可互换使用，指的是任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类，最优选人类。
当用于本文中时，措词″治疗有效量″指的是在组织、系统、动物、个体或人中引起生物学或医学响应的活性化合物或药剂的量，这个量由研究员、兽医、医学博士或其它临床医师所寻找，它包括下列的一种或多种：
(1)预防疾病，例如，在可能诱发疾病、病况或病症，但还没有经历或显示出疾病的病理学或症候学的个体中预防疾病、病况或病症；
(2)抑制疾病，例如，在正经历或显示出疾病、病况或病症的病理学或症候学的个体中抑制疾病、病况或病症(即阻止或减缓病理学和/或症候学的进一步发展)；和
(3)改善疾病，例如，在正经历或显示出疾病、病况或病症的病理学或症候学的个体中改善疾病、病况或病症(即逆转病理学和/或症候学)。
将通过具体实施例更加详细地描述本发明。提供下列实施例用作举例说明目的，并不旨在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将很容易地认识到各种非关键性的参数，可以改变或修饰这些参数得到基本相同的结果。
实施例
实施例1：制备醋酸巴泽多昔芬固体分散体
根据下列操作制备醋酸巴泽多昔芬的固体分散剂型。X-射线粉末衍射发现这些分散体都是无定形的(非晶体)，它与BZA和分散试剂的物理混合物完全不同，后者显示出包含晶体BZA。
实施例1.1：PVP的醋酸巴泽多昔芬固体分散体(1∶1w/w)
向3.0004g PVP K17(PLASDONE，Povidone USP，聚乙烯吡咯烷酮，ISP Technologies Inc.)在55mL乙醇(EM Science)中形成的溶液中加入3.0891g醋酸巴泽多昔芬。加入另一份20mL乙醇，并将所得的混悬液温热至65℃，持续5分钟，直至观察到澄明的棕色溶液。室温减压蒸发溶剂至干燥。收集黄色的絮片，用研钵和研棒研磨，得到5.6g棕色-奶油状的粉末。
实施例1.2：PVP的醋酸巴泽多昔芬固体分散体(1∶1w/w)
向2.1091g PVP K17(PLASDONE，Povidone USP，聚乙烯吡咯烷酮，ISP Technologies Inc.)在4mL乙醇中形成的溶液中加入2.1028g醋酸巴泽多昔芬。加入另一份2mL乙醇，形成乳白色混悬液。加入另一份44mL乙醇(总共50mL)，并加热混合物至65℃，持续5min，生成黄色溶液。室温减压蒸发溶剂至干燥，生成黄褐色固体。
实施例1.3：PVP的醋酸巴泽多昔芬固体分散体(1∶1w/w)
在搅拌下向3.00519g PVP K17在15mL乙醇中形成的溶液中加入3.00671g醋酸巴泽多昔芬。加入另一份60mL乙醇，并将混合物温热至65℃，持续5分钟，得到澄明的黄褐色溶液。室温减压蒸发溶剂至干燥。用研钵和研棒研磨该黄褐色固体，得到黄色-奶油状的细粉。
实施例1.4：PVP的醋酸巴泽多昔芬固体分散体(5％w/w活性)
向0.9509g PVPK-17(PLASDONE，Povidone USP，聚乙烯吡咯烷酮，ISP Technologies Inc.)在1mL乙醇(EM Science)中形成溶液中加入0.0499g醋酸巴泽多昔芬。形成黄色的浓溶液，向混合物中加入0.5mL乙醇，形成黄色的粘稠溶液。室温减压蒸发溶剂至干燥。收集黄色固体物质，并用研钵和研棒研磨。
实施例1.5：泊洛沙姆188的醋酸巴泽多昔芬固体分散体(5％w/w活性)
向0.9503g泊洛沙姆188(BASF；聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物)在1.5mL乙醇和0.5mL去离子水中形成的溶液中加入0.0503g醋酸巴泽多昔芬，形成无色溶液。室温减压蒸发溶剂至干燥。收集奶油状固体物质。
实施例1.6：泊洛沙姆188的醋酸巴泽多昔芬固体分散体(5％w/w活性)
在搅拌下向在60℃下熔化的泊洛沙姆188(0.9540g；BASF)中加入0.0502g醋酸巴泽多昔芬，形成澄明液体。冷却该液体至室温。
实施例1.7：PEG 1450的醋酸巴泽多昔芬固体分散体(5％w/w活性)
向0.9522g PEG 1450(Union Carbide)在1.5mL乙醇中形成的加热至40℃的溶液中加入0.0510g醋酸巴泽多昔芬，形成澄明溶液。减压蒸发溶剂至干燥，形成白色的蜡状物质。
