CN1826334A - 趋化因子受体活性的四氢吡喃基环戊基杂环酰胺调节剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物，其中A、B、D、X、Y、n、R1、R3、R4、R5、R15、R16、R17、R18和虚线如本文所定义，所述化合物用作趋化因子受体活性的调节剂。特别地，这些化合物用作趋化因子受体CCR－2的调节剂。
Description
发明背景
趋化因子是具有强力趋化活性的小的(70-120个氨基酸)前炎性细胞因子的家族。趋化因子为由吸引至炎症部位的各种细胞例如单核细胞、巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和中性粒细胞释放的趋化性细胞因子(在Schall，Cytokine，3，165-183(1991)和Murphy，Rev.Immun.，12，593-633(1994)中综述)。这些分子最初通过四种保守的半胱氨酸定义并基于第一个半胱氨酸对的排布分为两个亚家族。在CXC-趋化因子家族中，它包括IL-8、GROα、NAP-2和IP-10，这两种半胱氨酸被单一氨基酸分开，而在CC-趋化因子家族中，它包括RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-1α、MIP-1β和嗜两性粒细胞趋化因子(eotaxin)，这两个残基是相邻的。
α-趋化因子，例如白介素-8(IL-8)、嗜中性细胞活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤细胞生长刺激活性蛋白(MGSA)，主要为中性粒细胞的趋化因子，而β-趋化因子，例如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和嗜两性粒细胞趋化因子为巨噬细胞、单核细胞、T-细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的趋化因子(Deng等，Nature，381，661-666(1996))。
趋化因子通过多种细胞类型分泌并且结合在存在于白细胞和其他的细胞上的特异性G-蛋白偶联受体(GPCRs)(在Horuk，TrendsPharm.Sci.，15，159-165(1994)中综述)。这些趋化因子受体形成GPCRs的亚家族，后者目前由15个已鉴定的成员和一些孤独的膜组成。不像混栖化学引诱物例如C5a、fMLP、PAF和LTB4的受体那样，趋化因子受体更选择性地在白细胞亚型上表达。因此，特异性趋化因子的生成提供特殊白细胞亚型的反射增进机制。
在结合它们的同源配体上，趋化因子受体通过有关的三聚化G蛋白传导胞内信号，导致细胞内钙浓度迅速增加。至少有7种人趋化因子受体结合具有下面已确证类型的β-趋化因子或者对其有反应：CCR-1(或者“CKR-1”或者“CC-CKR-1”)[MIP-1α、MIP-1β、MCP-3、RANTES](Ben-Barruch等，J.Biol.Chem.，270，22123-22128(1995)；Beote等，Cell，72，415-425(1993))、CCR-2A和CCR-2B(或者“CKR-2A”/”CKR-2A”或者“CC-CKR-2A”/”CC-CKR-2A”)[MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4]、CCR-3(或者“CKR-3”或者“CC-CKR-3”)[嗜两性粒细胞趋化因子、嗜两性粒细胞趋化因子2、RANTES、MCP-2、MCP-3](Rollins等，Blood，90，908-928(1997))、CCR-4(或者“CKR-4”或者“CC-CKR-4”)[MIP-1α、RANTES、MCP-1](Rollins等，Blood，90，908-928(1997))、CCR-5(或者“CKR-5”或者“CC-CKR-5”)[MIP-1α、RANTES、MIP-1β](Sanson等，Biochemistry，35，3362-3367(1996))和Duffy-血-群抗原[RANTES、MCP-1](Chaudhun等，J.Biol.Chem.，269，7835-7838(1994))。β-趋化因子包括嗜两性粒细胞趋化因子、MIP(“巨噬细胞炎性蛋白”)、MCP(“单核细胞化学引诱物蛋白”)和在其他趋化因子中的(“调节-向上-激活，正常T表达和分泌的”)RANTES。
趋化因子受体例如CCR-1、CCR-2、CCR-2A、CCR-2B、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CXCR-3、CXCR-4已作为重要的介质参与炎性和免疫调节紊乱和疾病，包括哮喘、鼻炎和变应性疾病，以及自身免疫病理学例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。在CCR-5基因上的32-碱基对剔除的同源的人似乎对类风湿性关节炎不太易感(Gomez等，Arthritis & Rheumatism，42，989-992(1999))。嗜酸性粒细胞在变应性炎症中的作用的综述由Kita，H等，J.Exp.Med.183，2421-2426(1996)提供。趋化因子在变应性炎症中的作用的一般综述由Lustger，A.D.，New England J.Med.，338(7)，426-445(1998)提供。
趋化因子的亚型为单核细胞和巨噬细胞的有效化学诱导物。这些中鉴定最充分的为MCP-1(单核细胞化学诱导物蛋白-1)，其初级受体为CCR2。各种物种，包括啮齿动物和人，在对炎性刺激的反应中，会在多种细胞类型中产生MCP-1，并且刺激单核细胞和淋巴细胞亚型中的趋化性。具体地说，MCP-1产生与炎症部位的单核细胞和巨噬细胞浸润相关。通过小鼠体内同源重组消除MCP-1或者CCR2导致对巯基乙酸注射和单核细胞增生李司忒氏菌(Listeria monocytogenes)感染的应答的单核细胞反射增进的显著减弱(Lu等，J.Exp.Med.187，601-608(1998)；Kurihara等，J.Exp.Med.186，1757-1762(1997)；Boring等，J.Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Kuziel等，Proc.Natl.Acad.Sci.，94，12053-12058(1997))。另外，这些动物显示由注射血吸虫或者分枝杆菌抗原诱导的单核细胞浸润进入肉芽肿性病变部位的减少(Boring等，J.Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Warmington等，Am.J.Path.，154，1407-1416(1999))。这些数据提示MCP-1诱导的CCR2激活在单核细胞对炎症部位的反射增进中起主要作用，并且这种活性的拮抗作用应产生足够的免疫应答抑制以在免疫炎性疾病和自身免疫疾病中产生治疗效果。
因此，调节趋化因子受体例如CCR-2受体的药物在这样的紊乱和疾病中应是有用的。
另外，单核细胞对血管壁上炎性病变的反射增进是致动脉粥样化斑块形成的主要原因。在高胆固醇血症中血管壁损伤后，MCP-1通过内皮细胞和血管内膜平滑肌细胞产生和分泌。作为对释放的MCP-1的应答，对损伤部位反射增进的单核细胞浸润血管壁并分化为泡沫细胞。目前几个小组已证实与维持高脂肪食物喂饲的APO-E-/-、LDL-R-/-或者Apo B转基因小鼠回交的MCP-1-/-或者CCR-2-/-小鼠中主动脉病变大小、巨噬细胞含量和坏死均减弱(Boring等，Nature，394，894-897(1998)；Gosling等，J.Clin.Invest.，103，773-778(1999))。因此，通过修复单核细胞反射增进和动脉壁上的分化，CCR2拮抗剂可以抑制动脉粥样硬化病变形成和病理学的发展。
发明概述
本发明还涉及化合物，它们是趋化因子受体活性的调节剂并且用于预防或者治疗某些炎性和免疫调节紊乱和疾病、变应性疾病、特异反应性疾病包括过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎和哮喘，以及自身免疫病理学疾病例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。本发明也涉及含这些化合物的药用组合物和这些化合物及组合物在预防或者治疗涉及趋化因子受体的此类疾病中的用途。
发明详述
本发明涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐和它们各自的非对映体：
其中：
A、B、X和D定义如下，条件是A、B、X和D不能同时为相应的CR8R8、CR2R2、CR4和CR3，并且当至少A、B或X之一不为相应的CR8R8、CR2R2或CR4时，D只能为氮，
A独立地选自-CR8R8、-CO-、-NR8-和-O-，其中R8独立地选自氢、C1-6烷基、C0-4烷基COR11，且
其中R11选自羟基、氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基可未取代或被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代；
B选自-CR2R2、-O-、-SO-、-SO2-、-NSO2R14-、-NCOR13-、-NCONR12R12-和-CO-，其中R2独立地选自氢、C1-6烷基、氟、羟基、杂环、-NHCOR13、-NHSO2R14和-O-C1-6烷基，且
其中R12选自氢、C1-6烷基、苄基、苯基、C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基可未取代或被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代，且
其中R13选自氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基、C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基可未取代或被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代，且
其中R14选自羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基、C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基可未取代或被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代，且
其中所述杂环未取代或被1-3个独立地选自卤素、羟基、-COR11、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基的取代基取代；
X独立地选自碳原子或氮原子；
D可为碳原子，且当B、X或D之一不为相应的CR2R2、碳原子和碳原子时，则D还可为氮原子；
Y选自-O-、-NR12-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR11R11-、NSO2R14-、-NCOR13-、-NCONR12R12-、-CR11COR11-、-CR11OCOR13-和-CO-；
R1选自氢、-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-(C0-6烷基)-(C3-7环烷基)-(C0-6烷基)、羟基、杂环、-CN、-NR12R12、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-COR11、-CONR12R12和苯基，其中所述烷基和环烷基未取代或被1-7个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)三氟甲基，
(f)C1-3烷基，
(g)-O-C1-3烷基，
(h)-COR11，
(i)-SO2R14，
(j)-NHCOCH3，
(k)-NHSO2CH3，
(l)-杂环，
(m)＝O，
(n)-CN，
其中所述苯基和杂环未取代或被1-3个独立地选自卤素、羟基、-COR11、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基的取代基取代；
R3选自：
(a)氢，
(b)任选被1-3个氟取代的C1-3烷基，
(c)任选被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，
(d)羟基，
(e)氯，
(f)氟，
(g)溴，
(h)苯基，
(i)杂环，和
(j)不存在、氧，或者当与R3相连的Z为氮时则为氢；
R4选自：
(a)氢，
(b)任选被1-3个氟取代的C1-3烷基，
(c)任选被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，
(d)羟基，
(e)氯，
(f)氟，
(g)溴，
(h)苯基，
(i)杂环，和
(j)不存在、氧，或者当与R4相连的Z为氮时则为氢；
R5选自：
(a)C1-6烷基，其中所述烷基未取代或被1-6个氟取代，并任选被羟基取代，
(b)-O-C1-6烷基，其中所述烷基未取代或被1-6个氟取代，
(c)-CO-C1-6烷基，其中所述烷基未取代或被1-6个氟取代，
(d)-S-C1-6烷基，其中所述烷基未取代或被1-6个氟取代，
(e)-吡啶基，所述吡啶基未取代或被一个或多个选自卤素、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代，
(f)氟，
(g)氯，
(h)溴，
(i)-C4-6环烷基，
(j)-O-C4-6环烷基，
(k)苯基，所述苯基未取代或被一个或多个选自卤素、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代，
(l)-O-苯基，所述苯基未取代或被一个或多个选自卤素、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代，
(m)-C3-6环烷基，其中所述环烷基未取代或被1-6个氟取代，
(n)-O-C3-6环烷基，其中所述环烷基未取代或被1-6个氟取代，
(o)-杂环，
(p)-CN，和
(q)-COR11；
R15选自：
(a)氢，和
(b)C1-6烷基，所述烷基未取代或被1-3个独立选自卤素、羟基、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-O-C1-3烷基的取代基取代；
R16选自：
(a)氢，
(b)C1-6烷基，其中所述烷基未取代或被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11的取代基取代；
(c)氟，
(d)-O-C1-3烷基，其中所述烷基未取代或被1-3个氟取代，和
(e)C3-6环烷基，
(f)-O-C3-6环烷基，
(g)羟基，
(h)-COR11，
(i)-OCOR13，
或者R15和R16可通过C2-4烷基链或C0-2烷基-O-C1-3烷基链连接在一起形成5-7元环；
R17选自：
(a)氢，
(b)C1-6烷基，其中所述烷基未取代或被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11的取代基取代，
(c)COR11，
(d)羟基，和
(e)-O-C1-6烷基，其中所述烷基未取代或被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11的取代基取代，
或者R16和R17通过C1-4烷基链或C0-3烷基-O-C0-3烷基链连接在一起形成3-6元环；
R18选自：
(a)氢，和
(b)C1-6烷基，其中所述烷基未取代或被1-6个氟取代，
(c)氟，
(d)-O-C3-6环烷基，和
(e)-O-C1-3烷基，其中所述烷基未取代或被1-6个氟取代，
或者R16和R18通过C2-3烷基链连接在一起形成5-6元环，其中所述烷基未取代或被1-3个独立地选自卤素、羟基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代，
或者R16和R18通过C1-2烷基-O-C1-2烷基链连接在一起形成6-8元环，其中所述烷基未取代或被1-3个独立地选自卤素、羟基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代，或者R16和R18通过-O-C1-2烷基-O-链连接在一起形成6-7元环，其中所述烷基未取代或被1-3个独立地选自卤素、羟基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代，
n选自0、1和2；
虚线代表单键或双键。
本发明化合物的又一方面包括式Ia的化合物及其药学上可接受的盐和它们各自的非对映体：
其中R1、R3、R5、R15、R16、R18、A、B、D、X和Y如本文定义。
本发明化合物的再一方面包括式Ib的化合物及其药学上可接受的盐和它们各自的非对映体：
其中R1、R3、R5、R16、A、B、D和X如本文定义。
本发明化合物的另一方面包括式Ic的化合物及其药学上可接受的盐和它们各自的非对映体：
其中R1、R3、R5和R16如本文定义。
本发明化合物的另一方面还包括式Id的化合物及其药学上可接受的盐和它们各自的非对映体：
其中R3、R5和R16如本文定义。
本发明化合物的再一方面还包括式Ie的化合物及其药学上可接受的盐和它们各自的非对映体：
其中R3、R5、R16和D如本文定义。
本发明化合物的另一方面还包括式If的化合物及其药学上可接受的盐和它们各自的非对映体：
其中R3、R5、R16和D如本文定义。
本发明化合物的另一方面还包括式Ig的化合物及其药学上可接受的盐和它们各自的非对映体：
其中R3、R5和R16如本文定义。
本发明化合物的另一方面还包括式Ih的化合物及其药学上可接受的盐和它们各自的非对映体：
其中R3、R5和R16如本文定义。
在本发明化合物的另一个方面中，Y选自：
-O-、-CH2-、-S-、-SO-和-SO2-。
在本发明的另一个方面中，R1选自：
(1)未取代或被1-6个取代基取代的-C1-6烷基，其中所述取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)三氟甲基，和
(e)-COR11，
(2)未取代或被1-6个取代基取代的-C0-6烷基-O-C1-6烷基-，其中所述取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)三氟甲基，和
(c)-COR11，
(3)未取代或被1-7个取代基取代的-(C3-5环烷基)-(C0-6烷基)，其中所述取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)三氟甲基，和
(e)-COR11，
(4)未取代或被1-3个取代基取代的苯基或杂环，其中所述取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)三氟甲基，和
(e)-COR11。
在本发明的另一个方面中，R1为未取代或被1-5个取代基取代的C1-6烷基，其中所述取代基独立地选自：
(a)羟基，和
(b)氟。
在本发明的再一个方面中，R1选自：
(a)异丙基，
(b)-CH(OH)CH3，和
(c)-CH2CF3。
在本发明的另一个方面中，当D为氮原子时，R3不存在、为氢或氧。
在本发明的再一个方面中，当D为碳原子时，R3选自：
(a)氢，
(b)卤素，
(c)羟基，
(d)C1-3烷基，其中所述烷基未取代或被1-6个独立地选自氟和羟基的取代基取代，
(e)-COR11，
(f)-CONR12R12，
(g)-杂环，
(h)-NR12-SO2-NR12R12，
(i)-NR12-SO2-R14，
(j)-SO2-NR12R12，
(k)-硝基，和
(l)-NR12R12。
在本发明的另一个方面中，当D为氮时，R3不存在或为氢。
在本发明的再一个方面中，当D为碳时，R3选自：
(a)氟，
(b)三氟甲基，
(c)氢。
在本发明的另一个方面中，当D为氮时，R3不存在。
在本发明的另一个方面中，当D为碳时，R3选自：
(a)氟，
(b)氢。
在本发明的再一个方面中，当X为氮时，R4不存在、为氢或氧。
在本发明的再一个方面中，当X为氮时，R4不存在。
在本发明的又一个方面中，当X为碳原子时，R4选自：
(a)氢，
(b)三氟甲基，和
(c)卤素。
在本发明的再一个方面中，X为碳原子，R4为氢。
在本发明的另一个方面中，R5选自：
(a)被1-6个氟取代的C1-3烷基，
(b)氯，
(c)溴，
(d)未取代或被一个或多个选自卤素和三氟甲基的取代基取代的-O-苯基，
(e)未取代或被一个或多个选自卤素和三氟甲基的取代基取代的苯基和
(f)被1-6个氟取代的-O-C1-3烷基。
在本发明的又一个方面中，R5选自：
(a)三氟甲基，
(b)三氟甲氧基，
(c)溴，和
(d)氯。
在本发明的再一个方面中，R5选自三氟甲基和三氟甲氧基。
在本发明的另一个方面中，R15为氢或甲基。
在本发明的再一个方面中，R16选自：
(a)氢，
(b)未取代或被1-6个氟取代的C1-3烷基，
(c)-O-C1-3烷基，和
(d)氟，和
(e)羟基。
在本发明的又一个方面中，R16选自：
(a)氢，
(b)三氟甲基，
(c)甲基，
(d)甲氧基，
(e)乙氧基，
(f)乙基，
(g)氟，和
(h)羟基。
在本发明的再一个方面中，R16选自：
(a)氢，
(b)甲基，
(c)甲氧基。
在本发明的另一个方面中，R18选自：
(a)氢，
(b)甲基，和
(c)甲氧基；
在本发明的再一个方面中，R16和R18通过-CH2CH2-链或-CH2CH2CH2-链连接在一起形成环戊基环或环己基环。
本发明的代表性化合物包括实施例中描述的那些化合物及其药学上可接受的盐和它们各自的非对映体。
本发明的化合物在环戊基环的1-和3-位具有至少两个不对称中心。取决于分子上各种取代基的性质，可存在其他的不对称中心。每一这样的不对称中心独立产生两个光学异构体，并且打算将混合物中所有可能的光学异构体和非对映体和作为纯的或者部分纯的化合物均包括在本发明的范围内。本发明化合物的一个方面的构型为下述的其中环戊基环上的取代基(酰胺和胺单元)为顺式的化合物：
本发明化合物的另一个方面的绝对构型为方向如下所示的那些化合物：
其中含有胺取代基的碳指定为(R)绝对构型，而含有酰氨亚基的碳可根据R1的优先次序指定为(S)或(R)绝对构型。例如，如果R为异丙基，则含有酰氨亚基的碳上的绝对立体化学为(S)，原因是在环戊基环上酰氨和胺单元优选顺式排列。
如本领域已知的，通过在此公开的方法学的合适的改进，可以实现非对映体和对映体的独立合成或者它们的色谱分离。如果必要，用含已知绝对构型的不对称中心的试剂，通过它们衍生的结晶产物或者结晶中间体的X-射线结晶学，可以测定它们的绝对立体化学。
如本领域技术人员所领会，本文所用的卤或卤素包括氯，氟、溴和碘。同样，C1-8烷基中的C1-8定义为直链或支链排列的具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的基团，这样C1-8烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基。同样，C0烷基中的C0定义为存在直接共价键。本文所用的术语“杂环”意指包括以下基团：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、肉啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二噁烷基、氮杂环庚烷基(hexahydroaxepinyl)哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、氮杂环丁烷基(dihydroazetidinyl)、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其氮氧化物。
本文中使用的短语“药学上可接受的”指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在合理的医学判断的范围内，适用于与人体和动物组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变应性应答或者其他的问题或者复杂性，与合适的效益/风险比相匹配。
如本文中使用的，“药学上可接受的盐”指衍生物，其中通过制备它们的酸性或者碱性盐修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基例如胺的矿物酸或者有机酸盐、酸性残基例如羧酸的碱或者有机盐等。药学上可接受的盐包括所形成母体化合物例如非毒性无机或者有机酸的常规非毒性盐或者季铵盐。例如，这样的常规非毒性盐包括衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些盐；和由有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。
通过常规化学方法，自含碱性或者酸性部分的母体化合物可制备本发明的药学上可接受的盐。通常，在水或者在有机溶剂中，或者在两者的混合物中，通过使这些化合物的游离的酸或者碱形式与化学计算量的合适的碱或者酸反应，可制备这样的盐；通常，优选非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或者乙腈。在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1985，第1418页中可发现合适的盐。
本发明的例证为在实施例和本文中公开的化合物的用途。
本发明中的具体的化合物包括选自实施例的标题化合物的化合物及其药学上可接受的盐和它们各自的非对映体。
所研究的化合物用于调节需要这样调节的患者体内趋化因子受体活性的方法，所述方法包括给予有效量的所述化合物。
本发明涉及前述化合物作为趋化因子受体活性调节剂的用途。具体地说，这些化合物用作趋化因子受体尤其是CCR-2的调节剂。
通过本领域已知的方法学，例如由Van Riper等，J.Exp.Med.，177，851-856(1993)公开的趋化因子结合试验可以证实作为趋化因子受体活性的调节剂的本发明的化合物的用途，所述趋化因子结合试验可容易地用来测量CCR-2结合。
