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CN1839130A - N-取代的吡唑基-酰胺基-苯并咪唑基的c-kit抑制剂 - Google Patents

N-取代的吡唑基-酰胺基-苯并咪唑基的c-kit抑制剂 Download PDF

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CN1839130A
CN1839130A CNA2004800239977A CN200480023997A CN1839130A CN 1839130 A CN1839130 A CN 1839130A CN A2004800239977 A CNA2004800239977 A CN A2004800239977A CN 200480023997 A CN200480023997 A CN 200480023997A CN 1839130 A CN1839130 A CN 1839130A
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alkyl
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benzoglyoxaline
cancer
carboxylic acid
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CNA2004800239977A
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乔舒亚·博尔杰
阿林多·L·卡斯特利亚诺
安德鲁·菲利普·克鲁
拉多斯劳·洛费尔
李安虎
科林·彼特·桑布鲁克·史密斯
孙滢川
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Abstract

本发明公开了由式(I)表示的化合物或其可药用盐或其N-氧化物,它们可用于治疗癌症。

Description

N-取代的吡唑基-酰胺基-苯并咪唑基的C-KIT抑制剂
发明背景
本发明涉及N-取代的吡唑基-酰胺基-苯并咪唑基化合物。特别地,本发明涉及为c-Kit原癌基因(也称为KIT、CD-117、干细胞因子受体、肥大细胞生长因子受体)抑制剂的N-取代的吡唑基-酰胺基-苯并咪唑基化合物。
c-Kit原癌基因被认为在胚胎发生、黑素生成、血细胞生成、和肥大细胞增生病、胃肠肿瘤和其它实体瘤以及某些白血病包括AML的发病机制中非常重要。因此,需要开发为c-Kit受体抑制剂的新型化合物。
过度增殖性疾病(癌症)的大多数当前治疗方案使用能抑制DNA合成的化合物。这类化合物的作用机制是对细胞尤其是对快速分裂的肿瘤细胞有毒性。因此,它们广泛的毒性对患者来说是一个问题。但是,已经探索了作用不同于抑制DNA合成的抗癌药的其它方法,试图增强抗癌作用的选择性,从而降低不利的副作用。
已知细胞可由于其DNA的一部分转化成癌基因(即在激活时能导致恶性肿瘤细胞形成的基因)而变得有癌性。许多癌基因编码那些为能引起细胞转化的异常蛋白-酪氨酸激酶的蛋白质。通过不同的途径,正常原癌基因酪氨酸激酶的过度表达也能导致增殖性疾病,有时导致恶性表型。或者,受体酪氨酸激酶和其同源配体在相同细胞类型内的共表达也可能导致恶性转化。
受体酪氨酸激酶为横跨细胞膜的大酶,并具有i)胞外结合区,用于结合生长因子如KIT配体(也称为干细胞因子(SCF)、青灰因子(SLF)或肥大细胞生长因子(MGF)),ii)横跨膜的区,和iii)胞内部分,用作激酶以磷酸化蛋白质中的特异性酪氨酸残基。KIT配体与KIT酪氨酸激酶的结合会导致受体的同二聚、KIT酪氨酸激酶活性的激活和各种蛋白质底物随后的磷酸化,其中许多为细胞内信号转导的效应物。这些事件可导致增强的细胞增殖或促进增强的细胞存活。利用一些受体激酶,还可发生受体异二聚。
已知这种激酶经常在常见的人癌症如乳腺癌、头颈癌、胃肠癌如结肠、直肠或胃癌、白血病和卵巢癌、支气管癌、肺癌或胰腺癌中被异常表达。KIT激酶表达已在各种各样的人恶性病中得到证明,所述恶性病为例如肥大细胞增生病/肥大细胞白血病、胃肠基质瘤(GIST)、小细胞肺癌(SCLC)、鼻及鼻窦(sinonasal)自然杀伤细胞/T-细胞淋巴瘤、睾丸癌(精原细胞瘤)、甲状腺癌、恶性黑素瘤、卵巢癌、腺样囊性癌、急性髓细胞源性白血病(AML)、乳腺癌、儿童T-细胞急性成淋巴细胞白血病、血管肉瘤、间变性大细胞淋巴瘤、子宫内膜癌和前列腺癌。KIT的激酶活性已在这些恶性病中的几种和其它肿瘤的病理生理学中得到暗示,所述病症包括乳腺癌、SCLC、GIST、胚细胞瘤、肥大细胞白血病、成神经细胞瘤、AML、黑素瘤和卵巢癌。
已报道了肿瘤细胞中KIT激活的几种机制,包括激活突变、受体激酶被其配体自分泌和旁分泌激活、蛋白质-酪氨酸磷酸酶活性的丧失和被其它激酶交叉激活。激活突变引起的转化机制被认为包括二聚物的形成和激酶区内部活性的增加,两者都导致组成型的配体无关性激酶活化,并可能改变底物特异性。超过30种的Kit蛋白激活突变与人的严重恶性肿瘤有关。
因此,认识到受体酪氨酸激酶的抑制剂能用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。例如,GleevecTM(也称为甲磺酸伊马替尼或STI571),一种能抑制BCR-ABL融合基因产物的激酶活性的2-苯基嘧啶酪氨酸激酶抑制剂,最近被美国食品医药管理局批准用于治疗CML。除了抑制BCR-ABL激酶外,GleevecTM还抑制KIT激酶和PDGF受体激酶,但它不是对KIT激酶的全部突变同工型(isoform)都有效。MO7e人白血病细胞的Kit配体刺激生长受到GleevecTM的抑制,在这些条件下GleevecTM还诱导细胞凋亡。相反,MO7e人白血病细胞的GM-CSF刺激生长不受GleevecTM影响。另外,在使用GleevecTM治疗患有GIST的患者的最近临床研究中,GIST是一种在细胞转化中涉及到KIT激酶的疾病,多数患者表现出显著改善。
这些研究表明了KIT激酶抑制剂如何治疗生长与KIT激酶活性有关的肿瘤。其它激酶抑制剂表现出甚至更大的激酶选择性。例如,4-苯胺喹唑啉化合物TarcevaTM只高效地抑制EGF受体激酶,尽管它可抑制其它受体激酶的信号转导,或许这是由于这些受体与EGF受体异二聚的事实。
尽管抗癌化合物如上述那些物质对现有技术作出了显著贡献,但继续需要改进的抗癌药物,并需要开发具有更好选择性或效力或具有降低的毒性或副作用的新型化合物。
美国专利5990146和6218388描述了用于抑制蛋白质酪氨酸激酶介导的细胞增殖的苯并咪唑。美国专利6348032描述了用苯并咪唑衍生物抑制肿瘤细胞的方法。国际专利公布WO 01/21634描述了苯并咪唑衍生物和其组合库。国际专利公布WO 01/57020描述了Xa因子的吲哚和苯并咪唑抑制剂。国际专利公布WO 00/15222描述了cGMP磷酸二酯酶的稠合吡啶抑制剂。国际专利公布WO 01/12600描述了Xa因子的抑制剂。国际专利公布WO 97/12613描述了治疗和预防炎症和动脉粥样硬化的方法。