实施例1.8：PEG 1450的醋酸巴泽多昔芬固体分散体(5％w/w活性)
在搅拌下向0.9448g在70℃下熔化的PEG 1450中加入0.0504g醋酸巴泽多昔芬，形成澄明液体。冷却该液体至室温。
实施例2：醋酸巴泽多昔芬固体分散体的平衡溶解度
将实施例1.1到1.8中的每一个分散体中的数毫克放在2mL 0.0005M乙酸中，保持在室温(约20-26℃)，以50转/min旋转18小时，通过0.45μm(Nylon Acrodisc)过滤器过滤。用流动相稀释10倍以后，将10L注入HPLC。以下列参数进行HPLC：
柱：Inertsil 5ODS-2 150×4.6mm
流速：1.5mL/min
检测器：220nm的UV
温度：室温
流动相：320mL乙腈和680mL在2L水中包含6.8g磷酸二氢钾的溶液，用85％磷酸将pH调节至3.0。
在下表II中给出结果。PVP的巴泽多昔芬固体分散体(5％w/w活性)具有最高的平衡溶解度。
                    表II
  分散体实施例编号   平衡溶解度
  1.1(乙醇；PVP；1∶1w/w)   13.9mg/mL
  1.4(乙醇；PVP；5％w/w活性)   20.1mg/mL
  1.5(乙醇；泊洛沙姆188；5％w/w活性)   2.9mg/mL
  1.6(熔融；泊洛沙姆188；5％w/w活性)   8.1mg/mL
  1.7(乙醇；PEG 1450；5％w/w活性)   2.3mg/mL
  1.8(熔融；PEG 1450；5％w/w活性)   5.3mg/mL
实施例3：醋酸巴泽多昔芬相对于PVP的醋酸巴泽多昔芬固体分散体(1∶1w/w)的特性溶出速率
用Carver挤压机，以1000psi的压力在模具(Wood′s Apparatus)中分别挤压100mg醋酸巴泽多昔芬和醋酸巴泽多昔芬固体分散体(PVP；1∶1w/w，参见实施例1)1分钟，制备它们各自的微丸。然后将微丸装入溶出装置，该装置使得微丸只有一个暴露的表面，表面积为0.5cm2。在37℃下，以50rpm的转速，用USP法(装置2)在900mL 0.0005M乙酸中测定溶出速率。从mg/mL的浓度(用HPLC测得)相对于时间的曲线，测定表观特性溶出速率。
醋酸巴泽多昔芬和PVP的醋酸巴泽多昔芬固体分散体(1∶1w/w)的特性溶出速率分别为0.018mg/cm2-min和0.18mg/cm2-min。醋酸巴泽多昔芬固体分散体比非分散物质快约10倍。结果显示在图1中。
实施例4：在狗身上进行的醋酸巴泽多昔芬固体分散体的初步药物代谢动力学分析
在狗身上评价醋酸巴泽多昔芬剂型的生物利用度。将6只雌性狗(6.2-10.5kg)分成3组，每组2只狗。给每组狗口服下列三个剂型中的一个，相当于10mg醋酸巴泽多昔芬的单次剂量：
剂型A)一个20mg片剂的1/2(表III)；
剂型B)一个10mg的实施例1.1的醋酸巴泽多昔芬固体分散体胶囊，其中，该胶囊与剂型A具有相同的处方，但不含SLS(表IV)；和
剂型C)一个10mg的包含实施例1.1的醋酸巴泽多昔芬固体分散体的胶囊(即，不合赋形剂)(表V)。
随机、交叉进行该项研究。在禁食过夜之后施用该剂型，在4小时血样之后提供食物。给药以后在0(给药前)、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小时取血样；分离血浆，分析醋酸巴泽多昔芬含量。
批次A、B和C的组成分别提供在下表III、IV和V中。通过在袋子混合器中混合各组分并手工填装入胶囊壳(Capsogel #2 CS，白色不透光胶囊壳)而制备胶囊。
结果提供在表VI和图2中。正如可以从AUC(曲线下面积)数据中看到的，发现当醋酸巴泽多昔芬制成分散体时，它的生物利用度比非分散体剂型高约50％。
                     表III
                     剂型A
  成分   ％w/w   mg/片
  微粉化醋酸巴泽多昔芬   4.843   20.00
  乳糖，NF   35.206   145.40
  微晶纤维素(Avicel PH 101)   33.898   140.00