通过测量125I-MCP-1对包括单核细胞、THP-1细胞在内的各种细胞类型的内源性CCR-2受体的抑制作用，或者在真核细胞内的已克隆受体的异种表达后，确定CCR-2结合试验中的受体亲和力。把细胞悬浮于结合缓冲液(50mM HEPES，pH7.2，5mM MgCl2，1mMCaCl2和0.50％BSA)中并在室温下于1小时内加入到受试化合物或者DMSO及125I-MCP-1中以使结合。然后在GFB滤膜上收集细胞，用25mM含500mM NaCl的HEPES缓冲液冲洗并定量细胞结合的125I-MCP-1。
在趋化性试验中，采用分离自静脉全血或者leukophoresed的血的排除了PBMC的T细胞进行趋化性并且通过Ficoll-Hypaque离心纯化，随后用神经氨酸酶处理的绵羊红细胞进行玫瑰花瓣试验。一旦分离后，用含0.1mg/ml BSA的HBSS冲洗细胞并在1×107个细胞/ml下悬浮。于37℃在暗处用2μM Calcieh-AM(Molecular Probes)荧光标记细胞30分钟。把已标记的细胞冲洗两次并在RPMI 1640中在5×106个细胞/ml下用含0.1mg/ml BSA的L-谷氨酰胺(无酚红)悬浮。把在相同的培养基中于10ng/ml稀释的MCP-1(Peprotech)或者培养基单独加入到底部孔(27μl)中。用DMSO或者用各种浓度的受试化合物预温育15分钟后，将单核细胞(15,0000个细胞)加入到滤膜(30μl)的顶部。将等浓度的受试化合物或者DMSO加入到底部孔中以防止通过扩散稀释。于37℃在5％CO2下温育60分钟后，移去滤膜并用含0.1mg/mlBSA的HBSS冲洗顶部以除去未迁移至滤膜上的细胞。在化学引诱物不存在下测量自发迁移(化学激活现象)。
具体地说，在上面提到的试验中，下面实施例的化合物具有结合CCR-2受体的活性，通常具有约小于1μM的IC50。这样的结果是在用作趋化因子受体活性调节剂的化合物内在活性的指标。
哺乳动物趋化因子受体提供用于干扰或者促进哺乳动物例如人体内嗜酸性粒细胞和/或淋巴细胞功能的靶标。抑制或者促进趋化因子受体功能的化合物特别用于调节治疗目的的嗜酸性粒细胞和/或淋巴细胞功能。因此，抑制或者促进趋化因子受体功能的化合物将用于治疗、预防、改善、控制或者减少各种各样的炎性和免疫调节紊乱和疾病、变应性疾病、包括过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎和哮喘在内的特异反应性疾病以及自身免疫病理学例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化的风险。
例如，可以给予抑制哺乳动物趋化因子受体(例如人趋化因子受体)一种或者多种功能的本发明化合物以抑制(即减少或者预防)炎症。结果，一种或者多种炎症过程，例如白细胞迁移、趋化、胞吐作用(例如，酶、组胺的胞吐作用)或者炎性介质释放受到抑制。
除灵长类例如人以外，按照本发明的方法可治疗各种其他的哺乳动物。例如，可治疗哺乳动物，包括(但不限于)牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、豚鼠、大鼠或者其他的牛、绵羊、马、犬、猫、啮齿动物或者海洋动物物种。然而，这一方法也可在其他的物种中实践，例如鸟类(例如鸡)。
采用本发明的化合物可治疗与炎症和感染有关的疾病和病症。在一个优选的实施方案中，疾病和病症是一种为调节炎性应答而淋巴细胞的作用被抑制或者促进的疾病。
可用趋化因子受体功能抑制剂治疗的人或其他物种的疾病或病症包括(但不限于)：炎性或变应性疾病和病征，包括呼吸道变应性疾病如哮喘(特别是支气管哮喘)、过敏性鼻炎、过敏性肺疾病、过敏性肺炎、嗜酸性肺炎(例如吕弗勒氏综合征、慢性嗜酸性肺炎)、迟发型过敏、间隙肺疾病(ILD)(例如特发性肺纤维化或与类风湿性关节炎相关的ILD、全身性红斑狼疮、关节强硬性脊椎炎、全身性硬皮症、斯耶革伦氏综合征、多肌炎或皮肤肌炎)；全身性过敏反应或过敏性应答、药物过敏(例如对青霉素、头孢菌素过敏)、昆虫蛰伤性过敏；自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、重症肌无力、青少年糖尿病发作；肾小球性肾炎、自身免疫性甲状腺炎、贝切特氏疾病；移植排斥(例如在移植术中)，包括同种异体移植物排斥或移植物抗宿主疾病；炎性肠疾病例如克朗氏病和溃疡性结肠炎；椎关节病；硬皮病；牛皮癣(包括T-细胞介导的牛皮癣)和炎性皮肤病例如皮炎、湿疹、特异反应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹；脉管炎(例如引起坏死的、皮肤的和过敏性脉管炎)；嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；伴有皮肤或器官白血球浸润的癌症。可治疗其中不合需要的炎性应答被抑制的其他疾病或病征，包括(但不限于)：再灌注损伤、动脉粥样硬化、某些血液学恶性病变、细胞因子诱导的毒性(例如脓毒性休克、嗜两性粒细胞趋化因子性休克)、多肌炎、皮肤肌炎。
人或其他物种的可用趋化因子受体功能调节剂治疗的疾病或病症包括(但不限于)：免疫抑制，例如在患有免疫缺陷综合症如AIDS或其他的病毒感染的个体，经历引起免疫抑制放射疗法、化学疗法、用于自身免疫疾病的疗法或药物疗法(例如皮质类固醇疗法)的个体中；由于先天性的受体功能缺陷或其他原因引起的免疫抑制；和感染疾病例如牛皮癣病，包括(但不限于)蠕虫感染例如线虫(园线虫)、(鞭虫病、蛲虫病、蛔虫病、钩虫、类圆线虫病、旋毛虫病、丝虫病)、吸虫(吸虫)(血吸虫病、华支睾吸虫病)、绦虫(绦虫)(棘球蚴病、牛肉绦虫病、囊尾蚴病)、内脏蠕虫、内脏蚴虫偏头痛(例如弓蛔虫)、嗜酸性胃肠炎(例如异尖属sp.、Phocanema sp.)和皮肤幼虫偏头痛(巴西钩口线虫、犬钩口线虫)。另外，上述炎性、变应性和自身免疫疾病的治疗也期待趋化因子受体功能的促进剂，如果人们期待传递足够的化合物以通过诱导趋化因子受体内在化引起在细胞上的受体表达减少或者以导致细胞迁移的错误指向的方式传递化合物。
本发明化合物因此用于治疗、预防、改善、控制或减少各种各样的炎性和免疫调节紊乱和疾病、变应性病症、特异反应性病症以及自身免疫病理学的风险。在具体的实施方案中，本发明涉及本发明化合物用于治疗、预防、改善、控制或减少自身免疫疾病例如类风湿性关节炎或牛皮癣关节炎的风险的用途。
另一方面，本发明可用于评价趋化因子受体包括CCR-2的推定的特异性激动剂或拮抗剂。因此，本发明涉及这些化合物在制备和实施调节趋化因子受体活性的化合物的筛选实验中的用途。例如，本发明的化合物用于分离受体突变体，后者是优越的筛选更有效的化合物的工具。另外，本发明的化合物用于建立或确定其他的化合物与趋化因子受体的结合位点，例如通过竞争性抑制。本发明的化合物也用于评价趋化因子受体包括CCR-2的推定的特异性调节剂。如本领域所认识到的，以上趋化因子受体的特异性激动剂和拮抗剂的充分评价因缺乏可利用的对这些受体具有高结合亲和力的非肽基(代谢抗性)化合物而受到阻碍。因此，本发明化合物是用于这些目的的可以购买获得的商业产品。
本发明另外涉及用于制备在人和动物调节趋化因子受体活性的药物的方法，所述方法包括使本发明的化合物与药用载体或稀释剂混合。
本发明另外涉及本发明化合物在治疗、预防、改善、控制或减少由逆转录病毒，特别是疱疹病毒或人免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染的风险和治疗及延迟跟着发生的病理疾病例如AIDS的发作中的用途。治疗AIDS或者预防或治疗由HIV引起的感染被定义为包括(但不限于)治疗范围广泛的HIV感染状态：AIDS、ARC(AIDS相关复征)、有症状和无症状两者、实际上或潜在地暴露于HIV。例如，本发明化合物用于治疗在被怀疑经例如血液输入、器官移植、体液置换、咬合、意外针状物刺入或者在手术期间暴露于患者血液引起的暴露于HIV后由HIV引起的感染。
在本发明的另一个方面，本发明化合物可用于抑制靶细胞的趋化因子结合于趋化因子受体例如CCR-2的方法，所述方法包括使靶细胞与一定量的有效抑制趋化因子与趋化因子受体结合的化合物接触。
用以上方法治疗的受治疗者为哺乳动物，优选为人，男性或女性，其中趋化因子受体活性的调节是需要的。如本文中使用的“调节”是指包括拮抗作用、激动作用、部分拮抗作用、反向激动作用和/或部分激动作用。在本发明的一个优选方面，调节指趋化因子受体活性的拮抗作用。术语“治疗有效量”意欲被研究人员、兽医、医生或其他临床医师探寻的对组织、系统、动物或人产生生物学或医学应答的本发明化合物的量。
如本文中使用的术语“组合物”是指包括包含以特定量存在的特定成分的产物以及直接或间接由以特定量存在的特定成分的组合产生的任何产物。“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂，必须与制剂中的其他成分相适配并且对其接受者无害。
术语“给予”和/或“给出”化合物应理解为意指需要治疗的个体提供本发明的化合物。
如本文中使用的，术语“治疗”指治疗和预防或预防性治疗以上提及的病症。
调节趋化因子受体活性因而用于治疗、预防、改善、控制或减少炎性和免役调节紊乱和疾病，包括哮喘和变应性疾病，以及自身免疫病理学如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化和以上指出的那些病理学的风险的联合疗法通过本发明化合物和已知用于这些用途的其他化合物的联合来阐述。
例如，在治疗、预防、改善、控制或减少炎症的风险中，本发明化合物可与抗炎或镇痛药例如阿片激动剂、脂氧合酶抑制剂如5-脂氧合酶的抑制剂、环加氧酶抑制剂如环加氧酶-2抑制剂、白介素抑制剂如白介素-1抑制剂、NMDA拮抗剂、氧化氮抑制剂或氧化氮合成的抑制剂、非甾体抗炎药或抑制细胞因子的抗炎药一起使用，例如，与化合物如对乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、依那西普(embrel)、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、甾体镇痛药、舒芬太尼、舒林酸、替尼达普等一起使用。相似地，本发明化合物可与疼痛缓解药；增效剂如咖啡因、H2-拮抗剂、西甲硅油、氧化铝或氢氧化镁；减充血药如去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、肾上腺素、萘甲唑啉、赛洛唑啉、丙己君或左-脱氧-麻黄碱；镇咳药如可待因、氢可酮、卡拉美芬、喷托维林或右美沙芬(dextramethorphan)；利尿药和镇静性或非镇静性抗组胺药一起给药。
同样地，本发明化合物可与用于治疗/预防/抑制或改善本发明化合物是有用的疾病或病症的其他药物联合使用。这样的其他药物可以通过途径和以常规使用的量，与本发明化合物同时或连续给药。当本发明化合物与一种或多种其他药物同时使用时，除本发明化合物以外，还包含这样的其他药物的药用组合物为优选。因此，本发明的药用组合物除包括本发明化合物以外，还包括那些还包含一种或多种其他活性成分的药用组合物。
可与本发明化合物联合给药(或者分开给药或者以在相同的药用组合物中给药)的其他活性成分的实例包括(但不限于)：(a)VLA-4拮抗剂例如在US5510332、WO95/15973、WO96/01644、WO96/06108、WO96/20216、WO96/22966、WO96/31206、WO96/40781、WO97/03094、WO97/02289、WO98/42656、WO98/53814、WO98/53817、WO98/53818、WO98/54207和WO98/58902中描述的那些；(b)甾体类例如倍氯米松、甲泼尼龙、倍他米松、泼尼松、地塞米松和氢化可的松；(c)免役抑制剂例如环胞菌素、他克莫司、雷帕霉素和其他的FK-506型免役抑制剂；(d)抗组胺药(H1-组胺拮抗剂)例如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉明、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)等；(e)非甾体抗哮喘药例如β2-激动剂(特布他林、奥西那林、非诺特罗、异他林、沙丁胺醇、比托特罗和吡布特罗)、茶碱、色甘酸二钠、阿托品、异丙托溴铵、白三烯拮抗剂(扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106203)、白三烯生物合成抑制剂(齐留通、BAY-1005)；(f)非甾体抗炎药(NSAIDs)例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、噁丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、灭酸类衍生物(氟芬那酸、甲氧芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸酯类(乙酰水杨酸、柳氮磺吡啶)和吡唑酮类(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；(g)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂；(h)磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)抑制剂；(i)趋化因子受体尤其是CCR-1、CCR-2、CCR-3、CXCR-3和CCR-5的其他的拮抗剂；(j)降低胆固醇药物例如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和其他的他汀类)、螯合剂(考来烯胺和考来替泊)、胆固醇吸收抑制剂(依泽替米贝)、烟酸、非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)和丙丁酚；(k)抗糖尿病药例如胰岛素、磺酰脲类、双胍类(二甲双胍)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)和格列酮类(曲格列酮和吡格列酮)；(l)干扰素β的制剂(干扰素β-1α、干扰素β-1β)；(m)其他的化合物例如5-氨基水杨酸和它们的前药、抗代谢药例如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤以及细胞毒的癌化学治疗药物。
本发明化合物与第二种活性成分的重量比率可以变化并且依每一种成分的有效剂量而定。通常使用每一种成分的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与NSAID联合时，本发明化合物与NSAID的重量比率通常在约1000∶1-约1∶1000，优选为约200∶1-约1∶200的范围内。本发明的化合物与其他活性成分的联合通常也在上述范围内，但是在每一种情况中，应使用每一种活性成分的有效剂量。
在这样的联合中，本发明的化合物与其他活性药物可以分开或一起给药。另外，一种成分可在给予其他药物之前、同时或随后给药。
本发明化合物可通过口服、非肠道(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或灌输、皮下注射或埋入)，通过吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药，并且可单独或一起，以包含常规非毒性药学上可接受的载体、佐剂和适合于每一种给药途径的媒介物的合适的剂量单位制剂配制。除了治疗温血动物例如小鼠、大鼠、马、牛、绵羊、犬、猫、猴等，本发明的化合物有效用于人中。
用于给予本发明的化合物的药用组合物可便利地以剂型存在并且可通过药学领域熟知的任何方法制备。所有的方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体混合在一起的步骤。通常，通过使活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀和紧密地混合在一起，然后如果必要，使产物成型为所需的制剂来制备药用组合物。在药用组合物中，活性的本发明化合物以足以对疾病的过程或病症产生所需作用的量被包括在内。如本文中使用的术语“组合物”是指包括包含以特定量存在的特定成分的产物以及其直接或间接由以特定量存在的特定成分的组合产生的任何产物。
包含活性成分的药用组合物可以适合于口服用途，例如作为片剂、糖锭剂、锭剂、含水或油悬浮剂、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊或者糖浆剂或酏剂的形式存在。按照对药用组合物制备领域已知的任何方法可制备打算用于口服用途的组合物，并且这样的组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供药学上精致的和适口的制剂。片剂包含与非毒性药学上可接受的适合于制备片剂的赋形剂混合在一起的活性成分。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶或阿拉伯胶和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可为未包衣的或者它们可通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且因此提供较长时间的持续作用。例如，可使用时间延迟原料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可通过在美国专利4256108、4166452和4265874号中描述的技术包衣，以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。
用于口服用途的制剂也可作为其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合在一起的硬明胶胶囊，或作为其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合在一起的软明胶胶囊存在。
含水悬浮液包含与适合于制备含水悬浮液的赋形剂混合在一起的活性原料。这样的赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或甜味剂可为天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七碳乙烯氧基十六烷醇的缩合产物，或者环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或者环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。含水悬浮液也可包含一种或多种防腐剂例如乙基或正丙基、对-羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
通过把活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或悬浮于矿物油例如液体石蜡中，可配制油状悬浮液。油状悬浮液可包含增稠剂例如黄蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入例如以上阐述的那些甜味剂和矫味剂以提供可口的口服制剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸，这些组合物可被防腐。
适合于通过加入水制备含水悬浮液的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合在一起的活性成分。合适的分散或润湿剂和悬浮剂通过以上已经提及的那些举例说明。也可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药用组合物也可以水包油乳剂的形式存在。油相可为植物油例如橄榄油或花生油，或者矿物油例如液体石蜡或这些油的混合物。合适的乳化剂可为天然存在的树胶例如阿拉伯胶或黄蓍胶、天然存在的磷脂例如豆油、卵磷脂和衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯例如脱水山梨醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂也可包含甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂也可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。这样的制剂也可包含湿润剂、防腐剂和矫味剂及着色剂。
药用组合物可以以灭菌可注射含水或油状悬浮液的形式存在。按照已知技术，使用以上已经提及的那些合适的分散剂或甜味剂和悬浮剂可配制这个悬浮液。灭菌可注射制剂也可为在非毒性非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌可注射溶液剂或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液剂。在可接受的媒介物和溶剂中，可使用的为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的固定油被常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何品牌的固定油，包括合成的单-或二甘油酯。另外，发现脂肪酸例如油酸在注射剂的制备中具有用途。
本发明的化合物也可以用于直肠给药的栓剂形式给药。通过把药物与合适的非刺激性赋形剂混合可制备这些组合物，该赋形剂在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此在直肠熔化以释放药物。这样的原料为可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用，使用包含本发明的化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或悬浮液等。(为了这个应用的目的，局部应用应包括口腔洗剂和漱口水)。
本发明的药用组合物和方法可另外包括如本文中指出的通常用于治疗上面提到的病理病症的其他的治疗活性化合物。
在治疗、预防、改善、控制或减少需要趋化因子受体调节的病症的风险中，合适的剂量水平通常为约每天0.01-500mg/kg患者体重，其可以单或多剂量给药。优选地，剂量水平为每天约0.1-约250mg/kg，更优选为每天约0.5-约100mg/kg。合适的剂量水平可为每天约0.01-250mg/kg、约每天0.05-100mg/kg，或每天约0.1-50mg/kg。在这个范围内，剂量水平可为每天0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg。为了口服给药，组合物优选以包含1.0-1000mg的活性成分，优选2.0-500，更优选3.0-200，特别是1、5、10、15、20、25、30、50、75、100、125、150、175、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000mg的活性成分的片剂形式提供，根据症状调节给予所治疗患者的剂量。化合物可按照每天1-4次，优选每天1或2次的方案给药。
然而，应理解对于任何具体患者的具体的剂量水平和给药频率可以改变并且将依多种因素而定，包括所使用的具体化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用时间长度，年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和次数、排泄速率、药物联合、具体病症的严重性和宿主经历的疗法。
在以下的方案和实施例中说明了多种制备本发明化合物的方法。原料或者购自商品，或者通过文献描述的已知方法制备，或按照本文所描述的方法制备。本发明还提供了制备如上定义的式I化合物的多种方法，所述方法包括制备式(II)、式(III)和式(IV)化合物，或式(VI)和式(IV)化合物，或式(VI)和式(V)化合物的多种不同顺序，
其中R1、R3、R4、R5、R6、R16、R17、R18、A、B、C、D和Y如式I中定义，并且R20代表氢或作为保护基团的烷基如甲基、乙基、叔丁基或苄基，R21代表氢或胺保护基团(Greene，T；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，JohnWiley & Sons，Inc.，New York，NY 1991)如Boc或三氟乙酰基(trifluoroacetate)，R22代表氢或保护基团如叔丁基，或如-SO2R9、-CO2R9或CONR9R9的基团，R23代表保护基团如三氟乙酰基。如式I中定义，式III和式VI中虚线所表示的两个碳原子之间的键代表单键或双键。流程1中阐述了一种使用式II、式III和式IV中间体构造目标化合物I的一般方法。在标准的酰氨键形成的反应条件(如在碱如N，N-二异丙基乙基胺和催化剂如DMAP存在下的PyBrop)下，将酸IIIa与胺IV偶合，得到中间体1-1。除去Boc保护基团，得到胺1-2。在氢硼化物如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下，用酮II将1-2还原性烷基化，随后得到式Ia化合物。值得注意的是，当R16、R17或R18不为氢时，由还原性胺化步骤得到非对映异构体的混合物(Eliel，E.E.，Wilen，S.H.，Stereochemistry of Organic Compound(有机化合物的立体化学)，John Wiley & Sons，Inc.，New York)。根据分离物的性质，可通过正相、反相或手性柱层析将其分离为各组分。可进一步用醛将式Ia化合物还原性烷基化或者例如用卤代烷将式Ia化合物烷基化，制备成式I化合物。
流程1
另一种可选择的构造顺序见流程1A，所述流程包括式II、式III和式IV的化合物。在氢硼化物如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下，用酮II将胺IIIb还原性烷基化，得到仲胺1-3。可使用各种保护基团中的任一种来完成胺基的保护，这种保护基团包括三氟乙酰胺基(R23＝COCF3)，该基团可通过在碱(如三乙胺)存在下用三氟乙酸酐处理引入。随后根据R20的性质使用恰当的条件将所得化合物VI的酯官能团解离。例如可通过使用催化剂如Pd/C氢解分解苄酯，得到式VIa的化合物。在标准的酰氨键形成的反应条件(如在碱如N，N-二异丙基乙基胺和催化剂如DMAP存在下的PyBrop)下，将酸VIa与胺IV偶合，得到中间体1-4。或者，可将酸VIa转化为其相应的酰氯，随后在碱如三乙胺的存在下用胺IV处理，得到1-4。根据保护基团的性质，可采用多种方法除去保护基团(R23)，得到化合物Ia。例如可用过量的硼氢化钠处理，或者用碱(如氢氧化锂)处理可除去三氟乙酰基基团。
流程1A
或者，流程1A的中间体1-3可由流程1B中所示的方法更直接地得到。在这种情况下，在氢硼化物如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下，用酮II将胺IIIc还原性烷基化，得到仲胺1-3a。用碱(如LDA)处理，随后生成1-3a的烯醇化物，所述烯醇化物可用各种亲电试剂(包括但不限于卤代烷、醛、酮)烷基化。可使用流程1A中描述的相同步骤继续将得到的化合物1-3转化为式I或式Ia化合物。
流程1B
除了流程1和流程1A-1B，式I化合物还可使用式V和式VI中间体制备(流程2)。根据该途径，使用EDC或EDC和HOAt将式VIa的酸与伯胺V偶合，或者通过首先与草酰氯形成酰氯和其他方法等。如果B具有保护基团R22，则将得到的酰胺2-1去保护，例如如果BR22为O-叔丁基，则可使用TFA或HCl的二噁烷溶液除去叔丁基。去保护之后，或者如果不需要去保护，用多聚甲醛(或其他甲醛源)和酸催化剂(如TsOH)处理完成环化，得到中间体1-4(流程1A)。或者，可用碳酰氯处理2-1，得到化合物1-4。然后按照上文所述的方法转化为最终的趋化因子调节剂。
流程2
环戊烷核心化合物III可以多种方法制备。其中的一种见述于流程3、3a和3b。根据流程3，将市售的纯手性内酰胺3-1氢化，随后在适合的催化剂(例如N，N-二甲氨基吡啶)存在下用二碳酸二叔丁酯处理该饱和的3-2。在适合的醇R20-OH的存在下将酰氨键碱性催化解离，得到相应的酯IIId。优选在质子惰性溶剂(如二噁烷)中用酸(如HCl)除去BOC保护基团，得到盐形式的胺IIIe。当该胺与1，1-二苯基甲亚胺混合时，形成相应的席夫碱3-4，通过简单的滤除氯化铵可得到纯净形式的席夫碱3-4。
流程3
由酯3-4与强碱(如LDA)形成的烯醇化物可与卤代烷R1-X和醛R1aCHO或酮R1aR2aCO反应，分别得到中间体3-5、3-6和3-7、3-8(流程3A)。这些反应制备了相应的顺式-(3-5和3-7)和反式-(3-6和3-8)非对映异构体，该非对映异构体可通过适当的层析分离。在大多数情况下，可通过在去活硅胶上的正相快速层析成功地进行分离。
流程3A
随后用酸(如HCl)处理所需的顺式非对映异构体3-5和3-7以助于亚氨基团的水解，可以叔丁氧基羰基酰胺的形式适当地保护得到的化合物IIIf中的氨基(流程3B)。随后将中间体IIIg中的酯基解离而得到酸IIIh。采用的方法取决于酯的性质，例如可通过氢解解离苄酯，可在酸性条件下解离叔丁酯，可在酸性或碱性条件下水解烷基酯。
流程3B
值得注意的是，在流程1中可用化合物IIIh代替IIIa，在流程1A中可用IIIf代替IIIb，在流程1B中可用IIIe代替IIIc(唯一的区别在于环戊烷环定义为完全饱和的)。制备III类型化合物的另一种方法见流程3C。根据该路线，在酸催化剂存在下使用适合的醇(例如甲醇或苄醇)将市售的IIIi转化为酯IIIj。用Boc2O处理保护IIIj中的胺得到IIIk。使用碱(如六甲基二甲硅烷基胺锂(lithiumhexamethyldisilazide)(LiHMDS))和亲电试剂(如卤代烷)烷基化，得到IIIl，其中得到的主要非对映异构体通常为顺-1，3-异构体。可在这时或下面的步骤之后使用柱层析分离顺/反异构体。如果需要，使用催化剂(如Pd/C)氢化得到IIIm。如果R20为苄基，则氢化IIIm直接得到IIIn。否则，可使用各种条件(例如用氢氧化钠处理)将IIIm水解得到IIIn。
流程3C
可采用多种方法制备式V的胺。一种方法见流程4。在碱(如NaH)存在下用R22BH(如氨、甲磺酰胺、叔丁基硫醇、叔丁醇)处理氟化物4-1(购自商品或按照试验部分详细描述的方法制备)，亲核芳族取代得到4-2。随后可在各种条件下(例如使用Raney镍和氢气或使用硼烷)将氰基还原，得到胺Va。
流程4
式IV类型的胺的制备基于各自的结构，详细的制备方法可见实验部分。
式II类型的化合物通常购自商品，但是有时需要制备。例如，流程5中的化合物IIa(其中X为CH2、S、O或NP(P＝保护基团)，且R17和R18均为氢)购自商品。可通过用碱(如LDA)去质子化并用卤代烷烷基化容易地将该化合物转化为具有R16基团的IIb，其中R16为烷基(涉及四氢吡喃-4-酮的公开方法参见J.Am.Chem.Soc.，1991，113，2079-2089)。可通过上述流程所示的方法将式IIb化合物结合在最终的目标化合物中。
流程5
酮IIc(其中R16为烷氧基)的详细合成见流程5A。根据该流程，用间氯过苯甲酸的甲醇溶液处理市售的5，6-二氢-4-甲氧基-2H-吡喃(5-1)，直接转化为5-2。在碱(如氢化钠)存在下用适当的卤代烷R25X将该仲醇烷基化，得到醚5-3。在酸性条件下将该缩醛去保护，得到所需的酮IIc。采用这种方法，可合成多种3-烷氧基衍生物。更详细的细节以及实施例见述于实验部分。
流程5A
或者，可根据流程5C以不对称的方式制备中间体5-2。可通过用苯甲酸酐捕获用碱(如KHMDS)处理生成的烯醇化物从酮IId制备烯醇式苯甲酸酯5-4。按照Yian Shi等(J.Org.Chem.，2001，66，1818-1826)描述的条件可完成不对称氧化，得到主要为单一异构体的5-6。在单釜中通过酸(如CSA)的甲醇溶液处理，发生环氧化物的开环和二甲基缩醛的生成，得到5-2a。通过适当选择糖催化剂5-5可得到对映异构体中的一种。
流程5B
以下为用于制备在以下实施例中使用的或可替代在以下实施例中使用的并非市售的化合物的化合物的代表性方法。
在某些情况中，实施上述反应流程的顺序可以改变以便利于反应或避免不需要的反应产物。提供以下实施例的目的仅为进一步阐述本发明，而不是对公开的发明加以限制。
浓缩溶液通常在减压下于旋转蒸发器上进行。快速层析在硅胶(230-400目)上实施。除非另外指明，否则MPLC指中压液相色谱并且在硅胶固定相上实施。除非另外指明，否则NMR光谱在CDCl3溶液中得到。偶合常数(J)以赫兹(Hz)表示。缩写：乙醚(醚)、三乙胺(TEA)、N，N-二异丙基乙胺(DIEA)。
中间体1
步骤A：
往冷却的(0℃)2-氟-5-三氟甲基苯甲腈(5.23g，27.7mmol)的THF(140ml)溶液中快速滴加叔丁醇钾(3.88g，34.6mmol)在35ml THF中的悬浮液。让该反应混合物缓慢升至室温并搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，随后加入乙醚和1N的HCl溶液并分离各层。先后用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤醚层，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过MPLC(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到5.25g(78％)白色晶体状固体。
H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.27(d，J＝9.0Hz)，1.55(s，9H).
步骤B：
往按照步骤A中描述的方法制备的腈(7.6g，31mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入氢氧化铵溶液(28-30％，25ml)和Raney2800镍(在水中的浆状物，约3.5g)。在50psi的氢气下使用帕尔(Parr)装置将得到的混合物搅拌24小时。随后该反应混合物通过硅藻土过滤，先后用乙醇和水洗涤。在减压下将该滤液浓缩至干，通过快速层析[硅胶，5-10％梯度(增量1％)的(10％氢氧化铵溶液(28-30％)/甲醇)的DCM溶液]纯化如此得到的残留物，得到5.5g(71％)无色油状的1-[2-叔丁氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲胺，该产物存储在冰箱时结晶。
H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.12(d，8.5Hz，1H)，3.90(s，2H)，2.70(br s，2H)，1.51(s，9H).
中间体2
方法A
步骤A：
将(1R，4S)-4-氨基-环戊-2-烯甲酸(127g，1.0mol)、水(250ml)、碳酸氢钠(168g，2.0mol)和THF(750ml)的混合物搅拌30分钟，随后加入固体Boc2O(230g，1.05mol)。将该混合物搅拌过周末，滤除不溶物，并在0℃下浓缩。往该残留物中加入2N的盐酸(约500ml)，直到pH为3。过滤收集得到的沉淀，水洗，真空干燥过夜。得到白色固体状的所需酸(227g，100％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：5.95(m，1H)，5.79(m，1H)，4.80(br s，1H)，3.45(m，1H)，2.50(m，1H)，1.79(m，1H)，1.44(s，9H).
步骤B：
在50lb的氢气下在帕尔摇动器(Parr shaker)中将在500ml甲醇中的该酸(步骤A，方法A，中间体2)(227g，1.0mol)和10％的Pd/C(5.0g)氢化1小时。滤除催化剂，蒸发滤液。将残留物溶于二氯甲烷，经无水硫酸钠干燥。过滤后，蒸发滤液并真空干燥。得到浅黄色固体状的标题化合物(226.0g，99％)。对C11H19NO4的LC-MS计算值：230；实测值：230[M+H+]。
步骤C：
往机械搅拌的该酸(步骤B，方法A，中间体2)(226.0g，1.0mol)的DMF(500ml)溶液中加入固体碳酸钾(210g，1.5mol)。将得到的混合物搅拌20分钟，一次性加入纯净的(neat)的苄基溴(118ml，1.0mol)。观察到发生了放热反应。在室温下搅拌3小时后，将全部混合物转移至冰水混合物(1000ml)中。用乙醚(2×800ml)萃取粗产物。合并的醚层经水洗、硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到黄色固体。将该固体与4N HCl/二噁烷(400ml)混合，搅拌过夜并浓缩。过滤收集得到的固体，用乙醚洗涤并真空干燥。得到盐酸盐形式的标题化合物(140g，55％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：5.15(s，2H)，3.65(m，1H)，3.02(q，J＝8Hz，1H)，2.50(m，1H)，2.15(m，1H)，2.05(m，2H)，1.90(m，1H)，1.75(m，1H).
步骤D：
将该氨基苄酯盐酸盐(步骤C，方法A，中间体2)(127g，0.5mol)悬浮于500ml二氯甲烷中。加入二苯亚胺(91g，0.5mol)。将得到的混合物搅拌过夜，滤除无机盐。滤液经水和盐水洗涤、经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残留物溶解在200ml甲苯中，蒸发。再重复1次该步骤。得到褐色油状的(1S，3R)-3-[(二苯基亚甲基)氨基]环戊烷甲酸苄酯(178g)，该产品无需进一步纯化可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.80(m，1H)，1.95(m，2H)，2.15(m，2H)，2.50(m，1H)，2.89(m，1H)，3.61(m，1H)，5.20(s，2H)，7.18(d，2H)，7.38(m，8H)，7.47(m，3H)，7.64(d，2H).
步骤E：
在氮气气氛下将在300ml THF中的原料席夫碱苄酯(步骤D，方法A，中间体2)(76.6g，200mmol)冷却至-78℃。在搅拌的同时，在20分钟内加入LDA的庚烷溶液(2.0M，110ml，220mmol)。在-78℃下将该混合物搅拌30分钟，随后加入68ml异丙基碘(440mmol)的THF(50ml)溶液，将得到的混合物搅拌30分钟。通过移走冷却浴将反应温度升高至0℃。搅拌2小时后，蒸发整个混合物以除去THF。将残留物溶解在乙醚(1000ml)中，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物溶解于500ml THF中，与400ml 1N的HCl混合，搅拌1小时，在50℃下部分浓缩以除去THF。用己烷萃取该水溶液3次，用饱和碳酸钠水溶液调至碱性(pH大于9)，并与Boc2O(53g)的二氯甲烷(500ml)溶液混合。将得到的混合物搅拌30分钟。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发。该残留物通过快速层析(10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，该化合物为顺式和反式异构体的混合物(约1∶1，24g)。在MPLC(5％乙酸乙酯/己烷)上进一步纯化，得到纯的顺式异构体(洗脱较快的异构体，5.0g)和反式异构体(洗脱较慢的异构体，4.3g)。对C21H31NO4的ESI-MS计算值：361；实测值：362(M+H)。
步骤F：
将上述顺式Boc-氨基酯(1.25g，3.45mmol)与20ml 4N的HCl/二噁烷搅拌1小时，蒸发并在高真空下干燥，得到(1S，3R)-3-氨基-1-异丙基环戊烷甲酸苄酯盐酸盐(1.05g，100％)。对C16H23NO2的ESI-MS计算值：261；实测值：262(M+H)。
步骤G：
将上述氨基酯(盐酸盐，1.05g，3.45mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(1.0g，10mmol)、分子筛(4，1.0g)、DIEA(0.78g，6mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.33g，6mmol)在30ml二氯甲烷中的混合物搅拌过夜。用饱和碳酸钠溶液猝灭该反应，并滤除不溶物。用二氯甲烷萃取该粗产物，经无水硫酸钠干燥，浓缩并在高真空下干燥。该粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。
步骤H：
往粗制的氨基酯(步骤G，方法A，中间体2)(6.85g，19.84mmol)、三乙胺(5.6ml，39.68mmol)和DCM(50ml)的混合物中缓慢加入TFAA(6.91ml，49.6mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌1小时，随后用1N的HCl和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过MPLC(20/80，乙酸乙酯/己烷)纯化该粗产物，得到标题化合物(3.7g，42％)。对C23H31F3NO4的LC-MS计算值：442；实测值：442[M+H+]。
步骤I：
在氢气囊(hydrogen balloon)提供的氢气气氛中将该酰胺(步骤H，方法A，中间体2)(4.7g，10.7mmol)、10％的Pd/C(500mg)和甲醇(50ml)的混合物搅拌2小时，随后通过硅藻土过滤并真空浓缩，得到目标酸(3.92g，99+％)。对C16H25F3NO4的LC-MS计算值：352；实测值：352[M+H+]。
方法B
步骤A：
往磁力搅拌的Boc-氨基酸(步骤A，方法A，中间体2)(159g，0.7mol)的DMF(500ml)溶液中加入固体碳酸钾(138g，1.0mol)。将得到的混合物搅拌20分钟，随后一次性加入纯净的苄基溴(84ml，0.7mol)。观察到放热反应发生。在室温下搅拌过夜后，将全部混合物转移至冰水混合物(1000ml)中。用乙酸乙酯(2×800ml)萃取粗产物。用水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到褐色油状物。将该物质与4N HCl/二噁烷(350ml)混合，搅拌直到没有气泡出现。加入500ml乙醚，过滤收集沉淀并用乙醚和己烷洗涤。得到盐酸盐形式的所需产物(164g，93％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.38(m，5H)，6.25(m，1H)，5.94(m，1H)，5.20(s，2H)，4.32(br s，1H)，3.80(br s，1H)，2.67(m，1H)，2.14(m，1H).
步骤B：
往该氨基酯盐酸盐(步骤A，方法B，中间体2)(38g，150mmol)、四氢-4-H-吡喃-4-酮(15g，150mmol)、DIEA(20.6g，160mmol)和分子筛(4，20g)在200ml二氯甲烷中的混合物中分多次加入三乙酰氧基硼氢化钠(42.4g，200mmol)。加完后，在室温下将该混合物搅拌过夜，用饱和碳酸钠水溶液猝灭，并通过硅藻土过滤。用二氯甲烷萃取3次该粗产物，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速层析纯化(10％[aq.NH4OH/MeOH 1/9]/DCM)。将所需部分合并并蒸发。将残留物与THF混合并蒸发，再溶解于甲苯并蒸发，真空干燥，得到浅褐色油状物(38g，84％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.38(m，5H)，5.98(m，1H)，5.85(m，1H)，3.98(m，3H)，3.54(m，1H)，3.40(m，2H)，2.82(m，1H)，2.44(m，1H)，1.90(m，1H)，1.79(m，2H)，1.70(m，1H)，1.44(m，2H).
步骤C：
在氮气气氛下，往含有固体双(三甲基甲硅烷基)胺钾(30g，151mmol)的圆底烧瓶中加入的500ml无水THF，冷却至-78℃。在20分钟内加入该氨基酯(步骤B，方法B，中间体2)(38g，126mmol)的THF(100ml)溶液。将干冰-丙酮浴换成干冰-水浴(约-15℃)。将该混合物在-15℃下搅拌1小时，随后冷却至-78℃。加入纯净的异丙基碘(65ml，378mmol)。将该烧瓶再次置于-15℃干冰-水浴中。几分钟后，形成大量的白色沉淀。将该反应混合物再搅拌1小时，倾入冰水混合物中，用乙醚萃取3次。用水和盐水洗涤合并的醚层，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷，再次经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物真空干燥，与二氯甲烷(200ml)混合并在氮气气氛下冷却至0℃。往该溶液中滴加吡啶(33ml，400mmol)和三氟乙酸酐(27ml，190mmol)。1小时后，用水猝灭该反应。分离有机相并用2N盐酸水溶液、水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥并浓缩后，得到的残留物通过快速层析(20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到浅褐色油状物(41g，74％)。1H-NMR表明为5∶1的顺/反异构体混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：CH＝CH：顺式：6.06(m，1H)，5.68(m，1H)，反式：5.92(m，0.2H)，5.79(m，0.2H)。对C23H28F3NO4的LC-MS计算值：440；实测值：440[M+H+]。
步骤D：
在50lb的氢气下在帕尔摇动器中将在乙酸乙酯(100ml)中的该不饱和苄酯(步骤C，方法B，中间体2)(41g)和10％的Pd/C(2.0g)氢化过夜。通过硅藻土垫滤除催化剂。蒸发滤液，将得到的残留物溶于二氯甲烷，浓缩并真空干燥过夜。得到树胶状白色固体形式的所需酸(32.5g，100％)。对C16H24F3NO4的LC-MS计算值：352；实测值：352[M+H+]。
中间体3
步骤A：
在50ml DCM中将(1S，3R)-3-氨基-1-异丙基环戊烷甲酸甲酯盐酸盐(按照与得自步骤F，方法A，中间体2的中间体相同的制备方法制备，不同之处在于用甲酯代替了苄酯，1.4g，6.1mmol)和四氢-4H-吡喃-4-酮(730mg，7.3mmol)以及三乙胺(1ml，7mmol)混合。10分钟后，加入粉末状的4分子筛(1g)和三乙酰氧基硼氢化钠(5.1g，24mmol)，将得到的混合物搅拌过夜。该反应混合物通过硅藻土过滤，滤液用饱和NaHCO3溶液洗涤2次，随后用盐水洗涤1次。有机层经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1g(1S，3R)-1-异丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环戊烷甲酸甲酯。
对C15H27NO3的ESI-MS计算值：269；实测值：270(M+H)。
步骤B：
在50ml DCM中将(1S，3R)-1-异丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环戊烷甲酸甲酯(1.0g，3.7mmol)与37％甲醛水溶液(3.0ml，37mmol)混合。搅拌35分钟后，加入粉末状的4分子筛和三乙酰氧基硼氢化钠(3.9g，19mmol)，在氮气气氛下将该反应混合物搅拌过夜。用DCM稀释该反应混合物，经硅藻土过滤，滤液用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。有机层经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1.0g(1S，3R)-1-异丙基-3-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]环戊烷甲酸甲酯。对C16H29NO3的ESI-MS计算值：283；实测值：284(M+H)。
步骤C：
用LiOH·H2O(735mg)的水(10ml)溶液处理(1S，3R)-1-异丙基-3-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]环戊烷甲酸甲酯(1.0g，3.5mmol)在1∶1的THF/MeOH(20ml)中的溶液。数小时后，通过HPLC-MS分析观察到几乎没有水解，因此将该反应混合物加热回流并搅拌2天。随后将该反应混合物的pH调节为约7，浓缩该混合物。将该残留物悬浮在50％的甲醇/DCM中，过滤，浓缩滤液，得到900mg(1S，3R)-1-异丙基-3-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]环戊烷甲酸，该产物无需进一步纯化。对C15H27NO3的ESI-MS计算值：269；实测值：270(M+H)。
实施例1
步骤A：
在10ml DCM中将中间体1(259mg，1.05mmol)与中间体2(334mg，0.950mmol)以及EDC(364mg，1.90mmol)混合。在室温下将该反应混合物搅拌3天，随后用DCM稀释，并先后用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过MPLC(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到320.2mg(58％)产物。对C28H38F6N2O4的ESI-MS计算值：580；实测值：581(M+H)。
步骤B：
将上述步骤A制备的中间体酰胺(319mg，0.549mmol)溶于4NHCl/二噁烷溶液(7ml)中，并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物浓缩，得到326mg产物，该产物无需进一步纯化即可使用。对C24H30F6N2O4的ESI-MS计算值：524；实测值：525(M+H)。
步骤C：
往如步骤B所述制备的苯酚(108mg，0.206mmol)的甲苯(6ml)溶液中加入多聚甲醛(约50mg)和TsOH·H2O(4mg，0.02mmol)。该反应容器装有迪安-斯达克榻分水器和冷凝器，将得到的混合物搅拌回流3小时，随后在室温下搅拌过夜。由于该反应不完全，加入更多的多聚甲醛(约100mg)和TsOH·H2O(4mg)，并将该反应混合物搅拌回流4小时。随后浓缩该反应混合物，残留物通过MPLC(硅胶，55％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到61mg产物。对C25H30F6N2O4的ESI-MS计算值：536；实测值：537(M+H)。
步骤D：
用LiOH·H2O(14mg，0.33mmol)的水(1ml)溶液处理得自步骤C的环化产物(58.2mg，0.108mmol)在1∶1的THF/甲醇(2ml)中的溶液。在60℃下将该反应混合物搅拌6小时。由于该反应进行缓慢，加入更多的LiOH·H2O(14mg，0.33mmol)，同时加入的还有THF、甲醇和水各1ml，随后在60℃下将该反应混合物再搅拌12小时。浓缩该反应混合物，并经制备型TLC[硅胶，7％的(10％氢氧化铵溶液(28-30％)/甲醇)的DCM溶液]纯化。在1ml DCM中用1N HCl/乙醚(75μl，0.07mmol)将该纯的游离碱产物转化为其盐酸盐。蒸发溶剂后，得到32.5mg白色固体状的目标化合物。
对C23H31F3N2O3的ESI-MS计算值：440；实测值：441(M+H)。
中间体4
步骤A：
在0℃下通过加料漏斗往5，6-二氢-4-甲氧基-2H-吡喃(10.0g，87.5mmol)在甲醇(200ml)中的混合物中滴加3-氯过苯甲酸(30.2g，175mmol)的甲醇(50ml)溶液。将得到的溶液搅拌5小时，使其缓慢升至室温。减压除去甲醇，得到白色固体。将该固体溶解于500ml二氯甲烷并冷却至0℃。在剧烈搅拌的同时，往该混合物中分批加入过量的固体氢氧化钙(50-60g)。继续搅拌30分钟，该混合物经硅藻土塞过滤，减压蒸发滤液，得到11.62g(82％)澄清油状的所需产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.88-3.80(m，2H)，3.73-3.68(m，2H)，3.54-3.48(m，1H)，3.28(s，3H)，3.27(s，3H)，2.00-1.93(m，1H)，1.82-1.77(m，1H).
步骤B：
在氮气气氛下，往冷却的(0℃)得自制备中间体4的步骤A的产物(9.40g，58.0mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液中缓慢加入NaH(2.32g，58.0mmol)，随后在0℃下将得到的浆状物搅拌1小时。随后通过注射器往该浆状物中加入碘甲烷(7.22ml，116mmol)，将得到的混合物搅拌过夜，让其升至室温。用饱和氯化铵溶液(200ml)猝灭该反应，随后使用分液漏斗除去有机层。水层用醚(3×150ml)萃取，合并所有的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。通过快速柱纯化，使用的梯度洗脱液为10-60％的乙醚/己烷，得到8.46g(83％)澄清油状的所需产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.98(dd，J＝2.5，12.4Hz，1H)，3.77(ddd，J＝3.5，7.1，10.8Hz，1H)，3.57(dd，J＝1.4，12.4Hz，1H)，3.50(dd，J＝2.5，11.7Hz，1H)，3.46(s，3H)，3.25(s，3H)，3.22(s，3H)，3.22-3.20(m，1H)，1.96(ddd，J＝4.7，11.8，16.5Hz，1H)，1.75(brdd，J＝1.7，14.2Hz，1H).
步骤C：
用浓盐酸(6ml)处理得自制备中间体4的步骤B的产物(3.0g，17mmol)的THF/水(60ml/10ml)溶液，在室温下将得到的溶液搅拌1小时。真空浓缩该混合物以除去四氢呋喃，随后用乙醚(6×50ml)萃取水层。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到澄清油状的中间体4(1.75g，79％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.23(ddd，J＝1.2，11.4，12.4Hz，1H)，4.15-4.09(m，1H)，3.82(dd，J＝5.95，8.7Hz，1H)，3.74(ddd，J＝5.5，8.5，13.6Hz，1H)，3.56(dd，J＝8.8，11.3Hz，1H)，3.50(s，3H)，2.61(app dd，J＝5.0，8.9Hz，2H).
中间体5
往(1S，3R)-3-氨基-1-异丙基环戊烷甲酸苄酯盐酸盐(制备中间体2的方法B的步骤F，1.79g，6.01mmol)、中间体4(2.35g，18.0mmol)和三乙胺(0.838ml，6.01mmol)在30ml DCM中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.10g，24.0mmol)，将得到的混合物搅拌3天。用DCM稀释该反应混合物，并先后用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2.61g粗产物，该产物主要为两种异构体的混合物(由相关研究认为是两种顺式四氢吡喃异构体)。中间体5可以两种异构体的混合物的粗品形式继续使用，或者纯化分离为两种单一的异构体(见中间体5A和5B)继续使用。
对C22H33NO4的ESI-MS计算值：375；实测值：376(M+H)。
中间体5A和5B
使用Chiralcel OD柱(2cm×25cm，Daicel Chemical Industries)将粗制的中间体5(约6.01mmol)纯化并分离为两种主要的单一异构体，洗脱液为20％的异丙醇/庚烷。每次注射量为约50mg，需要注射45次，使用结合了Gilson Unipoint软件的Gilson馏分收集器以自动方式进行操作。得到920mg洗脱较快的异构体和652mg洗脱较慢的异构体。分别将洗脱较快和洗脱较慢的异构体指定为中间体5A和5B。
洗脱较快的异构体(5A)：对C22H33NO4的ESI-MS计算值：375；实测值：376(M+H)。
较慢的洗脱异构体(5B)：对C22H33NO4的ESI-MS计算值：375；实测值：376(M+H)。
中间体6
步骤A：
往未纯化的中间体5(455mg，1.21mmol)的DCM(10ml)溶液中加入三氟乙酸酐(257μl，1.82mmol)，随后加入三乙胺(254μl，1.82mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌2.5小时，随后用DCM稀释并依次用1N的HCl溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。有机层经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到554mg粗产物。通过MPLC(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到405mg(71％)产物，该产物主要为两种异构体的混合物(两种顺式四氢吡喃异构体)。对C24H32F3NO5的ESI-MS计算值：471；实测值：494(M+Na+)。
步骤B：
在气囊提供的氢气气氛下，将得自上面的步骤A的酯(405mg，0.859mmol)和10％的Pd/C(Degussa，80mg)在甲醇(5ml)中的混合物搅拌2小时。将该反应混合物通过装有微孔PTFE 0.45μm过滤器的注射器过滤，随后浓缩，得到310mg目标酸，该产物主要为两种异构体的混合物(两种顺式四氢吡喃异构体)。
对C17H26F3NO5的ESI-MS计算值：381；实测值：404(M+Na+)。
中间体6A和6B
作为单一异构体的中间体6A和6B分别通过中间体5A和5B使用与合成中间体6相同的步骤制备。值得注意的是虽然没有明确地指定，中间体6A的绝对立体化学为上面两个式子中的一个，中间体6B为另一个。
中间体6A：对C17H26F3NO5的ESI-MS计算值：381；实测值：382(M+H)。
中间体6B：对C17H26F3NO5的ESI-MS计算值：381；实测值：382(M+H)。
实施例2A和2B
按照与实施例1的制备几乎相同的方法，由中间体6A和1、中间体6和1分别制备实施例2A和2B。一个不同之处在于最后的去保护步骤，以下描述了用于实施例2A的该步骤：
S，S或R，R S，S或R，R
将如上所示的三氟乙酰基保护的前体(100mg，0.177mmol)溶于3ml乙醇中，并用NaBH4(67mg，1.8mmol)处理。在室温下将得到的反应混合物搅拌过夜，随后浓缩。将残留物溶于DCM，先后用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC(YMC Pack Pro C18，100×20mm ID)纯化，得到TFA盐形式的产物。通过将其溶解于DCM，并加入约175μl 1N的HCl/乙醚，然后浓缩，将其转化为盐酸盐，得到54mg为单一立体异构体的产物。采用相同的方法制备实施例2B。
实施例2A：对C24H33F3N2O4的ESI-MS计算值：470；实测值：471(M+H)。
实施例2B：对C24H33F3N2O4的ESI-MS计算值：470；实测值：471(M+H)。
实施例3
往得自实施例1的最终产物(26mg，0.051mmol)、甲醛(37％重量/体积的水溶液，40μl)和三乙胺(7μl)的DCM(1ml)溶液中加入4分子筛(粉末状，50mg)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(53mg，0.25mmol)。在室温下将该反应混合物下搅拌1小时，随后通过硅藻土过滤。滤液先后用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。将得到的游离碱溶于DCM，用12.5μl 4N的HCl/二噁烷处理，随后浓缩，得到15mg盐酸盐形式的产物。
对C24H33F3N2O3的ESI-MS计算值：454；实测值：455(M+H)。
中间体7
步骤A：
往预先冷却(-78℃)的LDA(1.5M的环己烷溶液，63.3ml，94.9mmol)的THF(95ml)溶液中滴加(1S，3R)-3-[(二苯基亚甲基)氨基环戊烷甲酸苄酯(制备中间体2的方法A的步骤D，28g，73mmol)的THF(45ml)溶液。在约-78℃下将该反应混合物搅拌1小时10分钟，滴加纯净的乙醛(8.16ml，146mmol)(与此同时颜色由橙色变为黄色)。继续搅拌30分钟后，将冷的反应混合物倾入400ml 10％的柠檬酸溶液中。用乙醚(400ml)萃取该混合物2次，将醚层合并，并用盐水洗涤，经无水NaSO4干燥，过滤并浓缩，得到22.5g粗产物。通过MPLC(硅胶，先后用1L20％乙酸乙酯/己烷、500ml 25％乙酸乙酯/己烷和1L 30％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化(in 4 five g batches)，分离为上端带(top band)和下端带(bottom band)。发现上端带(6.48g)包含四种立体异构体中的三种，下端带包含一种异构体，确定该异构体具有不需要的反式环戊基立体化学。
步骤B：
往步骤A得到的亚氨基酯(6.48g，15.2mmol)的THF(80ml)溶液中加入2N HCl溶液(40ml)，在室温下将该反应混合物搅拌过夜。再加入2N HCl溶液(30ml)，并用己烷洗涤2次以除去二苯甲酮。浓缩水层。往该残留物中加入DCM和饱和NaHCO3溶液各100ml。随后加入二碳酸二叔丁酯(6.63g，30.4mmol)，将该反应混合物搅拌1.25小时。分离各层，用盐水洗涤有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到8.8g粗产物。通过MPLC(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化，使两种产物带分离，上端带(1.76g)对应于单一的反式异构体，下端带(2.90g)对应于在羟基中心差向异构的两种顺式异构体的混合物。
步骤C：
在50ml DCM中将按照步骤B制备的羟基酯(2.66g，7.32mmol)与三乙胺(2.55ml，18.3mmol)以及乙酸酐(1.73ml，18.3mmol)混合。在室温下将该反应混合物搅拌2小时。随后用DCM稀释该反应混合物并用2N HCl溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过MPLC(硅胶，45％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2.84g所需产物。
步骤D：
将得自步骤C的中间体(2.66g，6.56mmol)溶于4N HCl/1，4-二噁烷(20ml)中，在室温下搅拌1.5小时。浓缩该反应混合物，得到2.35g盐酸盐形式的粗产物，该产物在HPLC上给出单峰(＞99％)，未进行进一步纯化。
对C17H23NO4的ESI-MS计算值：305；实测值：306(M+H)。
步骤E：
往得自步骤D的胺盐酸盐(1.83g，5.34mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(0.74ml，8.0mmol)和三乙胺(0.74ml，5.3mmol)的DCM溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.53g，21.4mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌过夜。用DCM稀释该反应混合物，并先后用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2.19g粗产物，HPLC分析呈现出一个主峰(＞90％)。
对C22H31NO5的ESI-MS计算值：389；实测值：390(M+H)。
步骤F：
往得自步骤E的产物(2.19g，5.62mmol)和三乙胺(1.17ml，8.43mmol)的DCM(50ml)溶液中加入三氟乙酸酐(1.19ml，8.43mmol)。在室温下将得到的反应混合物搅拌4小时。用DCM稀释该混合物并先后用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2.28g粗产物。通过MPLC(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2.07g被保护的胺。
对C24H30F3NO6的ESI-MS计算值：485；实测值：486(M+H)。
步骤G：
在气囊提供的氢气气氛下将得自步骤F的被保护的胺(2.07g，4.26mmol)和10％的Pd/C(Degussa，250mg)在30ml甲醇中的混合物搅拌2小时10分钟。将该反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到1.56g粗产物(中间体7)，HPLC分析呈现出一个单峰(＞99％)。
对C17H24F3NO6的ESI-MS计算值：395；实测值：396(M+H)。
实施例4A和4B
步骤A：
先后用EDC(98.5mg，0.514mmol)、DMAP(约10mg)处理在5mlDCM中的中间体7(102mg，0.257mmol)和中间体1(95.3mg，0.386mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌4小时。用DCM稀释该反应混合物并先后用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。HPLC-MS分析表明已除去大量的三氟乙酰胺保护基团，因此将该粗制的残留物溶于DCM，随后加入三氟乙酸酐(36μl)和三乙胺(36μl)。在室温下将该混合物搅拌3天以上，但是HPLC-MS表明没有任何改进，因此用DCM稀释该混合物，并先后用2N HCl和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到188mg产物，该产物直接用于下一步骤。
步骤B：
将得自步骤A的粗产物(约0.257mmol)溶于3ml TFA。加入1滴水，在氨气气氛、室温下将该混合物搅拌3小时。将该反应混合物浓缩，得到的残留物通过MPLC(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到64.4mg所需的酚。
对C25H30F6N2O6的ESI-MS计算值：568；实测值：569(M+H)。
步骤C：
在8ml苯中将得自步骤B的酚(64.4mg，0.113mmol)与多聚甲醛(约150mg)以及TsOH·H2O(约5mg)混合。该反应容器装有迪安-斯达克榻分水器和冷凝器，将该反应混合物搅拌回流1.5小时，这时根据HPLC-MS分析，没有残留的原料。将该反应混合物浓缩，随后再溶于DMC并过滤。浓缩滤液，得到的残留物通过制备型TLC(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)纯化，使两种产物带分离(上端带22.6mg，下端带16.8mg)，对应于在含羟基的碳上差向异构的两种非对映异构体产物。
洗脱较快的异构体：对C26H30F6N2O6的ESI-MS计算值：580；实测值：603(M+Na+)。
洗脱较慢的异构体：对C26H30F6N2O6的ESI-MS计算值：580；实测值：603(M+Na+)。
步骤D：
将按照步骤C描述的方法得到的洗脱较快的异构体(22.6mg，0.0389mmol)溶于3ml乙醇，并用硼氢化钠(23mg，0.61mmol)处理。在室温下将得到的混合物搅拌过夜，随后浓缩。通过制备型TLC[硅胶，12％的(10％氢氧化铵溶液(28-30％)/甲醇)的DCM溶液]纯化，得到产物，随后将该产物溶于DCM，加入26μl 1N HCl/乙醚，浓缩得到12mg盐，将其转化为盐酸盐。
类似地将按照步骤C描述的方法得到的洗脱较慢的异构体(16.8mg，0.0289mmol)完全去保护，并转化为其盐(7.4mg)。
洗脱较快的异构体：对C26H30F6N2O6的ESI-MS计算值：580；实测值：603(M+Na+)。
洗脱较慢的异构体：对C26H30F6N2O6的ESI-MS计算值：580；实测值：603(M+Na+)。
中间体8
步骤A：
往冷却的(0℃)叔丁硫醇(2.89ml，25.7mmol)和2-氟-5-(三氟甲基)苯甲腈(4.62g，24.4mmol)的THF(100ml)溶液中分成小部分加入氢化钠(在矿物油中的60％的分散体，1.12g，28.1mmol)。随后在氮气气氛下将该反应混合物缓慢升至室温并搅拌过夜。将该反应混合物倾入水中，并用乙醚萃取两次。合并的醚层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到6.82g粗产物。
H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.98(br s，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.5Hz，2Hz，1H)，1.42(s，9H).
步骤B：
往冷却的(0℃)按照步骤A描述的方法制备的腈(6.36g，24.5mmol)的THF(100ml)溶液中滴加BH3·THF的THF溶液(1.0M，73.5ml，73.5mmol)。将该反应混合物升至室温，并搅拌48小时，随后通过滴加甲醇猝灭该反应，直到不再产生气泡。将该反应混合物浓缩，随后再溶解于60ml甲醇。加入无水HCl的甲醇溶液(通过往95ml甲醇中加入2.92ml亚硫酰氯制备)，随后在室温下将该反应混合物搅拌3天。将该反应混合物浓缩，该残留物通过快速层析(硅胶，5-10％梯度的[10％氢氧化铵溶液(28-30％)/甲醇]的DCM溶液)纯化，得到5.27g所需的胺。
对C12H16F3NS的ESI-MS计算值：263；实测值：264(M+H)。
中间体9
步骤A：
在4ml DCM中将中间体2(112mg，0.319mmol)、中间体9(126mg，0.479mmol)和EDC(122mg，0.638mmol)混合。加入DMAP(约5mg)，在室温下将该反应混合物搅拌4小时。用DCM稀释该混合物并先后用水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过MPLC(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到127mg产物。
对C28H38F6N2O3S的ESI-MS计算值：596；实测值：597(M+H)。
步骤B：
用2-硝基苯硫基氯(40mg，0.21mmol)处理得自步骤A的产物(127mg，0.213mmol)的AcOH(3ml)溶液，在室温下将得到的混合物搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，并用于步骤C。
对C30H33F6N3O5S2的ESI-MS计算值：693；实测值：694(M+H)。
步骤C：
用硼氢化钠(4mg)处理得自步骤B的粗产物(约0.213mmol)的甲醇(约3ml)溶液。在室温下搅拌2小时后，再次加入硼氢化钠(4mg)，2小时后，第三次加入硼氢化钠(4mg)。继续搅拌5分钟后，将该反应混合物过滤并浓缩。将残留物溶于苯(8ml)，加入硼氢化钠(5mg)。搅拌5分钟后，加入多聚甲醛(约100mg)和TsOH·H2O(约25mg)，在氮气气氛下，在装有迪安-斯达克榻分水器的反应容器中将该反应混合物搅拌回流9小时。随后在室温下将该反应混合物搅拌过夜，然后浓缩。HPLC-MS分析表明几乎不存在所需的产物，并且主要为二硫化物产物(和原料)。用制备型TLC(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)分离粗产物。得到少量产物，同时还有对应于二硫化物和硫醇的三条带。将后三条带合并，溶于乙醇(3ml)，冷却至0℃，并用硼氢化钠(10mg)处理。在氮气气氛下将该混合物搅拌10分钟(这时的HPLC-MS仅显示出对应于所需的硫醇中间体的单峰)。加入3N HCl溶液将剩余的硼氢化钠猝灭，并将该混合物浓缩至干，仔细操作以避免暴露于空气。将残留物溶于脱氧苯(8ml)，加入多聚甲醛(100mg)和TsOH·H2O(5mg)。在氮气气氛下，在装有迪安-斯达克榻分水器的反应容器中将该反应混合物搅拌回流1.5小时。将该反应混合物浓缩，并通过制备型TLC(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)纯化。将收集的产物与在前面失败的尝试(见上)中得到的少量产物混合，得到91.2mg(77％)。
对C25H30F6N2O3S的ESI-MS计算值：552；实测值：553(M+H)。
实施例5
步骤A：
将mCPBA(77％，152mg，0.680mmol)加入中间体9(75.1mg，0.136mmol)的DCM(3ml)溶液中。在室温下将得到的反应混合物搅拌2.25小时。稀释该混合物，并用饱和NaHSO3溶液、饱和NaHCO3溶液(2次)和盐水洗涤。有机层经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过MPLC(硅胶，70％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到63.6mg(80％)砜。
对C25H30F6N2O5S的ESI-MS计算值：584；实测值：585(M+H)。
步骤B：
往得自步骤A的产物(63.6mg，0.109mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入硼氢化钠(50mg，1.32mmol)。在室温下将得到的反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，残留物通过反相HPLC(YMC Pack ProC18，100×20mm ID)纯化，得到为其TFA盐的产物。通过将该产物溶于DCM，并加入0.25ml 1N HCl/乙醚，随后浓缩，将其转化为盐酸盐，得到36mg产物。
对C23H31F3N2O4S的ESI-MS计算值：488；实测值：489(M+H)。
实施例6A和6B
步骤A：
将mCPBA(77％，4-5mg)加入中间体9(10.2mg，0.0185mmol)的DCM(1ml)溶液中。在室温下将得到的反应混合物搅拌2小时。用DCM稀释该混合物，并用饱和NaHSO3溶液、饱和NaHCO3溶液(2次)和盐水洗涤。有机层经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(硅胶，70％乙酸乙酯/己烷)纯化，使两种异构体(差向异构的亚砜)分离，得到4.9mg上端带产物和3.8mg下端带产物。
上端带：对C25H30F6N2O4S的ESI-MS计算值：568；实测值：569(M+H)。
下端带：对C25H30F6N2O4S的ESI-MS计算值：568；实测值：569(M+H)。
步骤B：
采用与实施例5合成方法中步骤B中描述的相同方法从两种亚砜中间体中除去三氟乙酰基保护基团。
上端带，步骤A：对C23H31F3N2O3S的ESI-MS计算值：472；实测值：473(M+H)。
下端带，步骤A：对C23H31F3N2O3S的ESI-MS计算值：472；实测值：473(M+H)。
实施例7
按照实施例5的合成方法中步骤B中描述的相同方法除去三氟乙酰基保护基团，由中间体9(5.0mg，0.0091mmol)制备实施例7，得到3.97mg其盐酸盐形式的产物。
对C23H31F3N2O2S的ESI-MS计算值：456；实测值：457(M+H)。
实施例8A和8B
步骤A：
用EDC(311mg，1.62mmol)处理中间体7(320mg，0.810mmol)和中间体8(267mg，1.01mmol)在12ml DCM中的溶液。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。用DCM稀释该反应混合物，并先后用饱和(saturated)水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过MPLC(硅胶，55％乙酸乙酯/己烷)纯化，使两种产品带分离(176mg洗脱较快的异构体，164mg洗脱较慢的异构体)，对应于在含羟基的碳上差向异构的两种异构体产物。
步骤B：
用2-硝基苯硫基氯(57mg，0.30mmol)处理得自步骤A的洗脱较快的异构体(176mg，0.275mmol)的AcOH(4ml)溶液，在室温下将得到的混合物搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，残留物通过MPLC(硅胶，60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到178mg二硫化物产物。
对C31H33F6N3O7S2的ESI-MS计算值：737；实测值：738(M+H)。
采用同样的方法将得自步骤A的洗脱较慢的异构体(164mg，0.256mmol)转化为其相应的二硫化物(189mg)。
对C31H33F6N3O7S2的ESI-MS计算值：737；实测值：738(M+H)。
步骤C：
在氮气气氛下将得自步骤B的二硫化物(178mg，0.241mmol)与硼氢化钠(20mg，0.53mmol)混合，该二硫化物衍生自步骤A中洗脱较快的异构体。加入乙醇(5ml)，得到的反应混合物颜色呈现出深红。在室温下搅拌5分钟后，滴加4N HCl/二噁烷，直到颜色由红色变为浅黄色并保持不变。将该反应混合物浓缩。往该残留物的苯(10ml)溶液中加入多聚甲醛(250mg)和TsOH·H2O(5mg)。在氮气气氛下，在装有迪安-斯达克榻分水器和冷凝器的反应容器中搅拌回流1.5小时。随后在室温下将该反应混合物搅拌过夜。HPLC-MS分析表明反应未进行完全，因此，再加入多聚甲醛(250mg)和TsOH·H2O(10mg)，将该反应混合物再搅拌回流5小时。将该反应混合物浓缩。将残留物溶于DCM，滤除残留的多聚甲醛并浓缩。通过制备型TLC(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到101mg(70％)的环化产物。
对C26H30F6N2O5S的ESI-MS计算值：596；实测值：597(M+H)。
采用相同的方法，将得自步骤B的衍生自由步骤A中洗脱较慢的异构体的二硫化物(189mg，0.256mmol)转化为其相应的同分异构的苯并噻嗪产物(153mg)。
对C26H30F6N2O5S的ESI-MS计算值：596；实测值：597(M+H)。
步骤D：
将得自步骤C的苯并噻嗪(96.8mg，0.162mmol)溶于3ml乙醇，并用硼氢化钠(95mg)处理，该苯并噻嗪衍生自步骤A中洗脱较快的异构体。在室温下将该反应混合物搅拌过夜，随后在30℃下减压浓缩。将残留物溶于DCM并用饱和NaHCO3溶液洗涤。用更多的DCM萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到65.9mg所需完全去保护的产物。
对C22H29F3N2O3S的ESI-MS计算值：458；实测值：459(M+H)。
同样地，将得自步骤C的衍生自步骤A中洗脱较慢的异构体的苯并噻嗪(127.6mg，0.214mmol)转化为其相应的同分异构的完全去保护的产物。
对C22H29F3N2O3S的ESI-MS计算值：458；实测值：459(M+H)。
步骤E：
将得自步骤D的苯并噻嗪(65.9mg，0.144mmol)溶于1ml甲醇并用过一硫酸氢钾(oxone)(133mg，0.216mmol)的水(1ml)溶液处理，该苯并噻嗪衍生自步骤A中洗脱较快的异构体。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。通过加入饱和NaSO3溶液和饱和NaHCO3溶液猝灭该反应混合物。用DCM将得到的混合物萃取3次。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC[硅胶，10％的(10％氢氧化铵溶液(28-30％)/甲醇)的DCM溶液]纯化，得到产物。用在1mlDCM中的1N HCl/乙醚(约0.25ml)将该游离碱产物转化为其盐酸盐。蒸发溶剂，得到57.2mg白色固体状的目标化合物。
对C22H29F3N2O5S的ESI-MS计算值：490；实测值：491(M+H)。
采用相同的方法将得自步骤D的衍生自步骤A中洗脱较慢的异构体的苯并噻嗪(87.8mg，0.191mmol)氧化为其相应的砜(75.9mg)。
对C22H29F3N2O5S的ESI-MS计算值：490；实测值：491(M+H)。
实施例9
往得自实施例8的衍生自步骤A中洗脱较快的异构体的苯并噻嗪(9.6mg，0.020mmol)的DCM(0.2ml)溶液中加入三乙胺(3μl，0.02mmol)、37％甲醛(5.4μl，0.20mmol)、4分子筛粉末和三乙酰氧基硼氢化钠(21mg，0.098mmol)。在室温、氮气气氛下将该反应混合物搅拌过夜。用DCM稀释该反应混合物，并用NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC[硅胶，10％的(10％氢氧化铵溶液(28-30％)/甲醇)的DCM溶液]纯化，将得到的游离碱用1N HCl/乙醚转化为其盐酸盐(3.2mg)(单一异构体)。
对C23H31F3N2O5S的ESI-MS计算值：504；实测值：505(M+H)。
实施例10
往得自实施例8的衍生自步骤A中洗脱较慢的异构体的苯并噻嗪(33mg，0.067mmol)的DCM(2ml)溶液中加入琼斯试剂(6滴)。在室温下将该反应混合物搅拌2.5小时，随后用过量的异丙醇猝灭该反应。该混合物经硅藻土塞过滤并浓缩滤液。通过反相HPLC(YMC PackPro C18，100×20mm ID)纯化，得到其TFA盐形式的产物。通过溶于DCM，加入过量的1N HCl/乙醚，随后浓缩，将其转化为盐酸盐，得到18.5mg产物。
对C22H27F3N2O5S的ESI-MS计算值：488；实测值：489(M+H)。
实施例11
步骤A：
在10ml DCM中将中间体5(312mg，0.818mmol)、中间体8(280mg，1.06mmol)和EDC(314mg，1.64mmol)混合。加入DMAP(约15mg)，在室温下将该反应混合物搅拌5小时。随后加入更多的中间体9(130mg)，并将该反应混合物搅拌过夜。用DCM稀释该混合物并先后用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过MPLC(硅胶，45％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到396mg产物。
对C29H40F6N2O4S的ESI-MS计算值：626；实测值：627(M+H)。
步骤B：
用2-硝基苯硫基氯(132mg，0.695mmol)处理得自步骤A的产物(396mg，0.632mmol)的AcOH(5ml)溶液，在室温下将得到的混合物搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，并通过MPLC(硅胶，65％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到449mg二硫化物。
对C31H35F6N3O6S2的ESI-MS计算值：723；实测值：724(M+H)。
步骤C：
在氮气气氛下将得自步骤B的二硫化物(449mg，0.620mmol)与硼氢化钠(47mg，1.24mmol)混合。加入预先冷却(0℃)的乙醇(10ml)，得到的反应混合物呈现出深红色。在室温下搅拌5分钟后，滴加4NHCl/二噁烷，直到颜色由红色变为浅黄色并保持不变。将该反应混合物浓缩。往残留物的甲苯(10ml)溶液中加入多聚甲醛(1g)和TsOH·H2O(20mg)。该反应容器装有迪安-斯达克榻分水器和冷凝器，在氮气气氛下搅拌回流6小时。随后在室温下将该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物浓缩。将残留物溶于DCM，滤除残留的多聚甲醛并浓缩。通过制备型TLC(硅胶，35％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到181mg环化产物。
对C26H32F6N2O4S的ESI-MS计算值：582；实测值：583(M+H)。
步骤D：
将得自步骤C的苯并噻嗪(181mg，0.311mmol)溶于5ml乙醇并用硼氢化钠(120mg，3.1mmol)处理。在室温下将该反应混合物搅拌过夜，随后浓缩。将残留物溶于DCM并先后用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到154mg所需去保护的产物。
对C24H33F3N2O3S的ESI-MS计算值：486；实测值：487(M+H)。
步骤E：
将得自步骤D的苯并噻嗪(153mg，0.314mmol)溶于2ml甲醇，冷却至0℃，并用过一硫酸氢钾(387mg，0.629mmol)的水(2ml)溶液处理。将该反应混合物升至室温，并搅拌5.5小时。通过加入饱和NaSO3溶液和饱和NaHCO3溶液猝灭该反应混合物。用DCM将得到的混合物萃取4次。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。该粗产物混合物主要由两种立体异构体组成，使用Chiralcel OD柱(2cm×25cm，Daicel Chemical Industries)通过手性HPLC纯化并分离为两种单一的异构体(29mg洗脱较快的峰和37mg洗脱较慢的峰)，洗脱液为60％异丙醇/庚烷。每次注射量为约40mg物料，需要注射3次，使用结合了Gilson Unipoint软件的Gilson馏分收集器以自动方式进行操作。通过溶于DCM，分别加入56μl和71μl，随后浓缩将得到的游离碱转化为其相应的盐酸盐。
峰1：对C24H33F3N2O5S的ESI-MS计算值：518；实测值：519(M+H)。
峰2：对C24H33F3N2O5S的ESI-MS计算值：518；实测值：519(M+H)。
中间体10
步骤A：
将NH4OH溶液(30％，25ml)加入2-氟-5-(三氟甲基)苯甲腈(10.5g，55.5mmol)的THF(25ml)溶液中。将该容器密闭并在60℃下搅拌3小时。浓缩该反应混合物，随后在乙醚和水之间分配。用盐水洗涤醚层，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。HPLC-MS表明原料和产物的比率为1∶1。通过快速层析(硅胶，20-35％梯度的乙酸乙酯/己烷-以5％的增量增加)纯化，得到3.55g所需苯胺。
对C8H5F3N2的ESI-MS计算值：186；实测值：187(M+H)。
步骤B：
往2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲腈(3.55g，19.1mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入氢氧化铵溶液(30％，13ml)和Raney2800镍(在水中的浆状物，约1g)。使用帕尔装置在50psi的氢气下将得到的混合物搅拌21小时。随后将该反应混合物经硅藻土过滤，先后用乙醇和水洗涤。减压浓缩滤液至干，将这样得到的残留物通过快速层析[硅胶，10-20％梯度(2.5％增量)的(10％氢氧化铵溶液(28-30％)/甲醇)的DCM溶液]纯化，得到2.61g(72％)白色固体形式的所需胺。
H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.37(br s，1H)，7.25(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，3.75(s，2H).
中间体11
在10ml DCM中将中间体2(522mg，1.49mmol)和中间体10(353mg，1.86mmol)和EDC(571mg，2.98mmol)以及1-羟基-7-氮杂苯并三唑(399mg，2.98mmol)混合。在室温下将该反应混合物搅拌2.5小时。加入DMF(2ml)以增溶这些试剂，随后在室温下将该反应混合物搅拌过夜。由于该反应仍未完全，加入中间体10(213mg，1.12mmol)和另外的10ml DMF，并再次将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物部分浓缩以除去DCM。将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水再洗涤3次，随后用盐水洗涤。随后有机层经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过MPLC(硅胶，70％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到722mg(93％)所需的酰胺。
对C24H31F6N3O3的ESI-MS计算值：523；实测值：524(M+H)。
实施例12
步骤A：
往中间体11(301mg，0.575mmol)的DCM(10ml)溶液中加入吡啶(558μl，6.90mmol)和甲磺酰氯(445μl，5.75mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。用DCM稀释该反应混合物并用1N的HCl溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过MPLC(硅胶，75％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到319mg(92％)的甲磺酰胺产物。
对C25H33F6N3O5S的ESI-MS计算值：601；实测值：602(M+H)。
步骤B：
在10ml甲苯中将得自步骤A的产物(319mg，0.530mmol)与多聚甲醛(约600mg)和pTSOH·H2O(约10mg)混合。该反应容器装有迪安-斯达克榻分水器和冷凝器，将该反应混合物搅拌回流1.5小时，随后再加入多聚甲醛(约500mg)，随后再将该反应混合物搅拌回流1小时。将该反应混合物浓缩。通过MPLC(硅胶，60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到297mg(91％)的环化产物。
对C26H33F6N3O5S的ESI-MS计算值：613；实测值：636(M+Na+)。
步骤C：
将得自步骤B的产物(44.8mg，0.0730mmol)溶于2ml乙醇，并用硼氢化钠(28mg，0.73mmol)处理。在室温下将得到的反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，并通过反相HPLC(YMC Pack ProC18，100×20mm ID)纯化，得到其TFA盐形式的产物。通过溶于DCM，加入10滴1N HCl/乙醚，随后浓缩，将其转化为盐酸盐，得到29.1mg产物。
对C24H34F3N3O4S的ESI-MS计算值：517；实测值：518(M+H)。
实施例13
按照与实施例12类似的方法用中间体11作为原料制备实施例13，不同之处在于步骤A中用氯甲酸甲酯代替甲磺酰氯。
对C25H34F3N3O4的ESI-MS计算值：497；实测值：498(M+H)。
实施例14
步骤A：
在6ml DCM和3ml DMF中将中间体3(102mg，0.379mmol)和中间体10(115mg，0.606mmol)与EDC(145mg，0.758mmol)以及1-羟基-7-氮杂苯并三唑(102mg，0.758mmol)混合。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物部分浓缩以除去DCM。将得到的混合物在乙醚和水之间分配。醚层用水再洗涤2次，随后用盐水洗涤。HPLC-MS分析表明醚层不含产物，产物存在于水层。因此用DCM将最初的水层萃取6次。随后将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC[硅胶，10％的(10％氢氧化铵溶液(28-30％)/甲醇)的DCM溶液]纯化，得到143mg纯产物。
对C23H34F3N3O2的ESI-MS计算值：441；实测值：442(M+H)。
步骤B：
往得自步骤A的产物(131mg，0.297mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入1.93M碳酰氯的甲苯溶液(1.25ml，2.38mmol)。将得到的混合物搅拌回流3.5小时，随后在室温下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，并通过反相HPLC(YMC Pack Pro C18，100×20mm ID)纯化，得到其TFA盐形式的产物。通过溶于DCM，加入过量的1N HCl/乙醚，随后浓缩，将其转化为盐酸盐，得到94.4mg产物。
对C24H32F3N3O3的ESI-MS计算值：467；实测值：468(M+H)。
实施例15
步骤A：
往中间体11(242mg，0.463mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入多聚甲醛(约500mg)，在装有迪安-斯达克榻分水器和冷凝器的烧瓶中将得到的混合物搅拌回流2小时。将该反应混合物浓缩，残留物通过MPLC(硅胶，70％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到66mg所需产物。
对C25H31F6N3O3的ESI-MS计算值：535；实测值：536(M+H)。
步骤B：
往得自步骤A的产物(34.4mg，0.0642mmol)的DCM(2ml)溶液中加入吡啶(13μl，0.16mmol)，随后加入氯甲酸对硝基苯酯(26mg，0.13mmol)。在室温下搅拌2小时后，再加入吡啶(5.2μl，0.064mmol)和氯甲酸对硝基苯酯(13mg，0.064mmol)。又过1小时后，再次加入吡啶(13μl，0.16mmol)和氯甲酸对硝基苯酯(26mg，0.13mmol)，将该反应混合物搅拌过夜。随后往该反应混合物中鼓入氨气1小时，将该烧瓶密闭并将该混合物搅拌3天。用DCM稀释该反应混合物并用1N的HCl溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤和浓缩。通过制备型TLC(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到13mg氨基甲酸酯产物。
对C26H32F6N4O4的ESI-MS计算值：578；实测值：579(M+H)。
步骤C：
往得自步骤B的产物(13mg，0.022mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入硼氢化钠(20mg)，并在室温下将得到的混合物搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，得到的残留物通过反相HPLC(YMC Pack Pro C18，100×20mm ID)纯化，得到其TFA盐形式的产物。通过溶于DCM，加入过量的1N HCl/乙醚，随后浓缩，将转化为其盐酸盐，得到8.7mg产物。
对C24H33F3N4O3的ESI-MS计算值：482；实测值：483(M+H)。
实施例16
按照实施例15中描述的类似方法用中间体11作为原料制备实施例16，不同之处在于步骤B中磺酰胺由氯磺酰异氰酸酯和甲酸各10当量制备(根据Timberlake，J.W.，Ray，W.J.，Jr.，Stevens，E.D.，和Klein，C.L.J.Org Chem.(1989)，54，5824-5826中描述的步骤制备)，而不是实施例15中所示的脲。
对C23H33F3N4O4S的ESI-MS计算值：518；实测值：519(M+H)。
实施例17
按照合成中间体11的类似方法，然后按照实施例12的类似方法，由中间体7和中间体10制备实施例17。最终产物为在含羟基碳上差向异构的两种非对映异构体的混合物。实施例12中所示的最后去保护步骤还同时分别从胺和羟基位置除去了三氟乙酰基和乙酰基(acetate)保护基团，无需对该步骤进行任何改变。
对C23H32F3N3O5S的ESI-MS计算值：519；实测值：520(M+H)。
中间体12
步骤A：
往5-三氟甲基-2-哌啶醇(pyridinal)(51.0g，307mmol)和乙酸钠(26.2g，319mmol)的冰醋酸(200ml)溶液中加入溴(16.7ml，325mmol)，在80℃下将得到的混合物加热2.5小时。将该反应冷却至室温，随后减压蒸发。残留物用饱和NaHCO3溶液中和，并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并有机相并经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发得到74.45g(98.7％)粗产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝2.6Hz，1H)，7.89(m，1H).
步骤B：
在氮气气氛下，将步骤A中所述的产物(48.8g，202mmol)小批量地加入NaH(8.9g，220mmol)的无水THF(500ml)悬浮液中。该中间体完全加完后，将该反应混合物冷却至-78℃，并通过注射器滴加叔丁基锂(260ml，444mmol)处理。搅拌5分钟后，缓慢加入DMF(50.0ml，707mmol)以保持温度低于-50℃。随后将得到的混合物搅拌10小时，让其升至室温。用2N HCl猝灭该混合物，随后用乙酸乙酯(1000ml)稀释。分离有机层并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空蒸发。将所需的产物从乙酸乙酯和己烷中沉淀并过滤，得到浅褐色固体(28.55g，73.8％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ10.13(s，1H)，8.21(s，2H).
步骤C：
在室温下将得自步骤B的产物(18.2g，95.0mmol)、甲酸钠(7.10g，105mmol)、盐酸羟胺(7.30g，105mmol)和甲酸(150ml)搅拌2小时，随后回流过夜。将该反应混合物冷却至室温，并置于室温下7天。将反应物倾入水中并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层经水(2次)、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经NaSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到褐色粉末状的所需产物(17.84g，89.8％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(d，J＝2.7Hz，1H)，8.19(q，J＝0.7Hz，0.3？？/Hz，1H).
步骤D：
往三氯氧化磷(13.4ml，144mmol)和喹啉(8.70ml，73.4mmol)的混合物中加入得自步骤C的产物(24.6g，131mmol)，将得到的混合物回流3小时。将反应冷却至100℃，然后缓慢加入水(70ml)。进一步将该混合物冷却至室温，并仔细用饱和NaHCO3溶液中和。用乙酸乙酯萃取水层3次并将有机层合并，经MgSO4干燥。过滤并真空蒸发。通过快速层析纯化该粗产物，得到所需化合物(23.5g，87.0％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.88(d，J＝2.0Hz，1H)，8.26(d，J＝2.5Hz，1H).
步骤E：
在15ml DMSO中将得自步骤D的产物(2.04g，9.88mmol)与甲磺酰胺(1.03g，10.9mmol)以及碳酸钾(2.73g，19.8mmol)混合。将得到的混合物在90℃下搅拌4小时，随后在室温下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩(约1mmHg，浴温60℃)。用乙醇研磨该粗产物。无需进一步纯化，可将该产物继续用于下面的步骤F。
对C8H6F3N3O2S的ESI-MS计算值：265；实测值：266(M+H)。
步骤F：
往得自步骤E的产物(约9.88mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入氢氧化铵溶液(30％，10ml)和Raney2800镍(在水中的浆状物，约500mg)。使用帕尔装置在45psi的氢气下将得到的混合物搅拌过夜。随后将该反应混合物通过硅藻土过滤，先后用乙醇和水洗涤。减压将滤液浓缩至干，由于HPLC分析表明仅有1个单峰以及由于在用于其层析必需的溶剂体系中的不溶解性，无需进一步纯化即可使用这样得到的残留物(2.29g，两步86％)。
对C8H10F3N3O2S的ESI-MS计算值：269；实测值：270(M+H)。
H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(s，1H)，7.54(s，1H)，3.74(br s，2H)，3.12(s，3H).
实施例18
步骤A：
往冷却的(0℃)中间体2(159mg，0.452mmol)的DCM(3ml)溶液中加入草酰氯(118μl，1.36mmol)，随后加入1滴DMF。将该反应混合物升至室温并搅拌1小时。减压除去溶剂，并将残留物溶于3ml DCM。将得到的酰氯溶液加入到冷却的(0℃)中间体12(152mg，0.566mmol)和三乙胺(300μl，2.15mmol)在5ml DCM和1.3ml DMF(加入以溶解胺)中的溶液中。在0℃下5分钟后，将该反应混合物升至室温并搅拌1小时。加入水并部分浓缩该反应混合物以除去DCM。用乙醚将得到的混合物萃取2次。合并的醚层先后用水(2次)和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过MPLC(硅胶，80％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到198mg目标酰胺。
对C24H32F6N4O5S的ESI-MS计算值：602；实测值：603(M+H)。
步骤B：
在15ml甲苯中将得自步骤A的酰胺(116mg，0.193mmol)与多聚甲醛(约300mg)混合，并在装有迪安-斯达克榻分水器和冷凝器的烧瓶中搅拌回流0.5小时。通过HPLC-MS对该反应混合物的分析表明反应未进行，因此再加入多聚甲醛(约500mg)和pTsOH·H2O(约5-10mg)并重新回流1.5小时。将该反应混合物浓缩，残留物通过制备型TLC(硅胶，35％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到90.3mg(76％)环化产物。
对C25H32F6N4O5S的ESI-MS计算值：614；实测值：615(M+H)。
步骤C：
用硼氢化钠(55mg，1.5mmol)处理得自步骤B的环化产物(90mg，0.15mmol)的乙醇(4ml)溶液，并在室温下将得到的混合物搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，将这样得到的残留物溶于DCM并先后用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC[硅胶，7.5％的(10％氢氧化铵溶液(28-30％)/甲醇)的DCM溶液]纯化，得到54.2mg产物，通过溶于DCM，加入105μl 1N HCl/乙醚，随后浓缩，转化为其盐酸盐。
对C23H33F3N4O4S的ESI-MS计算值：518；实测值：519(M+H)。
实施例19
按照合成实施例18的所示的类似方法，由中间体7和中间体12为原料制备实施例19。最终产物为在含羟基碳上差向异构的两种非对映异构体的混合物。实施例12中所示的最后去保护步骤同时分别从胺和羟基位置除去了三氟乙酰基和乙酰基保护基团，无需对该步骤进行任何改变。
对C22H31F3N4O5S的ESI-MS计算值：520；实测值：521(M+H)。
实施例20
步骤A：
在DCM(50ml)中将5-氯水杨醛(1.0g，6.3mmol)二苯基甲胺(1.1ml，6.4mmol)、粉末状4分子筛(约1g)和三乙酰氧基硼氢化钠(5.3g，25mmol)混合。在室温下将得到的混合物搅拌24小时，随后经硅藻土过滤，并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到2.0g无色泡沫状的所需产物(98％)。
对C20H18ClNO的ESI-MS计算值：323.11；实测值：324(M+H)。
步骤B：
在甲醇(50ml)中将得自步骤A的产物(2.0g，6.2mmol)与氢氧化钯(20％在活性碳上，200mg)和浓盐酸(0.5ml，6mmol)混合。在氢气气氛(约1大气压)中将得到的混合物剧烈搅拌3天，随后滤除催化剂，减压浓缩滤液。产物通过反相HPLC(C18，20-100％MeCN/H2O)纯化，并通过加入2N HCl/乙醚转化为其盐酸盐，得到200mg白色固体(21％)。
对C7H8ClNO的ESI-MS计算值：157.03；实测值：158(M+H)。
步骤C：
将中间体(TFA-酸)(300mg，0.86mmol)溶于DCM(10ml)，并冷却至0℃，随后用草酰氯(250μl，2.9mmol)和DMF(1滴)处理。在室温下将该溶液搅拌2小时，随后减压浓缩，并在高真空下干燥1小时。将得到的酰氯再溶于DCM(5ml)，并滴加至冷却的(0℃)得自步骤B的产物(180mg，1.1mmol)的DCM(10ml)和三乙胺(2ml)溶液中。在室温下将该溶液搅拌1小时，随后减压浓缩。将得到的残留物溶于DCM，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到440mg所需产物(99+％)。
对C23H30ClF3N2O4的ESI-MS计算值：490.18；实测值：491(M+H)。
步骤D：
在苯(50ml)中将得自步骤C的产物(440mg，0.89mmol)与多聚甲醛(约1g)和对甲苯磺酸(50mg，0.3mmol)混合。在迪安-斯达克达分水器的存在下将得到的混合物加热回流2.5小时。冷却至室温后，用乙醚稀释反应物，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色油状物，将黄色油状物溶于乙醇并用硼氢化钠(380mg，10mol)处理。在室温下搅拌5小时后，将反应物浓缩至干。将得到的残留物溶于DCM中并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到粗产物，将粗产物通过制备型TLC(硅胶，0.5％NH4OH/4.5％MeOH/95％DCM)纯化。将得到的游离碱溶于DCM，用2N HCl/乙醚处理并浓缩，得到160mg盐酸盐形式的所需产物。
对C22H31ClN2O3的ESI-MS计算值：406.20；实测值：407(M+H)。
中间体13
方法A：
步骤A：
在室温下将在乙酸乙酯(200ml)中的(1S)-(+)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(10.3g，94.4mmol)和10％Pd/C(0.5g)的混合物氢化。24小时后，将该反应混合物过滤并蒸发，残留10.4g(100％)产物，将该产物溶于250ml甲醇和HCl(12M，6ml)。在室温下搅拌得到的混合物，直到反应完全(72小时)。蒸发甲醇，随后在高真空下干燥，得到灰白色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，D2O)：δ3.70(s，3H)，3.01(m，1H)，2.38(m，1H)，2.16-1.73(m，6H).
步骤B：
在室温下往得自步骤A的中间体(10.2g，56.8mmol)在干燥的二氯甲烷(200ml)中的悬浮液中加入1，1-二苯基甲亚胺(10.2g，56.8mmol)，将得到的混合物搅拌24小时。将该反应混合物过滤，蒸发滤液，残留黄色油状物，用乙醚(100ml)研磨该黄色油状物，过滤并蒸发。重复该操作2次，以保证该产物不含氯化铵杂质。在真空下将得到的油完全干燥，得到标题化合物，无需进一步纯化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.5-7.18(m，10H)，3.75(m，1H)，3.7(s，3H)，2.78(m，1H)，2.26-1.71(m，6H).
步骤C：
在-78℃下往二异丙基胺钾(由二异丙胺(7.7g，76mmol)和正丁基锂(30.4ml，2.5M的己烷溶液，76mmol)制备)的四氢呋喃(120ml)溶液中加入得自步骤B的酯(18.0g，58.6mmol)。将得到的勃艮第葡萄酒色的溶液搅拌20分钟，随后用2-碘丙烷(14.9g，88mmol)猝灭。在3小时内将该反应混合物逐渐升至0℃，并在该温度下保持3小时。用水猝灭该反应并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥并浓缩，得到油状物。往该粗制席夫碱(20.0g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入HCl(5.0ml，12M)。在室温下将得到的反应混合物搅拌3小时。除去所有的挥发物后，将该盐酸盐溶于二氯甲烷(250ml)，加入碳酸氢钠的饱和溶液(250ml)和二碳酸二叔丁酯(26.0g，1.4当量)。在室温下将得到的混合物剧烈搅拌过夜。分离有机层，并用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并浓缩，得到油状物。通过快速柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯19∶1)纯化，得到所需产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：4.79(br，1H)，4.01(m，1H)，3.71(s，3H)，2.18-1.60(m，6H)，1.44(s，9H)，0.87(d，J＝6.9Hz，3H)，0.86(d，J＝6.9Hz，3H).
步骤D：
往得自步骤C的酯(4.91g，17.2mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入LiOH(3.6g，85mmol)在水(20ml)和THF(10ml)中的溶液。在80℃下将得到混合物加热直到反应完成(18小时)。真空除去甲醇，并将该粗产物溶于水/乙酸乙酯(200ml，1∶4)并冷却至0℃。将该混合物的酸性调节至pH为6。分离乙酸乙酯层，用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并浓缩，得到油状物。通过快速柱层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯1∶1+2％AcOH)纯化，得到(1S，3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-异丙基环戊烷甲酸。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：11.36(br，1H)，6.49(br，1H)，4.83(m，1H)，3.71(s，3H)，2.30-1.55(m，6H)，1.46(s，9H)，0.94(d，J＝6.9Hz，3H)，0.933(d，J＝6.9Hz，3H).
方法B：
步骤A：
通过经典的方法将购得的(1R，4S)-4-氨基环戊-2-烯-1-甲酸转化为其甲酯盐酸盐。
步骤B：
往得自步骤A的胺(6.31g，35.5mmol)在丙酮(40ml)和水(20ml)中的悬浮液中分批加入固体NaHCO3(6.6g，78mmol)。5分钟后，加入二碳酸二叔丁酯(8.5g，39mmol)的丙酮(60ml)溶液，并在室温下搅拌该反应混合物。3小时后，在真空下除去丙酮，残留物在乙醚(500ml)和饱和的NaHCO3溶液(120ml)之间分配。进一步用NaHCO3水溶液(1×100ml)和盐水(1×100ml)洗涤醚层，经无水Na2SO4干燥，浓缩并通过快速层析(15％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到产物。
步骤C：
在-78℃下在10分钟内往双(三甲基甲硅烷基)胺锂(10.4g，62.1mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入得自步骤B的中间体(6.71g，27.8mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。在-78℃下将得到的溶液搅拌30分钟，随后一次性加入异丙基碘(3.3ml，33mmol)。将反应温度升至-25℃，并在该温度下保持过夜。随后用饱和NH4Cl溶液(250ml)猝灭该反应。分离有机层，用乙醚(3×100ml)进一步萃取水相。随后用盐水(1×100ml)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，通过快速层析(5-10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到澄清油状的产物(顺式/反式＝4.3/1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)顺式异构体：
δ5.79(s，2H)，4.75(m，1H)，3.72(s，3H)，2.28-2.20(m，2H)，2.0(dd，J＝15，4Hz，1H)，1.45(s，9H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)，0.81(d，J＝7Hz，3H).
步骤D：
往得自步骤C的产物(1.6g，5.7mmol)在THF(50ml)、甲醇(50ml)和水(10ml)中的溶液中加入LiOH·H2O(400mg)，将该反应加热回流过夜，直到TLC分析表明该反应进行完全。在真空下除去有机溶剂，用乙醚(1次)洗涤水层，随后用浓盐酸缓慢酸化直到pH为4。用二氯甲烷萃取该得到的悬浮液3次。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到为泡沫状黄色固体的两种顺式/反式异构体混合物的产物(1.5g)。在加热下将该固体溶于乙酸乙酯(2ml)，用己烷(50ml)稀释，得到澄清溶液。在1小时内将该溶液缓慢冷却至室温，随后在冷冻箱(-25℃)中保持过夜。反式异构体和某些所需的顺式异构体结晶析出。收集母液并浓缩，得到标题化合物(仅有顺式异构体)。1HNMR(500MHz，CDCl3)顺式异构体：
δ5.80(m，2H)，4.80(m，1H)，2.40-2.20(m，2H)，2.15-2.0(m，1H)，1.5(m，9H)，1.0-0.8(m，3H).
步骤E：
往得自步骤D的产物(1g)的乙醇(30ml)溶液中加入10％的Pd/C(100mg)，在帕尔装置中在压力为50lb的氢气下将得到的混合物搅拌过夜。该混合物经硅藻土过滤并真空浓缩，得到标题化合物(1S，3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-异丙基环戊烷甲酸。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：11.36(br，1H)，6.49(br，1H)，4.83(m，1H)，3.71(s，3H)，2.30-1.55(m，6H)，1.46(s，9H)，0.94(d，J＝6.9Hz，3H)，0.933(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例21
步骤A：
在氮气气氛下往冷却至0-5℃的6-(三氟甲基)烟酸(7g，37mmol)的THF(90ml)悬浮液中缓慢加入2.0M的BH3-Me2S的THF溶液(36.63ml，73.26mmol)。在室温下将该反应搅拌过周末。加入甲醇以破坏过量的BH3，随后将该混合物搅拌30分钟。蒸发溶剂，将残留物溶于1％的HCl/MeOH，在50℃下加热过夜，并在真空下浓缩。将残留物与2N HCl以及MeOH一起加热处理7次，在真空下浓缩。用三乙胺(10ml)处理粗产物，并通过硅胶柱层析(50％EA/HX)，得到所需的醇(5.36g，82.6％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，4.84(s，2H)，2.70(bs，1H，OH).
步骤B：
往得自步骤A的醇(5.36g，30.26mmol)的DCM(60ml)溶液中加入三乙胺(5.06ml，36.31mmol)和DMAP(12mg)。将该反应混合物冷却至0℃后，往该混合物中缓慢滴加甲磺酰氯。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。真空浓缩该混合物，残留物通过快速柱层析(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷-70％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到两种中间体：所需的甲磺酸酯(0.72g)和5-氯甲基-2-三氟甲基吡啶(4.75g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，4.67(s，2H).
对C7H5ClF3N的ESI-MS计算值：195；实测值：196(M+H)。
往溶于DMSO(15ml)的0.72g该甲磺酸酯和4.75g该氯化物的混合物中加入NaCN(1.33g，27mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜，随后用DCM(10ml)稀释。将得到的混合物通过柱层析(硅胶，50％EA/HX)纯化，得到所需的腈(3.71g，73.5％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，3.80(s，2H).
步骤C：
往得自步骤B的腈(3.67g，19.72mmol)的EtOH(100ml)溶液中加入NH4OH(25ml)和Raney镍(约500mg)。在帕尔装置中在50lb的氢气压力下将该反应混合物搅拌6小时。将溶液通过硅藻土过滤并真空浓缩滤液，得到目标胺(3.85g，100％)。对C8H9F3N2的ESI-MS计算值：190.07；实测值：191(M+H)。
步骤D：
往冷却的(0-5℃)得自步骤C的胺(3.85g，20.25mmol)和吡啶(93.28ml，40.5mmol)在DCM(40ml)中的混合物中缓慢加入三氟乙酸酐(4.29ml，30.4mmol)。随后在室温下将该反应混合物搅拌3小时。真空浓缩该混合物，残留物通过柱层析(硅胶，50％EA/HX)纯化，得到所需的三氟乙酰胺(3.626g，62.6％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(br s，1H，NH)，3.68(q，J＝6.8Hz，2H)，3.03(t，J＝6.8Hz，2H).
步骤E：
往冷却的(0-5℃)得自步骤D的三氟乙酰胺(3.61g，12.61mmol)的HOAc(30ml)溶液中缓慢加入H2O2(30％，12.9ml)。将该反应混合物在60℃下搅拌2天。加入额外的H2O2以完成反应。真空蒸发HOAc，将残留物在高真空下存储过夜。随后残留物通过快速柱层析(硅胶，8％MeOH/DCM+0.6％NH4OH)纯化，得到吡啶氮氧化物(2.78g，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.67(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.02(br s，1H，NH)，3.68(q，J＝6.8Hz，2H)，2.97(t，J＝6.8Hz，2H).
对C10H8F6N2O2的ESI-MS计算值：302.05；实测值：303(M+H)。
步骤F：
往得自步骤E的吡啶氮氧化物(2.46g，8.14mmol)的CHCl3(40ml)溶液中加入KCN(1.325g)的水(15ml)溶液。将该反应混合物搅拌15分钟后，在0-5℃下缓慢加入苯甲酰氯(1.11ml，9.52mmol)的CHCl3(40ml)溶液。随后在室温下将该反应混合物搅拌过夜。分离有机相，用DCM萃取水层3次。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过柱层析纯化(硅胶，35％-45％EA/HX)，得到目标腈(2.18g，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.66(br s，1H，NH)，3.77(q，J＝6.8Hz，2H)，3.58(t，J＝6.8Hz，2H).
对C11H7F6N3O的ESI-MS计算值：311.05；实测值：312(M+H)。
步骤G：
在115℃下将得自步骤F的腈(2.18g，7.01mmol)在浓盐酸(100ml)中的悬浮液加热搅拌3天。真空蒸发溶剂，将残留物在高真空下存储过夜，得到1.88g氨基酸盐酸盐，无需进一步纯化可用于下一步骤。
往上述的氨基酸盐酸盐(1.88g，6.99mmol)在DCM(40ml)中的悬浮液中加入EDC(4.00g，21.0mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。真空蒸发溶剂，残留物通过柱层析(硅胶，15％MeOH/DCM)纯化，得到所需内酰胺(1.31g，86.6％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(br s，1H，NH)，3.68(td，J1＝6.6Hz，J2＝3.0Hz，2H)，3.58(t，J＝6.8Hz，2H).
步骤H：
往冷却的(0-5℃)得自步骤G的内酰胺(1.31g，6.06mmol)的THF(40ml)溶液中缓慢加入BH3-Me2S的THF溶液(2.0M，15.2ml，30.3mmol)。随后将该反应混合物搅拌回流2小时。将得到的混合物冷却至0℃，用甲醇猝灭，真空浓缩。残留物用4N HCl/二噁烷处理，并在65℃下加热4小时，随后真空浓缩。将该步骤重复4次，得到白色粉末状的其盐酸盐形式的氮杂四氢异喹啉(1.22g，约100％)。对C9H9F3N2的ESI-MS计算值：202.07；实测值：203(M+H)。
纯化：往粗产物(1.22g，6.03mmol)和三乙胺(3.45ml，24.73mmol在DCM(50ml)中的悬浮液中加入Boc2O(3.95g，18.10mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌2.5小时。蒸发溶剂，残留物通过快速柱层析(硅胶，20％EA/HX-40％EA/HX)纯化，得到Boc-保护的氮杂四氢异喹啉(1.04g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，4.76(s，2H)，3.74(t，J＝5.5Hz，2H)，2.95(t，J＝5.5Hz，2H)，1.51(s，9H).
在室温下在15ml 4N HCl/二噁烷中将Boc基团解离1小时。真空蒸发溶剂，得到纯的氮杂四氢异喹啉(750mg，62％)。
步骤I：
往烧瓶中加入Boc-氨基酸(中间体13，1.10g，4mmol)、得自步骤H的氮杂四氢异喹啉(1.15g，4mmol)、PyBrOP(1.85g，4mmol)、DMAP(0.29g，2.4mmol)、DIEA(2.77ml，16mmol)和DCM(20ml)。在氮气气氛下将得到的混合物搅拌36小时。对全部混合物进行硅胶柱层析，洗脱液为20％乙酸乙酯/己烷，得到目标酰胺(1.5g，75％)。对C23H32F3N3O3的ESI-MS计算值：455.24；实测值：356(M+H-100)。将被Boc保护的中间体用4N HCl/二噁烷处理，得到相应的胺。
步骤J：
将得自步骤I的胺(65mg，0.166mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(46μl，0.497mmol)、粉末状分子筛(4，200mg)和DIEA(52mg，0.4mmol)在DCM(10ml)中的混合物搅拌30分钟。随后加入三乙酰氧基硼化钠(105mg，0.497mmol)。将得到的混合物搅拌4小时，用DCM稀释，过滤，滤液用饱和Na2CO3水溶液洗涤。水层再用DCM萃取。合并的DCM层经Na2SO4干燥并蒸发。残留物通过制备型TLC(1000微米)(用10％[aq.NH4OH/MeOH 1/9]/DCM展开)纯化，得到游离碱形式的标题化合物。用4N HCl/二噁烷处理形成其盐酸盐(22.4mg)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54(s，，J＝7.9Hz，1H)，4.87(m，2H)，3.97(m，2H)，3.90(m，2H)，3.40(m，2H)，3.18(m，4H)，2.95(s，2H)，2.71(m，1H)，2.18(m，1H)，2.05(m，1H)，1.70-1.90(m，6H)，0.86(m，6H).
对C23H32F3N3O2的ESI-MS计算值：439.24；实测值：440(M+H)。
实施例22
步骤A：
往冷却至0℃的烟酸(20.0g，104mmol)在苯(120ml)中的悬浮液中加入亚硫酰氯(38.19ml，523.3mmol)。将该反应混合物回流5小时。随后在真空下蒸发SO2、HCl、溶剂和过量的亚硫酰氯。将为酰氯的残留物溶于DCM(150ml)并在冰水浴中冷却至0℃。往该酰氯溶液中缓慢加入二异丙胺(58.67ml，418.6mmol)。随后在室温下将该反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物通过快速柱层析(25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需的二异丙基酰胺(19.97g，69.6％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，3.66(br d，2H)，1.38(br d，12H).
对C13H17F3N2O的ESI-MS计算值：274.13；实测值：275(M+H)。
步骤B：
往火焰干燥(flame-dried)的1000ml圆底烧瓶中加入无水乙醚(150ml)。将该溶液冷却至-78℃，随后依次加入二异丙胺(24.46ml，174.5mmol)、2.5M正丁基锂的己烷溶液(69.8ml，175mmol)和得自步骤A的酰胺(31.8g，116mmol)的无水乙醚(150ml)溶液。在-78℃下将该反应混合物搅拌2.5小时，随后缓慢加入DMF(27.03ml，290.75mmol)。将该反应继续搅拌2小时后，将该混合物升至室温并搅拌1小时。随后用10％的柠檬酸猝灭该混合物，用乙醚萃取3次。合并的醚层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。粗产物通过快速柱层析(30/70乙酸乙酯/己烷)纯化，得到需要的醛(34.69g，98.7％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.17(s，1H)，8.75(s，1H)，8.12(s，1H)，3.6(m，2H)，1.62(d，J＝7.8Hz，2H)，1.19(d，J＝7.8Hz，2H).
步骤C：
往得自步骤B的醛(34.69g，114.8mmol)的乙醇(400ml)溶液中分批加入硼氢化钠(4.34g，115mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌2小时。在0℃下通过加入2N HCl破坏过量的硼氢化钠，蒸发乙醇溶剂，得到目标醇，该目标醇无需进一步纯化用于下一步骤。对C14H19F3N2O2的ESI-MS计算值：304.14；实测值：305(M+H)。
步骤D：
在110℃下将得自步骤C的醇(34.94g，114.8mmol)在6NHCl(500ml)中的悬浮液回流2小时。真空浓缩该反应混合物，残留物在水和DCM之间分配。用三乙胺将pH值从2-3调节为7。水部分用DCM萃取2次，合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速柱层析(硅胶，30％EA/HX)纯化，得到所需的内酯(15.97g，68.5％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(s，1H)，7.92(s，1H)，5.48(s，2H).
步骤E：
将得自步骤D的内酯(15.97g，78.62mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(15.72g，84.91mmol)在DMF中的混合物加热回流5小时。用冰水猝灭该反应，并用6N HCl将pH由10调节至约4。过滤分离生成的白色固体，得到目标羧酸(24.6g，83.7％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ9.20(s，1H)，7.93(m，2H)，7.86(m，2H)，7.55(s，1H)，5.48(s，2H).
对C16H9F3N2O4的ESI-MS计算值：350.05；实测值：351(M+H)。
步骤F：
往新的2000ml烧杯中加入40％(重量/体积)氢氧化钾(211ml)和乙醚(650ml)。将该混合物冷却至0℃后，在手工搅动下分批往该两相溶液中加入亚硝基甲脲(46.39g，450mmol)，直到所有的固体溶解。将形成的溶液在-78℃下冷冻，水层作为固体从乙醚部分中分离。将形成的在乙醚中的CH2N2与KOH颗粒一起置于容器中，并在冷冻箱中储存过夜。
往冷却至0℃的得自步骤E的酸(10.51g，30.0mmol)在DCM中的悬浮液中依次缓慢加入三乙胺(5.44ml，39.0mmol)和氯甲酸异丁酯(5.06ml，39.0mmol)。在0℃下将该反应混合物搅拌2小时，用饱和NaHCO3溶液、冰水和冷的冰盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到混合酸酐。将形成的酸酐溶于乙醚中并冷却至0℃。往冷却至0℃的该混合酸酐的溶液中加入上面制备的CH2N2。在0℃下将该反应混合物搅拌过夜，并缓慢升至室温让CH2N2蒸发。随后蒸发溶剂，残留物用乙酸乙酯/己烷氚化(tritiated)，得到白色固体状的重氮酮(8.12g，72.4％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，7.92(m，2H)，7.81(m，2H)，7.52(s，1H)，5.94(s，1H).5.23(s，2H)，
对C17H9F3N4O3的ESI-MS计算值：374.06；实测值：375(M+H)。
步骤G：
往10％的AgNO3(6.0g，35.3mmol)的水(60ml)溶液中缓慢加入10％的NaOH。过滤形成的Ag2O，用水洗涤3次并真空干燥。将形成的Ag2O悬浮于水(500ml)中，与Na2CO3(4.00g，37.7mmol)和Na2S2O3(10.42g，65.90mmol)混合。在55℃下将得自步骤F的重氮酮中间体(8.00g，21.37mmol)在二噁烷(200ml)中的悬浮液分批加入上面的混合物中，在55℃下将该反应搅拌2小时。滤除固体后，用6N HCl将pH调节为4。用乙酸乙酯萃取该溶液，得到目标化合物(6.33g，80％)。对C17H13F3N2O5的ESI-MS计算值：382.08；实测值：383(M+H)。
步骤H：
将得自步骤G的中间体(3.31g，8.66mmol)和12N HCl(50ml)的混合物加热回流3天。蒸发溶剂，得到所需的氨基酸，无需进一步纯化可用于下一步骤。
步骤I：
在室温下将得自步骤H的氨基酸与EDC(9.50g，49.8mmol)在DCM(200ml)中混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物通过柱层析(硅胶，10％MeOH/DCM)纯化，得到所需内酰胺(985mg，27.4％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.55(s，1H)，6.67(br s，1H)，4.65(s，2H)，3.72(s，2H).
对C9H7F3N2O的ESI-MS计算值：216.05；实测值：217(M+H)。
步骤J：
往冷却的(0-5℃)得自步骤I的内酰胺(980mg，4.53mmol)的THF(40ml)溶液中缓慢加入BH3-Me2S的THF溶液(2.0M，11.34ml，22.67mmol)。随后将该反应混合物搅拌回流3小时。将得到的混合物冷却至0℃，用甲醇猝灭，真空浓缩。残留物用4N HCl/二噁烷处理，在65℃下加热4小时，随后真空浓缩。将该步骤重复3次，得到白色粉末状的盐酸盐形式的所需氮杂四氢异喹啉(1.33g，约100％)。对C9H9F3N2的ESI-MS计算值：202.07；实测值：203(M+H)。
纯化：往上述粗制的氮杂四氢异喹啉(1.33g)和三乙胺(3.90ml，27.86mmol)在DCM中的悬浮液中加入Boc2O(3.65g，16.7mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌3小时。蒸发溶剂，残留物通过快速柱层析(硅胶，20％EA/HX-40％EA/HX)纯化，得到Boc保护的氮杂四氢异喹啉(696mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.44(s，1H)，4.65(s，2H)，3.72(t，J＝5.4Hz，2H)，2.92(t，J＝5.4Hz，2H)，1.53(s，9H).
在室温下在25ml 4N HCl/二噁烷中将Boc基团解离1.5小时。真空蒸发溶剂，得到纯的氮杂四氢异喹啉(434mg，32.6％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.62(s，1H)，7.74(s，1H)，4.50(s，2H)，3.59(t，J＝6.2Hz，2H)，3.23(t，J＝6.2Hz，2H).
对C9H9F3N2的ESI-MS计算值：202.07；实测值：203(M+H)。
步骤K：
往烧瓶中加入Boc-氨基酸(中间体13，493mg，1.82mmol)、得自步骤J的氮杂四氢异喹啉(434mg，1.82mmol)、PyBrOP(847.6mg，1.818mmol)、DMAP(133mg，1.09mmol)、DIEA(1.267ml，7.27mmol)和DCM。在氮气气氛下将得到的混合物搅拌48小时，用DCM稀释，用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备型TLC(硅胶，1000微米，38％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到Boc保护的氨基酰胺(64.5mg，7.8％)。对C23H32F3N3O3的ESI-MS计算值：455.24；实测值：356(M+H-100)和400(M+H-56)。在室温下用4N HCl/二噁烷(3ml)将Boc保护的中间体处理3小时，得到所需氨基酰胺(55.8mg)。
步骤L：
将得自步骤L的氨基酰胺(55.6mg，0.142mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(40μl，0.43mmol)、分子筛(4，150mg)、DIEA(49.5μl，0.4mmol)在DCM(5ml)中的混合物搅拌30分钟。随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(90mg，0.43mmol)。将得到的混合物搅拌过周末，用DCM稀释，过滤，并用饱和Na2CO3水溶液洗涤。分离各层，用DCM萃取水层。合并的DCM层经Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过制备型TLC(1000微米，用8％[aq.NH4OH/MeOH 1/9]/DCM展开)纯化，得到游离碱形式的标题化合物。通过用4N HCl/二噁烷处理，形成其盐酸盐(43.5mg)。对C23H32F3N3O2的ESI-MS计算值：439.24；实测值：440(M+H)。
实施例23
步骤A：
往按照实施例22的合成的步骤D制备的所述内酯(5.80g，28.6mmol)的乙醇(60ml)溶液中加入硼氢化钠(2.38g，62.8mmol)。将该反应搅拌4小时。用甲醇/水(1∶1)猝灭该反应，用4N HCl/二噁烷(2次)破坏过量的硼氢化钠，真空蒸发溶剂。用三乙胺中和残留物并通过柱层析(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷-60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需二醇(5.46g，92.3％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，7.80(s，1H)，4.90(s，2H)，4.85(s，2H).
对C8H8F3NO2的ESI-MS计算值：207.05；实测值：208(M+H)。
步骤B：
往得自步骤A的二醇(5.46g，26.4mmol)的DCM(150ml)溶液中加入三乙胺(13.23ml，94.9mmol)和DMAP(20mg)。冷却至0℃后，用甲磺酰氯(6.73ml，87.0mmol)缓慢处理该反应混合物。随后在0℃下将该反应混合物搅拌1.5小时。蒸发溶剂，残留物通过快速柱层析(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷-60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到氯甲磺酸酯(chloromesylate)(5.34mg，82.7％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，7.81(s，1H)，5.45(s，2H)，4.70(s，2H)，3.15(s，3H).
对C9H9ClF3NO3S的ESI-MS计算值：302.99；实测值：304(M+H)。
步骤C：
往联亚氨基二甲酸二叔丁酯(Di-ter-butylhydrazodiformate)(4.07g，17.5mmol)的THF(40ml)溶液中加入叔丁醇钾(3.93g，35.0mmol)。将该反应混合物搅拌1小时后，缓慢加入得自步骤B的氯甲磺酸酯(5.32g，17.5mmol)的THF(40ml)溶液。将该反应混合物连续搅拌1小时。真空蒸发溶剂，残留物通过柱层析(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到7-三氟甲基-1，4-二氢吡啶并[3，4-d]哒嗪-2，3-二甲酸二叔丁酯(4.53g，83.9％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.50(s，1H)，5.17(m，2H)，4.20(m，2H)，1.50(s，18H).
对C18H24F3N3O4的ESI-MS计算值：403.17；实测值：404(M+H)。
步骤D：
将得自步骤C的产物(4.53g，11.24mmol)的4N HCl/二噁烷(55ml，225mmol)搅拌过夜。蒸发溶剂，得到7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，4-d]哒嗪盐酸盐(2.98g，100％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.63(s，1H)，7.78(s，1H)，4.80(s，2H)，4.48(s，2H).
对C8H8F3N3的ESI-MS计算值：203.07；实测值：204(M+H)。
步骤E：
往中间体2(250mg，0.712mmol)的DCM(100ml)溶液中加入2M草酰氯在DCM(0.427μl，0.854mmol)和DMF(约50μl)中的溶液。将该反应混合物搅拌4小时并浓缩。将残留物置于高真空中2小时，并溶于DCM(10ml)中。在0℃下将形成的酰氯加入得自步骤D的产物(267mg，0.854mmol)和三乙胺(456μl，3.28mmol)在DCM(10ml)中的溶液中。该反应混合物搅拌16小时并浓缩。残留物首先通过快速柱层析(硅胶，8％[aq.NH4OH/MeOH 1/9]/DCM)纯化，随后通过制备型TLC(100微米)(用5％MeOH/DCM展开)，得到7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，4-d]哒嗪酰胺(39.5mg，10.3％)和另一结构同分异构体(42.3mg，11.1％)。对C24H30F6N4O3的LC-MS计算值：536.22；实测值：537(M+H)。
步骤F：
往7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，4-d]哒嗪酰胺(39.5mg，0.0736mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入硼氢化钠(26mg，0.687mmol)。将该反应搅拌过夜。用甲醇猝灭该反应，用4N HCl/二噁烷破坏过量的硼氢化钠。真空蒸发溶剂，残留物通过制备型TLC(100微米)(用10％[aq.NH4OH/MeOH 1/9]/DCM展开)纯化，得到游离碱形式的标题化合物。用4N HCl/二噁烷处理生成其盐酸盐(30.2mg)。对C22H31F3N4O2的LC-MS计算值：440.24；实测值：441(M+H)。
实施例24
步骤A：
通入氮气鼓泡10分钟后，往2-氯-5-三氟甲基吡啶(100g，551mmol)和氰化锌(97g，826mmol)在DMF(200ml)中的混合物中加入四(三苯基膦)合钯(0)(10g，8.65mmol)。将该反应混合物在80℃下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤，在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取2次，合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到目标腈(22.7g，23.9％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.14(d，J＝8Hz，1H)，7.88(d，J＝8Hz，1H).
步骤B：
在110℃下将得自步骤A的腈(20.5g，119.1mmol)和浓盐酸(190ml)的悬浮液回流过夜。在真空下蒸发水和过量的HCl。将残留物悬浮在水(60ml)中，用DCM萃取该悬浮液4次。将合并的DCM萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需的羧酸(25.07g，＞100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.97(br s，1H)，9.03(s，1H)，8.42(d，J＝8Hz，1H)，8.36(d，J＝8Hz，1H).
对C7H4F3NO2的LC-MS计算值：191.02；实测值：192(M+H)。
步骤C：
按照与实施例22中步骤A中详细描述的相同方法由得自步骤B的酸制备标题二异丙基酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，8.00(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，3.65(m，2H)，1.57(s，6H)，1.20(s，6H).
对C13H17F3N2O的LC-MS计算值：274.13；实测值：275(M+H)。
步骤D：
按照与实施例22(步骤B、C和D)中详细描述的相同方法由得自步骤C的二异丙基酰胺制备标题内酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.21(s，1H)，5.50(s，2H).
对C8H4F3NO2的LC-MS计算值：203.02；实测值：204(M+H)。
步骤E：
按照与实施例23(步骤A、B、C和D)中详细描述的相同方法由得自步骤D的内酯制备3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.86(s，1H)，8.14(s，1H)，4.49(s，2H)，4.45(s，2H).
步骤F：
按照与实施例23(步骤E和F)中详细描述的相同方法由3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪制备实施例24。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，7.72(s，1H)，4.86(m，2H)，4.20(m，2H)，3.97(m，3H)，3.40(m，2H)，3.18(m，1H)，2.77(m，1H)，2.58(br s，1H)，2.46(m，1H)，2.25(m，1H)，1.92-1.78(m，5H)，1.61(m，1H)，1.41(m，2H)，1.27(m，1H)，0.92-0.82(m，6H).
对C22H31F3N4O2的LC-MS计算值：440.24；实测值：441(M+H)。
实施例25
步骤A：
往2-氯-5-三氟甲基吡啶(66g，360mmol)的无水DMF(100ml)溶液中加入2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(0.44g，2mmol)、三丁基乙烯基锡(115g，0.36mol)和二氯·二(三苯基膦)合钯(4.0g)。将反应容器抽真空，并用氮气吹扫3次，随后在85℃下将该反应混合物加热过夜。LC-MS分析表明转化不完全。再加入二氯·二(三苯基膦)合钯(4.0g)。将混合物再次加热过夜，冷却至室温，顷入冰水中，并用乙醚萃取3次。合并的醚层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。残留物通过FC(10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到油状的所需产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.80(s，1H)，7.87(d，J＝5.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，6.85(dd，J＝6.6Hz，1H)，6.32(d，J＝17.2Hz，1H)，5.60(d，J＝10.8Hz，1H).
步骤B：
在85℃下将2-乙烯基-5-三氟甲基吡啶(步骤A，实施例25)(10.2g，60mmol)和联亚氨基二甲酸二叔丁酯(9.2g，40mmol)在苯(50ml)中的混合物加热4天。除去苯，残留物通过FC(10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到相应的一元加成物(LC-MS：404)和二元加成物(LC-MS：634)的混合物。进一步通过MPLC(10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需的环加成产物(0.5g，洗脱较快)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(s，1H)，8.38(br s，1H)，4.58(m，1H)，3.30(m，2H)，3.00(m，1H)，1.56(s，9H)，1.47(s，9H).
步骤C：
将双-Boc环状肼(步骤B，实施例25)(480mg，1.2mmol)与5ml 4NHCl/二噁烷混合12小时，蒸发并真空干燥，得到黄色固体(280mg)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：8.65(d，J＝1.0Hz，1H)，7.82(d，J＝1.5Hz，1H)，3.82(t，J＝6.7Hz，2H)，3.41(t，J＝6.4Hz，2H).
对C8H8F3N3的LC-MS计算值：203；实测值：204(M+H)。
步骤D：
往搅拌的原料酸(中间体2，526mg，1.5mmol)的二氯甲烷(4ml溶液中加入草酰氯溶液(2N，10ml，2.0mmol)和DMF(100μl)。在氮气气氛下将该混合物搅拌1小时，真空除去溶剂和过量的草酰氯。将残留物溶于新的二氯甲烷(5ml)中，并加入到环状肼(步骤C，实施例25)(280mg，0.91mmol)和DIEA(0.9ml，5mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中。将该混合物搅拌1小时，用硅胶柱层析，洗脱液为10％[aq.NH4OH/MeOH 1/9]/二氯甲烷。得到褐色固体状的标题化合物(802mg，＞100％)，该化合物被原料酸污染(通过LC-MS分析得知)。该物质无需进一步分离用于下一步骤。对C24H30F6N4O3的LC-MS计算值：536；实测值：537(M+H)。
步骤E：
将粗制的偶合产物(步骤D，实施例25)(约800mg)溶于40ml乙醇并用硼氢化钠(370mg，10mmol)处理。不再有气泡生成后，LC-MS分析表明转化率约为50％。再加入硼氢化钠(200mg)。将该混合物搅拌6小时，用甲醇和4N HCl/二噁烷猝灭。除去溶剂，将残留物通过一段短的硅胶柱(洗脱液为10％[aq.NH4OH/MeOH1/9]/DCM)。进一步通过制备型TLC纯化，得到两种组分。发现洗脱较快的异构体为原料TFA酰胺(步骤D，实施例25，110mg)。洗脱较慢的异构体为所需产物(182mg)。对C22H31F3N4O2的LC-MS计算值：440；实测值：441(M+H)。
实施例26
步骤A：
将3，4-二甲基三氟甲苯(3.48g，20mmol)溶于四氯化碳，加入N-溴琥珀酰亚胺(7.7g，43mmol，2.2当量)和AlBN(200mg)。将该溶液回流4小时，冷却至冰温度(ice temperature)。加入己烷，滤除琥珀酰亚胺。随后将滤液浓缩至干，并通过快速层析，洗脱液为5-10％乙酸乙酯的己烷溶液，得到2.2g产物和一些一溴化产物。
NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.65(broad s，1H)；7.63(d，J＝8，1H)；7.57(d，J＝8，1H)；4.68(s，4H)；MS(ES)m/z：400.3[MH+].
步骤B：
将联亚氨基二甲酸二叔丁酯(1.53g，6.6mmol)溶于丁醇(40ml)中，加入叔丁醇钾(1.48g，13.2mmol)。将该混合物搅拌1小时，加入3，4-双(溴甲基)三氟甲苯(2.2g，6.6mmol)，随后将该反应混合物搅拌过夜。滤除KBr沉淀，并将滤液浓缩至干。滤除形成的晶体(600mg)并用己烷洗涤。浓缩滤液，残留物通过层析(5-10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到600mg产物。
步骤C：
将得自步骤B的二叔丁氧基羰基化合物(500mg，1.24mmol)溶于THF(1ml)，加入4N HCl/二噁烷(20ml)，将该反应混合物搅拌过夜。加入乙醚，滤除沉淀，得到300mg 6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢酞嗪。
NMR(500MHz，CD3OD)δ：7.63，(d，J＝8，1H)；7.61(s，1H)；7.45(d，J＝8，1H)；4.41(s，4H)；3.54(m，1H)；3.27(m，4H)；2.93(m，1H)；2.61(m，2H)；1.62(m，2H)；1.30(m，14H)；0.90(t，J＝6.7，3H).
MS(ES)m/z：203.1[MH+].
步骤D：
将叔丁氧基羰基氨基环戊烷甲酸，中间体13(165mg，0.6mmol)和得自步骤C的6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢酞嗪(121mg，6mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓(230mg，0.9mmol)和三乙胺(250μl，185mg，1.5mmol)。将该混合物搅拌过夜，并用盐水洗涤。干燥二氯甲烷层并蒸发。层析分离得到两种所需的同分异构的酰胺。
步骤E：
按照上面的实施例22步骤K-L中描述的相同方法制备最后的类似物。
实施例27
步骤A：
在室温下将2-羟基-6-三氟甲基吡啶(5.00g，30.66mmol)和NBS(11.46g，64.38mmol)在DMF(20ml)中的混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水(2次)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速柱层析(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题二溴吡啶酮(10.05g，100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H).
对C6H2Br2F3NO的LC-MS计算值：318.85；实测值：322(M+H+2)。
步骤B：
往得自步骤A的二溴吡啶酮(10g，3116mmol)和亚硝酸银(5.73g，20.77mmol)在苯(40ml)中的悬浮液中加入碘甲烷(2.33ml，37.39ml)。在50℃、氮气气氛下在暗处将该反应混合物搅拌24小时。用苯稀释该反应混合物，过滤。滤液用5％的NaHCO3和水(2次)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速柱层析(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到3，5-二溴-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶(6.71g，64.3％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，4.02(s，3H).
步骤C：
往火焰干燥的100ml圆底烧瓶中加入无水THF(15ml)。将该溶液冷却至-78℃，随后依次加入二异丙胺(460μl，3.28mmol)、2.5M正丁基锂的己烷溶液(1.31ml，3.28mmol)和3，5-二溴-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶(1.00g，2.99mmol)的无水THF(10ml)溶液。在-78℃下将该反应混合物搅拌10分钟，随后缓慢加入甲酸甲酯(276μl，4.49mmol)。将反应继续搅拌2小时后，将该混合物升至室温并搅拌30分钟。随后用饱和氯化铵溶液猝灭该混合物，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过快速柱层析(硅胶，15％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到3，5-二溴-2-甲氧基-6-(三氟甲基)异烟碱醛(isonicotinaldehyde)(985mg，90.5％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ10.10(s，1H)，4.11(s，3H).
步骤D：
往3，5-二溴-2-甲氧基-6-(三氟甲基)异烟碱醛(980mg，2.7mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入硼氢化钠(102mg，2.7mmol)。将该反应混合物搅拌20分钟，浓缩，残留物通过快速柱层析(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到[3，5-二溴-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲醇(717mg，72.8％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.10(s，2H)，4.05(s，3H)，2.32(br s，1H).
步骤E：
往[3，5-二溴-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲醇(880mg，2.41mmol)的THF(3ml)溶液中加入60％的氢化钠(107mg，2.65mmol)。在反应不再产生气泡后，在室温下将反应搅拌30分钟。加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(434mg，2.89mmol)的溶液，随后将该反应搅拌1小时。蒸发溶剂，残留物通过快速柱层析(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需的TBS醚(113g，97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.03(s，2H)，4.05(s，3H)，0.95(s，9H)，0.19(s，6H).
对C14H20Br2F3NO2Si的LC-MS计算值：476.96；实测值：480(M+H+2)。
步骤F：
往冷却至-78℃的得自步骤E的TBS醚(2.68g，3.41mmol)的THF(50ml)溶液中加入2.0M苯基锂的环己烷溶液(1.705ml，3.41mmol)。将该反应搅拌5分钟后，加入10％的柠檬酸的THF溶液。用乙醚稀释该混合物，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速柱层析(硅胶，10％-15％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到3-溴-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶(2.52g，100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，4.74(s，2H)，4.08(s，3H)，0.99(s，9H)，0.17(s，6H).
对C14H21BrF3NO2Si的LC-MS计算值：399.05；实测值：400和402(M+H和M+H+2)。
步骤G：
用氮气将3-溴-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶(2.51g，6.27mmol)、烯丙基三丁基锡(2.92ml，9.41mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(750mg，0.627mmol)和甲苯(15ml)的混合物吹扫数次。将该反应混合物搅拌回流过夜。过滤并真空浓缩。残留物通过柱层析(硅胶，100％己烷-5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到3-烯丙基-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶(2.62g，100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，5.85(m，1H)，4.93-5.11(m，2H)，4.74(s，2H)，4.04(s，3H)，3.37(d，J＝5Hz，2H)，0.99(s，9H)，0.17(s，6H).
步骤H：
在室温下将3-烯丙基-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶(2.62g，7.25mmol)、N-甲基吗啉氮氧化物(849mg，7.25mmol)、四氧化锇(4％重量的水溶液，10ml，400mg)在丙酮/水(4∶1)(100ml)中的混合物搅拌过夜。用亚硫酸氢钠(3.50g，36mmol)猝灭反应。蒸发丙酮后，用水稀释该混合物，用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物与高碘酸钠(1.86g，8.7mmol)在MeOH/水(1∶1)(60ml)中搅拌30分钟。过滤并浓缩。残留物在乙酸乙酯与水之间分配，用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过柱层析(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙醛(1.61g，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.68(t，J＝1.5Hz，1H)，7.46(s，1H)，4.67(s，2H)，4.01(s，3H)，3.76(d，J＝5Hz，2H)，0.96(s，9H)，0.13(s，6H).
步骤I：
将[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙醛(1.55g，4.26mmol)、氨基二苯基甲烷(1.11ml，6.40mmol)和粉末状分子筛(4，2.80g)在DCM(20ml)中的混合物搅拌30分钟。随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(132mg，0.625mmol)。将得到的混合物搅拌过夜，用DCM稀释，过滤并用饱和Na2CO3水溶液洗涤。分离各层，用DCM萃取该水溶液。合并的DCM层经Na2SO4干燥并蒸发。残留物通过柱层析(硅胶，100％DCM)纯化，得到N-二苯甲基-2-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙胺(1.42g，62.8％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.48(s，1H)，7.18-7.38(m，10H)，4.84(s，1H)，4.78(s，2H)，3.81(s，3H)，2.77(m，4H)，1.62(br s，1H)，0.97(s，9H)，0.12(s，6H).
对C29H37F3N2O2Si的LC-MS计算值：530.26；实测值：531(M+H)。
步骤J：
往N-二苯甲基-2-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙胺(1.39g，2.62mmol)和中间体13(712mg，2.62mmol)在乙醇(100ml)中的混合物中加入Pd/C。将该反应混合物置于帕尔装置，并在压力为40lb的氢气下搅拌过夜。反应物通过硅藻土过滤并真空浓缩。将残留物与在DCM(30ml)中的EDC(1.51g，7.86mmol)、中间体13(100mg，0.37mmol)、DMAP(40mg)和DIEA(913μl，5.24mmol)混合。将该混合物搅拌过夜，用DCM稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过柱层析(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到目标酰胺(598mg，37％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(s，1H)，5.98(br s，1H)，4.73(s，2H)，4.03(m，4H)，3.46(q，2H)，2.85(t，J＝7Hz，2H)，1.75-1.95(m，4H)，1.55(m，2H)，1.44(m，11H)，0.96(s，9H)，0.82(m，6H)，0.13(s，6H).
步骤K：
往得自步骤J的酰胺(595mg，0.963mmol)的THF(10ml)溶液中加入四丁基氟化铵(1.06ml，1.059mmol)。将该反应混合物搅拌15分钟并真空浓缩。残留物通过快速柱层析(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到去保护的醇(427mg，88％)。
步骤L：
往得自步骤K的醇(100mg，0.199mmol)和三乙胺(166ml，1.192mmol)的DMSO(1ml)溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(127mg，0.795mmol)的DMSO(3ml)溶液。将该反应混合物搅拌20分钟，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。随后将残留物与三乙基硅烷(318μl，1.99mmol)的DCM(5ml)溶液混合，冷却至-78℃，加入三氟化硼-乙醚合物(50μl，0.398mmol)。在-78℃下将该反应混合物搅拌1小时，随后在室温下搅拌20分钟，随后用Na2CO3猝灭，浓缩。残留物通过制备型TLC(1000微米)(用30％乙酸乙酯/己烷展开)纯化，得到(1R，3S)-3-异丙基-3-{[5-甲氧基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2，6-萘啶-2(1H)-基]羰基}环戊基氨基甲酸叔丁酯(51.5mg，53.4％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05(s，1H)，4.66-4.90(m，3H)，4.02(s，3H)，3.80(m，2H)，3.77(m，1H)，2.75(m，2H)，2.04-2.30(m，4H)，1.80(m，2H)，1.60(m，1H)，1.43(s，9H)，0.88(m，6H).
对C24H34F3N3O4的LC-MS计算值：485.25；实测值：386(M+H-100)。在室温下用4N HCl/二噁烷(0.5ml)处理Boc保护的中间体过夜，得到(1R，3S)-3-异丙基-3-{[5-甲氧基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2，6-萘啶-2(1H)-基]羰基}环戊胺(41.5mg)。
步骤M：
按照实施例22的步骤L中详细描述的方法由(1R，3S)-3-异丙基-3-{[5-甲氧基-7-三氟甲基-3，4-二氢-2，6-萘啶-2(1H)-基]羰基}环戊胺制备实施例27。
对C24H34F3N3O3的LC-MS计算值：469.26；实测值：470(M+H)。
实施例28
往实施例7的产物(25.4mg，0.0468mmol)、碘化钠(7.0mg，0.047mmol)的乙腈(2ml)溶液中缓慢加入三甲基甲硅烷基氯(5.1mg，0.047mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，浓缩，残留物通过制备型TLC(1000微米)(用8％的[NH4OH溶液/MeOH 1/9]/DCM展开)纯化，得到游离碱形式的标题化合物。通过用4N HCl/二噁烷处理得到其盐酸盐(13.7mg)。对C23H32F3N3O3的LC-MS计算值：455.24；实测值：456(M+H)。
中间体14
步骤A：
在室温下用2.32g(101mmol)钠处理1-苄基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯(5.0g，16.79mmol)与苯甲脒(2.01g，16.79mmol)的无水乙醇(150ml)溶液，在100℃下将得到的混合物搅拌3小时。减压蒸发溶剂，得到的固体用MeOH(10ml)和乙醚(200ml)处理。将产物2.56g(42％)过滤并用乙醚洗涤。无需进一步纯化。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.92(d，2H)，7.50-7.52(m，3H)，7.28-7.41(m，5H)，3.75(s，2H)，3.50(s，2H)，2.79(t，2H)，2.62(t，2H).
对C20H19N3O的LC-MS的计算值：318.38；实测值：318.4[M+H]+。
步骤B：
在0℃下用氯甲酸1-氯乙酯(1.80ml，1.26mmol)处理得自步骤A的产物(0.4g，1.26mmol)的DCM(10ml)悬浮液，将该混合物搅拌15分钟。随后在90℃下将该混合物搅拌2小时，再加入0.5当量的氯甲酸酯试剂。30分钟后，蒸发溶剂。用MeOH(10ml)处理得到的白色固体，并在65℃下搅拌1小时。蒸发溶剂，得到白色固体状的产物(盐酸盐)。标题化合物的进一步纯化可依次通过N-Boc保护和层析两个步骤来完成。用HCl/乙酸乙酯除去Boc基团，得到0.185g标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.78(d，2H)，7.67(d，1H)，7.52(t，2H)，4.20(s，2H)，3.49(t，2H)，2.78(t，2H).
实施例29
在氮气气氛下，往中间体2(0.1g，0.28mmol)的无水DCM(2.0ml)溶液中加入草酰氯，在室温下将得到的混合物搅拌2小时。蒸发溶剂并真空干燥得到的油状物。将干燥的酰氯溶于DCM(2.0ml)，用中间体14(0.168g，0.53mmol)的TEA(2ml)溶液处理。18小时后，用水猝灭该反应，并用DCM萃取。通过快速层析，得到15.0mg三氟乙酰基保护的胺，按照上述方法用NaBH4去保护。反相纯化得到5.6mg实施例29所需产物。对C27H36N4O3的LC-MS计算值：465.60，实测值：465.6[M+H]+。
Claims (37)
1.一种式I的化合物及其药学上可接受的盐和它们各自的非对映体，
其中：
A、B、X和D定义如下：
A独立地选自-CR8R8、-CO-、-NR8-和-O-，
其中R8独立地选自氢、C1-6烷基、C0-4烷基COR11，且
其中R11选自羟基、氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基未取代或被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代；
B选自-CR2R2-、-O-、-SO-、-SO2-、-NSO2R14-、-NCOR13-、-NCONR12R12-和-CO-，
其中R2独立地选自氢、C1-6烷基、氟、羟基、杂环、-NHCOR13、-NHSO2R14和-O-C1-6烷基，
其中R12选自氢、C1-6烷基、苄基和苯基以及C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基未取代或被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代，
其中R13选自氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基未取代或被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代，
其中R14选自羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基未取代或被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代，且
其中所述杂环未取代或被1-3个独立地选自卤素、羟基、-COR11、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基的取代基取代；
X为碳或氮；
D为碳，或当B、X和D之一不为相应的CR2R2、碳和碳时，则D为碳或氮；
条件是A、B、X和D不能同时为相应的CR8R8、CR2R2、CR4和CR3，并且当至少A、B或X之一不为相应的CR8R8、CR2R2或CR4时，D只能为氮，其中R8、R2、R4和R3如下定义；
Y选自-O-、-NR12-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR11R11-、NSO2R14-、-NCOR13-、-NCONR12R12-、-CR11COR11-、-CR11OCOR13-和-CO-；
R1选自氢、-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-(C0-6烷基)-(C3-7环烷基)-(C0-6烷基)、羟基、杂环、-CN、-NR12R12、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-COR11、-CONR12R12和苯基，
其中所述烷基和所述环烷基未取代或被1-7个取代基取代，其中所述取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)三氟甲基，
(f)C1-3烷基，
(g)-O-C1-3烷基，
(h)-COR11，
(i)-SO2R14，
(j)-NHCOCH3，
(k)-NHSO2CH3，
(l)-杂环，
(m)＝O，和
(n)-CN，且
其中所述苯基和杂环未取代或被1-3个独立地选自卤素、羟基、-COR11、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基的取代基取代；
R3选自：
(a)氢，
(b)任选被1-3个氟取代的C1-3烷基，
(c)任选被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，
(d)羟基，
(e)氯，
(f)氟，
(g)溴，
(h)苯基，
(i)杂环，和
(j)不存在、氧，或者当与R3相连的Z为氮时则为氢；
R4选自：
(a)氢，
(b)任选被1-3个氟取代的C1-3烷基，
(c)任选被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，
(d)羟基，
(e)氯，
(f)氟，
(g)溴，
(h)苯基，
(i)杂环，和
(j)不存在、氧，或者当与R4相连的Z为氮时则为氢；
R5选自：
(a)C1-6烷基，其中所述烷基未取代或被1-6个氟取代，并任选被羟基取代，
(b)-O-C1-6烷基，其中所述烷基未取代或被1-6个氟取代，
(c)-CO-C1-6烷基，其中所述烷基未取代或被1-6个氟取代，
(d)-S-C1-6烷基，其中所述烷基未取代或被1-6个氟取代，
(e)-吡啶基，所述吡啶基未取代或被一个或多个选自卤素、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代，
(f)氟，
(g)氯，
(h)溴，
(i)-C4-6环烷基，
(j)-O-C4-6环烷基，
(k)苯基，所述苯基未取代或被一个或多个选自卤素、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代，
(1)-O-苯基，所述苯基未取代或被一个或多个选自卤素、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代，
(m)-C3-6环烷基，其中所述环烷基未取代或被1-6个氟取代，
(n)-O-C3-6环烷基，其中所述环烷基未取代或被1-6个氟取代，
(o)-杂环，
(p)-CN，和
(q)-COR11；
R15选自：
(a)氢，和
(b)C1-6烷基，所述烷基未取代或被1-3个独立选自卤素、羟基、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-O-C1-3烷基的取代基取代；
R16选自：
(a)氢，
(b)C1-6烷基，其中所述烷基未取代或被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11的取代基取代；
(c)氟，
(d)-O-C1-3烷基，其中所述烷基未取代或被1-3个氟取代，和
(e)C3-6环烷基，
(f)-O-C3-6环烷基，
(g)羟基，
(h)-COR11，和
(i)-OCOR13，
或者R15和R16可通过C2-4烷基链或C0-2烷基-O-C1-3烷基链连接在一起形成5-7元环；
R17选自：
(a)氢，
(b)C1-6烷基，其中所述烷基可未取代或被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11的取代基取代，
(c)COR11，
(d)羟基，和
(e)-O-C1-6烷基，其中所述烷基可未取代或被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11的取代基取代，
或者R16和R17通过C1-4烷基链或C0-3烷基-O-C0-3烷基链连接在一起形成3-6元环；
R18选自：
(a)氢，和
(b)C1-6烷基，其中所述烷基未取代或被1-6个氟取代，
(c)氟，
(d)-O-C3-6环烷基，和
(e)-O-C1-3烷基，其中所述烷基未取代或被1-6个氟取代，
或者R16和R18通过C2-3烷基链连接在一起形成5-6元环，其中所述烷基未取代或被1-3个独立地选自卤素、羟基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代，
或者R16和R18通过C1-2烷基-O-C1-2烷基链连接在一起形成6-8元环，其中所述烷基未取代或被1-3个独立地选自卤素、羟基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代，
或者R16和R18通过-O-C1-2烷基-O-链连接在一起形成6-7元环，其中所述烷基未取代或被1-3个独立地选自卤素、羟基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代，
n选自0、1和2；
虚线代表单键或双键。
2.由式Ia所代表权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和它们各自的非对映体，
其中R1、R3、R5、R15、R16、R18、A、B、D、X和Y如权利要求1中定义。
3.由式Ib所代表权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和它们各自的非对映体，
其中R1、R3、R5、R16、A、B、D和X如权利要求1中定义。
4.由式Ic所代表权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和它们各自的非对映体，
其中R1、R3、R5和R16如权利要求1中定义。
5.由式Id所代表权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和它们各自的非对映体，
其中R3、R5和R16如权利要求1中定义。
6.由式Ie所代表权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和它们各自的非对映体，
其中R3、R5、R16和D如权利要求1中定义。
7.由式If所代表权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和它们各自的非对映体，
其中R3、R5、R16和D如权利要求1中定义。
8.由式Ig所代表权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和它们各自的非对映体，
其中R3、R5和R16如权利要求1中定义。
9.由式Ih所代表权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和它们各自的非对映体，
其中R3、R5和R16如权利要求1中定义。
10.权利要求1的化合物，其中Y选自-O-、-CH2-、-S-、-SO-和-SO2-。
11.权利要求1的化合物，其中R1选自：
(1)未取代或被1-6个取代基取代的-C1-6烷基，其中所述取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)三氟甲基，和
(e)-COR11，
(2)未取代或被1-6个取代基取代的-C0-6烷基-O-C1-6烷基-，其中所述取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)三氟甲基，和
(c)-COR11，
(3)未取代或被1-7个取代基取代的-(C3-5环烷基)-(C0-6烷基)，其中所述取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)三氟甲基，和
(e)-COR11，和
(4)未取代或被1-3个取代基取代的苯基或杂环，其中所述取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)三氟甲基，和
(e)-COR11。
12.权利要求11的化合物，其中R1为未取代或被1-5个取代基取代的C1-6烷基，其中所述取代基独立地选自：
(a)羟基，和
(b)氟。
13.权利要求12的化合物，其中R1选自：
(a)异丙基，
(b)-CH(OH)CH3，和
(c)-CH2CF3。
14.权利要求1的化合物，其中D为氮，且R3不存在、为氢或氧。
15.权利要求14的化合物，其中D为氮，且R3不存在或为氢。
16.权利要求15的化合物，其中D为氮，且R3不存在。
17.权利要求1的化合物，其中D为碳，且R3选自：
(a)氢，
(b)卤素，
(c)羟基，
(d)C1-3烷基，其中所述烷基未取代或被1-6个独立地选自氟和羟基的取代基取代，
(e)-COR11，
(f)-CONR12R12，
(g)-杂环，
(h)-NR12-SO2-NR12R12，
(i)-NR12-SO2-R14，
(j)-SO2-NR12R12，
(k)-硝基，和
(l)-NR12R12。
18.权利要求16的化合物，其中D为碳，且R3选自：
(a)氟，
(b)三氟甲基，和
(c)氢。
19.权利要求18的化合物，其中D为碳，且R3为：
(a)氟，或
(b)氢。
20.权利要求1的化合物，其中X为氮，且R4不存在、为氢或氧。
21.权利要求20的化合物，其中X为氮，且R4不存在。
22.权利要求20的化合物，其中X为碳，且R4选自：
(a)氢，
(b)三氟甲基，和
(c)卤素。
23.权利要求22的化合物，其中X为碳，且R4为氢。
24.权利要求1的化合物，其中R5选自：
(a)被1-6个氟取代的C1-3烷基，
(b)氯，
(c)溴，
(d)未取代或被一个或多个选自卤素和三氟甲基的取代基取代的-O-苯基，
(e)未取代或被一个或多个选自卤素和三氟甲基的取代基取代的苯基，和
(f)被1-6个氟取代的-O-C1-3烷基。
25.权利要求24的化合物，其中R5选自：
(a)三氟甲基，
(b)三氟甲氧基，
(c)溴，和
(d)氯。
26.权利要求25的化合物，其中R5选自三氟甲基和三氟甲氧基。
27.权利要求1的化合物，其中R15为氢或甲基。
28.权利要求1的化合物，其中R16选自：
(a)氢，
(b)未取代或被1-6个氟取代的C1-3烷基，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)氟，和
(e)羟基。
29.权利要求28的化合物，其中R16选自：
(a)氢，
(b)三氟甲基，
(c)甲基，
(d)甲氧基，
(e)乙氧基，
(f)乙基，
(g)氟，和
(h)羟基。
30.权利要求29的化合物，其中R16选自：
(a)氢，
(b)甲基，和
(c)甲氧基。
31.权利要求1的化合物，其中R18选自：
(a)氢，
(b)甲基，和
(c)甲氧基。
32.一种或多种权利要求1的化合物，所述化合物选自：
和
33.权利要求1的化合物，其中R16和R18通过-CH2CH2-链或-CH2CH2CH2-链连接在一起形成环戊基环或环己基环。
34.一种药物组合物，所述药物组合物包含惰性载体和权利要求1的化合物。
35.一种调节哺乳动物体内趋化因子受体活性的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1的化合物。
36.一种用于治疗、改善、控制或减少炎性和免疫调节紊乱或疾病的风险的方法，所述方法包括给予患者有效量的权利要求1的化合物。
37.一种用于治疗、改善、控制或减少类风湿性关节炎的风险的方法，所述方法包括给予患者有效量的权利要求1的化合物。
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