[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN1827582A - 6－[3－(1－金刚烷基)－4－甲氧基苯基]－2－萘甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents

6－[3－(1－金刚烷基)－4－甲氧基苯基]－2－萘甲酸甲酯的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1827582A
CN1827582A CN 200610039616 CN200610039616A CN1827582A CN 1827582 A CN1827582 A CN 1827582A CN 200610039616 CN200610039616 CN 200610039616 CN 200610039616 A CN200610039616 A CN 200610039616A CN 1827582 A CN1827582 A CN 1827582A
Authority
CN
China
Prior art keywords
adamantyl
methyl
reaction
bromophenol
naphthoate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN 200610039616
Other languages
English (en)
Inventor
张家庆
陈捷
周春红
翟富荣
周玉琢
龚熙见
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Special Chemicals Engineering Technology Research Center
JIANGSU ZHONGDAN CHEMICAL GROUP CORP
Jiangsu Zhongdan Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Special Chemicals Engineering Technology Research Center
JIANGSU ZHONGDAN CHEMICAL GROUP CORP
Jiangsu Zhongdan Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Special Chemicals Engineering Technology Research Center, JIANGSU ZHONGDAN CHEMICAL GROUP CORP, Jiangsu Zhongdan Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jiangsu Special Chemicals Engineering Technology Research Center
Priority to CN 200610039616 priority Critical patent/CN1827582A/zh
Publication of CN1827582A publication Critical patent/CN1827582A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及6－[3－(1－金刚烷基)－4－甲氧基苯基]－2－萘甲酸甲酯的制备方法。对溴苯酚和金刚醇经偶联反应合成2－(1－金刚烷基)－4－溴苯酚，再与碘甲烷经甲基化反应合成2－(1－金刚烷基)－4－溴苯甲醚，然后在醚类或非极性溶剂中，2－(1－金刚烷基)－4－溴苯甲醚与镁，在碘、碘化物或溴化物中的一种或一种以上的引发下，生成格氏试剂，再与6－溴－2－萘甲酸甲酯合成6－[3－(1－金刚烷基)－4－甲氧基苯基]－2－萘甲酸甲酯。副反应减少，同时提高了成品质量，所有原料皆为国产化常见化工产品，操作简便，且三废减少，成本下降，适合于工业化大生产。

Description

6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯的制备方法。
背景技术
6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯作为第三代维甲酸类药物阿达帕林(adapalene)合成的主要中间体和起始原料。文献US4717720报道了6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯实验室合成，以对溴苯酚为原料，收率为36.95％，工业化生产困难，而且成本高，三废严重。
Figure A20061003961600031
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯的制备方法。
本发明的制备方法可用下述反应式表示：
Figure A20061003961600041
用本发明方法本发明涉及一种从对溴苯酚和金刚醇经偶联反应合成2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚、再与碘甲烷经甲基化反应合成2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚，在引发剂的引发下和镁制备成格氏试剂，再合成6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯，可以分别通过下述步骤实现。
在醚类或非极性溶剂中，对溴苯酚和金刚醇在硫酸催化的条件下，经偶联反应合成2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚，再在碱性条件下，与甲基化试剂反应合成2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚，然后再镁、四氢呋喃和引发剂，引发或加入部分2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚，在0℃-150℃引发成功后，完全加入2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚，制备成格氏试剂，加入无水氯化锌的溶液，在-10℃～-150℃反应0.5小时以上，6-溴-2-萘甲酸甲酯及60gNiCl2/DPPE催化剂，在-10℃～-150℃反应0.5小时以上，加入水中，提取，洗涤，蒸除溶媒，乙酸乙酯重结晶得6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯。
该工艺采用的所有原料皆为国产化常见化工产品，收率提高58.68％，副反应减少，同时提高了成品质量，所有原料皆为国产化常见化工产品，操作简便，且三废减少，成本下降，适合于工业化大生产。
具体实施方式
2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚的制备
在500ml反应釜中加入13g对溴苯酚、11.4g 1-金刚醇和250ml二氯甲烷，搅拌溶解后，常温滴加3.75ml浓硫酸，继续反应8小时。将反应混合物倾倒至250ml水中，分层，二氯甲烷层用饱和NaHCO3溶液洗涤至接近中性，分离下层有机相，浓缩得粗品。将粗品用600ml的混合溶剂石油醚/乙酸乙酯(5∶1)溶解，经硅胶柱简单层析分离，用石油醚/乙酸乙酯(5∶1)洗脱(TLC跟踪，展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝5/1，Rf值＝0.4)，将洗脱液真空脱溶后得18.8g白色固体，收率81.5％，熔点：138-140℃。
2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚的制备
在500ml反应釜中加入4.03kg氢氧化钾和300ml乙醇，搅拌使氢氧化钾溶解，加入18.4g2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚，室温下搅拌10分钟，减压蒸除溶媒，再加入200ml四氢呋喃，搅拌使固体溶解，降温至10℃，滴加10.22kg碘甲烷，滴毕，在20℃保温反应3小时。过滤除去固体，减压浓缩得粗品。将粗品用石油醚溶解，经硅胶柱简单层析分离，用石油醚洗脱(TLC跟踪，展开剂为石油醚，Rf值＝0.8)，将洗脱液真空脱溶后得16.3kg白色固体，收率84.7％，熔点：136-137℃。
6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯的制备
在一500ml反应釜中加入4g镁屑、120ml四氢呋喃，慢慢滴加18g1，2-二溴乙烷，待反应引发后慢慢加入16.1g2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚，使反应液保持微沸状态。加毕，回流反应2小时，冷却至室温，加入溶有24g无水氯化锌的四氢呋喃溶液，并继续搅拌反应1小时。然后向反应混合物中加入8.8kg(3.32mol)6-溴-2-萘甲酸甲酯及0.6gNiCl2/DPPE催化剂，于室温搅拌反应2小时，将反应液倒入250ml水中，用二氯甲烷萃取(3×250ml)，分离有机相，有机相用水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得粗产品。将粗产品用乙酸乙酯重结晶得0.878kg白色固体，收率85％，熔点：220-222℃。

