MX2010009344A - Preparacion de lenalidomida. - Google Patents

Abstract

Se describen los procesos para la preparación de lenalidomida prácticamente pura. La solicitud también se relaciona con una forma amorfa enriquecida prácticamente pura y pura de lenalidomida y las dispersiones sólidas que contienen lenalidomida amorfa.

Description

PREPARACIÓN DE LENALIDOMIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente solicitud se relaciona con los procesos para la preparación de lenalidomida prácticamente pura, libre de sus impurezas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente solicitud también se relaciona con una forma amorfa enriquecida sustancialmente pura, o pura de lenalidomida, y con las dispersiones sólidas que contienen lenalidomida amorfa.

El compuesto de fármacos que tiene el nombre adoptado "lenalidomida" tiene un nombre químico 3- ( 4-amino-l-oxo-1 , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) piperidin-2 , 6- diona, y se representa estructuralmente por la Fórmula I.

Fórmula I Lenalidomida, un análogo de thalidomide, inicialmente se destinó para utilizarse como un tratamiento para mieloma múltiple, para el cual thalidomide es una modalidad terapéutica aceptada, aunque también ha mostrado eficacia en trastornos hematológicos conocidos como los síndromes mielodisplásticos . Se desconoce el mecanismo exacto de los fármacos inmunomoduladores (por ejemplo, thalidomide, CC-4047/actimida y lenalidomida) . Además de la interferencia con el sistema inmunitario, también se encontró que son activos para la angiogénesis . Con los síndromes mielodisplástico, también se obtuvieron resultados de lenalidomida alentadores en pacientes con la supresión de la anormalidad citogenética 5q.

Lenalidomida se aprobó por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos el 27 de diciembre de 2005, para tratar pacientes con riesgo bajo o intermedio-1 de MDS con 5q con o sin anormalidades citogenéticas adicionales .

El fármaco está disponible comercialmente en productos vendidos por Celgene Corporation con el nombre comercial REVLIMIDMR en la forma de cápsulas que tienen concentraciones de 5 mg, 10 mg, 15 mg, y 25 mg .

Muller et al., en la patente de los Estados Unidos No. 5,635,517 exponen derivados de l-oxo-2- (2, 6-dioxopipedin-3-il ) isoindolinas sustituidas, las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y su uso en el tratamiento de cáncer. También se expone un proceso para la preparación de estos compuestos, que implica la hidrogenación de un grupo nitro a un grupo amino, utilizando paladio o carbono en solvente de 1,4-dioxano.

Muller et al., en la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos No. 2006/0052609, exponen otro proceso para la preparación de lenalidomida . El proceso indica implica la hidrogenación de 3- ( 4-nitro-l-oxo-l , 3-dihidroisoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona (S)- o racémica utilizando 10% de paladio sobre carbono en metanol, para formar 3- ( 4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) piperidin-2 , 6-diona (S)- o racémica.

Palle et al., en la solicitud Indú 047/CHE/2006, publicada el 23 de noviembre de 2007, exponen un proceso para la preparación de lenalidomida que comprende hidrogenar 3- (4-nitro-l-oxo-1 , 3-dihidroisoindol-2-il ) -piperidin-2, 6-diona utilizando 10% de paladio sobre carbono en una mezcla de solventes que comprende metanol y N, -dimetilformamida . Las condiciones del proceso anteriores pueden conducir a la presencia de impurezas similares a materiales de partida sin reaccionar y derivados de lenalidomida, en el producto final. La presencia de estas impurezas puede depender del solvente, las condiciones de reacción y lo semejante en la reacción de hidrogenación. Ninguno de los documentos anotados anteriormente menciona las condiciones adecuadas para evitar la formación de impurezas o las técnicas de purificación para reducir esas impurezas.

Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica por procesos mejorados que produzcan lenalidomida en pureza y rendimiento mejorados, y que sean adecuados para utilizarse a una escala . industrial .

Chen et al., en la publicación de la solicitud internacional WO 2005/023192, se exponen formas polimórficas de lenalidomida, designadas como las formas A, B, C, D, É, F, G, y H. Además, la publicación también expone las composiciones farmacéuticas que comprenden las diversas formas cristalinas de lenalidomida y las mezclas de las formas cristalinas que tienen una cristalinidad mayor al 50%.

Un compuesto individual puede ' ocasionar una variedad de formas sólidas que tienen distintas propiedades físicas. La variación en las propiedades físicas con frecuencia da por resultados en diferencias de biodisponibilidad, estabilidad, etc.

Algunas formas polimórficas de las sustancias de fármaco sufren de las desventajas de conversión espontánea a otras formas cristalinas durante el almacenamiento, dando por resultado en un cambio concomitante, no sólo en la forma física y configuración de los cristales del fármaco, sino que también en cambios asociados en las distintas propiedades físicas. En general, las formas se revertirán a una forma termodinámicamente más estable, con frecuencia una forma con menor solubilidad-. Esta forma termodinámicamente estables algunas veces puede dar por resultado en . una biodisponibilidad reducida o sub-optima, en especial para administración oral. Sigue habiendo una necesidad continua, no sólo por una forma amorfa pura o prácticamente pura de lenalidomida o sus dispersiones sólidas que sean estables, sino que también por procesos para producir lenalidomida, que se adapten para aumentar a escala para ' cantidades y rendimiento de producción comercial tanto para la formulación como para beneficios terapéuticos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona procesos mejorados para la preparación de lenalidomida, prácticamente libre de sus impurezas. Un aspecto de la presente invención proporciona una forma amorfa de lenalidomida, y las dispersiones sólidas que comprenden lenalidomida amorfa y un portador farmacéuticamente aceptable .

En un aspecto de la presente invención, se proporcionan los procesos para la preparación de lenalidomida prácticamente pura, una modalidad que comprende uno o más de: i) hacer reaccionar 2-halometil-3-nitrobenzoato de metilo de la fórmula III, donde X es un halógeno, Fórmula III con clorhidrato de a-aminoglutarimida de la fórmula IV, Fórmula IV utilizando trietilamina en presencia de un solvente tal como N-metilpirrolidona o acetonitrilo, para proporcionar la 3- (4-nitro-l-oxo-l, 3-dihidroisoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona de la fórmula II; y Fórmula ii) hidrogenar 3- ( 4-nitro-l-oxo-l, 3-dihidroisoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona de la fórmula II utilizando un catalizador para hidrogenación en un solvente y en presencia de un ácido, para proporcionar la lenalidomida de la fórmula I.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una sal de adición de ácido de lenalidomida, que se puede utilizar como un intermediario en la preparación de lenalidomida prácticamente pura. En una modalidad, la presente invención proporciona una sal de alquil- o aril-sulfonato de lenalidomida, tal como una sal de metansulfonato de lenalidomida.

En otro aspecto, se proporciona lenalidomida prácticamente pura que tiene una pureza mayor a aproximadamente el 99% en peso, según se determina utilizando cromatografía en fase líquida de alta eficacia (HPLC, por sus siglas en inglés).

En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma amorfa de lenalidomida .

Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona una dispersión sólida que comprende lenalidomida amorfa y un portador farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto, se proporcionan los procesos para preparar lenalidomida amorfa, una modalidad que comprende al menos uno de: a) proporcionar una solución de lenalidomida en un solvente o una mezcla de solventes, b) retirar el solvente de la solución de a) ; y c) opcionalmente, secar un sólido formado en b) para proporcionar la forma amorfa deseada de lenalidomida.

Todavía en otro aspecto se proporcionan los procesos para preparar una dispersión sólida que comprende lenalidomida amorfa una modalidad que comprende al menos uno de : a) proporcionar una solución que contiene lenalidomida y un portador farmacéuticamente aceptable en un solvente o una mezcla de solventes; b) retirar el solvente de la solución de a); y c) opcionalmente, secar un sólido formado en b) para proporcionar la dispersión amorfa de lenalidomida.

En una modalidad adicional, se proporcionan los procesos para preparar lenalidomida amorfa, una modalidad que comprende triturar un material cristalino de lenalidomida para proporcionar la forma amorfa de lenalidomida.

La lenalidomida en forma amorfa de la presente solicitud es suficientemente estable y es bastante adecuado para utilizarse en formulaciones farmacéuticas, que son útiles en el tratamiento de una enfermedad, incluyendo, de manera enunciativa, mieloma del múltiplo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1, es un patrón de difracción en polvo por rayos X (XRD, por sus siglas en inglés) de una sal de metansulfonato de lenalidomida, preparada de acuerdo con el ejemplo 2.

. La figura 2, es una curva de calorimetría por exploración diferencial (DSC, por sus siglas en. inglés) de una sal de metansulfonato de lenalidomida, preparada de acuerdo con el ejemplo 2.

La figura 3, es una curva de análisis termogravimétrico (TGA, por sus siglas en inglés) de una sal de metansulfonato de lenalidomida, preparada de acuerdo con el ejemplo 2.

La figura 4, es un patrón XRD de lenalidomida amorfo, preparado de acuerdo con el ejemplo 8.

La figura 5, es un patrón XRD de lenalidomida preparado de acuerdo con el ejemplo 9.

La figura 6, es un patrón de XRD de una dispersión sólida de lenalidomida, preparado de acuerdo con el ejemplo 10.

La figura 7, es un patrón de XRD de lenalidomida, preparado de acuerdo con el ejemplo 3.

La figura 8, es un patrón de XRD de lenalidomida, preparado de acuerdo con el ejemplo 4.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención proporciona los procesos mejorados para la preparación de lenalidomida prácticamente pura, libres de sus impurezas.

Los aspectos de la presente solicitud también proporcionan una forma amorfa de lenalidomida y una dispersión sólida gue comprende lenalidomida amorfa y un portador farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad de la presente invención, un proceso para la preparación de lenalidomida prácticamente pura comprende uno o más de: i) hacer reaccionar 2-halometil-3-nitrobenzoato de metilo de la fórmula III, Fórmula donde X es un halógeno, con un clorhidrato de a-aminoglutarimida de la fórmula IV, Fórmula IV utilizando una base en presencia de un solvente de N-metilpirrolidona o acetonitrilo, para proporcionar la 3-(4-nitro-l-oxo-1, 3-dihidroisoindol-2-il ) -piperidin-2 , ß-diona de la fórmula II; y Fórmula II ii) hidrogenar la 3- ( -nitro-l-oxo- 1 , 3dihidroisoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona de la fórmula II utilizando un catalizador para hidrogenación en un solvente y en presencia de un ácido, para proporcionar la lenalidomida de la fórmula I.

Los pasos para este se describen por separado mas adelante. El paso (i) implica hacer reaccionar 2-halometil-3-nitrobenzoato de metilo de la fórmula III con el clorhidrato de a-aminoglutarimida de la trietilamina utilizando trietilamina de la fórmula IV en presencia de un solvente de la N-metilpirrolidona (NMP, por sus siglas en inglés) o acetonitrilo, para proporcionar la 3- ( 4-nitro-l-oxo-1, 3-dihidroisoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona de la fórmula II.

El compuesto de la fórmula III se puede obtener mediante métodos conocidos en la técnica.

Los solventes que se pueden utilizar para la preparación de la fórmula II también pueden incluir nitrilos tales como, por ejemplo, propionitrilo, y lo semejante.

La cantidad de solvente utilizada para la preparación del compuesto de la fórmula II puede variar entre aproximadamente 5 mi hasta aproximadamente 10 mi, por gramo del compuesto de la fórmula III.

En una modalidad, la cantidad del solvente utilizada es de aproximadamente 10 volúmenes con respecto al peso de la fórmula III para proporcionar el compuesto de la fórmula II con alta pureza y rendimiento.

La cantidad de base, por ejemplo, trietilamina, utilizada para preparar el compuesto de la fórmula II puede variar entre aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3 o más equivalentes molares, por equivalente molar de la fórmula III .

La adición de la base a la masa de reacción se puede llevar a cabo en una porción individual o múltiples porciones. La base se puede agregar en porciones iguales o el tamaño de las porciones puede ser diferente. La cantidad total de la base se puede agregar entre aproximadamente 2 hasta aproximadamente 5 o más porciones. El tiempo entre las adiciones de las porciones puede variar, tal como entre aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 3 horas, o más .

La reacción del paso (i) se puede llevar a cabo a temperaturas entre aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 160°C, o aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 60°C.

El compuesto de la fórmula II se puede aislar mediante las técnicas conocidas en este campo.

El compuesto, 3- (4-nitro-l-oxo-l, 3-dihidroisoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona de la fórmula II obtenido mediante el proceso de la presente invención, puede tener una pureza mayor de aproximadamente el 99.51, o aproximadamente el 99.7% en peso, según se determina utilizando cromatografía en fase líquida de alta eficacia (HPLC) .

El paso ii) implica hidrogenar la 3- ( 4-nitro-l-oxo- I , 3-dihidroisoindol-2-il ) -piperidin-2 , ß-diona de la fórmula II, utilizando un catalizador para hidrogenación en un solvente y en presencia de un ácido, para proporcionar la lenalidomida de la fórmula I .

La reacción de hidrogenación se conduce utilizando diversos catalizadores, incluyendo de manera enunciativa: catalizadores metálicos tales como paladio, platino, níquel, iridio, rutenio, y lo semejante sobre un soporte de carbono u otro; un catalizador de metal de transición en combinación con un ácido tal como hierro/HCI, Zn/HCl, Sn/HCl, Zn/ácido acético, o Zn/formiato de amonio; níquel Raney; y lo semejante. Un catalizador puede ser un agente reductor químico tal como cloruro estannoso (SnCl2) , cloruro férrico (FeCl3) , o zinc, en presencia de un ácido similar a ácido acético o ácido clorhídrico, o una base similar a hidracina. Un catalizador útil es paladio sobre carbono..

Las concentraciones de paladio - sobre el soporte, tal como carbono, que se pueden utilizar para la reacción de hidrogenación pueden variar entre aproximadamente 1% hasta aproximadamente 30%, o aproximadamente 5% hasta 10%, o aproximadamente 10% en peso.

Por ejemplo, una cantidad del 10% de Pd sobre carbono que se utiliza en la reacción del paso (ii) puede variar de aproximadamente 0.05 hasta 0.15 gramos, por gramo de la 3- ( -nitro-l-oxo-l , 3-dihidroisoindol-2-il) -piperidin- 2,6-diona de la fórmula II.

Los solventes que se pueden utilizar en la reacción de hidrogenación incluyen, de manera enunciativa: agua; alcoholes similares a metanol, etanol, n-propanol, alcohol isopropílico, n-butanol, y lo semejante; solventes cetónicos similares a acetona, etilmetilcetona, metilisobutilcetona y lo semejante; N, -dimetilformamida (DMF, por sus siglas -en inglés); N, N-dimetilacetamida; dimetilsulfóxido (DMSO, por sus siglas en inglés); y mezclas de los mismos. Por ejemplo, se pueden utilizar agua o metanol como el solvente en la reacción de hidrogenación.

La cantidad del solvente utilizada para la reacción de hidrogenación es menor de 50 veces el peso del compuesto de la fórmula II y también puede depender del solvente seleccionó.

El ácido que se puede utilizar en la reacción de hidrogenación incluye ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, tales como de manera enunciativa: ácidos orgánicos similares a ácidos alquil- y aril-sulfónicos , tales como, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, o sus sales; y ácidos inorgánicos tales como, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y lo semejante.

El uso de un ácido en la reacción de hidrogenación de la presente invención, reduce las cantidades del solvente orgánico y también reduce la duración del tiempo de reacción, y proporciona un mejor rendimiento y pureza de lenalidomida, haciendo con esto que el proceso sea más reproducible y adecuado para uso a escala industrial.

La reacción del paso (ii) se puede llevar a cabo a temperaturas que varían entre aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 60°C, o entre aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 35°C.

La mezcla de reacción del paso (ii) contiene una sal de adición de ácido de lenalidomida. En una modalidad, la sal es una sal de alquil- o aril-sulfonato de lenalidomida, tal como una sal de metansulfonato de lenalidomida .

En una modalidad, la reacción del paso (ii) se puede llevar a cabo al hidrogenar la 3- ( -nitro-l-oxo-l , 3-dihidroisoindol-2-il) -piperidin-2, 6-diona de la fórmula II, utilizando 10% de Pd/C en presencia de agua o metanol como el solvente y ácido metansulfónico, para proporcionar una sal de metansulfonato de lenalidomida . La sal de adición de ácido de lenalidomida obtenida del paso (ii) de la reacción anterior opcionalmente se puede aislar o convertir in situ a lenalidomida.

En una modalidad, la adición de ácido de la sal de lenalidomida se aisla después de la reducción de la 3-(4-nitro-l-oxo-1 , 3-dihidroisoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona de la fórmula II a partir de la mezcla de reacción del paso (ii).

Por ejemplo, la adición de ácido de la sal de lenalidomida se puede aislar al filtrar la mezcla de reacción del paso (ii) y concentrado opcionalmente a un grado donde la precipitación del sólido puede iniciar a partir de la solución. En general, la concentración se puede terminar cuando la cantidad del solvente regresa a menos de aproximadamente 15 volúmenes con respecto al peso de la 3-( -nitro-l-oxo-l , 3-dihidroisoindol-2-il ) -piperidin-2, 6-diona de la fórmula II. La suspensión obtenida se puede mantener adicionalmente a temperaturas inferiores que las temperaturas de concentración tales como, por ejemplo, por debajo de aproximadamente 40°C, durante un periodo de tiempo según se requiera para el grado deseado de aislamiento de una sal de adición de ácido de lenalidomida.

La temperatura de enfriamiento exacta y el tiempo requerido para la cristalización se pueden determinar fácilmente por un experto en la técnica y también dependerán de los parámetros tales como, concentración y temperatura de la solución o suspensión.

La sal de adición de ácido obtenida de lenalidomida se puede purificar opcional y adicionalmente utilizando técnicas de purificación adecuadas tales como recristalización, suspensión en un solvente mezcla de solventes, utilizando un solvente y una técnica de cristalización anti-solventes , y los semejante.

En una modalidad, la sal de adición de ácido obtenida de la presente invención es una sal de metansulfonato de lenalidomida y se puede caracterizar por cualquiera de uno o más de su patrón de difracción en polvo por rayos X (XRD) , curva de calorimetría de exploración diferencial (DSC), una curva de análisis termogravimétrico (TGA) , y un espectro absorción infrarroja.

Una sal de metansulfonato de lenalidomida obtenida mediante el proceso de la presente invención se puede caracterizar por cualquiera uno o más de: (a) un patrón XRD prácticamente de acuerdo con la 1; (b) un patrón XRD que tiene picos 2-theta característicos a aproximadamente 10.1, 11.0, 15.5, 16.6, 16.7, 18.5, 19.1, 19.5, 20.3, 21.0, 21.1, 22.1, 23.6, 23.8, 24.2, 25.6, 25.8, y 30.6, ± 0.2 grados; (c) una curva DSC prácticamente de acuerdo con la figura, 2; (d) una curva de análisis termogravimétrico prácticamente de acuerdo con la figura 3.

En una modalidad, la. presente invención proporciona un proceso para la preparación de una sal de adición de ácido de lenalidomida, que comprende: (i) proporcionar una solución de lenalidomida y un ácido en un solvente; y (ii) aislar la sal de adición de ácido.

La sal de adición de ácido de lenalidomida, que se aisló, se puede convertir adicionalmente en lenalidomida mediante la reacción con una base en presencia de un solvente .

Las bases adecuadas que se pueden utilizar incluyen de manera enunciativa: bases orgánicas tales como, por ejemplo, piridina, imidazol, N-metilmorfolina, y alquilaminas tales como, trietilamina, metilamina isopropilamina , diisopropiletilamina, y lo semejante; y bases inorgánicas tales como, por. ejemplo, amoniaco, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, y lo semejante. La cantidad de la base, que se utiliza en la presente invención, puede variar entre aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 2.5 equivalentes molares, o 1 equivalente molar, por equivalente de la sal de adición de ácido de lenalidomida .

. La reacción anterior se puede llevar a cabo en solventes incluyendo, de manera enunciativas: agua; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, alcohol isopropilico, n-butanol, y lo semejante; solventes cetónicos tales como, acetona, etilmetilcetona , metilisobutilcetona y lo semejante; nit.rilos tales como acetonitrilo , propi'onitrilo y lo semejante; · y mezclas de los mismos; opcionalmente en combinación con éteres tales como, metil t-butiléter (MTBE, por sus siglas en inglés) y lo semejante. Por ejemplo, se pueden utilizar isopropanol, metanol, metanol/MTBE o acetonitrilo/MTBE .

La base seleccionada se agrega a la solución de reacción obtenida a temperaturas entre aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 60 °C y se mantienen durante un periodo de tiempo adecuado para proporcionar lenalidomida.

En otra modalidad, la sal de adición de ácido de lenalidomida obtenida mediante la reducción de la 3-(4-nitro-1-oxo-l, 3-dihidroisoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona de la fórmula II en el paso (ii) se puede convertir in situ a lenalidomida .

Por ejemplo, la mezcla de reacción del paso (ii) que comprende una adición de ácido de la sal de lenalidomida, se puede tratar con una base adecuada en un solvente para formar lenalidomida. Las bases adecuadas que se pueden utilizar incluyen, de manera enunciativa: bases orgánicas tales como, por ejemplo, piridina, imidazol, N-metilmorfolina y alquilaminas tales como trietilamina, metilamina, isopropilamina, diisopropiletilamina, y lo semejante; y bases inorgánicas tales como, por ejemplo, amonio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y lo semejante. La base seleccionada se puede utilizar en la forma de una solución, si se desea.

Por ejemplo, se puede utilizar solución acuosa de bicarbonato de sodio como la base. La base seleccionada se agrega a la solución de reacción obtenida a temperaturas entre aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 60°C, y se mantienen durante un periodo de tiempo adecuado para formar lenalidomida .

La naturaleza polimórfica de la lenalidomida obtenida de la adición de ácido de la sal de lenalidomida puede depender de un solvente utilizado.

Por ejemplo, la lenalidomida obtenido mediante la reacción de una sal de ácido metansulfónico de lenalidomida con una base en presencia de un solvente no acuoso tiene un patrón XRD prácticamente de acuerdo con la figura 7.

Además, la lenalidomida obtenido mediante la reacción de una sal de ácido metansulfónico de lenalidomida con una base en presencia de un solvente acuosos tiene un patrón XRD prácticamente de acuerdo con la figura 8.

Una modalidad del proceso total de la presente invención se representa en el esquema 1.

Fórmula II Fórmula III Fórmula IV Agua, ácido Pd/C Esquema 1 Los procesos descritos anteriormente de la presente invención proporcionan lenalidomida prácticamente pura que tiene una pureza química mayor a aproximadamente el 99% en peso, tal como se determina utilizando cromatografía en fase líquida de alta eficacia (HPLC) .

En una modalidad, la lenalidomida obtenido mediante los procesos de la presente invención tiene una distribución de tamaño de partículas con D90 menor de aproximadamente 500 µG?, o menor de aproximadamente 200 m.

Los "valores D" son formas útiles para indicar una distribución de tamaño de partículas. D90 se refiere al valor del tamaño de partículas para el cual el 90 por ciento de las partículas tienen un tamaño menor al valor proporcionado. Existen diversos métodos para determinar D90 incluyendo difracción de la luz láser, tal como, la utilización de un equipo de Malvern Instruments Ltd. (Malvern, Worcestershire, Reino Unido) . No existen límites menores específicos para ninguno de los valores D.

La lenalidomida obtenida de los procesos de la presente solicitud se pueden utilizar para la preparación de lenalidomida amorfa y dispersiones sólidas que comprenden lenalidomida .

La presente solicitud proporciona una forma amorfa de lenalidomida, que se puede caracterizar por su patrón de difracción en polvo por rayos X (XRD) , así como también utilizando técnicas termales tales como calorimetrías por exploración diferencial (DSC) y análisis termogravimétrico (TGA) .

En las modalidades, la forma amorfa de la presente solicitud puede estar en forma amorfa pura, sin embargo, en ciertas modalidades; se proporciona una forma enriquecida amorfa, en donde el contenido amorfo en la lenalidomida sólido es de aproximadamente el 60% o más en peso. Puede ser una forma amorfa prácticamente pura, que tiene aproximadamente el 90% en peso o más de la forma amorfa. También, puede ser la forma amorfa pura, que tiene aproximadamente el 98% en peso o más de la forma amorfa.

Las dispersiones amorfas y sólidas, a menos que se establezca de otra manera, se pueden caracterizar por sus patrones de difracción en polvo de rayos X, curvas de calorimetría de exploración diferencial, curvas de análisis termogravimétrico y espectros de absorción infrarroja.

Los datos XRD reportados en la presente se obtuvieron utilizando un difractómetro de rayos X en polvo y Bruker AXS D8 con radiación Ka de cobre, que tiene la longitud de onda 1.5418 Á.

Los análisis calorimétricos de exploración diferencial se llevaron a cabo en un instrumento DSC Q200 V23 12 Buld 103 con una rampa de 5°C/minutos, un tiempo de modulación de 60 segundos y una temperatura de modulación de ±1°C. La temperatura de inicio fue de 0°C y la temperatura final fue de 350°C.

En una modalidad, se proporciona una lenalidomida amorfa, caracterizado por su patrón XRD prácticamente de acuerdo con la figura 4.

En una modalidad, se proporciona un proceso para preparar lenalidomida amorfa, que comprende eliminar el solvente de una solución de lenalidomida.

Se puede proporcionar una solución de lenalidomida al disolver la lenalidomida en un solvente o una mezcla de solventes, o esta solución se puede obtener directamente de una reacción en ,1a cual se forma la lenalidomida. Se pude utilizar cualquier forma polimórfica en la preparación de la solución, tales como las formas cristalinas incluyendo solvatos e hidratos.

Los solventes que se pueden utilizar para disolver la lenalidomida incluyen, de manera enunciativa: agua, solventes orgánicos similares a Ci-C4alcoholes, Ci-C4alquilnitrilos, C3-C5alquilamidas , C3-C9cetonas , y mezclas de los mismos. Los ejemplos específicos de solventes que se pueden utilizar para la presente invención, incluyen metanol, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida , acetona, y mezclas de los mismos.

Las temperaturas típicas de disolución pueden variar entre aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 100°C, dependiendo del solvente utilizado para la disolución. También es aceptable cualquier otra temperatura siempre y cuando se proporcione una solución clara de lenalidomida .

La cantidad del solvente utilizada para la disolución depende del solvente y la temperatura de disolución adoptada. La concentración de lenalidomida en la solución en general puede variar entre aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 g/ml en el solvente.

Opcionalmente , la solución obtenida anteriormente se puede filtrar para eliminar cualesquiera partículas sin disolver, antes de un procesamiento adicional. Las partículas sin disolver se pueden eliminar adecuadamente mediante filtración, centrifugación, decantación, y otras técnicas. La solución se puede filtrar al hacer pasar a través de papel, fibra de vidrio, u otro material membranoso, o un lecho de un agente clarificante tal como celite. Dependiendo del equipo utilizado y la concentración y temperatura de la solución, el aparato de filtración puede ser necesario que se precaliente para evitar una cristalización prematura.

La eliminación del solvente se puede llevar a cabo adecuadamente utilizando técnicas tales como evaporación atmosférica o evaporación bajo vacio, destilación atmosférica o destilación bajo vacio, y lo semejante.

Las técnicas adecuadas que se pueden utilizar para la eliminación de solventes, incluyen atomización, destilación utilizando un dispositivo evaporador giratorio tal como Buchi Rotavapor, secado por congelación ( liofilización) , secado por rocío y secado en película fina agitada ("ATFD", por sus siglas en inglés).

La evaporación del solvente se puede conducir bajo un vacío, tal como por debajo de aproximadamente 100 mm Hg, o por debajo de aproximadamente 600 mm Hg, a temperaturas tales como entre aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 70°C. Se puede utilizar cualquier temperatura y condiciones de vacío siempre y cuando no haya aumento en los niveles de impurezas del producto. Por ejemplo, la atomización, ATFD y la evaporación mediante Buchi Rotavapor son más adecuados para la producción a escala industrial con tamaños en lote de aproximadamente 100 g o aproximadamente 1 kg, o mayores.

De acuerdo con la presente invención, la forma amorfa obtenida proveniente de la atomización o un Buchi Rotavapor se disuelve rápidamente a partir de las composiciones farmacéuticas.

El material amorfo obtenido del paso b) se puede recolectar del equipo utilizando técnicas tales como, raspando, o al agitar vigorosamente el recipiente, o utilizando técnicas especificas para el aparato particular, opcionalmente bajo una atmósfera de gas inerte.

Opcionalmente, el secado del producto sólido se puede llevar a cabo bajo condiciones adecuadas para producir la lenalidomida deseado en una forma amorfa, prácticamente libre de solventes residuales.

En una modalidad, se proporciona una dispersión sólida de lenalidomida y un portador farmacéuticamente aceptable, caracterizado por su patrón XRD prácticamente de acuerdo con la figura 6.

En una modalidad adicional, se proporciona un proceso para preparar lenalidomida amorfa, que comprende eliminar el solvente de una solución de lenalidomida y un portador farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad, un proceso para preparar una dispersión sólida que contiene lenalidomida amorfa comprende eliminar el solvente de una solución de lenalidomida en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.

Una solución de lenalidomida se puede proporcionar al disolver lenalidomida en un solvente o una mezcla de solventes, o esta solución se puede obtener directamente de una reacción en la cual se forma la lenalidomida. Se puede utilizar cualquier forma polimórfica en la preparación de la solución, tales como las formas cristalinas incluyendo solvatos e hidratos.

La lenalidomida y el portador farmacéuticamente aceptable se pueden disolver ya sea en el mismo solvente o se pueden disolver en diferentes solventes y luego combinar para formar una mezcla. En las modalidades, la dispersión sólida descrita en la presente incluye lenalidomida y el portador presente en las proporciones en peso que - varían entre aproximadamente 5:95 hasta aproximadamente 95:5. Un ejemplo de una proporción es aproximadamente 50:50.

Los portadores farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar para la preparación de las dispersiones sólidas que contienen la lenalidomida amorfo incluyen, de manera enunciativa, portadores hidrofílicos farmacéuticos tales como, polivinilpirrolidonas (homopolímeros de N-vinilpirrolidona , denominados povidonas) , copolírneros de N-vinilpirrolidona, gomas, derivados de celulosa (incluyendo hidroxipropilmetilcelulosas , HPMC) , hidroxipropilcelulosas , ' manitol y otros), ciclodextrina , gelatinas, ftalatos de hipromelosa, azúcares, alcoholes polihídricos , polietilenglicoles, óxidos de polietileno, derivados de polioxietileno, polivinilalcoholes, derivados de propilenglicol , y lo semejante. El uso de mezclas de más de uno de los portadores farmacéuticos para proporcionar los perfiles de liberación deseado o para la mejora de estabilidad queda dentro del alcance de esta invención. También, todas los grados de viscosidad, pesos · moleculares, productos comercialmente disponibles, sus copolimeros, y mezclas quedan dentro del alcance de esta invención sin limitación.

Los solventes que se pueden utilizar para disolver lenalidomida y los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, de manera enunciativa, agua, solventes orgánicos, similares a Ci-C4alcoholes , Ci-C4alquilnitrilos , C3-C5alquilamidas , C3-Cgcetonas , y mezclas de los mismos. Los ejemplos específicos de solventes que se pueden utilizar para la presente invención, incluyen metanol, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, acetona, y mezclas de los mismos.

Las temperaturas de disolución pueden variar entre aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 100°C, dependiendo del solvente utilizado para la disolución. · También es aceptable cualquier otra temperatura siempre y cuando se proporcionen soluciones claras.

La cantidad del solvente utilizado para disolución depende del solvente y la temperatura de disolución adoptada. La concentración de lenalidomida en la solución en general puede variar entre aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 g/ml en el solvente. Opcionalmente, la solución obtenida anteriormente se puede filtrar para eliminar cualesquiera partículas sin disolver antes de un procesamiento adicional. Las partículas sin disolver se pueden eliminar adecuadamente mediante filtración, centrifugación, decantación, y otras técnicas. La solución se puede filtrar al hacer pasar a través de papel, fibra de vidrio, u otro material membranoso, o un agente clarificante tal como celite, dependiendo del equipo utilizado y la concentración y temperaturas de la solución, el aparato de filtración puede ser necesario que se precaliente para evitar una cristalización prematura.

La eliminación del solvente se puede llevar a cabo adecuadamente utilizando técnicas tales como evaporación atmosférica o evaporación bajo vacío, destilación atmosférica o destilación bajo vacío, y lo semejante.

Las técnicas adecuadas que se pueden utilizar para la eliminación de solventes incluyen atomización, destilación utilizando un dispositivo evaporador giratorio tal como Buchi Rotavapor, secado por congelación (liofilización) , secado por rocío y secado en película fina agitada ("ATFD") .

La evaporación del solvente se puede llevar a cabo bajo vacío tal como, por debajo de aproximadamente 100 mm Hg, o por debajo de aproximadamente 600 mm Hg, a temperaturas tales como, entre aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 70°C. Se puede utilizar cualesquiera condiciones de temperatura y vacio siempre y cuando no haya un aumento en los niveles de impureza del producto.

Por ejemplo, la atomización, ATFD y la evaporación mediante Buchi Rotavapor son las más adecuadas para la producción a escala industrial con un tamaño de lote de aproximadamente 100 g o aproximadamente 1 kg, o mayor.

De acuerdo con la presente invención, la forma amorfa obtenida mediante atomización o Buchi Rotavapor se disuelve rápidamente a partir de las composiciones farmacéuticas .

El material amorfo obtenido se puede recolectar del equipo utilizando técnicas tales como raspando, o al agitar vigorosamente el recipiente, o utilizando técnicas especificas para el aparato particular, opcionalmente bajo una atmósfera de nitrógeno.

Opcionalmente, el secado del producto sólido se puede llevar a cabo bajo condiciones adecuadas para proporcionar la dispersión de sólidos deseada de lenalidomida en una forma amorfa, prácticamente libre de solventes residuales .

En las modalidades, una dispersión de sólidos de lenalidomida contiene solventes residuales mayores a aproximadamente el 1% y menores a aproximadamente el 10% con respecto al peso de la dispersión de sólidos. En una modalidad particular, una dispersión de sólidos tiene un contenido de solvente residual menor de aproximadamente 2% en peso. En otra modalidad, la dispersión de sólidos tiene un contenido de solvente residual que varia entre aproximadamente 4% hasta aproximadamente 7% en peso.

El secado se puede llevar a cabo hasta que el contenido de solvente residual se reduce a una cantidad deseada, tal como una cantidad que queda dentro de los limites proporcionados por los lineamientos de la International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use ("ICH"). El nivel del solvente de lineamiento depende del tipo de solvente aunque no será mayor a aproximadamente 5000 ppm, o aproximadamente 4000 ppm, o aproximadamente 3000 ppm.

El secado se puede llevar a cabo a presiones reducidas, tales como por debajo de aproximadamente 650 mm Hg, o por debajo de aproximadamente 50 mm Hg, a temperaturas tales como aproximadamente 35°C hasta aproximadamente 70°C. El secado se puede llevar a cabo durante cualquier período de tiempo deseado que alcance el resultado deseado, tal como tiempos de aproximadamente 1 hasta 20 horas, o mayores. El secado también se puede llevar a cabo durante periodos de tiempo más cortos o más largos dependiendo de las especificaciones del producto.

El secado también se puede llevar a cabo adecuadamente en un equipo tal como secador en charola, horno al vacio, horno de aire, o utilizando un secador de lecho fluidizado, secador instantáneo de giro, secador de giro y lo semejante.

En un aspecto adicional, se proporcionan los procesos para preparar lenalidomida amorfa, una modalidad comprende triturar .un material cristalino de lenalidomida para proporcionar la forma amorfa de lenalidomida. Las especificidades de una ' modalidad de un proceso se proporcionan en el ejemplo 9.

Lenalidomida y sus impurezas se pueden analizar utilizando HPLC, por ejemplo utilizando el siguiente conjunto de condiciones: Instrumento: módulo de separación aters 2695 con detector 2996 PDA.

Columna: 250 X 4.6 mm, 5 m (Waters Xterra RP-18) .

Amortiguador: 1.36 g de ortofosfato dihidrógeno de potasio anhidro se disuelven en 100 mi de agua milli-Q, el pH de la solución se ajusta a 3.5 ± 0.05 utilizando ácido fosfórico diluido, y la solución se filtra a través de un filtro de membrana de 0.45 µt?.

Fase móvil A: amortiguador.

Fase móvil B: mezcla de filtrada y desgasificada de metanol y acetonitrilo en la proporción de 90:10 en volumen.

Magnitud de flujo: 1.0 ml/minuto.

Longitud de onda de detección: 210 nm.

Temperatura de la columna: ambiente.

Volumen de inyección: 10 µ?.

Tiempo de ejecución: 60 minutos.

Diluyente: fase móvil A y fase móvil B (1:1 en volumen) .

Programa del gradiente: Una muestra se prepara para análisis al colocar una cantidad con peso exacto ' que contiene aproximadamente 50 mg de lenalidomida en un matraz volumétrico de 50 mi, disolviendo el contenido de lenalidomida en solución diluyente, y diluir a volumen con el diluyente. Una porción se puede filtrar antes de la inyección en el cromatógrafo .

También se puede utilizar el mismo método para analizar la pureza de las sales de lenalidomida incluyendo una sal de metansulfonato de lenalidomida.

En modalidades, la lenalidomida obtenida mediante los procesos de la invención contiene menos de aproximadamente 0.1% en peso, según se determina utilizando HPLC, de cualquiera de las impurezas individuales listadas en la tabla 1.

Tabla 1 Tiempo de retención relativo, lenalidomida = 1.

En una modalidad, la presente invención proporciona lenalidomida que tiene una pureza de al menos aproximadamente 99.8% en peso, según se determina utilizando HPLC.

En una modalidad, la presente invención proporciona la lenalidomida que tiene una pureza de al menos aproximadamente 99.8% en peso, y que contiene menos de aproximadamente 0.1% en peso de impureza C, según se determina utilizando HPLC.

Ciertos aspectos específicos y modalidades de la invención se explicarán con mayor detalle haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan únicamente con fines de ilustración y no se deben interpretar como limitantes del alcance de la invención de ninguna forma. En los ejemplos, los porcentajes se presentan en peso a menos que el contexto claramente indique lo contrario.

EJEMPLO 1: PREPARACIÓN DE 3- (4-NITRO-1-OXO-l , 3- DIHIDROISOINDOL-2-iL) -PIPERIDIN-2 , 6-DIONA (FÓRMULA II).

Se disolvió 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo (2.2 kg) en acetonitrilo (22 L) y se colocó en un recipiente de vidrio. Se agregó a la solución clorhidrato de oc-amino glutarimida (1.32 kg) a 28°C y se agitó durante 10 minutos. Se agregó trietilamina (0.56 L) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a una temperatura de 55°C, y luego la mezcla se agitó durante 2 horas. La adición, de trietilamina, calentamiento, y agitación se repitieron 3 veces y luego la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 50°C. Después del término de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 28°C. Se cargó a la mezcla de reacción agua desmineralizada (7 L) y luego se agitó durante 2 horas a 28°C. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se secó a 45°C bajo un vacio de 600 ira Hg durante 8-9 horas para proporcionar 2 kg del compuesto del titulo, con una pureza mediante HPLC de 99.07%.

EJEMPLO 2: PREPARACIÓN DE UNA SAL DE METANSULFONATO DE 3- (4-AMINO-1-OXO-l , 3-DIHÍDROISOINDOL-2-ÍL) -PIPERIDIN-2 , 6- DIONA.

Se cargaron en un matraz cónico 3- ( 4-nitro-l-oxo-1 , 3-dihidroisoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (10 g) , metanol (300 mi), 10% de paladio sobre carbono (0.3 g) y ácido metansulfónico (4.5 mi; d: 1.48) y luego se transfirieron en un autoclave. Se aplicó a la suspensión gas hidrógeno (90 psi, 6.3 Kg/cm2) a 30°C y se agitó durante 3-4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el lecho se lavó con metanol (20 mi) . El filtrado obtenido se concentró hasta gue la reacción se tornó en aproximadamente 100 mi y se agitó durante 20 minutos. La masa de reacción se filtró y se secó, el sólido se secó durante 4 horas a 50°C, para proporcionar 8 g de una sal de metansulfonato de lenalidomida .

Pureza mediante HPLC 99.87%.

Impureza A 0.01%, impureza B 0.01%, impureza C 0.04%, impureza D no detectada.

Patrón XRD prácticamente de acuerdo con la figura 1.

Curva DSC prácticamente de acuerdo con la figura 2. Pérdida de peso de TGA del 0.77% p/p; curva prácticamente de acuerdo con la figura 3.

EJEMPLO 3: PREPARACIÓN DE LENALIDOMIDA Se cargaron en un matraz de fondo redondo y se agitaron una sal de metansulfonato de lenalidomida (1 .0 g) e isopropanol (6 mi) . Se agregó a la mezcla trietilamina (0.4 mi) y se agitó durante 50 minutos. Se agregó a la mezcla isopropanol (2 mi) con agitación durante 30 minutos. La masa de reacción se filtró, se lavó con isopropanol (2 mi) y el sólido se secó a 48°C bajo un vacio de 600 min Hg durante un periodo de 3 horas, para proporcionar 680 mg de · lenalidomida (rendimiento, 93%).

Pureza mediante HPLC 99.86%.

El patrón XRD está prácticamente de acuerdo con la figura 7.

EJEMPLO 4: PREPARACIÓN IN SI U DE LENALIDOMIDA.

Se cargaron en un matraz cónico 3- ( 4-nitro-l-oxo-1 , 3-dihidroisoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (10 g) , agua (300 mi), 10% de paladio sobre carbono (1 g, 50% húmedo) y ácido metansulfónico (5 mi) ¦ y se transfirieron en un autoclave. Se aplicó a la suspensión presión con gas hidrógeno seco (30-35 psi, .2.1-2.5 Kg/cm2) a 30°C durante 2-3 horas y luego la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado obtenido se neutralizó con 7% de solución de bicarbonato de sodio (90 mi) y se agitó durante 1 hora. El sólido obtenido se filtró y se secó a 45°C bajo un vacio de 600 mm Hg . durante 2 horas, para proporcionar 5.16 g de la forma de cristalina B de lenalidomida .

Pureza 99.74% mediante HPLC.

Patrón XRD prácticamente de acuerdo con la figura 8.

Impurezas mediante HPLC: Clorhidrato de 3-amino-piperidin-2 , 6-diona (impureza A) 0.01% . 3- ( -nitro-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (impureza B) 0.02%.

Mayor impureza sin identificar 0.04%.

EJEMPLO 5: PREPARACIÓN DE LA FORMA DE CRISTALINA B DE LENALIDOMIDA.

La lenalidomida (3 g) obtenido del ejemplo 3 se suspendió en agua (30 ral) y se agitó durante 6 horas a 70-75°C. La suspensión se enfrió a 60°C y luego se filtró. El sólido resultante se secó a 45°C bajo presión reducida durante 4-5 horas para proporcionar 2.68 g del producto. Pureza 99.89%.

Impurezas: Clorhidrato de 3-amino-piperidin-2 , 6-díona (impureza A) no detectado. 3- ( 4-nitro-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -piperidin-2 , ß-diona (impureza B) 0.009%.

Mayor impureza 0.06%.

EJEMPLO 6: PREPARACIÓN DE LENALIDOMIDA.

Se cargaron en un matraz cónico 3- (4-nitro-l-oxo-1 , 3-dihidroisoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (10 g) , metanol (200 mi), 10% de paladio sobre carbono (0.3 g, 50% húmedo) y ácido metansulfónico (2.24 mi) y luego se transfirieron en un autoclave. Se aplicó a la suspensión, presión con gas hidrógeno seco (30-35 psi, 2.1 -2.5 Kg/cm2) a 30°C durante 4 horas y luego la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol (100 mi). El filtrado obtenido se concentró a 100 mi volumen a 40-45°C y luego se neutralizó con 7% de solución de bicarbonato de sodio (45 mi) seguido por agitación de la suspensión durante 1-2 horas a 25-35°C. El sólido producido se filtró y se secó a 45°C bajo un vacio de 600 mm Hg durante 3-4 horas, para proporcionar 7 g de la forma cristalina B de lenalidomida (rendimiento, 78%) .

Pureza 99.61%.

Impurezas : Clorhidrato de 3-amino-piperidin-2 , 6-diona (impureza A) no detectado. 3- ( 4-nitro-l-oxo-l , 3-dihidroisoindol-2-il ) piperidin-2 , 6-diona (impureza B) 0.04%.

Mayor impureza 0.17%.

EJEMPLO 7: PREPARACIÓN DE LENALIDOMIDA.

A) Preparación de la 3- (4-nitro-l-oxo-l, 3-dihidroisoindol- 2-il ) -piperidin-2 , 6-diona de la fórmula II.

Se disolvió en N-metilpirrolidona (1 L) , 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo (100 g) a una temperatura de 25-30°C. Se cargaron a la solución clorhidrato de oc-aminoglutamida (60 g) y trietilamina (25.4 mi) y ser agitó durante 2 horas. La adición de trietilamina y agitación se repitieron 3 veces y luego la mezcla de reacción se agitó durante un periodo de 1 a 2 horas a una temperatura de 25-30°C. Se agregó a la mezcla de reacción agua desmineralizada (300 mi) y luego se agitó durante 1 hora. La suspensión se filtró y el sólido se secó a 50°C bajo un vacio de 600 ram Hg durante un periodo de 8-9 horas, para proporcionar 84 g del compuesto de la fórmula II.

B) Preparación de lenalidomida de la fórmula I.

Se cargaron en un matraz cónico 3- ( 4-nitro-l-oxo-1 , 3-dihidroisoindol-2-il ) -piperidin-2 , 6-diona (10 g) , agua (150 mi), 10% de paladio sobre carbono 10% (0.5 g, 50% húmedo) y ácido metansulfónico (5.6 mi; d: 1.48) y luego se transfirieron en un autoclave. Se aplicó a la suspensión gas hidrógeno (90 psi, 6.3 Kg/cm2) a 30°C y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el lecho se lavó con agua (50 mi) . El filtrado obtenido se neutralizó con 7% de solución de bicarbonato de sodio (100 mi) y se agitó durante 1 hora. La suspensión de la reacción obtenida se filtró y el sólido se secó a 50°C bajo un vacio de 600 mm Hg durante 5-6 horas, para proporcionar 7.2 g de lenalidomida.

Pureza mediante HPLC 99.93%.

EJEMPLO 8: LENALIDOMIDA AMORFA.

Se agregó a metanol (25 mi) lenalidomida (2 g) y se agregó dimetilformamida (25 mi) a 34°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura para producir una solución clara. La solución clara se calentó a 60°C durante 2 minutos. La solución resultante se evaporó completamente utilizando un atomizador Buchi Modelo No. B290 y las siguientes condiciones : Aspirador: 70%.

Velocidad de alimentación: 20%.

Temperatura de entrada: 120°C: Presión de N2: 5.0 kg/cm2.

El material obtenido se recolectó bajo una atmósfera de nitrógeno como un sólido amorfo y se envasó en una bolsa de polietileno. Rendimiento: 0.9 g (45%).

El material permaneció amorfo durante cinco dias a 0-5°C.

EJEMPLO 9: LENALIDOMIDA AMORFA.

Se colocó lenalidomida (1 g) en un molino de bolas con 316 bolas de acero inoxidable, y se operó con las condiciones : Temperatura: 34°C.

Tiempo: 2 horas.

Velocidad: 300 rpm.

Rotación inversa cada 10 minutos.

El material obtenido se recolectó bajo una atmósfera de nitrógeno como un sólido amorfo y se envasó en una bolsa de polietileno. Rendimiento: 0.9 g (aproximadamente 90%).

EJEMPLO 10: DISPERSIÓN SÓLIDA DE LENALIDOMIDA.

Se disolvió lenalidomida (15 g) en N,N-dimetilformamida (210 mi) a una temperatura de 70°C y se disolvió en metano (150 mi), povidona K-30 (15 g). La soluciones se combinó, se filtró, se concentró completamente a aproximadamente 110-120°C y se secó durante 2-3 horas a 100°C para obtener 20.5 g de la dispersión.

El material permaneció amorfo durante 60 días a temperatura ambiente (25-30°C) .

El material obtenido tuvo un patrón XRD que está prácticamente de acuerdo con la figura 6.

EJEMPLO 11: DISPERSIÓN SÓLIDA DE LENALIDOMIDA.

Se disolvió en N, N-dimetilformamida (210 mi) lenalidomida (15 g) a una temperatura de 70°C.y se disolvió en metanol (150 mi), povidona K-30 (15 g) a 60°C. Las soluciones se combinaron y se filtraron. La solución resultante se evaporó completamente utilizando un atomizador con los siguientes parámetros: Aspirador: 70%.

Velocidad de alimentación: 20%.

Temperatura de entrada: 160 °C.

Presión de N2: 6.0 kg/cm2.

El material obtenido mediante la atomización fue amorfo. Rendimiento: 14.1 g (47%).

El material obtenido (8 g) se micronizó con un molino con chorro de gas bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos, y se envasó junto con un desecante de gel de sílice en una bolsa de polietileno, colocado en una bolsa externa de laminado triple sellada.

El material permaneció amorfo durante 3 meses a temperatura ambiente y a 2-8°C.

EJEMPLO 12 : PREPARACIÓN DE LENALIDOMIDA.

Se cargaron en un matraz de fondo redondo una sal de metansulfonato de lenalidomida (1.0 g) y metanol (2 mi) y se agitaron a temperatura ambiente. A la mezcla se agregaron, trietilamina (0.4 mi) y metil t-butiléter (5 mi) y se agitaron durante 1 hora. La masa se filtró, se lavó con una mezcla de metanol y metil t-butiléter (1:1 en volumen, 2 mi) y el sólido obtenido se secó a 48°C bajo un vacío de 600 mm Hg durante un periodo de 4 horas, para proporcionar 650 mg de lenalidomida (rendimiento, 89%).

Pureza mediante HPLC 99.80%.

Impureza A no detectada; Impureza B 0.06%; Impureza C 0.01%; Impureza D 0.02%.

El patrón XRD está prácticamente de acuerdo con la figura 7.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES :

1. Lenalidomida amorfa.

2. La lenalidomida amorfa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene un patrón de difracción en polvo por rayos X prácticamente de acuerdo con el patrón según cualquiera de la figura 4, figura 5 o figura 6.

3. Una dispersión sólida que comprende lenalidomida y al menos un portador farmacéuticamente aceptable .

4. La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque la lenalidomida está en forma amorfa.

5. La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque un portador farmacéuticamente aceptable comprende uno o más de polivinilpirrolidona, un derivado de celulosa, un alcohol polihidrico, un polietilenglicol, un óxido de polietileno, un derivado de polioxietileno, un alcohol polivinílico, y un derivado de propilenglicol .

6. Un proceso para preparar lenalidomida amorfa o una dispersión sólida que contenga lenalidomida, caracterizado porque comprende retirar el solvente de una solución que comprende lenalidomida y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable.

7. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque un solvente comprende uno o más de un alcohol que tiene 1-4 átomos de carbono, un alquilnitrilo que tiene 1-4 átomos de carbono, una alquilamida que tiene 3-5 átomos de carbono, y una cetona que tiene 3-9 átomos de carbono.

8. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la eliminación del solvente comprende al menos uno de destilación al vacio, atomización, y liofilización .

9. La dispersión sólida de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque un portador farmacéuticamente aceptable comprende povidona K-30.

10. La lenalidomida que tiene una pureza de al menos aproximadamente 99% en peso.

11. Un proceso para preparar lenalidomida prácticamente pura, caracterizado porque comprende: i) hacer reaccionar un 2-halometil-3-nitrobenzoato de metilo de la fórmula III, en donde X es un halógeno, Fórmula III con un clorhidrato de a-aminoglutarimida de fórmula IV, Fórmula IV utilizando trietilamina en presencia en un solvente, para proporcionar la 3- (4-nitro-l-oxo-l, 3-dihidroisoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona de la fórmula II; y Fórmula II ii) hidrogenar la 3- ( 4-nitro-l-oxo-l , 3-dihidroisoindol-2-il) -piperidin-2, ß-diona de la fórmula II utilizando un catalizador para hidrogenación en un solvente y en presencia de un ácido, para proporcionar la lenalidomida .

12. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque un solvente comprende N-metilpirrolidona o acetonitrilo .

13. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque un catalizador para hidrogenación comprende paladio sobre carbono.

14. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque un ácido comprende uno o más de: un ácido orgánico que comprende ácido metansulfónico, un ácido arilsulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, o una sal de los mismos; o un ácido inorgánico que comprende ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico.

15. Un proceso para la preparación de una sal ácida de metansulfonato de lenalidomida caracterizado porque comprende: hidrogenar el compuesto 3- ( 4-nitro-l-oxo-l , 3-dihidroisoindol-2-il) -piperidin-2, ß-diona de la fórmula II, Fórmula II utilizando un catalizador para hidrogenación en presencia de un solvente y ácido metansulfónico .

16. El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque un catalizador de hidrogenación comprende paladio sobre carbono que tiene un contenido de paladio entre aproximadamente 1 hasta aproximadamente 30% en peso.

17.. El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque un catalizador para hidrogenación comprende paladio sobre carbono que tiene un contenido de paladio de aproximadamente 10% en peso.

18. Una sal de metansulfonato cristalina de lenalidomida, caracterizada porque un patrón de difracción en polvo por rayos X tiene ubicaciones pico prácticamente de acuerdo con la figura 1.