美国专利6316474描述了2-苄基和2-杂芳基苯并咪唑NMDA/NR2b拮抗剂。美国专利6479508描述了病毒聚合酶抑制剂。美国专利6444617描述了稠杂环二羧酸二酰胺衍生物或其盐,除草剂及其用途。美国专利6087380、6414008和6469039描述了双取代的双环杂环。美国专利5118688描述了四氢吡啶酮喹诺酮(tetrahydropyridonquinolone)衍生物。美国专利4975435描述了用于治疗焦虑症的某些1H-吡咯并[3,4-b]喹啉-1-酮-9-氨基-2,3-二氢衍生物。美国专利6548524描述了邻-亚磺酰氨基双环杂芳基异羟肟酸。美国专利6348474描述了磺酰胺化合物。
美国专利5972980和6001866描述了治疗和预防炎症和动脉粥样硬化的方法。美国专利5814651描述了儿茶酚二醚作为选择性PDEIV抑制剂。美国专利6329383描述了2-氨基-5-嘧啶乙酸化合物。美国专利5688809描述了5-杂芳基吲哚衍生物。欧洲专利申请EP 0846689描述了苯并咪唑化合物。国际专利公布WO 00/59888描述了N-苯并咪唑基甲基-苯甲酰胺和N-吲哚基甲基-苯甲酰胺和它们作为CRF调节剂的应用。国际专利公布WO 02/069965描述了作为治疗药的苯并咪唑衍生物。国际专利公布WO 02/30886描述了杂环的血管生成抑制剂。美国专利6162804描述了酪氨酸激酶抑制剂。美国专利6465484描述了血管生成抑制剂。国际专利公布WO 00/12089描述了新型的血管生成抑制剂。
德国专利公布DE 2244908描述了可选择性渗透的高分子膜。欧洲专利申请EP 0706795描述了作为TNF释放抑制剂的儿茶酚二醚化合物。国际专利公布WO 02/076960描述了过渡金属介导过程。国际专利公布WO 02/059118描述了氨甲酰的N-(烷氧基化)过程。国际专利公布WO 02/04425描述了病毒聚合酶抑制剂。国际专利公布WO 02/083143描述了CXCR3拮抗剂。国际专利公布WO 01/57019描述了Xa因子的吲哚酮和苯并咪唑酮抑制剂。欧洲专利申请EP 1085372描述了具有改善的彩色复制的照相材料。国际专利公布WO 01/14342描述了氨基羰基取代的苯并咪唑衍生物。国际专利公布WO 00/76501描述了IL-8受体拮抗剂。
因此,为了治疗肿瘤,需要开发显示出Kit抑制的化合物。此外,这类化合物在其它激酶中可能是活性的,所述激酶为例如GIST、FLT3、造血的R-PTKs、PDGFR-β或KDR,以增加在肥大细胞白血病、小细胞肺癌(SCLC)、肥大细胞增生病、白血病、骨髓发育不良病或血管生成依赖性疾病中的效力。
发明概述
式(I)表示的化合物或其可药用盐或其N-氧化物用于治疗肿瘤。
发明详述
本发明涉及式(I)表示的化合物或其可药用盐或其N-氧化物,
其中:
R11为F、Cl、C0-8烷基、C0-8烷氧基或-N(C0-8烷基)(C0-8烷基);
R51为苯基,其任选地被下列1-5个独立的基团取代:卤素、-NR34R35、-NR34COR35、-NR34C(O)OR35、-NR34SO2R35、-OR34、-SR34、-SO2R34、-SO2NR34R35、-C(O)OR34、-CO2H、-CONR34R35、C0-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、CN、CF3、NO2、氧基、环基或杂环基取代基;
R52为卤素、CF3、-CN、C0-8烷基、C0-8烷氧基或-COOH或-N(C0-8烷基)(C0-8烷基);
X为环基或杂环基,其任选地被下列1-4个独立的基团取代:F、Cl、CF3、-CN、C0-8烷基、C0-8烷氧基、-COOH或-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)取代基;
R34和R35独立地为:任选地被杂环基或OH取代基取代的C0-8烷基;-C0-8烷基-C3-8环烷基、CF3、-C0-8烷基-O-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-S(O)0-2-C0-8烷基;或任选地被C0-8烷基、环基或取代的环基取代基取代的杂环基。
在一个方面,本发明涉及式(I)表示的化合物或其可药用盐或其N-氧化物,其中X为任选取代的环基,其它变量如上面关于式(I)所述。
在该方面的一个实施方案中,本发明涉及式(I)表示的化合物或其可药用盐或其N-氧化物,其中X为任选取代的苯基,其它变量如上面关于式(I)所述。
在第二方面,本发明涉及式(I)表示的化合物或其可药用盐或其N-氧化物,其中X为任选取代的杂环基,其它变量如上面关于式(I)所述。
除非另外说明,本文使用的“烷基”以及具有前缀“alk”的其它基团如烷氧基、链烷基、烯基、炔基等是指可为直链或支链或其组合的碳链。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基等。“烯基”、“炔基”和其它类似术语包括具有至少一个不饱和碳-碳键的碳链。
本文使用的“C0-4烷基”用于指在直链或支链构造中具有0-4个碳即0、1、2、3或4个碳的烷基。当烷基为端基时,没有碳的烷基为氢。当烷基为桥连(连接)基时,没有碳的烷基为直接的键。
术语“环烷基”、“碳环”、“环”或“环基”是指不包含杂原子的3-10元单环或多环的芳香、部分芳香或非芳香环的碳环,并包括单环-、双环-和三环的饱和碳环,以及稠合和桥连体系。这种稠环体系可包括部分或完全不饱和的一个环如苯环,以形成稠环体系,如苯并稠合碳环。环烷基包括螺旋稠环体系这种稠环体系。环烷基和碳环的例子包括C3-8环烷基,如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和十氢化萘、金刚烷、茚满基、1,2,3,4-四氢化萘等。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
除非另外专门描述,术语“氨基甲酰基”是指-C(O)-NH-或-NH-C(O)-。
术语“芳基”对化学工作者来说是熟知的。优选的芳基为苯基和萘基。
术语“杂芳基”对化学工作者来说是熟知的。该术语包括含1-4个杂原子的5-或6-元杂芳环,所述杂原子选自氧、硫和氮,其中氧和硫不彼此相邻。这种杂芳环的例子有呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、恶二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。术语“杂芳基”包括具有部分或完全不饱和的稠合碳环体系如苯环的杂芳基环,以形成苯并稠合杂芳基,例如苯并咪唑、苯并恶唑、苯并噻唑、苯并呋喃、喹啉、异喹啉、喹喔啉等。
除非另外说明,术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”是等价的,是指包含独立选自N、O和S的一个或多个原子及其氧化物的环,条件是这类衍生物表现出适当稳定的价态,并排除含O-O、S(O)n-S(O)n、S(O)n-O键(其中n=0-2)的部分。该术语包括含1或2个杂原子的4-8元饱和环,所述杂原子选自氧、硫和氮。杂环的例子包括氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环戊烷(oxepane)、氧杂环辛烷(oxocane)、硫杂环丁烷(thietane)、噻唑烷、恶唑烷、氧氮杂环丁烷、吡唑烷、异恶唑烷、异噻唑烷、四氢噻吩、四氢噻喃、硫杂环戊烷(thiepane)、硫杂环己烷(thiocane)、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环戊烷(azepane)、氮杂环己烷(azocane)、[1,3]二恶烷、恶唑烷、哌嗪、高哌嗪、吗啉、硫代吗啉等。杂环的其它例子包括含硫环的氧化形式。因此,四氢噻吩-1-氧化物、四氢噻吩-1,1-二氧化物、硫代吗啉-1-氧化物、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢噻喃-1-氧化物、四氢噻喃-1,1-二氧化物、噻唑烷-1-氧化物和噻唑烷-1,1-二氧化物也被认为是杂环。术语“杂环”还包括稠环体系,并可包括部分或完全不饱和的碳环如苯环,以形成苯并稠杂环。例如,3,4-二氢-1,4-苯并二恶烯、四氢喹啉、四氢异喹啉等。
本文描述的化合物可包含一个或多个不对称中心,并因此产生非对映异构体和旋光异构体。本发明包括所有这类可能的非对映异构体和它们的外消旋混合物、它们的基本上纯的解析(resolved)对映体、全部可能的几何异构体和它们的可药用盐。所显示的上述式I没有在特定位置处的确定立体化学。本发明包括式I的全部立体异构体和它们的可药用盐。此外,还包括立体异构体的混合物和分离的特异性立体异构体。在用于制备这类化合物的合成方法的过程中,或在使用本领域技术人员已知的外消旋作用或差向异构化方法时,这些方法的产物可为立体异构体的混合物。
本发明还包括由式I化合物和可药用载体组成的药物组合物。
优选地,组合物由可药用载体和无毒的治疗有效量的上述式I化合物(或其可药用盐或其N-氧化物)组成。
此外,在这种优选实施方案内,本发明包括通过抑制c-Kit激酶来治疗疾病的药物组合物,其中激酶可为野生型或突变形式的蛋白质,该药物组合物包括可药用载体和无毒的治疗有效量的上述式I化合物(或其可药用盐或其N-氧化物)。
本发明的化合物和组合物对治疗哺乳动物如人是有效的。
术语“可药用盐”是指由可药用的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明的化合物为酸性时,它的相应盐可方便地由可药用的无毒碱制得,所述碱包括无机碱和有机碱。由这种无机碱得到的盐包括铝、铵、钙、铜(二价铜和一价铜)、三价铁、二价铁、锂、镁、锰(三价锰和二价锰)、钾、钠、锌等的盐。尤其优选的是铵、钙、镁、钾和钠的盐。由可药用的有机无毒碱得到的盐包括伯胺、仲胺和叔胺以及环胺和取代胺如天然存在的和合成的取代胺的盐。可形成盐的其它可药用有机无毒碱包括离子交换树脂,例如:精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N′,N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡萄糖胺(glucosamine)、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明的化合物为碱性时,它的相应盐可方便地由可药用的无毒酸制得,所述酸包括无机酸和有机酸。这类酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。尤其优选的是柠檬酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸、甲磺酸和酒石酸。
本发明的药物组合物包括:作为活性成分的用式I表示的化合物(或其可药用盐或其N-氧化物)、可药用载体和任选的其它治疗成分或佐剂。组合物包括适合于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物,但在任何给定情况下最合适的途径将取决于正被施用活性成分的特定宿主、以及病症的性质和严重程度。药物组合物可方便地存在于单元剂型中,并通过药学领域中众所周知的任何方法来制备。
实践中,本发明的用式I表示的化合物或其可药用盐或其N-氧化物可根据常规配药技术在紧密混合物中作为活性成分与药物载体联用。载体可采用各种各样的形式,这取决于给药所需的制剂形式,例如口服或肠胃外(包括静脉内)。因此,本发明的药物组合物可作为适于口服给药的分散单元存在,如分别包含预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。此外,组合物可作为粉剂、作为颗粒剂、作为溶液、作为含水液体中的混悬剂、作为非水液体、作为水包油乳液、或作为油包水液体乳剂存在。除了上面列出的常规剂型外,还可通过控释手段和/或递送设备来施用式I表示的化合物或其可药用盐或其N-氧化物。组合物可通过任何制药方法来制备。通常,这种方法包括使活性成分与构成一种或多种必要成分的载体联合的步骤。通常,通过均匀和紧密地混合活性成分和液体载体或细碎的固体载体或两者来制备组合物。然后将产品方便地成形为所需的外观。
因此,本发明的药物组合物可包括可药用载体和式I化合物或可药用盐或其N-氧化物。式I化合物或其可药用盐或其N-氧化物也可与一种或多种其它治疗活性的化合物一起包括在药物组合物中。
本发明的药物组合物包括含式I化合物或其可药用盐或其N-氧化物的可药用脂质体制剂。
使用的药物载体可为例如固体、液体或气体。固体载体的例子包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的例子为糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的例子包括二氧化碳和氮气。
在制备用于口服剂型的组合物时,可使用任何常规药物介质。例如,可使用水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等来形成口服液体制剂,如混悬剂、酏剂和溶液;而使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可形成口服固体制剂,如粉剂、胶囊和片剂。由于片剂和胶囊易于给药,因此它们是优选的口服剂量单元,由此使用固体药物载体。任选地,可通过标准的水性或非水技术来给片剂包衣。
含有本发明组合物的片剂可通过压缩或模制来制备,所述片剂任选地具有一种或多种辅助成分或佐剂。压缩片剂可通过在合适的机器上压缩自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分来制备,活性成分任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂、或其它这类赋形剂混合。这些赋形剂可为:例如惰性稀释剂,如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;成粒剂和崩解剂,例如玉米淀粉或海藻酸;粘合剂,如淀粉、明胶或阿拉伯胶;和润滑剂,如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。对片剂可不进行包衣,或可通过已知的技术包衣以延缓其在胃肠道内的崩解和吸收,由此在较长的时间内提供持续作用。例如,可使用延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
在硬明胶胶囊中,活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。在软明胶胶囊中,活性成分与水或油介质混合,所述油介质为例如花生油、液体石蜡或橄榄油。通过在合适的机器中模塑被惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物,可制得模制片剂。每个片剂优选包含约0.05mg至约5g的活性成分,每个扁囊剂或胶囊优选包含约0.05mg至约5g的活性成分。
例如,用于人口服给药的制剂可包含约0.5mg至约5g的活性成分,并混有适宜和方便量的载体材料,其可为全部组合物的约5%至约95%。单元剂型通常包含从约1mg至约2g的活性成分,典型地包含25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg的活性成分。
本发明的适合于肠胃外给药的药物组合物可制备成活性成分在水中的溶液或混悬液。可包括合适的表面活性剂如羟丙基纤维素。还可在甘油、液体聚乙二醇、和其在油中的混合物中制备分散体。此外,可包括防腐剂以防止微生物的有害生长。
本发明的适合于注射应用的药物组合物包括无菌水溶液或分散体。此外,组合物可为无菌粉末形式,以用于这种无菌可注射液或分散体的即时制备。在所有情况下,最终的可注射形式必须是无菌的,并必须是有效流动的,以便于注射。药物组合物在制备和贮存条件下必须是稳定的;因此,优选应能抗微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可为溶剂或分散介质,包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油、和它们的合适混合物。
本发明的药物组合物可为适合于局部使用的形式,如气雾剂、乳膏、软膏剂、洗剂、扑粉等。此外,组合物可为适用于透皮装置的形式。可使用本发明的式I化合物或其可药用盐或其N-氧化物通过常规加工方法来制备这些制剂。例如,通过混合亲水材料和水连同约5wt%至约10wt%的化合物来制备乳膏或软膏剂,以生产具有所需稠度的乳膏或软膏剂。
本发明的药物组合物可为适合于直肠给药的形式,其中载体为固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可油和本领域中常用的其它材料。通过首先将组合物和软化或熔化的载体混合,然后在模具中冷却和成形,可方便地形成栓剂。
除了上述载体成分外,上述药物制剂还可适当地包括一种或多种附加载体成分,如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外,可包括其它佐剂以使制剂与预定受者的血液等渗压。包含式I化合物或其可药用盐或其N-氧化物的组合物还可制备成粉末或液体浓缩物形式。
通常,使用约0.01mg/kg至约150mg/kg体重/天的剂量水平来治疗上述症状,或者按每个患者每天约0.5mg至约10g化合物来使用。例如,通过施用约0.01-100mg化合物/千克体重/天,或者按每个患者每天施用约0.5mg至约7g化合物,可有效地治疗乳腺癌、头颈癌和胃肠癌如结肠癌、直肠癌或胃癌。
同样,通过施用约0.01-100mg化合物/千克体重/天,或者按每个患者每天施用约0.5mg至约7g化合物,可有效地治疗白血病、卵巢癌、支气管癌、肺癌和胰腺癌。
通过施用约0.01-100mg化合物/千克体重/天,或者按每个患者每天施用约0.5mg至约7g化合物,可有效地治疗肥大细胞增生病/肥大细胞白血病、胃肠基质瘤(GIST)、小细胞肺癌(SCLC)、鼻及鼻窦自然杀伤细胞/T-细胞淋巴瘤、睾丸癌(精原细胞瘤)、甲状腺癌、恶性黑素瘤、卵巢癌、腺样囊性癌、急性髓细胞源性白血病(AML)、乳腺癌、儿童T-细胞急性成淋巴细胞白血病、血管肉瘤、间变性大细胞淋巴瘤、子宫内膜癌和前列腺癌。
但是,应认识到,任何特定患者的具体剂量水平都取决于各种因素,包括年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、药物组合和正进行治疗的特定疾病的严重程度。
本发明的化合物或其可药用盐或其N-氧化物也可有效地与其它癌症治疗化合物结合施用。例如,细胞毒素剂和血管生成抑制剂可为本发明化合物的有利辅药。因此,本发明包括含式I化合物或其可药用盐或其N-氧化物和细胞毒素剂或血管生成抑制剂的组合物。每种成分的量可为单独治疗有效的,在这种情况下,加成效应可战胜对单一疗法治疗有抵抗力的癌症。任何一种成分的量也可为亚剂量的,以减小负面作用,尤其在敏感患者中。
应认识到癌症的治疗取决于癌症类型。例如,作为第一线治疗,治疗肺癌不同于治疗结肠癌或乳腺癌。即使在肺癌内,例如,第一线治疗也不同于第二线治疗,第二线治疗又不同于第三线治疗。新诊断的患者可能用包含顺铂的疗法治疗。如果这个疗法失败,他们就转移到第二线治疗如紫杉烷。最后,如果失败的话,可能以酪氨酸激酶EGFR抑制剂作为第三线治疗。此外,管理批准程序在地区和地区之间也不同。因此,采用的治疗方案在地区和地区之间也不同。尽管如此,本发明的化合物或其可药用盐或其N-氧化物可有益地与其它这类癌症治疗化合物结合或联合以共同给药。这类其它化合物包括例如各种细胞毒素剂(烷化剂、DNA拓扑异构酶抑制剂、抗代谢药、微管蛋白结合剂);血管生成抑制剂;和其它不同形式的治疗,包括激酶抑制剂如Tarceva、单克隆抗体、和癌疫苗。可与本发明化合物有益地共同施用的其它这类化合物包括多柔比星、长春新碱、顺铂、卡铂、吉西他滨和紫杉烷。因此,本发明的组合物包括式I化合物或其可药用盐或其N-氧化物、和抗肿瘤药、抗癌药、抗血管生成药或化疗药物。
本发明的化合物或其可药用盐或其N-氧化物还可有效地与除癌症治疗以外的其它治疗化合物结合给药。例如,能有效改善不利副作用的治疗药可以是与本发明的化合物一起施用的有利辅药。
I.完整细胞中的c-Kit抑制测定
在基于细胞的ELISA测定中,使用H526细胞系(ATCC#CRL-5811)来测定化合物抑制c-Kit的酪氨酸激酶活性的能力,所述H526细胞系最初来源于人小细胞肺癌。该测定法测定了化合物阻断配体刺激的野生型c-Kit受体蛋白的酪氨酸磷酸化的能力,所述野生型c-Kit受体蛋白在H526细胞中被内源表达。在添加干细胞因子(SCF)即c-Kit受体酪氨酸激酶的配体前,用各种浓度的化合物预先培育细胞。然后制备细胞溶解产物,并将c-Kit蛋白捕获到涂有c-Kit抗体的96孔ELISA平板上。然后通过量化仅仅识别被捕获蛋白质内的磷酸化酪氨酸残余物的抗体的结合程度,以监测受体蛋白的磷酸酪氨酸含量。所用抗体具有共价连接的报告酶(例如辣根过氧化物酶,HRP),从而可通过用合适的HRP底物培育来定量测定抗体与磷酸化c-Kit的结合。
所用的贮存试剂如下:
细胞溶解缓冲液:
50mM Tris(三羧甲基氨基甲烷缓冲液)-HCl,pH7.4
150mM NaCl
10%甘油
1%Triton X-100
0.5mM EDTA
1μg/mL亮抑酶肽
1μg/mL抑酶肽
1mM原钒酸钠
抗c-Kit抗体:
0.5μg/mL抗c-Kit Ab-3(Lab Vision,目录#MS289P1)在50mM碳酸氢钠中,pH9
ELISA测定平板:
将100μL抗c-Kit抗体添加到96-孔的Microlite-2平板(Dynex,目录#7417)的每个孔中,以制备ELISA测定平板,接着在37℃下培育2h。然后用300μL洗涤缓冲液将孔洗涤两次。
平板洗涤缓冲液:
含0.5%Tween-20的PBS(PBST)
细胞测定培养基:
含0.1%BSA的RPMI
pY20-HRP:
25ng/mL pY20-HRP(Calbiochem,目录#525320)的PBS溶液,含有0.5%Tween-20、5%BSA和1mM原钒酸钠。
HRP底物:
化学发光检测试剂(Pierce,目录#37075)
测定方案:
通过离心来收集H526细胞的培养物,所述细胞在具有10%胎牛血清的RPMI中生长,将收集到的培养物用PBS洗涤两次,并悬浮在细胞测定培养基中。然后将细胞分布到V形底的96孔平板中,在100μL细胞测定培养基中每个孔有7.5×104个细胞。
通过在细胞测定培养基中稀释10mM DMSO储备液来制备化合物稀释液,测定中DMSO的最终浓度为0.1%。向化合物培育孔中添加50μL试验化合物(在0.1nM和100μM之间的浓度下测定化合物);向阳性和阴性对照孔中添加含0.1%DMSO的50μL细胞测定培养基。然后用化合物在37℃下培育细胞3h。然后添加SCF(R&D Systems,目录#255-SC-010)以便刺激Kit受体并诱导酪氨酸磷酸化。然后,除了阴性对照孔外,向所有孔中添加10μL的SCF在细胞测定培养基中的1.6μg/mL溶液,并在37℃下再培育细胞15分钟。在添加冰冷的PBS后,在1000rpm下离心平板5分钟,通过抽吸除去培养基,通过每孔添加120μL冰冷的细胞溶解缓冲液来溶解细胞团块(cell pellet)。将平板在冰上保持20分钟,然后将每个孔的100μL细胞溶解液转移到ELISA测定平板的孔中,并在4℃培育16小时。
在ELISA平板中培育细胞溶解液后,用300μL洗涤缓冲液将孔洗涤4次,然后向每个孔中添加100μL磷酸酪氨酸检测抗体pY20-HRP,并在室温下培育平板2小时。然后用300μL洗涤缓冲液将孔洗涤4次。然后,向每个孔中添加50μL化学发光HRP底物,用于定量发光检测结合到平板的抗磷酸酪氨酸-HRP共轭物的量。
比较在化合物存在下得到的测定信号与阳性和阴性对照(在SCF存在或不存在下培育的细胞,未添加化合物)的那些测定信号,允许c-Kit受体酪氨酸磷酸化的抑制程度能在某一化合物浓度范围内被测定。将这些抑制值拟合成S形剂量-响应抑制曲线以测定IC50值(即将SCF诱导的c-Kit蛋白的酪氨酸磷酸化抑制50%的化合物浓度)。
如上面测定法中测定的,本发明的实施例降低了完整H526细胞中SCF-诱导的Kit酪氨酸磷酸化水平,IC50值小于15μM。优选IC50值小于1μM。更优选IC50值小于100nM,甚至更优选小于30nM。
实验
通过下面示意图中示出的方法按照下面的步骤制备本发明的实施例。本领域的普通技术人员可容易地选择合适的溶剂、温度、压力和其它反应条件。同样,合适的原料可从商业上得到或由本领域的技术人员容易地制备。
                     示意图1
在示意图1中,可通过硝基苯(I,X=F、OMS、OTs)与取代苯胺(II)的缩合产生二芳基胺(III)。在X=I、Br、Cl、OTf时,还可通过利用Pd(0)介导的Buchwald-Hartwig型条件或用Cu(I)催化剂和碱(例如K2CO3)实现苯胺(II)的偶合。在合适的过渡金属催化剂(钯、铂、钌、镍)、铁、锌或锡存在时,在酸性条件下利用亚硫酸氢钠或用氯化锡(II)二水合物,使用例如氢气实现III还原以得到苯二胺(IV)。通过与相应的羧酸、酰基卤、酸酐或原甲酸酯(例如(MeO)3CH)和酸如甲酸或对甲苯磺酸反应来实现将IV环化为苯并咪唑(V)。在用于还原III的特定条件下,例如铁粉在甲酸中,可在单罐中实现到苯并咪唑V的转化。另外,通过将原甲酸三甲酯包含到与III的氢化混合物中,能直接转化到V。
下面的示意图2显示了,还可通过列出的过程,实现N-芳基苯并咪唑(V)的形成,借此N1H苯并咪唑(VIII)可在Pd(0)介导的条件下被芳基化,如J.Am.Chem.Soc.,(2000),122,7600中所公开的。苯并咪唑(VIII)可由酰基苯胺(VII)与酸的环化产生,所述酸为例如但不限于乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸或磷酸。酰基苯胺(VII)又可通过在本领域技术人员已知的适当偶合试剂存在时,使邻-苯二胺与酰基卤或酸酐或与羧酸反应来制备,所述偶合试剂为例如但不限于EDC、DCC、HOAt、HOBt、HATU、TBTU、或CDI,包括这些溶液相试剂的固体负载形式。在R3=H时,可通过用甲酸烷酯(例如甲酸甲酯)甲酰化VI来制备化合物如VII。在上述过程中,VI到VII的转化也可导致到VIII的部分或完全转化。
                      示意图2
Figure A20048002399700231
通过适当选择例如类型I、II、VI和IX的原料可将官能团R1和R2包括到目标分子中。在最终官能团不能直接通过该过程得到时,或在随后的形成最终分子的化学过程中可能损害到这种官能团时,可使用替代官能团,并随后通过本领域技术人员容易确定的方法在依照顺序的点处转化成最终需要的官能团。例如,这种转化的非穷举列表包括如下转化:OMe→OH(BBr3)、NH2→Cl(NaNO2、CuCl)、Br→CN(Pd2(dba)3、Zn(CN)2、DPPF)、Me→CO2H(KMnO4)、CO2H→CO2Me(MeOH、H2SO4)、OH→O烷基(烷基卤、碱)、CO2H→CONR’R”(EDC、HOAt、DIPEA、HNR’R”)、Br→CO2Me(Pd2(dba)3、DPPF、CO(g)、MeOH)、Br→CO2H(tBuLi、CO2)、Ar-H→Ar-Br(NBS)、CN→CO2H(浓H2SO4)、Br→NR’R”(Pd2(dba)3、DPPF、HNR’R”)。将这种官能团引入到目标分子的代表性例子示于下面的示意图3和4中。
                        示意图3
Figure A20048002399700241
3-氟苯胺与4-氟-3-硝基苯甲酸的缩合通过在乙醇中加热发生,得到X,X可通过在乙醇中在10%Pd/C上催化氢化而被还原,得到苯二胺(XI)。通过加热,用过量原甲酸三甲酯将XI环化为苯并咪唑(XII)。EDC/DMAP介导的与3-氨基-5-苯基吡唑的偶合得到目标酰胺XIII。或者,可通过在亚硫酰二氯中加热,将苯并咪唑羧酸(XII)转化成它的酸性氯化物,然后使分离的物种在吡啶中与吡唑胺反应。
                         示意图4
Figure A20048002399700242
当氨基吡唑不能在商业上得到时,它们可通过各种途径容易地制备,如上面在示意图4中所显示的路径。在酸中用盐酸叔丁基肼环化取代的苯甲酰乙腈,能以良好收率得到1-叔丁基-3-芳基-5-氨基吡唑(XVI)。然后可用如上述由XII得到的苯并咪唑羧酸氯化物与这些物质偶合,得到酰胺XIV。在甲酸中,在回流下进行叔丁基的裂解,以产生吡唑酰胺XV。
定义:EDC=乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐,HOAt=1-羟基氮杂苯并三唑,HOBt=1-羟基苯并三唑,CDI=1,1′-羰基二咪唑,TBTU=邻苯并三唑-N,N,N′,N′-四甲基脲(uronium)四氟硼酸盐,HATU=氮杂苯并三唑基-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐,DIPEA=二异丙基乙胺,TEA=三乙胺,DMF=N,N-二甲基甲酰胺,NMP=N-甲基吡咯烷酮,DCM=二氯甲烷,DMAP=4-二甲基氨基吡啶,TFA=三氟乙酸,Boc=叔丁氧基羰基,Fmoc=芴基甲氧基羰基,DMSO=二甲亚砜,OMs=OSO2Me,OTs=OSO2-(4-Me)Ph,OTf=OSO2CF3,DPPF=,Pd2(dba)3,NBS=N-溴代琥珀酰亚胺,HCl(aq)=盐酸水溶液,DMA=N,N-二甲基乙酰胺,MeOH=甲醇,EtOH=乙醇,EtOAc=乙酸乙酯,DCM=二氯甲烷,THF=四氢呋喃,HOAc=乙酸,DMF=N,N-二甲基甲酰胺,HPLC=高效液相色谱法。
                      实施例B1
1-(3-氟苯基)-N-[3(5)-苯基吡唑-5(3)-基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺
a)在回流下,在氩气中将在15mL乙醇中的3-氟-2-硝基苯甲酸(4.0g,21.6mmol)和3-氟苯胺(4.8g,43.2mmol)搅拌5小时,导致橙色沉淀物的形成。12小时后,将不均匀的反应混7合物倒入到50mL 1NHCl(aq)中,并用100mL水稀释。将溶液搅拌20分钟,然后过滤沉淀物,得到4-(3-氟苯基氨基)-3-硝基苯甲酸:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.68(s,1H),7.90(d,J=1.8Hz,1H),7.26(d,J=8.8Hz,2H),7.04(d,J=8.8Hz,2H),6.97(d,J=6.0Hz,1H),6.76(s,2H);MS(ES+):m/z 289[MH+]。
b)将10%Pd/C(500mg)装入到4-(3-氟苯基氨基)-3-硝基苯甲酸(5.57g,20.1mmol)的THF(100mL)溶液中,并抽空反应烧瓶,随后装入H2(g)三次。将混合物剧烈搅拌12小时,然后通过硅藻土过滤,在真空中浓缩滤液,得到3-氨基-4-(3-氟苯基氨基)苯甲酸,为灰白色固体:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(s,1H),7.34(d,J=2.0Hz,1H),7.19-7.13(m,2H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=8.0Hz,1H),6.60(d,J=11.6Hz,1H),6.54(t,J=8.4Hz,1H),5.02(b,1H);MS(ES+):m/z247[MH+]。
c)将原甲酸三甲酯(2.4mL,22.0mmol)装入到3-氨基-4-(3-氟苯基氨基)苯甲酸(4.96g,20.1mmol)的甲酸(40mL)溶液中,在回流下加热3小时,然后使混合物冷却至室温,搅拌12小时。然后将反应混合物倒入到150mL H2O中,搅拌20分钟,产生沉淀物,通过过滤分离沉淀物,得到1-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸,为灰白色固体:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),8.73(s,1H),8.32(s,1H),7.95(d,J=8.5Hz,1H),7.75-7.66(m,3H),7.59(d,J=8.0Hz,2H),7.38(t,J=8.8Hz,1H);MS(ES+):m/z 257[MH+]。
d)用EDC(227mg,1.18mmol)和DMAP(9mg,0.07mmol)处理1-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(200mg,0.78mmol)的DMF(4mL)溶液,在添加3(5)-氨基-5(3)-苯基吡唑(267mg,1.68mmol)之前,将混合物搅拌10分钟。搅拌混合物过夜,然后通过过滤分离产物,用甲醇(3×5mL)洗涤滤饼,得到标题化合物:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.08(s,1H),7.48-7.35(m,4H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.78-7.69(m,5H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),8.53(s,1H),8.73(s,1H),10.93(s,1H),13.21(s,1H).MS(ES+):m/z 398(100)[MH+]。
使用适当取代的苯胺代替部分(a)的3-氟苯胺,和用取代胺代替部分(d)中使用的3(5)-氨基-5(3)-苯基吡唑,按照实施例B1的制备中使用的步骤来制备下面的化合物。
                           实施例B2
1-(3-氟苯基)-N-[3(5)-(4-氯苯基)吡唑-5(3)-基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺。MS(ES+):m/z 432[MH+]。
                           实施例B3
1-(3-氟苯基)-N-[3(5)-对甲苯基吡唑-5(3)-基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺。MS(ES+):m/z 412[MH+]。
                           实施例B4
1-(3-氟苯基)-N-(1-甲基-3-苯基吡唑-5-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺。MS(ES+):m/z 412[MH+]。
                           实施例B5
1-(4-甲氧基苯基)-N-(3(5)-苯基吡唑-5(3)-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺。MS(ES+):m/z 409.0[MH+]。
                           实施例B6
1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-N-(3(5)-苯基吡唑-5(3)-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺。MS(ES+):m/z 478.0[MH+]。
                           实施例B7
1-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(3(5)-苯基吡唑-5(3)-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺。MS(ES+):m/z 440.1[MH+]。
                           实施例B8
1-(3-异丙氧基苯基)-N-(3(5)-苯基吡唑-5(3)-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺。MS(ES+):m/z 437.9[MH+]。
                       实施例B9
1-(4-溴苯基)-N-(3(5)-苯基吡唑-5(3)-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺。MS(ES+):m/z 459.9[MH+]。
吡唑形成的通用步骤:在密封管中,在氩气和90℃下,将4-甲氧基苯甲酰乙腈(500mg,2.85mmol)、盐酸叔丁基肼(391mg,3.14mmol)和催化对甲苯磺酸的乙醇溶液搅拌4小时。浓缩反应物,并在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配残余物。用盐水洗涤有机层,用Na2SO4干燥,过滤并在真空中浓缩。通过色谱法在硅胶上使用10-30%EtOAc的己烷溶液的梯度来分离残余物,产生2-叔丁基-5-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-基胺:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.70(s,9H),3.58(br.s,2H),3.84(s,3H),5.85(s,1H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),7.69(d,J=8.8Hz,2H);MS(ES+):m/z 246[MH+],m/z 190[M-叔丁基]。
使用该步骤,还合成了以下吡唑衍生物。
2-叔丁基-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑-3-基胺:白色固体;MS(ES+):m/z 228[M-叔丁基]。
2-叔丁基-5-间-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺:白色固体;MS(ES+):m/z174[M-叔丁基]。
2-叔丁基-5-(3-氟苯基)-2H-吡唑-3-基胺:棕色;MS(ES+):m/z 177[M-叔丁基]。
2-叔丁基-5-(4-异丙氧基苯基)-2H-吡唑-3-基胺:透明薄片;MS(ES+):m/z 21 8[M-叔丁基]。
2-叔丁基-5-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基胺:棕色玻璃状固体;MS(ES+):m/z 194[M-叔丁基]。
将氨基吡唑(上述)偶合到苯并咪唑核的亚硫酰二氯步骤:将1-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸(100mg,0.39mmol)溶于亚硫酰二氯(1.5mL)中,并在50℃下搅拌1小时。通过旋转蒸发除去亚硫酰二氯,将残余物溶解在吡啶(2mL)中。添加3-氨基-2-叔丁基-5-(3-氟苯基)吡唑的吡啶(1mL)溶液,将反应物搅拌过夜。浓缩反应物,并在EtOAc和水之间分配残余物。用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤有机层,用Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩,得到棕色油。通过色谱法,在硅胶上用1%MeOH的CHCl3溶液来分离残余物。合并馏分,浓缩,由EtOH/己烷使残余物结晶,得到N-[2-叔丁基-5-(3-氟苯基)-2H-吡唑-3-基]1-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.79(s,9H),6.84(s,1H),6.97-7.01(m,1H),7.25-7.39(m,4H),7.57-7.65(m,3H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),8.08(dd,J=8.8Hz,J=1.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.20(s,1H),8.46(s,1H);MS(ES+):m/z 472[MH+],m/z 416[M-叔丁基]。
根据上述步骤制备以下化合物。
N-[2-叔丁基-5-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-基]1-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺:白色固体;MS(ES+):m/z 484[MH+],m/z 428[M-叔丁基]。
N-[2-叔丁基-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]1-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺:白色固体;MS(ES+):m/z 522[MH+],m/z 566[M-叔丁基]。
N-(2-叔丁基-5-间-甲苯基-2H-吡唑-3-基)1-(3-氟-苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺:白色固体;MS(ES+):m/z 468[MH+],m/z 412[M-叔丁基]。
N-[2-叔丁基-5-(4-异丙氧基苯基)-2H-吡唑-3-基]1-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺:白色固体;MS(ES+):m/z 512[MH+],m/z 456[M-叔丁基]。
叔丁基裂解的通用步骤:将N-(2-叔丁基-5-间-甲苯基-2H-吡唑-3-基)1-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺(110mg,0.235mmol)溶解在甲酸(3mL)中,在回流下将混合物搅拌30分钟。然后蒸发溶剂,用CHCl3和Et2O追踪,用MeOH研磨残余物。滤去得到的沉淀物,并用MeOH和CHCl3洗涤,得到N-(5-间-甲苯基-2H-吡唑-3-基)1-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.55(s,3H),7.05(br.s,1H),7.18(br.d,J=8.4Hz,1H),7.33-7.43(m,2H),7.57(br.d,J=7.6Hz,1H),7.62(br.d,J=8.0Hz,2H),7.70-7.74(m,2H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),8.07(dd,J=8.0Hz,J=2.0Hz,1H),8.54(s,1H),8.75(s,1H);MS(ES+):m/z 412[MH+]。
N-[5-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-基]1-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺:白色固体;MS(ES+):m/z 428[MH+]。
N-[5-(4-三氟甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]1-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺:白色固体;MS(ES+):m/z 466[MH+]。
N-[5-(3-氟苯基)-2H-吡唑-3-基]1-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺:白色固体;MS(ES+):m/z 416[MH+]。
N-[5-(4-异丙氧基苯基)-2H-吡唑-3-基]1-(3-氟苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺:白色固体;MS(ES+):m/z 456[MH+]。

Claims (16)

1.一种由式(I)表示的化合物或其可药用盐或其N-氧化物:
其中
R11为F、Cl、C0-8烷基、C0-8烷氧基或-N(C0-8烷基)(C0-8烷基);
R51为苯基,其任选地被下列1-5个独立的基团取代:卤素、-NR34R35、-NR34COR35、-NR34C(O)OR35、-NR34SO2R35、-OR34、-SR34、-SO2R34、-SO2NR34R35、-C(O)OR34、-CO2H、-CONR34R35、C0-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、CN、CF3、NO2、氧基、环基或杂环基取代基;
R52为卤素、CF3、-CN、C0-8烷基、C0-8烷氧基或-COOH或-N(C0-8烷基)(C0-8烷基);
X为环基或杂环基,其任选地被下列1-4个独立的基团取代:F、Cl、CF3、-CN、C0-8烷基、C0-8烷氧基、-COOH或-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)取代基;
R34和R35独立地为:任选地被杂环基或OH取代基取代的C0-8烷基;-C0-8烷基-C3-8环烷基、CF3、-C0-8烷基-O-C0-8烷基、-C0-8烷基-N(C0-8烷基)(C0-8烷基)、-C0-8烷基-S(O)0-2-C0-8烷基;或任选地被C0-8烷基、环基或取代的环基取代基取代的杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐或其N-氧化物,其中X为任选取代的环基。
3.如权利要求2所述的化合物或其可药用盐或其N-氧化物,其中X为任选取代的苯基。
4.一种组合物,包括:如权利要求1所述的化合物或其可药用盐或其N-氧化物、和可药用载体。
5.一种组合物,包括:如权利要求1所述的化合物或其可药用盐或其N-氧化物;和
抗肿瘤药、抗癌药、抗血管生成药、或化疗药物。
6.一种组合物,包括:如权利要求1所述的化合物或其可药用盐或其N-氧化物、和细胞毒素癌症治疗药。
7.一种组合物,包括:如权利要求1所述的化合物或其可药用盐或其N-氧化物、和抑制血管生成的癌症治疗药。
8.一种由以下物质组成的化合物或其可药用盐或其N-氧化物:
1-(3-氟苯基)-N-[3(5)-苯基吡唑-5(3)-基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺;
1-(3-氟苯基)-N-[3(5)-(4-氯苯基)吡唑-5(3)-基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺;
1-(3-氟苯基)-N-[3(5)-对甲苯基吡唑-5(3)-基]-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺;
1-(3-氟苯基)-N-(1-甲基-3-苯基吡唑-5-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺;
1-(4-甲氧基苯基)-N-(3(5)-苯基吡唑-5(3)-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺;
1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-N-(3(5)-苯基吡唑-5(3)-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺;
1-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(3(5)-苯基吡唑-5(3)-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺;
1-(3-异丙氧基苯基)-N-(3(5)-苯基吡唑-5(3)-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺;
1-(4-溴苯基)-N-(3(5)-苯基吡唑-5(3)-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酰胺。
7.一种治疗过度增殖性疾病的方法,包括施用有效量的如权利要求1所述的化合物的步骤。
8.如权利要求7所述的方法,还包括施用抗肿瘤药、抗癌药、抗血管生成药或化疗药物的步骤。
9.如权利要求7所述的方法,其中过度增殖性疾病为乳腺癌、头癌或颈癌。
10.如权利要求7所述的方法,其中过度增殖性疾病为胃肠癌。
11.如权利要求7所述的方法,其中过度增殖性疾病为白血病。
12.如权利要求7所述的方法,其中过度增殖性疾病为卵巢癌、支气管癌、肺癌或胰腺癌。
12.如权利要求7所述的方法,其中过度增殖性疾病为小细胞肺癌或结肠癌。
13.如权利要求7所述的方法,其中过度增殖性疾病为:鼻及鼻窦自然杀伤细胞/T-细胞淋巴瘤、睾丸癌(精原细胞瘤)、甲状腺癌、恶性黑素瘤、腺样囊性癌、血管肉瘤、间变性大细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、或前列腺癌。
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