 预胶化淀粉，NF(Starch 1500)   13.559   56.00
  月桂基硫酸钠(SLS)   1.453   6.00
  淀粉羟乙酸钠，NF   5.811   24.00
  抗坏血酸   1.453   6.00
  二氧化硅(Syloid 244 FP)   0.145   0.60
  硬脂酸镁，NF   0.484   2.00
  白色Opadry 1   3.148   13.00
  总共   100.00   413.00
                                  表IV
                                  剂型B
  成分   ％w/w   mg/胶囊   g/15克批次
  实施例1.1的醋酸巴泽多昔芬固体分散体(45.191％使用值)   11.23   22.13   1.6850
  乳糖，NF   31.00   61.07   4.6500
  微晶纤维素(Avicel PH 101)   35.53   70.00   5.3299
  预胶化淀粉，NF(Starch 1500)   14.21   28.00   2.1320
  淀粉羟乙酸钠，NF   6.09   12.00   0.9137
  抗坏血酸   1.52   3.00   0.2284
  二氧化硅(Syloid 244 FP)   0.15   0.30   0.0228
  硬脂酸镁，NF   0.25   0.50   0.0381
  总共   100.00   197.00   15.0000
                         表V
                        剂型C
  成分   ％w/w   mg/胶囊
  实施例1.1的醋酸巴泽多昔芬固体分散体(45.191％使用值)   100   22.13
               表V
单次剂量口服施用相当于10mg醋酸巴泽多昔芬以后
狗的平均(％CV)醋酸巴泽多昔芬药代动力学参数
  参数   剂型A片剂   不含SLS的剂型B固体分散体胶囊   不含赋形剂的剂型C固体分散体胶囊
  AUC0-24(ng·hr/mL)   124(19)   188(52)   173(56)
  Cmax(ng/mL)   21.8(43)   26.0(37)   16.9(57)
  tmax(hr)   2.33(120)   1.42(65)   2.42(59)
除了本文所述的那些以外，从上述说明书看来，本发明的各种变形对于本领域技术人员来说将是显而易见的。这些修饰也意欲落在所附权利要求的范围之内。本申请中引用的每篇出版物和参考文献，包括书和专利，都全文引入本文作为参考。

Claims (42)

1.包含分散在分散剂中的醋酸巴泽多昔芬的固体分散体。
2.权利要求1的固体分散体，其中，所述固体分散体中的所述醋酸巴泽多昔芬是无定形的。
3.权利要求1或2的固体分散体，其中，所述分散剂包括纤维素，透明质酸盐，藻酸盐，多糖，杂多糖，泊洛沙姆，保丽视明，乙烯醋酸乙烯，聚乙二醇，葡聚糖，聚乙烯吡咯烷酮，壳聚糖，聚乙烯醇，丙二醇，聚乙烯乙酸酯，磷脂酰胆碱，饱和的植物脂肪酸三甘油酯，聚乳酸，聚羟丁酸，其两种或多种的混合物，或其共聚物。
4.权利要求3的固体分散体，其中，所述分散剂包括聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆或聚乙二醇。
5.权利要求4的固体分散体，其中，所述分散剂包括聚乙烯吡咯烷酮。
6.权利要求4的固体分散体，其中，所述分散剂包括泊洛沙姆188。
7.权利要求4的固体分散体，其中，所述分散剂包括PEG 1450。
8.权利要求1至7任一项的固体分散体，其中，醋酸巴泽多昔芬对分散剂的重量比是约1∶99至约75∶25。
9.权利要求1至7任一项的固体分散体，其中，醋酸巴泽多昔芬对分散剂的重量比是约1∶99至约60∶40。
10.权利要求1至7任一项的固体分散体，其中，醋酸巴泽多昔芬对分散剂的重量比是约1∶99至约10∶90。
11.权利要求1至7任一项的固体分散体，其中，醋酸巴泽多昔芬对分散剂的重量比是约5∶95。
12.权利要求1至7任一项的固体分散体，其中，醋酸巴泽多昔芬对分散剂的重量比是约40∶60至约60∶40。
13.权利要求1至7任一项的固体分散体，其中，醋酸巴泽多昔芬对分散剂的重量比是约1∶1。
14.权利要求1至7任一项的固体分散体，它在约20℃到约26℃的温度下，在0.0005M醋酸中具有至少约8mg/mL的平衡溶解度。
15.权利要求1至7任一项的固体分散体，其中，以所述固体分散体形式包含总共约10mg醋酸巴泽多昔芬的剂型的特征在于，当给哺乳动物口服时，AUC0-24大于约140ng·hr/mL。
16.权利要求1至7任一项的固体分散体，其中，以所述固体分散体形式包含总共约10mg醋酸巴泽多昔芬的剂型的特征在于，当给哺乳动物口服时，
a)约140到约250ng·hr/mL的AUC0-24；
b)约12到约30ng/mL的Cmax；和
c)约1.0到约3.5hr的tmax。
17.制备权利要求1至16任一项固体分散体的方法，包括：
a)在溶液中混合醋酸巴泽多昔芬和所述分散剂，其中，所述溶液包含溶剂；和
b)除去所述溶剂，生成所述固体分散体。
18.权利要求17的方法，其中，所述溶剂是有机溶剂。
19.权利要求18的方法，其中，所述有机溶剂包括醇。
20.权利要求19的方法，其中，所述醇包括乙醇。
21.通过权利要求17至20任一项方法制备的固体分散体。
22.制备权利要求1至16任一项的固体分散体的方法，包括：
a)将醋酸巴泽多昔芬和熔融的分散剂混合，形成液体混合物；和
b)将所述液体混合物固化，形成所述固体分散体。
23.权利要求22的方法，其中，所述熔融分散剂是通过将所述分散剂加热至高于约30℃的温度制备的。
24.权利要求22或23的方法，其中，通过冷却所述液体混合物至约25℃或低于约25℃来进行所述固化。
25.用权利要求22至24任一项的方法制备的固体分散体。
26.包含权利要求1-16、21或25任一项的固体分散体和可药用载体的组合物。
27.权利要求26的组合物，包含约1到约99％重量的所述固体分散体。
28.权利要求26的组合物，包含约1到约50％重量的所述固体分散体。
29.权利要求26的组合物，包含约1到约30％重量的所述固体分散体。
30.权利要求26的组合物，包含约1到约20％重量的所述固体分散体。
31.权利要求26的组合物，包含约1到约10％重量的所述固体分散体。
32.包含权利要求1-16、21或25任一项的固体分散体的剂型。
33.权利要求32的剂型，其中，所述剂型是用于口服、经皮或植入给药的。
34.权利要求32的剂型，其中，所述剂型是片剂或胶囊。
35.治疗哺乳动物与雌激素缺乏或雌激素过量相关的疾病或综合征的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-16、21或25任一项的固体分散体。
36.治疗哺乳动物与子宫内膜组织增殖或发育异常相关的疾病或病症的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-16、21或25任一项的固体分散体。
37.降低哺乳动物胆固醇的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-16、21或25任一项的固体分散体。
38.抑制哺乳动物骨损失的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-16、21或25任一项的固体分散体。
39.治疗哺乳动物乳腺癌的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-16、21或25任一项的固体分散体。
40.治疗绝经后妇女一种或多种血管收缩障碍的方法，包括给所述经绝后妇女施用治疗有效量的权利要求1-16、21或25任一项的固体分散体。
41.权利要求40的方法，其中，所述血管收缩障碍是热潮。
42.权利要求1-16、21或25任一项的固体分散体在制备治疗与雌激素缺乏或雌激素过量相关的疾病或综合征、与子宫内膜组织增殖或发育异常相关的疾病或病症、降低胆固醇、抑制骨损失或治疗乳腺癌的药物中的应用。
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