Claims (4)

1、一种6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯的制备方法，它分别通过下述反应制得：
反应方程式如下：
对溴苯酚和金刚醇经偶联反应合成2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚，再与碘甲烷经甲基化反应合成2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚，然后在醚类或非极性溶剂中，2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚与镁，在碘、碘化物或溴化物中的一种或一种以上的引发下，生成格氏试剂，再与6-溴-2-萘甲酸甲酯合成6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征是溶剂为醚类或非极性溶剂。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征是溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲苯、苯、氯仿、二氯甲烷当中的一种或一种以上混合物。
4、根据权利要求1所述的方法，其特征所述的甲基化反应采用甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯。
CN 200610039616 2006-04-18 2006-04-18 6－[3－(1－金刚烷基)－4－甲氧基苯基]－2－萘甲酸甲酯的制备方法 Pending CN1827582A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200610039616 CN1827582A (zh) 2006-04-18 2006-04-18 6－[3－(1－金刚烷基)－4－甲氧基苯基]－2－萘甲酸甲酯的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200610039616 CN1827582A (zh) 2006-04-18 2006-04-18 6－[3－(1－金刚烷基)－4－甲氧基苯基]－2－萘甲酸甲酯的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1827582A true CN1827582A (zh) 2006-09-06

Family

ID=36946164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 200610039616 Pending CN1827582A (zh) 2006-04-18 2006-04-18 6－[3－(1－金刚烷基)－4－甲氧基苯基]－2－萘甲酸甲酯的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1827582A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100588643C (zh) * 2006-11-02 2010-02-10 南京航空航天大学 一种含有二取代金刚烷基的维甲酸类化合物制备方法
CN101955417A (zh) * 2010-10-13 2011-01-26 华东理工大学 一种制备2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚的方法
CN111960944A (zh) * 2013-03-13 2020-11-20 艾伯维公司 制备细胞凋亡诱导剂的方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100588643C (zh) * 2006-11-02 2010-02-10 南京航空航天大学 一种含有二取代金刚烷基的维甲酸类化合物制备方法
CN101955417A (zh) * 2010-10-13 2011-01-26 华东理工大学 一种制备2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚的方法
CN101955417B (zh) * 2010-10-13 2013-01-02 华东理工大学 一种制备2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚的方法
CN111960944A (zh) * 2013-03-13 2020-11-20 艾伯维公司 制备细胞凋亡诱导剂的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109762043B (zh) 鹅去氧胆酸及其制备方法
CN102516072A (zh) 一种安息香酸类除草剂麦草畏的制备方法
CN107245045A (zh) 一种艾地骨化醇的制备方法
CN104004033B (zh) 一种蔗糖脂肪酸酯的提纯分离方法
CN100410230C (zh) 1-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯制备方法
CN1827582A (zh) 6－[3－(1－金刚烷基)－4－甲氧基苯基]－2－萘甲酸甲酯的制备方法
CN107011149B (zh) 3-叔丁基-4-羟基苯丙酸的制备方法
CN114560901B (zh) 一种麦角甾醇或其衍生物的制备方法
CN107245089A (zh) 一种奥贝胆酸的制备方法
CN106866393A (zh) 一种姜酮酚的制备方法
CN1872829A (zh) 一种制备阿达帕林的方法
US10745334B2 (en) Method for synthesizing 2,3,5,6-tetrafluoro-4-methoxymethyl benzyl alcohol
CN101759740B (zh) 一种合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法
CN111116530A (zh) 一种贝前列素的合成方法
CN102993257A (zh) 一种氟维司群的新的制备方法
CN111320664B (zh) 一种24-胆烯烯酸乙酯的制备方法
CN109354580A (zh) 一种盐酸多奈哌齐的制备方法
CN111018928B (zh) 一种天麻素半水合物的合成方法及其应用
CN1830945A (zh) 一种制备6－[3－(1－金刚烷基)－4－甲氧基苯基]－2－萘甲酸甲酯的方法
CN108047032A (zh) 由α-酮戊二酸到戊二酸合成的方法
CN102731281A (zh) 一种以洗油为原料制取粗芴和芴酮的方法
CN102060668B (zh) 邻苯二甲醇的制造方法
CN115124583A (zh) 一种通过选择性还原或氧化反应合成灵芝酸的方法
CN1260211C (zh) 一种虾青素的合成方法
CN111320663B (zh) 一种24-胆烯烯酸乙酯中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication